Sunteți pe pagina 1din 416

1.

0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page III

GLoMERULopATIILE

EDITURAMEDICAL
Bucureti
2016
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page IV

Toate drepturile editoriale aparin n exclusivitate Editurii Medicale. publica-


ia este protejat integral de legislaia intern i internaional. orice valori-
ficare a coninutului n afara acestor legi i a avizului editurii este interzis i
pasibil de pedeaps. Acest lucru este valabil pentru orice reproducere, inte-
gral sau parial, indiferent de mijloace, att pentru varianta tiprit ct i
pentru cea electronic.

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei


Glomerulopatiile/sub redacia Gabriel Mircescu - Bucureti
Editura Medical, 2016
Conine bibliografie

ISBN 978-973-39-0814-2
I. Mircescu Gabriel (red.)
616.61

Coperta i macheta: Ana Maria orban


Secretar de redacie: Maria-Elena Neamu
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page V

GLoMERULopATIILE
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page VI

Not. Medicina este o tiin n continu schimbare. pe msur ce cercetarea


tiinific i experiena clinc exind cunoaterea, impun modificri ale criterii-
lor de diagnostic i ale schemelor de tratament. La momentul redactrii, auto-
rii au folosit cele mai credibile surse de date. Totui, exist posibilitatea
erorilor umane i a schimbrilor determinate de progresul cunoaterii medi-
cale. De aceea, nici autorii i nici editorul nu pot garanta c informaiile
prezentate sunt n ntregime acurate sau complete i nu pot fi responsabili
de rezultatele utilizrii informaiilor coninute n lucrare.
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page VII

AUToRI
Gabriel Mircescu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Seful disciplinei de Nefrologie, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
profesor Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Eugen Mandache
Medic primar anatomie patologic, doctor n tiine medicale
Membru al Academiei de tiine medicale
eful laboratorului de Nefropatologie, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol
Davila, Bucureti
Simona Stancu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Terapie intensiv nefrologic, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Ismail Gener
Medic primar Nefrologie, doctor n tiine medicale
eful Clinicii de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, Bucureti
Confereniar Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Ion Alexandru Checheri
Medic primar Nefrologie, doctor n tiine medicale
eful Clinicii de Nefrologie, Spitalul Clinic de Urgen, Sf Ioan cel Nou, Bucureti
profesor de Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Iuliana Andreiana
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 2, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Sergiu Dumitrache
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 2, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
Cristina Cpu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 1, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
ef lucrri, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

Glomerulopatiile VII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page VIII

Liliana Grnea
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 1, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
ef lucrri, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Andreea Andronesi
Medic primar Nefrologie, medic specialist Medicin intern, doctor n tiine
medicale
Secia de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Gabriel tefan
Rezident Nefrologie, asistent universitar, doctorand
Terapie intensiv nefrologic, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

VIII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page IX

pREFA
Dedicm aceast carte profesorilor i elevilor notri

Glomerulopatiile confer unicitate nefrologiei. De-a lungul timpului, abordarea lor


a fost constant anatomo-clinic, extins pe msura progresului cunoaterii spre
ultrastructur, imunologie i, mai recent, spre biologie celular. i astzi, n plin
explozie a informaiilor referitoare la aspectele de biologie molecular, terapia lor
este n continuare pe bazat aspectul anatomo-clinic, iar ameliorarea prognosti-
cului a fost realizat mai curnd prin utilizarea mai bun a corticoizilor i imuno-
supresoarelor clasice dect prin medicamente inovatoare, posibil i din cauz c
glomerulopatiile au, n general, o frecven mic.

pe de alt parte, studiile cu numr mare de participani care s fundamenteze tra-


tamentul lipsesc din cauza numrului mic de cazuri. De aceea, nelegerea relaiilor
dintre aspectul histopatologic, mecanismele etio-patogenice i prezentarea clinic
a fiecrui caz este fundamental pentru selecia modalitilor terapeutice, selecie
care, mai mult dect n alte domenii ale practicii medicale actuale, mbin raiona-
mentul clinic cu arta. Din acest motiv, am simit nevoia de a exemplifica fiecare tip
de glomerulopatie cu un caz clinic, dup prezentarea sintetic a capitolului de pa-
tologie. n acelai sens, lucrarea este structurat n funcie de cel mai frecvent mod
de prezentare clinic.
n mod tradiional, discuia despre glomerulopatii se rezuma la cele idiopatice.
Deoarece progresul cunoaterii restrnge progresiv cadrul celor idiopatice i une-
le glomerulopatii secundare sunt mult mai frecvente n practica nefrologic cu-
rent, am inclus n prezentare i glomerulopatiile secundare.

Am pornit la scrierea acestei cri pe drumul deschis de domnul profesor Nicolaie


Ursea*, pe care am fost apoi condui de interesul i entuziasmul colegilor mai ti-
neri i am fost susinui de experiena celor mai vrstnici. De aceea, cartea
prezint datele actuale referitoare la glomerulopatii structurate, n mare parte,
pe baza experienei autorilor. Bineneles, unele opiuni de ncadrare, de sistema-
tizare i chiar de terapie, generate de experiena clinic i didactic a autorilor,
pot fi discutate i mbuntite.
Gabriel Mircescu

* Ursea N: Cum tratm glomerulonefritele. Editura medical, Bucureti (1962)

Glomerulopatiile IX
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page X

X Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XI

ABREVIERI
AGE Advanced glycozidation end-products (produi de glicozilare avansat)
AGT Angiotensinogen
AINS Antiinflamatoare non-sterioidiene

Anti-Neutrophils Cytoplasm Antibody (Anticorpii dirijai mpotriva ci-


ANA Anti-nuclear antibodies (Anticorpi anti-nucleari)
ANCA
toplasmei neutrofilelor)

ANGpTL-4 Angiopoietin-like-4
Ang Angiotensin

ApRIL A proliferation-inducing ligand (Un ligand de inducere a proliferrii


limfocitelor B)

B lymphocytes stimulator (Stimulator al limfocitelor B)


BCR Boal cronic de rinichi
BLyS

Chemokine ligand 2 (Ligandul chemokinei 2) denumire alternativ a


BRD Boal de rinichi diabetic
CCL2

Chemokine ligand 5 (ligandul chemokinei 5)


MCp-1

Soluble cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (Antigen solubil al limfocite-


CCL5
CTLA-4
lor T citotoxice-4)
DZ Diabet zaharat

Epithelial sodium channel (Canal epitelial pentru sodiu)


ECA Enzima de conversie a angiotensinei

Endothelial Nitric Oxide Synthase (Sintetaza endotelial a oxidului nitric)


ENaC
eNoS

The European League Against Rheumatism (Liga european mpotriva


eRFG Rata estimat a filtrrii glomerulare
EULAR
reumatismului)
FG Filtrat glomerular

Glucose transporter 1 (Transportorul glucozei 1)


FR Factor reumatoid
GLUT-1
GNMp Glomerulonefrita membrano-proliferativ

HB-EGF Heparin binding epithelial-like growth factor (Factor asemntor celui


GSFS Glomerulonefrit focal i segmentar

Heavy chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanuri grele)


de cretere a epiteliilor care leag heparina)
HCDD
HE Hematoxilin eozin
HTA Hipertensiune arterial

Intercellular adhesion molecule 1 (Molecula de adeziune intercelular 1)


IAR Injurie acut a rinichiului
ICAM-1

LAMp-2 Lysosomal Associated Membrane Protein 2 (proteina membranar li-


IF Imunofluorescen

Lecithin-cholesterol acyltransferase
zozomal 2)

Light chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanuri uoare)


LCAT
LCDD
LES Lupus eritematos sistemic
LpL Lipo-protein lipaza

Glomerulopatiile XI
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XII

Mitogen activated protein kinase (proteinkinaze activate de mitogen)


M Component monoclonal
MApK

Mannose binding lectin (Lectina care leag manoz)


MBG Membrana bazal glomerular

Macrophage chemotactic protein 1 (proteina chemotactic pentru ma-


MBL
MCp-1
crofage 1), denumire alternativ pentru CCL2
ME Microscopie eletronic
Mo Microscopie optic
Mpo Mieloperoxidaz

Neutrophil extracellular trap (Capcane extracelulare ale neutrofilelor)


ND Nefropatie diabetic

Nuclear factor (Factor nuclear )


NET
NF-
NGD Nefropatie glomerular diabetic
NIgA Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA
NLGM Nefropatia cu leziuni glomerulare minime
NM Nefropatie membranoas
No oxid nitric

Platelet activating factor (Factor de activare a trombocitelor)


pA presiune arterial

Plasminogen activator inhibitor-1 (Inhibitorul 1 al activatorului plas-


pAF
pAI-1

Protease-activated receptors (Receptori activai de proteaze)


minogenului)
pAR
pAS periodic acid-Schiff

Platelet derived growth factor (Factor de cretere trombocitar)


pCR proteina C reactiv
pDGF
pKC proteinkinaza C
pR poliartrit reumatoid
pR3 proteinaza 3
RAA Renin angiotensin aldosteron
RAGE Receptori ai AGE

Reactive oxygen species (Specii reactive ale oxigenului)


RFG Rata filtrrii glomerulare

Serum amyloid P (componentul p seric al amiloidului)


RoS

Sodium-glucose cotransporter-2 (Co-transportorul sodiu-glucoz)


SAp

Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (proteine secretate acide


SGLT2
SpARK
bogate n cistein)

Soluble urokinase receptor (Receptorul solubil al urokinazei)


SRAA Sistemul renin angiotensin aldosteron

Transforming growth factor (Factor de cretere i transformare )


supAR

Toll-like receptors (receptori de tip toll)


TGF-

Tumor necrosis factor (Factor de necroz a tumorilor)


TLR

Vascular adhesion molecule (Molecul de adeziune vascular)


TNF

Vascular endothelial growth factor (Factor de vascular cretere al en-


VCAM
VEGF
doteliului vascular)
VHB Virusul hepatitei B
VHC Virusul hepatitei C

XII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIII

Glomerulopatiile XIII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIV

XIV Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XV

CUpRINS
DAtE GENERALE /1
Glomerulul normal structur i funcie /19
Glomerulul /4

Celulele endoteliale ale capilarului glomerular /5


Bariera de filtrare glomerular /4

Membrana bazal glomerular /6


Podocitele /6

Celulele mezangiale /11


Mezangiul /10

Matricea mezangial 12
Capsula Bowman /12
Relaiile dintre populaiile celulare ale nefronului /13
Glomerulopatiile date generale /15
SECIuNEA I - GLoMERuLoPAtII Cu SINDRoM NEfRItIC ACut /17
Sindromul nefritic acut /19
Elementele sindromului nefritic acut /19
Abordarea sindromului nefritic acut /21
Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare
asociate infeciilor /23
Caz clinic /23
Date generale /27

Infecia cauzal /27


Etiopatogenie /27

Mecanismul imunologic /28


Injuria glomerular /29
Histopatologie /29
Simptomatologie /31
Diagnostic pozitiv /33
Diagnostic diferenial /33
Evoluie. Complicaii. prognostic /33
Tratament /34
Monitorizare /35
Glomerulonefritele proliferative extracapilare /37
Glomerulonefritele prin anticorpi
anti-membran bazal glomerular /41
Caz clinic /42
Date generale /44
Etiopatogenie /45
Histopatologie /47
Simptomatologie /48
Diagnostic pozitiv /49
Diagnostic diferenial /49

Glomerulopatiile XV
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVI

Evoluie. Complicaii. prognostic /50


Tratament /50
Monitorizare /51
Glomerulonefritele pauci-imune vasculitele ANCA pozitive /53
Caz clinic /54
Date generale /57

Predispoziia /58
Etiopatogenie /57

Autoimunitatea /59
Injuria organelor /61
Histopatologie /63

Simptomatologia vasculitelor ANCA(+) /64


Simptomatologie /64

Forme clinice de vasculite ANCA(+) /65


Diagnostic pozitiv /66
Diagnostic diferenial /68
Evoluie. Complicaii. prognostic /69

Tratamentul de inducie a remisiunii /70


Tratament /70

Tratamentul de meninere a remisiunii /72


Tratamentul recidivelor /74
Nefroprotecia /74
Tratamentul substitutiv renal /74
Monitorizare /76
Glomerulonefrite proliferative extracapilare prin complexe imune /77
Date generale /77
Etiopatogenie /78
Histopatologie /78
Simptomatologie /78
Diagnostic pozitiv /79
Diagnostic diferenial /79
Evoluie. Complicaii. prognostic /79
Tratament /80
SECIuNEA A II-A - GLoMERuLoPAtII Cu SINDRoM NEfRItIC CRoNIC /81
Sindromul nefritic cronic /83
Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (Boala Berger) /87
Caz clinic /89
Date generale /92

Factorii genetici i de mediu /93


Etiopatogenie /93

Anomaliile imunologice /94


Inflamaia i leziunile tisulare /97
Histopatologie /99
Simptomatologie /103
Diagnostic pozitiv /104
Diagnostic diferenial /104
Evoluie. Complicaii /105
Tratament /108

XVI Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVII

Mijloace de tratament /108


Pacienii cu risc renal mic /112
Pacienii cu risc renal mediu-nalt /112
Pacienii cu proteinurie nefrotic /113
Pacienii cu declin acut/rapid progresiv al funciilor rinichiului /113
Pacienii cu filtrat glomerular mai mic de 30mL/min /114
Pacienii cu nefropatie cu depozite mezangiale de IgA secundar /114
Transplantul renal /114
Glomerulonefrita din purpura Henoch-Schnlein /115
Glomerulopatii nnscute cu sindrom nefritic cronic /117
Date generale /117
Sindromul Alport /118
Hematuria familial benign /123
SECIuNEA A III-A - GLoMERuLoPAtII Cu SINDRoM NEfRotIC /125
Sindromul nefrotic /127
Diagnosticul sindromului nefrotic /128
Substratul sindromului nefrotic /130
patogenia sindromului nefrotic /131
proteinuria /133
Edemul /134
Trombozele i emboliile /138
Hiperlipemia /141
Infeciile /145
Injuria acut a rinichiului /145
Alte manifestri ale sindromului nefrotic /146
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime /149
Caz clinic /149
Date generale /153
Etiopatogenie /153
Histopatologie /155
Simptomatologie /156
Diagnostic pozitiv /157
Diagnostic diferenial /158
Evoluie. Complicaii. prognostic /158
Tratament /158
Monitorizare /160
Glomeruloscleroza focal i segmentar /161
Caz clinic /162
Date generale /165
Etiopatogenie /166
Histopatologie /169
Simptomatologie /171
Diagnostic pozitiv /171
Diagnostic diferenial /172
Evoluie. Complicaii. prognostic /172
Tratament /173
Monitorizare /177
Glomerulopatia C1q /177

Glomerulopatiile XVII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVIII

Nefropatia membranoas /179


Caz clinic /180
Date generale /184
Etiopatogenie /185
Histopatologie /188
Simptomatologie /189
Diagnostic pozitiv /190
Diagnostic diferenial /190
Evoluie. Complicaii. prognostic /191
Tratament /192
Glomerulonefritele membrano-proliferative /199
Caz clinic /200
Date generale /204

Complexele imune /205


Etiopatogenie /205

Gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal /207


Anomaliile cii alterne a complementului /208
Alte injurii endoteliale /210
Histopatologie /210
Simptomatologie /212
Diagnostic /213
Evoluie. Complicaii. prognostic /214
Tratament /214
Glomerulonefrita crioglobulinemic
din infecia cu virusul hepatitei C /217
Caz clinic /218
Date generale /221
Etiopatogenie /222
Histopatologie /224
Simptomatologie /225
Diagnostic pozitiv /226
Diagnostic diferenial /226
Evoluie. Complicaii. prognostic /227
Tratament /227
Nefrita lupic /233
Caz clinic /236
Date generale /241

Predispoziia /241
Etiopatogenie /241

Autoimunitatea /243
Injuria rinichiului /246

Clasificarea histologic a nefritei lupice /250


Histopatologie /247

Indicaiile biopsiei renale n LES /254

Manifestrile sistemice ale LES /255


Simptomatologie /255

Simptomatologia nefritei lupice /259


Diagnosticul pozitiv /263

XVIII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIX

Diagnosticul pozitiv al LES /263


Diagnosticul pozitiv al nefritei lupice /263
Diagnostic diferenial al nefritei lupice /263
Monitorizarea pacientului cu nefrit lupic /265

Prognosticul pacientului /267


Evoluie. Complicaii. prognostic /267

Prognosticul renal /268

Msuri generale /269


Tratament /269

Tratamentul imunomodulator /269


Tratamentul imunosupresiv /270
Tratamentul microangiopatiei trombotice /275
Sarcina i LES /276
Tratamentul substitutiv renal n LES /276
Glomerulopatiile cu depozite fibrilare /277
Amiloidozele /279
Caz clinic /280
Date generale /284
Etiopatogenie /285
Histopatologie /287

Manifestri extrarenale /288


Simptomatologie /288

Manifestri renale /288


Diagnostic pozitiv /290
Diagnostic diferenial /293
Evoluie. Complicaii. prognostic /294

Tratamentul amiloidozei AL /295


Tratament /295

Tratamentul amiloidozei AA /297


Tratamentul amiloidozelor familiale /299
Tratamentul suportiv /299
Tratamentul substitutiv renal /301
Glomerulopatiile fibrilare i imunotactoide /303
Date generale /303
Etiopatogenie /303
Histopatologie /304
Simptomatologie /306
Diagnostic pozitiv /307
Diagnostic diferenial /307
Evoluie. Complicaii. prognostic /308

Glomerulopatia cu fibronectin /311


Tratament /308

Date generale /311


Etiopatogenie /311
Histopatologie /312
Simptomatologie /312
Diagnostic pozitiv /312
Diagnostic diferenial /312
Tratament /312

Glomerulopatiile XIX
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XX

Glomerulopatia colageno-fibrotic /313


Etiopatogenie /313
Histopatologie /313
Simptomatologie /314
Diagnostic pozitiv /314
Diagnostic diferenial /315
Tratament /315
Nefropatia glomerular diabetic /317
Caz clinic /319
Date generale /323

Activarea anormal de ctre hiperglicemie a unor ci de semnalizare /326


Etiopatogenie /325

Consecine ale activrii anormale a cilor de semnalizare /329


Hiperfiltrarea, hiperperfuzia i hipertensiunea glomerular /330
Factorii genetici /331
Histopatologie /342
Simptomatologie /335
Diagnostic pozitiv /338
Diagnostic diferenial /339
Evoluie. Complicaii. prognostic /340

Modificarea stilului de via /342


Tratament /342

Controlul metabolismului glucidic /343


Controlul presiunii arteriale i al albuminuriei /343
Controlul metabolismului lipidic /345
Alte mijloace terapeutice /345
Tratamentul substitutiv renal /346
Monitorizare /346
Bibliografie /347

XX Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XXI

Glomerulopatiile XXI
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XXII

XXII Glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 1

Date generale

glomerulul normal, structur i funcie


glomerulopatiile, Date generale
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 2
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 3

glomerulul normal, structur i funcie


Sergiu Dumitrache, Eugen Mandache

unitatea morfo-funcional a rinichiului este nefronul, care este alctuit din corpuscu-
lul renal malpighi, tubi i ansa Henle.
glomerulul este o parte a corpusculului renal malpighi, alctuit din capilare arte-
rio-arteriale susinute de mezangiu i acoperite de podocite.
microcirculaia glomerular creaz condiiile de debit sanguin, de presiune hidro-
static i suprafaa, necesare ultrafiltrrii.
Bariera de filtrare glomerular este format din endoteliul acoperit de glicocalix, mem-
brana bazal a capilarului glomerular, stratul epitelial podocitar i diafragma de filtrare.
are o permeabilitate mult mai mare dect a altor capilare pentru a permite volume
mari de ultrafiltrare, dar restricioneaz trecerea particulelor n funcie de dimensiune,
structur i electronegativitate.
componentele membranei bazale a capilarului glomerular colagenul tip iV, prote-
oglicanii i laminina se comport ca un gel i contribuie la realizarea selectivitii
de sarcin, de dimensiune i de structur teriar a barierei de filtrare.
podocitele sunt celule difereniate terminal, nalt specializate. ele sintetizeaz i mo-
deleaz membrana bazal glomerular, particip la realizarea selectivitii, pot modi-
fica suprafaa i caracteristicile barierei de filtrare glomerulare ca rspuns la diferii
stimuli, ntre care stresul mecanic i angiotensina ii. prin sinteza de Vegf, menin
integritatea endoteliilor i prin expresia receptorilor Toll-like 4, pot participa n
componenta nnscut a reaciilor imune.
mezangiul nu este numai un suport mecanic al anselor capilare glomerulare. el are
funcii de senzor mecanic i poate modifica activ presiunea i suprafaa de filtrare.
ndeprteaz excesul de particule filtrate - inclusiv prin receptori specifici (lDl,
igg) - i fagociteaz resturile celulare. celulele mezangiale pot dobndi un fenotip
pro-inflamator dup stimulare cu diferite citokine sau cu fragmente antigenice care
se leag de receptorii Toll-like pe care i exprim. prin comunicare, mediat de cito-
kine, celulele mezangiale ntregesc unitatea funcional a endoteliilor cu podocitele.
ntre populaiile celulare ale glomerulului exist un schimb continuu de mesaje, prin
factori de cretere, citokine sau chemokine care asigur funcionalitatea barierei de
filtrare, particip n patogenia glomerulopatiilor i sunt importante n organogenez.
capsula Bowman cuprinde ca o cup glomerulul. este format din dou foie, cea
visceral acoper capilarele glomerulare i cea parietal, care se continu la polul
vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de filtrare.

glomerulul normal - structur i funcie 3


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 4

glomerulul - privire de ansamblu


unitatea morfo-funcional a rinichiului este nefronul. n ambii rinichi, se gsesc
aproximativ 600.000 2.000.000. nefronul este compus din corpusculul renal
malpighi, tubul contort proximal, ansa Henle cu ramurile sale - descendent i as-
cendent - i tubul contort distal.

juxta-glomerular. are un diametru de 300-350m (Figura 1, Figura 2).


corpusculul renal malpighi este alctuit din glomerul, capsula Bowman i aparatul

cup, de capsula Bowman (Figura 1, Figura 2). Diametrul mediu al glomerulului


glomerulul este denumirea anatomic a ghemului de capilare gzduit, ca ntr-o

az semnificativ n funcie de vrst, de sex i de greutatea la natere (Madsen KM


uman este de aproximativ 200nm, iar numrul i dimensiunea glomerulilor vari-

et al, 2008; Clapp WL, 2009).


glomerulul alctuit dintr-un ghem de capilare, provenite din arteriola aferent,
care se divide n hilul corpusculului renal n 4-8 ramuri primare, din care se des-
prind apoi capilarele glomerulare. capilarele tributare unei diviziuni a arteriolei
aferente formeaz un lobul glomerular, dar lobulaia este puin evident n glome-

tip de microvascularizaie, arteriol capilar arteriol, descris ca rete mirabile


rulii normali. capilarele se reunesc apoi pentru a forma arteriola eferent. acest

arteriosum, este specific glomerulului i constituie substratul funciei sale de ul-


trafiltrare.
mai mult, nu numai c gradientul de presiunea hidrostatic ntre capilarul glome-
rular i spaiul urinar este mai mare dect n capilarele din alte teritorii (40-
60mmHg), ci poate fi i reglat fin prin modificarea strii contractile a sfincterelor
aferente i eferente, astfel nct se menine constant pe toat lungimea anselor

lare, nu numai la captul arterial, ca n alte teritorii (Tabelul I).


capilare, ceea ce permite ultrafiltrarea pe toat lungimea ansei capilare glomeru-

Din arteriolele eferente deriv vasa recta, din care sunt vascularizai tubii i ansa

a informaiei pentru feed-back tubulo-glomerular.


Henle, dispoziie microvascular care reprezint canalul anatomic de transmitere

capilarele glomerulare sunt suinute de un ax central, mezangiul. cu excepia


poriunii n contact cu mezangiul, peretele ansei capilare format din celule en-
doteliale i celule epiteliale viscerale ale capsulei Bowman (podocite), dispuse pe
o membran bazal comun subire este liber n spaiul de filtrare al capsulei
Bowman. astfel, suprafaa de filtrare este maximizat i poate atinge 0,5m2.

Bariera de filtrare glomerular


Dac condiiile hemodinamice ale glomerulului realizeaz gradientul de presiune
necesar ultrafiltrrii, membrana ultrafiltrului este reprezentat de bariera de fil-
trare glomerular. Bariera de filtrare este alctuit din celulele endoteliale, mem-

de filtrare care acoper fantele dintre procesele pediculate (slit pore membrane).
brana bazal glomerular (mBg), filtrul epitelial format din podocite i diafragma

Bariera de filtrare glomerular are permeabilitatea mare pentru ap i solvii. este


una dintre cele mai permeabile membrane capilare din organism, cu un coeficient

4 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 5

Figura 1. Corpusculul renal

de filtrare estimat de 3,5-8nl/min mmHg, superior cu dou ordine de mrime celui


al altor capilare. n acelai timp bariera de filtrare glomerular este i selectiv. se-
lectivitatea se refer la restricionarea traversrii membranei n funcie de dimen-
siune (nu pot trece elementele figurate i moleculele mai mari de 150kD), de
configuraia moleculei (moleculele cu structuri teriare globuloase sunt reinute
mai mult dect cele cu structur filamentoas cu aceeai mas molecular) i de
ncrcarea electric (moleculele electronegative cu mas molecular mai mic de
70kD sunt respinse). Deoarece albumina are dimensiuni suficient de mici (70kD)
pentru a depi restricia de dimensiune, dar este mpiedicat s treac din cauza

filtrare glomerular (Orth SR, Ritz E, 1998; Pollak MR et al, 2014).


electronegativitii, albuminuria este un indicator sensibil al alterrii barierei de

Celulele endoteliale ale capilarului glomerular


au numeroase fenestraii cu dimensiuni relativ mari (60-90nm) care reprezint
20-50% din suprafaa capilar. Dimensiunile fenestraiilor nu permit trecerea ele-
mentelor figurate, dar sunt mari n raport cu macromoleculele i, teoretic, le-ar
permite trecerea. ns, endoteliile sunt acoperite de glicocalix i de un nveli celu-
lar slab ataat, ambele ncrcate electronegativ, care mpiedic trecerea nu numai

matii) (Fridn V et al, 2011). apariia albuminuriei atunci cnd este alterat
a macromoleculelor (albumina), ci i a elementelor figurate electronegative (he-

electronegativitatea glicocalixului endoteliilor, de exemplu, n cazul disfunciei en-


doteliale (ateroscleroz, hipertensiune arterial) sau prin blocarea Vegf n unele
afeciuni (nefropatie diabetic, preeclampsie, tratament cu bevacizumabum), este
un argument pentru importana endoteliului n realizarea filtrrii selective. pe de

disfuncie endotelial (Figura 3).


alt parte, aceasta explic de ce microalbuminuria face parte dintre semnele de

glomerulul normal - structur i funcie 5


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 6

Figura 2
Glomerul normal
ob 20x, albastru de toluidin
colecia spitalului clinic
de nefrologie Dr carol Davila

Membrana bazal glomerular


este o matrice acelular de care sunt ataate podocitele i celulele endoteliale,
sintetizat de podocite, care contribuie la realizarea selectivitii de dimensiune,
form i sarcin.
componentele principale ale mBg sunt colagenul tip iV, proteoglicanii i laminina.
colagenul tip iV nu pare s contribuie semnificativ la realizarea selectivitii elec-
trice, ceea ce explic proteinuria mic din sindromul alport. proteoglicanii sunt
compui dintr-o structur central proteic de care sunt ataai glicozaminogli-
canii ncrcai electronegativ, dar studiile experimentale nu suin rolul proteogli-
canilor n realizarea restriciei de sarcin electric. lamininele sunt proteine
heterotrimerice care se auto-asambleaz n structura mBg. laminina 521 este
crucial pentru funcia de filtrare, att la animale ct i la om, la care mutaia genei

tal asociat cu anomalii oculare) (Figura 3, Figura 4). este posibil ca hidratarea
lamininei beta 2 determin apariia sindromul pierson (sindrom nefrotic congeni-

cin, dimensiune i structur teriar (Smithies O, 2003).


proteoglicanilor s realizeze un gel, care s fie responsabil de restriciile de sar-

Podocitele
sunt celule epiteliale nalt specializate, difereniate terminal, interpuse ntre mem-
brana bazal a capilarului glomerular i spaiul urinar, asemntor pericitelor. po-
docitele nu se divid, dar recent a fost sugerat posibilitatea i chiar modularea

dintre populaiile celulare ale epiteliului capsulei Bowman sau din circulaie (Po-
farmacologic a formrii de noi podocite din celule progenitoare renale, provenite

ulsom R, Little MH, 2009; Lasagni L et al, 2015).


podocitele au o form particular: din corpul celular pornesc procese pediculate
majore care se divid succesiv pn la pedicele. pedicelele acoper n ntregime
suprafaa peretelui capilar, dar ntre pedicelele adiacente exist fante de mici di-

care constituie un tip de jonciune intercelular de tip zonula adherens modificat


mensiuni (47nm). fantele sunt acoperite de o diafragm diafragma de filtrare -

(Figura 2, Figura 3) (Tryggvason K et al, 2006).

6 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 7

Pod

PP

SF
PP

End

LC

Figura 3. Membrana de filtrare glomerular (me x60.000). end endoteliu; lc lu-


men capilar; pod podocit; pp procese pediculate; sf spaiu filtrare; sgei diafrag-
ma de filtrare. colecia spitalului clinic de nefrologie Dr carol Davila
Domeniul bazal podocitar este ancorat de mBg prin 31 integrine i i distro-

nexiunea cu actina din citoschelet, la care particip integrin linked kinase (ilK).
glicani. legarea implic proteine transmembranare (tetraspanina - cD151) i co-

ancorarea la mBg pare important pentru selectivitatea barierei de filtrare, deoa-

ficieni n integrin linked kinase. o explicaie posibil este pierderea progresiv de


rece oarecii deficieni n integrine 3/1 dezvolt proteinurie masiv, ca i cei de-

din membrana bazal. rolul integrin linked kinase pare a fi de semnalizare.


podocite, deoarece n absena integrinelor nu poate fi realizat legtura cu laminina

Domeniul apical podocitar este acoperit de sialoproteine polianionice, n principal

prin complexul ezrin - sodium-hydrogen exchange regulatory co-factor (nHerf2).


podocalixin, fixate de celul prin proteine aflate n relaie cu scheletul de actin

anularea sarcinilor negative ale podocalixinei cu puromicin determin proteinu-


rie i tergerea proceselor pediculate. De aceea, se consider c elecronegativita-
tea polului apical limiteaz trecerea albuminei i permite meninerea distanei
dintre pedicele adiacente, podocalixina contribuind astfel i la meninerea/modi-
ficarea formei pedicelelor i a fantelor de filtrare prin relaia cu actina.

(slit pore membrane), care este componenta final a barierei de filtrare glomeru-
Domeniul bazo-lateral al pedicelelor adiacente realizeaz diafragma de filtrare

lar. ea acoper fantele dintre pedicele adiacente i este format dintr-un complex

glomerulul normal - structur i funcie 7


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 8

de proteine - nefrin, nepH-1, p-caderin, fat-1, trpc6 (transient receptor po-


tential cation channel, subfamily C, member 6) care sunt conectate cu citoschele-

protein) sau ncK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein) i


tul de actin printr-o serie de proteine adaptoare, cum sunt cD2ap (cD2 adaptor

susinute prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adherens (Zo-1)
(Cheng H et al, 2010). proteinele adaptoare au funcii catalitice i se comport ca
sisteme de semnalizare intra- (ctre citoschelet) i intercelulare. Deficiene gene-
tice sau dobndite ale proteinelor aflate n componena diafragmei de filtrare

la animale de experien, fie la om (Patrakka J et al, 2009).


nefrina, podocina, cDap2, trpc6, nKc au fost asociate cu sindrom nefrotic, fie

structura complicat a podocitelor este susinut de un citoschelet format din mi-


crotubuli de care se contecteaz miofilamente compuse din actin, miozin-ii,
actinin-4 i vinculin. filamentele de actin sunt conectate att cu domeniul api-
cal ct i cu cele bazal sau bazo-lateral i se continu longitudinal de-a lungul fie-
crui pedicel. conectarea citoscheletului cu membrana bazal glomerular implic
podocitul n asigurarea suportului structural al capilarelor glomerulare iar aso-
cierea sa cu miozin i, mai recent, cu sinaptopodin i cD2ap creaz posibilitate
de modificare a formei pedicelelor i de variaie a dimensiunilor fantelor de filtrare,

ceselor pediculate caracteristic sindromului nefrotic (Mundel P et al, 2002). pe de


implicit i a permselectivitii glomerulare. acestea pot explica tergerea pro-

alt parte, pierderea podocitelor lipsete de suport peretele capilar, care se poate
deforma, deformare care iniiaz glomeruloscleroza.
podocitele au o serie de funcii legate de bariera de filtrare (Tabelul I). n primul
rnd, podocitele realizeaz ultimul strat al barierei de filtrare diafragma de filtra-
re i prin ncrcarea electronegativ a glicocalixului contribuie la prevenirea

sever (Jefferson JA et al, 2011).


pierderii de proteine. De aceea, alterarea podocitar difuz determin proteinurie

citoscheletul bogat n actin, n relaie cu mecanosenzorul reprezentat de diafrag-


ma de filtrare (trpc6) i cu sistemele enzimatice care realizeaz contracia (mi-
ozina, actinina 4, sinaptopondina) permite n primul rnd asigurarea dinamic a
formei i a dimensiunilor fantelor de filtrare i previne proteinuria. reorganizarea
citoscheletului i a diafragmei de filtrare ar explica tergerea proceselor pedicula-
te. n al doilea rnd, podocitul asigur rezistena structural a peretelui ansei ca-
pilare, expus unei presiuni substanial mai mari (60mmHg) dect alte capilare
din organism. n absena podocitelor, peretele capilar se poate baloniza i n urma

nechii, urmate de glomeruloscleroz focal (Jefferson JA et al, 2011).


contactului cu peretele visceral al capsulei Bowman, este iniiat formarea de si-

podocitele, prin aparatul secretor, sunt implicate n sinteza, meninerea i modifi-


carea membranei bazale glomerulare. ele produc colagenul iV necesar formrii
i metaloproteinazele necesare remodelrii membranei bazale glomerulare. modi-

blarea sau rupturi ale membranei bazale (Jefferson JA et al, 2011).


ficarea produciei acestor componente se poate traduce prin ngroarea, dedu-

podocitele se afl n relaie funcional cu endoteliul prin secreia de Vegf i de


angiopoietine, care asigur integritatea stratului endotelial al barierei de filtrare.
pe de alt parte, ele exprim receptori pentru angiotensin i aldosteron, la a cror
stimulare reacioneaz prin reorganizarea citoscheletului, a geometriei fantelor

8 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 9

Figura 4. Bariera de filtrare glomerular. procesele pediculate ale podocitelor sunt in-
terdigitate i acoper suprafaa fiecrei anse capilare (sus). fantele dintre pedicele sunt

nefrina-1 (nepH1), fat-1, trpc6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C,
acoperite de diafragma de filtrare (miJloc). Diafragma de filtrare este compus din nefrin,

member 6), p-caderin i podocin. Diafragma de filtrare este ancorat de pedicel prin pro-
teine adaptoare - cD2ap (cD2 adaptor protein), ncK (non-catalytic region of tyrosine kinase
adaptor protein) - i susinut prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adhe-
rens (Zo-1). asocierea cu actinina-4 face legtura cu filamentele de actin. pedicele sunt an-

membranare - tetraspanina ( cD151) - i integrin linked kinaza (ilK) asigur i conexiunea


corate de membrana bazal glomerular prin integrine i dextroglicani. proteinele trans-

xin i are, de asemenea, conexiuni cu citoscheletul prin complexul nHerf-2 (sodium-hy-


cu actina din citoschelet. glicocalixul este fixat la polul apical al pedicelului prin podocali-

drogen exchange regulatory cofactor) ezrin. filamentele de actin (f-actin) sunt asociate
i cu sinaptopondina i se continu longitudinal de-a lungul aceluiai pedicel (Jos).

glomerulul normal - structur i funcie 9


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 10

Tabelul I. Caracteristici ale podocitului, funcii probabile i consecine posibile ale disfunciei
Caracteristica Funcii probabile Consecine posibile ale disfunciei
Glicocalix electronegativ Componente majore ale Proteinurie
Diafragma de filtrare barierei de filtrare
Citoschelet bogat n Meninerea/modificarea tergerea proceselor pediculate
actin formei podocitului i a dia- Proteinurie
Senzor mecanic fragmei de filtrare Balonizarea peretelui ansei capilare
(diafragma de filtrare) Suportul structural al Aderen la capsula Bowman
peretelui ansei capilare Sinechii Glomeruloscleroz
segmentar
Aparat secretor Sinteza (colagen tip IV) i Alterarea MBG ((ngroare, dedu-
remodelarea MBG blare, rupturi) Proteinurie
(metaloproteinaze)
Relaie structural cu Meninerea endoteliului Alterarea endoteliului
endoteliul prin sinteza de VEGF
Receptori pentru Ang, Meninerea/adaptarea Reorganizarea citoscheletului a
Ald, vit D diafragmei de filtrare la diafragmei de filtrare (deficit de
condiiile hemodinamice nefrin) i a MBG (exces de colagen)
Proteinurie
Toll-like receptori-4 Reacie imun nnscut Reorganizarea citoscheletului i a
(patogeni sau proteine diafragmei de filtrare Proteinurie
modificate n spaiul
Bowman
Ald - aldosteron; Ang - angiotensin, MBG - membrana bazal glomerular

de filtrare i a structurii diafragmei de filtrare sau a membranei bazale (exces de


colagen). aceti receptori constituie inta terapeutic pentru antagonitii sistemu-
lui renin angiotensin aldosteron i explic utilitatea acestor ageni terapeutici
n ncetinirea progresiei nefropatiilor proteinurice. podocitele exprim i recep-
tori pentru vitamina D, ceea ce mpreun cu efectul inhibitor al vitaminei D asupra

trarea activatorilor receptorilor vitaminei D (Jefferson JA et al, 2011).


sistemului renin angiotensin ar explica reducerea proteinuriei dup adminis-

n sfrit, la suprafaa podocitelor au fost demonstrai receptori de tip Toll-like 4,

stimularea receptorilor Toll-like 4 de ctre proteine anormale sau antigene micro-


ceea ce aduce n discuie participarea podocitelor n sistemul imunitii nnscute.

zarea diafragmei de filtrare i generarea de radicali oxidani (Jefferson JA et al, 2011).


biene ajunse n spaiul Bowman ar contribui la apariia proteinuriei prin reorgani-

mezangiul
mat din celulele i matricea mezangial (vezi Figura 1, Figura 2). n zonele de
este structura axial care susine i organizeaz capilarele glomerulare; este for-

vecintate cu peretele capilar, celulele mezangiale se afl n contact direct cu en-


doteliile, iar membrana bazal glomerular este mai ngroat i mai sinuoas.
lipsa stratului podocitar n aceste zone faciliteaz accesul direct al macromolecu-
lelor (inclusiv antigene i anticorpi) la celulele mezangiale. n hilul glomerulului,
mezangiul se continu i extraglomerular, ca parte a aparatului juxtaglomerular.

10 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 11

Celulele mezangiale
sunt celule stelate, dispuse n numr de una, maxim dou, n centrul ariilor mezan-
giale ; au origine comun cu pericitele. prelungirile lor citoplasmatice se pot extin-
de de-a lungul capilarelor, insinundu-se chiar ntre endotelii i membrana bazal

(Schlndorff D et al, 2009).


glomerular, proces mult accentuat n glomerulonefritele mezangio-capilare

celulele mezangiale constituie suportul central structural al anselor capilare. De-


altfel, au fost tradiional privite ca pericite. ele au o reea citoplasmatic abunden-
t de filamente contractile, actin i miozin, prin care intervin n reglarea fluxului
sangvin, a suprafeei de filtrare i, prin interaciune cu podocitele, a permeabilitii
barierei de filtrare. astfel, contracia mezangial determin reducerea fluxului san-
guin, a suprafeei i permeabilitii membranei de filtrare, scznd filtratul
glomerular. n acelai timp, celulele mezangiale se comport ca un mecano-senzor,
reacionnd la stresul de tensiune din peretele capilar prin generarea de factori
solubili (tgf-, Vegf) i activarea mai multor ci de semnalizare intercelurat.
controlul contraciei celulelor mezangiale se realizeaz prin receptorii pentru va-
sopresin, angiotensin ii, noradrenalin, factor natriuretic atrial, tromboxan a2
i leucotriene pe care i exprim, dar i prin sinteza local de prostaglandine, n
special de pge2 care prin aciune auto- i paracrin determin relaxarea celulelor
mezangiale n special prin deschiderea canalelor dependente de cgmp, ceea ce re-

tract mezangiile (Madsen KM et al, 2008).


prezint un mecanism contrareglator la aciunea diverselor substane care con-

o alt funcie a acestor celule este sinteza matricei mezangiale.


celulele mezangiale au i funcie fagocitar. ele intervin n clearance-ul macromo-
leculelor ajunse la acest nivel din circulaia sistemic sau din urina primitiv -
inclusiv antigene i complexe imune circulante sau formate in situ, pe care le pre-
iau prin fagocitoz, macro- sau micropinocitoz, respectiv dependent de receptori
specifici. astfel, celulele mezangiale exprim receptori pentru lDl, receptori fc
pentru igg (dar nu i pentru iga). n acelai timp, celulele mezangiale sunt impli-
cate n fagocitoza celulelor apoptotice.
pe de alt parte, celulele mezangiale pot fi asociate imunitii nnscute, deoarece
exprim i receptori pentru lectine, inclusiv de tip toll-like. expresia acestor re-
ceptori crete n condiii de inflamaie, iar stimularea lor cu antigene, de exemplu
acizi nucleici coninui n complexele imune depuse n mezangiu n crioglobuline-

de citokine i chemokine, genernd inflamaie local (Schlndorff D et al, 2009).


mia din infeciile cu virusul hepatitei c sau n boala lupic, poate declana sinteza

stimularea receptorilor diverselor citokine tnf-, tgf-, pDgf exprimai de


celulele mezangiale poate determina modificarea fenotipului celular ntr-unul
pro-inflamator i proliferativ, fenotip ntlnit n diverse agresiuni glomerulare i

IC et al, 2008).
implicat n patogenia anumitor glomerulopatii (de exemplu, boala Berger) (Moura

celulele mezangiale nu pot fi privite ca o insul izolat n interiorul glomerulului.

funciilor glomerulare. astfel, pDgf-B (platelet derived growth factor B) produs


ele funcioneaz integrat cu celulele endoteliale i podocitele pentru realizarea

de endotelii interacioneaz cu receptorii pDgfr-B ai celulelor mezangiale pentru

glomerulul normal - structur i funcie 11


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 12

a le stimula proliferarea i diferenierea, iar factorii secretai de mezangiu con-


tribuie la dezvoltarea capilarelor. n absena Vegf produs de podocite, endoteliile
nu mai secret pDgf-B, ceea ce mpiedic creterea celulelor mezangiale, rezul-
tnd eventual mezangioliz. pe de alt parte, angiotensina i aldosteronul origi-
nare n aparatul juxtaglomerular i exercit funciile contractile i metabolice i
la nivelul celulelor mezangiale, astfel nct mezangiul reacioneaz i la stimuli
provenind din tubi.
Diferite chemokine secretate de podocite (ccl19, ccl21), respectiv de celulele me-
zangiale (cXcl12) permit, prin interaciunea cu receptorii corespunztori, coordo-
narea activitii celor dou tipuri de celule, ceea ce este important n organogenez.

asigur corelaia funcional a celulelor mezangiale cu semnalele generate de macula


De asemenea, continuitatea mezangiului intra-glomerular cu acela extraglomerular

densa (Schlndorff D et al, 2009).

Matricea mezangial
umple spaiul dintre celulele mezangiale, are o structur similar dar nu identic
cu mBg, este pas pozitiv i are aspectul unei reele laxe la impregnaie argentic.

se gsesc n matricea mezangial lanurile i 2 ale colagenului de tip iV, cola-


proteinele majore ale microfibrilelor sunt fibrilina-1 i fibrilina-2, alturi de care

gen de tip V, fibronectin i proteoglicanii perlecan i bamacan (Clapp WL, 2009).


caracterul fibrilar se datoreaz prezenei a numeroase microfibrile neramificate

de mBg prin intermediul receptorilor membranari din clasa -integrinelor. inter-


cu un diametru de 10-12 nm i care conecteaz prelungirile celulelor mezangiale

conexiunea celulelor mezangiale cu matricea mezangial este implicat n migra-


rea, contracia i ancorarea celulelor mezangiale, dar i n transmiterea de

vasoactivi i a matricei mezangiale (Rupprecht HD et al, 1996).


semnale referitoare la stresul mecanic, care permit reglarea sintezei mediatorilor

capsula Bowman
rind capilarele glomerulare (vezi mai sus Podocitele) i cea parietal care se con-
cuprinde, ca o cup, glomerulul. este format din dou foie, cea visceral acope-

i spaiu urinar i se deschide n tubul contort proximal (vezi Figura 1, Figura 2).
tinu la nivelul polului vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de filtrare, denumit

epiteliul parietal al capsulei Bowman se continu cu epiteliul visceral la nivelul po-


lului vascular, n timp ce la polul urinar tranziia spre epiteliul de tip columnar al
tubului proximal se realizeaz brusc. este constituit dintr-un singur rnd de celule

zint un cil lung central i eventual microvili cu lungime de 600 nm (Madsen KM et


plate, asemntoare celulelor scuamoase, cu o nlime de 0,1-0,3 mm i care pre-

al, 2008). aceste celule exprim caderine, factori de transcripie, citokeratine, dar
nu exprim i marker-i ai podocitelor (Clapp WL, 2009). organitele celulare sunt

cule) (Madsen KM et al, 2008). filiaia acestor celule pare heterogen, dar nu este
slab reprezentate (aparat golgi, mitocondrii de mici dimensiuni i numeroase vezi-

elucidat. unele date le indic ca surs de nlocuire a podocitelor distruse sau de-
taate. pe de alt parte, celulele epiteliale au un potenial marcat de proliferare, fi-
ind implicate n formarea semilunelor asociate injuriilor glomerulare severe i n
glomeruloscleroz.

12 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 13

Figura 5. Relaiile funcionale dintre celulele nefronului. aldosteron ald; angiopoi-


etine - ang-1, ang-2; angiopoietin like factor 4 - angtl-4; endotelina et; angiotensina ii
- ang ii; hepatocyte growth factor Hgf; insulin growth factor igf; oxidul nitric no;
patelet derived growth factor pDgf; transforming growth factor - tgf-; vascular en-
dothelial growth factor Vegf) (explicaii n text)
membrana bazal a capsulei Bowman are o structur lamelar, o grosime de

(Madsen KM et al, 2008) i exprim predominant lanul 6 al colagenului de tip


1200-1500nm (grosime care scade brusc la nivelul polilor vascular i urinar)

iV i bamacan (proteoglican din clasa condroitin sulfatului) (Clapp WL, 2009).

relaiile dintre populaiile celulare ale nefronului


Vecintatea dintre diferitele celule ale nefronului permite schimbul continuu de me-
diatori solubili, care difuzeaz rapid prin interstiiu i membrana bazal glomerular.
podocitele produc factori de cretere care susin integritatea endoteliului vascu-
lar endothelial growth factor (Vegf), angiopoietine (ang-1, ang-2) i angiopoietin
like factor 4 (angtl-4) - iar endoteliul contribuie la meninerea populaiei de po-
docite prin insulin growth factor (igf) i hepatocyte growth factor (Hgf), n timp
ce endotelina (et) i oxidul nitric (no) sunt produse de ambele celule pentru sus-
inere reciproc.

prin platelet derived growth factor (pDgf) i no, ca i mezangiile cu podocitele.


asemntor, celulele mezangiale i endoteliile i asigur reciproc regenerarea

i nefrocitele tubului contort proximal particip, prin sinteza angiotensinei ii (ang

proliferearea lor este asigurat i de pDgf i transforming growth factor (tgf-


ii) i a aldosteronului (ald), la modularea mezangiilor i a podocitelor, n timp

) (Figura 5).
aceste relaii funcionale, care abia ncep s fie descifrate, pot fi importante att
pentru meninerea funcionalitii barierei de filtrare sau pentru nelegerea me-

coordonat de chemokine devine important (Haraldsson BS, 2011).


canismelor patogenice, ct mai ales pentru organogenez, atunci cnd i producia

glomerulul normal - structur i funcie 13


1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 14

14 glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 17

Seciunea I

GlomerulopatII cu SIndrom nefrItIc


acut
SIndromul nefrItIc acut
GlomerulonefrItele acute prolIferatIve
endocapIlare aSocIate InfecIIlor
GlomerulonefrIte prolIferatIve extracapIlare:
prIn antIcorpI antI-membran bazal
Glomerular
paucI-Imune
prIn complexe Imune
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 18

18 Glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 19

SIndromul nefrItIc acut


Gabriel Mircescu

elementele sindromuluia nefritic acut sunt:


- modificri ale urinei: hematurie (eventual macroscopic, cu hematii dismorfe i
acantocite), cilindri hematici sau hemoglobinici (i granuloi), leucociturie (infe-
rioar hematuriei) - sediment urinar activ - i proteinurie (peste 0,5g/zi, dar de
obicei sub 3,5g/zi);
- oligurie, retenie de sare i ap cu hipervolemie consecutiv, determinnd edeme
i hipertensiune arterial secundar;
- reducerea acut (zile), variabil, a filtratului glomerular, respectiv creterea crea-
tininei serice).
ele se instaleaz acut (ore, zile) i pot avea intensiti diferite n funcie de tipul histo-
logic de glomerulonefrit i de particularitile clinice ale pacientului, dar modificrile
sedimentului urinar sunt constante.
Sindromul nefritic acut reflect leziuni ale capilarelor glomerulare, de regul proli-
ferative, aprute de novo sau suprapuse unei nefropatii glomerulare preexistente.
constituie o urgen medical.

elementele sindromului nefritic acut


Hematuria este de obicei macroscopic, urin roie strlucitoare, tulbure-roia-
tic cu aspect de spltur de carne sau numai tulbure. uneori poate fi brun,
cu aspect de coca cola, atunci cnd petrece mult timp n vezic (oligurie) i din
cauza expunerii ndelungate la urina cu pH acid se formeaz clorhidratul de he-
matin. rareori, aspectul urinei nu este modificat, hematuria fiind constatat doar
la testare cu bandeleta indicatoare sau la examen microscopic (hematurie micro-
scopic).
Hematiile au conturul neregulat, sunt de forme diferite, fragmentate, au diametre
inegale i sunt mai palide (hematii dismorfe). pot fi evideniate hematii cu form

tociteb celule Mickey Mouse). asocierea dintre o proporie mai mare de 80%
bizar rezultnd din extruzia citoplasmei prin membrana lezat a hematiei (acan-

mai mare de 90% originea glomerular a hematuriei (Cameron JS; 2004). atunci
hematii dismorfe i una mai mare de 5% de acantocite indic cu o probabilitate

cnd exist leziuni severe ale capilarelor glomerulare (de exemplu, n glomerulo-
nefrita cu proliferare extracapilar), hematiile izomorfe i cele dismorfe pot fi n
proporii aproape egale.
Cilindrii hematici certific, de asemenea, leziunea glomerular, ca i cei hemo-
globinici (rezultai din impregnarea matricei cilindrilor cu hemoglobina provenit
din hematiile lezate). cilindri hematici sunt considerai patognomonici pentru
sindromul nefritic acut. pot fi asociai i cilindri de alte tipuri (hialini, granuloi,
chiar leucocitari) a cror semnificaie diagnostic este ns mai redus.
a
Sindrom (din greaca veche: syn mpreun i dramein alearg): asociere de semne i
simptome
b
din greaca veche, acanthus spin, ghimpe
Sindromul nefritic acut 19
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 20

examenul sedimentului urinar evideniaz n sindromul nefritic acut i leucocitu-


rie, ca expresie a procesului inflamator glomerular, dar leucocituria este inferioar
hematuriei.

asocierea hematuriei cu hematii dismorfe (acantocite) cu cilindri hematici i le-


ucociturie definete sedimentul urinar activ, care este caracteristica constant
a sindromului nefritic acut.

Proteinuria este ntotdeauna mai mare 1-2g/zi, dar nu depete n cele mai mul-
te situaii 3,5g/zi. o proteinurie de domeniu nefrotic asociat unui sediment de
tip nefritic sugereaz mai curnd fie leziuni de glomerulonefrit membrano-proli-
ferativ, primitiv sau secundar (leS, crioglobulinemii), fie suprapunerea leziu-
nilor proliferative peste o nefropatie preexistent.

n practic, testarea curent a urinei se face cu bandelet indicatoare, examenul


microscopic al urinei nefiind efectuat de rutin. de aceea, asocierea de hema-
turie cu proteinurie la examenul cu bandelet indicatoare ntr-un context clinic
sugestiv ridic suspiciunea de sindrom nefritic acut i impune examen micro-
scopic al sedimentului urinar.

Oliguria, edemele i hipertensiunea arterial. oliguria este o consecin di-


rect a leziunii capilarelor glomerulare. reducerea filtratului glomerular deter-
min creterea reabsorbiei tubulare proximale a sodiului i a apei, rezultnd
concentrarea urinei i reducerea fraciei filtrate a sodiului sub 1%.
Scderea eliminrii urinare a sodiului este urmat de retenie de ap, cu edeme,
hipervolemie i hipertensiune arterial. de aceea, hipertensiunea din sindro-
mul nefritic acut este sistolo-diastolic i moderat. aceast succesiune de eveni-
mente este ntlnit constant n glomerulonefritele proliferative endocapilare, dar
poate lipsi n cele proliferative extracapilare.
Reducerea filtratului glomerular este o consecin a leziunii capilarelor glome-
rulare. prin definiie, reducerea filtratului glomerular trebuie s fie acut sau sub-
acut, dar depinde de tipul de leziune glomerular. de exemplu, poate fi marginal
n glomerulonefritele proliferative endocapilare, este rapid progresiv i domin
tabloul clinic n cele proliferative extracapilare i poate apare la bolnavi cu reduce-
rea anterioar a filtratului glomerular n cazul suprapunerii leziunilor proliferative
peste o glomerulopatie preexistent.

mul nefritic acut. rezultatele clearance-ului msurat direct nu sunt interpretabile,


filtratul glomerular este dificil de evaluat prin mijloacele clinice uzuale n sindro-

deoarece fluxul sanguin, secreia i reabsorbia tubular ca i producia endogen


a indicatorilor utilizai curent (uree, creatinin) sunt instabile n condiiile infla-

au fost validate n aceste condiii. de aceea, de utilitate clinic este numai vari-
maiei acute glomerulare. nici formulele de estimare a filtratului glomerular nu

aia creatiniei serice.


Caracterul acut. manifestrile sindromului nefritic acut se instaleaz n ore sau
zile (rar n sptmni sau luni). poate apare att la cei fr afectare renal an-
terioar ct i la cei cu o glomerulopatie cunoscut. n ambele situaii, trebuie con-
siderat urgen medical.

20 Glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 21

Figura 6. Diagnosticul sindromului nefritic acut (Gn glomerulonefrit). * - pot asocia


proteinurie nefrotic sau sindrom nefrotic

abordarea sindromului nefritic acut


Sindromul nefritic acut este o urgen medical. oliguria cu urini modificate
la aspect, la un pacient cu oligurie, eventual cu edeme i Hta, rapid instalate, im-
pune testarea urinei cu bandelet indicatoare. dac se decelaz hematurie (mai
mult de ++) i proteinurie (mai mult de +) pacientul va fi ndrumat ctre un servi-
ciu specializat pentru determinarea rapid a creatininei serice i examenul micro-
scopic al sedimentului urinar.
dac sindromul nefritic acut este confirmat, paii diagnostici urmtori sunt ori-

seric (Figura 6).


entai de (i) existena istoricului de boal renal i de (ii) nivelul complementului

n lipsa istoricului de boal renal, existena unei infecii n antecedente (faringo-


amigdalit cu adenopatie latero-cervical i febr, infecii cutanate cu piogeni, ab-
cese viscerale/dentare, febr; unt vetriculo-atrial/proteze vasculare sau valvulare,
febr i valvulopatie, abcese viscerale, osteomielit) poate indica n asociere cu re-
ducerea complementului, o glomerulonefrit proliferativ asociat infeciilor.

Sindromul nefritic acut 21


1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 22

dei stricto senso nu sunt glomerulopatii, sindromul hemolitic-uremic (anemie


hemolitic microangiopatic i manifestri cerebrale frecvente) i ateroembolis-
mul renal (ateroscleroz manifest i intervenii endovasculare) pot determina
sindrom nefritic acut asociat cu un nivel redus al complementului.
dac nivelul complementului este normal, intr n discuie boala prin anticorpi
anti-mbG (hemoptizii, anticorpi anti-membran bazal glomerular), vasculite
sistemice sau localizate exclusiv renal anca(+) (poliangeita microscopic, granu-
lomatoza asociat cu poliangeit microscopic, sindromul churg-Strauss) sau pur-
pura Henoch-Schnlein (purpur, artrit, manifestri digestive).
Istoricul pozitiv de boal renal aduce n discuie, atunci cnd este asociat cu un
complement sczut, lupusul eritematos sistemic sau crioglobulinemiile (de obicei
secundare infeciilor cu virsul hepatitei c, rareori primitive) i mai rar alte glome-
rulonefrite membrano-proliferative.
atunci cnd complementul este normal, poate fi vorba despre o nefropatie cu de-
pozite mezangiale de Iga sau, mult mai rar, de o nefropatie glomerular membra-
noas.

22 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 23

GLoMEruLoNEfrITELE ACuTE ProLIfErATIVE


ENdoCAPILArE ASoCIATE INfECIILor
Simona Hildegard Stancu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni rare, mai frecvente la copil i n regiunile n curs de dezvoltare. Numai
cea post-streptococic apare dup rezoluia infeciei, celelalte (stafilococ sau ali ger-
meni) evolueaz n timp ce infecia este n curs, favorizate de condiii pre-existente
(diabet zaharat, droguri IV, valvulopatii etc).
Mecanismul patogenic este imunologic, prin complexe imune i eventual auto-imuni-
tate (crioglobuline cu aciune de factor reumatoid). Antigenele nu sunt cunoscute; n
cele post-streptococice antigenele candidate sunt receptorul pentru plasmin asociat
nefritei (NPlr) i exotoxina streptococic B (SPeB).
Localizarea subendotelial a complexelor, n vecintate cu sngele, permite activarea
intens n lumenul capilar a coagulrii, fibrinolizei i complementului ca i accesul
nemijlocit al leucocitelor, explicnd proliferarea intens endocapilar.
Leziunile caracteristice sunt proliferarea difuz intens intracapilar, cu dominana
neutrofilelor, depozitele iniial subendoteliale, ulterior subepiteliale (humps) i
mezangiale, coninnd dominant sau co-dominant C3. Asociat infeciilor stafilococice
pot exista depozite co-dominante IgA-C3. n cele non-streptococice, aspectul poate
fi i membrano-proliferativ.
Tabloul clinic asociaz sindrom nefritic acut cu manifestri ale infeciei cauzale i
ale mecanismelor patogenice imunologice (scderea pasager a C3, C4, crioglobuli-
nemie, factor reumatoid). Biopsia renal este de obicei necesar pentru diagnostic.
Evoluia depinde de etiologie. n cele post-streptococice, evoluia este auto-limitat, cu
recidive extrem de rare. Complicaiile sunt mai rare la copii i tineri, la care vindecarea
este regula, n timp ce la vrstnici, complicaiile sunt mai frecvente, ca i cronicizarea.
n cele non-streptococice, evoluia depinde de controlul infeciei cauzale.
Tratamentul este de obicei suportiv. Imunosupresia este indicat numai cnd exist
proliferare extracapilar n majoritatea glomerulilor i infecia cauzal este stpnit.

Caz clinic
Simona Stancu
Anamneza
un pacient n vrst de 50 ani este transferat dintr-un alt spital pentru oligurie
cu urini hipercrome, edeme la membrele inferioare, valori crescute ale presiunii
arteriale i dispnee de decubit.
Cu trei sptmni naintea internrii a acuzat odinofagie, frisoane, curbatur. i-
a autoadministrat antipiretice, cu ameliorarea simptomelor.
Cu o sptmn naintea internrii, apar brusc tuse seac, edeme palpebrale i la
membrele inferioare. remarc oligurie cu urini hipercrome i consult medicul
de familie. Acesta menioneaz HTA (160/90mmHg), raluri la ambele baze i pre-
scrie tratament cu Zinnat 1gx2/zi.

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 23


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 24

dup trei zile de tratament, tusea se


Hemogram accentueaz i apare dispnee de repa-
Hb (N 12-18g/dL) 12
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 9.200
us. ntr-un alt spital, se gsesc hema-
Neutrofile (N 45-75%) 67%
turie microscopic, valori crescute la
Trombocite 187.000
1,4mg/dL ale creatininei serice, ASLo
(N 150.000-400.000/mm3)
600uI/mL i este transferat n servi-
Inflamaie
ciul de nefrologie.
VSH (2-20mm/1h) 83 Antecedentele heredo-colaterale i
PCR (0-8mg/L) 26
Biochimie
personale sunt necaracteristice.
Uree seric (10-50mg/dL) 60 Simptomatologie
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 1,6
Explorri imunologice
La internare, pacientul este afebril, are
C3 (N 90-120mg/dL) 9 ortopnee; PA 160/90mmHg, AV 78, re-
C4 (N 10-40mg/dL) 45 gulat. Se deceleaz edeme la membre-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8 le inferioare, raluri subcrepitante la
Crioglobuline Absente ambele baze. urina are aspect de zea-
ANA Negativ m de carne iar diureza este de 800
pANCA (N 8-18UI/mL) Negativ mL/24h. Amigdalele sunt hipertrofice,
cANCA (N 8-18UI/mL) Negativ
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) Negativ
criptice, cu depozite glbui. datele de
Anticorpi anti-VHC Negativ
laborator arat anemie uoar, leuco-
Anticorpi anti-VHB Negativ
citoz i inflamaie intens.
ASLO (N <20UI/mL) 402 funcia renal este moderat afectat,
Examen de urin dar creatinina seric este n cretere.
Volum 800mL Examenul de urin confirm oliguria
Densitate 1024
Proteine 1,8g/zi
cu capacitate de concentrare conser-
Sediment urinar
vat, proteinuria este moderat, iar n
Hematii (N <5/mm3) 250, dismorfe,
sediment exist hematii dismorfe,
acantocite
acantocite i cilindri hematici. Leuco-
Leucocite (N <10/mm3) 40
cituria este inferioar hematuriei.
Cilindri (N 0/mm3) 8, hematici i hialini retenia hidro-salin este confirmat
Exudat faringian Streptococ hemolitic
absent
de examenul radiologic (staz venoa-
Bioimpedan Exces lichidian 5L
s pulmonar, opacifierea sinusurilor)
multifrecven (BCM)
i de bioimpedan (exces lichian 5L).
ECG Aspect normal Examenele serologice relev scderea
Rx cord-pulmon Staz venoas. Opaci- izolat a C3 i creterea titrului ASLo.
fierea sinusurilor costo-
diafragmatice. Diagnostic
Profil cardiac normal
Ecografie renal Ambii rinichi cu
Asocierea oliguriei cu modificrile se-
dimensiuni normale.
dimentului urinar (hematurie cu hema-
Ci urinare normale.
tii dismorfe i acantocite, cilindri hema-
tici), cu reducerea filtratului glomerular
instalat n decurs de 2-3 sptmni
(creatinin seric progresiv crescut) i retenia hidro-salin (edeme, HTA, staz
pulmonar) atest sindromul nefritic.
n lipsa afectrii renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal
al rinichilor), valorile reduse ale complementului seric (C3) sugereaz o glome-
rulonefrit proliferativ post-streptococic. Angina febril anterioar i titrul

24 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 25

Figura 7. Glomerulonefrit proliferativ endocapilar. Colecia Spitalului Clinic de Ne-


frologie dr Carol davila. A) Microscopie optic. Coloraie cu albastru de toluidin. n
stnga, ob. 20x proliferare endocapilar intens ocupnd n ntregime lumenul anselor capi-
lare. Hipercelularitate mezangial i infiltrat cu polimorfonucleare (anse capilare, interst-
iiu). n dreapta, ob 100x, depozite subepiteliale (humps sgei negre), polimorfonucleare
n vecintatea depozitelor (sgei albe)
ASLo care scade n dinamic, susin etiologia streptococic i exclud o alt cauz
infecioas.
Absena manifestrilor sistemice, alterarea discret a funciei renale i tabloul
imunologic (scderea fraciei C3 a complementului, ANCA i anticorpi anti-MBG
abseni) exclud o glomerulonefrit proliferativ extracapilar.
Glomerulonefrita membrano-proliferativ primitiv sau secundar, inclusiv cea
determinat de lupusul eritematos sistemic, sugerate de hipocomplementemie,
par puin probabile (proteinurie non-nefrotic i serologie ANA negativ).

de proliferare endocapilar, cu depozite n ghirlande(la imunofluorescen) i


Biopsia renal practicat pentru confirmarea diagnosticului arat aspectul tipic

(Figura 7).
sub form de humps pe versantul extern (la microscopie optic i electronic)

diagnosticul a fost glomerulonefrit proliferativ endocapilar post-streptococic.


Este de remarcat c dei glomerulonefrita post-streptococic este o afeciune mai
frecvent la copii, adolesceni i la aduli tineri, n cazul de fa a aprut la vrsta
de 50 ani. diagnosticul a fost ntrziat deoarece asocierea febrei cu manifestri
respiratorii (tuse, dispnee, raluri) determinate de fapt de hiperhidratare a fost in-
terpretat ca pneumopatie acut, n condiiile n care urina nu a fost examinat
de la prima consultaie.

Tratament
Tratamentul etiologic (Penicilin G 2.400.000 uI/zi, 14 zile) a fost administrat de-
oarece titrul ASLo era persistent crescut, dei culturile faringiene erau negative.
Tratamentul imunosupresor nu are indicaii, n condiiile n care nu a existat proli-
ferare extracapilar (reducere moderat a filtratului glomerular, absena semilu-
nelor la biopsia renal).

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 25


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 26

B) Imunofluorescen ob 20x
depozite granulare (C3) n mezangiu i pe

de ghirlande)
versantul extern al anselor capilare (aspect

Pod

MBG

PMN H

C) Microscopie electronic. depozit (H humps) pe versantul extern al membranei


bazale glomerulare (MBG). tergerea proceselor pediculate ale podocitului (Pod). Granu-
locit n capilarul glomerular (PMN)
Tratamentul fiziopatologic a constat n administrarea de furosemid (120mg/zi IV)
pentru combaterea hiperhidratrii. deoarece presiunea arterial s-a normalizat
odat cu creterea diurezei, nu a fost necesar administrarea de antihipertensive.

Evoluie
Bolnavul a fost externat dup 7 zile, fr edeme i cu presiune arterial normal.
Hematuria microscopic persista, iar creatinina seric era n scdere (1,4mg/dL).

26 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 27

La o lun dup externare, presiunea arterial era normal fr tratament antihi-


pertensiv, complementul s-a normalizat, proteinuria a sczut (urme fine), hematu-
ria microscopic persista, iar creatinina seric era normal (0,9mg/dL).
Astfel, privind retrospectiv, evoluia autolimitat - normalizarea complementului
i a creatininei serice, dispariia proteinuriei dup o lun este, de asemenea, un
argument puternic pentru glomerulonefrita post-streptococic. Totui, la trei luni,
persista numai hematuria microscopic.

date generale
Leziunea caracteristic - proliferarea endocapilar difuz este determinat de
complexe imune localizate iniial subendotelial i apoi subepitelial, formate de obi-
cei ca rspuns la o infecie non-renal.
Tabloul clinic caracteristic este al unui sindrom nefritic acut care se instaleaz dup
un interval liber variabil de la infecia cauzal sau coexist cu infecia.
Prototipul este glomerulonefrita acut difuz post-streptococic, dar glomerulone-
frite proliferative endocapilare pot aprea i asociat altor infecii. ns, numai strep-
tococul determin glomerulonefrit dup ce infecia s-a vindecat (dup o perioad

leziunii glomerulare, fiind de aceea asociate infeciilor, nu post-infecioase (Nasr


de laten), n timp ce toate celelalte infecii sunt n evoluie la momentul instalrii

SH et al, 2013; Glassock RJ et al, 2015).


Sunt afeciuni rare; incidena este mult mai mare la copil dect la adult i n rile

cazuri noi la 100.000 locuitori-ani) (Carapetis JR et al, 2005).


n curs de dezvoltare dect n cele dezvoltate (la copil 24,3 i 6, respectiv 2 i 0,3

odat cu creterea nivelului de trai, incidena are tendin de scdere, iar profilul
epidemiologic se schimb: din boli ale copilului i tnrului aprute n mici epide-
mii de infecii streptococice faringo-amigdaliene, devin boli mai curnd sporadice,

instituionalizai (Nasr SH at al, 2011), iar streptococul nu mai ocup primul loc
aprute la aduli diabetici, tarai (alcoolism, dependeni de droguri) sau la vrstnici

ca agent etiologic, stafilococul tinznd s-l nlocuiasc (Kanjanabuch T et al, 2009).

Etiopatogenie
Infecia cauzal
Continu s fie faringo-amigdalita la copii i tineri. La aduli i vrstnici infeciile
sunt mai heterogene. dei infeciile tractului respirator sunt dominante i la
acetia, infeciile pielii impetigo, celulita (consecutiv inclusiv plgilor chirur-
gicale, infeciei liniilor de perfuzie intravenoas, chiar scabiei) infeciile dentare
(mai ales la alcoolici), ale plmnului, ale valvelor cardiace sintetice i ale untu-

au fost de asemenea raportate (Nasr SH et al, 2013).


rilor vetriculo-atriale, abcesele viscerale, osteomielita i chiar infeciile urinare

Streptococul este agentul etiologic cel mai frecvent la copii i aduli - Streptococcus
pyogenes grup A (tip 12 n faringite i tip 49 n impetigo) - iar stafilococul, mai ales

infecioi (Nasr SH et al, 2011; Nasr SH et al, 2013; Komatsuda A et al, 2000; Neu-
tulpinile meticilino-rezistente, la aduli i vrstnici, la care pot fi ntlnii i ali ageni

garten J et al, 1984; Srivastava T et al, 2002; Bakri FG et al, 2008) (Tabelul III).

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 27


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 28

Tabelul III. Infecii asociate cu glomerulonefrite proliferative endocapilare difuze


(Kanjanabuch et al, 2009)
Sindroame infecioase Infecii virale
Infecii faringiene i cutanate (Str. spp) Virsurile hepatitei A, B, C
Endocardit bacterian (Staph. aureus, Str. spp) Herpes virusuri (CMV, Ebstein-Barr,
Pneumonii (Str. pneumoniae, Mycoplasma pn) varicela-Zoster)
Meninigit (Neisseria meningitidis, Mycoplasma) Parvovirus B19
Abcese (dentare, viscerale profunde), Osteo- Coxsackievirus
mielit (Staph. aureus, E. Coli, Pseudomonas, Virusuri ale febrelor eruptive
Proteus, Klebsiella) (rujeol, parotidit)
Nefrita de unt (Staph. spp, Str. spp, Parazitoze
Propionibacterium) Malaria
Proteze vasculare infectate (Staph. aureus) Schistosomiaza
Boli infecioase bacteriene specifice Toxoplasmoza
Febra tifoid (Salmonella typhi) Filariaza
Lepr (Mycobacterium leprae) Infecii fungice
Pest (Yersinia pestis) Candida albicans
Bruceloz (Brucella spp) Histoplama capsulatum
Leptospiroz (Leptospira spp) Coccidioides immitis
Febra Q (Coxiella Burnettii)

i factorii de risc depind de vrst. Pe msur ce vrsta crete, intervin i ali fac-
tori dect cel epidemic. diabetul zaharat este factorul de risc cel mai important la
vrstnici, probabil legat de propensiunea persoanelor cu diabet zaharat pentru
infecii stafilococice, iar la aduli, alcoolismul i dependena de droguri IV.

Mecanismul imunologic

sugereaz un mecanism patogenic comun (Kanjanabuch et al, 2009; Rodriguez-


Aspectul anatomo-clinic similar indiferent de infecia cauzal i de factorii de risc

Iturbe B et al, 2007). Se admite, n general, c glomerulonefritele proliferative en-


docapilare sunt produse prin complexe imune.
Antigene streptococice i, ocazional, alte antigene bacteriene au fost evideniate
n depozitele glomerulare.
receptorul streptococic pentru plasmin asociat nefritei (NAPlr) este exprimat
att n citoplasma streptococilor ct i membranar. A fost evideniat n depozitele
glomerulare. Exotoxina streptococic B (SPeB zimogen) este o cistein proteaz
cu aciune piretogen i de factor de virulen prin mpiedicarea opsonizrii. de-
oarece este cationic, se poate lega de structuri glomerulare. n serul bolnavilor
de glomerulonefrit post-streptococic au fost evideniai anticorpi anti-SpeB, iar

epiteliale i n humps la om (Batsford SR et al, 2005).


SPeB - a fost primul antigen streptococic co-localizat cu IgG i C3 n depozitele sub-

Antigene stafilococice. Enterotoxina stafilococic produs de tulpinile meticilin


rezistente este un superantigen. Activarea limfocitelor T de ctre superantigene

flamaia (Koyama A et al, 1995). Alte antigene stafilococice luate n discuie sunt
ar stimula nu numai producia policlonal de imunoglobuline (IgG, IgG), ci i in-

tionice (Nasr SH, 2013).


fosfataza neutr stafilococic, proteina P70 i stafilokinaza, toate cu molecule ca-

Anticorpii sunt dezvoltai mpotriva antigenelor bacteriene pot reaciona ncru-


ciat cu antigene glomerulare (colagen, laminin, heparan sulfat). Pe de alt parte,

28 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 29

ar fi dirijai i mpotriva unor neo-antigene rezultate din interaciunea unor factori


bacterieni de virulen, de exemplu, neuraminidaza, cu membrana bazal glome-
rular. de asemenea, desializarea IgG de neuraminidaz ar explica apariia auto-

imunitatea este implicat (Sotsiou F, 2001).


anticorpilor anti-IgG, a crioglobulinemiei i a factorului reumatoid. deci, i auto-

Injuria glomerular
n prima faz, antigenele cationice eliberate de bacterii n circulaie, de exemplu
NAPlr, s-ar fixa pe structurile anionice din membrana bazal glomerular i mezan-
giu. Aici, ar fixa plasmina i ar proteja-o de degradare. Excesul de plasmin poate de-
grada membrana bazal glomerular, direct sau prin activarea metalo-proteinazelor

n spaiul subepitelial (Oda T et al, 2005). Similar, SPeB ar iniia leziunile prin activa-
i ar iniia acumularea de neutrofile. ulterior, ar facilita accesul complexelor imune

rea complementului pe calea lectinei, fr a fi necesar intervenia anticorpilor.


n a doua faz, fie complexele imune preformate sunt preluate pasiv de structurile

in situ, anticorpii fiind dirijai mpotriva unor antigene bacteriene cationice (com-
glomerulare i depozitate n mezangiu sau n spaiul subendotelial, fie se formeaz

plete sau haptene) plantate n glomerul sau a unor antigene glomerulare (com-

cele bacteriene (Rodriguez-Iturbe et al, 2007).


poneni ai MBG sau ai mezangiului, laminin, vimentin) similare antigenic cu

Complexele imune sunt localizate iniial subendotelial. Aceast localizare, n ve-


cintate cu sngele, permite activarea intens n lumenul capilar a sistemelor bio-
logice de rspuns (coagulare, fibrinoliz, complement) i accesul nemijlocit al

B et al, 2007) (Figura 8).


leucocitelor, ceea ce explic proliferarea intens endocapilar (Rodriguez-Iturbe

Activarea complementului poate favoriza transferul transmembranar al imuno-


globulinelor, contribuind la formarea humps, iar prin chemotactine (C3a, C5a)
crete influxul de polimorfonucleare i macrofage, genernd infiltratul inflamator.
Anomaliile nnscute ale proteinelor care regleaz calea alternativ a complemen-
tului sau cele dobndite (anticorpi anti-convertaz C3) favorizeaz activarea com-
plementului i amplific leziunile, ca i fixarea plasminei, plasmina activnd
proteazele metaloproteinaze i colagenaze care cresc permeabilitatea MBG i
permit, ntr-o a doua etap, transferul subepitelial al complexelor.
Inflamaia este favorizat i de generarea de kinine, care determin vasodilataie,
exudaie i favorizeaz migrarea leucocitelor. Sunt exprimate diverse citokine,

merulonefrita proliferativ endocapilar difuz (Figura 8).


care induc proliferarea celulelor endoteliale i mezangiale. n final, rezult glo-

Histopatologie
Aspectul tipic este cel descris n glomerulonefrita acut post-streptococic. n cele
non-streptococice, leziunile pot fi similare dar cu o intensitate mai mic sau pot
fi de tip membrano-proliferativ (mai ales n cele stafilococice din endocardita bac-

(Lesavre P, Davison AM, 2004; Wen YK, Chen ML, 2010).


terian sau cea de unt) i au un potenial de evoluie spre cronicizare mai mare

Microscopia optic. Elementele fundamentale sunt proliferarea endocapilar in-


tens, iniial a endoteliilor, ulterior a celulelor mezangiale i infiltratul inflamator,

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 29


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 30

Figura 8. Patogenia glomerulonefritelor asociate infeciilor (* numai n cele post-


streptococice; MBG membran bazal glomerular; SPeB - exotoxina streptococic B;
NPlr - receptorul streptococic pentru plasmin asociat nefritei)

mai ales cu polimorfonucleare, dar i cu macrofage sau limfocite. Lumenul capilar


este ocupat aproape n ntregime de proliferarea celular, iar ghemul capilar pare a
umple capsula Bowman. Exist infiltrat inflamator i edem interstiial, nct glome-

zate n stadii mai trzi depozitele subepiteliale (chapeaux rouges) (Figurile 7, 9).
rulii sunt greu de distins. folosind obiective mari i coloraia Masson, pot fi vizuali-

Mai rar leziunile pot fi focale sau pot interesa predominant mezangiul. Proliferarea
extracapilar cu formare de semilune ntr-o proporie mai mic de 20% a glome-

50% dintre glomeruli este rar (sub 5% din cazuri) (Nasr SH et al, 2013).
rulilor este ntlnit n 25% din cazuri, dar formarea de semilune n mai mult de

Imunofluorescena arat depozite granulare de C3 dominante sau co-dominante

(cele stafilococice) (Worawichawong S et al, 2011). uneori, poate fi observat i as-


cu IgG (mai ales n cele post-streptococice), cu IgM (nefrita de unt) sau cu IgA

pectul full house (pentru IgG, IgA, IgM, C3, C4, i C1q) asemntor celui din lupus
(Lee LC et al, 2007). ocazional, n glomerulonefritele din endocardita bacterian,
au fost descrise forme pauci-imune (Nasr SH et al, 2013).

30 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 31

Figura 9. Schema leziunilor din glomerulonefrita proliferativ endocapilar

distribuia poate fi de tip cer nstelat - cu depozite granulare mari n peretele ca-
pilar i n mezangiu - sau de tip capilar, n ghirlande, n care depozitele sunt mai
mici, contureaz capilarele i corespund humps. ultimul aspect a fost asociat cu

al, care a fost asociat cu rezoluia (Figura 9, vezi i Figura 7).


proteinurie mare i prognostic rezervat. Poate exista i o dispoziie de tip mezangi-

Microscopia electronic evideniaz depozitele subepiteliale caracteristice


(humps) omogene, cu dimensiuni mari, asociate cu condensarea de vecintate

dache E, Penescu MN, 2012). dei caracteristice glomerulonefritei proliferative


a citoplasmei podocitului adiacent, uneori i n raport cu polimorfonucleare (Man-

endocapilare, humps pot apare i n glomerulonefrite membrano-proliferative,

n sindromul hemolitic-uremic (Simon D et al, 2006). Humps pot fi nsoite de


inclusiv cea cu C3, n purpura Henoch-Schnlein, n gamapatiile monoclonale i

9, vezi i Figura 7).


depozite mici subendoteliale i mezangiale i, n dinamic, se pot resorbi (Figura

Evoluia leziunilor este spre rezoluie dup eliminarea agentului infecios. Leziuni
de glomeruloscleroz focal i segmentar sau de glomerulonefrit membrano-
proliferativ au fost observate n cazurile cu evoluie nefavorabil la mai multe
luni de la debut, mai ales n cele non-streptococice.

Simptomatologie
Debutul este acut, cu edeme palpebrale i la membrele inferioare aprute peste

buri, cu aspect de spltur de carne sau de Coca Cola.


noapte, hipertensiune arterial sistolo-diastolic moderat, oligurie cu urini tul-

Intervalul liber. n cazul glomerulonefritei post-streptococice, manifestrile apar


dup un interval liber de la infecia care a iniiat boala.

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 31


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 32

Intervalul liber este mai mic n cazul amigdalitelor streptococice (1-3 sptmni)
dect n cazul streptocociilor cutanate (2-4 sptmni).
Evidenierea intervalului liber este fundamental pentru diagnostic, mai ales pen-
tru diferenierea de glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA, n care ma-

sin-faringitic; vezi Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA).


nifestrile apar fie suprapuse cu amigdalita fie dup 1-3 zile (glomerulonefrit

n cazul glomerulonefritelor asociate altor infecii nu poate fi vorba de interval li-

feciei pn la cel al sindromului nefritic este de sptmni luni (Glassock RJ et


ber, deoarece infecia co-exist cu leziunea renal, dar intervalul de la debutul in-

al, 2015). n aceste cazuri, infecia poate s fie puin aparent clinic, mai ales la

ntr-un procent mare de cazuri (Nasr SH et al, 2013).


btrni i a fost descoperit abia la momentul diagnosticului glomerulonefritei

Examenul de urin arat oligurie, proteinurie de obicei subnefrotic, dar i ne-


frotic (25%), hematurie cu hematii dismorfe, acantocite, cilindri hematici i leu-
cociturie inferioar hematuriei.
Funcia renal este puin sau moderat afectat (creterea pasager a creatininei
i a ureei serice). La vrstnici, probabil n relaie cu leziunile renale pre-existente,

mtate din cazuri (Nasr SH et al, 2013).


alterarea funciei renale este mai sever, necesitnd chiar dializ n aproape ju-

Hipertensiunea arterial se poate instala cu ocazia glomerulonefritei la copii i


aduli sau poate agrava hipertensiunea pre-existent la btrni.
Exist inflamaie sistemic (creterea PCr). Complementul (C3, C4) scade pa-
sager n perioada de stare (1-2 luni); pot apare criglobulinemie i factor reumato-
id, mai ales n glomerulonefritele asociate endocarditei, untului ventriculo-atrial

nici (8%) i n cazul endocarditelor (25%) (Nasr SH et al, 2013).


infectat i n cele stafilococice. A fost raportat i creterea titrului ANCA, la vrst-

Pentru diagnostic, este obligatorie demonstrarea infeciei cauzale prin modific-


rile serologice, titrul ASLo sau al anticorpilor anti-AdN-az n cazul infeciilor strep-
tococice, respectiv indicatorii corespunztori sau culturi dup caz, n celelalte. Numai
a zecea parte a anginelor sunt streptococice, iar culturile au 10% rezultate fals neg-
ative i 50% fals pozitive. Pe de alt parte, asocierea odinofagie adenopatie latero-
cervical - febr este ntlnit la mai mult de jumtate dintre cei care au amigdalit
streptococic. de aceea, cei care au toate aceste trei elemente pot fi considerai a

la cei care au numai unul sau dou elemente (Rodriguez-Itrube B et al, 2004).
avea amigdalit streptococic, culturile nemaifiind necesare. ns, ele devin indicate

La examenele imagistice, dimensiunile rinichilor sunt normale sau crescute.


deoarece tabloul clinic este de obicei edificator, biopsia renal nu este necesar la
copil i tineri dect atunci cnd apar abateri de la simptomatologia tipic: oligurie
persistent peste 7-10 zile, cretere important i persistent a creatininei (care
sugereaz formarea de semilune), proteinurie mai mare de 3,5g/24 ore i hipo-
complementemie persistent mai mult de 2 luni (care sugereaz glomerulonefri-
te membrano-proliferative), situaii n care biopsia renal poate modifica
atitudinea terapeutic. ns, la aduli i vrstnici, biopsia renal este indispensa-
bil pentru diagnostic.

32 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 33

diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut] + [Infecie precedent sau concomitent] + [Hipocomple-

ferativ endocapilar cu C3 co-dominant cu IgG i humps n cele poststreptococice


mentemie (eventual, crioglobuline, factor reumatoid)] + [Glomerulonefrit proli-

sau mezangio-proliferativ cu C3 co-dominant cu IgA n cele stafilococice]

diagnostic diferenial
Glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA poate determina sindrom ne-
fritic succednd unei angine. Lipsete ns intervalul liber, iar anamneza relev epi-

stafilococice, unde exist depozite co-dominante de IgA C3, iar humps lipsesc.
soadele recidivante de hematurie. diferenierea poate fi dificil n cazul etiologiei

Glomerulonefritele proliferative extracapilare evolueaz, ca i cele proliferati-


ve endocapilare, cu sindrom nefritic acut, uneori precedat de infecii. Tabloul lor
clinic este ns dominat de insuficiena renal cu progresie rapid, spre deosebire
de situaia glomerulonefritelor proliferative endocapilare, unde insuficiena re-
nal este moderat i pasager. n plus, serologia difer: complementul seric este
normal i apar ANCA (n vasculite) sau anticorpi anti-membran bazal glomeru-
lar, scderea complementului persist mai mult de 2 luni n cazul glomerulone-
fritelor proliferative extracapilare suprapuse glomerulonefritelor cronice primitive
(glomerulonefrite mezangio-proliferative) sau secundare (lupus eritematos siste-
mic, crioglobulinemii). Atunci cnd exist incertitudini, ele trebuie clarificate prin
biopsie renal, deoarece tratamentul este radical diferit.
Glomerulonefrita membrano-proliferativ C3 poate debuta aparent prin sin-
drom nefritic acut i hipocomplementemie declanate de o infecie. diferenierea
se face prin biopsie care evideniaz aspectul membrano-proliferativ i depozitele
dominante de C3, dar poate fi dificil, deoarece pot fi decelate humps, iar n glo-

din cazuri n faza de rezoluie (Nasr SH et al, 2013).


merulopatiile asociate infeciilor pot exista depozite dominante de C3 ntr-un sfert

deoarece tratamentul cu antibiotice poate determina nefrit interstiial alergic,


aceasta intr n discuie atunci cnd sindromul nefritic apare la bolnavi cu ante-
cedente de infecii care au fost tratai cu antibiotice. Manifestrile sistemice (erup-
ii, artralgii, eozinofilie) i sedimentul urinar (eozinofilurie, leucociturie) pot fi
utile pentru difereniere, dar puncia biopsie renal este diagnostic.
Proteinuria nefrotic masiv este relativ rar n glomerulonefritele proliferative
endocapilare. de aceea, atunci cnd exist proteinurie mai mare de 3,5g/zi trebuie
eliminate glomerulonefritele care evolueaz cu sindrom nefrotic (membrano-pro-
liferative primitive i secundare, crioglobulinemii).
Asocierea eclampsiei nefrogene (crize convulsive, com) impune eliminarea sin-
dromului hemolitic-uremic, a vasculitelor i a LEd, de obicei prin serologie i biop-
sie renal.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


n general, glomerulonefritele acute proliferative endocapilare sunt boli autolim-
itate dup eliminarea agentului etiologic. oliguria i declinul funcional renal se

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 33


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 34

remit ntr-o sptmn, hematuria n cteva luni (de obicei sub 6 luni, uneori dup
12 luni), proteinuria ntr-un an. Abaterile de la aceast linie evolutiv sugereaz
severitate mare sau o alt leziune.
Hipertensiunea arterial este consecina hipervolemiei (retenie de sare i ap)
i este de obicei moderat, dar poate genera (sub 5% din cazuri la adult, mai frec-

edem cerebral (crize convulsive, com eclampsia nefrogen Volhard, mai frec-
vent ns la vrstnici) edem pulmonar acut, insuficien cardiac i, excepional,

vent la copil) sau accidente vasculare cerebrale. de aceea, asocierea de sindrom

liferative endocapilare de sindromul hemolitic-uremic, LES i vasculite (Rodri-


nefritic acut cu manifestri cerebrale impune diferenierea glomerulonefritei pro-

guez-Itrube B et al, 2004).

substrat histopatologic (proliferare extracapilar, vezi Glomerulonefritele proli-


Insuficiena renal necesitnd dializ este rar, cel puin la copii i sugereaz alt

ferative extracapilare).
Evoluia, complicaiile i prognosticul sunt ns mult influenate de vrst, de co-
morbiditi (diabet zaharat) i de contextul epidemiologic (cazurile aprute izolat
au un prognostic mai prost dect cele aprute n epidemii). Pe termen lung, ntre
5% i 20% dintre cei afectai de glomerulonefrite proliferative endocapilare n
cursul epidemiilor de infecii streptococice rmn cu hipertensiune i anomalii
ale sumarului de urin (proteinurie, hematurie), dar nu dezvolt insuficien re-

avea leziuni renale progresive, ireversibile (Kanjanabuch T et al, 2009).


nal, n timp ce atunci cnd boala apare sporadic, pn la 60% dintre aduli pot

Asemntor, complicaiile - insuficiena cardiac (43% vs. sub 5%), proteinuria


nefrotic (20% vs. sub 4%), insuficiena renal (80 vs. 40%) - sunt mult mai frec-
vente la vrstnici dect la copii, iar mortalitatea precoce este substanial mai mare

co-morbiditilor adugate de vrst (Rodriguez-Itrube B et al, 2004).


(25% vs. de 0,1%), probabil nu att din cauza afectrii rinichiului, ct din cauza

n glomerulonefritele proliferative endocapilare cu alt etiologie dect cea strep-


tococic, evoluia i prognosticul sunt influenate att de natura infeciei cauzale,
ct i de posibilitatea de a o controla eficient. n cele asociate infeciilor stafilococi-

ritatea cazurilor (Wen YK, Chen ML, 2010).


ce aprute la vrstnici i diabetici, insuficiena renal acut este sever n majo-

Tratament
Tratamentul antibiotic este obligatoriu atunci cnd este demonstrat persisten-
a infeciei (culturi, serologie etc.), pn la eradicare. n cazul infeciei streptococi-
ce, administrarea de benzantin-penicilin 1.200.000uI la 14 zile, dou prize, este
suficient, iar profilaxia secundar nu pare necesar, deoarece riscul recidivelor
este neglijabil.
Tratamentul patogenic - corticoizi, imunosupresoare nu are utilitate demons-
trat i este chiar periculos atunci cnd este aplicat bolnavilor cu infecie activ.

controlat (vezi Glomerulonefritele proliferative extracapilare).


Este indicat numai n cazul apariiei proliferrii extracapilare, dac infecia este

Tratamentul suportiv se adreseaz n primul rnd hiperhidratrii - determinat


de retenia de sare i ap i consecinelor acesteia (HTA, insuficien cardiac,
edem cerebral).

34 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 35

repausul la pat este necesar att timp ct edemele persist. Aportul de sare de
buctrie va fi redus la 2g/zi, iar volumul de lichide va fi restrns la o cantitate
egal cu diureza din ziua precedent plus 500mL att timp ct exist oligurie,
cnd este util i restrngerea aportului de proteine (60g/zi).
dac hiperhidratarea (i HTA) persist, este indicat tratamentul cu diuretice de
ans. Pot fi necesare doze mai mari (furosemid, 120-240mg/zi) i asocierea de ti-
azide n lipsa rspunsului.
dac presiunea arterial nu poate fi controlat, trebuie administrai inhibitori ai
sistemului renin-angiotensin i/sau calcium blocani.
Tratamentul prin dializ este indicat atunci cnd hiperhidratarea nu poate fi con-
trolat. Insuficiena renal acut este sever i impune dializ mai ales n cele aso-
ciate infeciilor cu stafilococ, la vrstnici i diabetici, dar la copil este rar i
sugereaz proliferare extracapilar.
Profilaxia are utilitate demonstrat n cazul infeciilor streptococice, pentru pre-
venirea faringo-amigdalitei i a glomerulonefritei consecutive la contaci (membri
colectivitii i cei ai familiei). dup demonstrarea etiologiei streptococice la un pa-
cient, este recomandat administrarea de bezantin-penicilin G (1.200.000 uI IM)
sau de fenoxi-penicilin (500.000 uI la 6 ore Po timp de 7 zile) contacilor. Alternativ
(alergie la penicilin), pot fi utilizate macrolide (eritromicina, azitromicin).

Monitorizare
PA, examenul de urin, proteinuria, complementul seric, creatinina seric - trebuie
urmrite lunar n primul trimestru, trimestrial pn la un an, semestrial n anul
al doilea i apoi anual.

Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare 35


1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 36

36 Glomerulopatiile
1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 37

GloMERUloNEfRitElE PRolifERAtiVE
ExtRACAPilARE
Gabriel Mircescu

Sunt afeciuni relativ rare dar grave (constituie urgene medicale) caracterizate:
Histopatologic de proliferare extracapilar cu formare de semilune n majoritatea
glomerulilor;
Patogenic, de necroza capilarelor glomerulare iniiat de:
- anticorpi anti-membran bazal glomerular;
- anticorpi anti-citoplasm a neutrofilelor (ANCA);
- complexe imune;
Clinic, de sindrom nefritic acut dominat de reducerea rapid progresiv a funciei renale,
asociat cu manifestri sistemice, frecvente, dar nu constante - subfebr, purpur, he-
moptizii, artrit, infarcte intestinale .a.) i n relaie cu mecanismul imunologic, cu
inflamaie sever (VSH i PCR mult crescute - i cu tablou serologic edificator pentru
mecanismul patogenic : (i) anticorpi anti-MBG, (ii)ANCA, (iii) crioglobuline, factor reu-
matoid, anticorpi anti-ADNdc, hipocomplementemie);
Evoluie spre deces sau tratament substitutiv renal n 6-24 luni de la diagnostic, dac
nu sunt tratate, dar favorabil influenat de imunosupresie agresiv asociat sau nu
cu plasmaferez.

Glomerulonefritele proliferative extracapilare sunt afeciuni rare definite histo-


patologic de proliferarea extracapilar intens cu formare de semilunea n peste
50% dintre glomerulii examinai. Expresia clinic este sindromul nefritic acut n
care degradarea rapid progresiv a funciilor renale este dominant: filtratul glo-
merular scade cu mai mult de 50% n mai puin de 3 lunib i, n absena terapiei
patogenice, necesitatea substituiei funciilor renale sau decesul survin n 6-24
luni de la diagnostic. Deoarece intervenia terapeutic este eficient i ntrzierea
terapiei are consecine grave, constituie urgene medicale. Au mai fost denumite
glomerulonefrite cu formare de semilune, glomerulonefrite rapid progresive sau
glomerulonefrite maligne.
Deoarece formarea de semilune este o modalitate de rspuns a glomerulului la
injurii suficient de severe pentru a determina necroza capilarelor glomerulare,
semilune pot fi ocazional ntlnite n biopsiile prelevate de la pacieni cu diverse
glomerulopatii. De aceea, nu numai prezena semilunelor este necesar pentru
diagnostic, ci i apariia lor n majoritatea (mai mult 50%) glomerulilor investigai.

a
n limba englez - crescent, n limba francez croissant, venind din latin crescere, de-

aceea, atributul crescentic este un barbarism i nu trebuie folosit.


semneaz faza n care luna ncepe s creasc, denumit n limba romn semilun. De
b
Degradarea funciei renale este de obicei mai lent (sptmni, luni) dect n insuficiena
renal acut (ore-zile), dar mai rapid dect n insuficiena renal cronic (luni, ani). No-
iunea de insuficien renal subacut nu exist. De aceea, progresia deficitului funcional
renal i nu insuficiena renal este subacut sau rapid progresiv. Unii autori privesc
aceast entitate ca un sindrom distinct de sindromul nefritic acut.

Glomerulonefritele proliferative endocapilare 37


1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 38

Tabelul IV. Mecanismul de iniiere a formrii semilunelor n diferite serii de bolnavi


Mecanism de iniiere SCD HH NC
N 150 146 623
Vasculite pauci-imune ANCA pozitive 63% 36% 26%
Poliangeit microscopic (sistemic sau exclusiv renal) 55% - -
Granulomatoz cu poliangeita (Wegener) 7% - -
Granulomatoz alergic cu poliangeit (sindrom Churg-Strauss) 1% - -
Anticorpi anti-MBG 7% 5% 25%
Afectare renal i pulmonar 6% - -
Exclusiv afectare renal 1% - -
Complexe imune 30% 58% 49%
Crioglobulinemii (secundare VHC sau primitive) 22% - -
Lupus eritematos sistemic 3% 23% 30%
Purpura Henoch-Schnlein 2% 1% 1%
Glomerulopatii primitive (NIgA, NM, GNMP) 3% 28% 14%
Glomerulonefrite asociate infeciilor (endocardita bacterian, 1% 3% 1%
unt vetriculo-atrial, abcese viscerale, GN post-streptococic)
Altele - 3% 3%
GNMP glomerulonefrit membrano-proliferativ; GSFS glomeruloscleroz focal i seg-
mentar; NGM nefropatie glomerular membranoas; NIgA nefropatie cu depozite
mezangiale de IgA; Altele - glomeruloscleroz diabetic, glomerulopatii fibrilare, microan-
giopatii trombotice.
SCD - Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila; HH - Hammersmith Hospital (Levy J,
Pusey ChD, 2005); North Carolina Nephropathology Laboratory (Jennette JC, 2003)

Necroza peretelui capilar este de cele mai multe ori iniiat de injurii imunologice,
iar mecanismul acestora poate fi evaluat cu o precizie satisfctoare prin exame-
nul n imunofluorescen al biopsiei renale i este n relaie i cu simptomatologia.

mite particularizarea terapiei i st la baza clasificrii (Tabelul IV):


De aceea, identificarea tipului de injurie imunologic este de utilitate clinic, per-

anticorpi anti-membran bazal glomerular (anti-MBG) - depozite liniare;


anticorpi mpotriva citoplasmei neutrofilelor (ANCA) - depozite puine sau
absente (pauci-imune);
complexe imune (suprapuse altei glomerulopatii) - depozite granulare.
Cel mai rar, mecanismul de iniiere este prin anticorpi anti-MBG (depozite liniare),
urmat n ordinea frecvenei de vasculitele ANCA(+) (depozite puine sau absente)
i de cele prin complexe imune (depozite granulare).
Semilunele celulare sunt definite ca acumularea a cel puin trei straturi de celule
n spaiul Bowman. Compoziia lor n celule pare s varieze n funcie de vrsta i
de extensia leziunii. iniial sunt formate din celule rezidente celule epiteliale pa-
rietale i podocite ulterior, monocite i fibroblati.
Modul de formare a semilunelor este incomplet neles. Evenimentul iniial este
leziunea endoteliului, produs printr-unul dintre mecanismele imunologice speci-
fice tipului de glomerulonefrit, urmat de necroza peretelui capilar, care permite

sular (Fujita E et al, 2015). intensitatea leziunilor pare a fi proporional cu di-


accesul plasmei i al monocitelor, iniiind formarea exudatului fibrinoid intracap-

mensiunile breelor din peretele capilar (Figura 10).


Celulele epiteliale ale capsulei Bowman care prolifereaz sunt principalul compo-
nent al semilunelor (Ophascharoensuk V et al, 1998). Proliferarea apare ca urmare a

38 Glomerulopatiile
1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 39

Figura 10. Patogenia glomerulonefritelor proliferative extracapilare (HB EGf heparin-


binding epithelial growth factor; CCl18 chemokina 18; MCo-1 macrophage chemotatic
protein 1; PAR protease-activated receptor; PDGf platelet derived growth factor; tGf-
transforming growth factor )

receptors PAR). leziunea endoteliului i a membranei bazale elibereaz factorul


stimulrii receptorilor activai de proteaze ai celulelor epiteliale (protease-activated

tisular, care iniiaz coagularea pe calea extrinsec, iar proteazele implicate n coag-

de celulele epiteliale (Shankland SJ et al, 2014; Madhusudhan T et al, 2015).


ulare nu numai c determin n final formarea fibrinei, ci i stimuleaz PAR exprimai

Glomerulonefritele proliferative endocapilare 39


1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 40

teliale exprim constituional molecula transmembranar HB-EGf (heparin binding


Proliferarea celulelor epiteliale este stimulat i de factori de cretere. Celulele epi-

epithelial-like growth factor). Metaloproteinazele generate de inflamaie scindeaz

proliferarea celular prin interaciune cu receptorul EGfR (Bolle G et al, 2011; Rah-
fragmentul transmembranar al HB-EGf, care poate stimula autocrin i/sau paracrin

mattulla C et al, 2013) . i ali factori de cretere, cum sunt PDGf (platelet derived
growth factor), tGf- (transforming growth factor ) sau chemokine, ca MCP-1 (ma-
crophage chemotactic protein 1), produse ca urmare a inflamaiei sau chiar de celu-
lele epiteliale activate nsele pot stimula proliferarea. De altfel, i reducerea

sunt stimuli pentru proliferarea epiteliului (Shankland SJ et al, 2014).


numrului de celule epiteliale i prezena proteinelor plasmatice n spaiul Bowman

Podocitele intr, de asemenea, n componena semilunelor. Sub aciunea unor


mediatori locali, ntre care HB-EGf, se de-difereniaza spre un fenotip migrator

epiteliale exprim marker-i podocitari (Thorner PS et al, 2008). A fost evocat i


i realizeaz puni celulare cu epiteliul parietal. Aproximativ o treime din celulele

posibilitatea originii celulelor epiteliale din semilune din celule progenitoare rena-
le aflate n epiteliul capsulei Bowman. Conform acestei ipoteze semilunele ar fi

n diferite stadii de evoluie i din monocite/macrofage (Smeets B et al, 2009).


compuse preponderent din podocite provenind din celulele progenitoare, aflate

Monocitele sunt a treia populaie celular a semilunelor. Procentul lor crete cu ve-

macrofagele sunt majoritare n zonele asociate breelor capsulei Bowman (Lan HY


chimea leziunii, ajungnd la peste 60% n semilunele fibro-celulare. De asemenea,

et al, 1997). Acumularea lor se coreleaz cu severitatea leziunii (oligurie, creatinin


seric, proteinurie) (Isome M et al, 2004) i este determinat de diferite chemokine,
MCP-1 (CCl2), respectiv CCl18 n cazul vasculitelor ANCA (Brix SR et al, 2015).
Fibroblatii i miofibroblatii preponder n semilunele de vrs<None>t
avansat, n legtur cu rolul lor n fibrogenez. originea lor este discutat; pot
proveni din interstiiul renal pe calea breelor din capsula Bowman, din trans-

sub influena PDGf i tGf- (Bariety J et al, 2003; Fujigaki Y et al, 2002).
difereniereaa celulelor epiteliale ale capsulei Bowman sau chiar a celor tubulare

Uneori, celulele care formeaz semiluna pot invada i spaiul periglomerular, unde
procesul proliferativ este intens i eventual pseudo-granulomatos.
n funcie de intensitatea leziunii iniiale, de precocitatea i de eficiena tratamen-
tului, semilunele celulare pot evolua fie ctre rezoluie complet, fie spre fibroz,
iniial prin apoziie de fibre de reticulin (semilune fibro-celulare) apoi de colagen

(Levy L et al, 2004).


de tip i, rezultnd n final cicatrice acelulare i eventual distrugerea glomerulului

Necroza capilarului glomerular determin hematurie i, n asociere cu formarea

(Figura 10). tabloul clinic este completat de alte eventuale manifestri ale afec-
de semilune n majoritatea glomerulilor, declinul rapid progresiv al funciei renale

iunii care a iniiat formarea semilunelor.

a
De-diferenierea presupune ca un tip de celul s piard unii dintre epitopii specifici, iar
trans-diferenierea presupune dobndirea unor epitopi caracteristici altui tip de celul
40 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 41

GLoMeRuLoNefRITeLe PRIN ANTICoRPI


ANTI-MeMBRAN BAzAL GLoMeRuLAR
Simona Hildegard Stancu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni foarte rare i reprezint cea mai rar form patogenic de glomeru-
lonefrit proliferativ extracapilar.
Sunt afeciuni autoimune, determinate de anticorpi patogeni de tip IgG1 care recu-
nosc neo-epitopi localizai n poriunea non-colagenic 3NC1 i 5NC1 a colagenului
tip IV (una dintre puinele afeciuni autoimune umane n care rolul patogen al anti-
corpilor este demonstrat), dar mecanismul de formare a anticorpilor nu a fost elucidat.
Injuria tisular rezult din activarea complementului i prin componenta celular
efectorie a rspunsului imun (Th17). Persistena ndelungat a celulelor T reglatorii
dup episodul acut explic frecvena redus a recidivelor.
Leziunile glomerulare au aceiai vrst i constau n proliferare extracapilar intens
i difuz, frecvent cu ruperea capsulei Bowman. Imunofixarea (IgG) este liniar, poate
apare i pentru C3, fiind n acest caz discontinu sau de tip granular. Asociaz frecvent
leziuni pulmonare de alveolit hemoragic.
Clinic se manifest prin sindrom nefritic sever, destul de frecvent cu hematurie
macroscopic i oligurie, dar fr retenie hidro-salin i HTA. Asociaz n mai mult
de jumtate din cazuri hemoragie pulmonar, care dei sever, nu se exteriorizeaz
ntotdeauna prin hemoptizie (sindrom pneumo-renal). n 15-20% din cazuri, alve-
olita hemoragic domin tabloul clinic, iar manifestrile renale sunt minime.
Titrul anticorpilor anti-MBG este mult crescut la peste 80% dintre bolnavi, iar comple-
mentul seric este normal. ntr-o treime din cazuri pot exista i ANCA.
Dac nu sunt tratate, mortalitatea depete 90%. Prognosticul depinde de gradul
de afectare a funciei renale la diagnostic: supravieuirea bolnavului, respectiv a rini-
chiului, la un an sunt de 100 i 95% atunci cnd creatinina la prezentare era sub
5,7mg/dL, dar de 68 i 8%, cnd era mai mare. Recidivele sunt ns rare.
Tratamentul trebuie s fie agresiv, indiferent de gradul de afectare a funciei renale, i
const n pulsuri cu metilprednisolon (urmate de corticoterapie oral), plasmaferez
i ciclofosfamid. Deoarece recidivele sunt rare, imunosupresia nu este necesar pen-
tru meninerea remisiunii.
Transplantul renal este soluia optim la pacienii tineri cu uremie. Recidivele sunt
rare (sub 5%), dar severe (n jumtate din cazuri determin pierderea grefei). ns,
supravieuirea grefei este asemntoare cu cea nregistrat la pacieni transplantai
pentru alte nefropatii glomerulare. Deoarece titrul anticorpilor anti-MBG a fost asociat
cu recidiva la nivelul grefei, transplantul trebuie practicat dup 12 luni de la negativa-
rea serologiei.

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 41


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 42

Hemogram Caz clinic


Hb (N 12-18g/dL) 5,8g
Simona Hildegard Stancu
Hematii: poikilocitoz, anizocitoz
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 16.000
Neutrofile (N 45-75%) 75% Anamneza
Trombocite 617.000 un pacient n vrst de 26 ani este
(N 150.000-400.000/mm3) transferat dintr-un alt spital pentru
Inflamaie
VSH (2-20mm/1h) 110
hemoptizii repetate, dispnee, astenie
PCR (0-8mg/L) 14
fizic, hematurie macroscopic.
Probe de coagulare Cu 2 sptmni nainte de internare,
APTT (N <40sec) 38 apar n plin sntate aparent, hemo-
Timp de protrombin (M 14,5 sec) 14 ptizii repetate, reduse cantitativ, dis-
Presiuni pariale gaze pnee de efort i fatigabilitate. Instala-
pH (7,35-7,45) 7,35 rea acestor simptome nu a fost prece-
PaO2 (N 75-100mmHg) 80 dat de un episod infecios respirator.
PaCO2 (N 35-48mmHg) 32
HCO3- (N 22-29mmol/L) 20 Se prezint la camera de gard a spi-
Determinri de biochimie (ser) talului teritorial, unde se constat ane-
Uree seric (10-50mg/dL) 200 mie sever (Hb 6,5g/dL), sindrom in-
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 8 flamator important (VSH 110mm la
Explorri imunologice 1h; PCR 120mg/L), funcie renal alte-
C3 (N 90-120mg/dL) 95 rat (creatinina 2,1mg/dL), hematurie
C4 (N 10-40mg/dL) 35 microscopic (+++) i proteinurie (+).
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8
Crioglobuline Absente ecografic, rinichii au dimen- siuni nor-
ANA Negativ male. examenul radiologic relev in-
pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5 filtrate alveolare difuze bilaterale. este
cANCA (N 8-18UI/mL) 1,4 transferat cu diagnosticul de Sindrom
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 287 pneumo-renal.
Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
Pacientul este fumtor. Neag expune-
Examen de urin
rea la solveni organici i pulberi de si-
Volum 1200mL
liciu.
Densitate 1015
Proteine 2,4g/zi
Antecedentele heredo-colaterale i
Sediment urinar
personale sunt nesemnificative. Cu a-
Hematii (N <5/mm3) 1500; hematii dismorfe,
se luni naintea suferinei actuale cre-
acantocite
atinina seric era 0,9mg/dL.
Leucocite (N <10/mm3)
Cilindri (N 0/mm3)
58
8; hematici i hialini
Simptomatologie
ECG Aspect normal. Pacientul este subfebril, cu paloare ac-
Rx cord-pulmon Opaciti vtoase exten- centuat a tegumentelor i mucoase-
sive, cu contur estompat, de tip alveolar, dis- lor. PA 120/70mmHg, AV 100/min cu
tribuite difuz bilateral. Profil cardiac normal ritm regulat.
Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni norma-
le. Ci urinare normale.
Sputa este franc hemoptoic, are disp-
nee de repaus cu tahipnee (28 respi-
raii/min); la auscultaia pulmonului: raluri crepitante bilateral; Sao2 (fr
administrare de oxigen) 80%.
urina are aspect de zeam de carne, iar diureza este de 1200 mL/24h.

42 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 43

Investigarea relev anemie sever cu poikilocitoz dar fr schizocite, leucocitoz


cu neutrofilie, trombocitoz. Inflamaia este important (VSH 110mm/1 or).
Hipoxemia moderat cu hipocapnie discret, asociat cu leziuni extensive alveola-
re sugereaz afectare sever pulmonar.
Sedimentul urinar cu hematurie cu hematii dismorfe i acantocite, ca i cu cilindri
hematici, mpreun cu proteinuria important, dar nu de ordin nefrotic, sugereaz
afectare predominant glomerular, ceea ce este susinut i de conservarea capa-
citii de concentrare a urinei (densitate 1015). Degradarea funciei renale este
rapid progresiv: n interval de 3-4 sptmni a creatinina a crescut de la valori pre-
supuse a fi n jur de 1mg/dL, la 8mg/dL. Rinichii au dimensiuni normale.
Numai anticorpii anti-MBG sunt prezeni, complementul este normal, iar serologia
pentru infecii virale este negativ.

Diagnostic
Asocierea modificrilor sedimentului urinar (hematurie cu hematii dismorfe, ci-
lindri hematici), cu proteinuria sub-nefrotic i declinul acut al funciei renale
(creatinina seric 0,9 2,1mg/dL 8mg/dL n interval de 7 zile) atest sindro-
mul nefritic acut. este de remarcat degradarea acut i nu subacut a funciei re-
nale - practic funcia renal a fost anulat n apte zile cu toate c diagnosticul
i tratamentul adecvat au fost stabilite la dou sptmni de la debutul aparent
al bolii care este frecvent ntlnit n boala prin anticorpi anti-MBG, dar este mai
rar n alte glomerulonefrite cu formare de semilune. Trebuie subliniat i absena
hiperhidratrii i PA normal, n contrast cu ceea ce este observat n glomerulo-
nefrita post-streptococic.
Asocierea hemoptiziei (i a opacitilor pulmonare) cu sindrom nefritic acut im-
pune ncadrarea ca sindrom pneumo-renal, iar prezena anticorpilor anti-MBG
susine diagnosticul de boal prin anticorpi anti-MBG. Particularitatea acestui caz
este titrul relativ sczut al anticorpilor anti-MBG, n condiiile n care n majorita-
tea cazurilor exist titruri nalte.
Biopsia renal este necesar pentru confirmare. Se gsesc: distrucia agresiv a
capilarelor glomerulare i proliferare extracapilar n spaiul Bowman cu formare
de semilune n toi glomerulii examinai. Semilunele au aceiai vrst. n imuno-

scopie electronic nu se deceleaz depozite electrondense (Figura 11).


fluorescen, apar depozite liniare de IgG i C3, conturnd capilarele. La micro-

Diagnosticul final a fost: Boal prin anticorpi anti-membran glomerular: glome-


rulonefrit proliferativ extracapilar cu insuficien renal sever; alveolit he-
moragic cu insuficien respiratorie sever.
Diagnosticul diferenial al sindromului Goodpasture (sindrom pneumo-renal) a
inclus:
a) Vasculitele sistemice, cauz frecvent a sindromului pneumo-renal, ns, n
cazul prezentat lipsesc manifestrile sistemice (purpur, artrit etc.). n plus,
absena ANCA permite excluderea vasculitelor ANCA(+), dei exist i vascu-
lite ale vaselor mici ANCA negative i cu localizare exclusiv renal, iar serolo-
gia negativ pentru virusuri hepatitice, absena factorului reumatoid i a
crioglobulinelor, complementul normal exclud vasculitele crioglobulinemice.

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 43


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 44

Figura 11. Glomerulonefrit proliferativ extracapilar prin anticorpi anti-MBG.


Stnga: depozite liniare de anticorpi anti-MBG IgG de-a lungul membranelor bazale ale ca-
pilarelor i ale tubilor. Dreapta: imunofixarea lipsete la nivelul semilunei (S) (If ob 30x).
Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila
b) Lupusul eritematos sistemic poate fi exclus, n baza absenei anticorpilor anti-

c) unele infecii (Leptospira, Legionella) pot determina sindrom pneumo-renal


ADNdc i a complementului seric normal.

i inflamaie, ns aspectul radiologic pulmonar este diferit, iar tabloul infec-


ios mai pregnant.
d) Sindromul hemolitic-uremic poate asocia (rar) manifestri pulmonare, dar
schizocitele i trombocitopenia lipsesc.
e) Tromboza venei renale (sau a cavei inferioare) cu trombo-embolism pulmo-
nar i sindromul anti-fosfolipidic cu embolii pulmonare pot intra n discuie,
dar lipsesc semnele trombozei i produii de degradare a fibrinei sunt abseni.
f) edemul pulmoar acut asociind hemoptizii din insuficiena renal acut (prin
hiperhidratare) sau din insuficiena cardiac congestiv sever este puin pro-
babil deoarece nu sunt semne de hiperhidratare i nici cardiomegalie.

Tratament
Tratamentul patogenic a constat n plasmaferez (7 edine n 14 zile), metilpred-
nisolon (1 g/zi IV timp de 3 zile), urmat de predinson (0,5mg/kg corp) i ciclo-
fosfamid (600mg, IV).

Evoluie
Insuficiena respiratorie s-a agravat, necesitnd intubaie i ventilaie mecanic
timp de 9 zile, cu ameliorare ulterioar i vindecare fr sechele respiratorii.
Deoarece a necesitat hemodializ de la momentul diagnosticului (creatinina seric
8mg/dL), lipsa de recuperare a funciei renale era de ateptat. Diureza a sczut
iar retenia azotat a crescut progresiv, impunnd iniierea hemodializei pe cate-
ter venos central. Bolnavul a rmas dependent de dializ.
Imunosupresia a fost continuat 6 luni, avnd n vedere raritatea recidivelor.

Date generale
Sunt glomerulonefrite produse de anticorpi dirijai mpotriva domeniului non-co-
lagenic al lanurilor 3 i 5 ale colagenului de tip IV, care se gsete n structura

44 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 45

membranelor bazale glomerulare i alveolare. este una dintre puinele situaii din

RA et al, 1967). Anticorpii determin leziuni ale capilarelor glomerulare (rezul-


patologia uman n care efectul patogen al anticorpilor este demonstrat (Lerner

tnd glomerulonefrit cu proliferare extracapilar) i/sau pulmonare (rezultnd


alveolit hemoragic). Afeciunea se poate prezenta ca glomerulonefrit rapid pro-
gresiv, ca alveolit hemoragic sau, cel mai frecvent, ca o asociere a celor dou.
Asocierea de glomerulonefrit cu formare de semilune cu alveolit hemoragic a

ctre Ernest R Goodpasture (1919). Din acest motiv, termenul de sindrom Good-
fost descris la necropsia unui pacient decedat n cursul pandemiei de grip de

pasture este utilizat pentru a descrie toate situaiile n care sngerarea alveolar
este asociat cu glomerulonefrit rapid progresiv i este sinonim cu cel de sin-
drom pneumo-renal. Pentru situaiile n care pot fi evideniai anticorpi anti-
membran bazal glomerular, este rezervat termenul de boal Goodpasture.
ns, pentru evitarea confuziilor, este de preferat utilizarea termenilor de glome-
rulonefrit (i/sau alveolit) prin anticorpi anti-MBG.
este cea mai rar form patogenic de glomerulonefrit proliferativ extracapi-
lar. Are o inciden de 1-2 cazuri la 1 milion locuitori, cu distribuie bimodal n
funcie de vrst i sex (vrfuri n decada a 3-a cu preponderena brbailor i n

tici dect la africani (Cui Z et al, 2011).


decada a 6-a cu preponderena femeilor). este mai frecvent la caucazieni i asia-

etiopatogenie
Patogenia glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG este autoimun.
Antigenul Goodpasture. Colagenul de tip IV din membrana bazal glomerular
este alctuit din protomeri formai din lanuri 3, 4 i 5, mpletite pentru a rea-
liza o structur de tip triplu helix. fiecare protomer are la extremiti cte o por-
iune non-colagenic (NC), NC1 i NC2. Reeaua de colagen este realizat prin
conexiunile dintre poriunile non-colagenice adiacente. Conexiunile dintre proto-

tomerilor adiaceni (Figura 12).


meri se realizeaz prin hexameri alctuii din poriunile non-colagenice ale pro-

Anticorpii anti-MBG recunosc doi epitopi aflai n poriunea NC1 a lanurilor 3 i


5. Dac structura colagenului este normal, anticorpii nu reacioneaz cu epito-
pii. ns, atunci cnd legturile dintre hexameri sunt rupte, poriunile NC1 se trans-

corpii anti-MBG (Hellmark T et al, 1999; Hudson BG et al, 2003; Pedchenko V et al,
conformeaz, rezultnd neo-epitopi 3NC1 i 5NC1, care pot reaciona cu anti-

printr-o injurie inflamatorie, de cauz infecioas sau de alt natur (Figura 12).
2010). Deci, pentru iniierea bolii ar fi necesar transconformarea regiunilor NC1

ocazional au fost descrise asocieri ale glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG


cu unele condiii care sugerau leziuni ale membranelor bazale, pulmonare (fumat,
solveni organici, infecii respiratorii) sau glomerulare (nefropatie glomerular
membranoas, dup litotriie extracorporal, vasculite ANCA pozitive). Pe aceas-
t baz a fost formulat ipoteza declanrii bolii prin evidenierea antigenului
Goodpasture de o condiie precipitant.
Bolnavii cu sindrom Alport sunt o situaie particular. n sindromul Alport X linkat
- care este produs de mutaii n lanul 5 al tipului IV de colagen - organizarea

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 45


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 46

Figura 12. Antigenul Goodpasture. Reeaua de colagen de tip IV a membranei bazale glo-
merulare (sus), protomerii 34 5 cu epitopii (3NC1 i 5NC1) (mijloc) i transconfor-
marea conducnd la formarea neoepitopilor (verde), care pot fi recunoscui de anticorpii
anti-MBG
supramolecular a lanurilor alfa 3, 4 i 5 este defectuoas. Dup transplant
renal, lanurile normale ale grefei renale sunt percepute ca antigene i determin
formarea de anticorpi anti-MBG dirijai mpotriva lanurilor 5, cu posibilitatea
(mic, n jur de 5-15% din cazuri) de apariie a glomerulonefritei proliferative.
Trusele uzuale de diagnostic recunosc anticorpii anti-3 (NC1) dar nu pe aceia
anti-5(NC1) formai n aceast situaie.
Anticorpii. efectul patogen al anticorpilor anti-MBG a fost demonstrat prin in-

corpii eluai din leziunile renale umane (Lerner RA et al, 1967) i ulterior n mai
ducerea la maimu a glomerulonefritei cu formare de semilune utiliznd anti-

multe modele experimentale la oarece. Anticorpii anti-MBG aparin tuturor sub-


claselor IgG, dar cei de tip IgG1 (care pot lega complementul) au fost asociai cu
o severitate mai mare a leziunilor renale. Auto-anticorpi naturali din clasa IgG2

serul persoanelor sntoase (Cui Z et al, 2011).


care reacioneaz cu antigenul Goodpasture au fost evideniai n titru mic i n

Auto-imunitatea. Celule T CD4(+) reactive cu antigenul Goodpasture exist i la


persoane sntoase dar n numr mic, aparent scpate de deleia timic. ns, n
cursul perioadei de activitate a bolii numrul lor crete i revine la 1-2 ani dup
remisiune, paralel cu creterea numrului de celule T reglatorii CD4(+) CD25(+).

46 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 47

Persistena ndelungat a celulelor T reglatorii sensibilizate ar explica frecvena


redus a recidivelor din glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG. Deci, pare s

de activare nici cel de autolimitare nu sunt cunoscute (Cui Z et al, 2011).


existe auto-imunitate latent fa de antigenul Goodpasture, dar nici mecanismul

n plus, interaciunea celulelor T cu cele prezentatoare de antigen poate fi modifi-


cat, aa cum o sugereaz susceptibilitatea crescut a persoanelor cu alelele HLA-
DRB1*1501, DRB1*03 i DRB1*04 de a dezvolta glomerulonefrit prin anticorpi
anti-MBG. Mai mult, un fragment al epitopului din regiunea B se leag cu afinitate

populaia general contrasteaz cu incidena redus a bolii (Cui Z et al, 2011).


mare de alela HLA-DRB1*1501. Totui, frecvena mare a alelei HLA-DRB1*1501 n

Injuria tisular este n parte mediat de complement, ceea ce este sugerat de imu-
nofixarea C3 n leziunile renale i de faptul c numai anticorpii IgG1, care pot lega
complementul, sunt ntlnii la pacienii cu leziuni renale. ns, componenta efec-
toare a sistemului imun dobndit pare mai important. Astfel, n glomerulii afectai
au fost evideniate celule T CD4(+) i CD8(+) care ar dirija spre un rspuns efector

terminat (Pusey CD, 2003). Mai recent, ntr-un model experimental de glomerulo-
celular Th17, prin secreia de IL-6. ns, specificitatea acestor celule nu a fost de-

nefrit prin anticorpi anti-MBG, IL-17 a fost responsabil de injuria tisular (Ooi JD
et al, 2009).

Histopatologie
Microscopia optic. Leziunea iniial este necroza fibrinoid segmentar a capi-
larelor glomerulare, dar este surprins rar.
Peste 80% dintre bolnavi au semilune la momentul biopsiei. Semilunele sunt de
tip celular, se asociaz frecvent cu distrucia capsulei Bowman i avanseaz relativ
frecvent n interstiiul periglomerular. Infiltratul inflamator (polimorfonucleare)

(unde poate include celule gigante) i n interstiiu (Markowitz GS et al, 2011).


este moderat n zonele adiacente necrozei glomerulare, dar sever periglomerular

Semilunele fibro-celulare sau fibroase, glomeruloscleroza focal extensiv, fibroza


periglomerular i interstiial pot fi observate atunci cnd biopsia a fost efectuat
trziu n evoluia bolii. Caracteristic, leziunile au aceiai vrst, spre deosebire de
cele din vasculitele ANCA(+).
Imunofluorescena evideniaz depozite liniare de IgG conturnd capilarele glo-
merulare, capsula Bowman i membrana bazal a tubilor distali, care are aceleai

parte, intensitatea inflamaiei interstiiale (vezi Figura 11).


izotipuri de colagen tip IV cu membrana bazal glomerular, ceea ce explic, n

Dei patognomonice, depozitele liniare mai pot fi observate i n alte situaii: dia-

la necropsie (Kluth DC et al, 1999).


bet zaharat, sindrom nefrotic sever, nefropatie lupic, la rinichi normali prelevai

n zonele cu inflamaie intens, poate exista fixare pentru fibrinogen/fibrin.

nular (Markowitz GS et al, 2011).


exist i fixare pentru C3, care este liniar, dar discontinu, uneori chiar fin gra-

Microscopia electronic. Nu exist depozite electronodense, probabil din cauza


dispunerii liniare, fr agregare, a anticorpilor. Pot fi ns evideniate breele din
peretele capilarului glomerular.

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 47


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 48

Simptomatologie
Debutul este de obicei acut, prin sindrom nefritic acut sever i/sau hemoragie pul-
monar, eventual manifestat numai ca anemie post-hemoragic fr sngerare
exteriorizat. Poate fi precedat cu 1-3 sptmni de manifestri generale (astenie,
mialgii, poliartralgii, subfebr, scdere ponderal), dar acestea sunt mai puin in-
tense i mai rare dect n vasculite.
Istoricul poate releva elemente sugestive pentru o infecie viral recent sau expu-
nere la toxice exogene (solveni organici, pulberi de siliciu).
n perioada de stare, simptomatologia este determinat de hemoragia pulmo-
nar (eventual cu insuficien respiratorie) i de sindromul nefritic acut sever, re-
aliznd aspectul de sindrom pneumo-renal.
Hemoragia pulmonar apare la mai mult de jumtate dintre bolnavi i este fa-
vorizat de fumat, infecii intercurente, hiperhidratare i de gradul avansat al in-
suficienei renale.
Poate preceda, coincide sau succeda sindromul nefritic acut. Are o intensitate va-
riabil, de la cteva spute hemoptoice la sngerare cataclismic, cu anemie sever
i insuficien respiratorie. Poate exista hemoragie pulmonar important fr
exteriorizare prin hemoptizie, care se poate prezenta ca anemie post-hemoragic
sever fr sngerare evident.
Asocierea de hemoptizii i/sau anemie brusc instalat cu dispnee i simptomato-
logie pulmonar (raluri subcrepitante groase sau chiar crepitante i suflu tubar)
este sugestiv clinic. Confirmarea se face prin examen radiologic. opacitile sunt
de tip alveolar, respect de obicei vrfurile plmnilor dar, spre deosebire de alve-
olitele infecioase, nu i demarcaia dintre lobi sau segmente. i dinamica n timp
a leziunilor difer de cea a infeciilor: pot retroceda n cteva zile. Totui, interpre-
tarea imaginii radiologice poate fi dificil, atunci cnd se asociaz hiperhidratare
sau infecie. Deoarece monoxidul de carbon este avid legat de hemoglobina aflat
n alveole, determinarea coeficientului de transfer al monoxidului de carbon (KCo)
este util att pentru diagnostic ct i pentru monitorizare. Creterea KCo este
diagnostic pentru sngerarea pulmonar.
Dei hemoragia pulmonar este principala cauz de deces al bolnavilor cu glome-

nare sunt de obicei minime (Kluth DC et al, 1999).


rulonefrit prin anticorpi anti-MBG, la cei care supravieuiesc sechelele pulmo-

n 15-30% dintre cazuri alveolit hemoragic este asociat cu leziuni glomerulare

proporia izotipului IgG1 este redus (Cui Z et al, 2007).


mai puin severe. n aceste cazuri titrul anticorpilor anti-MBG este mai mic, iar

Sindromul nefritic acut are ca particulariti instalarea brutal, progresia rapid


i severitatea insuficienei renale. oliguria este frecvent. Asocierea oliguriei cu
hematurie macroscopic este caracteristic. Sedimentul urinar evideniaz he-
matii (non-dismorfe i dismorfe) i cilindri hematici. Hipertensiunea arterial
este rar n absena hiperhidratrii, ca i proteinuria mai mare de 3,5g/24 ore.
Majoritatea bolnavilor are insuficien renal important la momentul diagnosti-
cului. n experiena noastr, creatinin seric medie la momentul diagnosticului
a fost de 7,2mg/dL.

48 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 49

n stadiile acute, rinichii au dimensiuni crescute sau normale, cu hiperecogenitate


cortical i hipoecogenitate medular (inflamaie glomerular i interstiial) la
examenul ecografic.
Biopsia renal este, ca n orice sindrom nefritic acut, esenial pentru diagnostic.
Anticorpii anti-MBG au un titru plasmatic crescut care se coreleaz cu severi-
tatea afectrii renale la peste 80-90% dintre bolnavi (Cui Z et al, 2011), de aceea,
creterea titrului anticorpilor anti-MBG este obligatorie pentru confirmarea dia-

tre bolnavi au i titruri ANCA crescute (75% anti-MPo). Aceti bolnavi nsumeaz
gnosticului. Complementul seric este de obicei normal. Aproximativ o treime din-

caracteristicile evolutive ale celor dou afeciuni severitatea leziunii renale este

recderilor este analog celei din vasculitele ANCA(+) (Clyne S et al, 2009; Levy
asemntoare cu cea din glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG, iar frecvena

JB et al, 2004).
Inflamaia este important: VSH peste 100mm/h; PCR mai mare de 20mg/dL.

Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid i sever a funciei renale; frecvent
oligurie + hematurie macroscopic] + [Hemoptizii i/sau anemie cu infiltrate
pulmonare de tip alveolar nerespectnd lobii] + [Titru crescut al anticorpilor
anti-MBG] + [Glomerulonefrit proliferativ extracapilar cu depozite liniare
de imunoglobuline] (biopsie renal).

Diagnostic diferenial
este de fapt diagnosticul diferenial al sindromului Goodpasture (sindromul pne-
umo-renal) i include afeciunile care asociaz sindrom nefritic acut cu hemoptizii
i/sau infiltrate pulmonare.
Edemul pulmonar fie prin hiperhidratare la bolnavi cu insuficien renal acu-
t, fie n cursul insuficienei cardiace severe poate asocia hemoptizii i opaciti
pulmonare de tip alveolar cu declin funcional renal. ns, tabloul clinic este diferit,
iar anticorpii anti-MBG lipsesc.
Vasculitele ANCA(+) au o simptomatologie similar glomerulonefritei cu anti-
corpi anti-MBG, dar au un spectru mai mare al determinrilor, iar afectarea renal
este n general mai puin brutal. Serologia poate fi util. n cazurile cu dubl
serologie - ANCA(+) i anticorpi anti-MBG(+) biopsia renal este util.
Alte vasculite (crioglobulinemii) sau lupusul eritematos sistemic au de obicei
o evoluie mai puin sever a insuficienei renale i pot fi eliminate n baza profilu-
lui serologic specific (crioglobuline, complement seric sczut, anticorpi anti-ADNdc).
Infeciile cu manifestri pulmonare i nefrit interstiial acut Leptospira,
Legionella, Hantavirus au dinamica imaginii radiologice pulmonare mai lent,
anticorpii anti-MBG sunt abseni, semnele de infecie sunt mai pregnanate, iar
evidenierea agentului etiologic permite diagnosticul.
uneori, sindromul hemolitic-uremic poate asocia i manifestri pulmonare, dar
trombocitopenia i anemia hemolitic microangiopatic sunt diagnostice.

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 49


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 50

Tromboza venei renale sau a venei cave inferioare cu trombembolism pul-


monar i emboliile pulmonare din sindromul anti-fosfolipidic pot intra n discuie
atunci cnd asociaz degradarea acut a funciei renale i hematurie. Pentru di-
fereniere sunt utile investigaiile imagistice, determinarea dimerilor de fibrin
i cercetarea anticorpilor anti-fosfolipide.

evoluie. Complicaii. Prognostic


n lipsa tratamentului, decesul i/sau degradarea ireversibil a funciei renale
apar n peste 90% din cazuri. Cauzele principale ale decesului precoce sunt hemo-
ragia pulmonar - prin combinaia de insuficien respiratorie acut i anemie
post-hemoragic - urmat de infecii.
Prognosticul depinde critic de gradul afectrii renale la momentul diagnosticului,
care este n relaie direct cu nivelul anticorpilor anti-MBG circulani. Astfel, supra-
vieuirea bolnavului i cea a rinichiului la 1 an au fost de 100 i 95% atunci cnd
creatinina seric la prezentare era mai mic de 5,7mg/dL, de 83 i 82% cnd crea-

sar de la momentul diagnosticului (Levy JB et al, 2001). La 5 ani de la diagnostic,


tinina seric era mai mare de 5,7mg/dL i de 65 i 8% atunci cnd dializa era nece-

94% i 50% dintre cei cu creatinin mai mic, respectiv mai mare de 5,7mg/dL la
prezentare nu necesitau dializ, ceea ce subliniaz utilitatea tratamentului agresiv,
chiar atunci cnd insuficiena renal este avansat.
n mod caracterisitic, recderile sunt rare n glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG.
ele au o frecven de 2-14%, apar n medie la 4-7ani i pot afecta rinichiul i/sau
plmnul (KDIGO, 2012). Recderile sunt rare i la bolnavii transplantai renal, dac
transplantul renal a fost efectuat la 12 luni dup dispariia anticorpilor anti-MBG.

Tratament
Tratamentul trebuie nceput de urgen, indiferent de nivelul funciei renale - din
cauza riscului de sngerare pulmonar - i are ca obiectiv reducerea rapid a ni-
velului anticorpilor anti-MBG. Deoarece boala este rar, nu exist studii terapeu-
tice controlate, recomandrile de tratament derivnd din studii observaionale.
Plasmafereza, edine zilnice cu un volum de 60mL/kg (maxim 4L) schimbat cu

2012) (Tabelul V).


soluie 5% de albumin, permite reducerea rapid a titrului anticorpilor (KDIGO,

eficiena trebuie monitorizat prin nivelul anticorpilor, iar tratamentul trebuie


continuat pn cnd anticorpii nu mai pot fi detectai (de obicei 10-14 zile). Dac
exist sngerare pulmonar i dup biopsia renal sau dup intervenii chirurgi-
cale, trebuie administrai 300-600mL de plasm proaspt la sfritul edinei de
plasmaferez.
Imunoadsorbia cu coloane cu proteina A stafilococic (care leag avid fc al IgG)
poate fi superioar plasmaferezei - nu produce depleia factorilor coagulrii i a com-

terapeutice comparabile. experiena este ns limitat (Laczika K et al, 2000).


plementului i nu necesit soluii coloidale de substituie n condiiile unei eficiene

Ciclofosfamida - pe cale oral, n doz de 2-3mg/kg corp (2mg/kg corp la pacieni


cu vrste peste 55 ani) timp de 3 luni este necesar pentru a menine nivelul redus

50 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 51

Tabelul V. Tratamentul glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG (KDIGO, 2012)


Plasmaferez Volum schimbat 60mL/kg (maxim 4L/edin) cu soluie de albumin 5%,
10-14 edine sau pn nivelul anticorpilor anti-MBG devine nedetectabil
n caz de sngerri pulmonare i dup biopsia renal, trebuie administrat
plasm proaspt, 300-600mL
Ciclofosfamid PO 2-3mg/kg (2mg/kg zi la cei cu vrste peste 50 de ani), timp de 3 luni
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 4000/mmc
Corticosteroizi IV Metilprednisolon 500-1000mg/zi IV, 3 zile
Doza Sptmna
PO Prednison 1mg/kg 0-2
(nu mai mult de 80mg/zi
0,6mg/kg zi 2-4
0,4mg/kg zi 4-8
30mg/zi 8-10
25mg/zi 10-11
20mg/zi 11-12
17,5mg/zi 12-13
15mg/zi 13-14
12,5mg/zi 14-15
10mg/zi 15-16
7,5mg/zi (sub 70kg) sau 16-
10mg/zi (peste 70kg)
Profilaxia infeciilor: co-trimoxazol, nistatin/fluconazol, acyclovir
Profilaxia leziunilor digestive: inhibitori ai pompei de protoni
Profilaxia osteoporozei: vitamin D, calciu, bifosfonai pe cale oral

al anticorpilor anti-MBG. n timpul tratamentului trebuie monitorizat numrul leuco-


citelor. Dac scade sub 4000/mmc, administrarea ciclofosfamidei trebuie ntrerup-
t, cu reluare atunci cnd leucocitele au crescut peste 4000/mmc.
Corticoizii sunt indicai pentru efectul imunosupresor i, mai ales, pentru efectul
antiinflamator. Tratamentul este nceput cu metilprednisolon, 3 pulsuri de 500-
1000mg, urmat de prednison pe cale oral, n doz de 1mg/kg zi (nu mai mult de
80mg) timp de 2 sptmni. ulterior, dozele sunt sczute progresiv i ntrerupte
la 6 luni. Pulsurile cu metilprednisolon cresc riscul infeciilor i nu au avantaje

lizarea lor numai atunci cnd plasmafereza nu poate fi practicat (Pusey CD, 2003).
certe atunci cnd este utilizat plasmafereza. De aceea, unii autori recomand uti-

Deoarece recderile sunt rare, nu este necesar tratament de meninere a remisiunii.


Transplantul renal este soluia optim la pacienii tineri cu uremie. Recidivele
sunt rare (sub 5%), dar severe (n jumtate din cazuri determin pierderea grefei).
ns, supravieuirea grefei este asemntoare cu cea nregistrat la pacienii trans-
plantai pentru alte nefropatii glomerulare. Deoarece titrul anticorpilor anti-MBG

luni de la negativarea serologiei (Netzer KO et al, 1998; Deegens JK et al, 2003).


a fost asociat cu recidiva la nivelul grefei, transplantul trebuie practicat dup 12

Monitorizare
Intervalul de urmrire este de dou sptmni n prima lun dup scderea titru-
lui de anticorpi, apoi lunar pn la 4-6 luni. Dinamica titrului anticorpilor anti-
MBG este util pentru evaluarea evoluiei.

Glomerulonefritele extracapilare prin anticorpi anti-MBG 51


1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 52

52 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 53

GLOMERuLONEFRITELE PAuCI-IMuNE
VASCuLITELE ANCA(+)
Simona Hildegard Stancu, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache

Vasculitele necrotice ale vaselor mici ANCA(+) - poliangeita microscopic (sistemic


sau cu localizare exclusiv renal - PAM), granulomatoza asociat cu poliangeit micro-
scopic (granulomatoza Wegener - GPA), granulomatoza alergic asociat poliangeitei
microscopice (sindrom Churg-Strauss - GAPA) - sunt boli rare, cu inciden mai mare
la persoane peste 60 de ani. n Romnia, PAM este mai frecvent, spre deosebire de
nordul Europei, unde GPA predomin.
Vasculitele ANCA(+) determin glomerulonefrite proliferative extracapilare care pot
aprea asociate cu alte manifestri sistemice sau izolate.
Sunt afeciuni autoimune, determinate de anticorpi posibil patogeni care recunosc
mieloperoxidaza (MPO pANCA), proteinaza 3 (PRN3 cANCA) posibil i o protein
asociat membranei lizozomilor (LAMP-2), antigene care sunt asociate granulaiilor
neutrofilelor i macrofagelor.
Autoimunitatea nu are nc explicaie. Pare s rezulte dintr-o combinaie de factori de
mediu, infecii - Staphylococcus aureus (exprim motive similare cPR3), germeni Gram
(-) (analogie LAMP-2) expunere la pulberi de siliciu, medicamente (propiltiouracil)
cu factori genetici anomalii HLA DP, PRNT3 (cANCA) sau HLA DQ (pANCA i cu
factori epigenetici (anomalii de metilare care favorizeaz supraexpresia MPO sau PR3).
Numrul limfocitelor sensibilizate Th1 (pANCA) i Th2 (cANCA) crete n cursul epi-
soadelor acute, n timp ce numrul limfocitelor T reglatorii crete n timpul remisiunilor.
Formaiunile limfoide teriare pot contribui la producia local de anticorpi.
ANCA sunt de tip IgG i contribuie la vasculit prin activarea direct sau mediat de
complement a neutrofilelor i endoteliilor. Efectorii celulari ai imunitii (Th17) sunt
de asemenea implicai.
Vasculita necrotic leucocitoclastic determin necroza capilarului glomerular i este
urmat de formarea de semilune. Semilunele au vrste diferite la examenul n MO, fi-
xeaz slab ANCA (leziune pauci-imun) n IF i nu asociaz depozite la ME. Clasficarea
histopatologic poate fi util pentru prognostic.
Tabloul clinic asociaz sindrom nefritic acut (declin rapid progresiv al funciei rena-
le, hipertensiune arterial rar n absena hiperhidratrii), cu manifestri sistemice
(purpur i alveolit hemoragic n MPA, granuloame ale cilor respiratorii superi-
oare, urechii i plmnului n GMA, astm bronic i eozinofilie n GAPA). Afectarea
renal poate fi ns i izolat. Inflamaia este intens, titrul ANCA este mult crescut
n peste 80% din cazuri, dar complementul este normal. Rar (10%), pot fi asociai i
anticorpi anti-MBG. Deoarece expresia clinic nu se suprapune ntotdeauna cu se-
rotipul, diagnosticul este n mare msur clinic.
Evoluia este mai sever la pacienii cu afectare important a rinichiului (supravie-
uire 60% timp de 5 ani, fa de 80% n cazul afectrii renale uoare). Aproximativ
20% dintre bolnavi nu rspund la tratamentul de inducie, iar recidivele sunt relativ
frecvente (30-50%) i apar chiar la bolnavii care se afl sub tratament prin dializ.
Variaia titrului ANCA nu este un indicator fidel al evoluiei.

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 53


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 54

Tratamentul trebuie adaptat severitii afeciunii. Asocierea de metilprednisolon cu


ciclofosfamid i, eventual, cu plasmaferez este indicat pentru inducia remisiunii
n formele cu afectare renal i pentru recidive. Meninerea remisiunii cu doze mici
de prednison i azatioprin trebuie continuat cel puin 2 ani. Rituximab este rezer-
vat formelor refractare i este util i pentru meninerea remisiunii.
Recidive pot apare i la bolnavii dializai, ns cu o frecven mai mic dect la cei ne-
dializai. De aceea, tratamentul de meninere a remisiunii trebuie continuat i dup
nceperea dializei. Rata recidivelor este mai mic n cazul bolnavilor transplantai (0,02
per pacient pe an la cei tratai cu regimurile imunosupresoare post-transplant mai
vechi i 0,005 per pacient pe an, la cei tratai cu regimuri mai noi, comparativ cu 0,09
sau 0,08 la bolnavii dializai). Serologia ANCA pozitiv i o perioad mai mic de 12
luni de la remisiune la momentul transplantului, dar nu i serotipul ANCA au fost aso-
ciate cu riscul de recidiv. Recidivele reduc ansele de supravieuire a grefei (47% fa
de 70% la 10 ani). Transplantul renal trebuie practicat la bolnavii aflai n remisiune
de cel puin 12 luni, de preferat dup ce serologia ANCA devine negativ.

Caz clinic
Simona Hilegard Stancu
un pacient n vrst de 51 ani se interneaz prin transfer dintr-un alt spital pentru
dispnee, edeme gambiere, oligurie i hematurie macroscopic.

Anamneza
Boala a debutat cu 3 sptmni naintea internrii, prin astenie, inapeten, dureri
lombare bilaterale i urini hipercrome. Este evaluat ntr-un alt spital, se gsesc:
hematurie, leucociturie i proteinurie dozabile, valori mari ale creatininei serice
(2,5mg/dL) i este transferat n serviciul de nefrologie.
Pacientul este nefumtor. Antecedentele heredo-colaterale i personale sunt ne-
semnificative. Cu cteva luni naintea internrii, la un examen de rutin, creatini-
nemia era de 0,9 mg/dL.

Simptomatologie
La internare, pacientul este subfebril, obez (gradul I, indice de mas corporal 32
kg/m2), PA 160/70mmHg, AV 95/min, ritm regulat, pulmon fr raluri. Diureza
este 1600mL/24h, iar urina este hematuric.
Exist anemie moderat, normocrom. Inflamaia este important.
Examenul urinei este sugestiv pentru un sindrom nefritic (sediment urinar activ,
proteinurie non-nefrotic), iar creatinina a crescut rapid (de la 0,9 la 4,6/dL n 3
sptmni). Rinichii au dimensiuni crescute.
Numai cANCA au un titru de 10 ori mai mare, celelalte investigaii serologice sunt
negative.

Diagnostic
Sedimentul urinar activ (hematurie cu hematii dismorfe, cilindri hematici, leucoci-
turie) asociat cu proteinuria non-nefrotic i cu creterea creatininemiei atest sin-
drom nefritic acut. Degradarea rapid (sptmni), dar nu acut (ore, zile), a funciei

54 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 55

Hemogram
renale sugereaz o glomerulonefrit ra-
pid progresiv. Hb (N 12-18g/dL) 10
Hematii: normocromie, anizocitoz
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 7.200
Tabolul clinic (absena afectrii altor
Neutrofile (N 45-75%) 61%
organe dect rinichiul) i cel imunolo-
Trombocite 180.000
gic (complement normal, absena cri-
oglobulinelor, a factorului reumatoid, (N 150.000-400.000/mm3)
a anticorpilor anti-ADNdc i anti-MBG, Inflamaie
prezena n titru crescut a cANCA) VSH (2-20mm/1h) 110
susin o vasculit ANCA(+) cu locali- PCR (0-8mg/L) 24
zare exclusiv renal, dar pentru con- Biochimie
Uree seric (10-50mg/dL) 115
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 4,6
firmare este necesar biopsia renal.
Biopsia renal arat necroza a capila- Explorri imunologice
relor glomerulare i proliferarea extra- C3 (N 90-120mg/dL) 100
capilar cu formare de semilune n C4 (N 10-40mg/dL) 33
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8
Crioglobuline Absente
spaiul Bowman n 90% dintre glome-
ANA Negativ
rulii examinai. Semilunele au vrste
pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5
diferite. La imunofluorescen, nu sunt
cANCA (N 8-18UI/mL) 205
t pauci-imun) (Figura 13).
evideniate depozite (glomerulonefri-
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 34
Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
Diagnosticul a fost Vasculit cANCA cu
Examen de urin
localizare exclusiv renal (glomerulo-
Volum 1600mL
nefrit proliferativ extracapilar) cu
Densitate 1010
insuficien renal sever.
Proteine 0,8g/zi
Tratament Sediment urinar
Hematii (N <5/mm3) 358; hematii
dismorfe, acantocite
Tratamentul patogenic a constat n te-
Leucocite (N <10/mm3) 44
rapie imunosupresoare: metilpredniso-
Cilindri (N 0/mm3) 9; hematici i hialini
lon 1g/zi IV 3 zile (urmat de prednison
ECG Tahicardie sinusal. Traseu normal.
1mg/kg zi) i ciclofosfamid 600 mg IV,
Rx cord-pulmon Pulmon fr modificri no-
doz repetat dup 2 sptmni.
tabile. Cord cu profil normal.
Evoluie Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni cres-
n pofida terapiei imunosupresoare, cute. Uretere, vezic urinar, normale.
dup o lun de tratament, titrul
cANCA a crescut (247 fa de 205uI/mL), iar funcia renal s-a degradat progresiv
(oligurie, creatinin seric 8 fa de 4,6mg/dL) i au aprut semne ale uremiei,
impunnd tratament prin hemodializ.
nsoind degradarea funciei renale, apar tuse seac, dispnee, raluri subcrepitante
la ambele baze, dei nu existau indicii de hiperhidratare. La examenul radiologic,
se deceleaz infiltrate de tip alveolar care nu respect limitele dintre lobi, prepon-
derent bazale. Hemoglobina scade de la 10 la 6g/dL, fr exteriorizarea vreunei
sngerri. Este diagnosticat alveolit hemoragic.
Deoarece sngerarea pulmonar a aprut n cursul terapiei de inducie a remisi-
unii, este iniiat plasmafereza (6 sedine n zile consecutive, cu 40mL/kg corp
plasm schimbat la fiecare edin), cu ameliorarea dispneei dup prima edin
de dializ i reducerea titrului cANCA dup cele ase edine la 135uI/mL.

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 55


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 56

a) b)

c) d)

Figura 13. Glomerulonefrit proliferativ extracapilar. Semilune cu vrste diferite:


(a) celular, comprimnd ansele capilare, fr proliferare mezangial (AT ob 20x); (b) ce-
lular, cu ruptura capsulei Bowman i (c) semilun fibroas (PASM ob 20x). Examenul n
imunofluorescen relev puine depozite (IgG ob 20x). Colecia Spitalului Clinic de Nefro-
logie Dr Carol Davila

Din punct de vedere renal, evoluia a fost apoi lent favorabil, cu reluarea diurezei.
Hemodializa a mai fost necesar nc o lun, pacientul recupernd apoi funcia
renal. La ase luni de la debut, bolnavul are valori normale ale PA fr tratament
antihipertensiv, funcie renal acceptabil (eRFG 20 mL/min), nu are sechele pul-
monare i se afl sub tratament de meninere a remisiunii (prednison 7,5mg/zi
i azatioprin 100mg/zi).

Discuii
Vasculita ANCA(+) a ap[rut la un brbat de numai de 50 de ani, n condiiile n
care este considerat o afeciune a vrsnicilor.
Debutul a sugerat o vasculit cu afectare exclusiv renal, care este de obicei aso-
ciat cu pANCA, nu cu cANCA. ulterior, prin adugarea alveolitei, vasculita a deve-
nit sistemic, situaie n care serologia poate fi n proporii egale de tip pANCA
sau cANCA.
Tratamentul imunosupresor agresiv a fost iniiat chiar dac funcia renal era se-
ver alterat, dar nu a fost suficient pentru a influena evoluia afeciunii. Funcia
renal s-a degradat progresiv, au aprut i manifestri pulmonare, iar titrul cANCA

56 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 57

a crescut. Totui, nu poate fi exclus rolul tratamentului imunosupresiv n recupera-


rea ulterioar a funciei renale.
Plasmafereza a fost indicat din cauza instalrii hemoragiei pulmonare n pofida
tratamentului agresiv de inducie. A influenat net favorabil evoluia alveolitei i
a contribuit, probabil, la recuperarea funcional renal. De altfel, i meninerea
titrului ridicat al ANCA n timpul tratamentului de inducie, constituia o indicaie
a plasmaferezei.

Date generale
Vasculitele ANCA pozitive sunt caracterizate de leziuni necrotice ale vaselor mici: ar-

Neutrophils Cytoplasm Antibody - ANCA), prezeni n serul bolnavilor n mai mult de


teriole, capilare, venule. Anticorpii dirijai mpotriva citoplasmei neutrofilelor (Anti-

DJ et al, 1982; van der Woude FJ et al, 1985; Falk RJ et al, 1988; Jennette JC et al, 1994).
80% din cazuri, sunt utili pentru diagnostic i au fost implicai n patogenie (Davies

Glomerulonefrita proliferativ extracapilar pauci-imun este de obicei numai


una dintre manifestrile sistemice ale vasculitei, dar poate apare i izolat (de ex-
emplu, poliangeita microscopic exclusiv renal).
n acest categorie de afeciuni sunt incluse o serie de entiti anatomo-clince: po-
liangeita microscopic (sistemic sau cu localizare exclusiv renal - PAM), granu-
lomatoza asociat cu poliangeit microscopic (granulomatoza Wegenera - GPA),
granulomatoza alergic asociat cu poliangeit microscopic (sindrom Churg-
Strauss - GAPA), care pot fi asociate n proporii variabile cu serologie pozitiv
pANCA (anticorpi anti-mieloperoxidaz - MPO)sau cANCA (anticorpi anti-protei-
naz 3 PR3). Dei important pentru definirea entitii clinico-anatomice, sero-

incomplet a patogeniei acestor vasculite (vezi Tabelul IV).


logia ANCA nu se suprapune ntotdeauna fenotipului, reflectnd nelegerea nc

Intr n categoria bolilor rare: prevalena i incidena sunt de 20 i 53 la 1 milion


locuitori. Deoarece maximum de frecven este nregistrat la persoane de peste
60 ani i au fost gsite ntr-o biopsie din trei la persoanele cu vrste de peste 80

dei pot apare la orice vrst (Moutzouris DA et al, 2009).


de ani cu injurie acut a rinichiului, pot fi privite i ca afeciuni ale vrstnicului,

Distribuia geografic variaz: micropoliangeita este mai frecvent n zonele su-


dice, n timp ce granulomatoza asociat cu poliangeit n zonele nordice ale Eu-
ropei, iar africanii fac mai rar vasculite ANCA(+) dect caucazienii.

Etiopatogenie
Sunt singurele afeciuni autoimune n care anticorpii presupui patogeni nu pot
fi evideniai n leziuni. Mecanismul autoimunitii nu a fost nc descifrat, dar, ca
i n alte afeciuni autoimune, pare a fi rezultatul unei combinaii de factori gene-

rspunsului imun au un rol important (Figura 14).


tici cu factori de mediu (predispoziia), iar n injuria tisular efectorii celulari ai

a)
Anterior denumit granulomatoza Wegener. Nomenclatura a fost schimbat prin consen-
sul mondial al mai multor societi tiinifice (Falk RJ, Gross WL, Guvillevin L et al: Granulo-

Arthritis Rheum (2011) 63: 863864) care au considerat inacceptabil c Friederich Wegener
matosis with polyangiitis (Wegeners): An alternative name for Wegeners granulo- matosis.

(1907-1990), cel care a descris afeciunea, a lucrat ca medic n lagrele de concentrare naziste.
Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 57
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 58

Predispoziia
Factori genetici. Cele mai puternice relaii au fost gsite cu serotipul i nu cu fe-
notipul vasculitei. n cazul serotipului PR3-ANCA, au fost observate asocieri cu po-
limorfismul unui singur nucleotid al genelor HLA (HLA-DP), n locusurile SERPIN1
(care codific 1-antitripsina, inhibitorul natural al PR3) i PRNT3 (care codific
proteinaza 3), iar n cazul serotipului MPO-ANCA, cu HLA-DQ. Deci, patogenia vas-

cele MPO-ANCA i nu corespunde n totalitate expresiei clinice (Lyons PA et al,


culitelor ANCA(+) are o component genetic distinct n cele PR3-ANCA fa de

2012). n plus, africanii fac mai rar vasculite ANCA(+) dect caucazienii, iar analiza
complexului HLA II a relevat c alela HLA-DRB1*15 este de 73 ori mai frecvent la

n cazul caucazienilor (Nachman PH, Glassock RJ, 2010, 2011) (Figura 14).
africanii cu vasculit fa de populaia martor, comparativ cu de 2 ori mai frecvent

Factori epigenetici. Granulocitele pacienilor cu vasculite exprim membranar mai


mult MPO i PR3 fa de persoanele sntoase, iar expresia crete cu activitatea vas-

represarea genelor MPO i PR3 prin disfuncia RuNX3b (Ciavatta DJ et al, 2010).
culitei. Supraexpresia ar fi determinat de un deficit de metilare care permite de-

Factori de mediu. Debutul clinic i recidivele vasculitelor pot fi precedate de in-

de puttor nazal de Staphylococcus aureus a fost asociat cu granulomatoza asoci-


fecii. De aceea, infeciilor le-a fost atribuit un rol n iniierea autoimunitii. Starea

at cu poliangeit, n care tratamentul de lung durat cu co-trimoxazol reduce


frecvena recidivelor.

unei proteine asociate membranei lizozomilor (lysosome membrane protein-2 -


i bacteriile Gram negativ au fost incriminate, deoarece anticorpii dirijai mpotriva

tul FimH al fimbriilor bacteriilor Gram negative (Escherichia coli, Klebsiella pneu-
LAMP-2), recent descrii n vasculite ANCA(+), reacioneaz ncruciat cu fragmen-

moniae, Proteus mirabilis) (Kain R et al, 2008; Kain R et al, 2012).


Expunerea profesional la pulberi coninnd siliciu crete de 2-14 ori riscul micro-
poliangeitei MPO (+), probabil din cauz c siliciul - care nu poate fi ndeprtat
prin fagocitoz dei genereaz inflamaie prin producia de radicali oxidani de-

imunitii (Hogan SL et al, 2007).


termin apoptoza neutrofilelor i se comport ca un adjuvant n iniierea auto-

Medicamentele par implicate destul de frecvent n patogenia ANCA. un sfert dintre


pacienii tratai cu propiltiouracil dezvolt ANCA, dar numai 6,5% au manifestri
clinice ale vasculitei, iar formele clinice sunt mai puin severe dect n vasculitele
primitive.
Se presupune c propiltiouracilul se acumuleaz n leucocite i produce o modifi-
care a a structurii MPO, care genereaz autoimunitate. i alte medicamente mi-

cu apariia ANCA (Figura 14) (Morita S et al, 2004; Gao Y et al, 2009).
nociclin, hidralazin, alopurinol, D-penicilamin, ageni anti-TNF- au fost asociate

a)
Mecanismele epigenetice sunt definite ca modificri genetice, transmisibile sau nu, care
nu presupun modificarea ADN. Astfel, pentru transcriere, ADN trebuie metilat i sunt nece-
sare acetilarea i metilarea histonelor i interferena cu microARN. Modificri ale acestor

modificarea expresiei unor gene ca rspuns la factori de mediu. (Ballestar E et al, 2006)
procese altereaz translaia ADN i ulterior transcrierea ARN. n esen este vorba despre
b)
RuNX3 este o gen care codific factori de transcripie cu rol n general supresor al ex-
presiei unor gene.
58 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 59

Figura 14. Patogenia glomerulonefritelor proliferative extracapilare din vasculitele


ANCA(+) (BLyS - factor de stimulare a limfocitelor B; LAMP-2 lysosomal membrane pro-
tein-2; MPO mieloperoxidaz; NET neutrophil extracellular trap; PR3 proteinaza 3;
cPR3 proteina complementar PR3; PRNT3 locusul care codific PR3; RLO radicali
liberi oxidani; SERPIN1 locusul care codific 1-antitripsina)

Autoimunitatea
Auto-antigenele
Mieloperoxidaza este o hem-enzim din granulocitele neutrofilelor i din macro-
fage, exprimat membranar numai de celulele stimulate. Contribuie la leziunile en-
doteliului, direct (dup internalizare, dac este eliberat n apropierea endoteliilor
de leucocitele oprite din migraie, crete producia de radicali oxidani), mediat de

cerea sintezei oxidului nitric (van der Veen BS et al, 2009; Hilhorst M et al; 2015).
activarea complementului (atunci cnd formeaz complexe cu ANCA) sau prin redu-

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 59


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 60

Proteinaza 3 este o serin-proteaz localizat n granulaiile granulocitelor i ale ma-


crofagelor, particip la distrugerea bacteriilor fagocitate i este exprimat constitutiv
membranar, adic chiar de celulele inactive. Contribuie la apariia vasculitei prin faci-
litarea trecerii neutrofilelor prin peretele capilar datorit activitii elastazice i prin
modularea inflamaiei (degradeaz inhibitorul 1 al complementului, scindeaz IL-8,
intensificndu-i activitatea i activeaz TGF-). n plus, interacioneaz cu endoteliile
prin aciune enzimatic, permite detaarea endoteliilor de membrana bazal i de-
termin citoliz, iar prin internalizare, poate activa endoteliile (expresie a adezinelor,

zimatic (Hilhorst M et al, 2015; van der Geld YM et al, 2001).


sintez de IL-8, MCP-1) i le induce apoptoza, efecte independente de activitatea en-

LAMP-2 este o protein din membrana lizozomal, recunoscut de anticorpii di-


rijai mpotriva fragmentului FimH al unor bacterii Gram negative i a fost iden-

patogenia vasculitelor ANCA(+) (Peschel A et al, 2013).


tificat n seciuni ale glomerulilor umani normali, ceea ce sugereaz un rol n

Auto-anticorpii
Au fost identificai iniial prin imunofluorescen indirect i caracterizai n func-
ie de dispoziia n raport cu nucleul celular ca pANCA, cu dispoziie perinuclear

ca epitop al pANCA, iar proteinaza 3, ca epitop al cANCA (der Woude FJ et al, 1985).
i cANCA, cu dispoziie n citoplasm. ulterior, mieloperoxidaza a fost identificat

ANCA pot fi detectai i n serul persoanelor sntoare, dar epitopii recunoscui


difer de cei observai la pacieni cu vasculit. Absena seropozitivitii ANCA la
20% dintre bolnavii de vasculit a fost explicat de mascarea paratopilor de un

la 75% dintre cei seronegativi au fost gsii anticorpi anti-LAMP-2 (Ooi JD et al,
fragment circulant al ceruloplasminei sau de prezena altor anticorpi, deoarece

2013; Peschel A et al, 2013).


Anticorpii sunt cel mai frecvent din clasa IgG i contribuie la leziunea vasculitic
prin activarea neutrofilelor i a endoteliilor prin complexele circulante cu MPO
sau PR3 fixate de receptorii Fc.
Dei nesusinut integral de datele clinice - relaia dintre titrul ANCA i manifest-
rile clinice nu este strns, iar creterea titrului ANCA nu prezice suficient de pre-

mentale (Wilde B et al, 2011; Kallenberg CGM et al, 2013; Franssen CF et al, 1999;
cis recidivele rolul patogen al ANCA are fundamentare n unele modele experi-

Ewert BH et al, 1992). De aceea, reducerea rapid a titrului de anticorpi pare un


obiectiv terapeutic prioritar n timpul episoadelor acute.
Autoimunitatea
Nu are o nc o explicaie mulumitoare. O posibilitate ar fi un rspuns anti-idio-

n infecii cu Staphyococcus aureus, agent patogen care exprim secvene asem-


tipic la anticorpii dirijai mpotriva proteinei anti-sens cPR3, dezvoltai eventual

ntoare cPR3 (Pendergraft WF 3rd et al, 2004). n acelai sens, receptorii Toll-like
(supraexprimai de monocite i de celulele NK ale pacienilor cu GPA), stimulai

nocitelor (Tadema H et al, 2011). Tot reactivitatea ncruciat ar explica i forma-


de antigene bacteriene, ar fi iniiatorii rspunsului autoimun, prin activarea mo-

rea auto-anticorpilor anti-LAMP2.


Pe de alt parte, apariia ANCA a fost legat de persistena ndelungat a unor frag-
mente imunogene de MPO i PR-3 datorit inhibiiei fagocitozei neutrofilelor apop-

60 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 61

Figura 15. Agregat limfocitar


subcapsular, n vecintatea unui
capilar limfatic la un pacient cu
poliangeit MPO(+).
Colecia Spitalului Clinic
de Nefrologie Dr Carol Davila

la procesul inflamator NET (neutrophil extracelular trap), care pot genera local auto-
totice sau reteniei n capcanele extracelulare formate de neutrofilele participante

imunitate, asemntor cu ceea ce se ntmpl n LES (Kessenbrock K et al, 2009).


Mai multe anomalii ale rspunsului imun nnscut i adaptativ observate la bol-

circulaie i n esuturi a limfocitelor de tip helper circulante (CD4+) este anormal


navii cu vasculite ANCA(+) pot explica apariia autoimunitii. Distribuia n

n vasculite: cele Th1 (asociate cu producia de INF- i de anticorpi din clasa IgG)
predomin n MPA i n formele localizate GPA, iar cele Th2 (asociate cu producia
de IL-4 i de anticorpi IgE) n formele sistemice de GPA i GAPA. Celulele T natural
reglatorii (TREG) sunt inhibitori fiziologici ai rspunsului imun. n GPA, numrul

timp ce n MPA numrul TREG este mic (Wayel H et al, 2011)28. Reducerea nu-
TREG circulante este normal, dar rspunsul la stimularea cu PR-3 este redus, n

mrului celulelor T reglatorii ar fi determinat de polarizarea maturrii limfoci-


telor pe calea celulelor Th17 i ar favoriza autoimunitatea, IL-17 produs de ele
amplificnd producia de ANCA a limfocitelor B auto-reactive.
Organele limfoide teriare i granuloamele
Au fost descrise nu numai n lupus ci i n vasculitele ANCA(+) (vezi i Nefrita lu-
pic) (Figura 14, Figura 15). Au fost implicate n producia local de auto-anti-
corpi i pot fi sursa recidivelor (Alosi F et al, 2006; Steinmetz OM et al, 2008; Wilde
B et al, 2009; Mandache E et al, 2011)
Neo-geneza limfatic este favorizat n vasculite i de fenomenele conexe infla-

formeaz filamente care includ MPO i PR-3 (neutrophil extracelular trap) (Kessen-
maiei. n cursul procesului inflamator, din cromatina nuclear a neutrofilelor se

brock K et al, 2009). NET pot activa limfocitele B auto-reactive i receptorii Toll-
like ai macrofagelor/celulelor dendritice, contribuind la formarea de granuloame
i de organe limfoide teriare n viscerele afectate. Mai mult, neutrofilele stimu-
late cu citokine, tratate sau nu cu PR3, produc un factor de stimulare a limfocitelor

foide (Figura 14) (Wilde B et al, 2011).


B (BLyS), promotor al proliferrii i supravieuirii limfocitelor B n organele lim-

Injuria organelor
Este consecutiv vasculitei vaselor mici (Figura 16). Ca rspuns la infecia siste-
mic sau local, macrofagele produc citokine (Il-1, TNF-) i chemokine prin
care cresc expresia moleculelor de adeziune de ctre endotelii (selectine, molecule

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 61


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 62

de adeziune intercelular ICMA-1 i vascular - VCAM-1) i de ctre neutrofile


(CD11b, integrine).
Neutrofilele stimulate sunt imobilizate, se aglomereaz la suprafaa endoteliului i
exprim MPO i PR3. ANCA formeaz complexe imune cu MPO/PR3, complexe care
se leag de receptorii Fc ai neutrofilelor imobilizate i le activeaz - degranulare, cu
eliberare de proteaze (inclusiv PR3) i explozie oxidativ cu formarea de superoxid
citotoxic (sub aciunea MPO) - n vecintatea endoteliilor. Se creaz condiiile pentru

n neutrofile, unele cu kariorrhexis (vasculita leucocitoclastic) (Couser WG, 2012).


distrugerea peretelui vascular i formarea infiltratului inflamator perivascular bogat

nglobate ntr-o reea de cromatin - neutrophil extracellular trap - NET. Aceste


n plus, neutrofilele formeaz capcane extracelulare compuse din ADN i MPO

capcane care pot fi privite ca o form de apoptoz specific neutrofilelor au


fost evideniate att n leziunile renale (unde pot amplifica injuria tisular) ct i

torii Toll-like i ar participa la iniierea autoimunitii fa de MPO (Kessenbrock


n circulaie, libere sau n complexe cu anticorpi anti-NET. NET ar stimula recep-

K et al, 2009). Combinaia dintre activarea local a coagulrii i proteoliz explic


natura fibrinoid a necrozei peretelui arterial. Macrofagele infiltreaz n a doua
etap peretele capilarelor i continu procesul inflamator.
Complementul - activat pe calea properdinei numai la nivelul leziunilor vas-
culitice de ctre radicalii oxidani ca i de properdina i factorul B produse de neu-
trofile - constituie o bucl de amplificare a inflamaiei locale: fracia C5a are att
aciune chemoatractant ct i de activare a neutrofilelor. Neutrofilele astfel acti-
vate exprim i mai mult auto-antigeni (MPO/PR3) i, n prezena ANCA, se de-
granuleaz, amplificnd inflamaia. Spre deosebire de vasculitele prin complexe
imune n care activarea complementului este extins, n cele ANCA(+), activarea

mal al fraciilor complementului (Wilde B et al, 2011; Jennette CJ et al, 2013).


complementului este local, ceea ce explic depozitele reduse i nivelul seric nor-

Efectorii imunitii celulare au o participare important la procesul vasculitic,


aa cum este sugerat de depozitele reduse de imunogobuline. Macrofagele activate
secret IL-23, prin care deviaz rspunsul imun celular preponderent pe calea Th17
n dauna celulelor T reglatorii. IL-17 produs de limfocitele T17 auto-reactive am-
plific sinteza de ctre macrofage a IL-1 i a TNF- i crete expresia chemokinelor

barea reaciei inflamatorii i iniierea formrii de granuloame (Tuner JE et al, 2010).


de ctre celulele int (endotelii), rezultnd recrutarea de noi ne- utrofile, exacer-

Celulele T efectorii cu memorie auto-reactive au fost gsite n numr mare n lezi-


unile inflamatorii renale. Acest tip de celule T are durat de via lung, poate rs-

celulelor Natural killer (NK), mediat de receptorul NKG2D (natural killer goup 2
punde rapid la stimulare cu antigeni i are un potenial citotoxic asemntor

member D NKG2D) prin care se pot lega de ligandul MICA (major histocompatibi-
lity complex class-I chain-related molecule A) exprimat de celulele lezate (epiteliale
sau fibroblati) (Wayel H et al, 2011). Ele ar fi implicate nu numai n injuria acut,
ci i n cronicizarea leziunilor i n recderi (Figura 16).
Deci, autoimunitatea declanat de ageni infecioi sau de substane exogene i

(Figura 14, Figura 16).


favorizat de factori genetici pare a sta la baza patogeniei vasculitelor pauci-imune

62 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 63

Figura 16. Patogenia leziunilor vaselor mici determinate de ANCA. La stimularea


receptorilor Toll-like cu molecule bacteriene, macrofagele secret citokine (IL-1, TNF-),
prin care activeaz endoteliile (expresia de adezine ICAM-1 i chemokine) i stimuleaz
neutrofilele (expresia de adezine - CD11b, exprimarea MPO) i limfocitele T17 (producie
de IL-17, TNF-). n prezena complexelor MPO/PR3 - ANCA, neutrofilele imobilizate
la suprafaa endoteliului sunt activate (eliberare de enzime proteolitice, formarea de radi-
cali liberi oxidani (RLO), care lezeaz endoteliul. Activarea complementului pe calea
properdinei, cu formare de C5a, recruteaz i activeaz noi neutrofile i contribuie la dis-

trophile extracellular trap), iar nucleii altora sufer kariorrhesis (vasculit leucocitoclastic).
trucia peretelui vascular. n focarul inflamator, unele neutrofile formeaz NET (neu-

Distrugerea endoteliilor este accelerat de perforinele i granzimele limfocitelor T auto-


reactive cu memorie (TEM). Expunerea esutului subendotelial la proteinele serice acti-

Histopatologie
Microscopia optic. Leziunea iniial caracteristic este necroza fibrinoid a unei
anse capilare (leziune focal i segmentar) i infiltrat polimorfonuclear discret.
Este urmat rapid de formarea de semilune, prin proliferarea celulelor plate ale
epiteliului capsulei Bowman care ocup spaiul de filtrare. Pentru susinerea dia-
gnosticului este necesar ca peste 50% dintre glomerulii examinai s aib semilu-
ne. n vecintatea glomerulilor afectai poate exista infiltrat inflamator polimorf

sunt rare, chiar n cazul vasculitelor asociate cu granuloame (vezi Figura 13).
(limfocite, monocite, plasmocite, neutrofile i chiar eozinocite), dar granuloamele

n schimb, ntr-unul din cinci cazuri pot exista leziuni ale arterelor interlobulare,

inflamator), venulelor i capilarelor (Markowitz GS et al, 2011).


arteriolelor (necroz fibrinoid a intimei i mediei, ruperea elasticei i infiltrat

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 63


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 64

n stadiul cronic exist zone de fibroz glomerular segmentar sau global i se-
milune fibro-celulare sau fibroase. Leziunile cronice ale vaselor constau n cicatri-
ci excentrice ale mediei i fragmentri ale elasticei. Asocierea de leziuni n diferite
stadii de evoluie este caracteristic vasculitelor ANCA(+).
Glomerulii fr proliferare extracapilar nu au alte leziuni. Leziunile proliferative
ale altor glomeruli dect cei cu semilune sugereaz vasculit prin complexe imune.
Deosebirile n funcie de serotip sunt mici, dar notabile: procentul glomerulilor

luia mai frecvent spre uremie a MPO-ANCA (Hillhorst M et al, 2015).


normali este mai mic i gradul de fibroz mai mare n MPO-ANCA, n acord cu evo-

Imunofluorescena. Puine depozite sunt vizualizabile (vasculite pauci-imune)


(vezi Figura 13). n zonele de necroz poate apare fixare de C3 i fibrinogen.
Apariia de depozite granulare n asociere cu proliferare mezangial sugereaz
injurie prin complexe imune, deci alt tip de glomerulonefrit.
Microscopia electronic evideniaz rupturile de la nivelul membranei bazale
glomerulare. i aici, prezena de depozite indic un alt tip de glomerulopatie, mai
ales dac exist i proliferare mezangial.
Clasificarea histopatologic. Deoarece exist consens cu privire la utilitatea pro-
gnostic a biopsiei renale n glomerulonefritele din vasculitele ANCA(+), dar nu i
cu privire la clasificarea leziunilor, un grup internaional de experi n histopatolo-
gie renal a definit patru clase de leziuni: dominant focale, cu formare de semilune
celulare, mixte i sclerotice. Dei avnd ca scopuri principale prognosticul bazat

mul poate fi util i pentru orientarea conduitei terapeutice (Berden AE et al, 2010).
pe biopsia renal la momentul diagnosticului i uniformizarea terminologiei, siste-

Pentru stabilirea clasei, examenul trebuie s exclud mai nti leziunile sclerotice
apoi pe acelea focale, ulterior pe cele cu predominana semilunelor celulare, r-
mnnd ca acelea care nu corespund niciuneia dintre clase s fie considerate mix-
te. Clasificarea s-a dovedit valid prognostic ntr-o cohort internaional, dar n
studii ulterioare au fost raportate probleme de reproductibilitate sau de utilitate

meruli afectai i extensia fibrozei tubulo-interstiiale (Tabelul VI) (Berden AE et


prognostic i a fost propus includerea de noi criterii, cum ar fi proporia de glo-

al, 2010; Chang DY et al, 2012; Muso E et al, 2013; Hilhorst M et al, 2013; Ford SL
et al, 2014; Tanna A et al, 2014; Andreiana I et al, 2015).

Simptomatologie
Simptomatologia vasculitelor ANCA(+)
Debutul poate fi prin sindrom nefritic acut izolat sau asociat cu manifestri siste-
mice, dar de multe ori este insidios, mono- sau oligosimptomatic, ceea ce ntrzie
diagnosticul i agraveaz prognosticul. n experiena noastr, intervalul de la de-
but la diagnostic a fost de 2 luni i jumtate, iar diagnosticele iniiale au variat de
la tuberculoz pulmonar i neoplazii, la artroze, infecie acut de ci respiratorii
i colic nefretic.
Sindromul nefritic acut are cteva particulariti: insuficiena renal este sever,
progreseaz rapid (sptmni), hipertensiunea arterial este rar n absena hi-
perhidratrii, ca i proteinuria de ordin nefrotic.

64 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 65

Tabelul VI. Schema de clasificare a glomerulonefritelor asociate ANCA (Berden AE et al, 2010)
Clasa Criterii*
Cu leziuni focale Glomeruli normali 50%
Cu semilune celulare Glomeruli cu semilune celulare 50%
Cu leziuni mixte Glomeruli normali <50%, cu semilune <50%,
cu scleroz global <50%
Cu leziuni sclerotice Glomeruli cu scleroz global 50%
Pentru clasificare sunt necesare:
- examinarea a cel puin 10 glomeruli, colorai cu hematoxilin eozin, argint metenamin i PAS
- aspect pauci-imun la imunofluorescen

n perioada de stare, exist afectare multisistemic (Figura 17), dar spectrul afec-
trii organelor i sistemelor difer n raport cu serologia ANCA(+) (vezi mai jos).
De obicei, inflamaia este sever: VSH peste 100mm/1h, PCR peste 20mg/L.
Caracteristic este asocierea ANCA (anti-MPO i/sau anti-PR3) cu complement
seric normal n absena crioglobulinelor, a factorului reumatoid i a anticorpilor
anti-ADN dublu catenar. Totui, ANCA pot lipsi n 10-20% dintre cazuri i exist
situaii n care ANCA sunt prezeni la determinarea prin imunofluorescen indi-
rect, fr s existe vasculite (pneumonii, leptospiroze, tuberculoz, endocardit
bacterian, SIDA, hepatit viral C, malarie, boli intestinale inflamatorii, hepatit
autoimun, ciroz biliar, colagenoze, poliartrit reumatoid, spondilit ankilopo-
ietic, gamapatii monoclonale). De asemenea, ANCA pot fi decelai n aproximativ
10% din glomerulonefritele cu formare de semilune prin complexe imune sau lu-
pus eritematos sistemic. De aceea, pentru diagnostic este necesar asocierea de
manifestri clinice sugestive, cu aspecte histopatologice caracteristice i cu titrul
crescut al ANCA, dar niciunul dintre aceste elemente considerat individual nu este
suficient. Ca i n alte boli sistemice cu substrat imun, diagnosticul este n mare
msur clinic i presupune un grad mare de suspiciune.

Forme clinice de vasculit ANCA(+)

VII, Figura 18).


Simptomatologia variaz n raport cu forma clinic de vasculit ANCA(+) (Tabelul

Poliangeita microscopic este cea mai frecvent n experiena noastr. Afecteaz


aproape constant rinichiul i n jumtate din cazuri pulmonul (alveolit hemoragi-
c, hemoptizie), pielea (purpur palpabil) i sistemul nervos periferic (polineuro-
patie, caracteristic mononevrit multiplex). Ocazional poate determina i hidro-
nefroz prin leziuni ale ureterului. ns, se poate prezenta i ca sindrom nefritic izo-
lat (poliangeit microscopic exclusiv renal). De obicei, este ANCA pozitiv, iar an-
ticorpii anti-MPO (pANCA) sunt mai frecvent ntlnii dect cei anti-PR3 (cANCA).
Granulomatoza cu poliangeit microscopic (Wegener) este mai rar dect
poliangeita microscopic. Afecteaz la fel de frecvent rinichiul, pielea, pulmonul
i sistemul nervos periferic ca poliangeita microscopic, dar are ca particularitate
formarea de granuloame n cile respiratorii superioare (nas, trahee), ureche, pl-
mn sau subcutanat.

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 65


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 66

Figura 17. Manifestrile vasculitelor sistemice


Granuloamele pot realiza leziuni distructive (nas n a, caviti pulmonare, surdi-
tate) i ocazional pot avea i alte localizri (hipofiz, valve aortice, prostat, ure-
tr). Demonstrarea lor este obligatorie pentru diagnostic. Serologia ANCA este
ntr-o proporie mare pozitiv, iar anticorpii anti-PR3 (cANCA) apar mai frecvent
dect cei anti-MPO (pANCA).
Granulomatoza alergic cu poliangeit microscopic (Churg-Strauss) este
cea mai rar. Este caracterizat prin asocierea manifestrilor renale i sistemice
comune celorlalte poliangeite microscopice cu astm bronic i eozinofilie. D mai
rar leziuni renale i mai frecvent leziuni ale vaselor miocardice (cardiomiopatie).
Rata de seropozitivitate pentru ANCA este mai mic dect n celelalte poliangeite
microscopice, iar anticorpii anti-MPO (pANCA) sunt mai frecveni.

Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale] [Ma-

depozite de imunoglobuline puine sau absente (biopsie renal)] Vasculit


nifestri sistemice + ANCA(+)] + [Glomerulonefrit proliferativ extracapilar cu

ANCA(+) cu manifestri renale.

66 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 67

Tabelul VII. Manifestrile vasculitelor ANCA(+)


Clinic Poliangeita Granulomatoz Granulomatoz
microscopic cu poliangeit alergic cu poliangeit
microscopic microscopic
(Wegener) (Churg-Strauss)
Histopatologie
Leziuni vasculare Vasculit necrozant a vaselor mici (capilare, arteriole, venule);
pot fi afectate i arterele mici i medii
Granuloame Nu Granuloame necrozante Granuloame necrozante
+ astm + eozinofilie
Extensia leziunilor Vasculit sistemic Granuloame necrozante Granuloame necrozante
sau exclusiv renal ale tractului respirator alergice ale tractului
respirator
vasculit sistemic vasculit sistemic
Manifestri generale
Subfebr/febr + + +
Astenie + + +
Scdere ponderal + + +
Afectare organe/sisteme
ORL Absent Epistaxis Polipi nazali, rinit
sau rar Sinuzit, perforaie sept nazal alergic
Otit, surditate Surditate
Disfonie, laringit
Stenoza subglotic
Piele Purpur palpabil Purpur palpabil Purpur palpabil
Noduli subcutanai Noduli subcutanai
(ulcerai) (ulcerai)
Ochi Episclerit, uveit, Pseudotumori retro- Episclerit, uveit
rar orbitale
Episclerit, uveit
Aparat respirator Hemoragie Hemoragie pulmonar Astm, infiltrate fugace
pulmonar Noduli, infiltrate, Hemoragie pulmonar
leziuni cavitare
Rinichi i ci urinare GN cu semilune GN cu semilune GN cu semilune (rar)
Rar hidronefroz Uretrite, prostatite Uretrite, prostatite
(stenoz ureter) granulomatoase, rar granulomatoase, rar
Sistem nervos Polineuropatie, Polineuropatie, rar Polineuropatie, foarte
frecvent frecvent
Cord Rar Ocazional, Ocazional,
leziuni valvulare cardiomiopatie,
insuficien cardiac
Serologie ANCA
ANCA(+) 70-80% 80 - 90% 50%
ANCAp (anti-MPO) (+) 50%* 30% 20%
ANCAc (anti-PR3) (+) 50% >80% 10%
Eozinofilie Absent Absent Obligatorie
* n cazul glomerulonefritei cu formare de semilune fr manifestri sistemice ale vasculitei,
ANCAp 80% i ANCAc 25%

Forma clinic de vasculit ANCA(+) micropoliangeit izolat renal/siste-


mic, granulomatoz cu micropoliangeit, granulomatoz alergic cu micropoli-
angeit (sindrom Churg-Strauss) este diagnosticat utiliznd criterii clinice (ti-

logice (tipul ANCA) (Tabelul VII, Figura 18).


pul manifestrilor sistemice), histopatologice (prezena granuloamelor) i sero-

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 67


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 68

Figura 18. Relaia dintre forma clinic de vasculit i serotipul ANCA

Diagnostic diferenial
Caracterul multisistemic al poliangeitelor microscopice complic diagnosticul di-
ferenial. Practic, intr n discuie asocierea de hematurie i declin funcional renal
rapid cu manifestri din partea altor organe (hemoptizie, erupii cutanate, artrite,
artralgii, stare febril prelungit etc.).
Glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG determin hemoptizii i sindrom nefri-
tic, dar insuficiena renal este mai sever, frecvent cu anurie, iar serologia este po-
zitiv pentru anticorpii anti-MBG. Totui, 10-30% dintre bolnavi pot avea serologie
mixt (ANCA i anticorpi anti-MBG), situaie care indic un prognostic rezervat.

nal sau cutanat (depozite de IgA) n purpura Henoch-Schnlein, complement


Diferenierea de celelalte vasculite presupune investigaii adiionale: biopsie re-

seric (scad C3, C4), crioglobuline i factor reumatoid prezente n crioglobuline-


mii, determinarea AgHBs i biopsie musculo-cutanat, diagnostice pentru poliar-
terita nodoas.
un tablou clinic asemntor poliangeitelor microscopice poate aprea n colage-
noze, mai ales n lupusul eritematos sistemic. Complementul sczut (C3, C4) i
anticorpii anti-ADN(dc) permit diferenierea. Aproximativ 10% dintre pacienii
cu LES sunt i ANCA(+), ceea ce ngreuneaz diagnosticul diferenial.
unele infecii sistemice care evolueaz cu sindrom nefritic i manifestri sis-
temice (endocardita bacterian), asociind i hemoptizii (leptospirozele) trebuie
difereniate de poliangeitele microscopice utiliznd investigaiile bacteriologice
corespunztoare.

i sindromul Goodpasture (vezi Glomerulonefrite prin anticorpi anti-mem-


De asemenea, cnd sindromul nefritic acut asociaz hemoptizii, intr n discuie

bran bazal glomerular).

sngerri i afectarea sistemului nervos central este ntlnit i n sindromul he-


Asocierea hematuriei microscopice cu injurie acut sever a rinichiului, purpur,

68 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 69

molitic-uremic. ns, n acest caz anemia hemolitic microangiopatic (schizocite


peste 5%, LDH crescut) i trombocitopenia, permit diferenierea.
Atero-embolismul poate determina insuficien renal cu degradare rapid a func-
iei renale, hematurie, leziuni cutanate (livedo reticularis, purpur) i inflamaie. ns,
ateroscleroza este clinic evident, exist un factor declanant (de obicei intervenia
diagnostic i/sau terapeutic endoarterial), iar complementul poate fi sczut.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Poliangeitele microscopice sunt boli grave: netratate impun tratament de substi-
tuie a funciilor renale i/sau determin decesul majoritii bolnavilor n cel mult
2 ani de la debut, dar evoluia poate fi amendat radical de tratament.
Riscul de mortalitate precoce depinde de severitatea bolii, indicat de insufici-
enele de organ: hemoragie pulmonar care necesit suport respirator, afectare re-
nal sever creatinin seric peste 5-6mg/dL, afectare cerebral - sau de efectele
adverse ale tratamentului (complicaii infecioase sepsis). Cele mai frecvente ca-
uze precoce de deces sunt lipsa de control al vasculitei (de exemplu sngerarea
pulmonar) i infeciile.
Riscul de mortalitate tardiv, depinde de vrst (mai mare la vrstnici), de
gradul de afectare a funciei renale la inierea tratamentului i de necesitatea dia-
lizei (mai mare cu ct funcia renal este mai afectat) i mai ales de rspunsul la
terapia de inducie. ansele de a supravieui 5 ani dup diagnostic sunt de aproape
80%, mai mici (60%) la pacienii cu afectare renal sever i rmn, n pofida pro-

mann O et al, 2011; Andreiana I et al, 2015).


greselor n terapie de peste 2 ori mai mici dect ale populaiei generale (Floss-

Prognosticul renal este influenat de gradul de afectare a funciei renale (necesi-


tatea dializei) la momentul diagnosticului, de rata de rspuns la terapia de induc-
ie, de frecvena recidivelor i de tipul de poliangeit. Rata de rspuns la terapia
iniial este mai mare dect cea a necesitii dializei la diagnostic, ceea ce impune
tratament agresiv, chiar la bolnavii dependeni de dializ.
Global, ansele de supravieuire a rinichiului dup 5 ani sunt de peste 60% la cei
dependeni de dializ i de 70-80% la cei care nu necesit dializ. utilitatea prog-
nostic a clasificrii histopatologice rmne de stabilit. Deci, n general, prezenta-
rea clinic i prognosticul difer n funcie de manifestarea clinic dominant, iar
pacienii care necesit internare n servicii de nefrologie au starea clinic cea mai
grav i prognosicul cel mai sever.
Recidivele apar la 30-50% dintre bolnavi ntr-un interval de 1-5 ani (frecven mai
mic n poliangeita microscopic 0,05 recderi/pacient-an dect n granulomatoza
asociat poliangeitei 0,16 recderi/pacieni-an), inclusiv la bolnavii aflai sub dializ,
cnd sunt chiar mai frecvente (0,24-0,30 recderi/pacieni-an). O parte a bolnavilor
pare a nu a avea recidive, dar caracteristicile care permit diferenierea nu au fost de-
finite, iar utilitatea creterii titrului ANCA pentru prezicerea recidivei nu este nc
clar. Deoarece recidivele pot fi influenate de tratament, monitorizarea i modul de
conducere a tratamentului imunosupresor sunt decisive. Pe de alt parte, terapia de
limitare a declinului funcional renal (controlul HTA i al proteinuriei) este eficient
n a reduce necesarul de dializ la pacienii cu afectare renal rezidual sever.

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 69


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 70

Aproximativ 10% dintre bolnavii cu vasculit ANCA(+) au i anticorpi anti-MBG.


Prognosticul este mai rezervat n aceste cazuri, deoarece leziunea renal este se-
ver (ca n glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG) iar recidivele sunt frecvente
(ca n vasculitele ANCA pozitive).
Pacienii cu vasculite pauci-imune au un risc crescut de accidente trombo-embo-
lice. Astfel de evenimente apar la 8% dintre bolnavi i nu pot fi explicate prin

anti-2glicoprotein, factor Leyden etc.) (Allenbach Y et al, 2009). Activarea trom-


frecven mai mare a factorilor de risc tradiionali (anticorpi anti-cardiolipin,

inflamatorii induse de ANCA ar constitui o explicaie (Halbwachs L et al, 2012).


bocitelor i a endoteliilor cu exprimarea moleculelor de adeziune n cadrul reaciei

Cancerele apar de dou ori mai frecvent la cei cu vasculite pauci-imune fa de mar-
tori. Parte din riscul crescut poate fi atribuit tratamentului cu ciclofosfamid (doze
cumulative mai mari de 36g sunt asociate cu apariia cancerelor de vezic urinar i

tanat (non-melanom), nelegat de tratamentul citotoxic (Faurschou M et al, 2008).


leucemii mieloide acute), dar a fost observat i creterea frecvenei cancerului cu-

Tratament
Tratamentul cu imunosupresoare i corticoizi a modificat radical prognosticul po-
liangeitelor microscopice pauci-imune, dar aproximativ 20-30% din cazuri nu rs-

cu corticoizi introdus n 1979 (Fauci AS et al, 1979) rmne schema de elecie,


pund la tratamentul de inducie. n formele severe, asocierea de ciclofosfamid

completat mai recent cu plasmafereza.


Progresele n nelegerea patogeniei deschid drumul spre o abordare mai nuan-
at, intind selectiv mediatorii inflamaiei sau diferitele tipuri de celule implicate

tratamentul secvenial (Figura 17) (Mircescu G, Andreiana I, 2015).


n etapele patogenice i poate fi anticipat c agenii biologici vor permite chiar

Instituirea tratamentului are caracter de urgen, deoarece fiecare or pierdut


crete riscul de distrugere ireversibil a rinichiului i/sau de deces al bolnavului.
Pe de alt parte, efectele secundare ale imunosupresiei (infecii, sterilitate, cancer)
i ale corticoterapiei prelungite (infecii, tulburri ale metabolismelor lipidic, glu-
cidic i hidro-electrolitic, ulcer, osteoporoz) sunt redutabile.

Tratamentul de inducie a remisiunii

a necrozelor i a inflamaiei vasculare i trebuie iniiat de urgen (Figura 19).


Are ca obiectiv limitarea leziunilor distructive ale organelor prin reducerea rapid

Studiile cooperative iniiate de grupul european ECSYSVASTRIAL (Rasmussen N


et al, 1995) au permis n prima etap definirea mai multor categorii de pacieni
n funcie de extensia i de gravitatea leziunilor determinate de poliangeitele mi-
croscopice ANCA(+) i n a doua etap, evaluarea eficienei tratamentului imuno-

Concluziile au fost sintetizate n recomandrile European League Against Rhe-


supresor prin studii controlate randomizate pentru fiecare dintre aceste categorii.

umatism (EuLAR) de ngrijire a vasculitelor vaselor mici i medii (Tabelul VIII,


Tabelul IX) (Mukhtyar C et al, 2009). Aceast abordare permite reducerea expu-
nerii la efectele toxice ale medicaiei imunosupresoare, n condiiile unei eficien-
e terapeutice satisfctoare.

70 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 71

Figura 19. Tratamentul patogenic al formelor severe de vasculite ANCA(+)

Principiile tratamentului vasculitelor ANCA(+) cu afectare renal


Tratamentul trebuie nceput de urgen prin terapia energic de inducie a remi-
siunii (bate fierul ct e cald) i continuat prin terapia de meninere a remisiunii;
Tratamentul presupune asocierea de corticoizi cu imunosupresoare.
Trebuie alese imunosupresoarele care au cele mai favorabile raporturi risc/beneficiu.
Dozele i durata tratamentului vor fi ajustate, astfel nct expunerea la medica-
mente cu risc mare de toxicitate s fie minim.
Schema de tratament va fi adaptat la extensia i la gravitatea leziunilor.

Formele localizate i cele sistemice iniiale pot fi tratate cu metotrexat, (n doz

mn i meninut pn la 3 luni dup remisiune (De Groot K et al, 2005).


iniial de 15mg/sptmn PO/IV, crescut apoi n 1-2 luni pn la 2025mg/spt-

Formele generalizate necesit ciclofosfamid n asociere cu sterozi. Ciclofosfamida


poate fi administrat PO (2mg/kg pe zi, maxim 200mg/zi) sau IV (15mg pe kg, ma-
xim 1,2g) n asociere cu corticosteroizi. Dei administrarea pe cale IV a fost asociat
cu un risc aproape dublu de recderi i cu o tendin de cretere a numrului bol-
navilor care necesitau dializ fa de cea oral, calea intravenoas pare de preferat,

ori mai rar leucopenie i infecii (de Groot K et al, 2009; Walters GD et al, 2010).
deoarece reduce la jumtate doza cumulativ de ciclofosfamid i determin de dou

Metilprednisolonul administrat n 3 pulsuri IV de 500-1000mg (repetate la 2-4 sp-


tmni n funcie de situaia clinic pn la obinerea remisiunii) este preferat n
practic prednisonului administrat pe cale oral, din cauza efectului antiinflamator

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 71


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 72

mai intens i a aciunii imunosupresive mai pronunate. Totui, aceast modalitate


de tratament nu a fost comparat cu schemele clasice de administrare pe cale oral
(KDIGO, 2012). Pulsurile sunt urmate de prednison pe cale oral, 1mg pe kg, nu mai
mult de 60mg, cu scdere progresiv dup 1 lun.
Asocierea ciclofosfamid metilpredinsolon continu s fie cel mai eficient mijloc
de tratament n formele generalizate de vasculite ANCA(+), nedepit de niciunul
dintre mijloacele mai noi de tratament.
Forma sever necesit adugarea plasmaferezei pentru reducerea rapid a titru-
lui ANCA. Studiul MEPEX a artat c bolnavii tratai cu plasmaferez au anse mai
mari de recuperare a funciei renale (69% vs 49%) i un risc de progresie ctre

cu pulsuri de metilprednisolon (Jayne DR et al, 2007).


tratament substitutiv renal la 12 luni cu 24% mai mic, comparativ cu aceia tratai

Pe aceast baz, plasmafereza este indicat bolnavilor care necesit dializ la mo-
mentul iniierii tratamentului.
Prin analogie, plasmafereza este indicat i n caz de hemoragie pulmonar care

retrospective a determinat reducerea mortalitii (Klemmer PJ et al, 2003). De


nu rspunde la terapia de inducie dei nu exist studii controlate, dar n serii mici

asemenea, bolnavii care au serologie mixt (ANCA i Ac anti-MBG) ar beneficia


de plasmaferez (KDIGO, 2012).
Forma refractar. La cei aproximativ 10-15% dintre bolnavii care nu rspund
dup 6-8 sptmni, la tratamentul standard descris anterior, pot fi utilizate trata-
mente alternative.
Rituximab (un anticorp monoclonal anti-CD20 care induce depleia limfocitelor

late (Jones RB at al, 2010; Stone JH et al, 2010). Poate fi utilizat (375mg/mp, o dat
B) a demonstrat o eficien non-inferioar ciclofosfamidei n dou studii contro-

pe sptmn, 4 pulsuri) n asociere cu corticosteroizi, dei nu a fost testat ca efi-


cien n cazurile refractare.
Micofenolat mofetil a fost testat n studii necontrolate, n care a avut o eficien
similar ciclofosfamidei. Poate fi utilizat n doz de 2g/zi asociat corticoterapiei.

2,5mg/kg, 10 zile), dar experiena este redus (Mukhtyar C et al, 2009).


Alte terapii ncercate au fost imunoglobulinele (IV 2g/kg), serul anti-timocitar (IV

Plasmafereza ar fi util judecnd dup rezultatele MEPEX, dar utilitatea ei nu a


fost testat n studii controlate (KDIGO, 2012).
Durata tratamentului de inducie este stabilit n funcie de instalarea remisiunii,
definit prin dispariia semnelor clinice ale vasculitei. Tratamentul de inducie a
remisiunii trebuie continuat 3 luni dup instalarea remisiunii.

Tratamentul de meninere a remisiunii


Poliangeitele pauci-imune sunt recidivante. Cele mai multe recidive apar n primii
2 ani i au o frecven care variaz n funcie de tipul poliangeitei: 8% n polian-

35% n sindromul Churg-Strauss (Mukhtyar C et al, 2009).


geita microscopic, 18-60% n granulomatoza asociat poliangeitei (Wegener) i

Dei exist indicii derivate din observaii clinice c o parte a pacienilor au anse mai
mici de recidiv i nu ar necesita tratament de meninere a remisiunii, caracteristicile

72 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 73

Tabelul VIII. Recomandrile Ligii europene mpotriva reumatismului pentru tratamentul


vasculitelor ANCA(+) (Mukhtyar C et al, 2009)
Categoria Definiie Inducia Meninerea
remisiunii remisiunii
Localizat Leziuni localizate la nivelul
cilor respiratorii superioare
sau inferioare, fr afectarea
altor organe i fr manifestri Metotrexat
generale +
Sistemic Leziuni ale oricrui organ, dar Steroizi
iniial fr afectarea sever a organului
i fr complicaii amenintoare Steroizi (doz mic)
de via +
Generalizat Leziuni ale organelor Azatioprin sau
determinnd deficit funcional Ciclofosfamid (PO/IV) Leflunomid sau
sever (pentru rinichi, creatinin + Steroizi Metotrexat
seric sub 5,6mg/dL)
Sever Leziuni ale organelor
determinnd decompensare
(pentru rinichi, creatinin Adiional: Plasmaferez
seric peste 5,6mg/dL; pentru
pulmon, insuficien respiratorie)
Refractar Progresia leziunilor dup Imunoglobuline IV sau
6-8 sptmni de tratament Micofenolat mofetil sau
de inducie cu ciclofosfamid Rituximab sau
i corticoizi Plasmaferez

trebuie administrat tuturor bolnavilor (Mukhtyar C et al, 2009; KDIGO, 2012).


acestui subgrup nu sunt nc definite. De aceea, tratamentul de meninere a induciei

Indiferent de categoria vasculitei, tratamentul de meninere a remisiunii trebuie s


includ prednison n doz mic (7,5-10mg/zi) i azatioprin (2mg/kg), deoarece
are mai puine efecte secundare (neoplazii) i o eficien similar ciclofosfamidei.
Mai recent, rituximab (500mg IV n lunile 6, 12, 18 dup remisiune) a fost superior

tuind o opiune, mai ales la bolnavii cu recderi repetate (Guillevin L et al, 2014).
azatioprinei n prevenirea recidivelor vasculitelor ANCA(+) timp de 28 luni consti-

vena efectelor adverse a fost similar n studii controlate (Hiemstra TF et al,


Micofenolatul mofetil a fost inferior azatioprinei n prevenirea recidivelor, iar frec-

2010). Cu toate acestea, KDIGO recomand prescrierea sa n condiiile intoleranei


la ciclofosfamid i azatioprin (KDIGO, 2012).
Metotrexatul i leflunomida pot fi considerate ca medicamente de linia a doua, re-
zervate situaiilor de intoleran la azatioprin sau la ciclofosfamid, deoarece au
determinat mai rar reacii adverse, dar eficiena nu este deplin atestat.
Administrarea de co-trimoxazol este indicat la pacienii cu afectare de ci respi-

derilor (Stegeman CA et al, 1996).


ratorii superioare, situaie n care a fost demonstrat reducerea frecvenei rec-

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 73


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 74

Durata tratamentului de meninere nu a fost evaluat n studii. Avnd n vedere


c cele mai multe dintre recidive apar n primii 2 ani, EuLAR i KDIGO recomand
continuarea terapiei de meninere a remisiunii timp de 18 luni.
n viitor, terapia secvenial cu ageni biologici poate fi o soluie terapeutic supe-
rioar pentru vasculitele ANCA(+). Combinaia bortezomib (care ar reduce rapid
titrul ANCA, prin distrugerea selectiv a celulelor B), urmat de rituximab (care
menine scderea numrului de celule B productoare de ANCA) i de belimumab
(care mpiedic reapariia celulelor B auto-reactive prin aciunea anti-BLyS) este o
posibilitate, dar a fost ncercat numai ocazional.
Agenii biologici care acioneaz asupra celulelor T (Campath 1H, urmat de abata-

efecte adverse (vezi Figura 19).


cept) au fost de asemenea ncercai, dar utilizarea lor pare a fi grevat de numeroase

Tratamentul recidivelor
Recidivele sunt definite prin creterea activitii vasculitei instalat dup o peri-
oad de remisiune. Sunt considerate severe dac determin insuficiene de organ

rinichiului i pot fi asociate cu manifestri extrarenale severe (Nachman PH et al,


sau sunt amenintoare de via. Recidivele cresc de 5 ori riscul de distrugere a

1996). Tratamentul lor poate fi orientat n funcie de severitate (KDIGO, 2012).


n formele severe, este indicat reiterarea terapiei de inducie cu ciclofosfamid

trolate (Nachman PH et al, 1996). Probleme apar cnd doza cumulativ de ciclo-
i corticoizi (eventual i plasmaferez), atitudine care are susinere n studii con-

fosfamid depete 36g. n aceste situaii, ciclofosfamida poate fi nlocuit cu


rituximab sau cu imunoglobuline IV.
n formele puin severe, este indicat utilizarea n ct mai mic msur a ciclo-
fosfamidei, care va fi inut n rezerv. Dac bolnavii nu se afl sub tratament de
meninere, va fi ncercat asocierea de azatioprin cu corticosteroizi. Dac rec-

tinez V et al, 2008) poate reface eficiena tratamentului iniial. Alternativ, imuno-
derea apare n timpul tratamentului, administrarea de imunoglobuline IV (Mar-

supresoarele pot fi nlocuite cu rituximab (KDIGO, 2012).


Nefroprotecia
Leziunile necrotice ale vaselor pot fi urmate de cicatrice care au consecine la ni-
velul organelor afectate, care trebuie difereniate de manifestrile de activitate a
vascularitei i pot beneficia de tratament. n cazul rinichiului, leziunile cicatriciale
reduc suprafaa funcional renal, iar insuficiena renal poate progresa, progresia
fiind accelerat de hipertensiunea arterial necontrolat i de proteinurie.
Astfel, creterea presiunii arteriale i a proteinuriei nu sunt neaprat indicatori de
activitate a vasculitei, iar declinul funcional renal poate fi limitat prin controlul lor.
Tratamentul substitutiv renal
Dializa i transplantul renal sunt opiuni n cazul uremiei. Recidive pot apare i la
bolnavii dializai, ns cu o frecven mai mic dect la cei nedializai.
De aceea, tratamentul de meninere a remisiunii trebuie continuat i dup nceperea
dializei. Rata recidivelor este mai mic n cazul bolnavilor transplantai (0,02 per
pacient pe an la cei tratai cu regimurile imunosupresoare post-transplant mai vechi
i 0,005 per pacient pe an, la cei tratai cu regimuri mai noi, comparativ cu 0,09 sau

74 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 75

Tabelul IX. Mijloace terapeutice indicate n tratamentul vasculitelor ANCA(+) (KDIGO, 2012)
Ciclofosfamid IV 15 mg/kg (max 1,2 g) 3 pulsuri la 2 sptmni, pulsuri la 3 sptmni
pn la 3 luni dup remsiune
Doza trebuie sczut la 0,5g/mp la cei cu vrste peste 60 de ani i
FG sub 20mL/min/1,73mp
Doza urmtoare trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc la 14 zile de la administrare
Hiperhidratarea i administrarea Mesna pot reduce frecvena cistitei
hemoragice
Profilaxia cu co-trimoxazol (400/80mg pe zi) a infeciei cu Pneumo-
cystis carinii poate fi util
, PO 5-2mg/kg (nu mai mult de 200mg/zi) pn la 3 luni dup remisiune,
cu reducerea dozei la cei cu vrste peste 60 de ani i FG mai mic de
20mL/min/1,73mp
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc
Corticosteroizi IV Metilprednisolon 500mg/zi IV/zi, 3 zile
PO Prednison 1mg/kg (nu mai mult de 60mg/zi) 30 zile, cu scdere sp-
tmnal ulterior pn la 7,5-10mg/zi, doz care va fi meninut n
timpul remisiunii
Este necesar profilaxia osteoporozei (1000mg calciu, 500-1000UI
colecalciferol, alendronat 10mg/zi PO)
Metotrexat PO/IV 15mg/sptmn iniial, cu cretere progresiv cu 2,5-5mg la 2-6
sptmni pn la 20-25mg/sptmn, pn la 3 luni de la remisiune
Acid folic 5mg/zi (n ziua dup adminstrarea metotrexat) reduce efec-
tele toxice i crete compliana)
Este contraindicat cnd FG <30mL/min
Azatioprin PO 2mg/kg, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc
Alopurinolul inhib metabolizarea azatioprinei. De aceea, doza de
azatioprin trebuie redus cu 25% n cazul asocierii. Azatioprina
inhib efectele anticoagulante ale warfarinei (doza de warfarin tre-
buie crescut). Asocierea cu co-trimoxazol poate genera hematotoxi-
citate sever.
Rituximab IV Inducerea remisiunii: 375mg/mp IV, o dat pe stmn, 4 pulsuri
Meninerea remisiunii 500mg IV n lunile 6, 12, 18
Micofenolat PO 2g/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
mofetil Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc la 14 zile de la administrare
Leflunomida PO 25-30mg/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Plasmafereza Volum schimbat 60mL/kg, edine zilnice pn sngerarea pulmo-
nar se oprete, apoi edine o zi da una nu, n total 7-10 edine.
Lichid de substituie: albumin 5%.
La sfritul edinei trebuie administrat plasm (150-300mL),
dac exist sngerare

0,08 la bolnavii dializai). Serologia ANCA pozitiv i o perioad mai mic de 12 luni
de la remisiune la momentul transplantului, dar nu i serotipul ANCA au fost asoci-
ate cu riscul de recidiv. Recidivele reduc ansele de supravieuire a grefei (47%

Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 75


1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 76

fa de 70% la 10 ani). Deci, transplantul renal este o soluie bun n vasculitele

preferat cu serologie ANCA negativ (Little MA et al, 2009; Geetha D et al, 2011).
ANCA(+), dar trebuie practicat la bolnavi aflai n remisiune de cel puin 12 luni, de

Monitorizare
Deoarece ngrijirea bolnavilor cu vasculite presupune acces la explorri invazive
i imunologice complexe, expertiz n evaluarea rezultatelor i intervenii tera-

centre specializate (Mukhtyar C et al, 2009).


peutice multidisciplinare, EuLAR recomand urmrirea lor n sau cu ajutorul unor

Intervalul de urmrire este de 1 lun pn la ncheierea tratamentului de inducere


a remisiunii i apoi de 1-3 luni (n funcie de starea clinic). La fiecare consult,

organelor afectate. Evaluarea clinic poate beneficia de examenul structurat (Bir-


trebuie evaluate att activitatea afeciunii ct i gradul de alterare ireversibil a

mingham Vasculitis Activity Score BVAS http://www.epsnetwork.co.uk /BVAS;


Vasculitis Damage Index - VDI)(Exley AR et al, 1997) care mpiedic omiterea unor
elemente relevante, mai ales c afectarea se poate extinde i la alte organe i cate-
goria evolutiv se poate schimba. Deoarece recderile pot apare la distan, ur-
mrirea trebuie s fie de lung durat (ani).
Protocoalele de investigare de laborator includ evaluarea hematologic (hemo-
gram complet i frotiu), evaluarea inflamaiei (VSH, protein C reactiv), moni-
torizarea afectrii renale (sediment urinar, proteinurie, creatinin seric i FG).
Pot fi necesare investigaii specifice celorlalte organe afectate.
utilitatea variaiei titrurilor ANCA pentru evaluarea evoluiei nu este nc precizat.

talarea recderilor, dup cum au fost raportate i date contrare (Nowack R et al,
Exist studii care stabilesc o relaie ntre creterea titrului ANCA (anti-PR3) i ins-

2001; Nowack R et al, 2004; Finkielman JD et al, 2007). Pe de alt parte, meninerea
nivelurilor crescute ale ANCA n cursul tratamentului de inducie, a fost asociat cu
creterea frecvenei recderilor. Deci, titrurile ANCA pot aduce informaii utile, dar
nu pot fi utilizate ca unic argument pentru fundamentarea terapiei (KDIGO, 2012).
Toate datele de monitorizare trebuie interpretate n dinamic, tendinele evolutive
fiind, ca i n alte cazuri, la fel de importante ca datele punctuale.

76 Glomerulopatiile
1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 77

GLoMERuLoNEFRITE PRoLIFERATIVE ExTRACAPILARE


PRIN CoMPLExE IMuNE
Gabriel Mircescu

Sunt cea mai frecvent form patogenic de glomerulonefrit cu formare de semi-


lune n practica nefrologic. Formarea de semilune poate apare prin mecanisme
specifice fiecreia dintre situaiile patogenice n:
- Glomerulonefrite asociate infeciilor (endocardit bacterian, nefrit de
unt, abcese viscerale);
- LES
- Crioglobulinemii, mai ales cele secundare infeciei cu VHC;
- Glomerulopatii primitive (nefropatia membranoas, NIgA, mai ales
purpura Henoch-Schnlein);
- Glomerulopatii fibrilare, glomerulonefrite prin anomalii ale comple-
mentului, microangiopatii trombotice sau chiar nefropatie diabetic.
Tabloul clinic este dominat de sindromul nefritic acut, cu degradare rapid progre-
siv a funciei renale, asociind mai frecvent dect n celelalte forme patogenice de
glomerulonefrit cu formare de semilune, HTA i proteinurie (sau chiar sindrom
nefrotic). Sindromul nefritic acut poate apare la un pacient cu nefropatie cunoscut
sau poate constitui manifestarea de debut.
Manifestrile imunologice (anticorpi anti-ADNdc, crioglobulinemie, hipocomple-
mentemie, factor reumatoid, anticorpi anti-PLA2R, component monoclonal) sau
evidenierea infeciei (culturi, ARN viral etc.) i aspectul biopsiei renale orienteaz
diagnosticul.
Evoluia i prognosticul depind de substrat, dar formarea de semilune agraveaz
prognosticul n majoritatea cazurilor.
Dei experiena clinic este limitat, tratamentul imunosupresiv intens de inducie
(corticoizi i citotoxice) urmat de tratament de meninere a remisiunii (corticoizi
n doz mic i citostatice) pare indicat n scheme analoge celor din glomerulone-
fritele proliferative extracapilare ANCA(+). n cazul glomerulonefritelor cu formare
de semilune asociate infeciilor, imunosupresia trebuie luat n discuie numai n
formele amenintoare de via i dup controlul adecvat al infeciei cauzale.

Date generale
ntr-o proporie important din cazuri - ntre o treime i o jumtate proliferarea
extracapilar cu formare de semilune n mai mult de 50% dintre glomerulii exa-
minai este asociat cu leziuni tipice pentru o alt glomerulopatie: glomerulone-
frite membrano-proliferative, crioglobulinemice sau lupice, NIgA (mai frecvent
purpur Henoch-Schnlein), nefropatie membranoas, glomerulopatii fibrilare

nici ANCA (Figura 20).


sau chiar nefropatie glomerular diabetic, fr s existe anticorpi anti-MBG i

n diferite serii de biopsii, frecvena leziunilor care asociaz proliferare extraca-


pilar difer, posibil n funcie de felul n care este indicat i interpretat biopsia

n datele Hammersmith Hospital (Levy J, Pusey ChD, 2005) i n cele ale North Caro-
renal, dar i de particulariti epidemiologice. Pe primele locuri se situeaz LES

Glomerulonefrite extracapilare prin complexe imune 77


1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 78

lina Nephropathology Laboratory (Jennette JC, 2003), n timp ce crioglobulinemiile


(n cea mai mare parte secundare infeciei cu virusul hepatitei C) ocup primul
loc n datele Spitalului Dr Carol Davila. Diferena poate fi explicat prin preva-
lena mai mare a infeciei cu virusul hepatitei C i recomandarea mai puin frec-
vent a biopsiei renale pacienilor cu nefropatie lupic n Romnia.
Pe urmtoarele locuri se situeaz glomerulopatiile primitive (NIgA, NM, de aseme-
nea cu deosebiri mari ntre seriile publicate), purpura Henoch-Schnlein i glo-
merulonefritele asociate infeciilor (cu frecvene asemntoare n cele trei serii).
Rareori, glomerulonefritele proliferative extracapilare pot fi suprapuse glomerulo-
sclerozei diabetice, glomerulonefritelor fibrilare, celor prin anomalii ale comple-

giopatiilor trombotice (Jennette CJ, 2003).


mentului sau din gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal i microan-

Etiopatogenie
Necroza urmat de ruperea peretelui capilar este elementul patogenic central.
Mecanismul leziunii peretelui capilar implic activarea complementului prin com-
plexele imune depozitate n glomerul i este particular glomerulopatiei care aso-
ciaz formarea de semilune.

Histopatologie
Microscopia optic. Necroza capilarului glomerular poate fi observat rar. Pre-
zena semilunelor n mai mult de 50% dintre glomerulii examinai este obligatorie
pentru diagnostic. ns, formarea de semilune este asociat cu leziunile caracteris-
tice nefropatiei subiacente: proliferare mezangio-capilar n LED, proliferare endo-
capilar sau aspect membranoproliferativ n glomerulonefritele asociate infeciilor,
proliferare mezangial n nefropatia cu depozite de IgA etc.
Imunofluorescena. Depozitele granulare abundente sunt patognomonice. Dispo-

ile monoclonale cu semnificaie renal) i compoziia (IgA, full house i C1q n LED,
ziia (subepitelial n infecii i LES, mezangial n nefropatia cu IgA i n gamapati-

lanuri uoare) sunt diagnostice pentru nefropatia cauzal.


Microscopia electronic. Poate caracteriza nefropatia asociat, certificnd pre-
zena depozitelor, a leziunilor mezangiale i a breelor n MBG.

Simptomatologie
Debutul glomerulonefritelor proliferative extracapilare prin complexe imune este
prin sindrom nefritic acut care se instaleaz la un bolnav cu o nefropatie cunos-
cut (de obicei LED, crioglobulinemie sau o glomerulopatie primitiv, NIgA sau
membranoas), respectiv asociat unei infecii (aspect membrano-proliferativ).
ns, ocazional, sindromul nefritic acut poate fi prima manifestare.
n perioada de stare, particularitile sindromului nefritic sunt degradarea rapid
progresiv (nu acut) a funciei renale, asocierea hipertensiunii arteriale i a
proteinuriei, chiar de domeniu nefrotic, mai frecvent dect n celelalte forme pato-
genice de glomerulonefrite cu formare de semilune.
Profilul imunologic este caracteristic nefropatiei subiacente (hipocomplemen-
temie persistent, factor reumatoid sau anticorpi anti-ADNdc prezeni etc.). n

78 Glomerulopatiile
1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 79

Figura 20. Glomerulopatii care pot evolua cu proliferare extracapilar (GMSR gama-
patii monoclonale cu semnificaie renal; GP glomerulopatii; LES lupus eritematos sis-
temic; NIgA nefropatie cu depozite mezangiale de IgA; VHC virusul hepatitei C)

cazul celor asociate infeciilor, exist indicii ale infeciei locale (vegetaii valvulare,
abcese viscerale, unt ventriculo-atrial/grefe vasculare infectate) sau sistemice
(hemoculturi pozitive, serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice etc.).
Anticorpii anti-MBG i ANCA sunt de obicei abseni.
Inflamaia este intens.
Dimensiunile rinichilor sunt normale sau crescute la examenul sonografic.
Biopsia renal este obligatorie pentru diagnostic.

Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale (frecvent
cu HTA i proteinurie nefrotic)] + [Nefropatie preexistent/boal sistemic/in-
fecii asociate] + [ANCA(-) i anticorpi anti-MBG(-)] [Complement sczut]
dup caz [Crioglobuline (+), Factor reumatoid (+), Anticorpi anti-ADNdc (+), com-
ponent monoclonal (+), serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice
sau streptococ, culturi pozitive cu diveri germeni] + [Semilune n peste 50%
dintre glomeruli] + [Leziuni caracteristice glomerulopatiei] (biopsie renal).

Diagnostic diferenial
Trebuie eliminate vasculitele ANCA(+), glomerulonefritele prin anticorpi anti-
MBG i alte situaii patologice care determin sindrom nefritic acut la bolnavi cu
o glomerulopatie preexistent. De obicei, este nevoie de biopsie renal.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Evoluia depinde de nefropatia subiacent i de contextul care genereaz for-
marea de semilune. Astfel, a fost raportat rezoluia spontan a semilunelor n

Glomerulonefrite extracapilare prin complexe imune 79


1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 80

glomerulonefritele post-streptococice, sub tratament imunosupresor n nefropa-

nefritele membrano-proliferative (Levy J, Pusey ChD, 2005).


tia membranoas i n cea cu depozite mezangiale de IgA, dar nu i n glomerulo-

Impactul asupra evoluiei pe termen lung a funciei renale nu a fost evaluat, dar
pare semnificativ n seriile mici publicate.

Tratament
Dei nu exist studii controlate, n baza rezultatelor obinute n vasculitele ANCA(+)
i n glomerulonefritele prin anticorpi anti-MBG, imunosupresia agresiv pare in-
dicat [inducia remisiunii cu metilprednisolon i ciclofosfamid n pulsuri IV, ur-

progresiv sczut i azatioprin; vezi Glomeruloneritele proliferative extracapi-


mat de terapie de meninere a remisiunii timp de cel puin 6 luni, cu prednison

lare ANCA(+)].
Tratamentul ulterioir este cel al afeciunii de baz.
n cazul glomerulonefritelor asociate infeciilor, experiena este extrem de redus.

i dup controlul adecvat al infeciei cauzale (Glassock RJ et al, 2015).


Imunosupresia trebuie luat n discuie numai n formele amenintoare de via

80 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 81

Seciunea a II-a

GlomerulopatII cu SIndrom nefrItIc


cronIc
SIndromul nefrItIc cronIc
nefropatIa cu depozIte mezanGIale de IGa
GlomerulonefrIta dIn purpura
HenocH-ScHnleIn
GlomerulopatII nnScute cu SIndrom nefrItIc
cronIc
SIndromul alport
HematurIa famIlIal benIGn
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 82

82 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 83

SIndromul nefrItIc cronIc


Gabriel Mircescu

este definit de asocierea de hematurie cu hematii dismorfe (nsoit rar de cilindri


hematici i mai frecvent de cilindri granuloi sau ceroi) cu proteinurie mai mare
de 1g/24ore, de obicei fr a depi 3,5g/24 ore, ns uneori chiar nefrotic.
Hipertensiunea arterial este frecvent. Insuficiena renal poate exista, dar funcia
renal are un declin relativ lent, nu abrupt ca n sindromul nefritic acut.
dac proteinuria este sub 1g/24 ore i funcia renal normal, dup excluderea unor
cauze urologice, cele mai frecvente substraturi sunt nIga sau nefropatiile nnscute
cu membran glomerular subire. dac proteinuria este mai mare, dar non-nefrotic
intr n discuie alturi de nIga i alte glomerulonefrite proliferative sau nefropatii
glomerulare, primitive sau secundare. la fel i atunci cnd funcia renal este cronic
afectat, cu meniunea c n acest caz nIga este mai rar. biopsia renal este mai puin
util atunci cnd hematuria nu este nsoit de proteinurie peste 1g/g creatinin, dar
devine indispensabil cnd proteinuria este mai mare de 1g/g creatinin i insufici-
ena renal nu este avansat (creatinin seric sub 3mg/dl).

este definit de asocierea de hematurie cu hematii dismorfe (nsoit rar de ci-


lindri hematici i mai frecvent de cilindri granuloi sau ceroi) cu proteinurie
mai mare de 1g/24ore, de obicei fr a depi 3,5g/24 ore, ns uneori chiar
nefrotic. Hipertensiunea arterial este frecvent. Insuficiena renal poate
exista, dar funcia renal are un declin relativ lent, nu abrupt ca n sindromul ne-
fritic acut.
elementul principal al sindromului este hematuria de cauz glomerular. Hema-
turia microscopic constatat la examenul urinei cu bandeleta indicatoare n
asociere cu proteinurie impune mai nti excluderea unei cauze urologice, prin
examenul microscopic al sedimentului urinar i determinarea raportului protein-
urie/creatininurie. Hematiile non-dismorfe i proteinuria sub1g/24 ore indic cu
mare probabilitate hematuria de cauz urologic (tumori, calculi) sau din alte boli
ale rinichiului (boli chistice, ectazia canalicular precaliceal, nefrite interstiiale

de 3g/g creatinin, sugereaz sindromul nefrotic (Figura 21).


alergice, infarcte, tromboze sau malformaii vasculare), iar proteinuria mai mare

dup eliminarea hematuriei de cauz urologic i a sindromului nefrotic, este ne-


cesar determinarea de dou ori n interval de 14 zile a creatininei serice pentru
excluderea sindromului nefritic acut, n al crui caz, se nregistreaz creteri mai
mari de 30% ale creatininei.
Dac exist hematurie glomerular, funcie renal normal (creatinin seric
mai mic de 1,5mg/dl) i proteinurie redus (n jur de 1g/g creatinin), proba-
bilitatea altor glomerulopatii dect nefropatia cu depozite mezangiale de Iga i
nefropatiile cu membrane bazale glomerulare subiri este mic. att nefropatiile
ereditare ct i glomerulonefrita cu depozite mezangiale de Iga pot determina

Sindromul nefritic cronic 83


1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 84

Figura 21. Diagnosticul sindromului nefritic cronic (au fost excluse bolile sistemice;
alte Gn alte glomerulonefrite proliferative; alte nG alte nefropatii glomerulare cu sin-
drom nefrotic; mbG membrane glomerulare subiri; nIga nefropatie cu depozite mezan-

din Pendergraft III WF et al, 2015; Caldas MLR et al, 1990)


giale de Iga; scr creatinina seric; uprot proteine urinare; ucr creatinina urinar; date

episoade de hematurie macroscopic, ns proteinuria este mic n nefropatiile


ereditare, n care i antecedentele heredo-colaterale sunt sugestive.
alte glomerulopatii proliferative fr formare de semilune, care evolueaz de obi-
cei cu sindrom nefritic acut sau nefropatiile glomerulare care evolueaz cu sin-
drom nefrotic, au arareori acest mod de prezentare. ns, n aproape a treia parte
din cazuri, biopsia renal nu deceleaz leziuni ale rinichiului. mai mult, rezultatul

hematurie, dar numai n 3% dintre cazurile n care hematuria era izolat (Richards
biopsiei a modificat conduita n 32% dintre cazurile care asociau proteinurie cu

NT et al, 1994). de aceea, utilitatea biopsiei renale la aceast categorie de bolnavi


este disputat.

84 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 85

ns, indicaia de biopsie renal depinde de judecata clinic, deoarece poate elim-

hematuriei au fost excluse (Pendergraft III WF et al, 2015).


ina incertitudinile practicianului i ale pacientului, atunci cnd alte cauze ale

atunci cnd exist hematurie glomerular, proteinurie moderat (1-3g/g cre-


atinin) i funcie renal normal (creatinin sub 1,5mg/dl), cele mai probabile
sunt nIga i alte glomerulonefrite proliferative (membrano-proliferative) sau ne-
fropatii glomerulare (glomeruloscleroz focal i segmentar, membranoas),
primitive sau secundare. bolile motenite genetic sunt rare, ca i aspectul bioptic

biopsiei poate schimba conduita n peste 40% din cazuri (Richards NT et al, 1994).
normal. utilitatea biopsiei renale este evident n aceast situaie i rezultatul

atunci cnd exist hematurie glomerular i funcie renal alterat (creatinin


peste 3mg/dl), glomerulonefritele proliferative sunt cel mai frecvent identificate,
urmate de nefropatiile glomerulare cu sindrom nefrotic i abia apoi de nIga.

Sindromul nefritic cronic 85


1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 86

86 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 87

NEFROPATIA Cu DEPOzITE MEzANGIALE DE IgA


(BOALA BERGER)
Gabriel Mircescu, Gabriel tefan, Eugen Mandache

Este cea mai frecvent glomerulopatie diagnosticat prin biopsie renal. Este de
dou ori mai frecvent la brbai; vrsta medie la debut este de peste 55 ani la
brbai i 25-44 ani la femei.
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n 80% din cazuri. NIgA secundare au fost
descrise n boli hepatice, boli inflamatorii intestinale (boala celiac, rectocolita ul-
cero-hemoragic) i boli respiratorii (broniolit obstructiv, sarcoidoz).
Patogenia nu este cunoscut. Pot interveni factori genetici: 10-15% dintre bolnavi
au cel puin o rud afectat. Au fost evideniate asocieri ale unor mutaii cu NIgA, ge-
nele interesate sugernd anomalii ale prelucrrii i prezentrii antigenului (HLA), ale
reglrii complementului (deleia CFHR1 i CFHR3 scad riscul de boal), ale integri-
nelor i ale receptorilor pentru complement ai leucocitelor, ale reglrii producerii de
IgA n mucoase (APRIL, IL-6) i ale imunitii nnscute fa de patogeni (defensine,
activatori ai FNB). Pot fi incriminate infeciile: episoadele de hematurie macrosco-
pic sunt precedate de infecii ale cilor respiratorii, iar n complexele imune au fost
identificate antigene bacteriene. Interaciunea superantigenelor bacteriene cu recep-
torii Toll-like ar declana acutizrile.
Anomaliile imunologice joac un rol important:
- Anticorpii IgA1 polimerici - IgA1(pl) - sunt secretai n plasm, nu n secreii, la bol-
navii de NIgA, probabil din cauza unui defect de migrare a celulelor T i B implicate
sau a unui defect de aprare a mucoaselor care permite accesul (i rspunsul) siste-
mic la antigene;
- Deficitul de glicozilare a moleculei IgA IgA DG - ar modifica rigiditatea, ncrca-
rea electric i structura molecular a IgA, rezultnd facilitarea formrii de agregate,
scderea clearance-ului, aderen crescut la matricea mezangial, activarea cii al-
terne a complementului i apariia de epitopi pentru anticorpii anti-IgA.
- Autoimunitatea, adic apariia de anticorpi anti-IgA din clasa IgG, ca rspuns ncru-
ciat la stimularea cu antigene microbiene cu structuri de tip n-acetil galactozamin,
contribuie la formarea de complexe imune.
Leziunile glomerulare apar ca urmare a depunerii n mezangiu a IgA1(pl) DG, unde
genereaz inflamaie prin interaciune cu celulele mezangiale i prin activarea com-
plementului pe cale altern. Interaciunile dintre mezangiu, podocite i celulele tu-
bului contort proximal, n care sistemul renin angiotensin aldosteron joac un rol
important, explic afectarea ntregului glomerul. n episoadele de hematurie macro-
scopic, interaciunea mononuclearelor sensibilizate cu chemokinele supraexprima-
te de glomerul exacerbeaz inflamaia.
Aspectul histopatologic la MO este de proliferare mezangial (M), proliferare endo-
capilar segmentar (E), scleroz i hialinoz segmentar (S) i atrofie i fibroz
tubular (T). Cuantificarea acestor leziuni are utilitate prognostic (scorul MEST Ox-
ford). Depozitele de IgA n mezangiu i n peretele capilar (IF) sunt obligatorii pentru
diagnostic i au localizare paramezangial (ME). Rareori pot fi asociate proliferarea
extracapilar (semilune) sau leziunile acute/cronice de microangiopatie trombotic.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 87


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 88

Tabloul clinic este de sindrom nefritic cronic, n mod caracteristic cu hematurie mi-
croscopic continu peste care se suprapun episoade recidivante de hematurie
macroscopic succednd la o zi - dou infeciilor, de obicei ale cilor respiratorii su-
perioare. Proteinuria este n jur de 1g/zi. Sindromul nefrotic este rar i a fost asociat
cu leziuni proliferative severe sau cu nefropatie cu leziuni minime coincidental. HTA
este frecvent, iar insuficiena renal rar. Concentraiile serice ale IgA sunt crescute
dar au utilitate diagnostic redus. Complementul este normal.
Evoluia este extrem de variabil, de lung durat, n general cu declinul lent al
funciei renale, astfel nct numai 25-45% dintre bolnavi dezvolt insuficien renal
dup 20 ani de la diagnostic. n funcie de principalii factori prognostici proteinuria,
nivelul creatininemiei (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului i
de dinamica lor la examenele de bilan la 6 luni, pot fi definite nivelurile de risc:
- Riscul renal mic (sub 10%) este asociat cu proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, creatinin
sub 1,5mg/dL i presiune arterial normal, stabile n perioada de urmrire;
- Riscul renal mediu-mare (25%) apare atunci cnd proteinuria este mai mare de
1g/zi, creatinina este peste 1,5mg/dL, PA mai mare de 140/90mmHg i se nregis-
treaz creteri la examenele de bilan.
Degradarea acut a funciilor renale (3%) poate fi determinat de injurie renal acu-
t prin hematurie masiv persistent, iar cea rapid progresiv (sptmni), de
proliferarea extracapilar cu formare de semilune (10%). Rar, a fost observat i de-
gradarea rapid progresiv a funciei renale asociat cu HTA cu evoluie malign, avnd
ca substrat microangiopatia trombotic.
Proteinuria nefrotic poate apare ca o consecin a activitii inflamatorii (sediment
activ, creatinin <3mg/dL eventual n cretere) sau a hipertensiunii/hiperfiltrrii
glomerulare (creatinin persistent mai mare 3mg/dL de lung durat). Poate fi ne-
cesar biopsie pentru difereniere.
Sindromul nefrotic poate fi determinat de activitatea NIgA sau de asocierea cu ne-
fropatia cu leziuni glomerulare minime. Este necesar biopsie pentru difereniere.
Tratamentul are ca obiectiv prevenirea declinului funcional renal prin controlul PA
(<130/80mmHg) i al proteinuriei (<1g/zi). Trebuie orientat n funcie de gradul de
risc i s aib n vedere evoluia ndelungat a NIgA:
- Pacienilor cu risc mic le sunt recomandate msuri generale - renunarea la fumat,
controlul masei corporale i al componentelor sindromului dismetabolic, evitarea
nefrotoxicelor - i controlul presiunii arteriale, al proteinuriei (IECA, sartani) i mo-
nitorizarea anual;
- Celor cu risc mediu-mare le sunt recomandate msurile generale i tratament cu
IECA sau sartani, titrate pn la dozele maxime permise, eventual asociate i moni-
torizare la 6 luni. Dac evoluia este favorabil, tratamentul este continuat pe termen
lung. n caz contrar, atunci cnd creatinina seric este persistent mai mare de
3mg/dL, leziunile fibroase domin i se adaug msuri de control al manifestrilor
Bolii cronice de rinichi.
- Tratamentul imunosupresor poate fi util la bolnavi cu hematurie, proteinurie i crea-
tinin seric n cretere (dar mai mic de 3mg/dL), dar este controversat.
- Proteinuria nefrotic sau sindromul nefrotic pot reflecta leziuni active, situaie n care
intr n discuie corticoizi asociai sau nu cu imunosupresoare. ns, proteinuria
nefrotic aprut atunci cnd creatinina seric este constant peste 3mg/dL este mai cu-
rnd datorat hipertensiunii i hiperfiltrrii glomerulare i necesit numai IECA/sartani.

88 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 89

- Declinul acut al funciei renale poate fi datorat injuriei acute a rinichiului dac este
asociat cu hematurie macroscopic sau formrii de semilune (consecutiv activitii
NIgA sau asocierii cu ANCA, anticorpi anti-MBG). Dac dup 5 zile nu se observ re-
cuperarea funciei renale, este necesar biopsie renal i dac se confirm formarea
de semilune, tratament imunosupresiv intens, ca n vasculite.
- n formele secundare, tratamentul se adreseaz afeciunii cauzale.

Caz clinic
Simona Hildegard Stancu

Anamneza
un pacient n vrst de 56 ani, se prezint n septembrie 2012 pentru hematurie
macroscopic i valori crescute ale creatininei serice (2,14mg/dL).

cat by-pass aorto-coronarian. La acel moment avea valori crescute ale PA, funcia re-
n 2006 a fost diagnosticat angiografic boal coronarian trivascular i s-a practi-

nal era normal (creatinin seric 0,9mg/dL) i sedimentul urinar fr modificri.


ncepnd din 2009, la examene repetate de urin se gsete hematurie microsco-
pic. n august 2011 are un episod de fibrilaie atrial care este convertit electric
la ritm sinusal i se iniiaz tratament anticoagulant oral (Sintrom 2mg/zi). Protei-
nuria nu a fost determinat, iar creatinina seric era 1mg/dL.
La internare, PA era 135/85mmHg (sub tratament cu inhibitori ai enzimei de con-
versie Prestarium 5mg/zi), ritmul era sinusal. INR depea valorile terapeutice
(5,7); eRFG (CKD-EPI) era de 33 mL/min/1,73m2, hematuria era macroscopic
cu hematii dismorfe i acantocite, iar proteinuria 2g/g creatinin. Rinichii aveau
aspect i dimensiuni ecografic normale.
n afara bolii coronariene nu a avut alte suferine. Antecedentele heredo-colate-
rale sunt necaracteristice.
Este discutat o nefropatie asociat warfarinei - dublare recent a creatininei se-
rice asociat cu hematurie macroscopic i exces de anticoagulare dar proteinu-
ria important i creatinina seric stabil n cursul internrii sugereaz mai
curnd exacerbarea hematuriei prin supradozare de anticoagulante la un pacient
cu o glomerulopatie pre-existent. Dozele de anticoagulant oral sunt ajustate, he-
maturia devine microscopic, iar creatinina are tendin la scdere. Este externat,
urmnd ca biopsia renal s fie efectuat dup o lun.

Simptomatologie
Dup o lun, PA era 145/90mmHg; INR 2. Creatinina seric era 1,76mg/dL, hema-
turia devenise microscopic (190 pe mmc), iar proteinuria se meninea la 2g/g cre-
atinin. Complementul seric (C3, C4) era normal, iar testele imunologice (ANA,
pANCA, cANCA, crioglobuline, factor reumatoid) i serologia VHB, VHC, HIV au fost
negative. Se decide efectuarea biopsiei renale.
La evaluarea fragmentului, din total de 9 glomeruli, 3 erau sclerozai. La MO au fost
evideniate proliferare mezangial moderat i inflamaie interstiial.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 89


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 90

n IF, au fost observate depozite impor-


Hemogram tante de Ig A, cu aspect arborescent,
Hb (N 12-18g/dL) 12,8 alturi de C3, n mezangiu i n peretele
Hematii: poikilocitoz, anizocitoz
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 8.350
capilarelor. ME a evideniat depozite
Neutrofile (N 45-75%) 64%
dense subendoteliale cu localizare pa-
Trombocite 198.000
ramezangial. Aspectul este considerat
(N 150.000-400.000/mm3)
zite mezangiale de IgA (Figura 22).
diagnostic pentru Nefropatie cu depo-
Probe coagulare
APTT (N <40sec) 30 Att clinic (hipertensiune arterial, cre-
INR (recomandat 2-3 ) 5,7
Inflamaie
atinin seric 1,76mg/dL, proteinurie
VSH (2-20mm/1h) 30
2g/g creatinin) ct i histopatologic
PCR (0-8mg/L) 1
(scor MEST Oxford M1, S1), riscul renal
Biochimie
este mediu-mare.
Uree seric (10-50mg/dL) 70 Diagnostic
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,14
Explorri imunologice
Nefropatie cu depozite mezangiale de
C3 (N 90-120mg/dL) 99
IgA, cu risc renal mediu-mare. Hema-
C4 (N 10-40mg/dL) 23
turie exacerbat de tratamentul cu an-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 5 ticoagulante orale. HTA secundar.
Crioglobuline Absente By-pass pentru boal coronarian tri-
ANA Negativ
pANCA (N 8-18UI/mL) 2
vascular. Fibrilaie atrial paroxistic
cANCA (N 8-18UI/mL) 4
n antecedente.
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 17 Tratament
Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
A fost continuat terapia cu IECA att
Examen de urin pentru controlul presional ct i pen-
Volum 1300mL tru reducerea proteinuriei.
Densitate 1012
Proteine 2,2g/g creatinin
Considernd c NIgA are un grad apre-
Sediment urinar
ciabil de activitate hematurie impor-
Hematii (N <5/mm3) 190; hematii dismorfe,
tant, proteinurie mare i declin al
acantocite funciei renale progresiv n timp scurt
Leucocite (N <10/mm3) 44 i grad redus de cronicitate numai trei
Cilindri (N 0/mm3) 38; hialini i granuloi glomeruli sclerozai - am optat pentru
ECG: RS 60/min. Tahicardie sinusal. Traseu
ere a remisiunii dup schema Ballardie
tratamentul imunosupresor de induc-
normal.
Rx cord-pulmon: Pulmon i cord cu aspect i Roberts modificat: corticoterapie -
normal.
Ecografie renal Rinichi drept egal cu cel
puls IV cu metilprednisolon 1000mg,
stng, 11/5cm; indice parenchimatos 1,6cm,
urmat de prednison 40mg/zi PO, cu
hiperecogenitate cortical grad 2
scdere treptat ulterioar - i ciclofos-
famid ( 6 pulsuri IV lunare a 600mg).
Terapia de meninere a remisiunii a
fost indicat de tendina de cretere a creatininei serice i a constat n Azatioprina
(100mg/zi) i doza minim de prednison. Prednisonul a fost oprit dup un an, iar
azatioprina a fost redus la 50mg/zi dup un an i continuat nc unul.

Evoluie
Dup trei luni, hematuria se reduce (14 hematii/mm3), proteinuria scade la 1g/g
creatinin, iar creatinina seric era 1,6mg/dL. Remisiunea indicat de absena

90 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 91

a) b)

SU

P
LC

LC

D
c)
M

Figura 22. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA. a) MO. Coloraie cu albastru de to-
luidin, ob. 20x. Seciunea trece prin polul vascular (arteriola aferent - AA). Expansiunea a-
riilor mezangiale i proliferarea marcat a celulelor mezangiale (mai mult de 5-6 celule/arie
mezangial). Scleroz segmentar a anselor capilare cu aderen la capsula Bowman (s-
geat). b) IF ob 20x depozite granular-grunjoase (IgA) cu aspect arborescent n ariile me-
zangiale. c) ME. Depozite dense paramezangiale (D). Pedicelele adiacente depozitelor sunt
aplatizate. LC lumen capilar; M nucleul celulei mezangiale; P - podocit; Su spaiu urinar.
Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila

servat dup 6 luni (Suzuki Y et al, 2014).


hematuriei, proteinurie 0,4g/g creatinin, creatinin seric 1,5mg/dL - a fost ob-

Nu au fost nregistrate efecte adverse ale tratamentului imunosupresor.


Dup 3 ani, hematuria era absent, proteinuria era de 0,4g/g creatinin, iar creati-
nina de 1,3mg/dL.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 91


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 92

Discuii
Nefropatia cu IgA a fost relevat de hematuria macroscopic aprut n contextul
excesului de anticoagulare oral. Degradarea acut a funciei renale n cursul epi-
soadelor de hematurie macroscopic consecutive anticoagulrii excesive, avnd

ca nefropatie asociat warfarinei (Rizk DV, Warnock DG, 2011). ulterior, a fost ob-
ca substrat obstrucia i leziunea tubilor prin stres oxidativ, a fost descris iniial

servat i n relaie cu alte anticoagulante (Ryan M et al, 2014). Apare mai frecvent
la persoane cu afectare anterioar a rinichiului i crete riscul de degradare a func-

cieni (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015), hematuria prin anticoagularea
iei renale i chiar pe acela de mortalitate. n experiena noastr, ca i a altor clini-

excesiv poate constitui evenimentul revelator al NIgA, avnd, deci, o utilitate dia-
gnostic asemntoare hematuriei sin-faringitice. n cazul de fa, existena NIgA
a fost sugerat de hematuria microscopic anterioar i de proteinuria relativ im-
portant asociat episodului de hematurie macroscopic.

(IgAN) (Rauen T et al, 2015) pleac de la premiza c HTA, funcia renal i, mai
Indicaia imunosupresiei este susinut de mai multe elemente. Studiul Stop

ales proteinuria sunt principalii factori prognostici n NIgA, premiz susinut de


altfel de mai multe studii observaionale. n consecin, recomand de prim in-
tenie tratamentul cu inhibitori ai sistemului renin angiotensin aldosteron.
ns, hematuria n asociere cu creterea proteinuriei i declinul funcional renal acut
indic mai curnd leziuni glomerulare active. Din acest punct de vedere, NIgA ar fi
forma localizat renal a vasculitei leucocitoclastice cu IgA (purpura Henoch Schn-
lein), iar tratamentul ar trebui s aib ca obiectiv inducerea remisiunii - adic reduc-

persist sau se accentueaz, iar creatinina crete) (Harmankaya O et al, 2002).


erea hematuriei i a proteinuriei - i ulterior meninerea remisiunii (dac hematuria

n cazul de fa, degradarea funciei renale a fost relativ rapid i nsoit de ac-
centuarea hematuriei i a proteinuriei, hematuria macroscopic indus de anticoa-
gulare constituind elementul revelator. Examenul histopatologic a relevat activitate
mezangial i mai puin fibroz. Terapia imunosupresoare de inducie a determinat
remisiune dup 6 luni, iar cea de ntreinere a permis recuperare funcional renal
i controlul proteinuriei dup trei ani. De altfel, aceast abordare este susinut i
de observaiile noastre, pe un lot mai mare de pacieni, la care riscul de progresie
ctre uremie a fost redus la jumtate prin imunosupresie, fa de acela al pacien-
ilor crora le-au fost administrai numai antagoniti ai sistemului renin angi-
otensin aldosteron, iar efectele secundare ale imunosupresiei au fost neglijabile.

Date generale
A fost descris de Jean Berger (1968), care a fcut legtura ntre aspectul nefropato-
logic - depozite mezangiale de IgA, dominante sau co-dominante (imunofluores-

depozitele para-mezangiale (microscopie electronic Nicole Hinglais) i mani-


cen), hipercelularitatea mezangial difuz sau focal (microscopie optic),

festrile clinice - hematurie microscopic asociat frecvent cu episoade de hema-

proteinurie mic aprute la aduli tineri (Feehally JMD, Cameron JS, 2011).
turie macroscopic survenite n cursul unei infecii de tract respirator, nsoite de

ulterior, leziuni similare ale rinichiului au fost descrise la pacieni cu purpur


Henoch-Schnlein.

92 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 93

Evidenierea depozitelor dominante de IgA n mezangiu este obligatorie pentru


diagnostic.
Este cea mai frecvent diagnosticat glomerulopatie primitiv prin biopsie renal
pretutindeni (n medie 25 cazuri noi la un milion locuitori), dar cu variaii geo-
grafice notabile. Astfel, exist un gradient est-vest este mai frecvent n Asia (p-

de dou ori mai mare n nordul Europei) (McGrogan A et al, 2009; Magistroni R et
n la 45%) dect n Europa i Australia (30-40%) i unul nordsud (frecvena este

al, 2015). Prevalena este mai mic la africani dect la caucazieni i mai mare la
asiatici dect la caucazieni. Brbaii sunt de dou ori mai des afectai dect feme-
ile. Frecvene mari au fost raportate i la donatori de rinichi presupui sntoi
(1,6%) i n autopsii neselectate (pn la 20%), ceea ce subliniaz extensia bolii
i simptomatologia latent.
Prevalenele nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA (NIgA) i ale celei membra-
no-proliferative par a fi n relaie invers: n zonele cu nivel socio-economic i de

merulonefrita membrano-proliferativ (Floege J, 2011) . n datele noastre bioptice,


sanitaie nalt, predomin nefropatia cu IgA, iar n zonele mai puin dezvoltate, glo-

28% dintre pacieni aveau NIgA i 12% glomerulonefrit membrano-proliferativ.


Date mai recente par s contrazic observaiile iniiale care sugerau c nefropatia
cu depozite mezangiale de IgA (NIgA) este o boal a adulilor tineri: vrsta medie

brbai (Briganti EM et al, 2001).


la momentul diagnosticului este ntre 25 i 44 ani la femei i peste 55 de ani la

Etiopatogenie
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n cele mai multe cazuri (NIgA primitiv
peste 80% din cazuri), dar depozite de IgA i proliferare mezangial au fost de-
scrise n multe boli (NIgA secundar 5-20% din cazuri): hepatopatii, cancere (he-
matologice sau nu), infecii (HIV, tuberculoz), spondilartrite seronegative, boli

ragic) sau respiratorii (broniolita obstructiv, sarcoidoza) (Jennette C, 2007).


inflamatorii ale mucoaselor, intestinale (boala celiac, recto-colita ulcero-hemo-

Nu este clar dac n toate aceste situaii exist o legtur cauzal ntre afeciunea

a NIgA (Donadio Jr JV, Grandet JP, 1998).


de fond i NIgA sau dac asocierea este fortuit, avnd n vedere prevalena mare

Dei intens investigat, patogenia NIgA continu s fie puin neleas, n parte de-
oarece nu exist un model experimental convenabil. Sunt implicate dereglarea pro-
duciei de IgA (rezultnd niveluri serice crescute de IgA1 cu anomalii de galactozilare)
i autoimunitatea (formarea de anticorpi anti-IgA1) care sunt modulate de factori
genetici i de mediu i determin activarea i inflamaie preponderent mezangial.

Factorii genetici i de mediu


Exist n unele cazuri o agregare familial a NIgA. Astfel, 14% dintre pacienii cu
NIgA au avut cel puin o rud cu NIgA i 5-10% dintre bolnavii de NIgA au n ante-
cedentele heredo-colaterale persoane cu nefropatii. Nivelul IgA cu deficit de galac-
tozilare este mai mare la 30-40% dintre rudele de gradul I ale bolnavilor de NIgA,
dar boala apare extrem de rar la rude. Dei aspectul nefropatologic al formelor

mai rapid n cazul formelor familiale (Coppo R et al, 2011).


familiale este similar cu al celor sporadice, progresia declinului funcional este

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 93


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 94

Anomaliile identificate prin studii de asociere genomic contribuie cu numai 3-


5% la riscul de mbolnvire, dar sugereaz ci patogenice posibile:
Prezentarea i procesarea antigenelor; anomalii ale moleculele de clasa a II-
a ale HLA (HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1);
Reglarea complementului; CFHR1 i CFHR3 codific componente ale factorului
H al complementului care este implicat n reglarea cii properdinei. Deleia am-
belor gene reduce cu 30% riscul NIgA, probabil prin scderea produciei de C3
convertaz. ITGAM i ITGAX codific componente ale integrinelor din structura
receptorilor pentru complement ai leucocitelor (CR3, CR4), ai macrofagelor i
ai celulelor dendritice, anomaliile lor fiind implicate n reacia inflamatorie glo-

Reglarea produciei de IgA n mucoase; TNSF1 codific APRIL (A prolifera-


merular (fagocitoza complexelor imune) i n reglarea inflamaiei intestinale.

tion-inducing ligand), un ligand de inducere a proliferrii limfocitelor B, pro-


dus la stimularea de ctre bacterii, care determin schimbarea de clas IgA
independent de celulele T, iar LIP/OSM, citokine n relaie cu IL-6, sunt impli-
cate n imunitatea mucoaselor;

(CARD, VAV) (Wyatt RJ, Julian BA, 2013; Kiryluk K et al, 2014; Magistroni R et
Imunitatea nnscut fa de patogeni; defensine (DEFA), activatori ai FNB

al, 2015).
Luate mpreun, aceste anomalii genetice ar favoriza aprarea intestinal fa de
patogeni. O ipotez recent consider c frecvena mai mare a NIgA n Asia de
sud-est ar fi consecina expunerii ndelungate a populaiei la parazii intestinali,
care ar fi selectat mutaiile care cresc rezistena la infecii parazitare intestinale.

cu ct vrsta la debut crete (Magistroni R et al, 2015).


Numrul de anomalii genetice este maxim n cazul debutului NIgA la copil i scade

Dintre factorii de mediu, cele mai multe date se refer la infecii. Clinic, exist o
relaie evident ntre infeciile de tract respirator superior i episoadele de acu-
tizare a NIgA, iar n complexele imune au fost gsii antigeni bacterieni. Superan-

receptorilor Toll-like exprimai de epitelii.


tigenele microbiene ar interveni i n declanarea acutizrii prin stimularea

Anomaliile imunologice
Producia mare de IGA n plasm, nu n secreii. La persoanele normale, IgA
este izotipul de imunoglobulin cel mai abundent, dar cea mai mare parte se
gsete n secreii, unde este implicat n aprarea mucoaselor. IgA este produs
local, n formaiunile limfoide asociate mucoaselor i se gsete n secreii prepon-
derent n form di- sau polimeric IgA (pl), avnd ataat piesa secretorie, adic
un fragment al receptorului care asigur transferul transepitelial al moleculei de
IgA. Numai o mic parte a produciei de IgA are loc n mduva osoas i n alte or-
gane limfatice. De aceea, nivelurile sanguine ale IgA sunt reduse comparativ cu
cele din secreii, iar formele monomerice predomin n circulaie. n contrast, la

limeric, n timp ce nivelurile din secreii sunt reduse (vezi Figura 23).
pacienii cu NIgA secreia IgA este preponderent spre plasm, n form di- sau po-

Nu exist o explicaie convingtoare a acestui fenomen. una dintre posibiliti ar

maiunilor limfoide asociate mucoaselor. Receptorii Toll-like 4 ai celulelor epite-


fi rspunsul secretor de tip IgA exagerat, excesul de IgA fiind produs la nivelul for-

liale, stromale i dendritice sunt stimulai de lipopolizaharidele microbiene i

94 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 95

Figura 23. Structura imunoglonulinei A. (MBL mannose binding lectin; sgeile mar-
cheaz deficitul de galactozilare)

produc un mediu propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 pentru activarea i prolife-
rarea celulelor B, cu schimbarea clasei de imunoglobulin, pe o cale independent

lactozilare, rezultnd i deficit de galactozilare a IgA (vezi mai jos) (Boyd JK et al,
de celulele T. n acelai timp, este deprimat activitatea enzimelor implicate n ga-

unor factori de reglare (APRIL) sau de activare a FNB (Magistroni R et al, 2015).
2012). Ar contribui i anomaliile genetice, cum ar fi anomaliile defensinelor, ale

Cu toate acestea, originea IgA pare a fi n mduva osoas i nu n formaiunile lim-


fatice asociate mucoaselor.
Alt posibilitate ar fi un defect de aprare a mucoaselor care faciliteaz accesul
antigenilor n circulaia sistemic i formarea de anticorpi n mduva osoas i
nu n formaiunile limfatice asociate mucoaselor. NIgA este asociat cu anomalii

patogeni (Magistroni R et al, 2015). i un model experimental recent poate fi invo-


genetice ale defensinelor (DEFA), care particip la aprarea mpotriva agenilor

cat n sprijinul rolului defectului mucoaselor n patogenia NIgA. oarecii care fac
spontan NIgA, sensibilizai la gluten, dezvolt dup expunerea la diete coninnd
gluten atrofia vilozitilor intestinale, proteinurie, hematurie i leziuni inflamato-

glutenului din diet este urmat de regresia acestor manifestri (Papista C et al,
rii mezangiale proporionale cu titrul anticorpilor IgA anti-gliadin. Excluderea

2015). Implicaia clinic este neclar, deoarece riscul de a dezvolta NIgA dei mai

este prea mic fa de prevalena NIgA (Cheung CK, Barratt J, 2015).


mare la pacienii cu boal celiac dect n populaia general (0,026 fa de 0.008%)

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 95


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 96

n sfrit, poate exista un trafic modificat al limfocitelor T i B sensibilizate, re-


zultnd din anomalii ale expresiei receptorilor, care le favorizeaz acumularea n

producerea IgA polimeric de tip mucos, urmat de secreia n plasm (the right
mduva osoas (i nu n formaiunile limfoide asociate mucoaselor) unde conduc

antibodies in the wrong place) (Batra A et al, 2007; Barratt J et al, 2009).
Anomaliile de glicozilare a IgA. Exist dou clase de IgA: IgA1 i IgA2 (Figura
23). Spre deosebire de IgA2, IgA1 are n regiunea n balama a moleculei o regi-
une cu 18 aminoacizi care permite formarea de legturi ntre -OH i glicani (acid
sialic, galactoz, n-acetil galactozamin) (proces de O-glicozilare). La moleculele
de n-acetil galactozamin pot fi adiionate prin reacii enzimatice molecule de ga-
lactozamin i/sau de acid sialic.
La persoanele cu NIgA au fost constatate IgA1 cu deficit de galactozilare i exces
de acid sialic, numite generic IgA1 cu deficit de galactozilare (IgA1 DG). Glicozi-
larea aberant schimb caracteristicile moleculei de IgA1 DG. Astfel, n absena
galactozilrii, moleculele de IgA1 sunt mai acide i mai puin rigide i pot forma
cu mai mult uurin agregate IgA-IgA n circulaie sau n mezangiu. Moleculele

i pe cea a lectinei (legare de mannose-binding lectin), ader cu mai mult uurin-


negalactozilate pot activa complementul pe calea altern (legare de properdin)

la matricea mezangial, dar pot fi mai greu captate de celulele Kupffer (ai c-
ror receptori recunosc numai glicanii galactozilai) i, n plus, exprim epitopi

complexe imune (Novak J, Julian BA, 2011; Floege J, 2011; Lai KN, 2012). De aceea,
care pot fi recunoscui de anticorpii IgG anti-glican IgA1 cu care pot forma apoi

deficitul de galactozilare are un rol central n patogenia NIgA.


La persoanele sntoase, n plasm se gsete preponderent IgA1 monomeric
glicozilat i apar numai urme de IgA1 cu deficit de galactozilare (IgA1 DG), iar n
secreii IgA1 i IgA2 sunt n proporii egale, n form polimeric. Mai mult, dup
stimulare antigenic pe cale mucoas, rspunsul antigenic const n creterea pro-
duciei de anticorpi de tip IgA1 polimeric n secreia mucoas, n timp ce stimula-
rea antigenic pe cale sistemic determin formarea de anticorpi plasmatici IgA1
monomerici normal galactozilai. Dimpotriv, n NIgA n plasm exist preponde-
rent IgA1 DG (pl), iar n secreii concentraia IgA (pl) este redus, iar stimularea
antigenic pe cale mucoas rezult ntr-un rspuns sistemic cu IgA1 DG (pl).
Cauza galactozilrii anormale a IgA1este necunoscut. n mod normal, procesul
are loc n limfocitele B i este controlat enzimatic. Dei nivelul enzimelor implicate
n galactozilare este mai redus la pacieni i la rudele lor care nu au NIgA, un deficit
enzimatic pare puin probabil deoarece nu au fost detectate anomalii ale genelor
care codific aceste enzime nici n formele sporadice, nici n cele familiale, iar ga-

expresia receptorilor Toll-like 4; limfocitele B ale pacienilor cu NIgA exprim un


lactozilarea altor imunoglobuline (IgD) este normal. A fost incriminat i supra-

numr mai mare de receptori Toll-like 4, iar stimularea acestor receptori poate
deprima activitatea enzimelor care realizeaz galactozilarea (Bessa J, Bachmann
MF, 2010; Coppo R et al, 2010).
Autoimunitatea anticorpii anti-IgA. n serul pacienilor cu NIgA au fost detec-
tai anticorpi din clasa IgG care recunosc poriunea coninnd N-acetil galactoza-
mina din regiunea balama a IgA (anticorpi anti-glican) i pot forma complexe imune
cu IgA1 DG. Astfel de complexe au fost evideniate n circulaie i n depozitele

96 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 97

mezangiale. Ele pot fi corelate cu perioadele de activitate a NIgA i par indispen-

IgA1 DG, pot activa celulele mezangiale umane n cultur (Magistroni R et al, 2015).
sabile pentru patogenia NIgA, deoarece numai complexele IgA1 DG IgG, nu i izolat

Anticorpii anti-IgA DG pot apare ca un rspuns ncruciat fa de infecii cu germeni

ale MHC clasa a II-a, care ar scdea nivelul de selectivitate (Novak J et al, 2008; Mag-
care exprim motive de tip n-acetil galactozamin, favorizat de anomaliile genetice

istroni R et al, 2015). Aceast ipotez ar explica i relaia strns dintre episoadele
de infecie i cele de hematurie macroscopic (the right antibodies in the wrong
place at the wrong time) (Figura 24).

Inflamaia i leziunile tisulare


Depunerea n mezangiu. n mieloamele de tip IgA depunerea de imunoglobuline
n mezangiu este excepional. n consecin, acumularea de IgA1 observat n
NIgA nu este determinat numai de concentraia seric mare a IgA1 DG ci ar trebui
s intervin i alte mecanisme. Astfel, moleculele de IgA1 DG au tendin la agre-

ce favorizeaz aderarea la matricea mezangial (Coppo R et al, 1993). n plus, nu-


gare din cauza scderii rigiditii poriunii n balama i sunt mai anionice, ceea

mai complexele IgA1 - anticorpi anti-glican, provenite din circulaie sau formate
local, activeaz celulele mezangiale. De aceea, NIgA poate fi privit i ca o afeciune
determinat de complexe imune.
Complexele IgA1 DG anticorpi anti-glican se leag de fibronectin, de colagen
tip IV sau de integrinele i de receptorii pentru transferin (CD71) exprimai de
celulele mezangiale.
Inflamaia i leziunile tisulare rezult din interaciunea IgA1 i/sau a complexelor
imune cu receptorii mezangiali i din activarea complementului.
Faptul c interaciunea dintre IgA1 DG (sau a complexelor care o conin) i me-
zangiu are consecine biologice este susinut de corelaiile dintre cantitatea depo-
zitelor i intensitatea leziunilor mezangiale. Deoarece niciuna dintre cele cinci
clase de receptori pentru IgA cunoscute nu a fost demonstrat pe celulele mezan-

nc precizat (Lay KN, 2012). Receptorul transferinei (CD71) exprimat de celulele


giale, podocite sau nefrocite, mecanismul activrii celulare de ctre IgA nu este

mezangiale poate lega nu numai transferin ci i IgA.


Recent, a fost descris o nou cale de amplificare a legrii IgA1 de celulele mezan-
giale i de intensificare a produciei de mediatori ai inflamaiei care implic recep-
torul pentru IgA exprimat de celulele mieloide, CD89. Interaciunea IgA1 DG cu
CD89 ar determina eliberarea n circulaie de fragmente solubile ale CD89 (sCD89),
care pot forma complexe cu IgA1. Complexele sCD89-IgA1 se leag de receptorul
transferinei exprimat de celulele mezangiale i determin exprimarea de noi recep-
tori. n acelai timp, este indus sinteza transglutaminazei-2 (TGase2). Aceast en-
zim este exprimat pe membrana celulelor mezangiale, poate lega noi complexe

brelor de colagen) i amplific inflamaia prin activarea TGF- (Daha MR, van Kooten
sCD89-IgA1 i, n plus, contribuie la modificarea structurii matricei (reticularea fi-

C; 2012). Pot contribui i anomaliile genetice ale locusului ITGAM, care codific
lanuri ale integrinelor implicate n relaia CD89-IgA1 DG (Magistroni R et al, 2015).
Spre deosebire de alte glomerulopatii, n NIgA nu proteinuria, care de obicei este
mic, iniiaz leziunile progresive, ci depunerea n mezangiu a complexelor imune,

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 97


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 98

Figura 24. Principalele tulburri ale imunitii din nefropatia cu depozite mezangiale
de IgA. (1) Compuii bacterieni stimuleaz receptorii Toll-like exprimai de epitelii i de
celulele dendritice. Citokinele produse de celulele T (Th1) cresc permeabilitatea mucoasei
pentru compuii bacterieni. Activarea limfocitelor B la B IgA+ se realizeaz pe ci indepen-
dente de limfocitele T (2a), n mediul propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 creat sau depende-
nt de limfocitele T (Th2) (2b). (3) Traficul limfocitelor B IgA+ este deviat spre mduva
osoas. (4) IgA1 cu deficit de glicozilare polimerice IgA1 DG (pl) - sunt secretate n plasm,
unde concentraia lor crete i din cauza captrii lor reduse de celulele Kupffer. (5) Autoimu-
nitatea, eventual reacii ncruciate cu unii compui bacterieni, determin apariia anticorpi-
lor IgG anti-glican. (6) Se formeaz complexe imune IgA1 DG (pl) IgG anti-glican care ajung
n mezangiu i iniiaz leziunile glomerulare. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care
au fost identificate anomalii genetice (vezi textul)

98 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 99

care determin proliferarea celulelor mezangiale i expresia de mediatori ai infla-


maiei, TNF-, TGF- i PDGF. Sub aciunea acestora, podocitele dezvolt un profil
inflamator, produc TNF- i IL-6 i reduc expresia unor proteine podocitare (nefri-

te de glomeruloscleroza segmentar (Lay KN et al, 2009). Angiotensina i aldo-


n, podocin, ezrin), ceea ce favorizeaz detaarea podocitelor i apoptoza, urma-

steronul produse de celulele mezangiale mpreun cu TNF- i IL-6 de origine po-


docitar ajung la nefrocite - att prin capilarele post-glomerulare ct i prin filtra-

ICAM-1 solubil care amplific atrofia i fibroza tubulo-interstiial (Lay KN, 2012).
tul glomerular i le activeaz. Nefrocitele activate produc IL-6, TNF-, TGF-,

Aceste mecanisme sunt relevante clinic, deoarece progresia declinului funcional


renal este proporional, conform clasificrii MEST Oxford, cu proliferarea mezan-

mentar (S) i cu fibroza tubulo-interstiial (T) (Figura 25)(Boyd JK et al, 2012).


gial (M), leziunile capilare (proliferarea endocapilar E i glomeruloscleroza seg-

i activarea complementului de ctre complexele imune particip la realizarea


leziunilor, ceea ce este susinut de co-localizarea unor componente ale sistemului
complement (C3, C5, properdin, nu i C1q) n depozitele mezangiale, ca i de re-
laia direct dintre prezena fraciunilor active ale complementului n depozite i
prognostic. Activarea se poate face pe calea altern sau pe calea lectinei i este
responsabil de acumularea i activarea neutrofilelor, cu generarea de radicali

corelate cu prognosticul (Floege J, 2011). i aici, anomaliile genetice ale CFHR1 i


oxidani. Att acumularea de neutrofile ct i formarea de radicali oxidani au fost

CFHR3 - care codific componente ale factorului H al complementului i sunt aso-

- pot avea un rol (Magistroni R et al, 2015).


ciate cu scderea riscului NIgA, probabil prin reducerea activrii C3 convertazei

Mononuclearele circulante efectorii, inclusiv celulele de tip natural killer ale pa-
O alt cale de lezare tisular n NIgA ar implica anomalii ale imunitii nnscute.

cienilor cu NIgA care au episoade de hematurie macroscopic recurente, exprim


la stimulare antigenic cu lipopolizaharide microbiene receptorul pentru chemo-
kine cu secvena C-X3-C de tip 1 (CX3R1). n timpul episoadelor de hematurie ma-
croscopic, att CX3CR1 ct i ligandul su fractalkina (FRK) sunt supraexprimate
n glomerulii pacienilor cu NIgA, n timp ce eliminarea urinar de FRK crete. Ast-
fel, leziunile importante ale capilarului glomerular mediate de interaciunea
CX3CR1 - FRK care favorizeaz imobilizarea i migrarea transendotelial a celule-
lor efectorii citotoxice ar explica episoadele de hematurie macroscopic i forma-
rea de semilune.
n plus, la persoanele sntoase, CX3CR1 este implicat n aprarea mucoaselor
prin meninerea populaiilor de celule efectorii n vecintatea zonelor poteniale
de intrare a agenilor microbieni pentru a preveni translocarea acestora spre sta-
iile ganglionare limfatice. De aceea, apariia n circulaie a celulelor care exprim
CX3R1 ar susine ipoteza deplasrii spre mduva osoas i spre organele limfoide

(Cox SN et al, 2012; Eitner F, Floege J, 2012) .


centrale a populaiilor celulare implicate n aprarea imunologic a mucoaselor

Histopatologie
Microscopie optic. Aspectele caracteristice sunt proliferarea mezangial difuz
cu hipercelularitate (mai mult de 3 celule/arie) i expansiunea matricei, dar pot

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 99


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 100

Figura 25. Patogenia leziunilor din NIgA. Depunerea/formarea complexelor imune n


mezangiu activeaz celulele mezangiale, care prolifereaz (M), dobndesc un fenotip infla-
mator i prin mediatorii pe care i elibereaz TNF-, TGF-, PDGF, angiotensin (Ang II),
aldosteron (Ald) - comunic cu podocitele, celulele endoteliale i cu celulele tubulare. Ca

S i determin proteinurie i hematurie. Podocitele dobndesc i un fenotip inflamator,


urmare, este indus apoptoza podocitelor, ceea ce iniiaz glomeruloscleroza segmentar

produc IL-6 i TNF-, prin care semnalizeaz celulelor tubulare. Activarea complementului
pe cale altern (C3) i mediatorii inflamaiei sunt responsabile de proliferarea endocapilar
(E). Factorii de cretere, citokinele, angiotensina II i aldosteronul determin atrofie tubu-
lar i fibroz interstiial (T), prin aciunea sumat cu cea a proteinuriei asupra celulelor
tubului contort proximal. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care au fost identificate
anomalii genetice (vezi textul)

exista aspecte extrem de variate, de la afectarea mezangial minim, la aspectul


membrano-proliferativ, la cel de proliferare endocapilar, la formarea de semilune
sau la glomeruloscleroz focal i segmentar. Acest spectru larg al leziunilor se
exprim printr-o varietate mare a evoluiei i impune, probabil, atitudini terapeu-
tice nuanate.
Depozitele mezangiale i subendoteliale de IgA pot fi evidente chiar la coloraia
cu hematoxilin eozin. Coexist adesea proliferarea endocapilar, de obicei seg-
mentar, mai rar difuz. Ocazional, aspectul poate fi de glomerulonefrit membra-

(Markowitz GS et al, 2011).


no-proliferativ cu interpoziia mezangiului i dedublarea membranelor bazale

Scleroza i hialinoza segmentar sunt destul de frecvente i au fost interpretate ca


(i) cicatrici ale leziunilor inflamatorii ale capilarului glomerular (reflectate de pro-
liferarea endocapilar asociat), (ii) consecin a detarii podocitelor (determi-
nat de activarea mezangial), ceea ce favorizeaz aderena capilarului la capsula
Bowman i scleroza sau (iii) consecine ale modificrilor hemodinamice impuse

100 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 101

Figura 26. Schema leziunilor din nefropatia cu depozite mezangiale de IgA. Depozitele
sunt localizate preponderent paramezangial dar i n mezangiu, realiznd aspectul arbores-
cent al imunofixrii. Celulele mezangiale prolifereaz, eventual cu interpoziie suben-
dotelial, Matricea mezangial expansioneaz. Pot exista i depozite subendoteliale i leziuni
proliferative endocapilare de vecintate, cu detaarea podocitelor i scleroz segmentar
de pierderea progresiv de nefroni funcionali (Cook HT, 2011). Leziuni similare
glomerulosclerozei focale i segmentare primitive au fost recent descrise la o

ce ar sublinia importana leziunilor podocitare din NIgA (Karoui K et al, 2011).


treime dintre bolnavii cu NIgA i au fost asociate cu un prognostic nefavorabil, ceea

Dei proliferarea extracapilar cu formare de semilune este relativ frecvent (30%),

(Roberts IC, 2014; Nasri H et al, 2015).


cazurile n care peste 50% dintre glomerulii investigai sunt afectai sunt rare (5%)

Atrofia tubular i fibroza interstiial sunt variabile (vezi Figura 22, Figura 26).
Pot apare i leziuni ale arterelor arterioloscleroz explicabile prin evoluia n-
delungat a afeciunii. n unele studii, aceste leziuni au fost asociate cu compo-
nente ale sindromului dismetabolic i cu un prognostic rezervat.
Microangiopatia trombotic leziuni acute sau cronice de tip arteriolar sau capilar
- a fost observat cu o frecven variabil n NIgA (pn la 40%!) i pare asociat

(Karoui ET et al, 2012).


cu lipsa controlului presiunii arteriale i cu stadiile avansate ale insuficienei renale

Cuantificarea hipercelularitii mezangiale (M), a proliferrii endocapilare (E),


glomerulosclerozei segmentare (S), a atrofiei tubulare i a fibrozei interstiiale

glomerular fr utilizarea altor variabile, clinice sau de laborator (Cattran DC et


(T) st la baza scorului Oxford - MEST care permite predicia declinului filtratului

al, 2009; Roberts IS et al, 2009).

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 101


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 102

Tabelul X. Definiia variabilelor Clasificrii MEST-OXFORD a NIgA (Cattran DC et al, 2009)


Variabila/definiie Scor
Hipercelularitatea mezangial M M0 0,5
0 = sub 4 celule/arie mezangial M1 >0,5*
1 = 4-5 celule/arie mezangial
2 = 6-7 celule/arie mezangial
3 = peste 8 celule/arie mezangial
Proliferare endocapilar E E0 absent
numr crescut de celule n lumenul capilarelor E1 prezent
glomerulare, producnd reducerea lumenului
(cel puin ntr-un glomerul)
Glomeruloscleroz segmentar sau prezena unei S S0 absent
aderene (cel puin un glomerul) S1 prezent
Atrofie tubular/fibroz interstiial T T0 0-25% din aria cortical
T1 26-50% din aria cortical
T3 51-100% din aria cortical
fiecare dintre variabile a fost asociat cu prognosticul
* mai mult de 50% dintre glomeruli cu cel puin 4 celule/arie mezangial = M1

Acest mod de evaluare a fost demonstrat ca reproductibil i n strns corelaie cu


filtratul glomerular i cu alte manifestri ale NIgA (proteinuria), la pacieni cu di-
ferite forme histopatologice, n populaii de diverse etnii. ns, proliferarea endote-

investigai erau tratai cu imunosupresoare (Coppo R et al, 2014; Lv J et al, 2013).


lial (E) nu a avut utilitate prognostic, probabil din cauz c muli dintre subiecii

Analizele ulterioare sugereaz c i formarea de semilune (C) neintrodus n


scorul iniial deoarece criteriile de selecie utilizate pentru definirea cohortei MEST

cu un prognostic negativ (Lv J et al, 2013; Magistroni R et al, 2015) (Tabelul X).
au exclus majoritatea pacienilor care ar fi avut semilune sunt asociate semnificativ

Imunofluorescen. Diagnosticul NIgA se bazeaz obligatoriu pe examenul n

co-dominante cu IgG sau IgM aspect arborescent - i presupune excluderea lu-


imunofluorescen care evideniaz depozite mezangiale de IgA dominante sau

pusului eritematos sistemic.


Examenul poate fi pozitiv pentru C3, dar prezena C1q indic nefropatia lupic.
Diferenierea de lupusul eritematos, glomerulonefritele acute post-infecioase cu

nemiile monoclonale IgA necesit n unele cazuri i elemente clinice (vezi Figura
dominana IgA, glomerulonefrita prin complexe imune asociat HIV i crioglobuli-

22, Figura 26) (Markowitz GS et al, 2011).


Microscopia electronic. Depozitele sunt n mod caracteristic localizate para-
mezangial (n zonele de reflexie a membranei bazale glomerulare peste mezan-

(vezi Figura 22, Figura 26).


giu). Pot apare i depozite subendoteliale n zonele cu proliferare endocapilar

Membrana bazal are zone de subiere i lamelare, presupuse a urma resorbiei


depozitelor din peretele capilar i a fi sursa hematuriei. ns, nici asocierea cu
boala membranelor subiri nu este rar.
Rar, pot aprea zone de tergere a proceselor pediculate adiacente depozitelor
din peretele capilar. ns, tergerea extensiv a proceselor pediculate asociat cu

102 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 103

pentru suprapunerea unei nefropatii cu leziuni glomerulare minime (Figura 25).


depozite exclusiv mezangiale i proliferare moderat este sugestiv mai curnd

Simptomatologie
Debut
Hematuria macroscopic sin-faringitic, aprut la 12-72 ore dup o infecie
acut a tractului respirator superior (mai rar dup infeciile altor mucoase sau
chiar dup vaccinare sau efort fizic excesiv) este modalitatea cea mai frecvent
de debut la cei tineri. Intervalul mic dintre infecia declanant i episodul hema-
turic permite diferenierea de glomerulonefritele post-streptococice. n cazuri

toare pentru o NIgA ignorat (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015).
rare, hematuria determinat de supradozarea de anticoagulante poate fi revela-

Hematuria microscopic depistat de obicei ntmpltor este a doua modalitate


de debut i are o frecven care crete cu vrsta.
Modaliti rare de debut sunt sindromul nefritic acut (hematurie i declin acut al
funciei renale; 9%), sindromul nefrotic (eventual sin-faringitic 5-10% sau dato-
rat asocierii fortuite cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime), hipertensiunea
arterial (2-14%) sau proteinuria asimptomatic (10%) (Schena FP et al, 2003).

Perioada de stare
Este caracterizat de episoade de hematurie macroscopic recurente cu ocazia

pic. Frecvena episoadelor hematurice scade ns cu vrsta, astfel nct hematu-


infeciilor de tract respirator. ntre aceste episoade persist hematuria microsco-

ria microscopic (de multe ori descoperit ntmpltor) este modalitatea curent
de prezentare la aduli i vrstnici.
Proteinuria este redus sau moderat (n jur de 1g/zi), crete paralel cu degra-
darea funciei renale, dar atinge rar domeniul nefrotic, de obicei atunci cnd crea-
tinina seric este mai mare de 3mg/dL. Proteinuria de domeniu nefrotic sau
sindromul nefrotic (1%) aprute la pacieni cu creatinin sub 3mg/dL poate
aduce n discuie i leziuni intens proliferative mezangiale cu depozite mari sub-
epiteliale, mai ales dac hematuria este intens i coexist cu creterea creatinine-

atingnd domeniul nefrotic, cu ocazia episoadelor infecioase (Kim JK et al, 2012).


miei. Ocazional, au fost raportate i variaii pasagere importante ale proteinuriei,

Prevalena hipertensiunii arteriale crete odat cu instalarea insuficienei renale.


Ocazional, asocierea hipertensiunii arteriale maligne cu degradare rapid a funciei

ziuni de microangiopatie trombotic (Schena FP, Coppo R, 2003; Tumlin JA et al, 2003).
renale a fost observat n formele cu proliferare intens extracapilar i n cele cu le-

Insuficiena renal cronic este prezent la numai un sfert dintre bolnavi la mo-
mentul biopsiei renale, mai frecvent la vrstnici.
Nivelurile serice ale imunoglobulinei A sunt crescute, dar au utilitate diagnos-

unele lectine (din Helix aspersa) a fost sugerat ca test diagnostic cu acuratee mai
tic redus. Dozarea IgA1 cu deficit de glicozilare prin legarea preferenial de

mare (Moldoveanu Z et al, 2007) sau, mai recent, ca indicator al progresiei NIgA
(Berthoux F et al, 2012), dar nu s-a generalizat.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 103


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 104

Complementul seric i fraciile sale sunt normale.


Inflamaia (creterea PCR) este rar chiar n cursul episoadelor de hematurie
macroscopic, element important n diagnosticul diferenial cu alte glomerulone-
frite proliferative.

Diagnostic pozitiv
Sindrom nefritic cronic [(Hematurie macroscopic recurent imediat dup
infecii ale tractului respirator) i /sau (hematurie microscopic persistent)
+ (Proteinurie 1g/24 ore) + (Funcie renal de obicei normal sau cu
degradare lent (HTA)].
Biopsia renal confirm diagnosticul i are utilitate prognostic.

Dei tabloul clinic este de obicei caracteristic hematurie macroscopic recurent


dup infecii ale tractului respirator, hematurie microscopic persistent, prote-
inurie redus i funcie renal de obicei normal diagnosticul pozitiv se face
prin demonstrarea depunerii mezangiale dominante sau co-dominante (cu IgG,
IgM) de IgA prin examenul n imunofluorescen. Biopsia renal permite i bilan-
ul leziunilor, cu utilitate prognostic.
n formele secundare, afectarea rinichiului este sugerat de asocierea hematuriei
microscopice persistente cu proteinurie n jur de 1g/24. De obicei, condiia de-
terminant (boala hepatic, infecia cu HIV sau tuberculoza, artrita sero-negativ,
boala inflamatorie intestinal cronic etc) este evident la momentul diagnosticu-
lui afectrii rinichiului. ns, diagnosticul pozitiv poate necesita i, n acest caz,
biopsie renal.

Diagnostic diferenial

tului respirator, trebuie excluse glomerulonefritele proliferative endocapilare


n formele care debuteaz cu hematurie macroscopic asociat cu infecii ale trac-

asociate infeciilor. Absena intervalului liber de 14-21 zile, a edemelor i a HTA


sunt elemente clinice de difereniere, iar complementul seric este normal, lipsesc
crioglobulinemia i factorul reumatoid, inflamaia este absent, ca i declinul func-
ional renal.
Hematuria familial benign i sindromul Alport pot determina att hematurie
microscopic persistent, ct i episoade de hematurie macroscopic. Caracterul
familial poate fi util, surditatea, keratoconusul i insuficiena renal constituie argu-
mente pentru sindromul Alport, dar numai biopsia renal (microscopie electroni-
c) este diagnostic.
O serie de glomerulonefrite proliferative i de nefropatii glomerulare, primiti-
ve sau secundare, care se prezint cu sindrom nefritic cronic (hematurie microsco-
pic i proteinurie moderat) pot intra n discuie. Manifestrile sistemice, insufi-
ciena renal (creatinin peste 3mg/dL) i modificrile serologice (complement
seric, anticorpi anti-nucleari, crioglobuline etc.), respectiv proteinuria mai mare de
3,5g/zi fac puin probabil NIgA, dar biopsia renal este indicat pentru difereniere.

104 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 105

Evoluie. Complicaii
Dei poate fi extrem de variabil, evoluia NIgA este n general de lung durat,

dup 20 de ani de la diagnostic (Barbour SJ, Reich HN, 2012).


lent progresiv. Aproximativ 25-40% dintre bolnavi dezvolt insuficien renal

Ca n orice glomerulonefrit proliferativ, gradul de activitate a bolii glomerulare


- reflectat de hematurie i proteinurie i reducerea suprafeei de filtrare des-
cris de creatinina seric ar fi de ateptat s dicteze evoluia i n NIgA. Privind
lucrurile astfel, tratamentul ar trebui s aib ca obiectiv n primul rnd anularea
activitii imunologice i a inflamaiei consecutive. ns, episoadele de hematurie
macroscopic au fost asociate cu un prognostic renal mai bun, fenomen care a fost
explicat prin frecvena mai mare a acestor episoade la tineri i la debutul afeci-
unii, ulterior ele devenind spontan mai rare. Cu alte cuvinte, prognosticul aparent
mai bun ar fi datorat nu hematuriei macroscopice, ci vrstei mai tinere i perioa-
dei mai lungi de observaie datorat diagnosticului mai precoce.
Pe de alt parte, intensitatea mare a hematuriei microscopice persistente (>30 pe

risc renal mare (Beukhof JR et al, 1986), iar tratamentul imunosupresiv adminis-
cmp) a fost considerat un indicator al formrii de semilune i asociat cu un

hematuria i a ameliorat leziunile microscopice (Harmankaya O et al, 2002). Cu


trat pacienilor cu hematurie izolat i cu funcie renal normal a fcut s dispar

toate acestea, utilitatea variaiilor hematuriei a fost considerat dubitabil, iar


studiile mai vechi adresate terapiei care au avut ca obiectiv remisiunea adic

onate i au avut rezultate contradictorii (Suzuki Y et al, 2014).


dispariia hematuriei i reducerea proteinuriei sub 0,3g/zi au fost subdimensi-

n schimb, studiile mai recente au asociat puternic prognosticul renal cu protein-


uria, presiunea arterial i creatinina seric, la diagnostic i n dinamic. De aceea,
obiectivele terapeutice stabilite i ulterior testate au fost reducerea proteinuriei
i controlul presiunii arteriale i nu obinerea remisiunii (dispariia hematuriei).
Elementele histopatologice cuantificate prin scorul MEST-Oxford pot descrie, de
asemenea, prognosticul, iar combinarea scorului MEST cu elemente clinice la mo-

tui stratificarea precis a riscului renal nu este nc posibil (Cattran DC et al,


mentul biopsiei (presiunea arterial, eRFG, proteinuria) poate crete precizia. To-

2009; Berthoux F et al, 2011; Floege F, 2011) (Tabelul XI).


Parametrii de monitorizare recomandai de ghiduri sunt: hematuria, proteinuria,
creatinina seric (eRFG) i presiunea arterial (KDIGO, 2012).
Riscul renal mic. n studiile longitudinale, la o proporie mic a bolnavilor (~14%)
se nregistreaz dispariia hematuriei, a proteinuriei i chiar a depozitelor mezan-

observate la mai puin de 33% (Szeto CC et al, 2001; Schena FP, Coppo R, 2003;
giale de IgA (22%), n timp ce creterea proteinuriei i reducerea eRFG au fost

Shima Y et al, 2011; Berthoux F et al, 2011). De aceea, mai mult de jumtate dintre
bolnavii de NIgA au un risc mic de progresie spre uremie.
Dei criteriile nu sunt suficient fundamentate, n general, aceti bolnavi au hema-
turie, eventual macroscopic recidivant, proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, funcia
renal normal (creatinin sub 1,5mg/dL i fr tendin la cretere n timp) i nu
au valori crescute ale PA. n aceste cazuri, biopsia renal relev hipercelularitate

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 105


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 106

Figura 27. Incidena cumulativ a deceselor i a iniierii dializei n NIgA n funcie


de riscul renal absolut (RRA). Riscul renal absolut a fost calculat prin nsumarea punc-

a scorului global optic histopatologic >8 (0/1 punct) (Berthoux F et al, 2011)
telor obinute la evaluarea iniial a HTA ((0/1 punct); Proteinuriei >1g/zi (0/1 punct) i

mezangial discret, glomeruloscleroza segmentar este rar, iar leziunile tubulo-

tininei serice dup 20 de ani este mai mic de 10% (Gutierez E et al, 2012) i de 2%
interstiiale sunt reduse. La aceast categorie de bolnavi, riscul de dublare a crea-

pentru iniierea dializei (Berthoux F et al, 2011) (Figura 27, Tabelul XI).
Riscul renal mediu-mare. La aproximativ 25% dintre bolnavi, tratamentul sub-
stitutiv renal devine necesar dup 10-25 ani de la diagnostic (Nachman PH, Glas-
sock RJ, 2010). Principalii factori clinici de prognostic negativ sunt proteinuria,
creatinina seric (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului. Egal
important este i variaia n timp a acestor parametri: n studii observaionale
i n unele studii controlate, scderea proteinuriei, reducerea pantei declinului

cului (Nachman PH, Glassock RJ, 2010; Reich HN et al, 2007).


funcional renal i a presiunii arteriale au fost asociate cu ameliorarea prognosti-

Totui, datele existente nu permit nici stabilirea de valori prag i nici definirea in-
tervalului de observaie. Cu toate acestea, pare rezonabil ca proteinuria peste 1g/zi,
creatinina seric peste 1,5mg/dL (eRFG sub 60mL/min) i presiunea arterial
peste 140/90mmHg la momentul diagnosticului i variaia lor n primele 6 luni

a bolnavilor cu NIgA (Barbour SJ, Reich NH, 2012). Riscul este mai mare i la per-
dup stabilirea diagnosticului s fie utilizate pentru stratificarea n funcie de risc

soanele obeze (Tabelul XI).


Frecvena episoadelor de hematurie macroscopic nu influeneaz negativ prog-
nosticul, probabil din cauza modului diferit de prezentare clinic (episoadele de
hematurie sunt mai frecvente la tineri i permit diagnosticul timpuriu).
Degradarea acut sau rapid progresiv a funciilor renale. n evoluia NIgA,
n cursul episoadelor de hematurie macroscopic poate apare degradarea acut

106 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 107

Tabelul XI. Stratificarea n funcie de riscul renal a bolnavilor cu NIgA


Factorul* Risc mic Risc mediu-mare
Presiunea arterial <140/90mmHg >140/90mmHg
Proteinuria <1g/24 ore >1g/24 ore
Creatinina seric (eRFG) <1,5mg/dL (>60mL/min) >1,5mg/dL (<60mL/min)
Obezitatea Absent Prezent
Scor MEST-Oxford M0 M1 >0,5
E0 E1
S0 S1
T0 T1
* Primii trei indicatori clinci sunt suficieni pentru stratificarea riscului renal. Au utilitate prog-
nostic att valorile factorilor clinici la momentul diagnosticului ct i dinamica lor n primele
6 luni dup diagnostic sau mai trziu n perioada de urmrire (ameliorarea este asociat cu
mbuntirea prognosticului).
Scor histopatologic; vezi Tabelul X. Fiecare dintre variabilele scorului MEST-Oxford are val-
oare predictiv, dar nu au fost ncorporate n protocoalele de ngrijire.

a funciilor renale. n aceste situaii, relativ rare (3% din cazuri) injuria acut a
rinichiului are ca substrat necroza tubular (radicali liberi oxidani produi conse-
cutiv aciunii catalitice a hemoglobinei, hemului sau a fierului eliberat din hematii)
i obstrucia tubular (prin cilindri hematici). Riscul injuriei acute a rinichiului
crete cu durata i intensitatea hematuriei macroscopice. Dei recuperarea func-
ional renal (uneori lent) este regula, ntre un sfert i o treime din cazuri re-
cupereaz incomplet. Factorii asociai cu recuperarea incomplet au fost vrsta

tubulare i fibroza interstiial (Moreno JA et al, 2012).


naintat (peste 60 ani), durata mare a hematuriei, severitatea leziunilor acute

Degradarea rapid progresiv (sptmni) a funciilor renale n asociere cu hema-


turie i cu creterea presiunii arteriale i a proteinuriei a fost pus n relaie cu
formele de NIgA cu proliferare extracapilar n peste 50% dintre glomerulii exa-
minai (10% din cazuri). unele din aceste cazuri au avut i ANCA sau anticorpi
anti-MBG i au fost considerate ca suprapuneri ntre afeciuni. Distincia fa de
injuria acut a rinchiului indus de hematuria macroscopic este important din
punct de vedere terapeutic i necesit biopsie renal pentru difereniere.
O mic parte a bolnavilor de NIgA pot dezvolta HTA malign i degradare rapid
progresiv a funciei renale. La acetia au fost observate frecvent leziuni acute de

capilari i mezangioliz) (Karoui K et al, 2012).


microangiopatie trombotic, arteriolare (necroz fibrinoid) sau capilare (trombi

Proteinuria nefrotic poate avea dou cauze n NIgA: leziuni inflamatorii active
sau hipertensiunea, hiperperfuzia i hiperfiltrarea determinate de reducerea RFG.
Prima situaie poate fi bnuit atunci cnd creatinina seric este mai mic de
3mg/dL i n cretere, iar cea de-a doua, atunci cnd creatinina este persistent mai
mare de 3mg/L de mai mult timp. Deoarece tratamentul difer, n caz de dubiu
este indicat biopsia renal.
Sindromul nefrotic apare rar la debut (10%) i mult mai rar n cursul evoluiei
(1%), nu este caracteristic NIgA i poate avea ca substrat suprapunerea fortuit

zangiale i endocapilare (Kim JK et al, 2012). De aceea, impune biopsie renal pen-
cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime sau leziunile intens proliferative me-

tru diagnostic. Indiferent de substrat, agraveaz prognosticul.

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 107


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 108

Tratament
n ciuda prevalenei relativ mari a NIgA, exist puine studii controlate care s
permit orientarea pe baz de dovezi a terapiei, situaie explicat n parte de ma-

loacele de tratament prezentate n Tabelul XII trebuie utilizate avnd ca obiectiv


rea varietate a evoluiei. Deoarece NIgA are de obicei o evoluie ndelungat, mij-

prevenirea declinului funcional renal i reducerea expunerii pacientului la ris-


curile efectelor adverse ale medicamentelor. De aceea, n prezent este recoman-
dat adaptarea terapiei la clasa de risc renal, care trebuie evaluat la momentul

XI, Figura 28).


diagnosticului, la iniierea tratamentului i pe parcursul monitorizrii (Tabelul

Mijloace de tratament
Msurile generale sunt adresate tuturor pacienilor, indiferent de clasa de risc
i trebuie continuate pe termen lung. Constau n modificarea stilului de via, con-

xice (Tabelul XII).


trolul componentelor sindromului dismetabolic i reducerea expunerii la nefroto-

Tratamentul antihipertensiv i antiproteinuric. Deoarece cumuleaz efectul


anti-proteinuric cu cel antihipertensiv, antagonitii sistemului renin-angioten-
sin sunt medicamentele de prim alegere. Administrarea lor are ca obiective re-
ducerea proteinuriei sub 0,5-1g/dL i obinerea unei presiuni arteriale sub
130/80mmHg (eventual 125/75mmHg cnd proteinuria este peste 1g/zi). Nu sunt
diferene ntre profilul efectelor terapeutice sau adverse ale celor dou clase i nici
deosebiri demonstrate ntre medicamentele din aceeai clas (KDIGO, 2012). Do-
zele trebuie titrate pn la obinerea efectului dorit (PA sub 130/90mmHg i prote-

mai mult de 90% dintre pacieni au necesitat doze maxime] (Rauen T et al, 2015).
inurie sub 1g/g creatinin) sau pn la doza maxim admis [n studiul (Stop)IgAN,

Asocierea de inhibitori ai sistemului renin angiotensin aldosteron cu blocani ai


receptorilor angiotensinei poate micora adiional proteinuria (chiar cu 75%), iar

secundare notabile (Russo D et al, 1999; Rauen T et al, 2015).


n studiul (Stop)IgAN asocierea a fost necesar n peste 40% din cazuri, fr efecte

Deci, datele actuale susin c tratamentul corect, cu titrarea precis a inhibitorilor

luiei NIgA cu risc mediu-nalt (Rauen T et al, 2015).


sistemului renin angiotensin aldosteron este esenial pentru ameliorarea evo-

Eficiena antagonitilor sistemului renin angiotensin este redus dac aportul


de sare este mare. De aceea, este recomandat dieta hiposodat, iar diureticele
sunt adugate n a doua etap.
Deoarece pot limita progresia fibrozei i remodelarea vascular, antagonitii aldo-
steronului (spironolactona, eplerenona) ar avea unele avantaje, dar asocierea cu
inhibitorii enzimei de conversie i cu sartanii poate fi periculoas (hiperkaliemie)
atunci cnd eRFG este sub 60mL/min (sunt contraindicai la valori mai mici de
30mL/min) i nu a fost suficient evaluat.
Calcium blocanii (de preferin non-dihidropiridinici) i beta-blocanii pot fi ad-
ugai succesiv dac nu a fost obinut controlul presiunii arteriale. n cursul studiu-

erau n 40% de cazuri IECA i sartani) (Rauen T et al, 2015).


lui (Stop)IgAN au fost necesare n medie trei antihipertensive (dintre care dou

108 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 109

Tabelul XII. Mijloace de tratament n NIgA


Msuri generale Modificarea stilului de via
Oprirea fumatului
Reducerea aportului de sare
Diet normo/hipocaloric
Scdere ponderal (la supraponderali)
Controlul componentelor sindromului dismetabolic
Hiperlipemie - statine, fibrai
Hiperuricemie alopurinol
Evitarea medicamentelor potenial nefrotoxice
Antiinflamatoare non-steroidiene
Mijloace de control al Controlul presiunii arteriale i proteinuriei
hipertensiunii arteriale Inhibitori ai enzimei de conversie
i proteinuriei Antagoniti ai receptorilor angiotensinei
Diuretice tiazidic/ de ans
Diuretice antialdosteronice
Calcium blocante (non-dihidropiridinice)
Beta blocante
Corticoterapie Pozzi Metilprednisolon 1g IV/zi, 3 zile n lunile 1, 3, 5
Prednison 0,5mg/kg PO n zile alterne, lunile 1-6
Manno Prednison 0,8-1mg/zi 2 luni
Prednison 0,2mg/kg zi PO 4 luni
Imunosupresive Indicate n asociere cu corticoizi n:
degradarea rapid progresiv a funciei renale asociat cu forma-
rea de semilune;
eventual, proteinurie de ordin nefrotic asociat cu scderea func-
iei renale, dar creatinin mai mic de 3mg/dL
Mijloace posibil utile Amigdalectomia
Alte medicamente posibil utile
Acizi grai omega 3 (2g/zi)
Vitamin D i derivai (calcitriol 0,5mcg de 3 ori pe sptmn)
Msuri de control al Tulburrile metabolismului mineral chelatori ai fosfailor, vita-
consecinelor min D i derivai
Bolii cronice de rinichi Acidoza bicarbonat de sodiu
Retenie azotat restricie proteic

Evaluarea rezultatelor terapiei (tendina proteinuriei i a eRFG) se face la intervale


de 6 luni. Tratamentul continu n aceiai schem dac este eficient sau este mod-
ificat la schimbarea clasei de risc.
Corticoterapia intr n discuie, probabil, dac dup 6 luni proteinuria este peste
3,5g/g creatinin i eRFG este peste 50-30mL/min (creatinin sub 2,5-3mg/dL),
deoarece rezultatele (Stop)IgAN susin superioritatea tratamentului cu IECA i sar-
tani, eventual asociai, titrai pn la doza maxim, fa de corticoterapie asociat

(Rauen T et al, 2015) (vezi Tabelul XII, Figura 31). Corticoterapia trebuie admi-
sau nu cu imunosupresoare la pacieni cu proteinurie mai mic de 3,5g/g creatinin

nistrat timp de 6 luni, urmnd fie schema Pozzi (Pozzi C et al, 1999; Pozzi C et al,
2004), fie schema Manno (Manno C et al, 2009). Corticoterapia nu are beneficii dac
creatinina seric este mai mare de 2,5-3mg/dL (eRFG mai mic de 30mL/min).
Eficiena asocierii corticoterapiei cu imunosupresoare (ciclofosfamid, azati-
oprin, micofenolat mofetil, ciclosporin) a fost sugerat de unele studii controlate

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 109


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 110

(Ballardie FW, Roberts ISD, 2002) sau retrospective (Goumenos DS, 2003; Chen KJ,
2003; Tsuruya K, 2000), dar nu a fost susinut de toate studiile controlate (Walker
RG et al, 1990; Yoshikawa N et al, 1999). De aceea, nu este recomandat dect n
formele cu evoluie rapid progresiv i formare de semilune, la bolnavii cu sediment
urinar activi tendin la scdere a eRFG i, eventual, la cei care asociaz protein-
urie nefrotic cu declin al funciei renale dar au creatinin mai mic de 3mg/dL
(vezi mai jos)(KDIGO, 2012).
Limitarea utilizrii asocierii corticoizi - imunosupresoare este susinut puternic
de studiul (Stop)IgAN, n care administrarea de corticoizi i imunosupresoare pa-
cienilor cu NIgA, proteinurie mai mare de 0,75g/zi dar mai mic de 3,5g/zi i eRFG
peste 30mL/min dup tratament intensiv cu inhibitori ai sistemului renin angio-
tensin aldosteron a indus remisiune complet (reducerea proteinuriei sub 0,2g/g
creatinin i reducere a eRFG mai mic de 5mL/min n trei ani) ntr-o proporie mai
mare dect tratamentul convenional (17 vs. 5%), dar nu a modificat rata de scde-
re a eRFG (proporia pacienilor cu scdere a eRFG mai mare de 15mL/min n trei
ani a fost similar 28 vs 26%). ns, reaciile adverse (infecii, cretere ponderal,
alterarea testului de ncrcare la glucoz) au fost mai frecvente n braul tratat cu
corticoizi i imunosupresoare. Deci, tratamentul intensiv avnd ca obiectiv reduce-
rea presiunii arteriale i a proteinuriei cu inhibitori ai enzimei de conversie a an-

cu NIgAN, adic la cei cu risc mic i mediu-nalt (Rauen T et al, 2015) . Cu toate aces-
giotensinei sau sartani, eventual n asociere este eficient la majoritatea bolnavilor

tea, avnd n vedere marea varietate a leziunilor, este posibil ca nuanarea trata-
mentului, n funcie de particularitile clinice i histopatologice, s fie necesar, de
la caz la caz.

administrarea de corticoizi pe cale oral (budesonid) ntr-o formulare cu elibe-


Avnd n vedere rolul imunitii mucoaselor n patogenia NIgA, a fost ncercat

uriei, dar fr efect important asupra eGFR dup 6 luni de tratament (Smerud HK
rare controlat n cec. un studiu pilot a sugerat reducerea semnificativ a protein-

et al, 2011), iar un studiu mai larg de faz IIb (NEFIGAN) pare s fi confirmat re-
zultatele favorabile.
Alte msuri terapeutice au fost utilizate n NIgA, dar eficiena lor nu este de-
monstrat (Tabelul XII).
Amigdalectomia a fost indicat n NIgA n ideea reducerii produciei de IgA, dar
utilitatea ei este susinut numai de studii retrospective (Xie Y et al, 2003; Hotta
O et al, 2001) sau randomizate cu numr mic de participani tratai i cu corticoizi
(Komatsu H et al, 2008) care sugereaz c amigdalectomia ar ameliora prolifera-
rea mezangial, ar reduce recurena episoadelor de hematurie macroscopic,

tomiei nu sunt unanim confirmate (Rasche FM et al, 1999). De aceea, ar intra n


eventual proteinuria, chiar i declinul funcional renal. Totui, rezultatele tonsilec-

discuie la pacieni cu episoade repetate de hematurie macroscopic n relaie


cert cu infecia amigdalian recurent (KDIGO, 2012).
Acizi grai polinesaturai omega 3 au fost propui pentru a limita producia de
citokine i eicosanoizi consecutiv injuriei imunologice iniiale din NIgA, n baza

de deces la pacieni cu NIgA tratai cu doze mari (12g/zi) (Donadio Jr JC et al,


unui studiu controlat care a demonstrat reducerea riscului de iniiere a dializei i

1999). ulterior, administrarea de acizi grai polinesaturai omega 3 a demonstrat

110 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 111

Figura 28. Abordarea nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA (vezi Tabelul XII) (BCR
Boala cronic de rinichi; H-urie hematurie; P-urie proteinurie; sCr creatinin seric)

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 111


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 112

i efecte cardio-vasculare bune la pacienii cu arterioscleroz (reducerea PA, amel-


iorarea profilului lipidelor serice i a unor indicatori de disfuncie endotelial).
Mai multe studii controlate i meta-analize au avut ns rezultate discordante.

RJ et al, 2006), fapt neconfirmat ns n studii prospective (Donadio Jr JC, 2001).


Pentru explicarea discrepanelor a fost sugerat un efect dependent de doz (Hogg

Deoarece n toate studiile efectele adverse au fost minime i avnd n vedere efec-
tele cardio-vasculare favorabile, acizii grai polinesaturai omega 3 pot fi admi-
nistrai n doz de 2g/zi, atunci cnd proteinuria persist peste 1g, chiar i atunci
cnd creatinina seric depete 2mg/dL.
Vitamina D are i efecte non-calcemice, iar paricalcitolul a redus adiional prote-

angiotensin aldosteron (de Zeeuw D et al, 2010). ntr-un studiu randomizat cu


inuria la pacieni cu nefropatie diabetic tratai cu antagoniti ai sistemului renin

numr mic de participani cu NIgA, eRFG peste 60mL/min i proteinurie peste


0,8g/24 ore persistent sub tratament cu antagoniti ai sistemului renin angio-

cu 0,5mcg calcitriol de 2 ori pe sptmn, n timp ce n grupul placebo, proteinu-


tensin aldosteron, a fost observat reducerea proteinuriei cu 19% la cei tratai

ria a crescut cu 21% (Liu LJ et al, 2012). Deci, este posibil ca doze mici de vitamin
D s contribuie la reducerea proteinuriei.
Msurile de control al manifestrilor Bolii cronice de rinichi tulburrile

ie atunci cnd eRFG scade sub 30mL/min (Tabelul XII).


metabolismului fosfo-calcic, acidoza, anemia, retenia azotat etc intr n discu-

Pacienii cu risc renal mic


Pacienilor cu risc mic de progresie le sunt indicate msurile generale i monitori-
zare anual (PA, creatinin seric, proteinurie) pentru o perioad ndelungat (10

schimbrii clasei de risc (Floege J, Eitner F, 2011; KDIGO 2012) (Tabelul XI, Ta-
ani). Alte intervenii terapeutice sunt necesare la aceti pacieni numai n cazul

belul XII, Figura 28).

Pacienii cu risc renal mediu-nalt


n cazul pacienilor cu risc renal mediu-nalt (Tabelul XI), tratamentul trebuie n-

(Tabelul XII, Figura 28). Dozele sunt titrate pn la obinerea efectului dorit -
ceput cu msuri generale i msuri de control al hipertensiunii i proteinuriei

PA sub 130/80mmHg, proteinurie sub 1g/zi, reducerea declinului eRFG - sau pn


la dozele maxim admise, eventual n asociere IECA - sartani. Rezultatele sunt eva-
luate la 6 luni. n funcie de aceast evaluare tratamentul este adaptat:
Dac PA este controlat, proteinuria este sub 1g/24 ore i creatinina seric
este mai mic de 1,5-2,5-3mg/dL (eRFG mai mare de 60-30mL/min) i nu
crete mai mult de 30% fa de determinrile de la iniierea tratamentului,
riscul de progresie este mic i trebuie continuat pe termen lung tratamentul
antihipertensiv i anti-proteinuric, cu monitorizri la 6 luni.
Dac PA este controlat, dar creatinina este mai mare de 2,5-3mg/dL (eRFG
sub 30mL/min) tratamentul antihipertensiv i anti-proteinuric va fi continuat
i trebuie adugate msuri de control a manifestrilor Bolii cronice de rinichi.
Tratamentul imunosupresiv are indicaii limitate, deoarece dei reduce protein-

cundare, ndeosebi infecii (Rauen T et al, 2015).


uria nu amelioreaz declinul funcional renal i este grevat de riscul efectelor se-

112 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 113

Pacienii cu proteinurie nefrotic


Proteinuria nefrotic se poate instala n evoluia NIgA atunci cnd filtratul glome-
rular se reduce sub 30mL/min (creatinin seric 3mg/dL), caz n care proteinuria
poate fi privit ca adaptativ i poate beneficia de tratamentul cu antagoniti ai sis-
temului renin angiotensin aldosteron. Pe de alt parte, proteinuria poate fi o con-
secin a leziunilor inflamatorii active, mai frecvent atunci cnd creatinina seric
este mai mic de 3mg/dL i eventual crete. n acest caz, intr n discuie tratamen-
tul imunosupresor, mai ales dac este asociat hematurie, dar utilitatea acestuia
este controversat. Astfel, ntr-un studiu randomizat la un lot de pacieni cu NIgA
i creatinin cuprins ntre 1,5-2,85mg/dL, proteinurie de ordin nefrotic (n medie

renal anticipat a impune dializa n mai puin de 5 ani, Ballardie i Roberts (2002)
4,4g/zi), control insuficient al presiunii arteriale (160/90mmHg) i declin funcional

au obinut reducerea proteinuriei i oprirea sau reducerea declinului funciei renale


la o treime dintre bolnavi, prin tratament cu prednisolon 40mg/zi (redus dup 2
ani la 10mg/zi) i ciclofosfamid (1,5 mg/kg pe zi, 3 luni) nlocuit apoi cu azatio-
prin (n aceeai doz, timp de 2 ani), efecte care nu au fost observate la lotul de

Pozzi sau Manno (Pozzi C et al, 1999; Manno C et al, 2009) (Tabelul XII, Figura 28).
control tratat convenional. Alternativ, poate fi utilizat corticoterapia, n schemele

Sindromul nefrotic (proteinurie peste 3,5g/zi, hiposerinemie i edeme) a fost


rar raportat ca modalitate de debut (5%-10%). Exist cel puin dou posibiliti.
n mai multe serii de cazuri raportate, leziuni mezangiale moderate sunt asociate
cu tergerea extensiv a proceselor pediculate. Sindromul nefrotic este intens, are
relaie cu extensia leziunilor podocitare, evolueaz cu remisiuni spontane i reci-
dive relativ frecvente (20-25% din cazuri) i este cortico-sensibil. Aceste cazuri
au fost interpretate ca o asociere a NIgA cu nefropatia glomerular cu leziuni mini-

leziuni minime (Lai KN et al, 1986; KDIGO, 2012; Herlitz LC et al, 2014).
me, iar KDIGO recomand tratament similar cu cel din nefropatia glomerular cu

A doua situaie este aceea a asocierii de leziuni intens proliferative mezangiale i


endocapilare cu tergerea, mai mult sau mai puin extins, a proceselor pediculate,
analog cu ceea ce se observ n nefrita lupic clasa a III-a sau a IV-a. A fost obser-
vat, dei rar, mai curnd n cursul evoluiei NIgA. Are un impact prognostic nega-

presoare, dup schema Ballardie (vezi mai sus) (Ballardie FW, Roberts ISD, 2002;
tiv i ar justifica un tratament mai agresiv, cu corticoizi n asociere cu imunosu-

Kim JK et al, 2012; Herlitz LC et al, 2014).


De aceea, distincia ntre cele dou situaii, care se face prin examen histopato-

dintre seriile de cazuri cu NIgAN i sindrom nefrotic raportate (Kim JK et al, 2012;
logic, este important att prognostic ct i terapeutic i poate explica diferenele

Herlitz LC et al, 2014).

Pacienii cu declin acut sau rapid progresiv al funciei renale


Injuria acut a rinichiului instalat n cursul unui episod de hematurie macrosco-
pic la un bolnav de NIgA poate avea drept cauz leziuni tubulo-interstiiale acute
induse de hematurie sau necroza capilarelor glomerulare cu formare de semilune.
Deoarece leziunile tubulo-interstiiale sunt adesea spontan reversibile n cteva
zile, KDIGO recomand biopsia renal dac insuficiena renal nu are evoluie fa-
vorabil n 5 zile. Cazurile n care este constatat formarea de semilune n peste

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 113


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 114

50% dintre glomerulii examinai au fost atribuite fie activitii mecanismelor imu-
nologice proprii NIgA, fie ANCA sau anticorpilor anti-MBG. n toate cele trei cazuri,
administrarea de corticoizi n asociere cu imunosupresoare n scheme asemn-

Glomerulonefritele proliferative extracapilare) a fost eficient (Tabelul XII, Fi-


toare celor descrise pentru glomerulonefritele proliferative extracapilare (vezi

gura 28) (Tumlin JA et al, 2003; KDIGO, 2012).

Pacienii cu filtrat glomerular mai mic de 30mL/min


un filtrat glomerular constant sub 30mL/min este asociat cu fibroz glomerular
i tubulo-interstiial ntins, iar valorile creatininei serice mai mari de 2,5-

progresia NIgA (dAmico G et al, 1993; Scholl U et al, 1999). Totui, tratamentul
3mg/dL au fost considerate ca punctul de la care nu mai exist ntoarcere n

antihipertensiv i antiproteinuric asociat cu msuri de control al consecinelor

rabile de timpiniie rea dializei (Tabelul XII).


Bolii cronice de rinichi poate stabiliza funcia renal i ntrzia perioade conside-

Pacienii cu NIgA secundar


Progresia formelor secundare de NIgA pare rar, iar tratamentul trebuie orientat
mpotriva afeciunii cauzale.

Transplantul renal
Supravieuirea grefei este asemntoare la bolnavii cu NIgA transplantai cu a celor
cu alte nefropatii (n jur de 75% la 10 ani). Recurena NIgA este raportat n 20-
30% din cazuri, mai frecvent la cei care primesc grefe de la donatori nrudii, iar
frecvena recidivelor crete cu perioada de timp scurs de la transplantare. Recidi-
vele apar fie fr rsunet clinic (depistate la biopsiile de protocol), fie sunt anunate
de hematurie i proteinurie. Ca i n boala iniial, declinul funcional renal este lent
la cei cu recidive, riscul de pierdere a grefei este de 5-10% dup 10 ani de la trans-

velor (Frohnert PP et al, 1997; Choy BY et al, 2003; Ponticelly C, Glassock RJ, 2010).
plant i poate crete cu durata de observaie. Nu exist tratament specific al recidi-

114 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 115

GLOMERuLONEFRITA DIN
PuRPuRA HENOCH-SCHNLEIN
Gabriel Mircescu, Gabriel tefan, Eugen Mandache

Este disputat dac purpura Henoch-Schnlein i NIgA reprezint extremele acele-

exclusiv renal a vasculitei Henoch-Schnlein (Calvo-Ro V et al, 2014; Davin JC, 2011).
iai boli sau sunt afeciuni distincte. unii autori consider NIgA ca forma localizat

Anomaliile imunologice ale IgA sunt similare n cele dou afeciuni, diferenierea
fiind fcut de vasculita leucocitoclastic a vaselor mici, observat numai n purpura
Henoch-Schnlein, n a crei patogenie ar fi injuria endotelial prin complexe imune

mai mare a formrii de semilune dect n NIgA (Davin JC et al, 2001).


circulante coninnd IgA. Leziunile capilarelor glomerulare ar explica i frecvena

Debutul purpurei Henoch-Schnlein a fost asociat cu infecii i hipersensibilitate


dup expunere la medicamente, vaccinuri sau diverse alergene din mediu.
Manifestrile nefropatiei din purpura Henoch-Schnlein sunt asemntoare cu
cele ale NIgA, cu cteva particulariti. Este mai frecvent la copil dect la adult,
asociaz manifestri extra-renale purpur palpabil, artrit, vasculit mezente-
ric, rar manifestri cerebrale sau pulmonare - determinate de vasculita leucoci-
toclastic a vaselor mici cu depozite peri-vasculare de IgA i de complement.
Afectarea rinichiului se manifest prin sindrom nefritic acut asociat frecvent cu
cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic cronic, dar rar prin hematurie macroscopic
recidivant dup episoade infecioase.
La examenul histopatologic, depozitele subendoteliale, necrozele capilare i for-
marea de semilune (reflectate de imunofixarea pentru fibrinogen mai important)
sunt mai frecvente dect n NIgA.
Din punct de vedere al evoluiei, remisiunea este mai frecvent la copil dect n
NIgA, iar riscul de degradare a funciei renale este mai mare atunci cnd purpura

(KDIGO, 2012). Aproximativ 10-20% dinte pacienii aduli au recidive (Calvo-Ro


Henoch-Schnlein debuteaz la vrst adult (32% dup 14,5 ani, fa de 1,6-20%)

V et al, 2014). Factori de risc pentru uremie sunt sindromul nefrotic, sindromul

nefrotic i reducerea eRFG n perioada de urmrire (Davin JC, 2011).


nefritic acut la prezentare, respectiv creterea proteinuriei, instalarea sindromului

Tratamentul este similar celui recomandat n NIgA; administrarea de ciclofosfa-


mid nu pare a avea avantaje (KDIGO, 2011). n formele cu proliferare extracapi-
lar este indicat tratamentul agresiv cu metilpredisolon i ciclofosfamid, ca n
vasculitele ANCA(+). Plasmafereza pare util, ndeosebi la copil. ns, recoman-
drile se bazeaz numai pe puine studii controlate (KDIGO, 2012).

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA 115


1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 116

116 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 117

GLOMErULOPATII nnSCUTE
CU SIndrOM nEfrITIC CrOnIC
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni rare, mai des ntlnite n practica pediatric (40% dintre copiii cu he-
maturie microscopic persistent au fie sindrom Alport, fie hematurie familial
benign), dar pot fi diagnosticate i la adult.
Sunt datorate unor anomalii ale genelor care codific lanuri ale colagenului tip IV,
COL4A5, COL4A6, COL4A3, COL4A4, transmise X-linkat, autozomal dominant sau re-
cesiv n sindromul Alport, respectiv COL4A3 sau COL4A4, cu transmitere autozomal
dominant cu o penetran incomplet n hematuria familial benign (n care unele
cazuri pot fi, de fapt, forme recesive de sindrom Alport).
Manifestrile clinice sunt datorate insuficienei mecanice a membranelor bazale re-
zultnd din defectele nnscute ale reelei de colagen.
Sindromul Alport:
- Se manifest prin hematurie microscopic cu proteinurie minim la debut cu epi-
soade de hematurie macroscopic. n timp, funcia renal se degradeaz, apare HTA
i proteinuria crete, devenind chiar nefrotic. Uremia apare n jurul vrstei de 20
de ani la toi brbaii afectai, n timp ce femeile au forme uoare de boal, rar i la
vrste mai naintate, uremie.
- Surditatea de percepie, iniial pentru tonuri nalte, keratoconusul i petele reti-
niene care pot duce la orbire sunt asociate frecvent glomerulopatiei, de asemenea
mai des la brbai.
- Pentru diagnostic trebuie demonstrat caracterul familial.
- Stabilirea tipului de lan afectat (imunofixare), eventual i a genei (analiz geneti-
c) sunt necesare pentru consilierea familial.
- Tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii cronice de rinichi (IECA/sartani);
la copil a fost ncercat ciclosporina. Transplantul renal este indicat, dar n 5% din
cazuri primitorii dezvolt anticorpi anti-MBG i rejet acut al grefei.
Hematuria familial benign are aceeai simptomatologie a glomerulopatiei cu sin-
dromul Alport, dar evoluia spre uremie este excepional, iar manifestrile extrarenale
lipsesc. Consilierea genetic este important, deoarece descendenii prinilor purt-
tori pot dezvolta sindrom Alport.

date generale
Hematuria glomerular persistent are o prevalen de 1-2% la copii i de 2,5%
la aduli. Agregarea familial este mai frecvent n practica pediatric (40% dintre
copiii cu hematurie persistent au fie sindrom Alport, fie membrane bazale sub-
iri), dar este ntlnit i la adult. Sindromul Epstein/fletcher care asociaz sur-
ditate, cataract, nefropatie progresiv i macrotrombocite sau incluzii n granulocite

uze rare (Tabelul XIII) (Kashtan CE, 2009).


(corpi dhle) i glomerulonefrita C3 motenit (GnMP cu depozite de C3) sunt ca-

Glomerulopatii nnscute cu sindom nefritic cronic 117


1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 118

Tabelul XIII. Cauze motenite ale hematuriei glomerulare persistente


Transmitere Proteina Gena Manifestri
Sindrom Alport X-linkat 5(IV) COL4A5 HTA, Proteinurie, IR
AR 3 (IV), 4 (IV) COL4A3, COL4A4 Keratoconus,
AD 3(IV), 4(IV) COL4A3, COL4A4 Retinopatie
Surditate
Hematuria familial AD 3(IV), 4(IV) COL4A3, COL4A4 Numai ocazional
benign HTA, proteinurie, IR
Sindrom Epstein/Fletcher AD Miozina MYH9 IR
non-muscular Surditate
Cataract
Macrotrombocitoz
Corpi Dhle
Nefropatia C3 motenit AD Proteina asociat CFHR5 HTA
factorului H al Proteinurie
complementului IR
AD - autozomal dominant; AR - autozomal recesiv; HTA - hipertensiune arterial;
IR - insuficien renal

SIndrOMUL ALPOrT
Sindromul Alport este al doilea ca frecven dup polichistoza renal ntre nefro-

Suedia pn la 1/5.000 n Utah) (Hertz JM et al, 2014).


patiile ereditare, dar este o afeciune rar (inciden variabil de la 1/53.000 n

Etiopatogenie
Colagenul de tip IV este un component ubicuitar al membranelor bazale, dar ti-
purile de lanuri care formeaz structura de triplu helix variaz de la un esut
la altul. n membrana bazal glomerular, cohlee, plmn i unele structuri ocu-
lare - membrana descemet, membrana Bruch i capsula anterioar a cristalinului

i 5, asamblai ntr-o structur de tip triplu helix (vezi i Glomerulonefrite pro-


- colagenul de tip IV este format din protomeri alctuii din lanuri de tip 3, 4

liferative extracapilare prin anticorpi anti-membran bazal glomerular).


Lanurile sunt codificate de genele COL4A3, COL4A4 (ambele situate pe cromozo-
mul 2), respectiv de COL4A5 (localizat pe cromozomul X). Mai rar poate fi inte-
resat i COL4A6 situat pe cromozomul X, care codific lanul 6. Mutaiile

de manifestrile clinice (Tabelul XIV).


acestor gene determin anomalii de structur a colagenului de tip IV, responsabile

n cazul sindromului Alport X-linkat, tipul i localizarea mutaiei sunt n relaie

tinere a uremiei dect cele de tip splice-site sau missense (25, 28 i 37 ani), muta-
cu expresia fenotipic: cele de tip truncat sunt asociate cu instalarea la vrste mai

precoce al uremiei, cu surditate i cu manifestri oculare, iar cele de tip splice sau
iile localizate n vecintatea captului 5 al genei sunt asociate cu un debut mai

missense, cu o frecven mai mare a surditii i a modificrilor oculare (Bekheir-


nia MR et al, 2010).
Producia de lanuri 5 anormale mpiedic asamblarea protomerilor 3 4 5.
Modificarea structural a reelei de colagen reduce rezistena mecanic a mem-

118 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 119

Tabelul XIV. Forme patogenice de sindrom Alport


Sindrom Alport Tip lan Gen Cromozom Frecven* Imunofluorescena
MBG MBE
X-legat 5 COL4A5 X 85% 3 4 5 (-) 5 (-)
6 COL4A6 X
Autozomal recesiv 3, 4 COL4A3, COL4A4 2# 10-15% 3 4 5 (-) 5 (+)
Autozomal dominant 3, 4 COL4A3, COL4A4 2# <1% 3 4 5 (-) 5 (+)
MBG membran bazal glomerular; MBE membran bazal epidermic
* din totalul cazurilor de sindrom Alport
afectare rar, dar patognomonic, determinnd leiomiomatoz
# pentru producerea bolii, ambele alele trebuie s fie mutante

branei bazale, rezultnd - n condiiile de presiune hidrostatic mare, specifice


capilarului glomerular - lamelare i sprturi. de asemenea, sunt importante i
modificrile interaciunii dintre podocite i matrice aprute din cauza structurii
anormale a colagenului, care nefiind recunoscut de podocite, le determin s

metaloproteinaze pentru a repara membrana bazal (Kruegel J et al, 2013). ns,


produc factori de cretere (TGf-, factor de cretere a esutului conjunctiv) i

rnd fibroz (Gross O, 2008). Insuficiena mecanic a membranelor bazale este i


membrana bazal nu poate fi refcut n absena lanurilor 5, rezultnd mai cu-

cauza celorlalte manifestri clinice: keratoconus i surditate.

Histopatologie
Microscopie optic. Leziunile sunt n relaie cu vrsta: la copii aspectul poate fi
normal, ulterior matricea mezangial crete, apar ngrori ale pereilor capilari i
scleroz focal i segmentar, nsoite timpuriu de fibroz interstiial. Sunt carac-
teristice, dar nu patognomonice, celulele spumoase interstiiale. Leziunile sunt simi-
lare, indiferent de modul de transmire (X-legat, autozomal recesiv sau dominant).
Imunofluorescen. Examenul n imunofluorescen sau imunohistochimie fo-
losind anticorpi monoclonali dirijai mpotriva lanurilor de colagen este impor-
tant pentru diagnostic. fixarea de lanurile 5 este absent la peste 75% dintre
brbaii cu sindrom Alport X-legat, la care i fixarea 3 i 4 este absent, suge-

meile purttoare, absena fixrii alterneaz cu fixare normal (leziuni n mozaic).


rnd c lanurile 5 anormale mpiedic asamblarea structurii colagenice. La fe-

deoarece lanurile 5 sunt exprimate i n membrana bazal a epidermului, exa-


menul n imunofluorescen al biopsiei cutanate este util. dac lanurile 5 sunt

(la femeile purtoare, aspectul poate fi n mozaic).


absente (75% din cazuri), biopsia renal nu mai este necesar pentru diagnostic

interesnd COL4A3 ori COL4A4. Imunofixarea n membrana bazal glomerular


n sindromul Alport autozomal recesiv, pacienii sunt homozigoi pentru mutaii

este co-absent pentru lanurile 3, 4 i 5, dar prezent pentru cele 5.


deci, numai examenul n imunofluorescen rinichi, epiderm - permite diferen-
ierea sindromului Alport X-legat de cel autozomal dominant i de cel autozomal
recesiv, deoarece aspectul n microscopie optic i electronic este similar. de
aceea, imunofixarea este indispensabil att pentru prognostic ct i pentru consi-
lierea genetic.

Glomerulopatii nnscute cu sindom nefritic cronic 119


1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 120

LC

MBG

Microscopia elecronic. Leziunea caracteristic este ngroarea difuz a mem-


branei bazale glomerulare cu zone de lamelare, unele cu aspect de basket wave

branei bazale este festonat i acoperit de podocite hipertrofiate (Hinglais N et al,


i de spargere, cu acumularea de granulaii n ariile clare. Versantul extern al mem-

1972) (Figura 29).


La copil, ngroarea MBG este parcelar i poate alterna cu zone de subiere i
rupturi. n unele cazuri, poate exista numai subierea difuz a membranei bazale

diagnosticul histopatologic este supus erorilor de eantionaj (Knebelmann B,


glomerulare. deoarece leziunile sunt dispuse n mozaic la femeile heterozigote,

Grnfeld JP, 2004).


Leziunile sunt similare n toate cele trei tipuri de transmitere a sindrom Alport.

Simptomatologie
Hematuria glomerular continu, cu episoade de hematurie macroscopic (une-
ori succednd infeciilor de ci respiratorii superioare), cu debut din copilrie, este
caracteristic sindromului Alport la brbai. dup vrsta de 15 ani, frecvena episoad-
elor de hematurie macroscopic scade. Proteinuria, iniial minim, poate deveni
nefrotic prin glomeruloscleroz secundar, atunci cnd funcia renal se reduce

Uremia apare la toi brbaii afectai (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).


i se adaug hipertensiunea arterial. Vrsta la instalarea uremiei este de 20 ani.

La adult, hematuria macroscopic este un mod de prezentare rar, boala se poate


manifesta prin asocierea de hematurie macroscopic continu, proteinurie
nefrotic, HTA i insuficien renal.
La femeile purttoare, hematuria microscopic cu episoade de hematurie macro-

renal sunt mai rare (30%) i apar mai trziu (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).
scopic este de asemenea frecvent (70% din cazuri). Proteinuria i insuficiena

120 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 121

LC

MBG

Figura 29. Sindrom Alport. Membrana bazal ngroat neregulat, cu zone lamelate i
aspect de basket wave (stnga). Membrana bazal ngroat i lamelat, cu ambele su-
prafee neregulate (dreapta). (ME). LC - lumen capilar; MBG - membrana bazal glomeru-
lar. Colecia Colecia Spitalului Clinic de nefrologie dr Carol davila
Surditatea de percepie are o frecven de 80-90% la brbai i de 30% la femei
(Hertz JM et al, 2014). Intereseaz iniial numai tonurile nalte i, de aceea, poate
trece neobservat dac nu se practic sistematic audiometrie. Apare la vrsta co-
lar i progreseaz eventual pn la surditate. ns, specificitatea surditii pentru
diagnosticul sindromului Alport este numai moderat, deoarece hipoacuzia este
frecvent n insuficiena renal cronic, indiferent de boala renal primar.
Leziunile oculare sunt mai rare dect cele ale cohleei dar extrem de specifice,

sindromul Alport, dar pot fi supuse erorilor de diagnostic (Savige J et al, 2013).
att keratoconus (30%) ct i petele perimaculare (80%) fiind ntlnite numai n

rile oculare pot precede proteinuria (Kruegel J et al, 2013). Leziunile oculare apar
Examenul oftalmologic este important, deoarece n 40% dintre cazuri manifest-

ani) (Savige J et al, 2013).


mai rar i mai trziu la femeile purttoare (n 50% din cazuri dup vrsta de 60

Sunt descrise cteva zeci de cazuri n care sindromul Alport a fost asociat cu leio-

afectau COL4A5 i COL4A6 i erau transmise X-linkat dominant (Knebelmann B,


miomatoz ereditar a esofagului i a arborelui tracheo-bronic, n care mutaiile

Grnfeld JP, 2004).


n afara modului de transmitere, nu exist nici deosebiri de simptomatologie ntre
formele patogenice de sindrom Alport.
Analiza genetic (culturi de fibroblati recoltai din piele sau din rdcina firului
de pr) identific gena afectat, poate fi aplicat i la membrii simptomatici sau
la risc ai aceleiai familii, elimin necesitatea biopsiilor, fundamenteaz consilie-
rea genetic i permite diagnosticul prenatal.

Glomerulopatii nnscute cu sindom nefritic cronic 121


1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 122

diagnostic pozitiv

[Hematurie microscopic cu caracter familial] + [Hipoacuzie de percepie


(tonuri nalte)] + [Keratoconus/Pete maculare retiniene] + [Lamelarea mem-
branei bazale glomerulare ME] sau [Mutaie a COL4A5 (respectiv a dou
mutaii ale COL4A3 sau COL4A4) (analiza genetic)]

deoarece mutaiile spontane ale COL4A sunt rare, demonstrarea caracterului


familial este obligatorie pentru diagnosticul pozitiv. Absena lanurilor 3 i
5 (imunofluorescen/imunohistochimie) crete probabilitatea diagnosticului
de sindrom Alport, dar nu l confirm.
diagnosticul pozitiv de sindrom Alport oblig la evaluarea hematuriei (cel puin
de 2 ori) la toi membrii familiei.

diagnostic diferenial
La copii, intr n discuie alte cauze de hematurie glomerular, cum ar fi boala
membranelor bazale subiri (lipsesc manifestrile extrarenale i insuficiena re-
nal), glomeruloscleroza focal i segmentar (care asociaz ns de obicei sin-
drom nefrotic de la debut), formele familiale de nefropatie cu IgA sau nefronoftizia
(hematurie rar, insuficien renal frecvent).
La adult, unde modul de prezentare este frecvent cu hematurie glomerular i in-
suficien renal, cu sau fr proteinurie nefrotic, trebuie eliminat n primul
rnd nefropatia cu IgA i apoi celelalte cauze ale sindromului nefritic cronic.

Evoluie. Complicaii.
La brbaii afectai, sindromul Alport evolueaz invariabil ctre uremie (la vrste
de peste 40 ani 90% necesit tratament substitutiv renal), n timp ce la femeile
purttoare, afectarea sever a funciei renale, este mai rar i apare mai trziu

funciei renale (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).


(30% la 60 ani). Proteinuria nefrotic este asociat cu un declin mai rapid al

Surditatea i pierderea progresiv a vederii sunt consecine frecvente i apar mai


des i mai devreme la brbai.

Tratament
neexistnd mijloace specifice, tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii
cronice de rinichi. Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot re-
duce declinul funcional renal. n cteva serii pediatrice mici, ciclosporina a fost

nefrotoxic (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).


de asemenea eficient, dar trebuie folosit cu pruden din cauza potenialului

Transplantul renal este o soluie bun n sindromul Alport, dar n 5% din cazuri,
pacienii pot dezvolta dup transplant anticorpi anti-membran bazal glomeru-

ferm de donare a rinichiului (Savige J et al, 2013).


lar i rejet acut al grefei. Mamele brbailor cu sindrom Alport au contraindicaie

122 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 123

LC

figura 30. Hematurie familial benign. Membrana bazal extrem de subire (~150nm)
(sgei) (LC lumen capilar) (ME). Colecia Spitalului Clinic de nefrologie dr Carol davila

Consilierea genetic este important. fiii brbailor cu sindrom Alport X-linkat nu


vor avea boala, ns toate fiicele vor fi purttoare i jumtate dintre copiii fiicelor,
de gen masculin i feminin, vor fi afectai. n cazul sindromului Alport cu transmi-
tere autozomal recesiv, un sfert dintre descendeni au risc de a face boala. fiecare

asemntor celui din nefropatia cu membrane bazale subiri (Savige J et al, 2013).
dintre prinii unui bolnav este heterozigot pentru mutaia cauzal i are un fenotip

HEMATUrIA fAMILIAL BEnIGn


fr evoluie spre insuficien renal sau hipoacuzie (Savige J et al, 2013).
Este caracterizat de hematurie persistent glomerular cu caracter familial, dar

la brbat i sub 200nm la femeie) (Foster K et al, 2005) i rezult din mutaii ale
Are ca substrat subierea difuz a membranelor bazale glomerulare (sub 250nm

COL4A3 sau COL4A4 n 40% din cazuri, dintre care o parte poate corespunde strii
de purttor pentru sindromul Alport autozomal recesiv (Savige J et al, 2013). A
mai fost denumit boala sau nefropatia cu membrane bazale subiri, dar aceste
denumiri descriu un element histopatologic i nu o boal, iar membrane bazale

milial cert (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).


subiri poat fi observate i n alte nefropatii glomerulare care nu au caracter fa-

bazale subiri, hematurie glomerular persistent i trei mutaii ale COL4A3 i


Pe de alt parte, ntr-o cohort mare de pacieni provenind din Cipru, cu membrane

COL4A4, Deltas observ o frecven mare a glomerulosclerozei focale i segmentare

din cazuri (Pierides A et al, 2009; Deltas C et al). dei este discutabil dac aceste ca-
secundare, cu evoluie spre insuficien renal i uremie n 50% i respectiv 13%

zuri pot fi ncadrate ca sindrom Alport autozomal recesiv sau ca hematurie familial

Glomerulopatii nnscute cu sindom nefritic cronic 123


1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 124

benign, ele aduc n atenie posibilitatea evoluiei nefavorabile, mai ales n asociere
cu diabetul zaharat sau cu alte nefropatii.

tan CE, 2009). Spre deosebire de sindromul Alport, femeile par a fi mai des afecta-
frecvena estimat a hematuriei familiale este mare, de aproximativ 1-5% (Kash-

te. Transmiterea este autozomal dominant, cu o penetran incomplet (70%),

treimi din cazuri (Savige J et al, 2003).


ceea ce explic de ce hematuria este ntlnit la rudele unui pacient numai n dou

Afeciunea debuteaz n copilrie prin hematurie microscopic persistent, fr


episoade de hematurie macroscopic, cu funcie renal i presiune arterial nor-
male. La adult, hematuria microscopic este asociat cu proteinurie moderat

renal alterat (Savige J et al, 2003).


(sub 0,5g/zi), 20% dintre pacieni au hipertensiune arterial, i, ocazional, funcie

Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe hematuria glomerular persistent cu carac-

subiere difuz (nu parcelar) dar fr lamelare (Figura 30). La examenul n imu-
ter familial i aspectul membranei bazale glomerulare la microscopie electronic:

ct i n glomerul. Analiza genetic relev mutaii ale COL4A3, COL4A4, nu i ale


nofluorescen, lanurile 5 sunt prezente n membranele bazale, att n epiderm

COL4A5.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu sindromul Alport autozomal recesiv
(lipsesc lamelarea membranei bazale glomerulare i manifestrile extrarenale)
i cu nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (lipsesc episoadele de hematurie
macroscopic i proteinuria este mai mare n nIgA). Constatarea la microscopie
electronic a unei membrane bazale subiri nu trebuie considerat diagnostic
pentru hematuria familial, dect dac subierea este difuz, poriuni subiate ale

(Haas M, 2006).
MGB fiind observate n multe alte nefropatii glomerulare, inclusiv n cea diabetic

rudele pacienilor trebuie investigate pentru hematurie. Monitorizarea pacieni-


lor este necesar din cauza riscului (aparent redus) al evoluiei ctre insuficien
renal. Jumtate dintre descendeii unui pacient vor fi purttori ai mutaiei i mai
puin de jumtate, n funcie de penetran, vor dezvolta hematurie. de aseme-

volte sindrom Aport (Savige J et al, 2003).


nea, dac ambii prini sunt purttori ai genei, este posibil ca descendenii s dez-

124 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 125

Seciunea a III-a

GlomerulopatII cu SIndrom nefrotIc


SIndromul nefrotIc
nefropatIa cu lezIunI Glomerulare mInIme
GlomeruloScleroza focal I SeGmentar
GlomerulopatIa c1q
nefropatIa membranoaS
GlomerulonefrItele membrano-prolIferatIve
GlomerulonefrIta membrano-prolIferatIv
Secundar InfecIeI cu vIruSul hepatIteI c
nefropatIa lupIc
GlomerulopatII cu depozIte fIbrIlare
amIloIdoza renal
GlomerulopatIIle fIbrIlare I ImunotactoIde
GlomerulopatIa cu fIbronectIn
GlomerulopatIa colaGeno-fIbrotIc
boala cu depozIte de ImunoGlobulIne monoclonale
nefropatIa Glomerular dIabetIc
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 126

126 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 127

SIndromul nefrotIc
Simona Hildegard Stancu, Gabriel Mircescu

Sindromul nefrotic este definit prin asocierea dintre:


- proteinurie mai mare de 3,5g/zi (adult) sau de 40mg/m2 pe or (la copil) determi-
nat de alterarea permeabilitii barierei de filtrare glomerular
i
- hipoalbuminemie (sub 3g,5/dl).
celelalte manifestri ale sindromului nefrotic edeme, hiperlipemie etc. nu sunt
necesare pentru diagnostic.
proteinuriile mai mari de 3,5g/zi fr hipoalbuminemie trebuie ncadrate ca prote-
inurii nefrotice i reflect de obicei hiperfiltrare consecutiv reducerii numrului de
nefroni, alte leziuni glomerulare i mai rar paraproteinurie.
Sindromul nefrotic primitiv are ca substrat nefropatiile glomerulare primitive (nefro-
patie membranoas, nefropatie cu leziuni glomerulare minime, glomeruloscleroza
focal i segmentar), mai rar glomerulonefrite proliferative (membrano-proliferative,
excepional nIga), iar cel secundar, nefropatia diabetic, leS, glomerulonefritele mem-
brano-proliferative secundare (virusul hepatitei c, alte infecii) i amiloidoza.
termenul de sindromul nefrotic idiopatic desemneaz sindroamele nefrotice care apar
n nefropatia cu leziuni glomerulare minime i glomeruloscleroza focal i segmentar.
Substratul sindromului nefrotic este leziunea podocitelor tergerea proceselor pe-
diculate, apoptoza, necroza i detaarea, de-diferenierea, proliferarea i oprirea n
difereniere care este n relaie cu tipul de glomerulopatie.
manifestrile sindromului nefrotic sunt determinate de asocierea dintre pierderea
urinar de proteine (reflectat de proteinurie i de hipoalbuminemie) i creterea
reactiv global a sintezei hepatice de proteine.
edemul nefrotic poate fi o consecin a:
- reducerii volumului plasmatic prin scderea presiunii oncotice i transferul apei
din vas n interstiiu (underfill hipoalbuminenie sever, sub 1g/dl, hipotensiune
arterial, scderea filtratului glomerular; necesit n primul rnd albumin Iv pentru
tratament);
- reabsorbiei crescute a sodiului, determinat de disfuncia enac prin plasmina
format n exces (overfill hipoalbuminemie sub 2,5g/dl; presiune arterial
normal sau crescut, filtrat glomerular normal; necesit n primul rnd diuretice);
- tratamentul edemului este patogenic, nu curativ, iar administrarea diureticelor
trebuie s in seama de statusul volemic i de modificrile farmacologice impuse de
hipoalbuminemie.
trombozele i emboliile sunt de opt ori mai frecvente dect n populaia general.
- Sunt favorizate de staza venoas (generat de reducerea volumului sanguin), de exce-
sul de factori coagulani (sintez hepatic crescut, mai ales a fibrinogenului), de
deficitul de factori anti-coagulani (anti-trombin III), de fibrinoliza deficitar (pierde-
re urinar de tpa, creterea sintezei hepatice a inactivatorilor, 2 macroglobulina,
lipoproteina a), de agregabilitatea plachetar crescut i de vscozitatea sanguin mare;

Sindromul nefrotic 127


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 128

- apar n primele 6 luni de la diagnostic, la cei cu albumin seric mai mic de 2g/dl i
proteinurie peste 10g/zi, mai des la cei cu nefropatii membranoase i glomeruloscle-
roz focal i segmentar dect la cei cu nefropatii cu leziuni glomerulare minime;
- au o expresie clinic tears (90% dintre trombozele de ven renal i 66% dintre
emboliile pulmonare sunt silenioase). creterea produilor de degradare a fibrinei
poate indica riscul de tromboz i orienta diagnosticul. trombozele arteriale sunt rare;
- tratamentul anticoagulant profilactic este indicat, dar lipsesc criteriile de identifi-
care a pacienilor cu risc mare.
hiperlipemia este constant n sindroamele nefrotice primitive, dar lipsete ntr-
unele dintre cele secundare (leS, amiloidoz):
- este determinat de pierderea urinar de lcat, deficitului lpl indus de excesul de
anGptl-4 reactiv la reducerea raportului plasmatic acizi grai liberi/albumin;
- exist hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie cu creterea raportului ldl/hdl;
- determin creterea riscului cardio-vascular, atunci cnd sindromul nefrotic persis-
t perioade ndelungate. pot contribui i la accelerarea glomerulosclerozei i la
accentuarea tulburrilor de coagulare.
- necesit administrare de statine sau fibrai n sindroamele nefrotice de durat, cu
atenie la efectele adverse, care sunt favorizate de hipoalbuminemie.
Infeciile sunt favorizate de hipogamaglobulinemie i de pierderea urinar a facto-
rului b al complementului, ca i de leziunile pielii determinate de edemul masiv. Sunt
mai frecvente la copil.
Injuria acut a rinichiului poate apare la pn la o treime dintre pacienii cu sindrom
nefrotic, are n general un prognostic bun i poate fi determinat de:
- hipovolemie i hipoperfuzie n sindroamelor nefrotice de tip under-fill(accentuate
eventual de diureticele administrate intempestiv);
- colmatrii tubilor cu proteine i edemului interstiial renal important, la debutul
sindroamelor nefrotice severe;
- combinaia de leziuni pre-existente arteriolare cu leziuni tubulo-interstiiale consecu-
tive proteinuriei masive, mai ales la vrstnici cu sindrom nefrotic de tip overfill.
hipoalbuminemia din sindromul nefrotic poate modifica mult farmacocinetica me-
dicamentelor cu legare mare de proteinele plasmatice. astfel, n administrare acut
crete fracia liber ceea ce amplific aciunea.

diagnosticul sindromului nefrotic


Sindromul nefrotic este definit de asocierea dintre o proteinurie mai mare de
3,5g/zi (adult) sau de 40mg/m2 pe or (la copil), determinat de alterarea permea-
bilitii barierei de filtrare glomerular, cu hipoalbuminemie (sub 3,5g/dL) (Glas-
sock JR et al, 2015).
termenul nefrotic (nephrosis) a fost introdus de Frederichi von Mller (1905) pen-

prag utilizate pentru definiie au fost introduse de GE Schriener i L Berman (1958),


tru a descrie leziunile non-inflamatorii asociate cu proteinurie masiv, iar valorile

n baza unei analize clinico-patologice a 45 de cazuri (Glassock JR, 2015).


n vederea diagnosticului, proteinuria trebuie msurat n urina colectat n 24
ore, urmrind s fie obinut o colectare complet. deoarece n practic omiterea

128 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 129

unor miciuni este frecvent, este recomandat ca din acelai eantion de urin s

creatininei determinat prin formulaa (Fotheringham J et al, 2014):


fie dozat i creatinina. rezultatul obinut este comparat cu excreia estimat a

excreia estimat a creatininei (g/24h) = [140 vrsta (ani)] 0,2 (0,85 la femei)
dac valoarea msurat a creatininei este apropiat n proporie de 15% de ex-
creia estimat, colectarea urinei poate fi considerat complet, deci, proteinuria
msurat poate fi utilizat pentru diagnostic. n caz contrar, proteinuria poate fi
totui aproximat prin corectare n funcie excreia estimat a creatininei: se cal-
culeaz n urina incomplet colectat raportul proteine (g/l)/creatinin (g/l) i
se nmulete cu excreia estimat a creatininei determinat ca mai sus. trebuie
luat n consideraie c valorile excreiei creatininei sunt mai mici dect cele esti-

atlei (Glassock JR et al, 2015).


mate prin formul la vegetarieni, la cei malnutrii sau cu amputaii i mai mari la

deoarece n proteinuriile de cauz glomerular albuminuria depete 60%, m-


surarea albuminuriei nu este obligatorie, dar poate fi util pentru excluderea para-
proteinuriei sau a celor de origine tubular (boala dent).
din cauza variabilitii mari, raportul proteine/creatinin n urina proaspt emis
nu trebuie utilizat pentru diagnostic dar poate fi utilizat pentru monitorizare.
al doilea element necesar diagnosticului de sindrom nefrotic este scderea ni-
velului albuminei serice sub valorile normale, de regul 3,5g/dl.
nivelurile prag ale proteinuriei i albuminemiei utilizate pentru diagnosticul sin-
dromului nefrotic sunt alese arbitrar, prin consens, i nu n baza unor investigaii
riguroase. deoarece proteinuria variaz n funcie de filtratul glomerular i de pro-
teinemie, n interpretarea proteinuriei (albuminuriei) trebuie luai n discuie i
aceti parametri. de asemenea, poate exista un decalaj ntre instalarea proteinuriei
i apariia hipoproteinemiei. de aceea, la stabilirea diagnosticului de sindrom ne-
frotic va fi luat n considerare i dinamica n timp a proteinuriei i proteinemiei.
celelalte manifestri ale sindromului nefrotic nu sunt obligatorii pentru diagnos-
tic. astfel, pot exista edeme n trei sferturi din cazuri, dar absena lor nu exclude

ca edem hipoproteinemic proteinuric. mai pot fi asociate hiperlipemie, hiper-


sintromul nefrotic. atunci cnd edemele exist, sindromul nefrotic poate fi definit

coagulabilitate cu evenimente trombo-embolice i tendin la infecii i injurie


acut a rinchiului. niciuna dintre aceste manifestri clinice nu este ns obliga-
torie pentru diagnosticul sindromului nefrotic.
prin definiie, sindromul nefrotic are ca substrat alterarea permeabilitii barierei
de filtrare glomerular, reflectat n tergerea proceselor pediculate ale podoci-
telor din majoritatea glomerulilor.
proteinuriile mai mari de 3,5g/zi neasociate cu hiposerinemie, cum sunt cele deter-
minate de hiperfiltrare n cazul reducerii numrului de nefroni funcionali, de para-

podocitar difuz lipsete, trebuie ncadrate ca proteinurii de ordin nefrotic i


proteinemii sau chiar de proteinurii de origine tubular (boala dent), n care leziunea

a
alternativ poate fi utilizat formula derivat de cKd epI: excreia estimat a creatininei
(mg/24h) = 879.89 + 12,51 masa corporal (kg) - 6,19 vrsta (ani) - (34,51 afro-ameri-
cani) - (379,42 femei).
Sindromul nefrotic 129
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 130

Tabelul XV. Substratul sindromului nefrotic primitiv n 530 biopsii consecutive (n procente)
<18 ani 18-60 ani >60 ani Total
Sindrom nefrotic primitiv 74 69 71 70
Nefropatie membranoas 16 35 48 36
Nefropatie cu leziuni glomerulare minime 26 26 28 26
Glomeruloscleroz focal i segmentar 35 15 12 16
Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA 16 13 3 11
Glomerulonefrit membrano-proliferativ 6 11 9 11
Sindrom nefrotic secundar 26 31 29 30

nu ca sindrom nefrotic. distincia dintre proteinuria nefrotic i sindromul nefrotic


este extrem de util clinic, att pentru diagnostic ct i pentru terapie.

frecvent denumit sindrom nefrotic impur, iar n caz contrar, sindrom nefrotic
dac sindromului nefrotic este asociat cu hematurie i hipertensiune arterial este

pur. deoarece hematuria i hipertensiunea arterial apar n mai mult de jum-


tate din cazuri, utilitatea lor pentru diferenierea n funcie de substrat a sindro-
mului nefrotic este redus. de aceea, relevana clinic a acestei mpriri este mic.
cu puine excepii, simptomatologia ajut puin identificarea substratului sindro-
mului nefrotic. de aceea, biopsia renal este indicat n aproape toate situaiile.
termentul de sindromul nefrotic idiopatic este nc utilizat pentru a desemna
o entitate anatomo-clinic caracterizat prin sindrom nefrotic sever care are drept
substrat nefropatia cu leziuni glomerulare minime sau glomeruloscleroza focal
i segmentar (asociat eventual cu proliferare i scleroz mezangial), depozite
minime de imunoglobuline i complement, dar tergerea extensiv a proceselor
pediculate. termenul reflect incertitudinea asupra relaiilor dintre cele dou ti-
puri de glomerulopatii, considerate de unii autori extreme ale aceleiai entiti i
de alii, entiti distincte. trebuie utilizat restrictiv, deorece poate preta la confuzii
(primitiv idiopatic).

Substratul sindromului nefrotic


atunci cnd nu poate fi identificat o cauz, sindromul nefrotic este considerat
primitiv. Sindromul nefrotic primitiv este de dou ori mai frecvent dect cel se-

a sindromului nefrotic (Orth SR, Ritz E, 1998) (Tabelul XV, Tabelul XVI). are ca
cundar (70%), dac este exclus diabetul zaharat, care este cea mai frecvent cauz

substrat glomerulopatii primitive, frecvent nefropatia membranoas (nm), nefro-


patia cu leziuni glomerulare minime (nlGm) i glomeruloscleroza focal i seg-
mentar (GSfS), mai rar glomerulonefrita membrano-proliferativ (Gnmp) i
excepional nefropatia cu depozite mezangiale de Iga (nIga). la vrste mai mici
de 18 ani, cea mai mare pondere o are GSfS, urmat de nlGm, n timp ce la aduli,
GSfS i nm, iar la vrstnici, nm i nlGm. Glomerulonefrita membrano-prolifera-

dus de cazuri (10%) indiferent de vrst (Tabelul XV, Figura 31).


tiv n prezent este substratul sindromului nefrotic primitiv ntr-un procent re-

Sindroamele nefrotice secundare sunt acelea care au o cauz identificat. ami-


loidoza i paraproteinemiile (depunerea de lanuri uoare) la vrstnici urmate de
colagenoze (leS, pr etc.) i diabet zaharat la aduli i de nefropatiile eredo-famili-
ale (sindrom alport, boala fabry) la copii i aduli tineri au ponderea cea mai mare.

130 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 131

Figura 31. Substratul sindromului nefrotic n funcie de vrst (dup cohen fp)

cauze ale sindromului nefrotic secundar pot fi neoplaziile (solide i hematologice


asociate de obicei cu nm sau nlGm) mai ales peste 60 de ani.
mai pot determina sindrom nefrotic nefropatia gravidic, unele nefropatii vascula-
re (nefropatia ischemic), tromboza venelor renale i infecii sau parazitoze (en-
docardit bacterian i unt vetriculo-atrial infectat, ocazional glomerulonefrit
post-streptococic, tuberculoz, sifilis, virusurile hepatitei b i c, hIv, malarie,
schistosomiaz, filariaz, toxoplasmoz, candidoza sistemic). unele medicamente
(sruri de aur, penicilamina, interferon, antiinflamatorii nesteroidiene, captopril,

ce ocazional prin diferite mecanisme sindrom nefrotic (Tabelul XVI; Figura 32).
bifosfonai), droguri (heroina) sau toxice (mercur, bismut, insecticide) pot produ-

patogenia sindromului nefrotic


podocitele au un rol central i primordial n patogenia sindromului nefrotic, iar
tergerea difuz a proceselor pediculate este caacteristica morfologic fundamen-
tal a glomerulopatiilor proteinurice.
Reacia podocitelor la injurii. exist trei tipuri morfologice de rspuns al podo-
citelor la injurii. n primul rnd, tergerea proceselor pediculate este o modificare
adaptativ activ a formei celulei, care are ca substrat reorganizarea scheletului
de actin, dispoziia filamentelor de actin devenind din paralel, n reea. este

msur este reversibil (Barisoni L et al, 2007).


observat n majoritatea glomerulopatiilor cu sindrom nefrotic. nu se tie n ce

n al doilea rnd, apoptoza, necroza i detaarea podocitelor denudeaz mem-


brana bazal i iniiaz glomeruloscleroza segmentar. n modele experimentale,
pierderea de podocite este strns corelat cu progresia: reducerile mai mici de

scleroz focal, iar cele peste 50% cu leziuni ireversibile (Jefferson JA et al, 2011).
20% permit refacerea glomerulului, cele ntre 20-50% sunt asociate cu glomerulo-

deoarece presupune probabil detaarea iniial de membrana bazal, apoptoza


i necroza podocitelor pot fi rareori surprinse morfologic. ns, eliminarea urinar
de podocite este un indicator al progresiei n multe nefropatii proteinurice.
n sfrit, pot exista de-diferenierea, proliferarea i oprirea n difereniere. dei
podocitele nu prolifereaz, ca rspuns la unele injurii ele se pot de-diferenia i

Sindromul nefrotic 131


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 132

Tabelul XVI. Substratul i cauzele sindromului nefrotic n 530 de biopsii renale consecutive
Sindrom nefrotic primitiv N % Sindrom nefrotic secundar N %
Nefropatie membranoas 132 25,0 Amiloidoz i paraproteinemii 48 9,1
Nefropatie cu leziuni 96 18,1 (lanuri uoare)
glomerulare minime Colagenoze (LES, PR, etc) 36 6,8
Glomeruloscleroz focal 60 11,3 Nefropatie diabetic 22 4,2
i segmentar Eredo-familiale (sindrom Alport, 18 3,4
Nefropatie cu depozite 41 7,8 boala Fabry, sindrom unghie-rotul)*
mezangiale de IgA Vasculite 13 2,5
Glomerulonefrit 39 7,4 Nefropatii vasculare (nefropatie 4 0.8
membrano-proliferativ ischemic, tromboz vene renale)
Infecii* 4 0,8
- Endocardit bacterian, unt
ventriculo-atrial infectat,
glomerulonefrit post-streptococic
- Virusuri hepatitice B, C
(crioglobulinemii), HIV
- Sifilis, tuberculoz
- Malarie, toxoplasmoz, schistosomiaz,
filariaz
Nefropatie gravidic 2 0.4
Crioglobulinemii 1 0.2
Altele*: 14 2,7
- Cancere (solide i hematologice)
- Medicamente (sruri de aur, penicilamina,
interferon, antiinflamatorii nesteroidiene,
captopril, bifosfonai)
- Droguri (heroin)
- Toxice (mercur, bismut, insecticide,
toxine vegetale i animale)
- Glomerulonefrite fibrilare, imunotactoide
Total 369 69,8 161 30,4
* au fost incluse cauze raportate n literatur, dar nentlnite la bolnavii investigai
reintra n ciclul celular. pe de alt parte, date experimentale sugereaz posibilita-
tea ca celule ale epiteliului parietal al capsulei bowman s migreze spre ansele
capilare, s prolifereze i s-i modifice fenotipul ctre cel al podocitelor. mai mult,
a fost sugerat i migrarea celulelor stem din snge spre epiteliul visceral. feno-
tipul rezultant poate fi aberant (oprire n difeniere) i n acest caz determin fie
colapsul ansei capilare prin sintez excesiv de matrice cnd proliferarea este ge-

(Barisoni L et al, 2007; Cheng H et al, 2010).


neralizat, fie scleroz mezangial, cnd proliferarea este mai puin pronunat

Tipuri de leziuni glomerulare determinate de modul de reacie al podocite-


lor la injurii. leziunile podocitelor pot fi determinate de mutaii genetice, de dife-

metabolice (diabetul zaharat) (Figura 32). tipul de leziune glomerular va depinde


rite injurii exogene, n principal stresul mecanic, mecanismele imunologice i

de modul de rspunsul podocitar. alterarea permeabilitii barierei de filtrare - ma-


nifest clinic prin sindrom nefrotic - este comun tuturor tipurilor de rspuns, dar
este ntlnit izolat numai n nefropatia cu leziuni glomerulare minime. n glome-
ruloscleroza focal i segmentar predomin reducerea numrului de podocite, n

laps al anselor capilare glomerulare, n funcie de intensitate (Barisoni L et al, 2007).


timp ce asocierea proliferrii i a de-diferenierii duc la scleroz mezangial sau co-

132 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 133

Figura 32. Tipuri de leziuni glomerulare determinate de modul de reacie al podo-


citelor la injurii

proteinuria
este consecina leziunilor podocitelor. pierderea urinar este invers proporional
cu dimensiunile moleculare ale proteinelor (proteinele mai mari de 180-200kd
depesc greu chiar bariera de filtrare alterat), proteinuria nefrotic fiind de
aceea compus preponderent din albumin. consecutiv, concentraia plasmatic

minemia fiind cel mai utilizat indicator al severitii sindromului nefrotic (Donc-
a proteinelor scade invers proporional cu dimensiunea lor molecular, hipoalbu-

kerwolcke RAMG, Cameron JS) (Figura 33).


manifestrile care definesc sindromul nefrotic pot fi asociate cu nivelul proteinu-
riei, cu cel al albuminemiei sau cu ambele. de aceea, definiia sindromului nefrotic
include nu numai proteinuria peste 3,5g/zi ci i albuminemia mai mic de 3g/dl,
manifestrile sindromului nefrotic sunt constante i severe cnd albumina seric
scade sub 2g/dl).

Sindromul nefrotic 133


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 134

Figura 33. Patogenia manifestrilor sindromului nefrotic

cu toate acestea, contribuia proteinuriei la instalarea hipoalbuminemiei este in-


complet neleas. ficatul sintetizeaz zilnic 15-20g albumin, cantitate care poate
crete de trei, depind deci cu mult albuminuria din sindromul nefrotic. mai multe
posibiliti au fost fost considerate - pierderea pe albumin pe cale digestiv, inhi-

tabolismul crescut al albuminei - dar nici una nu a fost demonstrat (Perico N, 2015).
biia sintezei hepatice de concentraia mare a albuminei n sectroul interstiial, ca-

nu numai albumina este pierdut pe cale urinar, ci i alte proteine unele cu func-
ii definite, factori ai complementului sau ai coagulrii, imunoglobuline, proteine
transportoare (transferin, vitamin d, tiroxin etc.), rezultnd niveluri serice re-
duse i consecine clinice. ca rspuns la pierderea de proteine, ficatul crete global
producia tuturor proteinelor pe care le sintetizeaz. consecinele combinaiei de
niveluri reduse prin pierdere cu niveluri crescute prin sintez hepatic excesiv a

dromului nefrotic (Donckerwolcke RAMG, Cameron JS, 2005).


unor proteine cu funcii specifice explic cele mai multe dintre manifestrile sin-

edemul
edemul este cea mai frecvent manifestare clinic a sindromului nefrotic, dei lip-
sete la un sfert dintre pacieni. Se poate instala brusc (adesea n nefropatia cu
leziuni glomerulare minime) sau progresiv (nefropatia membranoas, glomeru-
loscleroz focal i segmentar) i are o insitensitate variabil, de la creterea n
greutate, la edeme ale membrelor inferioare (apar numai cnd excesul de ap este
de peste 5l) i mai rar anasarc (revrsatele n seroase apar atunci cnd excesul
de ap este de 15-20l).
Patogenia edemului nefrotic

dar incomplet elucidat (Siddall EC, Radhakrishnan J, 2012).


edemul nefrotic este produs de retenia renal de sodiu, secundar sau primitiv,

134 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 135

Figura 34. Patogenia edemului nefrotic (enac epithelial sodium channel, anp atrial
natriuretic peptide)

Retenia secundar de sodiu. pierderea urinar de albumin ar produce scde-


rea presiunii oncotice a plasmei i ar permite trecerea apei din sectorul intravascu-
lar spre cel interstiial. volumul intravascular sczut (underfill) determin
hipoperfuzie renal, cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, secre-
ie crescut de vasopresin, dar sczut de peptid natriuretic atrial. consecutiv,
sodiul urinar scade i apa este retenionat pentru a reface osmolaritatea mediului
intern. refacerea volemiei scade i mai mult presiunea oncotic i permite formarea
edemelor.
din punct de vedere clinic, bolnavii la care opereaz acest mecanism au hipoten-
siune arterial, hipoalbuminemie sever (sub 1g/dl) i filtrat glomerular redus.

nu diureticele corecteaz eliminarea de sodiu (Figura 34).


n aceste situaii, refacerea presiunii oncotice prin administrare de albumin i

Retenia primitiv de sodiu a fost adus n discuie de date experimentale (re-


ducerea presiunii oncotice intravasculare este nsoit de scderea presiunii onco-
tice a lichidului interstiial, edemele instalndu-se numai cnd presiunea hidro-

Sindromul nefrotic 135


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 136

static interstiial devine din negativ, pozitiv) i clinice (analbuminemia con-


genital nu este asociat dect ntr-o treime din cazuri cu edeme, gradientul de
presiune oncotic se menine n ciuda scderii albuminemiei i n cazul sindromu-
lui nefrotic uman, cei mai muli dintre pacienii cu sindrom nefrotic au normo-
sau hipervolemie i nu hipovolemie). mai mult, n studii experimentale cu sindrom
nefrotic indus unilateral, sodiul urinar a sczut numai n rinichiul nefrotic, suge-
rnd un defect primitiv renal de excreie a sodiului i nu intervenia sistemului
renin-angiotensin aldosteron.
deci, cauza formrii edemelor pare a fi reabsorbia crescut a sodiului la nivelul
tubului contort care determin retenie de ap, edemele instalndu-se consecutiv
hipervolemiei (overfill).
reabsorbia crescut a sodiului a fost iniial explicat prin secreia inadecvat sau
un defect post-receptor al factorului natriuretic atrial i prin stimularea adrener-
gic. ns, date experimentale localizeaz reabsorbia crescut de sodiu n tubii

epitelial pentru sodiu - amilorid sensibil - (epithelial sodium channel - enac). enac
colectori i aduc n discuie activitatea crescut a na+/K+ atp-azei i a canalului

este reglat prin creterea expresiei la polul apical al nefrocitelor stimulat de


aldosteron i vasopresin sau prin deschidere realizat prin proteoliz. la ani-
malele de experien, adrenalectomia nu previne retenia de sodiu dei mpiedic
creterea aldosteronului, iar amiloridul (antagonist specific al enac) i nu anta-
gonitii aldosteronului corecteaz eliminarea de sodiu. de aceea, activitatea cres-
cut a enac este considerat n prezent ca fiind principala cauz a creterii
primitive a reteniei de sodiu n sindromul nefrotic la majoritatea bolnavilor. des-
chiderea enac este mediat de degradarea proteolitic a uneia dintre subunitile
canalului, probabil de ctre serin proteazele filtrate i de plasmina rezultat din

leziunii barierie de filtrare - de urokinaza tubular (Ray EC et al, 2015).


activarea plasminogenului - aflat n cantitate mare n urina primitiv din cauza

caracteristicile clinice ale pacienilor la care predomin retenia primitiv a sodiu-


lui ca mecanism al edemelor sunt: presiune arterial normal sau crescut, hipoal-
buminemie (sub 2,5-2g/dl) i funcie renal normal. diureticele sunt msura

fost suficient testat (Siddall EC, Radhakrishnan J, 2012) (Figura 34).


terapeutic indicat, asocierea de furosemid cu amilorid ar fi de elecie, dar nu a

Tratamentul edemului nefrotic


edemul nu este dect una dintre manifestrile sindromului nefrotic, iar tratamen-
tul su nu rezolv leziunea glomerular subiacent. cu alte cuvinte, tratamentul
edemului nefrotic este o msur de tratament simptomatic, care trebuie judicios

veritatea sindromului nefrotic (Tabelul XVII).


utilizat i particularizat n funcie de mecanismul patogenic dominant i de se-

deoarece edemul reflect creterea coninutului n sodiu al organismului, scopul


tratamentului este de a negativa balana sodiului, care poate fi realizat prin:
reducerea aportului sub 50mmol/zi (3g sare de buctrie) i creterea eliminrii
pe cale renal prin administrarea de diuretice.
ns, n sindromul nefrotic poate exista rezisten la tratamentul cu diuretice, de-
terminat n primul rnd, de factori care in de pacient. eficiena tratamentului
diuretic scade atunci cnd aportul de sodiu este mare i cnd sunt concomitent

136 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 137

Tabelul XVII. Tratamentul edemului nefrotic


Msuri terapeutice/mijloace* Indicaii
Reducerea aportului de sodiu Edeme
sub 50mmol/zi (3g sare de buctrie)
Creterea excreiei renale a sodiului** Edeme + hipervolemie
a) Diuretice de ans
Furosemid (80-120-240mg/zi n 2-3 prize,
administrat IV n sindroamele nefrotice severe)
b) Anti-aldosteronice
Spironolacton 25-50mg de 4 ori/zi
(contraindicat dac eRFG este sub 30mL/min)
c) Diuretice tiazidice Edeme + hipervolemie + rezisten la asoci-
Hidroclorotiazid (50mg/zi n 2 prize) sau erea diuretice de ans - anti-aldosteronice
Indapamid (3mg/zi n 2 prize)
Refacerea volemiei + Edeme + hipovolemie simptomatic
Albumin 20g/zi IV
Eliminarea apei n exces Edeme rezistente, amenintoare de via
Hemofiltrare, hemodiafiltrare i insuficien renal
* Tratamentul edemului nefrotic este o msur terapeutic simptomatic, care nu rezolv
leziunea glomerular subiacent i trebuie adaptat situaiei patogenice a pacientului.
** Monitorizarea tratamentului diuretic presupune urmrirea zilnic a diurezei, variaiei
masei corporale i a presiunii arteriale (msurat inclusiv n ortostatism), ca i determinarea
sodiului, potasiului, ureei i creatininei serice la 3 zile.
Din cauza riscului de hipovolemie i pentru a permite transferul intercompartimental al
apei, trebuie administrate n zile alterne
Din cauza riscului de hipervolemie (cu edem pulmonar acut), administrarea albuminei tre-
buie succedat de furosemid n doz mare (240mg), iar tratamentul se face n zile alterne

luate medicamente care limiteaz aciunea diureticelor (cum ar fi antiinflamatoa-


rele non-steroidiene). n al doilea rnd, sindromul nefrotic poate induce modifi-
cri farmacocinetice. edemul peretelui intestinal reduce absorbia diureticelor
administrate pe cale oral. de aceea, n sindroamele nefrotice severe este de pre-
ferat calea intravenoas, iar atunci cnd este folosit calea oral, dozele vor fi sub-
stanial mai mari (240-480mg/zi). n plus, deoarece furosemidul este transportat
legat de albumin, hipoalbuminemia determin creterea volumului su de dis-
tribuie, ceea ce rezult n concentraii serice i urinare mai mici dect la persoa-
nele fr sindrom nefrotic. furosemidul acioneaz prin legare de pompele de
sodiu din braul ascendent gros al ansei henle. n condiiile albuminuriei mari,
albumina aflat n lumenul tubular leag furosemidul i i limiteaz accesul spre
pompe, reducnd eficiena terapeutic. de aceea, sunt necesare doze de furosemid
mai mari dect cele uzuale, administrate mai frecvent, la 8-12 ore.
n al treilea rnd, sindromul nefrotic determin unele modificri ale farmacodina-
miei. astfel, hiperaldosteronismul crete reabsorbia sodiului n tubii distali i
colectori, ceea ce limiteaz efectul diureticelor natriuretice care acioneaz la ni-
velul tubului contort distal (tiazidice) sau al ansei henle (furosemid). n plus, exist
o reducere intrinsec a rspunsului na+/K+ atp-azei la diuretice, iar reducerea co-
existent a filtratului glomerular i albuminuria limiteaz cantitatea de diuretic

Sindromul nefrotic 137


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 138

care ajunge la nefrocite. pentru contracarare, n caz de rezisten, sunt necesare


asocieri de diuretice n doze mai mari dect cele uzuale, incluznd diuretice de
ans (furosemid) i anti-aldosteronice (spironolacton sau amilorid) eventual i
diuretice acionnd la nivelul tubului contort distal (tiazidice).
nu trebuie uitat c diureticele acioneaz asupra volumului intravascular, iar re-
echilibrarea cu spaiul interstiial este mai lent din cauza hipoalbuminemiei din
sindromul nefrotic. n acest context, reducerea rapid a volumului intravascular
poate produce hipoperfuzie renal i injurie acut a rinichiului (favorizat de ad-
ministrarea concomitent de antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldo-
steron i de antiinflamatoare non-steroide) i favorizeaz trombozele prin he-
moconcentraie. consecutiv, ritmul de reducere a edemelor trebuie s fie lent, iar
administrarea diureticelor de ans trebuie s fie intermitent, n zile alternative.
monitorizarea tratamentului diuretic include: diureza, variaia masei corporale,
presiunea arterial (msurat inclusiv n ortostatism), determinarea sodiu, pota-
siului, ureei i creatininei serice la 3 zile.
n situaiile n care albuminemia este extrem de redus (sub 1,5-2g/dl) i exist
indicii de hipovolemie simptomatic (hipotensiune arterial ortostatic, tahi-
cardie), mecanismul de formare a edemelor presupune hipoperfuzie renal i acti-
varea sistemului renin angiotensin aldosteron (underfill). de aceea, tra-
tamentul diuretic este ineficient i poate fi chiar periculos. n aceste cazuri este
indicat administrarea de albumin n perfuzie lent cu monitorizarea volemiei,
20g/zi n zile alterne.
albumina nu trebuie concomitent administrat cu furosemid Iv, deoarece
furosemidul se leag de albumin i este eliminat pe cale urinar odat cu aceasta,
ceea ce limiteaz efectul diuretic. Indicaia tratamentului cu albumin trebuie
atent evaluat, deoarece albumina poate determina edem pulmonar acut atunci
cnd este administrat bolnavilor hiperhidratai.
extrem de rar, edemele rezistente i amenintoare de via asociate cu insufici-
ena renal pot impune msuri extreme, cum sunt hemofiltrarea sau hemodiafil-
trarea.
ocazional, dac proteinuria este persistent extrem de mare chiar dup instalarea
insuficienei renale i determin hipovolemie simptomatic, pot fi luate n discuie
embolizarea arterelor renale i binefrectomia.

trombozele i emboliile
riscul complicaiilor trombo-embolice este de opt ori mai mare n sindromul ne-
frotic dect n populaia general i l depete pe cel nregistrat la bolnavii cu
tromboz venoas profund. Incidena cumulativ a acestor complicaii poate

teriale sunt posibile (Singhal R, Brimble KS, 2006; Kerlin BA et al, 2012).
depi 50%. dei trombozele venoase sunt cele mai frecvente i trombozele ar-

explicat prin alterarea tuturor celor trei elemente ale triadei Virchow flux san-
frecvena mare a complicaiilor trombo-embolice n sindromul nefrotic poate fi

guin, echilibru ntre factorii pro- i anti-coagulani, endoteliul prin diverse me-

puin neleas (Tabelul XVIII) (Kerlin BA et al, 2012; Orth SR, Ritz E, 1998).
canisme, n general dependente de severitatea proteinuriei, ns continu s fie

138 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 139

perturbarea fluxului sanguin (staza venoas) este generat de reducerea volumu-

diuretic i de imobilizare (Ismail G, 2013).


lui circulant n sindroamele nefrotice severe i poate fi accentuat de tratamentul

Excesul de factori procoagulani. cea mai important pare a fi creterea fibrino-


genului, dei i ali factori ai coagulrii, v i vIII, nregistreaz creteri ale concen-
traiilor serice. creterea concentraiei fibrinogenului este strns corelat cu

exces determinat de hipoalbuminemie (Ismail G, 2013).


reducerea albuminemiei i a fost considerat ca produs de sinteza hepatic n

Deficitul de factori anti-coagulani. deoarece are o molecul de dimensiuni mici


(65kd), nivelul atIII scade atunci cnd proteinuria i hiposerinemia sunt severe
(mai mare de 10g/24 ore i respectiv sub 2g/dl). au fost ns raportate i com-
plicaii tromboembolice la cei cu serinemii aproape normale, ca i lipsa acestora
n caz de pierderi importante de atIII. o explicaie ar fi valorile normale sau chiar

atIII (Ismail G, 2013).


crescute ale proteinei c i ale macroglobulinei, care pot compensa deficitul de

Deficitul de fibrinoliz favorizeaz formarea de trombi i pare a fi determinat


n sindromul nefrotic de reducerea plasminogenului i a unora dintre activatorii
si (tpa) prin pierdere urinar i de nivelurile concomitent crescute ale unora din-

tic. poate contribui i structura anormal a fibrinei (Ismail G, 2013).


tre inactivatori, 2 macroglobulina, lipoproteina (a), prin exces de sintez hepa-

agregabilitatea plachetar la stimulare cu atp i colagen este crescut n sindro-


mul nefrotic, iar interaciunea dintre tombocite i endoteliu poate genera trombo-
ze. cauzele agregabilitii crescute sunt incerte. fibrinogenul crescut ar fi una
dintre cauze, ca i creterea vscozitii sanguine. a fost incriminat i hipoalbu-
minemia, care determin creterea acidului arahidonic liber, convertit ulterior la
tromboxan cu aciune agregant. pe de alt parte, ar interveni i hiperlipemia sau

gtoare. trombocitoza este rar (Ismail G, 2013).


modificarea ncrcrii electrice a membranei plachetare, ns fr dovezi convin-

creterea vscozitii sanguine, rezultnd din hiperinoz, hiperlipemie, contracia

multe ci coagularea (Ismail G, 2013).


volemic diuretic-indus i agregarea crescut a hematiilor, favorizeaz pe mai

deoarece incidena evenimentelor trombo-embolice variaz i n funcie de tipul


nefropatiei care produce sindromul nefrotic, au fost aduse n discuie i mecanis-
mele imunologice care produc glomerulopatia. n sfrit, a fost incriminat i efec-
tul pro-trombotic al corticoterapiei.
Manifestrile clinice ale complicaiilor trombo-embolice sunt deobiei terse aa
cum rezult din studiile prospective, n care trombozele depistate prin examene
imagistice au fost de obicei asimptomatice (90% n cazul trombozei de ven renal
i 66% n cazul trombo-embolismului pulmonar), de unde i dificultatea de evaluare
a incidenei reale (studiile surprind mai ales evenimentele simptomatice). n aceste
studii, trombo-embolismul pulmonar, urmat de trombozele venoase profunde, de
combinaiile trombo-embolism pulmonar tromboz venoas profund, trombo-
embolism pulmonar tromboz de ven renal i de tromboza venei renale sunt
cele mai frecvente. trombozele arteriale par mai rare dect cele venoase, dar sunt
mai frecvente i mai grave dect n populaia general (artera mezenteric, artere

Sindromul nefrotic 139


Tabelul XVIII. Patogenia hipercoagulabilitii din sindromul nefrotic
Mecanism Patogenie
Perturbarea fluxului sanguin Staz venoas Proteinurie Hipoalbuminemie Reducerea volumului sanguin
Creterea agregabilitii hematiilor Proteinurie Hipoalbuminemie Reducerea volumului sanguin
(accentuat de diuretice)
Proteinurie Hipoalbuminemie Creterea fibrinogenului
Exces de factori Creterea agregabilitii plachetare Proteinurie Hipoalbuminemie Acid arahidonic liber crescut
pro-coagulani Trombocitoz (rar) Tromboxan
Proteinurie Hipoalbuminemie Hiperlipemie
Fibrinogen (GM 340)
Dezechilibru ntre Factor V (GM 330) - (Leiden ?) Proteinurie Hipoalbuminemie Creterea sintezei hepatice
factorii pro- i anti- Factor VIII (GM 330)
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 140

coagulani Deficit de factori ATIII (65kD)


anti-coagulani N/ Proteina C (62kD) Proteinurie Pierdere urinar
N/ Proteina S (69kD)
Plasminogen (92kD)
tPA (72kD)
Deficit de a2-macroglobulina (725 kD) Proteinurie Pierdere urinar
fibrinoliz lipoproteina (a) (500kD) Proteinurie Hipoalbuminemie Creterea sintezei hepatice
/ PAI (52kD)
(+ structur anormal a fibrinei)
Leziuni ale endoteliului Microparticule protrombotice Hiperlipemie

Glomerulopatiile
140
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 141

coronare, cerebrale sau ale membrelor inferioare). majoritatea complicaiilor

(Mahmoodi BK et al, 2008; Lionaki S et al, 2012; Ismail G et al, 2014).


trombo-embolice apar n primele 4-6 luni de la diagnosticul sindromului nefrotic

Tratamentul anticoagulant profilactic cu anticoagulante orale ar trebui s fie ba-


zat pe identificarea factorilor de risc, dar exist puine date utilizabile. riscul este
influenat i de tipul glomerulopatiei: n nefropatia membranoas este de peste 20
de ori mai mare, iar n glomeruloscleroza focal i segmentar de aproape 8 ori mai

Iga (Glassock RJ, 2007; Barbour SJ et al, 2012).


mare comparativ cu sindromul nefrotic din nefropatia cu depozite mezangiale de

riscul pare cu att mai mare cu ct proteinuria este mai mare i albuminemia mai

minemie sub 2,5g/dl este asociat cu un risc mai mare (Bellomo R et al, 1993), iar
mic la momentul diagnosticului. dei valori prag nu au fost precis definite, o albu-

trei ori riscul accidentelor trombo-embolice (Lionaki S et al, 2012). de asemenea,


n cazul nefropatiei membranoase, scderea albuminemiei sub 2,8g/dl crete de

trombo-embolice, cel puin n nefropatia membranoas (Kumar S et al, 2012).


o proteinurie mai mare de 10g/dl este asociat cu un risc crescut de evenimente

deci, tratamentul anticoagulant profilactic pare indicat la pacienii cu sindrom


nefrotic care au nefropatie membranoas, proteinurie peste 10g/24 ore, albumin
seric mai mic de 2-2,5g/dl i se afl n primele 4-6 luni de la diagnostic. ns,
cum datele nu provin din studii prospective, este incert dac pacienii cu valori
nafara acestor limite pot beneficia de tratament, iar neexistnd studii interven-
ionale controlate, nici raportul risc beneficiu nu este clar.
o alt strategie ar consta n monitorizarea produilor de degradare a fibrinei, indi-
catori ai trombozei intravasculare. n cazul creterii concentraiei este indicat

tratament. nici aceast strategie nu a fost suficient investigat (Ismail G et al, 2014).
investigaia imagistic i, n caz de confirmare a evenimentului tombo-embolic,

tratamentul anticoagulant al unui eveniment trombotic se face iniial cu heparin


sodic sau cu heparin cu greutate molecular mic i se continu cu anticoagu-
lante orale att timp ct persist sindromul nefrotic.
din cauza deficitului de antitrombin III, n sindromul nefrotic pot fi necesare
doze mai mari de heparin, iar din cauza legrii reduse de proteine, efectele an-
ticoagulantelor orale pot fi exacerbate. de ceea, este necesar monitorizarea
atent la iniierea tratamentului.

hiperlipemia
la majoritatea pacienilor cu sindrom nefrotic se nregistreaz creterea coleste-
rolului (90%), a trigliceridelor (78%) sau a ambelor (74%). pentru motive necla-
re, hiperlipemia lipsete n sindroamele nefrotice din leS i amiloidoz.
creterea lipidelor serice este n relaie cu scderea albuminei, mai puin cu inten-

culante: very low density lipoprotein (vldl) i low density lipoprotein (ldl) sunt
sitatea proteinuriei i este nsoit de anomalii ale particulelor de lipoproteine cir-

crescute, n timp ce high density lipoprotein (hdl) totale sunt variabile (dar parti-

sabile de efectul cardio-protector, scad) (Vaziri ND, 2003).


culele imature hdl3 cresc, n timp de particulele mature hdl2 i hdl1, respon-

Sindromul nefrotic 141


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 142

Figura 35. Perturbarea metabolismului colesterolului n sindromul nefrotic. deoare-


ce lcat (lecitin colesterol acil transferaza) se pierde n urin, preluarea excesului de coles-
terol din esuturi de ctre hdl este mpiedicat. disfuncia este accentuat de subexpresia
receptorilor hepatici pentru hdl (hdl r). ce colesterol esterificat; hdl-bp- proteina care
leag hdl; tG trigliceride; sgeile marcheaz anomaliile din sindromul nefrotic
raportul ldl/hdl crete. i compoziia particulelor este modificat: raporturile
colesterol - trigliceride, colesterol liber colesterol esterificat sunt crescute. ano-
maliile pot fi explicate prin reducerea catabolismului i prin creterea sintezei he-
patice, dar mecanismele sunt incomplet clarificate.
Patogenia hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic
n stadiile iniiale ale sindromului nefrotic, activitatea hmG-coa reductazei (enzima
limitatoare de reacie n sinteza colesterolului) este crescut, n timp ce activitatea
colesterol 17 reductazei (enzima limitatoare de reacie n degradarea colesterolului)
scade. deoarece sinteza ambelor enzime este reglat de nivelul colesterolului liber
din hepatocit, aceste anomalii ar putea fi explicate de supraexpresia acat-2 (acetil-
coa acetiltransferaza - enzima care esterific colesterolul intracelular) i de deficitul
de receptori pentru ldl (calea pe care hepatocitul se aprovizioneaz cu colesterol).
creterea sintezei hepatice de colesterol astfel realizat ar determina hipercoles-

ceptori ar explica clearance-ul modificat al ldl (Figura 35) (Vaziri ND, 2003).
terolemie, mbogirea ldl nou formate i a vldl n colesterol, iar deficitul de re-

diferitele fraciuni lipidice sunt transportate n plasm asociate cu proteine (apo-


proteine), sub form de particule lipoproteice. hdl au rolul de a transporta spre fi-
cat colesterolul excedentar n esuturi. particulele hdl sunt iniial formate pre-
dominant din apo a-I i apo a-II i au un coninut redus n colesterol (hdl3). hdl3
se mbogesc progresiv n colesterol: se leag de celule de la care preiau colesterolul
liber, l esterific pe calea lcat (lecitin colesterol aciltrasferaza) i l depoziteaz n
centrul particulei. astfel sunt formate hdl2, bogate n esteri ai colesterolului. n cir-
culaie, hdl2 cedeaz esteri de colesterol resturilor de vldl, prelund de la acestea

142 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 143

Figura 36. Perturbarea metabolismului trigliceridelor n sindromul nefrotic. expresia


redus a receptorilor pentru vldl (vldlr) i activitatea sczut a lipoproteinlipazei endo-
teliale mpiedic preluarea trigliceridelor de esuturile periferice. din cauza reducerii meta-
bolismului periferic al vldl, formarea de Idl scade i mai puine molecule apo c i apo e
sunt disponbile pentru maturarea vldl. metabolizarea hepatic e trigliceridelor este de
asemenea redus din cauza expresiei sczute a lipoproteinlipazei hepatice (lph) i a recep-
torilor pentru ldl (ldlr); sgeile marcheaz anomaliile din sindromul nefrotic
trigliceride i unele apoproteine (apo c i apo e), devenind hdl1. resturile de vldl
devin astfel ldl i pot fi preluate de ficat pe calea receptorilor specifici. deci, n final,
excesul de colesterol tisular ajunge n hepatocite, fie direct prin hdl1 (prin preluarea
mediat de receptori), fie indirect prin ldl sau resturi vldl.
n sindromul nefrotic, lcat (63kd) este pierdut pe cale urinar, ceea ce reduce
esterificarea colesterolului (i implicit maturarea hdl), iar hld-receptorii hepa-
tici sunt subexprimai. de aceea, preluarea excesului de colesterol tisular este de-
ficitar, iar efectul cardio-protector al hdl este limitat. n plus, lipsa de maturare

lismul trigliceridelor (Vaziri ND, 2003) (Figura 36).


a hdl limiteaz transferul de apo c i e de la Idl spre vldl, afectnd i metabo-

metabolismul trigliceridelor este, de asemenea, modificat. trigliceridele sunt forma


de transport a acizilor grai, care furnizeaz 80% din energia necesar organismului.
trigliceridele exogene sunt transportate de chilomicroni. chilomicronii sunt pro-
dui de enterocite, cedeaz o parte a trigliceridelor esuturilor prin lipoliz, sub
aciunea lipoproteinlipazei (lpl) exprimat de endotelii, dup legarea chilomi-
cronilor de endoteliu. activarea lipoproteinlipazei necesit apo c, iar legarea de
endoteliu, apo e. resturile de chilomicroni sunt preluate apoi de ficat cu ajutorul
proteinei asociate receptorilor ldl i metabolizate.
trigliceridele endogene sunt produse (sau reciclate din resturile de chilomicroni i
ldl) de ficat i transportate de vldl i de resturile de vldl. esuturile (muchi,

Sindromul nefrotic 143


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 144

miocard, adipocite) preiau trigliceridele prin lipoliza vldl sub aciunea lipoprote-

cedeaz o parte din trigliceride i colesterol hdl, devin intermediary density


inlipazei sau prin internalizare mediat de un receptor specific. particulele rmase

lipoprotein (Idl) i sunt metabolizate de ficat. ca i n cazul chilomicronilor, apo


e este ligandul pentru receptorul vldl, iar apo c este necesar pentru activarea

terol n circulaie de la hdl crora le cedeaz n schimb trigliceride (Figura 36).


lipoproteinlipazei. att chilomicronii ct i vldl primesc apo c, apo e i coles-

mai multe trigliceride dect n mod normal. Clearance-ul metabolic al chilomicro-


n sindromul nefrotic, trigliceridele plasmatice, vldl i Idl, sunt crescute i conin

nilor i al vldl este redus. aceste anomalii pot fi datorate, n parte, reducerii den-

(Wang L et al, 2012). ns, profilul particulelor bogate n trigliceride acumulate in-
sitii receptorilor tisulari pentru vldl, observat n diferite modele experimentale

dic i activitatea deficitar a lipoproteinlipazei endoteliale. expresia enzimei este


redus n sindromul nefrotic experimental dei arnm al enzimei este normal, ceea
ce sugereaz c defectul este posttranslaional, dar natura sa nu este ns stabilit.
recent, Clement et al au demonstrat relaia direct dintre raportul acizi grai li-
beri/albumin i nivelul angiopoetin-like 4 (anGptl-4)(Clement LC et al, 2014; Ma-
c C et al, 2014). n sindromul nefrotic se pierde urinar preponderent albumin
nelegat de acizi grai liberi, ceea ce duce la creterea raportului plasmatic acizi
grai liberi/albumin. ca rspuns la aceast cretere, muchii, cordul i esutul adi-
pos secret n exces anGptl-4, care prin inactivarea lpl, determin hipertriglice-
ridemie. activitatea deficitar a lipoproteinlipazei ar amplifica i anomaliile meta-
bolismului trigliceridelor: n absena catabolismului particulelor bogate n trigli-

ul hdl2, ceea ce le reduce i mai mult clearance-ul (Vaziri ND, 2003). n plus, genele
ceride, mai puine apo c i apo e sunt disponibile pentru reciclare prin intermedi-

lipoproteinlipazei hepatice sunt subexprimate n sindromul nefrotic. lpl hepatic

amplific tulburarea metabolismului trigliceridelor (Vaziri ND, 2003).


are ca substrat Idl i hdl2, din care extrage trigliceridele. deficiena ei funcional

lipoproteina (a) este format prin legarea covalent dintre apo (a) i ldl. nive-

vinkel P et al, 1993). din cauza analogiei cu plasminogenul, apo (a) interfer cu
lurile ei cresc n sindromul nefrotic, aparent prin sinteza exagerat a apo (a) (Sten-

fibrinoliza, creterea ei poate fi implicat n tulburrile de coagulare.


Consecinele hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic
tulburri lipidice de tipul celor care apar n sindromul nefrotic sunt asociate n
populaia general cu un risc cardio-vascular crescut. n plus, creterea lipidelor
plasmatice interfer cu agregabilitatea plachetar, iar lipoproteina (a) inhib fibri-
noliza i poate contribui la accentuarea tulburrilor de coagulare. de aceea, la bol-
navii cu sindrom nefrotic i anomalii lipidice, riscul de infarct miocardic a fost de

mare dect n populaia general (Ordoez JD et al, 1993). este posibil ca i progre-
peste 5 ori mai mare, iar cel de deces de cauz coronarian, de aproape 3 ori mai

sia declinului funcional renal s fie accentuat prin glomeruloscleroz (prolifera-


re celule mezangiale, recrutare de macrofage, modificarea matricei mezangiale)
asociat hiperlipemiei.
lipidele fiind principala surs de energie pentru muchi i miocard, deficitul de pre-
luare a trigliceridelor poate contribui la unele manifestri clinice (astenie, reducerea
capacitii de efort fizic) din sindromul nefrotic, dar acest aspect nu a fost studiat.

144 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 145

Tratamentul hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic


Intr n discuie mai ales atunci cnd durata estimat a sindromului nefrotic este
ndelungat. cea mai eficient msur terapeutic este reducerea proteinuriei.
chiar scderea proteinuriei prin tratament cu antagoniti ai sistemului renin an-
giotensin aldosteron poate ameliora anomaliile lipidice.
dieta hipolipidic i creterea activitii fizice sunt de obicei ineficiente i trebuie
asociate cu administrarea de statine sau fibrai. din cauza hipoalbuminemiei,
fracia liber a statinelor este mai mare n sindromul nefrotic. consecutiv, riscul
de rabdomioliz i de hepatotoxicitate este mai mare, ceea ce impune monitori-
zarea enzimelor care reflect citoliza i adaptarea dozelor.

Infeciile
nainte de introducerea antibioticelor i a corticoterapiei, infeciile bacteriene erau
responsabile de aproape o treime din decesele bolnavilor cu sindrom nefrotic, la co-

la 14% dintre copii (jumtate, peritonite spontane cu Streptoccocus pneumoniae) i


pii chiar mai mult. i n prezent infeciile sunt relativ frecvente: infecii severe apar

19% la aduli (cel mai frecvent cu germeni nosocomiali) (Liponski I et al, 1995).
Incidena infeciilor a fost asociat cu severitatea sindromului nefrotic reflectat
n nivelul proteinuriei, al colesterolului, al creatininei (peste 2mg/dl) sau al IgG
(sub 600mg/dl). Infeciile par favorizate de intensitatea edemului care poate pro-
duce leziuni ale pielii i acumulri de lichid n seroase.
n sindromul nefrotic exist hipogamaglobulinemie, rezultnd din pierderea pe ca-
le urinar a imunoglobulinelor, necompensat de creterea sintezei. consecinele
deficitului de imunoglobuline sunt amplificate de scderea unor fraciuni ale com-
plementului (factorul b al cii alterne), de asemenea pierdute n urin. deoarece

pneumoniae), deficitul de factor b este relevant clinic. pe de alt parte, imunitatea


calea altern este implicat n distrugerea germenilor ncapsulai (Streptococcus

celular este deprimat, limfocitele t circulante sunt n numr mic i au un rspuns


sczut la stimulare, iar eficiena fagocitozei redus. n creterea riscului de infecii

minei (Orth SR, Ritz E, 1998; Abbrass C, 1998).


a fost incriminat i deficitul de zinc, rezultat din pierderea urinar crescut a albu-

tratamentul imunosupresor i corticoizii pot favoriza, de asemenea, infeciile.


Tratament. trebuie pstrat un nivel ridicat de suspiciune fa de complicaiile
infecioase la bolnavii cu sindrom nefrotic. utilitatea vaccinrii anti-pneumococ
este discutabil, deoarece titruri protectoare ale anticorpilor sunt observate la
mai puin de jumtate dintre bolnavi la 1 an de la vaccinare.
profilaxia antibiotic de rutin n timpul tratamentului imunosupresor nu este
recomandat dect n cazul pacienilor cu tuberculoz latent.

Injuria acut a rinichiului


idiopatic (20-30%) (Waldman M et al, 2007; Chen T et al, 2011). factorii de risc
Injuria acut a rinichiului are o inciden notabil la adulii cu sindrom nefrotic

par a fi vrsta peste 55 ani, sexul masculin (dou treimi din cazuri), hipertensiunea
arterial i severitatea sindromului nefrotic (edeme marcate, proteinurie mai mare

Sindromul nefrotic 145


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 146

de 11-13g/zi, hipoalbuminemie sub 1-2g/dl). nefropatia cu leziuni glomerulare


minime este n peste 80% din cazuri substratul sindromului nefrotic. n majoritatea

ocazional poate coincide cu debutul sindromului nefrotic (Smith JD et al, 1992;


cazurilor, injuria acut a rinichiului se instaleaz n prima lun de la diagnostic i

Koomans HA, 2001; Waldman M et al, 2007; Chen T et al, 2011).


patogenia nu este complet neleas. aparent, exist mai multe modaliti de pre-
zentare, cu patogenie distinct. n cazurile n care exist hipovolemie simptomati-
c (hipotensiune ortostatic, tahicardie, paloare i tegumente reci, dureri abdo-
minale colicative, diaree), poate fi vorba despre un mecanism prerenal, eventual ac-
centuat de hipovolemia indus de diuretice (underfill). refacerea volemiei este in-
dicat, dar reluarea diurezei nu este constant. la vrstnici, leziunile arteriolare
preexistente sunt frecvente i pot contribui la agravarea ischemiei.
n situaiile n care debutul sindromului nefrotic (sau al recderii) se asociaz cu
injurie acut a rinichiului i proteinuria este extrem de abundent, albumina se-

poate fi mecanismul patogenic principal (Koomas HA, 2001). tot obstrucia tubu-
ric poate fi numai moderat sczut. n acest caz, colmatarea tubilor cu proteine

lar, dar prin edem interstiial important, poate contribui alturi de alte mecanis-
me, la injuria acut a rinichiului. ambele beneficiaz de tratament diuretic.
mai frecvent pare a fi situaia n care injuria renal acut apare asociat cu hiper-
tensiune i semne de hipervolemie (overfill). deoarece aceti pacieni sunt de obi-
cei mai vrstnici, au mai frecvent leziuni arteriolare, proteinurie mai mare i leziuni
tubulo-interstiiale consecutive proteinuriei mai pronunate, combinaia acestor

anatomic al injuriei renale acute n mai mult de 77% din cazuri (Jennette JC, Falk
factori pare responsabil de necroza tubular acut, care constituie substratul

RJ,1990; Waldman M et al, 2007). i aici, administrarea de diuretice pare a fi indicat.


ntr-un numr mic de cazuri, poate fi vorba despre cauze specifice, identificabile:
modificri hemodinamice induse de medicamente (aInS, sau inhibitori ai sistemu-
lui renin angiotensin aldosteron), nefrit interstiial alergic (aInS, diuretice, an-
tibiotice etc), nefropatie indus de substane de contrast, sepsis, tromboz a venelor
renale, suprapunerea unui alt mecanism patogenic (anca, anticorpi anti-membran
bazal glomerular, mai ales n sindromul nefrotic din nefropatia membranoas).
prognosticul este n general bun. majoritatea pacienilor recupereaz funcia re-
nal, dar recuperarea, durata pn la momentul recuperrii i ansele de recupe-

cu Iar-I i respectiv 30 de zile i numai 65% la cei cu Iar-III (Chen T et al, 2011).
rare depind de gravitatea injuriei acute a rinichiului (Iar): 20 zile i 92% la cei

alte manifestri ale sindromului nefrotic


pot rezulta din pierderea urinar crescut a proteinelor transportoare, rezultnd

mina cupru, albumina - zinc), vitamine (vitamin D binding protein - vitamina d)


niveluri plasmatice reduse ale unor oligoelemente (transferina - fier, ceruloplas-

sau hormoni (thyroid binding globulin - hormoni tiroidieni, cortisol binding protein
- hormoni steroizi). relevana clinic a acestor anomalii este incert, cu excepia
vitaminei d, n al crei caz repleia este necesar.
hipoalbuminemia modific farmacocinetica medicamentelor care au legare mare
de albumine: fracia liber crete (n administrare acut efectul poate fi exacerbat),

146 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 147

dar cresc i volumul de distribuie, respectiv viteza metabolizrii (n administrare


cronic, nivelul de echilibru nu este influenat de hipoalbuminemie). pe de alt

niveluri subterapeutice (Orth SR, Ritz E, 1998).


parte, deoarece fracia liber crete, niveluri totale sczute nu nseamn neaprat

Sindromul nefrotic 147


1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 148

148 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 149

NEfrOPATIA CU LEzIUNI GLOMErULArE MINIME


Simona Hildegard Stancu, Eugen Mandache

Este a treia cauz a sindromului nefrotic la adult i prima cauz a sindromului ne-
frotic la copil. Are o distribuie a frecvenei bimodal, cu vrfuri la btrni i copii.
Etiopatogenia este necunoscut. Iniial, a fost propus un factor permeabilizant circu-
lant rezultnd dintr-o disfuncie a limfocitelor T, dar acest factor nu a fost ni-ciodat
caracterizat. Mai recent, a fost implicat dereglarea axei CD80 CTLA-4. Supraexpre-
sia CD80 de podocite - eventual sub aciunea IL-13 (produs ca urmare a dezechili-
brului rspunsului imun pe calea Th2 n dauna celui Th1) amplificat de deficitul po-
docitar de CTLA-4, a fost asociat cu dezorganizarea citoscheletului podocitelor. i
ANGPLT-4, produs n exces de podocite ar modifica permeabilitatea barierei de filtrare.
La examenul n MO, glomerulii sunt normali (pot exista cel mult arii de hipercelularitate
mezangial), iar n tubi se observ atrocitoz. Nu exist imunofixare i nici depozite
dense, iar procesele pediculate sunt terse extensiv (ME).
Tabloul clinic este de sindrom nefrotic sever (proteinurie >10g/zi), de obicei fr HTA
sau insuficien renal. Pot exista disfuncii tubulare (aminoacidurie, glicozurie, aci-
doz), rezultat al lezrii tubilor de proteinuria masiv. Evaluarea imunologic este
negativ (complement normal, lipsesc crioglobulinele, factorul reumatoid, ANA).
Evoluia este caracterizat de remisiuni spontane (40%), corticosensibilitate i re-
cderi frecvente, dar niciodat spre uremie. Complicaiile sunt frecvente, din cauza
proteinuriei mari i a hipoalbuminemiei. Injuria renal acut apare mai des la pre-
zentare (18%), mai rar n evoluie (7%) i are, de obicei, un prognostic bun.
Corticoizii sunt principalul mijloc terapeutic la diagnostic i la prima recdere (rat
de rspuns 80-90%). Ulterior - corticointoleran, corticodependen, corticorezis-
ten intr n discuie asocierea cu ciclofosfamid sau cu ciclosporin, micofenolat
mofetil, tacrolimus sau chiar cu rituximab (rat de rspuns 60-75%).

Caz clinic
Simona Hildegard Stancu

Anamneza
O pacient n vrst de 35 de ani este transferat de la spitalul teritorial unde fu-
sese internat n urm cu o sptmn pentru edeme generalizate, instalate insi-
dios i progresiv n aproximativ o lun. Diureza s-a redus progresiv, iar cu 24 ore
nainte de transfer s-a instalat anuria.
La spitalul teritorial, proteinuria era de 9g/zi, iar creatinina seric a crescut n de-
curs de 7 zile de la 1,3 la 2,9 mg/dL.
Pacienta este nefumtoare. Neag utilizarea de medicamente nefrotoxice. Antece-
dentele heredo-colaterale ct i cele personale sunt nesemnificative.

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 149


1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 150

Hemogram
Simptomatologie
Hb (N 12-18g/dL) 11,9 La internare pacienta avea stare gene-
Hematii: Normocrome, normocitare ral mediocr, era afebril, cu edeme
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 12.240 palpebrale, presacrate, de perete ab-
Neutrofile (N 45-75%) 64% dominal i gambiere moi, albe, pufoa-
Trombocite 286.000
(N 150.000-400.000/mm3)
se. Avea matitate n jumtatea inferioa-
Inflamaie
r a hemitoracelui drept, matitate n
VSH (2-20mm/1h) 10
flancuri i hipogastru. Presiunea arte-
PCR (0-8mg/L) 0,5
rial era 100/60mmHg, AV 60/min,
Probe de coagulare
ritmul regulat. Diureza era 100mL/zi.
APTT (N <40sec) 22 Explorarea paraclinic a relevat hipo-
Timp de protrombin (M 14,5 sec) 14,2
Electrolii (ser)
albuminemie sever (2,1g/dL), altera-
Sodiu (N 135-147mEq/L) 145
rea funciei renale (uree 154mg/dL,
Potasiu (N 3,5-5,2mEq/L) 5
creatinin 2,88mg/dL) cu raport uree
Biochimie
pe creatinin crescut (53), proteinurie
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,1
de domeniu nefrotic (8,3g/zi) i sedi-
Colesterol total (N 120-220mg/dL) 321
ment urinar cu cilindri hialini, fr he-
Trigliceride (N 50-150mg/dL) 398
maturie.
Uree seric (10-50mg/dL) 154
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,88
Explorarea imunologic, anticorpii an-
Explorri imunologice
ti-virali i antigenele virale sunt nega-
C3 (N 90-120mg/dL) 93,2
tive, iar inflamaia, absent.
C4 (N 10-40mg/dL) 23,9 rinichii au dimensiuni crescute. Exist
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 9,94 retenie important de ap (revrsat
Crioglobuline Absente pleural, ascit, hiperhidratare de 18L).
ANA Negativ
Anticorpi anti-VHC
Anticorpi anti-VHB
Negativ
Negativ
Diagnostic
Anticorpi HIV Negativ
Examen de urin (dup reluarea diurezei)
Asocierea proteinurie 8,3g/zi cu hipo-
Volum 1200mL
albuminemie (2,1g/dL) impune diag-
Densitate 1020
nosticul de sindrom nefrotic, tablou
Proteine 8,3g/zi
completat de retenia hidric impor-
Sediment urinar
tant (anasarc) i de hiperlipemie.
Hematii (N <5/mm3) 4 Creterea rapid a creatininei de la
Leucocite (N <10/mm3) 6
Cilindri (N 0/mm3) 10; hialini
1,3 la 2,9mg/dL ntr-o sptmn i
ECG Aspect normal
anuria indic injurie acut a rinichiului,
Rx cord-pulmon Revrsat pleural drept n can-
probabil cu o component prerenal
titate medie. Plmn i profil cardiac normale
mare (densitate urinar conservat,
Ecografie renal Ambii rinichi au dimensiuni
raport seric uree/creatinin mare).
crescute (13,5 cm), cu pstrarea diferenierii
Lipsa altor manifestri clinice i ana-
cortico-medulare. Lichid de ascit n cantitate
mneza negativ par a indica o glomeru-
medie. lopatie primitiv. Presiunea arterial
normal, sedimentul urinar fr modi-
ficri notabile (cu excepia abundenei
cilindrilor hialini), ca i absena anoma-
liilor imunologice i serologia negativ pentru virusuri, orienteaz diagnosticul ctre
o nefropatie cu leziuni glomerulare minime sau una membranoas.

150 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 151

LC

SU

Pod

Figura 37. Nefropatie cu leziuni glomeru-


lare minime
Stnga - Glomerul optic normal. Cteva arii
cu discret proliferare mezangial. Nu exis-
t edem interstiial (MO)
Sus - tergerea extensiv a proceselor pedi-
culate (sgei negre). Microvili n spaiul uri-
nar (SU). Membrana bazal glomerular este
normal. Nu se observ depozite electrono-
dense (LC- lumen capilar; Pod - Podocit) (ME
x40.000)
Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr
Carol Davila

Biopsia renal a artat glomeruli optic normali, fr imunofixare de imunoglobuli-

te este extensiv, apar microvili n spaiul urinar i nu exist depozite (Figura 37).
ne sau de complement. La microscopie electronic, tergerea proceselor pedicula-

Aspectul a fost considerat tipic pentru nefropatia cu leziuni glomerulare minime.


Diagnosticul final este de nefropatie cu leziuni glomerulare minime cu sindrom ne-
frotic sever (anasarc) i injurie acut a rinichiului stadiul 3 KDIGO prin mecanism
pre-renal.

Diagnostic diferenial
n cazul unui sindrom nefrotic cu degradare rapid a funciei renale aprut la o fe-
meie tnr trebuie suspectat n primul rnd LES. ns, lipsesc manifestrile siste-
mice i imunologia este negativ, iar biopsia renal este evocatoare pentru NLGM.
Biopsia renal elimin, de asemenea alte glomerulopatii primitive sau secundare.

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 151


1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 152

Asocierea injuriei renale acute cu NLGM la prezentare nu este rar (18-20%) n ge-
neral, dar este neobinuit la adulii tineri. Este mai frecvent la vrstnici, la care
se constat adesea necroz tubular acut, favorizat de leziunile arteriolare pre-
existente i obstrucia tubilor cu proteine precipitate, leziuni care nu au fost obser-
vate n cazul de fa. De aceea, intr n discuie edemul interstiial important, sugerat
de anasarc i de dimensiunile mari ale rinichilor sau un mecanism pre-renal, sus-
inut de densitatea urinar conservat i de raportul mare uree/creatinin seric.

Tratament
Anasarca a impus administrarea de albumin uman (20g/zi, 6 zile) i diuretice
de ans (furosemid, 180mg x 2/zi IV), sub care diureza a crescut rapid, edemele
au diminuat i creatinina s-a normalizat.
Tratamentul patogenic a constat n prednison 80 mg/zi PO timp de 2 sptmni.
Dup dou sptmni, pacienta a dezvoltat fenomene psihotice severe, ceea ce a
impus reducerea treptat a prednisonului i nlocuirea cu ciclofosfamid (200
mg/zi PO, 8 sptmni).
Evoluie
Pacienta a recuperat progresiv funcia renal, n paralel cu normalizarea volemiei
eficiente. A fost externat dup 14 zile cu o creatinin de 1,5mg/dL, i fr edeme.
La 6 sptmni de la iniierea imunosupresiei a fost obinut remisiunea complet
(proteinurie 150 mg/24h, albumin seric 4,1g/dL, colesterol total 205mg/dL,
creatinin seric 0,9mg/dL). La monitorizarea trimestrial (PA, creatinin seric,
albuminemie, proteinurie, sediment urinar) nu au fost identificate recidive n pri-
mul an de urmrire, iar funcia renal a rmas normal.

Discuii
NLGM este o cauz rar de sindrom nefrotic la adult, fiind responsabil de numai
10-15% dintre cazurile aprute la aceast categorie de vrst, comparativ cu cele
aprute la copil (peste 50%) sau la vrstnici (28-30%).
Asocierea insuficienei renale acute cu nefropatia glomerular cu leziuni minime
este o prezentare neobinuit la aduli, dar documentat. Acest mod de prezentare

aduli (uremia precoce - Volhard), injuria acut a rinichiului la vrstnici are ade-
este apanajul vrstelor naintate. n contrast cu ceea ce este observat la copii i

sea o recuperare incomplet i a fost asociat pe termen lung cu risc mare de Boa-
l cronic de rinichi. La bolnava prezentat, mecanismul pare s fi fost pre-renal,
iar corectarea rapid a volemiei i lipsa leziunilor vasculare renale pre-existente
au permis recuperarea funcional renal rapid i complet, probabil i fr risc
de Boal cronic de rinichi n viitor. Ipoteza c edemul interstiial renal ar fi cauza
deteriorriii brute a funciei renale (i care ar fi putut fi suspectat la pacient,
dat fiind dimensiunile renale crescute la explorarea ecografic) nu este susinut,
biopsia neevideniind edem interstiial. Majoritatea biopsiilor renale efectuate la
pacieni cu NLGM care asociaz insuficien renal acut evideniaz leziuni tubula-

n cazul de fa (Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007). Nici toxicitatea
re de tip ischemic i adesea obstruarea tubilor cu cilindrii proteinacei, care au lipsit

crescut la pacienii nefrotici a furosemidului, descris n literatur, nu poate fi


incriminat, deoarece insuficiena renal a precedat iniierea tratamentului diuretic.

152 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 153

De aceea, ameliorarea rapid a funciei renale n paralel cu normalizarea volemiei


eficiente prin perfuzii de albumin, asociat cu furosemid intravenos, susin o cauz
prerenal a disfunciei renale.
fenomene psihiatrice severe (manie sau hipomanie, delir acut, depresie acut) apar

cel mai frecvent n prima sptmn de tratament i la femei (The Boston Col-
la 5% dintre pacienii tratai cu doze de prednison cuprinse ntre 40-80mg pe zi,

laborative Drug Surveillance Program). Sunt n general regresive la 2-3 sptmni

atunci cnd corticoterapia este imperios necesar (Muzyk AJ et al, 2010). n cazul
dup ntreruperea terapiei, dar exist i opiunea adugrii medicaiei psihotrope,

de fa, severitatea complicaiei psihice - delir acut - i existena alternativei la cor-


ticoterapie au nclinat decizia ctre nlocuirea prednisonului cu ciclofosfamid.
rspunsul prompt la tratament a fcut inutil administrarea de anticoagulante i
hipolipemiante, dei sindromul nefrotic era sever.

Date generale
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM) este un exemplu al terminolo-

un fenotip clinic (Glassock RJ, 2003). Histopatologic, nefropatia cu leziuni glomeru-


giei hibride a glomerulopatiilor care descrie att un aspect histopatologic ct i

lare minime este caracterizat de tergerea extensiv a proceselor pediculate ob-


servat la microscopie electronic, n absena anomaliilor glomerulare la examenul

(nil disease)a (Markowitz GS et al, 2011), iar fenotipul clinic este sindromul nefrotic
n microscopie optic i a depozitelor imune la examenul n imunofluorescen

intens, de obicei corticosensibil (sindrom nefrotic corticosensibil), cu recderi

sindrom nefrotic cu leziuni minime, boal cu modificri minime (minimal changes


frecvente, dar declinul funcional renal sugereaz alt diagnostic. Mai este denumit

disease - MCD) sau leziuni minime (nil disease).


NLGM are o inciden de 0,56 cazuri noi la 100.000 locuitori/an (Briganti EM et
al, 2001) i este a treia cauz a sindromului neforic la adult (10-15%). La copii,
are o inciden mai mare (2-7 cazuri la 100.000 de locuitori) i este cauza sindro-
mului nefrotic n 70-90% din cazuri la cei sub 10 ani. A fost de asemenea raportat

80 de ani (Nair R et al, 2004), ceea ce susine o distribuie bimodal n funcie de


ca cea mai frecvent cauz a sindromului nefrotic n biopsiile persoanelor de peste

vrst. n datele noastre, NLGM a fost gsit la 18% dintre biopsii i a fost al doilea
substrat al sindromului nefrotic dup nefropatia membranoas.

Etiopatogenie
Elementul patogenic central al NLGM este leziunea subletal podocitar: exist
alterarea sever a permeabilitii barierei de filtrare glomerular, dar lipsesc le-
ziunile proliferative membranare i nu apare podociturie.
Mecanismul leziunilor podocitelor nu este cunoscut. Iniial, a fost propus inter-
venia unui factor solubil, produs ca urmare a disfunciei limfocitelor care ar de-
termina creterea permeabilitii membranei de filtrare prin reorganizarea cito-
scheletului podocitelor, rezultnd terge rea proceselor pediculate i proteinurie.
a
Prima descriere a afeciunii (Munk, 1913) a fost de nefroz lipoidic, din cauza c nu au
fost observate leziuni glomerulare ci incluziuni lipidice n tubulocite.
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 153
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 154

caracterizat (Shaloub RB, 1970).


ns, acest factor de permeabilizare, cel mai probabil o limfokin, nu a putut fi

T-lymphocyte antigen-4). Podocitele exprim membranar CD80 la stimularea re-


Mai recent, atenia s-a ndreptat ctre dereglarea relaiei CD80 - CTLA-4 (cytotoxic

ceptorilor Toll-like de ctre compui bacterieni, virali sau alergeni, asemntor

nscut. Co-stimularea CD80 receptori Toll-like a podocitelor determin cu dez-


celulelor dendritice, fenomen care a sugerat includerea lor n sistemul imun n-

organizarea citoscheletului i tergerea proceselor pediculate prin clivarea

minarea pe cale urinar a particulelor non-self (Reiser J et al, 2004). CTLA-4, pro-
sinaptopodinei, ceea ce crete permeabilitatea barierei de filtrare i ar facilita eli-

dus de celulele T reglatorii sau chiar de podocite, inhib expresia CD80. Date
clinice i experimentale sugereaz c producia de CTLA-4 este insuficient n
timpul bolii i al recidivelor pentru a suprima expresia CD80. Aceast relaie nu
a fost observat ns n glomeruloscleroza focal i segmentar. Ca atare, aceste
date sugereaz c eliminarea urinar de CD80 poate fi un indicator diagnostic al
NLGM i c CTLA-4 poate fi o int terapeutic. Pe de alt parte, ar constitui argu-

mentar (Garin EH et al, 2009; Cara-Fuentes G et al, 2014).


mente pentru patogenia NLGM distinct fa de glomeruloscleroza focal i seg-

O alt posibilitate ar fi orientarea rspunsului imun pe calea Th2, cauzat de


anomalii ale celulelor T reglatorii, care ar explica i relaia acceptat dintre NLGM
i atopie. Astfel, IL-13 produs de limfocitele Th2 ar fi una dintre cauzele supra-
expresiei podocitare a CD80. Mai mult, corectarea dezechilibrului Th1/Th2 ar ex-

Abdel-Hafez M et al, 2009; Glassock RJ, 2013; Markowitz GS et al, 2011).


plica i efectul terapeutic bun ale levamisolului n NLGM (Mathieson PW, 2003;

Mai recent, a fost propus implicarea angiopoietinei angiopoietin-like-4 (ANGPTL-


4) - o glicoprotein, care produs n exces de podocite n forma hiposialic, cu punct
izoelectric alcalin, ar difuza prin membrana bazal glomerular modificndu-i pola-

SS et al, 2012). Mai important, supraexpresia ANGPTL-4 de ctre podocite a fost ob-
ritatea, determinnd proteinurie selectiv i tergerea proceselor pediculate (Chung

servat numai in nefropatia cu leziuni glomerulare minime i este corticosensibil.


n sindromul nefrotic, muchii, cordul, esutul adipos i ficatul secret - ca rspuns
la creterea raportului plasmatic acizi grai liberi/albumin - ANGPTL-4 fr deficit
de acid sialic, care inhib activitatea LPL (lipoprotein lipaza) i este responsabil

integrinele din endoteliile glomerulare (Clement LL et al, 2014).


de hipertrigliceridemie, reducnd n acelai timp proteinuria prin interaciune cu

n contrast cu glomeruloscleroza focal i segmentar, n NLGM nu au fost obser-


vate asocieri cu mutaii ale genelor care codific proteine ale diafragmei de filtrare.
n marea majoritate a cazurilor, NLGM este idiopatic, dar leziuni ntru-totul ase-
mntoare au fost observate ntr-o multitudine de afeciuni extra-glomerulare,

fost demonstrat (Tabelul XIX) (Glassock RJ, 2003).


situaii n care NLGM poate fi considerat secundar, dei legtura cauzal nu a

O serie de medicamente au fost asociate cu NLGM, dar antiinflamatoarele non-ste-


roide (AINS) au fost cel mai des incriminate. Caracteristic, leziunile glomerulare
minime determinate de AINS sunt asociate cu nefrit interstiial acut alergic i
degradarea acut a funciei renale, precum i cu erupii cutanate, dar este posibil

154 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 155

Tabelul XIX. Condiii asociate cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime


Medicamente AINS, antibiotice (ampicilina, cefalosporine, rifampicina), litiu, D-penicila-
mina, tiopronin, bifosfonai (pamidronat), sulfasalazin i derivai de acid
5-aminosalicilic, trimetadiona, interferon, vaccinuri, sruri de aur, mercur
Neoplasme Limfoame Hodgkin i non-Hodgkin, leucemie, mezoteliom, timom, carci-
nom colon, pancreas, prostat, plmn, rinichi, nefroblastom, macroglo-
bulinemie Waldenstrm
Infecii Sifilis, HIV, infecie cu VHC, schistostoma, tuberculoz, micoplasme, ehrli-
chioza, echinococoz
Alergii neptura de albine, polen, praf, pr etc
Boli ale rinichiului LES, DZ tip I, nefropatie asociat HIV, polichistoz renal, nefropatia cu IgA
Altele Transplant de celule stem, dermatit herpetiform, colangit sclerozant,
ciroz biliar primitiv, sarcoidoz, boala Graves, miastenia gravis, vas-
culite, tiroidite, sindrom Guillan-Barr, sindrom antifosfolipidic, sindro-
mul omului rigid.

este necesar nainte de a afirma natura primitiv a NLGM (Glassock RJ, 2003).
i apariia lor independent. De aceea, evaluarea amnunit a medicamentelor

Dintre neoplasme, cea mai frecvent raportat este asocierea cu limfoamele ma-
ligne, mai ales cu boala Hodgkin. NLGM poate precede cu luni-ani neoplazia sau
i poate succeda.
relaia cu infeciile poate fi biunivoc, deoarece NLMG este recunoscut a favoriza
infeciile, iar infeciile pot activa limfocitele s produc factori de hiperpermeabili-

poate vindeca sindromul nefrotic (Glassock RJ, 2003).


tate glomerular. Dac infecia este cauza NLGM, tratamentul antibiotic adecvat

Debutul i recidivele sindromului nefrotic din NLGM au fost legate de diferite re-
acii alergice, mai ales la copii, iar IgE crescute apar la peste jumtate dintre pa-
cienii cu NLGM, dar nu exist depozite glomerulare de IgE. Este posibil o

netic, nc nedemonstrat, pentru ambele condiii (Glassock RJ, 2003).


legtur patogenic ntre atopie i NLGM, dar poate exista i o susceptibilitate ge-

O alt posibilitate este asocierea NLGM cu alte nefropatii, cum ar fi NIgA, LES sau
diabetul zaharat tip I. n aceste cazuri, caracteristicile sunt cele ale NLGM (tergere
extensiv a proceselor pediculate, lipsa proliferrii, imunofluorescen negativ,
corticosensibilitate), ceea ce sugereaz mai curnd suprapunerea ntmpltoare

cris la pacieni cu diferite alte condiii (Tabelul XIX). frecvena redus sugereaz
a unei NLGM primitive dect asocierea patogenic. foarte rar, NLGM a fost des-

i n acest caz asocierea fortuit (Glassock RJ, 2003).

Histopatologie
Microscopie optic. Glomerulii sunt normali prin definiie. Mai ales la copii, a fost
ns descris hipercelularitate mezangial (peste 3 celule/arie), situaie n care
poate exista mai frecvent hematurie i rezisten iniial la corticoizi, dar fr ca
evoluia pe termen lung s difere de situaia n care hipercelularitatea mezangial
lipsete. Celulele tubului contort proximal au adesea vacuole de reabsorbie
coninnd proteine (hialin) sau lipide (clare), leziune cunoscut ca atrocitoz .

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 155


1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 156

Termenul de atrocitoz (limba greac veche: athroids - nchegat, coagulat, con-


densat i kytos celul) desemneaz absorbia unei substane strine n citoplas-
m, urmat de precipitare, cu formarea de vezicule/granule intracitoplasmatice.
Nu exist leziuni vasculare, atrofii tubulare sau fibroz interstiial. La vrstnici, ele
pot fi datorate asocierii suferinei vasculare i ischemiei, dar la copil sugereaz glo-
meruloscleroza focal i segmentar, ceea ce este util mai ales n cazurile n care nu
au fost recoltai suficieni glomeruli juxtamedulari care sunt sediul leziunii iniiale.
Asocierea de leziuni inflamatorii interstiiale acute (mai ales cnd includ i eozi-
nocite) poate fi un argument pentru asocierea NLGM - nefrit interstiial acut
alergic indus de AINS.
Imunofluorescena este, n general, negativ sau cu imunofixare slab, dei tubu-
locitele pot uneori fixa anticorpi anti-albumin. Imunofluorescena poate fi de

cierea cu respectivele glomerulopatii (Markowitz GS et al, 2011).


asemenea pozitiv pentru IgM, C1q sau IgA (n mezangiu), ceea ce sugereaz aso-

Microscopia electronic. Unicele leziuni sunt tergerea difuz a proceselor pe-


diculate (peste 75% din suprafaa anselor capilare examinate) i transformarea

urinar (vezi Figura 37; Figura 38).


viloas a corpului podocitelor care determin apariia de microvili n spaiul

tensitatea proteinuriei (van den Berg JG et al, 2004). Membrana bazal glomeru-
tergerea proceselor pediculate se coreleaz mai curnd cu durata dect cu in-

lar este normal i nu exist depozite electrono-dense, cu excepia asocierii


fortuite cu alte nefropatii (IgM, C1q i IgA).

Simptomatologie
Edemul este forma obinuit de prezentare, iar debutul este mai brutal la copil,
la care se poate instala rapid, n timp ce la adult se instaleaz progresiv i devine
evident cnd retenia de lichid depete 5 litri. Edemul este iniial palpebral, de-
pinde de gravitaie i poate ajunge uor la anasarc.
Din cauza severitii edemului, pot apare diverse manifestri clinice (mai frecven-

cu peritonit spontan cu Streptococcus pneumoniae), diaree din cauza edemului


te i mai severe la copil): dureri abdominale din cauza ascitei (eventual complicat

peretelui intestinal, dispnee din cauza transudatului pleural, hipovolemie (pn la


oc hipovolemic) i chiar injurie acut a rinichiului.
Uneori, debutul poate fi prin complicaii, cum sunt infeciile cu germeni ncapsu-
lai (pneumonii, celulite, peritonit spontan) sau trombozele venoase (profunde
sau de sinus central) i trombo-embolism pulmonar.
Presiunea arterial este de obicei sczut la copii, normal sau crescut la aduli.
Diureza scade, iar urina este spumoas.
Examenul de urin cu bandelet indicatoare relev densitate urinar crescut,
proteinurie (3+ sau 4+) i n pn la 15-20% din cazuri hematurie microscopic
(mai ales la aduli). Hematuria macroscopic este extrem de rar i indic asoci-
erea NLGM cu nefrit interstiial acut determinat de AINS.

156 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 157

Figura 38. Schema leziunilor din nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Proteinuria este de ordin nefrotic i depete de regul 10g/zi. Proteinuria este


format mai ales din albumin, dar atunci cnd leziunea barierei de filtrare este
sever, pot fi pierdute i molecule cu dimensiuni moleculare mai mari, astfel nct
utilitatea diagnostic a selectivitii proteinuriei (IgG sau transferin/albumin)
este considerat redus n prezent.
Funcia renal este normal. Unii pacieni pot avea declin funcional renal pasa-
ger, care a fost legat de hipovolemie, de reducerea permeabilitii membranei de
filtrare glomerular prin alterarea proceselor pediculate, obstrucia tubilor de pro-
teinele precipitate sau prin edem interstiial. Pot exista perturbri ale funciilor
tubulare (aminoacidurie, glicozurie, acidoz), corelate cu intensitatea proteinuriei.
Deoarece proteinuria este mare, consecinele ei sunt importante: hiposerinemie
(frecvent sub 2g/dL), hipogamaglobulinemie (dar cu IgE crescute n jumtate din
cazuri), hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie.
Poate apare creterea hemoglobinei i a hematocritului, datorit contraciei volu-
mului circulant; trombocitoza este constant. fibrinogenul i proteina C reactiv
cresc.
Ecografic, rinichii au dimensiuni normale sau crescute i poate exista edem al pi-
ramidelor renale.
Biopsia renal este indicat la adulii cu sindrom nefrotic intens, dar nu la copii,
la care NLGM rspunde n majoritatea cazurilor de sindromul nefrotic.

Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic intens fr hematurie, hipertensiune arterial sau anomalii
serologice (complement normal, ANA, fr, crioglobuline negative) Biopsie
renal (obligatorie la aduli).

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 157


1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 158

Diagnostic diferenial
Biopsia renal permite diferenierea de nefropatiile glomerulare care evolueaz
cu sindrom nefrotic intens i hematurie minim, glomeruloscleroza focal i seg-
mentar i nefropatia membranoas, respectiv cu amiloidoza i nefropatia glo-

mentar n stadii precoce care uneori poate fi confundat cu NGLM (vezi Glome-
merular diabetic. Trebuie avut n vedere glomeruloscleroza focal i seg-

ruloscleroza focal i segmentar). Mai rar, poate intra n discuie i glomerulo-


patia C1q.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Istoria natural este greu de stabilit. Par s existe remisiuni spontane n pn la
40% din cazuri, dar acest procent este incert, deoarece n cele mai multe situaii

lui mare de complicaii (Glassock RJ, 2013).


bolnavii sunt tratai cu corticoizi dup confirmarea diagnosticului din cauza riscu-

n mod caracteristic, NLGM rspunde la corticoterapie fiind de aceea denumit i


sindrom nefrotic corticosensibil. ns, rspunsul variaz n funcie de vrst i
de durata tratamentului: 70% dintre cei cu vrste cuprinse ntre 15-39 ani, dar
numai 30% dintre cei cu vrste ntre 40-78 ani rspund la corticoterapia admi-

24 sptmni, proporia crete la 90% (Glassock RJ, 2013).


nistrat timp de 8 sptmni, n timp ce dac tratamentul este prelungit pn la

recderile sunt frecvente (pn la 70%), dar numai n 30% din cazuri recderile

) (KDIGO 2012, Hogan J et al, 2013). Deoarece NLGM nu determin niciodat ure-
se repet la scderea dozelor sau la ntreruperea corticoterapiei (corticorezisten-

mie, asocierea dintre corticorezisten i declin funcional renal sugereaz igno-

pune repetarea exmenului histologic pentru confirmare (Waldman M et al, 2007).


rarea la examenul bioptic iniial a glomerulosclerozei focale i segmentare i im-

Injuria acut a rinichiului poate apare fie ca mod de prezentare iniial (18%), fie
n cursul evoluiei (7%), mai frecvent la cei peste 50 ani, la brbai, la cei cu sin-
drom nefrotic sever (serine sub 2g/dL i proteinurie peste 10g/zi) i la hiperten-
sivi. Aproape constant (66%) se constat necroz tubular acut, dar arterio-
scleroza, fibroza interstiial moderat i atrofiile tubulare sunt de asemenea pre-
zente. recuperarea funciei renale este frecvent, dar pe termen lung cei care au

(Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007).


avut injurie renal acut au creatinina seric i proteinuria semnificativ mai mari

Complicaiile infecioase, trombozele i emboliile sunt frecvente, iar hiperlipopro-


teinemia i edemele sunt severe (vezi Sindromul nefrotic). De aceea, calitatea vie-
ii are mult de suferit.

Tratament
Obiectiv
Obiectivele tratamentului sunt reducerea ct mai rapid a proteinuriei (pentru a
expune ct mai puin bolnavul la riscul complicaiilor sindromului nefrotic sever)
i prevenirea recderilor n condiiile expunerii ct mai reduse la efectele adverse
ale medicaiei.

158 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 159

Tabelul XX. Tratamentul nefropatiei cu leziuni glomerulare minime


Medicament Schema de tratament Remisiuni#
(complete i pariale)
Tratamentul initial
Prednison 1mg/kg-zi (maxim 80mg/zi) zilnic sau 2mg/kg-zi 80-90%
la dou zile (maxim 120mg/zi) pn la remisiune
sau 6-16 sptmni (n funcie de toleran)
Reducere lent (5-10mg/sptmn) dup
remisiune (perioad total de expunere
la corticoizi de 24 sptmni)
Tratamentul primei recderi
Prednison Identic cu tratamentul iniial ?
Tratamentul pacienilor cu recderi multiple, cortico-intoleran,
cortico-rezisten sau cortico-dependen
Ciclofosfamid 2-2,5mg/kg, PO, 8 sptmni 75%
Ciclosporin* 3-5mg/kg zi, PO, 1-2 ani 75%
Tacrolimus* 0,05-0,1mg/kg-zi, PO, 1-2 ani ?
Micofenolat mofetil 500-1000mg/zi PO 1-2 ani 60-80%
Rituximab 375mg/m2 IV pe sptmn (2-4 prize) ?
sau
1000mg IV dou prize, ziua 1 i 15
# la terapia iniial
* Inhibitorii de calcineurin sunt indicai dac ciclofosfamida nu este eficient sau nu poate
fi administrat (pacieni n perioad fertil)
Indicat atunci cnd exist intoleran/contraindicaii i lipsa rspunsului la ciclofosfamid
sau inhibitori de calcineurin
asociat cu metilprednisolon 40-100mg IV

Mijloace i strategie
Glucocorticoizii sunt prima linie de tratament. Prednisonul i prednisolonul sunt
egal eficiente. Administrarea zilnic i cea n zile alterne nu difer nici din punct
de vedere al eficienei, nici din punct de vedere al frecvenei efectelor adverse.
Pulsurile cu metilprednisolon urmate de prednison pe cale oral nu par a avea

apar n Tabelul XX (Hogan J, Radhakrishnan J, 2013; KDIGO, 2012).


avantaje fa de administrarea numai pe cale oral. Dozele i durata tratamentului

n raport cu rspunsul la tratamentul iniial pot fi definite mai multe categorii de bol-
navi: corticosensibili (rspuns), corticorezisteni (lipsa rspunsului), cu recidive
(frecvente sau nu), corticodependeni (recidiveaz la reducerea dozelor sau la opri-
rea tratamentului) i corticointolerani (diabet zaharat necontrolat, psihoz corti-

dintre aceste categorii (Tabelul XXI) (KDIGO 2012, Hogan J, Radhakrishnan J, 2013).
zonic, osteoporoz sever). Tratamentul ulterior este orientat de ncadrarea n una

Bolnavilor care rspund le este indicat continuarea corticoterapiei cel puin pn


la 6 sptmni, urmat de reducerea lent a dozelor pn la o durat total de
tratament de 24 sptmni. n cazul celor cu rspuns parial, durata tratamentului
iniial poate fi prelungit pn la 16 sptmni, n funcie de toleran.
n caz de corticorezisten trebuie luat n discuie i reevaluarea bioptic, deoa-
rece este posibil ca s fie vorba despre o glomeruloscleroz focal i segmentar
nedectat la biopsia iniial (KDIGO, 2012).

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 159


1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 160

Tabelul XXI. Definiiile remisiunii, recderii, corticodependenei i corticorezistenei (modi-


ficat dup Hogan J, Radhakrishnan J, 2013; KDIGO, 2012)
Remisiune complet (corticosensibilitate) Proteinurie sub 300mg/zi
Remisiune parial (rspuns parial) Reducerea proteinuriei cu cel puin 50% la valori
ntre 300 i 3.500mg/zi
Recdere Reapariia proteinuriei peste 3,5g/zi la un pacient
care anterior era n remisiune complet/parial
Recderi frecvente 2 sau mai multe recderi n interval de 6 luni sau
4 sau mai multe recderi ntr-un an dup
obinerea remisiunii
Corticorezistena (eecul corticoterapiei) Lipsa remisiunii dup 16 sptmni de corticote-
rapie
Corticodependen Dou sau mai multe recderi n timpul reducerii
corticoterapiei sau n interval de 2 sptmni de
la ntreruperea corticoterapiei
Corticointoleran Diabet zaharat necontrolat, psihoz cortizonic,
osteoporoz sever, refuzul terapiei de ctre pacient

Prima recidiv este tratat dup aceleai reguli cu tratamentul iniial.


Dac bolnavii dezvolt corticointoleran, corticorezisten, corticodependen sau
recidive repetate, devine indicat ciclofosfamida. Inhibitorii de calcineurin (ciclo-
sporina, tacrolimus) sunt indicai n lipsa rspunsului la ciclofosfamid sau atunci
cnd aceasta este contraindicat. Din cauza rspunsului lent i a recidivelor frecvente
la reducerea dozelor, inhibitorii de calcineurin trebuie administrai timp ndelungat
(12-24 luni).
Micofenolatul mofetil i, mai recent, rituximab au fost utilizai atunci cnd celelalte
scheme de tratament au euat, cu rezultate bune dar n studii cu numr mic de par-

au fost depite (Glassock RJ, 2013; Munyentwali H et al, 2013; Hogan J, Radhakrish-
ticipani. Dei experiena este limitat, par a fi utili atunci cnd celelalte posibiliti

nan J, 2013; Day CJ et al, 2002) (Tabelul XX).


rspunsul prompt la corticoterapie face de obicei inutil tratamentul cu antago-
niti ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron, care poate chiar precipita inju-
ria acut a rinichiului dac proteinuria este marcat i volemia redus. Nici
statinele nu par indicate de prim intenie. ns, tratamentul conservator (an-

n cazul recderilor repetate i al eecului terapeutic (vezi Nefropatia membra-


tagoniti ai sistemului renin angiotensin-aldosteron i statine) devine necesar

noas) (Hogan J, Radhakrishnan J, 2013; KDIGO, 2012).

fecii, riscul mare de accidente trombo-embolice) nu are particulariti (vezi Sin-


Tratamentul celorlalte manifestri ale sindromului nefrotic - edemul, tendina la in-

dromul nefrotic).
Injuria acut a rinichiului, dei rar, poate impune hemodializ. Abordarea conser-
vatoare presupune controlul adecvat al volemiei; pot fi necesare perfuzii cu albumi-
n. Administrarea corticoizilor nu trebuie ntrerupt n cursul injuriei renale acute.

Monitorizare
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, proteinurie, sediment urinar)
se face lunar pn la ncheierea primei cure de corticoizi (12-24 sptmni), trimes-
trial pn la 1 an, i semestrial n anul urmtor.

160 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 161

GLoMERuLoSCLERozA FoCAL I SEGMENTAR


Cristina Cpu, Eugen Mandache

Este al doilea substrat al sindromului nefrotic, att la copil (dup nefroapatia cu le-
ziuni glomerulare minime) ct i la adult (dup nefropatia membranoas), dar
incidena sa este n cretere (7 cazuri/1 milion).
Evenimentul central este injuria podocitului care determin transudarea proteinelor,
iniiaz hialinoza i ulterior scleroza non-proliferativ. n 80% din cazuri cauza afec-
trii podocitului nu este cunoscut; au fost propui, dar nu confirmai, unii mediatori
solubili (cardiotrophin like cytokine 1, receptorul solubil al urokinazei). n 3% din ca-
zuri (mai frecvent ns n GSFS instalat n primul an de via), au fost identificate
anomalii genetice ale componentelor barierei de filtrare. Infeciile virale (HIV, parvo-
virus, CMV, Epstein Barr), unele medicamente (heroin, bifosfonai, interferon-,
steroizi anabolizani) i mai ales rspunsul adaptativ la reducerea numrului de nefroni
sau cicatrice ale altor nefropatii (NIgA, nefrit lupic, nefropatie membranoas, vas-
culite, sindrom Alport, microangiopatie trombotic) pot realiza injuria iniial a
podocitului.
Leziunea caracteristic este hialinoza capilar, cu formarea de celule spumoase, ur-
mat de scleroza mezangial expansiv, rezultnd ocluzia i colapsul segmentar al
capilarului. Afecteaz iniial glomerulii juxtamedulari. n zonele de leziune capilar,
podocitele se pot dediferenia, pedicelele dispar i corpul podocitelor devine cuboid
(ca pietrele de pavaj); pot schia pseudo-semilune. n GSFS idiopatic, tergerea pe-
dicelelor intereseaz majoritatea anselor. Nefrocitele prezint atrocitoz. Depozitele
sugereaz GSFS secundar altei glomerulopatii, dar n segmentele afectate de GSFS
idiopatic poate exista imunofixare slab a IgM i C3. Topografia i tipul leziunilor sunt
n relaie cu patogenia: dispunerea perihilar sugereaz GSFS adaptativ, cea colaban-
t, infecie viral sau expunere la medicamente, cea celular forme de debut, iar cea a
vrfului glomerulului, forme idiopatice cu sindrom nefrotic intens.
Simptomatologia este cea a sindromului nefrotic intens n formele idiopatice, n timp
ce n formele secundare care sunt mai frecvente la adult - proteinuria este nefrotic,
cu excepia celor determinate de HIV sau de medicamente. Hematuria microscopic
i hipertensiunea arterial sunt frecvente de la debut, iar insuficiena renal apare la
25% dintre bolnavi.
Evoluia formelor idiopatice pare a fi cu meninerea funciei renale n jumtate din
cazuri i spre uremie dup 4-7 ani n cealalt jumtate. Remisiunile spontane sunt
rare. Indicatorii prognostici sunt intensitatea proteinuriei, gradul de alterare a func-
iei renale i mai ales rspunsul la corticoizi (evoluia este spre uremie la 60% dintre
cei care nu rspund). GSFS post-medicamentoase sau determinate de virusuri au un
prognostic mai bun, ca i cele adaptative.
Aproximativ 40% dintre bolnavii cu GSFS idiopatic rspund la tratamentul prelungit,
cu doze mari de corticoizi (1mg/kg, maximum 16 sptmni). Ciclosporina, mico-
fenolatul mofetil, tacrolimus sau rituximab pot fi indicate n caz de corticorezisten.
n formele adaptative sunt indicai antagonitii sistemului renin angiotensin al-
dosteron; n cele genetice, ciclosporina poate fi o opiune.

Glomeruloscleroza focal i segmentar 161


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 162

GSFS are o rat de recuren dup transplant de 20-40%. Recurenele sunt o cauz
major a pierderii grefei la copil i dubleaz riscul de pierdere a grefei la adult. Factorii
asociai cu riscul de pierdere a grefei sunt: debutul n copilrie, progresia rapid spre
uremie a bolii iniiale, grefa provenind de la donator viu. GSFS de cauz genetic au o
rat mai mic de recuren. Recidivele se prezint clinic cel mai frecvent ca proteinurie
masiv instalat imediat dup transplant i mai rar ca proteinurie care crete insidios
la distan de luni ani de la transplant. Tratamentul recurenelor nu este precis sta-
bilit. IECA reduc proteinuria; la copii, poate fi util ciclosporina n doze mari. Rezultate
bune au fost raportate cu plasmaferez i imunoadsorbie cu proteina A.

Caz clinic
Ismail Gener
Anamneza
un pacient n vrst de 54 ani este transferat din Clinica de Hematologie pentru
evaluarea unei proteinurii de ordin nefrotic.
Pacientul a fost diagnosticat cu mielom multiplu secretor (lanuri ), grad 2 de in-
filtrare medular cu 4 ani nainte. A fost tratat iniial cu thalidomid i dexameta-
zon (o cur), apoi cu bortezomib i dexametazon (9 cure), iar n urm cu 2 ani
prin transplant autolog de celule stem hematopoietice, fr incidente. Imediat du-
p i n perioada urmtoare, creatinina seric a fost n limite normale i nu a exi-
stat proteinurie.
Cu dou luni naintea internrii n Clinica de Nefrologie, a fost suspectat recde-
rea mielomului multiplu i a fost administrat o cur cu ciclofosfamid i dexa-
metazon. Biopsia medular ulterioar a infirmat ns recderea. La ultimile dou
internri lunare, proteinuria a fost 3,9, respectiv 4,8g/zi.
Antecedentele personale sunt de hipertensiune arterial esenial diagnosticat
n urm cu 8 ani, tratat cu Losartan 50mg/zi i hipercolesterolemie esenial,
tratat cu atorvastatin 20mg/zi.
Pacientul este nefumtor. Neag utilizarea de medicamente cu potenial nefrotoxic
(anti-inflamatoare nesteroidiene).
Antecedentele heredo-colaterale sunt nesemnificative.
Simptomatologie
La momentul internrii, starea general era bun, nu existau edeme, PA era
130/80mmHg, diureza de aproximativ 2.000mL/zi, iar urina limpede.
Probele biologice au evideniat inflamaie moderat. Exista proteinurie nefrotic
(5,6g/zi), dar nu i hipoalbuminemie i nici hipercolesterolemie. Sedimentul uri-
nar nu avea modificri notabile, cilindrii hialini reflectnd proteinuria. Funcia re-
nal era normal.

162 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 163

Hemogram
Explorrile imunologice i cele viruso-
Hb (N 12-18g/dL) 14,3
logice au fost negative. Mielomul multi-
Hematii: Normocromie, normocitoz
plu era n remisiune (hemograma, lan-
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 11.370
uri , i raport / normale).
Neutrofile (N 45-75%) 81%
Diagnostic Trombocite 264.000
(N 150.000-400.000/mm3)
Inflamaie
Pacientul avea proteinurie nefrotic n
VSH (2-20mm/1h) 40
cretere la trei determinri succesive,
PCR (0-8mg/L) 2,4
dar nu sindrom nefrotic, cu sediment
Probe de coagulare
urinar nemodificat semnificativ i func-
APTT (N <40sec) 22
ie renal normal. Proteinuria nefro-
Timp de protrombin (M 14,5 sec) 14,2
tic n absena paraproteinuriei indic
o glomerulopatie, iar istoricul de mie- Electrolii (ser)
lom multiplu i de transplant autolog Sodiu (N 135-147mEq/L) 145
de celule stem hematopoietice ridic Potasiu (N 3,5-5,2mEq/L) 5
problema unei relaii etiologice ntre Biochimie (ser)
nefropatie i boala de snge. Prima su- Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 3,3
poziie diagnostic ar fi de amiloidoz Colesterol total (N 120-220mg/dL) 188
asociat mielomului multiplu, care se Trigliceride (N 50-150mg/dL) 129
prezint de obicei ca sindrom nefrotic Uree seric (10-50mg/dL) 40
sau proteinurie nefrotic. Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 1
Explorri imunologice
C3 (N 90-120mg/dL) 144
Examenul fragmentului obinut prin bi-
C4 (N 10-40mg/dL) 28,6
opsie renal a evideniat ns hialino-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 10,4
scleroz a lobulilor din vecintatea hilu-
lui glomerulului cu aderen la capsula Crioglobuline Absente
Bowman (Mo) i depozite segmentare ANA Negativ
de IgM (IF). La ME, pedicelele sunt ter- Ig A (N 70-400 mg/dL) 107
se, detaate de membrana bazal, iar Ig G (N 700-1.600 mg/dL) 576
lumenul capilarului este obstruat de hi- Ig M (N 40-230 mg/dL) 24,9
alin i de celule endoteliale spumoase. Lanuri (N 5,7-26.3mg/L) 15
Aspectul este considerat caracteristic Lanuri (N 3,3-19,4mg/L) 13
pentru glomeruloscleroza focal i seg- Raport / (N 0,26-1,65) 0,87
mentar de tip perihilar conform clasi- Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
39) (DAgati VD, Fogo A, 2004).
ficrii universitii Columbia (Figura
Anticorpi HIV Negativ
Examen de urin
Volum 1800mL
Glomeruloscleroza focal i segmenta-
Densitate 1021
r (GSFS) este una cele mai frecvente
substraturi ale sindromului nefrotic la Proteine 5,6g/zi
adult. Formele idiopatice evolueaz de Sediment urinar
obicei cu sindrom nefrotic sever, he- Hematii (N <5/mm3) 4
maturie i HTA, iar insuficiena renal Leucocite (N <10/mm3) 6
poate exista la momentul diagnosticu- Cilindri (N 0/mm3) 8; hialini
lui la un sfert dintre bolnavi. n cazul ECG Aspect normal
de fa, modul de prezentare cores- Ecografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni i
punde mai curnd formelor secundare aspect normal. Vezic urinar, prostat cu as-
de GSFS, n care proteinuria nefrotic pect normal.
este caracteristic.
Glomeruloscleroza focal i segmentar 163
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 164

a) b)

c)

H Pod
SU

Figura 39. Glomeruloscleroz focal i segmentar. a) Hialino-scleroz segmentar in-


teresnd lobulii din vecintatea polului vascular, care ader la peretele capsulei Bowman
(Mo, Albastru de toluidin, ob x20). b) Doi glomeruli cu depozite segmentare de IgM (IF ob
x20). ) Lumenul capilar este obstruat de hialin (H) i celule endocapilare cu citoplasma spu-
moas. Podocitele (Pod) au procesele pediculate terse i sunt dezlipite de membrana ba-
zal glomerular, iar n spaiul clar subpodocitar se acumuleaz material neo-membranar
(sgei) (Su spaiu urinar) (ME). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila

Forma perihilar a GSFS este asociat de obicei cu modificrile adaptative hi-


perfiltrare, hiperperfuzie, hipertensiune glomerular la declinul funcional re-
nal. Hipertensiunea arterial (prin nefroangioscleroz) i transplantul de celule

la bolnavii cu transplant dect n populaia general) (Hingorani S, 2006) pot fi


stem hematopoietice (riscul de Boal cronic de rinichi este de dou ori mai mare

incriminate la acest pacient, dar nu exist declin funcional renal.

164 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 165

Proteinuria nefrotic poate fi una dintre complicaiile tardive rare ale transplantu-
lui de celule stem hematopoietice i a fost atribuit reaciei cronice gref contra gaz-
d. Apare de obicei la mai mult de 1 an de la transplant, se manifest mai curnd ca
proteinurie nefrotic dect ca sindrom nefrotic cu funcie renal conservat. Dar,
n puinele cazuri comunicate, substratul a fost de obicei nefropatia membranoas,

n cazul transplantului allogen nu autolog ca la pacientul discutat (Rao PS, 2005).


mai rar cea cu leziuni glomerulare minime i nu GSFS, iar frecvena este mai mare

Asocierea GSFS mielom multiplu, simultan sau succesiv, este extrem de rar
(cteva cazuri publicate). Mielomul multiplu a fost asociat mai frecvent cu amiloi-
doza de tip AL, boala cu depozite de lanuri uoare, glomerulopatia imunotactoid
i mai rar cea fibrilar, situaii n care proteinuria poate fi nefrotic, dar n cazul de
fa mielomul se afl n remisiune de 2 ani, iar biopsia renal exclude toate aceste

dar componentul monoclonal lipsete la bolnavul prezentat (Dingli D et al, 2005).


nefropatii. Relativ recent, a fost sugerat i asocierea GSFS cu gamapatii monoclonale,

o alt posibilitate este GSFS indus de medicamente, dar exist un singur caz atri-
buit bortezomib raportat.
i alte glomerulopatii (glomerulonefrite proliferative, nefropatia membranoas, sin-
dromul Alport) pot asocia leziuni cicatriciale de GSFS. Absena depozitelor i a
modificrilor membranei bazale la ME exclud i aceast posibilitate. De asemenea,
GSFS poate fi o cicatrice a microangiopatiei trombotice, care poate complica trans-
plantul de celule stem hematopoietice i poate evolua uneori indolent. Aspectul

detaarea endoteliilor de membrana bazal (Hingorani S, 2006). Mai mult, n pe-


histopatologic difer ns, dei poate exista hialino-scleroz, apar mezangioliz i

rioada scurs de la transplant, nu au existat indicii de afectare renal sau sistemic,


iar microangiopatia trombotic este mai frecvent dup transplantul allogen.
n sfrit, mutaiile genetice sunt din ce n ce mai des incriminate n patogenia
GSFS. ns, sunt mai frecvente la copil i dei pot apare i la aduli, sunt rare dup
vrsta de 50 de ani.
Diagnosticul final a fost, prin excludere: Glomeruloscleroz focal i segmentar
probabil idiopatic. Mielom multiplu cu lanuri n remisiune prin transplant au-
tolog de celule stem hematopoietice.

Tratament
A fost administrat ciclosporin 5mg/kg corp n 2 prize la 12 ore, cu ajustarea
dozelor pentru a obine un nivel plasmatic de 125175ng/mL, timp de 18 luni. A
fost continuat tratamentul antiproteinuric cu losartan 100mg/zi.

Evoluie
La 16 sptmni de la iniierea imunosupresiei, pacientul a intrat n remisiune
parial (proteinurie de 2,3g/zi), fr recderi ulterioare. La 18 luni de la diagnos-
tic, hipertensiunea arterial este controlat, proteinuria este de 1,5g/zi, iar creati-
nina de 1,1mg/dL.

Date generale
Leziunea este de hialino-scleroza glomerular progresiv non-proliferativ, iniial
focal (numai o parte a glomerulilor) i segmentar (numai unii lobuli ai glome-

Glomeruloscleroza focal i segmentar 165


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 166

Figura 40a. Patogenia leziunilor din glomeruloscleroza focal i segmentar


rulilor lezai)a. Formele idiopatice sunt preponderente (80% din cazuri) i au ca
expresie clinic sindromul nefrotic, de obicei sever i corticorezistent ntr-o pro-
porie important de cazuri. Formele secundare sunt mai frecvent exprimate clinic
prin proteinurie nefrotic i nu prin sindrom nefrotic.
Incidena anual este de 7/1 milion; este al doilea substrat al sindromului nefrotic
la copil (20% din cazuri) i mparte cu nefropatia membranoas primul loc n sin-

patia membranoas, incidena sa este n cretere (DAgati VD et al, 2011). n datele


droamele nefrotice ale adultului (20-40% din cazuri), dar spre deosebire de nefro-

noastre, GSFS a reprezentat al treilea substrat al sindromului nefrotic, cu o ponde-


re de 16%. n anumite populaii (afro-americani, hispanici), are o prevalen mai
mare, ceea ce ar explica de ce n SuA, GSFS este cea mai frecvent dintre glome-
rulopatiile primitive la bolnavii care ncep tratamentul substitutiv renal.

Etiopatogenie
Elementul patogenic central n glomeruloscleroza focal i segmentar este injuria
podocitar. De aceea, leziunea trebuie privit ca o cale comun de rspuns a glo-
merulului la diverse tipuri de injurie a podocitului.
Injuria podocitar este urmat de detaarea i/sau moartea celulei. Dac aceste
procese reduc sub un anumit prag numrul de podocite, leziunea progreseaz la
glomeruloscleroz (n condiii experimentale este necesar scderea cu peste 20%
a numrului de podocite). Este discutat i de-diferenierea podocitelor, urmat
a
A fost descris prima dat de Theodor Fhar (1925), dar individualizarea a fost realizat
de Arnold Rich la copil (1957)

166 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 167

Figura 40b. Cauze ale leziunilor podocitelor (* determin proteinurie nefrotic nu sin-
drom nefrotic; n violet GSFS idiopatic)
de proliferare. Reducerea numrului de podocite favorizeaz aderena capilarului
glomerular la capsula Bowman, celulele epiteliale parietale prolifereaz, produc
matrice extracelular i, probabil, migreaz spre ghemul capilar. ns, rolul celu-
lelor epiteliale parietale n patogenia GSFS pare a fi dual: pe de o parte ele contri-
buie la scleroz, iar pe de alt parte pot fi sursa celulelor care nlocuiesc podocitele
pierdute. ulterior, prin apoziia de fibre de colagen n matricea produs de celulele

de hialin i apariia celulelor spumoase (Figura 40a) (Jefferson JA et al, 2015).


epiteliale, apare scleroza segmentar. Acumularea de proteine explic formarea

n pofida progreselor cunoaterii, n aproximativ 80% din cazuri natura injuriei


podocitare nu poate fi precizat, situaie n care glomeruloscleroza focal i seg-

pentru existena unor factori de permeabilitate solubili circulani n GSFS idio-


mentar este considerat primitiv sau idiopatic. o serie de argumente pledeaz

patic: serul pacienilor cu GSFS determin creterea proteinuriei n glomerulii


izolai sntoi, feii mamelor cu GSFS dezvolt sindrom nefrotic, proteinuria pa-
cienilor cu GSFS diminu dac se ndeprteaz fraciuni ale plasmei prin imuno-

renal. Cei mai receni candidai sunt cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1), mem-
adsorbie sau plasmaferez, proteinuria nefrotic revine rapid dup transplantarea

bru al familiei IL-6 (McCarthy ET et al, 2010) i receptorul solubil al urokinazei

Glomeruloscleroza focal i segmentar 167


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 168

(suPAR) (Wei C et al, 2011). Ambii pot determina leziuni ale podocitelor: CLC-1 re-
duce expresia nefrinei, n timp ce suPAR activeaz 3 integrinele ceea ce favori-

ponsabile de apariia factorilor solubili circulani nu sunt cunoscute (Figura 40b).


zeaz tergerea proceselor pediculate i detaarea podocitelor. Mecanismele res-

n cazul GSFS secundare, exist cauze identificabile ale leziunii podocitului. Ano-
malii genetice ale unor componente structurale ale diafragmei de filtrare (nefri-

non-muscle myosin), elementelor de legtur dintre citoschelet i structurile con-


n, podocin), ale elementelor contractile ale citoscheletului (-actinina 1, MYH6

tractile (CD2AP CD2 associated protein), mecano-senzorilor podocitari (TRPC6


transient receptor protein cation channel 6), lizozomilor (LIMP2 lysosome as-
sociated protein 2) sau APoL1 (apolipoproteina 1) au fost evideniate ntr-o pro-

cazul copiilor care dezvolt GSFS n primul an de via (DAgati VD et al, 2011).
porie redus de cazuri (sub 3%) (KDIGO, 2012), dar frecvena crete la 66% n

Anomaliile APoL1 sunt mai frecvente la persoanele cu descenden african i au

prin favorizarea lizei Trypanosoma brucei brucei (DAgati VD et al, 2011).


fost puse n legtur cu avantajul de supravieuire pe care l ofer purttorilor,

Virsurile (HIV, parvovirus 19, citomegalvirus, Ebstein-Barr) pot determina leziuni

acioneaz apoi cu receptorii exprimai de podocite (DAgati VD et al, 2011).


ale podocitelor fie infectndu-le direct, fie prin eliberarea de citokine care inter-

Medicamentele au fost asociate cu GSFS. Administrarea intravenoas a heroinei


ca drog era relativ frecvent incriminat, dar creterea puritii preparatelor utili-
zate pare s i fi redus incidena. Bifosfonaii reduc resorbia osoas prin inhibiia
activitii osteoclastelor, inclusiv prin alterarea cito-scheletului, iar leziunile podo-
citelor - tranzitorii la ntreruperea administrrii intravenoase a pamidronatului sau
alendronatului par a avea acelai mecanism. Interferonii, folosii pe scar larg
n tratamentul infeciilor cu virusurile hepatitice, au fost asociai cu GSFS. Deoarece
podocitele exprim receptori pentru interferon, leziunile pot fi consecutive stimu-
lrii acestor receptori n cazul interferonilor i , iar n cazul interferonului , su-

anabolizani sau de litiu cu GSFS (DAgati VD et al, 2011; KDIGO, 2012).


praexpresiei HLA clasa II. Au mai fost raportate asocieri ale administrrii de steroizi

Gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal i mielomul multiplu au


fost asociate cu GSFS. A fost sugerat rolul patogen al VEGF (Dingli D et al, 2005).
Rspunsul adaptativ la reducerea numrului de nefroni const n hiperper-
fuzie, hipertensiune glomerular i hiperfiltrare, rezultnd proteinurie, eventual
de ordin nefrotic, dar nensoit de hipoalbuminemie. Angiotensina II, care este
n centrul acestui tip de rspuns, poate determina apoptoza podocitelor, proces
amplificat de TGF secretat n exces de nefrocitele expuse unei ncrcri mari cu
proteine. n unele situaii - cum sunt diabetul zaharat, hipertensiunea arterial,
obezitatea - aceste mecanisme patogenice pot interveni nainte de reducerea nu-
mrului de nefroni. n celelalte situaii, este necesar reducerea sub 50% a nu-
mrului de nefroni funcionali.
Glomeruloscleroza focal i segmentar poate fi o leziune cicatricial, asociat
mai frecvent cu unele tipuri de nefropatii (NIgA, nefropatia membranoas, glome-

croangiopatia trombotic) (KDIGO, 2012).


rulonefrite proliferative extracapilare, nefropatia lupic, sindromul Alport i mi-

168 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 169

Histopatologie
Microscopie optic. Leziunea caracteristic este hialino-scleroza segmentar a
anselor unui lobul cu obliterarea lumenului capilar. Hialinoza rezult din extra-
vazarea proteinelor plasmatice, este nsoit de apariia de celule spumoase i ur-
mat de colapsul capilarelor. Scleroza rezult din excesul de matrice mezangial.
n zonele adiacente hialino-sclerozei, podocitele sunt iniial edemaiate, ulterior
se dedifereniaz, devin cuboide, se pot detaa i apar sinechii ntre segmentul

anselor n GSFS idiopatice i sunt numai segmentare n cele secundare (vezi Fi-
capilar afectat i capsula Bowman. tergerea pedicelelor afecteaz majoritatea

gura 39. Figura 40a) (DAgati VD, Fogo A, 2004; DAgati VD et al, 2011).
Leziunile sunt focale i interesez iniial glomerulii juxtamedulari. De aceea, dac

apare erori de diagnostic (Rich AR, 1957).


fragmentul nu este suficient de mare pentru a cuprinde zona juxtamedular, pot

n funcie de topografia leziunii glomerulare au fost descrise mai multe variante

evoluia (clasificarea universitii Columbia) (DAgati VD, Fogo A, 2004; DAgati


ale GSFS, care sunt n relaie cu mecanismul patogenic, cu simptomatologia i cu

VD et al, 2011) (Figura 41).


Cea mai frecvent este varianta generic, iar cea mai rar este varianta celu-
lar, care este considerat ca premergtoare celorlalte. Ambele se exprim prin
sindrom nefrotic intens.
Varianta perihilar este mai des observat n formele secundare adaptative, n
care hialinoza i fibroza intereseaz ansele capilare aflate n apropierea polului
vascular al glomerulului, probabil din cauza hiperperfuziei i hipertensiunii glo-
merulare; proteinuria poate fi de ordin nefrotic, dar hipoalbuminemia este rar.
Varianta cu leziuni ale vrfului glomerular tip lesion - este caracterizat de
hialino-scleroza anselor capilare din vecintatea originii tubului contort proximal
(polului urinar), eventual chiar originea tubului. Este de obicei asociat cu sindrom
nefrotic intens, este ntlnit frecvent n GSFS idiopatic i poate constitui o form
iniial de rspuns la stresul generat de urina primitiv bogat n proteine.
Varianta colabant este forma cea mai agresiv i are ca elemente definitorii co-

podocitele avnd form cuboid, ca pietrele de pavaj. Proliferarea podocitelor


lapsul lobulului afectat i proliferarea celulelor epiteliului visceral supraiacent,

poate schia semilune (pseudo-semilune). Este caracteristic cazurilor n care le-


ziunea iniial podocitar este acut i intens; poate fi observat n GSFS primi-
tive, dar sugereaz mai curnd formele secundare, prin infecii virale sau toxicitate
medicamentoas.
Relevana patogenic i prognostic a acestor variante este n curs de evaluare,
dar este susinut de un studiu recent n care varianta colabant a fost asociat
cu cea mai mare rat de includere n tratament substitutiv renal, n timp ce varian-

tndu-se intermediar (Thomas ND et al, 2006; DAgati VD et al, 2013).


ta cu leziuni ale vrfului a avut cel mai bun prognostic, varianta generic compor-

Leziunile glomerulare sunt nsoite de leziuni ale tubilor (atrocitoz, atrofii) i in-
terstiiului (fibroz interstiial).

Glomeruloscleroza focal i segmentar 169


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 170

1) Varianta generic
Hialino-scleroza segmentar a ctorva anse capilare.
Aderene lobul capsul Bowman. tergerea variabil
a pedicelelor. Atrocitoz. Trebuie excluse cazurile care
asociaz leziuni de tip 2, 3, 4, 5.
Patogenie. Cea mai frecvent. GSFS idiopatic sau se-
cundar. Poate fi calea final comun evolutiv a celor-
lalte forme.
Expresie clinic. Sindrom nefrotic sau numai proteinu-
rie nefrotic.
2) Varianta perihilar
Hialino-scleroz a capilarelor din vecintatea polului
vascular glomerular. Aderene lobul capsul Bowman.
Glomerulomegalie (n cele adaptative). tergerea pedi-
celelor este moderat i focal. Trebuie excluse cazurile
care asociaz leziuni de tip 3, 4, 5.
Patogenie. Frecvent GSFS secundar adaptativ (hiper-
perfuzie i hipertensiune glomerular).
Expresie clinic. Frecvent, numai proteinurie nefrotic.

3) Varianta celular
Hialino-scleroz discret. Proliferare endocapilar seg-
mentar (endotelii, leucocite, celule spumoase) cu oclu-
zia lumenului. tergerea extensiv a pedicelelor i podo-
cite dismorfe (cuboide, cu microvezicule), care eventual
se detaeaz. Aderenele pot lipsi. Trebuie excluse cazu-
rile care asociaz leziuni de tip 4, 5.
Patogenie. Cea mai rar. Frecvent GSFS idiopatic dar po-
sibil i secundar (stadiul iniial, premergtor sclerozei?)
Expresie clinic. De obicei sindrom nefrotic.
4) Varianta vrfului
Hialino-scleroza anselor din vecintatea polului urinar
(poate astupa originea tubului contort proximal). Exist
aderene lobul capsul Bowman. Poate exista prolifer-
are a podocitelor, a celulelor epiteliale parietale i a celor
tubulare. Trebuie excluse cazurile care asociaz leziuni de
tipul 5.
Patogenie. Frecvent GSFS idiopatic (rspuns la protein-
uria masiv?).
Expresie clinic. Sindrom nefrotic.
5) Varianta colabant
Hialino-scleroza este discret. Colapsul anselor capilare
afectate (cel puin o ans), iar podocitele adiacente sunt
hipertrofiate, pierd procesele pediculate i prolifereaz
marcat, realiznd aspectul de pietre de pavaj. Poate exis-
ta i proliferarea celulelor epiteliale (pseudo-semilune).
Patogenie. Frecvent GSFS secundar (genetic? la afri-
cani, HIV, medicamente), dar i idiopatic.
Expresie clinic. Sindrom nefrotic sever.

Figura 41. Variante de GSFS

170 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 171

Imunofluorescen. n forma idiopatic, exist depozite granulare de IgM i C3 (oca-


zional i C1) n segmentele anselor capilare glomerulare afectate de hialino-scleroz,
dar nu i n celelalte, imunofixarea n ansele fr hialino-scleroz indicnd GSFS
secundar unei alte glomerulopatii. Fixarea pozitiv pentru albumina, fracii ale com-

tubulare, reflectnd proteinuria i reabsorbia important (DAgati VD, Fogo A, 2004).


plementului i unele imunoglobuline poate fi observat i n podocite sau n celulele

Microscopie electronic. n GSFS idiopatic, tergerea proceselor pediculate este


difuz, interesnd i ansele capilare neafectate de hialino-scleroz, n timp ce n
cele secundare, tergerea proceselor pediculate este mai localizat.
n zonele de hialino-scleroz, tergerea proceselor pediculate este extensiv, pot

telor devine cuboid piatr de pavaj expresie a dediferenierii i este n contact


disprea chiar i procesele pediculate primare, iar corpul hipertrofiat al podoci-

direct cu membrana bazal. Podocitele se pot dezlipi de membran, n spaiul lsat


liber acumulndu-se material lamelar neomembranar. Corpul podocitelor poate
prezenta expansiuni lamelare care sunt vizualizate ca microvili n spaiul urinar.
n zonele de hialino-scleroz membrana bazal este ncreit i retractat. n spa-
iul submembranar se acumuleaz hialin electronodens care poate obstrua lume-

incluzii lipidice (celule spumoase).


nul capilar. Celulele endoteliale din aceste zone sunt hipertrofiate i pot conine

segmentar idiopatic (DAgati VD, Fogo A, 2004, 2011).


Depozitele subendoteliale i cele subepiteliale exclud glomeruloscleroza focal i

Simptomatologie
Glomeruloscleroza focal i segmentar este mai frecvent la brbai dect la fe-
mei (3/1) i poate apare la orice vrst. Formele idiopatice sunt mai frecvente la
copil dect la adult.
Debutul este de obicei insidios la aduli, prin edeme instalate progresiv care se
pot generaliza, nsoite de creterea moderat a presiunii arteriale. La copil debu-
tul este frecvent mai brutal. Descoperirea ntmpltoare ca urmare a unui examen
anormal de urin (proteinurie nefrotic asociat cu hematurie glomerular) este
rar, att la adult ct i la copil. Aproape jumtate dintre aduli au hematurie i

mentul diagnosticului (Rydel JJ et al, 1995).


hipertensiune arterial, iar pn la un sfert au creatinina seric crescut la mo-

Sindromul nefrotic). Deosebirea important dintre formele idiopatice i cele se-


n perioada de stare, tabloul clinic este dominat de sindromul nefrotic sever (vezi

cundare este aceea c n formele idiopatice exist sindrom nefrotic, n timp ce n


majoritatea celor secundare exist numai proteinurie nefrotic. Excepii de la
aceast regul sunt GSFS determinate de HIV sau de medicamente.

Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic/Proteinurie nefrotic Biopsie renal (obligatorie la adult,
facultativ la copil) Glomeruloscleroz focal i segmentar Excluderea
cauzelor identificabile (adaptative, genetice*, HIV, medicamente) Glomeru-
loscleroz focal i segmentar idiopatic.

Glomeruloscleroza focal i segmentar 171


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 172

*Din cauza frecvenei reduse a anomaliilor, n prezent, testarea genetic nu este indicat
de rutin (KDIGO, 2012).

Diagnostic diferenial
Numai biopsia renal permite diferenierea GSFS de glomerulopatiile care evolu-
eaz cu sindrom nefrotic intens i hematurie, nefropatia membranoas i glome-
rulonefritele membrano-proliferative. Deoarece leziunile sunt focale i afecteaz
iniial preponderent glomerulii juxtamedulari, poate fi confundat cu nefropatia
cu leziuni glomerulare minime, chiar la examenul bioptic.

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Evoluia glomerulosclerozei focale i segmentare idiopatice este de lung durat
(ani). Par a exista dou linii evolutive la adult: aproape un sfert dintre bolnavi au
proteinurie relativ redus (care se poate reduce spontan n timp) i i menin
funcia renal pe termen lung, n timp ce mai mult de jumtate au sindrom nefrotic
persistent sever i reducerea progresiv a funciei renale, ajungnd s necesite

un numr mic de bolnavi (sub 5%) (Cameron JS, 2003), iar recidivele sunt frec-
tratament substitutiv renal dup 4-7 ani de evoluie. Remisiuni spontane apar la

vente (40%) (KDIGO, 2012).


Indicatorii prognosticului sunt intensitatea proteinuriei, funcia renal la mo-
mentul diagnosticului i rspunsul la corticoizi. Pacienii cu proteinurie mai mare
de 10g/zi necesit tratament substitutiv renal dup cinci ani n proporie de peste
90%, cei cu sindrom nefrotic dar cu proteinurie mai mic n proporie de 50%

SM, 1998, 1999).


dup 6-8 ani, iar cei cu proteinurie non-nefrotic, numai 20% dup 10 ani (Korbet

Dac la momentul diagnosticului creatinina este mai mic de 1,3mg/dL supravie-

mai mare de 1,3mg/dL (Korbet SM, 1998, 1999).


uirea rinichiului la 10 ani este de 100%, fa de 27% atunci cnd creatinina este

ns, cel mai puternic indicator prognostic este rspunsul la corticoizi: remisiunea
complet i cea parial sunt asociate cu un risc al tratamentului substitutiv renal
de 3% i 25%, comparativ cu 60% n lipsa rspunsului.
Tipul leziunii glomerulare a fost asociat cu prognosticul n dou serii mari de bol-
navi: varianta cu leziuni ale vrfului glomerular a avut cea mai mare proporie de
remisiuni (53-76%), cea colabant cea mai mic (13-14%), n timp ce acelea ge-

(Thomas ND et al, 2006; Stokes MB et al, 2006). Aceiai tendin a fost recent con-
nerice, celulare i perihilare au avut un comportament intermediar (30-40%)

firmat ntr-un studiu prospectiv, n care proporiile bolnavilor cu GSFS steroid-


rezistent care necesitau tratament substitutiv renal dup 3 ani de tratament au
fost n varianta colabant, generic i a vrfului, de 45%, 20% i respectiv 7%. To-

puternic asociere cu prognosticul (Cameron JS, 2003; DAgati VD et al, 2013).


tui, dintre parametrii histopatologici, extensia fibrozei interstiiale are cea mai

Formele adaptative au prognostic mai bun dect cele idiopatice, probabil datorit

aldosteron (DAgati VD et al, 2011).


rspunsului bun la tratamentul cu inhibitori ai sistemului renin-angiotensin-

172 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 173

Tabelul XXII. Criteriile pentru definirea caracteristicilor evolutive ale GSFS la aduli (KDIGO,
2012)
Remisiune complet Reducerea proteinuriei sub 300mg/zi (sau sub 300mg/g creatinin,
creatinin seric normal i albumina seric peste 3,5g/dL)
Remisiune parial Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 300-3500mg/g
creatinin) i creatinin seric stabil - variaie sub 25%)
Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 300-3500mg/g
creatinin) cu scdere mai mare de 50% fa de nivelul iniial i
creatinin seric stabil - variaie sub 25%)
Recidiv Proteinurie peste 3.500mg/zi (peste 3500mg/g creatinin) aprute
dup remisiune
Recidive frecvente Nedefinit la adult
Corticorezisten Persistena proteinuriei sub tratament cu prednison 1mg/kg-zi sau
2mg/kg la 2 zile timp de mai mult de 4 luni
Corticodependena Dou recidive n cursul tratamentului sau n interval de 2 sptmni
de la sfritul tratamentului

Complicaiile caracteristice sindromului nefrotic - injuria acut a rinichiului, in-

12%) din cauza severitii proteinuriei i a consecinelor acesteia (Zhang Q et al,


feciile i trombo-embolismul - apar cu frecvene mari (44%, 26% i respectiv

2012). n acelai timp, persistena ndelungat a asocierii dintre hiperlipoprotei-


nemie i reducerea funciei renale crete riscul cardio-vascular. Complicaiile sunt
ns rare n formele secundare.

Tratament
Obiective

sau pariale Tabelul XXII) i conservarea funciei renale.


Tratamentul urmrete reducerea proteinuriei (inducerea remisiunii, complete

Deoarece evoluia GSFS este de lung durat, tratamentul ndelungat i cu rspuns


anticipat n numai 30-40% din cazuri, iar frecvena recderilor este mare (40%),
nainte de alegerea schemei terapeutice trebuie analizat cu grij raportul risc/be-
neficiu al schemei de tratament.

Mijloace i strategie
n toate situaiile, sunt indicate msurile generale prezentate anterior (vezi Nefro-
patia cu depozite mezangiale de IgA, Tabelul XII, Figura 27).
GSFS idiopatic cu sindrom nefrotic
Corticoterapia, ciclosporina, tacrolimus sunt mijloacele de tratament patogenic
indicate. Inhibitorii RAA au eficien redus n sindromul nefrotic sever din GSFS
i pot induce chiar injurie acut a rinichiului. De aceea, nu sunt indicai ca trata-
ment de prim intenie n formele de GSFS cu sindrom nefrotic sever, dar pot fi
utilizai ca antihipertensive n perioadele de remisiune sau pentru reducerea pro-
teinuriei n formele cu proteinurie nefrotic (vezi mai jos) (KDIGO, 2012).
Corticoterapia este prima linie de tratament. n studii necontrolate, rata remisiu-
nilor a variat ntre 30-40%, iar proporia celor care rspund a crescut cu durata tra-
tamentului, intervalul mediu pn la obinerea remisiunii fiind de 3-4 luni. Pe de

Glomeruloscleroza focal i segmentar 173


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 174

Figura 42. Tratamentul glomerulosclerozei focale i segmentare (GSFS) (RAA - renin


angiotensin aldosteron)

a fost meninut la 1mg/kg-zi n primele dou luni (Rydell JJ et al, 1995). De aceea,
alt parte, cele mai bune rezultate au fost obinute atunci cnd doza de prednison

sunt recomandate doze de prednison 1mg/kg-zi (maximum 80mg/zi) timp de mini-


mum 2 luni i maximum 4 luni, cu scdere lent n urmtoarele 2-4 luni. Pentru re-

alterne, 2mg/kg-zi (maximum 120mg/zi) (Tabelul XXIII) (KDIGO, 2012).


ducerea efectelor adverse ale corticoterapiei, poate fi utilizat administrarea n zile

Dac apare remisiune (complet sau parial), dozele vor fi reduse lent, iniial cu
10mg la dou sptmni, pn la 0,15mg/kg-zi, apoi cu 2,5mg la 2-4 sptmni.
n caz contrar, reducerea va fi mai rapid (6 sptmni) (KDIGO, 2012)

174 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 175

Tabelul XXIII. Scheme de tratament al GSFS idiopatice (KDIGO, 2012)


Sindrom nefrotic
Tratament iniial
Prednison Doza: 1mg/kg-zi (maxim 80mg/zi) sau 2mg/kg n zile alterne (max 120mg/zi)
Durata: minim 4 sptmni, maxim 4 luni
Remisiune complet: reducerea dozei cu 10mg la 2 sptmni pn la
0,15mg pe kg-zi i apoi cu 2,5mg la 2-4 sptmni.
Lips rspuns (corticorezisten): reducerea dozei n 6 sptmni.
Corticorezisten
Ciclosporin* 35 mg/kg-zi n dou prize (nivel plasmatic int 125175 ng/mL
Remisiune: continuarea tratamentului timp de 1 an, dup care dozele se
reduc cu 25% la 2 luni.
n absena remisiunii dup 6 luni de tratament, se recomand ntreruperea
administrrii.
Tacrolimus* 0,10,2 mg/kg-zi n dou prize (nivel int iniial 510 ng/mL)
Remisiune: continuarea tratamentului timp de 1 an, dup care dozele se
reduc cu 25% la 2 luni.
Mofetil** 2536 mg/kg-zi (maximum 2 g/zi) n dou prize, timp de un an
micofenolat
Rituximab 375mg/m2, 1-4 prize (meninerea CD20 sub 10 celule/mm3)
Recidiv
Ciclosporin Funcie renal normal
Tacrolimus Funcie renal normal
Micofenolat mofetil Funcie renal alterat
Proteinurie nefrotic Inhibitori RAA
n cazul corticointoleranei (diabet zaharat, psihoz cortizonic, osteoporoz) sau al re-
fuzului pacientului, pot fi utilizate ciclosporina sau tacrolimus
* Asociat cu prednison n doz mic (0,15 mg/kg zi 4-6 luni, apoi scdere n 4-8 sptmni)
** Asociat cu pulsuri orale de dexametazon (0,9mg/kg, maximum 40mg) n primele dou
zile ale sptmnilor 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42,
46 i 50 (46 prize n total)

La pacienii care nu tolereaz corticoterapia prelungit i n doz mare (diabet


zaharat, psihoz cortizonic, osteoporoz sever) sau o refuz poate fi utilizat
ciclosporina (asociat sau nu cu doze mici de corticoizi (vezi mai jos).
ns, aceste recomandri se bazeaz pe sutdii cu numr mic de participani. Re-
cent, un studiu care a analizat retrospectiv evoluia a 458 de pacieni cu GSFS idi-
opatic a evideniat reducerea riscului de uremie cu 51% la cei tratai precoce cu
imunosupresive - ciclosporin cu sau fr corticoizi - fa de cei care nu au primit

iar imunosupresia nu a crescut rata remisiunilor (Laurin LP et al, 2006). Deci,


tratament imunosupresiv. Totui, ciclosporina nu a fost superioar corticoizilor,

imunospresia precoce pare indicat n GSFS idiopatic cu sindrom nefrotic, sche-


ma terapeutic optim - corticoizi, ciclosporin sau asociere - este neclar.
GSFS idiopatic cu sindrom nefrotic corticorezistent
Ciclosporina n doz de 3-5mg/kg zi (asociat sau nu cu prednison) a indus remi-

mai multe studii controlate, dar cu numr mic de participani (Ponticelli C et al,
siuni la peste 60% dintre pacienii cu GSFS i sindrom nefrotic corticorezistent n

1993; Cattran DC et al, 1999; Lieberman KV, Tejani A, 1996). Rezultate asemn-
toare (47% remisiuni) au fost obinute i mai recent (Gipson DS et al, 2011).

Glomeruloscleroza focal i segmentar 175


1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 176

Majoritatea remisiunilor au aprut n primele 6 luni. Au existat ns recderi


frecvente (40-60%), majoritatea n primul an. De aceea, dac nu exist rspuns dup
6 luni, tratamentul cu ciclosporin trebuie ntrerupt, iar n cazul remisiunii se

(Ponticelli D et al, 1993) sau chiar s-a ameliorat (Cattran DC et al, 1999), n altele a
continu administrarea timp de 1 an. Dei funcia renal a fost stabil n unele studii

existat tendina de reducere a filtratului glomerular (Gipson DS et al, 2011). De


aceea, este prudent evitarea tratamentului cu ciclosporin atunci cnd creatinina
seric este crescut i/sau exist leziuni interstiiale importante (KDIGO, 2012).
Tacrolimus a fost utilizat pentru tratamentul sindromului nefrotic cortico- i ci-
closporino-rezistent sau dependent cu rezultate bune. ntr-un studiu observaio-
nal, rata remisiunilor a fost de 100% la cei cu ciclosporino-dependen sau cu

ten primar (Segarra A et al, 2002). Deci, tacrolimus poate fi o soluie terapeu-
ciclosporino-rezisten secundar, respectiv de 62% la cei cu ciclosporino-rezis-

tic pentru eecul tratamentului cu ciclosporin (KDIGO, 2012).


Micofenolatul mofetil (2536 mg/kg pe zi, maximum 2 g/zi n dou prize) n aso-
ciere cu pulsuri orale de dexametazon (0,9mg/kg, maximum 40mg) n primele
dou zile ale sptmnii, sptmnal n sptmnile 1-8, la dou sptmni n sp-
tmnile 8-26 i apoi o dat pe lun pn n sptmna 50, a indus remisiuni ntr-

nefrotic corticorezistent (Gipson DS et al, 2011). Experiena este ns limitat.


o proporie echivalent cu ciclosporina (33%) la pacieni cu GSFS i sindrom

Rituximab (375mg/m2 n 1-4 doze, n funcie de depleia limfocitelor CD20) a

drom nefrotic idiopatic corticodependent) (Sellier-Leclerc AL et al, 2012) i pare


fost utilizat cu rezultate bune (remisiuni persistente la 66% dintre copiii cu sin-

o alternativ promitoare, dar trebuie evaluat suplimentar n studii controlate.


GSFS idiopatic cu recidive ale sindromului nefrotic
Tratamentul primei recidive va fi identic cu cel iniial. Pentru recidivele ulterioare,
dac funcia renal este normal intr n discuie ciclosporina sau tacrolimus (aso-
ciate sau nu cu corticoizi), iar n cazul funciei renale alterate, micofenolat mofetil.
GSFS idiopatic cu proteinurie nefrotic
Din cauza posibilitii remisiunii spontane, a ratei relativ reduse a rspunsului la
tratament i a frecvenei mari a efectelor secundare la terapia de lung durat, tra-
tamentul cu corticoizi i/sau inhibitori ai calcineurinei va fi evitat dac glomerulo-
scleroza focal i segmentar idiopatic este asociat cu proteinurie nefrotic, nu
i cu sindrom nefrotic. n aceste cazuri, proteinuria este mai redus i varianta cu
leziune a vrfului glomerulului este mai frecvent. Va fi ncercat reducerea prote-
inuriei utiliznd inhibitori ai sistemului renina angiotensin aldosteron (KDIGO,

corticoterapia sau terapia cu inhibitori ai calcineurinei (DAgati DS et al, 2011).


2012). Dac nu exist rspuns sau apare declin funcional renal, poate fi indicat

GSFS secundar
Acolo unde este posibil, va fi tratat cauza identificat (antivirale, ntreruperea
medicamentelor). Corticoterapia nu are vreun beneficiu demonstrat n formele

tice (DAgati DS et al, 2011). n formele adaptative i n cele genetice, msurile ge-
genetice i nici n cele adaptative, dar ciclosporina ar fi util n unele forme gene-

proteinuria i constituie prim linie de tratament (vezi Tabelul XII) (KDIGO, 2012).
nerale i antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron reduc semnificativ

176 Glomerulopatiile
1.15 - C1q 177-178_Layout 1 5/23/2016 10:11 AM Page 177

Terapia anti-fibrozant
La un lot mic de bolnavi cu GSFS, avnd proteinuria medie 3,2g/zi i eRFG de
26mL/min, administrarea de pirfenidon (un agent cu aciune anti-fibrozant
probabil prin antagonizarea TGF-, nregistrat pentru tratamentul fibrozei pul-

dar nu i proteinuria (Kopp J). Dei incomplete pentru a fundamenta prescrierea


monare) n doz de 20mg/kg-zi timp de 12 luni a redus declinul funcional renal,

curent, aceste rezultate deschid o perspectiv terapeutic nou.


Transplantul renal
GSFS are o rat de recuren dup transplant de 20-40%, iar recurenele sunt o ca-
uz major a pierderii grefei la copil i dubleaz riscul de pierdere a grefei la adult.
Factorii asociai cu creterea riscului de pierdere a grefei sunt: debutul GSFS n co-
pilrie, progresia rapid spre uremie a bolii iniiale, grefa provenind de la donator
viu. GSFS determinate de anomalii genetice au o rat mai mic de recuren. Recidi-
vele se prezint clinic cel mai frecvent ca proteinurie masiv instalat imediat dup
transplant i mai rar ca proteinurie care crete insidios la distan de luni ani de
la transplant.
Tratamentul recurenelor nu este precis stabilit. IECA pot reduce proteinuria; la
copii, poate fi util ciclosporina n doze mari la care au fost raportate rezultate bune
i cu plasmaferez cu imunoadsorbie cu proteina A. La adult, doze mari de predni-

teinuria sub 1g/zi. Asocierea de ciclosporin - rituximab pare (Ponticelli C, 2010).


son IV asociate cu ciclosporin i plasmaferez timp de nou luni au redus pro-

Monitorizare
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, g proteine/g creatinin urina-
r, sediment urinar) se face lunar pn la ncheierea primei cure de terapie, trimes-
trial pn la 1 an, i semestrial n anii urmtori.

GLoMERuLoPATIA C1q
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Este o afeciune rar (1,9% dintre biopsii), aparent mai frecvent la copii i ado-
lesceni (6,6% dintre biopsii), definit de imunofixarea C1q dominant sau co-

sistemic (Jennette JC, Hipp CG, 1985).


dominant la pacieni fr nici un indiciu clinic sau serologic de lupus eritematos

Etiopatogenia nu este cunoscut.


La Mo, aspectul poate fi de nefropatie cu leziuni glomerulare minime (glomeruli

proliferativ (Figura 43).


optic normali), de glomeruloscleroz focal i segmentar sau de tip mezangio

Elementul caracteristic este imunofixarea C1q, dominant sau co-dominant (IgM,


IgG, IgA, C3, C4) mezangial, segmentar sau global, rar i n pereii capilari. La
ME, exist depozite mezangiale constant i poate apare tergerea difuz a procese-
lor pediculate. Aceste elemente sugereaz o podocitopatie (formele cu glomeruli

complexe imune (formele proliferative mezangiale) (Pendergraft III WF et al, 2016).


optic normali sau cu glomeruloscleroz focal i segmentar) sau patogenie prin

Glomerulopatia C1q 177


1.15 - C1q 177-178_Layout 1 5/23/2016 10:11 AM Page 178

a) b)

c) Figura 43. Glomerulopatie


LC C1q.
a) Expansiune mezangial mo-
derat (Mo ob x40)
b) Depozite granulare de C1q
n pereii capilarelor glomeru-
lare (IF anti-C1q).
c) Leziuni glomerulare minime.
LC SU
Podocite cu pedicele terse ex-
tensiv (sgei negre) i micro-
vili n spaiul urinar (Su) (LC
lumen capilar). Nu exist depo-
LC
zite n peretele capilar. (ME).
Colecia Spitalului Clinic de Ne-
frologie Dr Carol Davila

Tabloul clinic este ters, afeciunea fiind deseori descoperit cu ocazia unor con-
troale medicale de rutin. Se poate prezenta ca proteinurie nefrotic sau sindrom
nefrotic (formele cu glomeruli optic normali i cele cu glomeruloscleroz focal
i segmentar) sau sindrom nefritic cronic (formele cu proliferare mezangial).
Depozitele predominante de C1q ridic problema diagnosticului diferenial cu
LES. ns, prin definiie, pacienii cu glomerulopatie cu C1q nu trebuie s aib nici
un indiciu clinic sau serologic de LES.
n cazul n care glomerulii sunt optic normali, evoluia este asemntoare cu cea
a nefropatiei cu leziuni glomerulare minime, dar cu recidive aparent mai nume-
roase. n cazul leziunilor de glomeruloscleroz focal i segmentar, 33% dintre

zangial, funcia renal poate rmne stabil (Vizjak A et al, 2008).


pacieni evolueaz ctre uremie, iar n majoritatea cazurilor cu proliferare me-

de aspectul histopatologic (Pendergraft III WF et al, 2016).


Nu exist studii adresate terapiei. n seriile raportate, tratamentul a fost orientat

178 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 179

NEFROPATIA MEMbRANOAS
Simona Hildegard Stancu, Ligia Petrescu, Eugen Mandache

mparte cu glomeruloscleroza focal i segmentar primul loc ntre substraturile


sindromului nefrotic la adult.
n peste 70% din cazuri nu are o etiologie demonstrabil (nefropatie membranoas
idiopatic). n restul cazurilor, au fost incriminate mai frecvent infeciiile (virusuri
hepatitice, malaria), bolile autoimune (LES, poliartrita reumatoid), cancerul (mai
ales la cei peste 60 de ani) i unele medicamente.
Este o boal autoimun prin complexe imune formate in situ n NM idiopatic sau
depuse n spaiul subpodocitar n cea secundar. Antigenele sunt receptorul fosfoli-
pazei A2 (PLA2r) sau trombospondina exprimate de podocite n NM idiopatic,
respectiv antigene virale, neoplazice sau medicamente, n cea secundar.
Leziunile sunt produse de injuria subletal a podocitelor prin activarea pe cale altern
a complementului n spaiul subpodocitar. Rezult dezorganizarea citoscheletului
podocitelor, producie crescut de membran bazal, leziuni ale barierei de filtrare,
mediate de radicali oxidani i de factori de cretere. Deoarece evenimentele se petrec
n spaiul urinar, nu apare proliferare. Proteinuria intens i activarea complementului
determin leziuni ale nefrocitelor.
Elementele histopatologice caracteristice sunt ngroarea membranei bazale glome-
rulare, expansiunea matricei mezangiale i atrocitoza (MO), imunofixarea (IgG, C3)
de tip granular n peretele anselor capilare (IF) i depozitele dense extramembrana-
re, formarea de spiculi i ngroarea membranei bazale glomerulare (ME).
Clinic, sindromul nefrotic poate fi sever (proteinurie peste 10g/zi n 30% din cazuri),
este asociat cu hematurie (30-50%), cu HTA (20-40%), dar insuficiena renal este
rar la momentul diagnosticului. Complementul seric este normal; anticorpii anti-
PLA2r sunt prezeni n NM idiopatic n 70% din cazuri. n cele secundare, prezena
ANA, a anticorpilor anti-virusuri etc. este util pentru diagnostic.
Evoluia poate fi cu remisiuni spontane, pariale sau complete (30%) i recderi
(30%) sau cu persistena sindromului nefrotic (30%) i uremie dup 10-15 ani.
Complicaiile evenimente trombo-embolice (inclusiv tromboza venelor renale) sau
cardio-vasculare i injuria acut a rinichiului sunt frecvente, n relaie cu intensitatea
i persistena proteinuriei. De aceea, necesit tratament anticoagulant (albumin
sub 2,5g/dLi) i hipolipemiant.
Evaluarea riscului renal se bazeaz pe determinarea n dinamic (cel puin 6 luni) a
proteinuriei i a eRFG: proteinuria sub 4g/zi i eRFG normal sunt asociate cu un risc
renal mic, proteinuria 4-8g/zi i eRFG normal sau aproape normal cu unul mediu,
iar proteinuria peste 8g/zi i eRFG szut sau n scdere cu un risc mare. Riscul renal
orienteaz nu numai prognosticul ci i conduita terapeutic.
n perioada de evaluare, la bolnavii fr manifestri severe ale sindromului nefrotic
sau cu risc mic mediu pot fi utilizai antagontii sistemului renin angiotensin aldo-
steron (utilitatea efectului lor de reducere a proteinuriei este limitat n proteinuriile
peste 8g/zi).

Nefropatia membranoas 179


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 180

La bolnavii cu risc mare, administrarea secvenial de corticoizi i ciclofosfamid este


de prim linie (60-70% remisiune, recidive 25%, funcie renal con- servat dup 10
ani 92%). Alternative sunt corticoizi + ciclosporin/tacrolimus sau rituximab, care pot
fi utile i n cazul recidivelor sau al non-respon- sivitii.
NM recidiveaz pe rinichiul transplantat (30-50%), cel mai frecvent n primii 2-3 ani
i n cazul grefelor provenind de la donatori vii. Dei remisiunile spontane sunt frec-
vente, recidivele pot fi cauza pierderii grefei n pn la 50% din cazuri. n serii mici de
cazuri, rituximab a indus remisiuni.

Caz clinic
Ligia Petrescu
Un pacient n vrst de 58 de ani se interneaz pentru edeme ale membrelor in-
ferioare, ale scrotului i ale peretelui abdominal.

Anamneza
Edemele s-au instalat progresiv n decurs de un an, perioad n care a observat i
urini spumoase. Nu a consultat medicul. Cu dou sptmni nainte de internare
apare dispnee la efort, se constat edeme i hipertensiune arterial i i se reco-
mand internarea.
Cu doi ani n urm a avut retenie acut de urin, a fost diagnosticat adenom al
prostatei i a fost operat (rezecie trans-uretral). Evoluia ulterioar a fost fr
incidente. La acel moment, examenul sumar de urin arta proteinurie; hematuria
lipsea. Nu a fost investigat suplimentar. Nu tie s fi avut valori mari ale presiunii
arteriale. Este fumtor i afirm consum moderat cronic de buturi alcoolice.
Antecedentele herodo-colaterale sunt nesemnificative.

Simptomatologie
La internare, edemele sunt generalizate, inclusiv scrotale i cartonate. Exist
semne de malnutriie protein-caloric: hipotrofie muscular generalizat, scor
subiectiv de evaluare global (SGA) C, dei IMC este 31,6kg/m2.
PA era 180/100mmHg, AV 76/min, zgomotele cardiace bine btute, suflu sistolic
mitral gradul II/VI; sufluri sistolice la nivelul ambelor artere carotide comune. Se
constat circulaie colateral (abdomen superior, torace inferior) important, de tip
cavo-cav inferior. Ficatul i splina nu erau palpabile, dar exista ascit important.
Explorarea paraclinic arat hipoproteinemie cu hiposerinemie sever (2,1g/dL) i
hipercolesterolemie. Creatinina era 1,21mg/dL, exista proteinurie de domeniu ne-
frotic (10,5g/24 ore). Sedimentul urinar arta hematurie glomerular i cilindrurie.
Investigaiile imunologice (complement, crioglobuline, factor reumatoid, ANA, an-
ticorpi anti-cardiolipin, raport /) erau negative, ca i serologia pentru virusuri.

Diagnostic
Sindromul nefrotic (poteinurie 10,5g pe zi i hipoalbuminemie 2,1g/dL, edeme)
sever este asociat cu sindrom nefritic (hematurie cu hematii dismorfe, HTA).

180 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 181

Funcia renal este aparent normal Hemogram


(creatinina de 1,2mg/dL este dificil de Hb (N 12-18g/dL) 12,3
interpretat n condiiile malnutriiei Hematii: Normocromie, normocitoz
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 8.800
zat, iar clearance-ul creatininei nu a fost
protein-calorice; eRFG nu poate fi utili-
Neutrofile (N 45-75%) 67%
determinat direct). Trombocite 384.000
(N 150.000-400.000/mm3)
Inflamaie
La un brbat de 58 ani cu aceast sim-
ptomatologie intr n discuie: VSH (2-20mm/1h) 80
PCR (0-8mg/L) 21
Probe de coagulare
Nefropatia glomerular cu leziuni
INR 0,92
minime poate fi exclus avnd n ve-
Biochimie (ser)
dere raritatea sedimentului de tip
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,1
nefritic n NGLM;
GSFS, cauz frecvent a sindromului Colesterol total (N 120-220mg/dL) 302
nefrotic sever la adult, mai ales c in- Trigliceride (N 50-150mg/dL) 175
vestigaia imunologic era negativ; Uree seric (10-50mg/dL) 54
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 1,24
Nefropatia membranoas (prima ca- Explorri imunologice
uz a sindromului nefrotic la adulii C3 (N 90-120mg/dL) 181
de vrst medie; investigaia imuno- C4 (N 10-40mg/dL) 48
logic negativ, inclusiv titrul nemo- Factor reumatoid (N <14UI/mL) 10
dificat al anticorpilor anti-PLA2r i Crioglobuline Absente
malnutriia protein-caloric suge- ANA Negativ
Ac anti-PLAr2 ( <14UI/mL) 8
Ac anti-cardiolipin IgG (N <12 GPL/mL) 1,2
rnd o form secundar, eventual ne-
Ac anti-cardiolipin IgM (N <12 MPL/mL) 2,2
oplazic);
Amiloidoza renal este din ce n ce Raport / (N 0,26-1,65) 0,67
mai frecvent substratul sindromu- Anticorpi anti-VHC Negativ
lui nefrotic sever la adult, dar cea de Anticorpi anti-VHB, Ag HB Negativ
tip AL este puin probabil n acest Anticorpi HIV Negativ
caz, n absena vrfului monoclonal Examen de urin
Volum 1800mL
Densitate 1008
i a raportului / nemodificat, ca
Proteine 10,5g/zi
i cea de tip AA, neexistnd indicii
Sediment urinar
ale unei boli inflamatorii cronice;
Glomerulonefrita membrano-proli- Hematii (N <5/mm3) 65 (dismorfe)
ferativ se prezint frecvent ca aso- Leucocite (N <10/mm3) 30
Cilindri (N 0/mm3) 7; hialini
ECG Aspect normal
ciere de sindroame nefrotic - nefri-
Rx cord-pulmon Profil cardiac normal. Diafrag-
tic cronic, dar este puin probabil,
me ascensionate. Plmn normal. Mic revrsat
deoarece are o frecven mic (10-
pleural costo-diafragmatic drept.
12% din cazurile de sindrom nefro-
Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni cres-
tic), nu exist hipocomplemente-
cute (14/7 cm), cortical ecogen gradul I,
mie, cele primitive sunt rare, iar cele
distensie bazinetal bilateral.
secundare (lupic, crioglobulinemie
Ficat atrofic, contur neregulat, structur hi-
secundar infeciei cu VHC) sunt ex-
perecogen, neomogen.
cluse de serologia negativ;
Nefropatia glomerular cu depozite
mezangiale de IgA (NIgA) este sugerat de asocierea sindromului nefritic cronic,
mai ales c existau semne ale unei hepatopatii cronice, dar pare puin probabil,

Nefropatia membranoas 181


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 182

LC

PMN

Figura 44a. Nefropatie membranoas. Peretele anselor capilare evident ngroat; pro-
liferare mezangial moderat; inflamaie interstiial moderat (MO AT ob 40). Depozite

depozite dense epimembranare, contigue, de tip dome & spikes (sgei). Rare zone de re-
granulare cu imunofixare intens (IgG) n peretele capilarelor glomerulare (IF). Frecvente

sorbie a depozitelor. tergerea proceselor pediculate (sgei albe). Relativ frecvente poli-
morfonucleare (PMN) aderente n lumenele capilarelor glomerulare (LC) (ME x40.000).
Colecia Spitalului Clinic Dr Carol Davila
avnd n vedere c sindromul nefrotic sever este rar n NIgA (<10%) i atunci cnd
exist, indic mai curnd NGLM.
biopsia renal a indicat nefropatie membranoas stadiul II-III (Figura 44a). Faptul
c titrul anticorpilor anti-PLA2R era normal poate aduce n discuie i o eventual
nefropatie membranoas secundar (30% din cazuri). Cancerul era o posibilitate,
sugerat de asocierea strii precare de nutriie cu circulaia colateral, dar tumora
nu este aparent la explorrile uzuale, iar evaluarea suplimentar nu este recoman-
dat (KDIGO, 2012). Infeciile (VHb) au fost excluse n baza serologiei negative, ca
i bolile auto-imune, iar cauzele medicamentoase, n baza anamnezei negative. De

182 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 183

Figura 44b. Ecografie Doppler. Tromb n vena cav inferioar (stnga). Absena fluxului
n vena renal i distensie bazinetal (dreapta). Colecia Dr Dana Elena Nedelcu

altfel, nici aspectul histopatologic nu pleda pentru o nefropatie membranoas


secundar (depozitele sunt exclusiv epimembranare, exist proliferare mezangial
numai moderat, nu apare proliferare endocapilar i lipsete imunofixarea C1q).

68% din cazuri (Dai H et al, 2015) i este nc dependent de tehnic, n cazurile du-
Titrul crescut al anticorpilor anti-PLA2r identific corect pacienii cu NM n numai

bitabile, precum cel n discuie, fiind recomandat imunofixarea PLA2r n preparatul


bioptic, examinare neefectuat la acest pacient. n consecin, nefropatia membra-
noas a fost considerat ca idiopatic.
Circulaia colateral de tip cavo-cav inferior i ascita discordant de mare compara-
tiv cu revrsatul pleural i absena revrsatului pericardic, la un bolnav cu ficat
mic, hiperechogen i malnutriie protein-caloric, ridic problema unei ciroze cu
hipertensiune portal, probabil etanolic n condiiile serologiei negative pentru
virusurile hepatitice. Splina este ns mic, vena port are dimensiuni normale, iar
semnele de insuficien hepatic lipsesc. Mai mult, vena cava inferioar normal
la nivelul ficatului, fluxul normal n venele suprahepatice i absena hepatome-
galiei au exclus sindromul budd-Chiari i hipertensiunea portal post- sinusoidal.
Avnd n vedere sindromul nefrotic sever, a fost adus n discuie i tromboza ve-
nei cave inferioare, riscul de evenimente trombo-embolice fiind de 3 ori mai mare
n sindromul nefrotic atunci cnd albumina seric scade sub 2,5g/dL i mai ales
n cel determinat de nefropatia membranoas. Mai mult, extinderea trombozei la
nivelul ambelor vene renale poate determina proteinurie, eventual sindrom nefro-
tic sau poate agrava sindromul nefrotic pre-existent. Circulaia venoas a fost eva-
luat prin ecografie Doppler din cauza riscului mare de injurie acut a rinichiului

grafia (dr Dana Elena Nedelcu) a artat tromboz femuro-ilio-cav cu extindere


dup administrarea de substane de contrast, necesare n cazul angiografiei. Eco-

lui trombotic vechi (Figura 44b).


la venele renale i infiltrare retroperitoneal difuz, probabil consecutiv procesu-

Rolul trombozei venei cave i al venei renale n mrirea proteinuriei, prin crete-
rea presiunii venoase, este dubitabil, deoarece biopsia renal nu a relevat conse-
cine ale presiunii venoase mari (fibroz difuz interstiial, atrofie tubular
discordant cu severitatea sclerozei glomerulare). n schimb, creterea presiunii
venoase poate rspunde de agravarea edemelor i de rezistena lor la tratament.

Nefropatia membranoas 183


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 184

Diagnostic: Nefropatie membranoas idiopatic stadiul II III cu sindrom nefrotic


sever i hipertensiune arterial secundar. Tromboz venoas profund femuro
ilio-cav cu extindere la venele renale. Ateromatoz aortic. Hepatopatie cronic
toxic-etanolic. Malnutriie protein-caloric moderat.

Tratament
S-a optat pentru tratament imunosupresor, cu asocierea de corticoizi i ciclofos-
famid pe cale oral, conform schemei Ponticelli. Dei KDIGO recomand iniierea
tratamentului imunosupresor dup stabilirea gradului de risc dup o perioad de
ase luni de tratament cu antagoniti ai SRAA, tratamentul imunosupresor a fost
iniiat imediat dup diagnostic din cauza severitii sindromului nefrotic i a com-
plicaiilor amenintoare de via (tromboza extensiv a venei cave inferioare).
A fost iniiat tratament anticoagulant cu heparine cu mas molecular mic (Fraxi-
parine 7500 U SC de doua ori/zi), suprapus i urmat de anticoagulante orale (Sin-
trom 4mg/zi) cu monitorizarea INR.
Hiperhidratarea a fost tratat cu asocierea de diuretice de ans (240mg/zi, IV) i
diuretice antialdosteronice (spironolacton, 100mg/zi, PO). Dei scderea pon-
deral a fost important (10kg) i presiunea arterial s-a normalizat, edemele au
fost numai parial eliminate, ceea ce subliniaz rolul presiunii venoase crescute
n patogenia lor.
Au mai fost administrate statin (Atorvastatin 20 mg/zi), vitamin D (Vigantolet-
ten 1000 U/zi).

Evoluie
La finalul schemei Ponticelli, se constat lipsa de rspuns (proteinurie 12g/zi, al-
bumin seric 2,3g/dL). Edemele erau mult diminuate, nu au fost nregistrate eve-
nimente tromboembolice, iar funcia renal era stabil. Este luat n consideraie
asocierea ciclosporin corticoizi.
Prognosticul, renal i vital, este rezervat.
Diagnostic final: Nefropatie membranoas idiopatic stadiul IIIII cu sindrom
nefrotic sever non-responsiv la corticoizi i ciclofosfamid. Tromboz venoas
profund femuro ilio-cav cu extindere la venele renale. Ateromatoz aortic. He-
patopatie cronic toxic-etanolic. Malnutriie protein-caloric moderat.

Date generale
Nefropatia membranoas este definit histopatologic prin depozite dense de com-
plexe imune (IgG i fraciuni ale complementului) pe versantul extern al mem-
branei bazale glomerulare (subepiteliale sau epimembranoase), tergerea difuz
a proceselor pediculate i ngroarea peretelui capilar fr proliferare celular,
iar clinic prin sindrom nefrotic.
Este denumit i glomerulonefrit membranoas (Jones DB, 1957), glomerulone-
frit extra- sau epi-membranoas, dar n condiiile n care leziunile inflamatorii,
proliferative lipsesc, denumirea de nefropatie membranoas (NM) pare cea mai
adecvat.

184 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 185

Incidena nefropatiei membranoase evaluat prin biopsie renal pare s fie sta-

on locuitori (Briganti EM et al, 2001; Swaminathan S et al, 2006), n timp ce


ionar n ultimii 25 de ani n populaia caucazian, n jur de 8-10 cazuri/1 mili-

incidena glomerulosclerozei focale i segmentare tinde s creasc mai ales n po-


pulaia african, astfel nct cele dou afeciuni mpart n prezent primul loc ntre
cauzele sindromului nefrotic la adult, fiecare reprezentnd aproximativ 20% din
cazuri. n datele noastre, nefropatia membranoas a fost diagnosticat n 20%
dintre biopsii i a reprezentat principalul substrat al sindromului nefrotic, urmat

vena maxim peste 55 ani (Briganti EM et al, 2001). Este de 2-3 ori mai frecvent
de amiloidoza renal. Nefropatia membranoas apare rar sub 25 ani i are frec-

la brbai dect la femei.

Etiopatogenie
n 70-80% din cazuri, NM este idiopatic. Cauzele NM secundare variaz n raport
cu vrsta i zona geografic. Infeciile cu virusurile hepatitei b i C (Orientul n-
deprtat, Romnia) sau malaria (Africa), bolile autoimune (LES, poliartrita reu-

momentul diagnosticului NM Lefaucheur C et al, 2006) i mai rar unele medica-


matoid, tiroidita autoimun), cancerele (la cei peste 60 de ani, 10% oculte la

mente (anti-inflamatoare non-steroidiene, captopril, penicilamin, tiopronin, tri-


metadion, sruri de aur, posibil i anticorpii monoclonali anti-TNF, etanercept,
infliximab, adalimumab) sunt cele mai frecvente cauze ale NM secundare.
Nefropatia membranoas este o podocitopatie produs prin mecanism autoimun

tar) (Glassock RJ, 2010). Leziunile podocitelor rezult din activarea complemen-
tip II (auto-anticorpi dirijai mpotriva unor antigene aflate pe membrana podoci-

tului n spaiul urinar i sunt responsabile de proteinuria nefrotic, iar leziunile


tubulo-interstiiale sunt determinate att de fragmentele active ale complemen-
tului ct i de proteinuria masiv.
Antigenul. Heymann W et al (1959) au realizat primul model experimental prin
imunizarea activ a oarecilor cu adjuvant Freund i un extract alogen din margi-

del a fost ulterior identificat ca megalin (Kerjaschki D, Farquhar MG, 1983), care la
nea n perie a nefrocitelor tubului contort proximal. Antigenul implicat n acest mo-

membrana podocitelor. Folosind modelul Heymann, Couser WG i Salant DJ (1980)


oarece, spre deosebire de om, este exprimat att pe marginea n perie ct i pe

au demonstrat c formarea complexelor se realizeaz in situ i nu n circulaie.

telor, endopeptidaza neutr (neutral endopetidase NEP). Mamele cu deficit ge-


Primul antigen incriminat la om a fost o enzim exprimat pe membrana podoci-

netic al acestei enzime dezvolt anticorpi dirijai mpotriva NEP fetale exprimat


Ellis (1943) a distins forma clinic nefritic (tip Ellis I) de cea nefrotic (tip Ellis II) a glo-
merulonefritelor, iar Bell (1946) a observat ngroarea i vacuolizarea membranei bazale
din nefroza adultului. Jones a difereniat leziunile minime (la copil) de cele lobulare (la
copil i adult) i de cele membranoase (la adult) observate n glomerulonefrita cronic
prin colorare cu PAS metenamin argentic la microscopie optic i a utilizat pentru prima
dat termenul de glomerulonefrit membranoas (1957). Mellors i Ortega (1956) au
demonstrat natura imun i dispoziia granular a depozitelor prin imunofluorescen, iar
Movat i McGregor (1959) localizarea lor subepitelial prin microscopie electronic.

Nefropatia membranoas 185


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 186

Figura 45. Formarea depozitelor subepiteliale n nefropatia membranoas. 1) Anti-


genii sunt exprimai la suprafaa proceselor pediculate n NM idiopatic sau plantai n
NM secundar; 2) Sunt formai auto-anticorpii; 3) Complexele antigen-anticorp din depo-
zite activeaz complementul n spaiul urinar, rezultnd cantiti sublitice de complex de
atac C5b-C9 ataat membranei podocitului, care explic majoritatea leziunilor din nefropa-
tia membranoas (5)

min nefropatie membranoas antenatal la ft (Debiec H et al; 2002).


de sinciiotrofoblast. Anticorpii materni anti-NEP traverseaz placenta i deter-

Recent, anticorpi dirijai mpotriva receptorului fosfolipazei A2 de tip M (PLA2r)

nare la 70% dintre bolnavii cu NM idiopatic (Beck LH et al, 2009). i alte enzime
au fost evideniai n ser i au fost co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembra-

(Prunotto M et al, 2010) au fost identificate ca inte ale autoimunitii n NM. Totui,
podocitare, enolaza (Wakui H et al, 1999), superoxid dismutaza, aldoz-reductaza

relaii ntre titrul anticorpilor serici i perioadele de activitate ale NM au fost de-

LH et al, 2009; Hofstra JM et al, 2012) ct i la asiatici (Qin W et al, 2011). Mai mult,
monstrate numai pentru anticorpii anti-PLA2r, att la caucazieni sau africani (Beck

analiza genomic a relevat c anumite variante ale genelor codificnd HLA-DQA1


i PLA2r sunt ntlnite semnificativ mai frecvent la pacieni cu NM dect n popu-

de a dezvolta NM (Stnescu HC et al, 2011). Deci, PLA2r pare a fi antigenul implicat


laia general, iar homogozigoii pentru aceste alele au un risc de 78 ori mai mare

n patogenia NM idiopatice, iar pentru iniierea afeciunii sunt necesare i modifi-


cri ale moleculelor implicate n prezentarea antigenului (HLA-DQA1). ns, modul
de declanare al autoimunitii nu este cunoscut.
Mai recent, au fost identificai anticorpi anti-trombospondin (alt antigen expri-
mat de podocite), circulani sau eluai din depozitele extramembranare la 10%

anti-PLAR2 circulani (Tomas NM et al, 2014).


dintre pacienii cu nefropatie membranoas idiopatic, care nu aveau anticorpi

n formele secundare de NM au fost evideniai ocazional antigeni tumorali, nucleari


sau de origine infecioas (VHb), plantai la nivelul membranei bazale glomerulare.

186 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 187

Figura 46. Consecine ale activrii complementului (C5b-9) n spaiul urinar (CD2AP

active ale oxigenului; SPARK - Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine; TGF- factor
proteina asociat CD2; PGDF factor de cretere derivat din trombocite; ROS specii re-

de cretere transformare)
Auto-anticorpii circulani sau co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembra-

i IgG1. Producerea anticorpilor IgG4 este dependent de limfocitele Th2 (Masuta-


nare sunt predominant din clasa IgG4 i ntr-o mai mic msur din clasele IgG3

ni T et al, 2004). De aceea, NM poate fi privit ca un fenomen de hipersensibilitate


de tip II (mediat prin anticorpi). ns, IgG4 au un rol incomplet neles, deoarece
nu leag complementul. De aceea, se presupune c activarea complementului este
realizat fie de micromediul format n spaiul de filtrare de complexele imune, fie

nomen mai curnd reparator (Stone JH et al, 2012) (Figura 45).


de IgG1 asociate n depozite, formarea i acumularea de IgG4 constituind un fe-

n formele secundare, pot fi implicate i alte clase de imunoglobuline (IgM, IgA),


ceea ce este util pentru diagnostic.
Activarea complementului pe calea MBL (mannose binding lectin) n spaiul
urinar este responsabil de majoritatea leziunilor din NM. Deoarece activarea
complementului are loc n spaiul urinar i nu n capilarul glomerular, leziunile

flamaia lipsete (Salant DJ et al, 1980).


intereseaz membrana de filtrare, podocitele i nefrocitele, nu endoteliul, iar in-

Modul de activare a complementului n NM nu este elucidat. n leziunile umane pre-


domin IgG4 hipoglicozilat care nu poate activa direct complementul, iar fragmentele
care indic activarea pe calea direct (C1q i C4) nu apar n depozitele membranare.

de MbL (Ma H et al, 2013). Podocitele exprim factori inhibitori ai activrii cii alterne
De aceea, activarea ar avea loc pe calea MbL, probabil mediat de IgG4 care poate lega

- proteina reglatoare a complementului CR1, factorul de accelerare a degradrii com-


plementului DAF i factorul H care le protejeaz de activarea necontrolat a cii al-

este important pentru producerea NM (Cunningham PN, Quigg RJ, 2010).


terne. Deficitul acestor factori, indus de anticorpi specifici sau de complexele imune,

Activarea complementului n condiiile disfunciei proteinelor reglatorii permite in-


seria n membrana podocitului a complexului de atac C5b-C9, internalizarea i ul-
terior excreia urinar a acestuia. Dei C5b-C9 poate perfora membrana podocitelor,
cantitile sublitice activeaz mai multe ci de semnalizare intracelular.

Nefropatia membranoas 187


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 188

Astfel, podocitul stimulat supraexprim NADPH oxidaz - genernd specii reactive


de oxigen (ROS) - i metaloproteinaze, care lezeaz membrana bazal glomerular
subiacent. De asemenea, citoscheletul este modificat prin disocierea actinei de
CD2AP i de nefrin, ceea ce determin modificarea formei podocitului (tergerea

contribuie la apariia proteinuriei (Figura 46) (Nangaku M et al, 2005).


proceselor pediculate) i alterarea diafragmei de filtrare. Toate aceste procese

n acelai timp, C5b-C9 poate stimula podocitul s produc componeni ai mem-


branei bazale glomerulare (laminin, colagen de tip IV i I) - att prin efect direct

formarea de membran bazal i formarea spiculilor (Nangaku M et al, 2005).


asupra nucleului ct i mediat de creterea sintezei de TGF- - ceea ce explic neo-

Detaarea, apoptoza i inhibiia proliferrii podocitelor sunt favorizate de C5b-


C9, fie prin aciune direct, fie mediat de creterea TGF-, PDGF i SPARC. Deta-
area podocitelor este adiional facilitat de modificrile citoscheletului i de
alterarea membranei bazale. n plus, contactul cu membrana bazal este necesar
produciei podocitare de VEGF. Reducerea produciei de VEGF modific permea-

roza (Nangaku M et al, 2005; Morita M et al, 2015).


bilitatea barierei de filtrare, favorizeaz proteinuria i poate iniia glomeruloscle-

Celulele epiteliale tubulare sunt de asemenea lezate de complement. Cantitile


sublitice de C5b-C9 - produse local din fraciile filtrate odat cu proteinuria sau
generate la nivelul membranei de filtrare pot modifica fenotipul celulelor epi-

zante. Efectul este amplificat de proteinuria masiv (Brown KM et al, 2007).


teliale tubulare i stimula producerea de citokine pro-inflamatorii i pro-fibro-

Histopatologie
Microscopie optic. Elementele caracteristice NM sunt ngroarea membranei
bazale glomerulare i formarea de spiculi. Acestea pot fi ns inaparente la colo-
raia HE n stadiile iniiale, cnd sunt necesare coloraii speciale (PAS sau Jones).
Depozitele sunt fucsinofile i pot fi evideniate prin coloraia tricrom. Glomerulii
sunt normocelulari, iar ansele capilare au lumenul permeabil (proliferarea mezan-
gial sau endocapilar este sugestiv pentru NM secundare). Poate exista expansi-

secundar (Figura 44a, Figura 47).


une mezangial, dar proliferarea mezangial sugereaz nefropatia membranoas

Celulele epiteliale tubulare proximale conin picturi de resorbie, proteine i li-


pide atrocitoz - i pot avea diferite grade de degenerescen, modificri care
sunt proporionale cu intensitatea proteinuriei.
n stadiile avansate, pot fi observate glomeruloscleroz focal i segmentar, zone
de atrofie tubular i fibroz interstiial. Ca i n alte glomerulopatii, ntinderea
atrofiei tubulare i a fibrozei interstiiale are semnificaie prognostic.
Imunofluorescen. Depozitele sunt granulare, dispuse difuz de-a lungul pere-
ilor capilarelor. Conin predominant IgG (IgG4) i C3. Evidenierea PLA2r este un
argument pentru NM idiopatic. n stadii avansate, din cauza resorbiei, depozitele
devin mai rare, mai neuniforme i mai puin intense. Dei pot exista IgM i IgA,

zangiale. Depozitele pe membrana bazal a tubilor sunt rare n NM idiopatic (Fi-


preponderena lor sugereaz NM secundar, mai ales cnd depozitele sunt i me-

gura 44, Figura 47).

188 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 189

Figura 47. Schema leziunilor din nefropatia membranoas. Explicaii n text.

Microscopie electronic. Caracteristice sunt depozitele subepiteliale, neoforma-


rea membranei bazale glomerulare (cu ngroare i apariia de spiculi) i ter-
gerea proceselor pediculate (Figura 44, Figura 47).

(Ehrenreich T, Churg J, 1968): iniial exist relativ puine depozite subepiteliale mici
Pentru nelegerea patogeniei NM a fost util descrierea modificrilor stadiale

care indenteaz membrana bazal glomerular dar nu exist spiculi iar procesele
pediculate adiacente sunt tumefiate (stadiul 1), pentru ca n stadiul 2 depozitele s
fie generalizate i separate prin spiculi, iar procesele pediculate sunt terse. n sta-
diul 3 depozitele sunt acoperite n ntregime de membrana neoformat, iar n stadiul
4 sunt integral nglobate n membrana bazal neuniform ngroat. n stadiul 3 i
mai ales n stadiul 4, depozitele devin din ce n ce mai puin dense, sugernd res-
orbie, astfel nct n stadiul 4 pot disprea, ceea ce poate face dificil diagnosticul.

ia renal sau prognostic (Markowitz GS et al, 2011).


Nu exist relaii ntre stadiile electronmicrscopice i intensitatea proteinuriei, func-

Simptomatologie
Sindromul nefrotic este modalitatea comun de prezentare. Deoarece lezarea
barierei de filtrare presupune acumularea de depozite, proces care este lent, ede-
mele se instaleaz progresiv i debutul afeciunii este greu de precizat. Edemele
sunt frecvente (75%), dar hidrotoraxul i ascita sunt rare, ca i hipertensiunea ar-
terial (20-40% din cazuri) sau insuficiena renal (5-20%). Deoarece sindromul
nefrotic este de obicei intens, hipoalbuminemia, hiperlipemia, hipercolesterole-
mia sunt marcate, iar complicaiile trombotice pot fi prezente chiar la momentul
diagnosticului.
Proteinuria este de ordin nefrotic la 75% dintre pacieni i poate depi 10g/zi
ntr-o treime din cazuri. ns, pn la un sfert dintre pacieni pot avea proteinurie

Nefropatia membranoas 189


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 190

sub 3,5g/24 ore, dar vor dezvolta proteinurie nefrotic n urmtorii 1-2 ani. Poate
exista i glicozurie n absena hiperglicemiei, prin leziune tubular consecutiv
proteinuriei.
Examenul sedimentului urinar poate releva hematurie microscopic la 30-50%
dintre pacieni, dar cilindrii hematici lipsesc (prezena lor sugereaz alt diagnos-
tic). Corpii grsoi i incluziunile lipidice sunt caracteristice, dar cilindrii granuloi
sunt mai frecveni.
Beta2 microglobulina urinar crete proporional cu intensitatea leziunilor tu-

funcional renal n NM i pentru orientarea terapiei (Braten AJW et al, 2005; du


bulare. De aceea, a fost propus ca indicator al riscului de progresie a declinului

Buf-Vereijken BW et al, 2005, 2006). Astfel, creterea beta2 microglobulinei uri-

satisfctoare clinic riscul de progresie (van den Brand JA et al, 2011), dar proble-
nare peste 0,1mcg/min (peste 0,1mcg/10mmol creatinin) prezice cu o acuratee

mele legate de dozarea n urin a beta2 microglobulinei limiteaz utilitatea clinic


a acestui test.
Complementul seric este nemodificat n NM idiopatic, iar celelalte determinri
serologice (anticorpi anti-ADN, factor reumatoid, anticorpi anti-VHb, VHC) sunt
negative, fiind ns utile pentru identificarea formelor secundare.
Evidenierea anticorpilor anti-PLA2r circulani susine diagnosticul de NM idio-
patic i este n curs de a intra n practica curent (Obrisca B et al, 2015).
Dimensiunile rinichilor pot fi variabile la momentul diagnosticului, dar evalu-
area lor este important pentru prognostic i pentru deciziile terapeutice (dimen-
siunile reduse sub 8cm contraindic tratamentul imunosupresor).

Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic moderat intens, edeme (75%) + HTA i hematurie micro-
scopic n pn la 50% din cazuri, fr insuficien renal (80-90%) la prezen-
tare i complement seric normal. biopsia renal este obligatorie. Anticorpii
anti-PLA2r pot indica natura idiopatic a nefropatiei membranoase.

Diagnostic diferenial
Sindromul nefrotic). Dei elementele clinice pot fi utile, de obicei diagnosticul
Trebuie excluse n primul rnd afeciunile care determin sindrom nefrotic (vezi

se stabilete prin biopsie renal.


Dac se constat leziunea membranoas la biopsie, trebuie excluse cauzele se-
cundare, deoarece diagnosticul de nefropatie membranoas idiopatic este nc
unul de excludere, iar nefropatiile secundare pot beneficia de tratament specific.
O serie de elemente histopatologice pot sugera natura secundar a nefropatiei
membranoase. La microscopia optic, intensitatea mare a proliferrii mezangiale
(peste 8 celule ntr-un glomerul) poate indica un neoplasm drept cauz a nefro-
patiei, mai ales dac anticorpii predominani sunt de tip IgG1 sau IgG2 i nu de
tip IgG4. Asemntor, complexele imune sunt numai arareori mezangiale sau ata-
ate membranei bazale a tubilor n formele primitive, dar sunt des observate n

190 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 191

cele secundare. Microscopia electronic poate decela depozite n mezangiu sau


subepitelial n formele secundare, nu exclusiv subepitelial sau intramembranar
cum se ntmpl n formele primare. Mai mult, structurile tubulo-reticulare n po-
docite sugereaz LES sau nefropatia asociat infeciei cu HIV.
Manifestrile clinice i testele serologice permit evidenierea formelor secundare.
Sunt indicate minimal: determinarea complementului seric care este normal n ne-
fropatia membranoas idiopatic, dar scade n cele secundare (din LED, infecie
cu virusul hepatitei b), teste pentru evidenierea infeciei cu virusul hepatitei b i
determinarea anticorpilor anti-ADN dublu catenar (LED). ns, prezena anticor-
pilor anti-PLA2r este un argument pentru nefropatia membranoas idiopatic.
Persoanele peste 60 de ani au o frecven mai mare a asocierii nefropatiei membra-
noase cu neoplaziile. De obicei cancerul este evident clinic la instalarea sindromului
nefrotic. De aceea, dac investigaiile uzuale nu l evideniaz, evaluarea extensiv
nu este indicat de rutin. Totui, trebuie pstrat un grad de suspiciune pentru c
n a zecea parte din cazuri sindromul nefrotic precede cu civa ani neoplazia.
Diagnosticul diferenial al nefropatiei membranoase idiopatice se bazeaz pe bi-
opsia renal pentru a exclude alte glomerulopatii care pot evolua cu sindrom ne-
frotic. Pentru excluderea nefropatiei membranoase secundare pot fi necesare i
alte investigaii (serologie pentru virusuri hepatitice sau boli sistemice, investi-
gaii imagistice uzuale pentru eliminarea unei neoplazii).

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Istoria natural a nefropatiei membranoase idiopatice este caracterizat de re-
misiuni spontane totale (20-30%) sau pariale (20-30%) - i de recderi ale sin-
dromului nefrotic (15-20%). Numai o parte a bolnavilor are sindrom nefrotic
persistent (40-50%), iar dintre acetia necesit tratament substitutiv renal dup
5 ani 14%, dup 10 ani 35% i 41% dup 15 ani. Deoarece proporia celor care au
remisiuni este mare (aproape dou treimi), iar proporia celor care vor necesita
tratament substitutiv renal este mic (o treime), avnd n vedere i efectele adver-
se, tratamentul cu imunosupresoare i corticoizi nu este indicat tuturor bolnavilor.
De aceea, stratificarea n funcie de risc este fundamental nu numai pentru eva-
luarea prognosticului ci i pentru stabilirea conduitei terapeutice (KDIGO, 2012).
Vrsta, sexul (vrstnicii i brbaii au prognostic mai rezervat), severitatea pro-
teinuriei i a alterrii funciei renale, afectarea tubulo-interstiial (demonstrat
prin excreia urinar de 2-microglobulin sau de IgG sau histopatologic) sunt
principalii factori care permit stratificarea bolnavilor n funcie de riscul renal.
Dintre acetia au fost reinui ca independeni i ulterior validai proteinuria i

de 6 luni (KDIGO, 2012) (Tabelul XXIV).


filtratul glomerular la momentul diagnosticului i variaia lor pentru o perioad

i remisiunile pot influena prognosticul. Remisiunea total este definit prin sc-
derea proteinuriei sub 300mg/zi (300mg proteine/g creatinin), creatinin seric
i albumin seric normale la dou determinri la interval de 1 sptmn. Remi-
siunea parial este definit prin reducerea proteinuriei sub 3,5g/zi i o reducere
cu cel puin 50% fa de proteinuria maxim nregistrat, n condiiile ameliorrii
sau normalizrii creatininei i albuminei serice.

Nefropatia membranoas 191


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 192

Tabelul XXIV. Stratificarea bolnavilor cu nefropatie membranoas idiopatic n funcie de


riscul renal
Risc renal Proteinurie* eFRG*
Risc sczut (<10%) <4g/zi Normal
Risc mediu (50%) 4-8g/zi Normal sau aproape normal
Risc mare (75%) >8g/zi Iniial sczut sau n scdere
Riscul de a necesita tratament substitutiv renal n urmtorii 5 ani
* Pentru ncadrarea n clasa de risc, parametrii trebuie monitorizai 6-12 luni

Remisiunile spontane apar n medie dup 12 luni, dar pot fi i tardive (18-24
luni) (KDIGO, 2012). Remisiunile par a fi prezise de reducerea proteinuriei cu 50%

mai mare de 8g/zi sau cu funcie renal deficitar (Waldman M, Austin III HA,
n primul an de observaie i pot apare chiar la 25% dintre bolnavii cu proteinurie

pariale (risc nul de iniiere a dializei i de 2% pentru deces; Polanco N et al, 2011)
2012). Prognosticul este influenat net favorabil att de remisiunile spontane chiar

ct i de cele induse de tratament (risc nul de iniiere a dializei n remisiunea com-


plet, 10% n cea parial i 50% n absena remisiunii) (KDIGO, 2012).
Recderile apar n proporii asemntoare (25-30%) la cei care au remisiuni
spontane sau induse prin tratament, cele mai multe n primii 5 ani.
Rezistena la tratament este ntlnit la 20-30% dintre bolnavi, indiferent de
schema terapeutic folosit (KDIGO, 2012).
Complicaiile sunt, n general, dependente de severitatea sindromului nefrotic
(vezi Sindromul nefrotic). Injuria renal acut poate fi determinat de hipovole-
mie, dar intr n discuie i leziunile induse de proteinuria intens, tromboza ve-
nelor renale, nefrita interstiial alergic indus de medicamente (diuretice) sau
suprapunerea unui alt tip de glomerulopatie (prin ANCA sau anticorpi anti-MGb).
Riscul cumulativ al trombozelor i emboliilor este important (11-50%), pare pro-
porional cu proteinuria (peste 10g/zi) i cu reducerea albuminemiei (sub 2g/dL),
la fel hiperlipemia i complicaiile cardio-vasculare.

Tratament
Tratamentul conservator
Msurile generale sunt indicate n toate cazurile (vezi Nefropatia cu depozite
mezangiale de IgA, Tabelul XII, Figura 28).
Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron au avantajul de a permi-
te simultan controlul presiunii arteriale i al proteinuriei. Au fost introdui n trata-
mentul nefropatiei membranoase n baza studiilor controlate care le-au dovedit
utilitatea n reducerea progresiei bolii cronice de rinichi i a nefropatiei diabetice.
ns, par a fi mai eficieni n cazul proteinuriilor nefrotice din glomerulo-scleroza se-
cundar dect n cazul sindromului nefrotic din nefropatia membranoas. Deoarece
reducerea proteinuriei pe care o induc este de aproximativ 30%, este puin probabil
c antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot induce n monoterapie
remisiuni atunci cnd proteinuria este peste 5-8g/zi. Efectul tratamentului de re-
ducere a proteinuriei este evident dup 2 luni.

192 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 193

Mai recent, studii observaionale sugereaz c administrarea de rutin a antagoni-

misiunilor spontane n nefropatia membranoas idiopatic (McQuarrie EP et al,


tilor sistemului renin angiotensin aldosteron contribuie la creterea frecvenei re-

ale sindromului nefrotic, n perioada de evaluare a riscului (du Buf-Vereijken PWG et


2012). De aceea, par a fi utili la bolnavii cu risc mic-mediu, fr manifestri severe

al, 2005; Fervenza FC et al, 2008; Waldman M, Austin III HA, 2012; KDIGO, 2012).

(140/80mmHg la cei peste 70 ani) i a proteinuriei sub 0,5g/zi (Fervenza FC et


Obiectivele tratamentului sunt reducerea presiunii arteriale sub 125/75mmHg

al, 2008; KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012). Dac presiunea arterial
nu este controlat, pot fi ncercate asocieri ntre inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei i blocani ai receptorilor angiotensinei i sunt adugate diuretice
sau antihipertensive din alte clase.
Diureticele pot fi indicate att pentru edemul nefrotic (vezi i Sindromul nefro-
tic) ct i pentru controlul presiunii arteriale.
Statinele trebuie administrate att pentru efectele hipolipemiante ct i pentru
cele pleiotrope.
Tratamentul anticoagulant curativ (heparin, ulterior anticoagulante orale) este
indicat atunci cnd exist complicaii trombo-embolice. Din cauza riscului mare al
tratamentului anticoagulant i n absena studiilor controlate, profilaxia pare indi-
cat numai n sindroamele nefrotice severe (albumin seric sub 2-2,5g/dL, prote-
inurie peste 10g/dL) n care exist i ali factori de risc pentru tromboembolism
(antecedente de tromboembolism, imobilizare, obezitate morbid, insuficien car-
diac clasa III-IV, chirurgie abdominal, ginecologic sau ortopedic). Iniial se ad-

normalizarea proteinuriei (Glassock RJ, 2007; KDIGO, 2012; Ismail G et al, 2014).
ministreaz heparin i ulterior anticoagulante orale pn dup 3 luni de la

Tratamentul imunosupresor
Corticoizii i ciclofosfamida (clorambucil). Asocierea de corticoizi cu ciclofosfa-
mid sau clorambucil este superioar monoterapiei cu oricare dintre ele, iar admi-
nistrarea ciclic corticoizi citotoxice timp de 6 luni permite limitarea efectelor
adverse ale ambelor componente. Astfel, dup 10 ani, 92% dintre cei tratai cu aso-
cierea de clorambucil cu corticozi i numai 60% din lotul de control aveau funcie

plete) fa de 33% (5% complete) (Ponticelli C et al, 1989; 1995 ). Ulterior, ciclofosfa-
renal normal, iar remisiunile au fost mai frecvente la cei tratai 61% (40% com-

mida a fost preferat clorambucilului din cauza toleranei superioare. Schema ciclic
de tratament are cea mai mare fundamentare n studii, inclusiv de lung durat. De

2012) (Tabelul XXV).


aceea, este recomandat de prim indicaie n tratamentul imunosupresor (KDIGO,

Dezavantajele acestei scheme in mai ales de efectele adverse ale ciclofosfamidei:


alopecie, disfuncie gonadic cu posibilitate de sterilitate, cistit hemoragic, neo-

Philibert D, Cattran D, 2006) i hepatit toxic, dar i de creterea riscului infeci-


plazii (hematologice sau ale tractului urinar la doze cumulative mai mari de 36g;

ilor comensuale sau reactivarea hepatitei virale. De aceea, trebuie evitat n caz de
leucopenie (sub 4.000 lecucocite/mm3), infecii netratate (tuberculoz, hepatit
viral b sau C, infecii fungice, HIV), neoplazii i atunci cnd creatinina seric este
mai mare de 3,5mg/dL.

Nefropatia membranoas 193


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 194

Dozele trebuie ajustate n funcie de vrst (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III
HA, 2012) (Tabelul XXV).
Corticoizi i micofenolat mofetil (azatioprin). Asocierea micofenolat - cortico-

perea tratamentului dect cea corticoizi - ciclofosfamid (Waldman M, Austin III


izi induce mai puine remisiuni i este urmat de mai multe recderi dup ntreru-

HA, 2012; KDIGO, 2012). Nu pare indicat ca tratament de prim intenie n nefro-

bolnavilor non-responsivi la alte scheme sau cu risc mare (Braten AJ et al, 2007).
patia membranoas idiopatic, dar poate avea oarecare utilitate n tratamentul

2012) (Tabelul XXV).


Rezultatele schemelor care includ azatioprin au fost nemulumitoare (KDIGO,

Corticoizii i inhibitorii de calcineurin (ciclosporin i tracrolimus). Ciclospo-


rina poate reduce proteinuria prin mai multe mecanisme: efect imunosupresor,
efect vasodinamic (vasoconstriie arteriol aferent) i prin stabilizarea citosche-

lizare intrapodocitar (Faul C et al, 2008). n studii controlate, asocierea de


letului podocitar (stabilizarea sinaptopodinei sau inactivarea altor ci de semna-

ciclosporin (sau de tacrolimus) cu doze mici de prednison administrat timp de

n primele 6 luni de la ntreruperea tatamentului (13-50%) (Cattran DC et al, 2001;


6 luni a indus remisiuni n jur de 80% din cazuri, dar recderile au fost frecvente

Praga M et al, 2007; Chen M et al, 2010). Rspunsul la tratament, reflectat prin re-
ducerea proteinuriei, apare n primele 6 luni. Dac durata tratamentului cu doze
reduse de inhibitori de calcineurin a fost prelungit la 1-2 ani la bolnavii res-

18 luni (Naumovic R et al, 2011 ). De aceea, strategia potrivit pare a fi de a ncepe


ponsivi, rata remisiunilor complete a crescut n timp, de la 50% la 6 luni, la 80% la

tratamentul cu inhibitori de calcineurin crescnd progresiv dozele pn la atinge-


rea nivelelor plasmatice terapeutice, meninndu-le apoi 6 luni. Dac proteinuria

tori de calcineurin poate fi continuat cu doze reduse 12 luni (Tabelul XXV). n


se reduce cu 30-50%, bolnavul este considerat responsiv i tratamentul cu inhibi-

lipsa rspunsului, poate fi folosit asocierea de ciclofosfamid cu corticoizi.

care nu au rspuns la ciclofosfamid corticoizi (Naumovic R et al, 2011).


Asocierea corticoizi inhibitori de calcineurin pare a fi eficient i la bolnavii

Totui, efectul pe termen lung al tratamentului cu inhibitori de calcineurin nu


este nc evaluat, iar problema efectelor adverse exist i n cazul acestei scheme.
Inhibitorii de calcineurin sunt nefrotoxici, hepatotoxici i pot induce/agrava hi-
pertensiunea arterial i favoriza infeciile. De aceea, nu sunt indicai la pacieni
cu funcie renal redus, la care poate fi folosit schema cu ciclofosfamid. n plus,
ciclosporina poate determina hipertrofie gingival i hipecolesterolemie.
Rituximab, anticorp monoclonal himeric care produce depleia limfocitelor b, uti-
lizat n monoterapie n cteva studii prospective observaionale cu numr mic de

rent mic de recderi (10-13%) i a redus nivelul anticorpilor anti-PLA2r (Ferven-


participani, a indus remisiuni ntre 60-80% din cazuri la 24 luni, cu o rat apa-

za FC et al, 2010; Cravedi P et al, 2011).


Tratamentul a fost bine tolerat i aparent nu exist riscul nefrotoxicitii sau al hi-
pertensiunii arteriale. Exist ns riscul reaciilor acute severe la administrare,
mergnd de la frisoane i bronhospasm pn la sindrom Stevens-Johnson, iar efec-
tele pe termen lung asupra rinichiului nu sunt cunoscute. Dei pare promitor, din

194 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 195

Tabelul XXV. Mijloace de tratament n nefropatia membranoas idiopatic


Msuri generale Vezi Tabelul XII
Controlul PA <125/75mmHg Inhibitori ai enzimei de conversie i/sau blocani ai
(<140/80mmHg la cei peste 70 ani) receptorilor angiotensinei
Controlul proteinuriei <0,5g/24 ore Alte antihipertensive (calcium-blocani, beta-blocani
(sau sub 3,5g/zi i 50% reducere
fa de valoarea iniial)
Controlul edemului nefrotic Diuretice (de ans, antialdosteronice, tiazidice)
Controlul hiperlipemiei Statine
- colesterol total <200mg/dL
- trigliceride serice <150mg/dL
Controlul complicaiilor trombo- Anticoagulante: complicaii trombo-embolice sau
-embolice sindrom nefrotic sever (albumin seric sub 2-2,5g
per dL) i ali factori de risc pentru trombo-embolism
(imobilizare, obezitate morbid, insuficien cardi-
ac clasa III-IV, chirurgie abdominal, ginecologic
sau ortopedic)
Tratament imunosupresor (linia I) Corticoizi + ciclofosfamid (clorambucil) Ponticelli
Metilprednisolon IV 1g/zi, 3 zile, PO 0,4g/zi 27 zile,
n lunile 1, 3, 5
Ciclofosfamid 2mg/kg zi (sau clorambucil 0,15-
0,20mg/kg zi) 30 zile, n lunile 2, 4, 6)
Tratament imunosupresor (linia a II-a)* Corticoizi + inhibitori ai calcineurinei
Ciclosporin PO 3,5-5mg/kg zi n 2 prize la 12 ore
(iniial doza minim, apoi cretere progresiv)
asociat cu prednison PO 0,15mg/kg zi, timp de 6
luni (continuat timp de 6 luni cu doze reduse de
ciclosporin 1,5mg/kg zi) n asociere cu prednison
0,15mg per kg/zi Cattran*
Tacrolimus PO 0,050,075 mg/kg zi (nivel nainte
de doz 5-9ng/mL) n dou doze la 12 ore, 6-12
luni, fr asociere cu prednison Praga
sau
Tacrolimus PO 0,1 mg/kg zi n dou prize la 12 ore
intind un nivel bazal de 5-10ng/mL timp de 6 luni
apoi cu doze sczute pentru a atinge un nivel bazal
de 2-5ng/mL timp de alte 9 luni, n asociere cu
prednison PO 1mg/kg zi 4 sptmni, sczut apoi
progresiv 8 luni Chen
Rituximab IV 375mg/priz odat pe sptmn,
4 sptmni la rnd, repetat dup 6 luni - Fervenza
ACTH sintetic (tetracosactid) IM 1mg de dou ori
pe sptmn, 1 an - Ponticelli
Micofenolat mofetil 1g de dou ori pe zi, 9-12 luni,
asociat cu metilprednisolon 1g/zi trei zile n lunile
1, 3 i 5 i cu prednison PO 0,5mg 6 luni, cu sc-
dere progresiv cu 5mg/sptmn - Braten
* Este contraindicat dac creatinina seric este mai mare de 3,5mg/dL (ce excepia reducerii
rapide n interval de 1-2 luni) i dac rinichii au un diametru longitudinal mai mic de 8cm

Nefropatia membranoas 195


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 196

cauza experienei reduse, rituximabul nu poate fi recomandat n prezent ca tra-

rapii (KDIGO, 2012) (Tabelul XXV).


tament de prim linie, dar poate fi ncercat n cazurile de rezisten la celelalte te-

ACTH sintetic (tetracosactid) stimuleaz producia endogen de corticoizi i a fost


folosit n tratamentul unor afeciuni cu mecanism imunologic. Plecnd de la obser-
vaia c a redus proteinuria atunci cnd a fost administrat n nefropatia membra-
noas idiopatic, tetracosactid a fost evaluat ntr-un studiu randomizat n comparaie

21 luni n lotul tratat cu ACTH, fa de 73% n braul de control (Berg AL et al, 1999;
cu asocierea ciclofosfamid corticoizi, cu rezultate bune: peste 87% remisiuni la

Ponticelli C et al, 2006). ns, cnd tetracosactidul a fost administrat n cazul ne-

bune (44% remisiuni, 43% recderi) (Hofstra J et al, 2011). Deoarece corticoterapia
fropatiei membranoase cu risc mare de progresie, rezultatele nu au mai fost la fel de

n monoterapie nu este eficient n nefropatia membranoas idiopatic, efectul bun


al ACTH nu pare determinat exclusiv de creterea cortizonului endogen, ci i de efec-

pentru ACTH exprimai de podocite (Tabelul XXV) (Gong R, 2014).


tul melanocortinic extra-adrenal asupra podocitelor sau de stimularea receptorilor

Strategia tratamentului
Dup confirmarea diagnosticului de nefropatie membranoas idiopatic prin bio-
psie renal i excluderea cauzelor secundare, este necesar evaluarea clasei de risc

pacientul beneficiind n acest timp de msurile generale de tratament (Tabelul XII,


renal prin urmrirea evoluiei proteinuriei i a creatininei serice timp de 6-12 luni,

Tabelul XXV, Figura 48).


Pacienii cu risc sczut de progresie vor continua tratamentul general bazat pe
antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron i vor fi monitorizai lu-
nar timp de 3 luni. Dac la 3 luni apare remisiunea sau proteinuria are tendin la
scdere, tratamentul va fi continuat, cu monitorizare la 3 luni cel puin un an i apoi
anual timp de 5 ani. Dac dup 3 luni de tratament general bolnavii nu rspund (i
proteinuria nu are tendin la scdere) sau i schimb clasa de risc, o evoluie fa-
vorabil ulterioar este puin probabil i devine recomandat iniierea trata-
mentului imunosupresor, ns numai dac creatinina este mai mic dect 3,5mg/dL
(eRFG sub 30mL/min) i rinichii au dimensiuni mai mari de 8cm (KDIGO, 2012).
Pacienii cu risc mediu i mare, ca i aceia care au manifestri severe ale sindro-
mului nefrotic au indicaii de tratament imunosupresor. Tratamentul va fi iniiat
de regul cu corticoizi i ciclofosfamid, dar n funcie de situaia clinic poate fi
indicat i asocierea corticoizi cu ciclosporin (de exemplu, riscul redus de indu-
cere a fertilitii face mai indicat schema cu ciclosporin dac funcia renal este

schema cu ciclofosfamid) (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012).


normal la un pacient tnr, n timp ce funcia renal moderat alterat favorizeaz

Monitorizarea va fi lunar n primele 3-6 luni i vor fi urmrite i eventualele efecte


secundare. Rezultatele vor fi evaluate la 6 i 12 luni.
Dac s-a obinut remisiune folosind schema cu ciclofosfamid, tratamentul este oprit
i se continu monitorizarea la 3 luni n primul an, apoi la 6 luni n urmtorii 5 ani.
Cel puin prima recdere va fi tratat cu aceiai schem, iar dac se repet, dac
tratamentul induce efecte adverse sau este depit doza cumulativ de 36g de

196 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 197

Figura 48. Abordarea pacienilor cu nefropatie membranoas idiopatic (detaliile tra-


tamentului sunt prezentate n Tabelul XXV). *Monitorizarea i evaluarea trebuie s includ
i efectele adverse ale terapiei care pot orienta decizia terapeutic (CsA ciclosporina A)

Nefropatia membranoas 197


1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 198

ciclofosfamid intr n discuie trecerea la schema cu ciclosporin. n cazul sche-


mei cu ciclosporin, remisiunea la 6 luni impune continuarea tratamentului nc
6-24 de luni cu doze reduse de ciclosporin i de corticoizi (deoarece recderile
sunt frecvente cu aceast schem), monitoriznd atent funcia renal. Cel puin
prima recdere va fi tratat cu aceiai schem, n timp ce repetarea sau apariia

schema cu ciclofosfamid (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012).


efectelor adverse ale ciclosporinei (degradarea funciei renale) indic trecerea la

Schemele alternative cu rituximab sau micofenolat pot fi ncercate n cazul ee-

rate (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012).


cului celor cu ciclofosfamid i ciclosporin sau atunci cnd acestea nu sunt tole-

Pacienii vrstnici au o toleran mai mic la imunosupresie. Dozele de metilpred-


nisolon i de ciclofosfamid vor fi njumtite, iar ciclosporina nu va fi folosit da-
c filtratul glomerular este mai mic de 60mL/min, nedepind doza de 3mg/kg zi.
Pacienii cu afectare important a funciei renale (creatinin seric mai mare
de 3,5mg/dL, eRFG sub 30mL/min i rinichi sub 8cm) beneficiaz numai de trata-
mentul general, adaptat deficitului funcional renal. Sindromul nefrotic intens ame-
nintor de via poate impune n mod excepional nefrectomie farmacologic -
doze mari de antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron i dializ
embolizare a arterelor renale sau nefrectomie propriu-zis.
Pacienii cu degradare rapid a funciei renale. Reducerea funciei renale este
relativ lent progresiv n nefropatia membranoas idiopatic, ntins pe ani de zile.
Dac funcia renal se degradeaz rapid (zile - sptmni - luni) trebuie investigat
i tratat cauza (hipovolemie, injurie acut a rinichiului ischemic sau prin prote-
inurie masiv, toxicitate a medicaiei, asociere vasculit ANCA(+), nefrit intersti-
ial acut alergic, tromboz de ven renal).

Tratamentul nefropatiei membranoase secundare


Se adreseaz bolii cauzale.

Transplantul renal
Aproximativ 30-50% dintre pacienii cu NM au recidive dup transplantul renal,
cele mai multe n primii 2-3 ani dup transplantare i mai ales la cei cu grefe pro-
venind de la donatori vii. Recidivele constau cel mai frecvent n sindrom nefrotic.
Ca i n cazul bolii primare, remisiunile spontane sunt frecvente. n serii mici de

n 50% din cazuri, dar poate fi atribuit i rejetului cronic (Ponticelli C, Glassock RJ,
cazuri, rituximab a indus remisiuni. Pierderea grefei din cauza recidivei poate apare

2010; Kennedy C et al, 2013).

198 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 199

GLOMEruLONEFrITELE MEMBrANO-PrOLIFErATIVE
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Glomerulonefritele membrano-proliferative (GNMP) au o frecven mic i n scdere


n rile dezvoltate. Afecteaz mai ales copiii sub 14 ani i adulii peste 60 de ani. Sunt
substratul sindromului nefrotic n aproximativ 10% din cazuri.
Patogenia GNMP are dou stadii: iniial sunt lezate versantul intern al capilarului glome-
rular i mezangiul prin diverse mecanisme, iar ulterior apar ngroarea i dedublarea
membranei bazale glomerulare i expansiunea mezangial, datorit proliferrii celulare
i fenomenelor reparatorii. Odat cu progresele n nelegerea etiopatogeniei, formele
idiopatice au devenit rare. n funcie de mecanismele injuriei iniiale, cele secundare pot
fi determinate de:
- complexe imune, cnd exist depozite de imunoglobuline i de complement, ntlnite
n infecii virale (VHC, VHB) sau bacteriene (endocardit, colecii viscerale, unt ventri-
culo-atrial infectat), n boli autoimune (LES, sindrom Sjgren, poliartrit reumatoid)
- gamapatii monoclonale, cnd exist numai depozite de imunoglobuline, frecvent ga-
mapatii cu semnificaie renal, rar mielom sau limfom cu celule B;
- anomalii ale complementului glomerulopatia C3 care include Boala cu depozite
dense i glomerulonefrita C3 - cnd domin depozitele de complement, rezultnd
din anomalii genetice ale componentelor complementului sau ale proteinelor regla-
torii, respectiv produse de auto-anticorpi mpotriva C3 convertazei (C3Nef) sau a al-
tor componente ale sistemului complement;
- alte injurii endoteliale (microangiopatii trombotice, nefrit de iradiere, nefrit de trans-
plant), cnd nu exist depozite de imunoglobuline i de complement.
Histopatologic, exist accentuarea lobulaiei glomerulului prin proliferarea i expansiu-
nea mezangiului, proliferare endocapilar cu remodelarea peretelui capilar i dublu con-
tur. Imunofixarea imunoglobulinelor i/sau a complementului sugereaz mecanismul
injuriei iniiale, deci i etiologia. ME evideniaz depozite subendoteliale sau n membrana
bazal glomerular (n band n Boala cu depozite dense), mai rar subepiteliale, inter-
poziia subendotelial a mezangiului i dedublarea membranei bazale. Pedicelele sunt
terse, segmentar sau difuz.
Prezentarea clinic este variabil, adesea ca sindrom nefrotic (50%), alteori ca o asoci-
ere de sindrom nefritic cronic sindrom nefrotic sau sindrom nefritic cronic (20-30%).
Aproximativ 30% dintre bolnavi au HTA i 20% au insuficien renal la momentul dia-
gnosticului. Sindromul nefritic acut poate apare n 10% din cazuri, iar hematuria ma-
croscopic recidivant este ntlnit uneori, mai ales la copil.
Diagnosticul formei idiopatice a GNMP (probabil o minoritate a cazurilor) este unul de
excludere i pornete de la examenul n MO, IF i n ME.
Hipocomplementemia (C3, C4) persistent mai mult de 3 luni, asociat cu crioglobuline,
eventual i cu factor reumatoid, sugereaz patogenia prin complexe imune.
Serologia poate indica boli auto-imune (ANA, anti-SSa, anti-SSb, factor reumatoid), infec-
ii cu virusuri hepatitice sau gamapatie (component monoclonal la imunofixare, raport
modificat /). Examenele bacteriologice pot fi necesare pentru identificarea altor in-
fecii.

Glomerulonefritele membrano-proliferative 199


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 200

Anticorpii anti-C3 convertaz (C3Nef) pot fi prezeni n cele prin complexe imune i n
cele determinate de anomalii ale complementului. Analiza, inclusiv genetic, a fraciu-
nilor complementului este necesar n GNMP mediate de anomalii ale complementului.
Evoluia este n general cronic progresiv spre uremie (50% dup 10 ani), dei pot exista
i remisiuni spontane (20%), dar extrem de variabil n raport cu forma patogenic. Prog-
nosticul este mai rezervat la cei cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic acut, formare de
semilune, HTA i insuficien renal la momentul diagnosticului. De asemenea, n Boala
depozitelor dense.
Tratamentul formelor secundare se adreseaz condiiei de fond (infecii, boal auto-imun,
gamapatie monoclonal). n cele idiopatice, corticoizii, eventual n asociere cu
imunosupresoare par indicai n cazul sindromului nefrotic, n cel nefritic acut i n cel ne-
fritic cronic cu declin progresiv al funciei renale, iar msurile generale de nefroprotecie,
n cazul sindromului nefritic cronic. n glomerulopatia C3, dac exist C3Nef sau anticorpi
anti-factor H, este indicat plasmafereza, iar dac exist deficit de factori inhibitori (factor
H, factor I), sunt indicate perfuziile cu plasm. Micofenolat mofetil n asociere cu corticoizi
a ameliorat evoluia n studii observaionale. De asemenea, eculizumab - anticorp mono-
clonal anti-C5 - poate fi o soluie indiferent de natura anomaliei care determin activarea
necontrolat a complementului.
Transplantul renal nu este contraindicat la bolnavii cu GNMP, dar riscul recidivelor este
important (50%), mai mare n Boala depozitelor dense i n glomerulonefrita C3. Fac-
torii asociai cu recidiva sunt nivelul mic al complementului, existena unei gamapatii
monoclonale, grefa provenind de la un donator viu. n majoritatea cazurilor, recidivele
sunt cauza pierderii grefei.

Caz clinic
Simona Stancu

Anamneza
un pacient n vrst de 73 ani, este internat pentru anasarc i insuficien renal
(creatinin seric 2,5mg/dL).
Cu trei luni nainte fusese internat pentru edeme la membrele inferioare i valori
presionale crescute (170/80mmHg) ntr-un alt spital. Cu aceast ocazie, se dece-
leaz sindrom nefrotic (proteinurie 3,8 g/g creatinin, hiposerinemie 3,1 g/dL).
Creatinina seric era 1,5mg/dL).
ulterior, a fost pierdut din eviden.

Simptomatologie
La internare pacientul avea tegumente palide, edeme importante la nivelul mem-
brelor inferioare, ritm sinusal, PA 180/100mmHg, matitate abdominal deplasa-
bil, iar la tact rectal se deceleaz o formaiune protruziv pe faa posterioar a
ampulei rectale.
Datele de laborator artau anemie moderat normocrom normocitar, leucoci-
toz cu neutrofilie i inflamaie.

200 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 201

Hemogram
Diureza era de 600mL i examenul se-
Hb (N 12-18g/dL) 10,4
dimentului urinar (hematurie glome-
Hematii: Normocromie, normocitoz
rular) sugereaz sindrom nefritic acut
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 21.900
(creatinina seric era 2,5mg/dL, dar
Neutrofile (N 45-75%) 89%
lipsind valorile de referin, dinamica
Trombocite 242.000
nu poate fi stabilit cu precizie). Pro-
(N 150.000-400.000/mm3)
teinuria de ordin nefrotic i hiposeri-
nemia certific sindromul nefrotic. Inflamaie
VSH (2-20mm/1h) 39
PCR (0-8mg/L) 34
Serologia pentru virusuri (VHC, VHB,
Biochimie (ser)
HIV) era negativ, ca i ANA, ANCA, an-
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,8
ticorpii anti-MBG. Factorul reumatoid
Colesterol total (N 120-220mg/dL) 318
i crioglobulinele erau absente, iar ra-
Trigliceride (N 50-150mg/dL) 262
portul lanurilor i , normal. Numai
Uree seric (10-50mg/dL) 176
C3 era la limita inferioar a normalului.
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,5
Explorri imunologice
Ecografic i radiologic se gsesc revr-
C3 (N 0,5-1,2 g/L) 0,5
sate pleurale i peritoneale. rinichii
C4 (N 0,2- 0,6 g/L) 0,29
aveau dimensiuni normale, indicele pa-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8,1
renchimatos era normal i exista edem
Crioglobuline Absente
important al piramidelor.
ANA Negativ
Diagnostic pANCA (normal 8-18UI/mL) 1,1
cANCA (normal 8-18UI/mL) 2,2
Anticorpi anti-MBG (normal 0-200UI/L)15
Asocierea sindrom nefrotic sindrom
Raport / (N 0,26-1,65) 1,23
nefritic (probabil acut, avnd n vede-
re mai mult diureza redus i sedi- Anticorpi anti-VHC Negativ
mentul urinar, dinamica creatininei Anticorpi anti-VHB Negativ
serice fiind incert) - aduce n discuie Anticorpi HIV Negativ
mai multe nefropatii. Examen de urin
Nefropatia cu leziuni glomerulare Volum 600mL
minime este sugerat de severitatea Densitate 1007
Proteine 7g/zi
Sediment urinar
sindromului nefrotic i de absena a-
Hematii (N <5/mm3) 100 (dismorfe)
nomaliilor imunologice. Dei hematu-
ria este rareori prezent n NLGM, n Leucocite (N <10/mm3) 5
cazul de fa hematuria ar exprima in- Cilindri (N 0/mm3) 3; hialini
juria acut a rinichiului, modalitate de ECG Aspect normal
prezentare ntlnit la aceast catego- Rx cord-pulmon Calcificare a butonului aor-
rie de vrst, care este adesea de na- tic. Opacifierea ambelor sinusuri costo-dia-
tur ischemic. fragmatice.
Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni nor-
male, indice parenchimatos 2cm. Edem im-
Sindromul nefrotic sever, hematuria, n
portant al piramidelor.
asociere cu formaiunea protruziv

peste 60 de ani pot sugera i o nefro-


palpabil la tact rectal la un pacient

patie membranos secundar unei neoplazii, dar aceasta pare puin probabil,
deoarece colonoscopia i marker-i tumorali (CEA, CA 19-9) sunt negative. ns,
rmne n discuie nefropatia membranoas primitiv, care este cel mai frecvent
substrat al sindromului nefrotic la adulii caucazieni i poate asocia hematurie n
pn la 50% dintre cazuri. Totui, declinul funcional renal acut este rar ntlnit.

Glomerulonefritele membrano-proliferative 201


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 202

Mz

PP Mv

Figura 49. Glomerulonefrit membrano-proliferativ. Stnga) Accentuarea lobulaiei


glomerulului prin proliferare mezangial intens de tip nodular. Toate capilarele sunt ob-

Inflamaie interstiial moderat (MO albastru de toluidin, ob 20). Dreapta) Depozite de


struate. Cteva picturi capsulare. Semilune celulare n jumtate dintre glomerulii examinai.

C3, granulare n peretele capilar i nodulare n mezangiu (IF C3, ob 20). Jos) Membrana ba-
zal cu grosimi inegale i depozite electronodense n band (sgeat neagr). Interpoziia
masiv a mezangiului (Mz) i dedublarea membranei bazale (sgei albe). Hipertrofia po-
docitelor; tergerea proceselor pediculate (PP) i microvili n spaiul urinar (Mv). Lumenul
capilarelor comprimat i obstruat cu hematii i polimorfonucleare (ME x40.000). Colecia
Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila
A fost luat n discuie i glomerulonefrita membrano-proliferativ, care se
prezint frecvent cu asocierea sindrom nefrotic sindrom nefritic. O cauz in-
fecioas a fost exclus de anamneza negativ pentru infecii, de serologia nega-
tiv i de absena crioglobulinelor i a factorului reumatoid. LED era improbabil

202 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 203

(lipseau manifestrile clinice, ANA erau abseni). Gamapatia monoclonal este


o alt posibilitate, avnd n vedere vrsta pacientului i sindromul nefrotic sever,

teinelor serice i urinare erau nemodificate. Anomaliile complementului, mai


dar asociaz mai rar hematurie, iar raportul lanurilor uoare i electroforeza pro-

ales acelea dobndite avnd n vedere vrsta pacientului, pot fi de asemenea o

anamnestice sau clinice pentru injurii endoteliale anterioare.


cauz, ns C3 era numai la limita inferioar a normalului. Nu exist argumente

Pentru diagnostic a fost efectuat biopsia renal. Au fost examinai 18 glomeruli.


Majoritatea prezentau accentuarea lobulaiei prin proliferare mezangial intens,
n unele zone cu aspect nodular, asemntoare celor din sindromul Kimmelstiel-
Wilson. n jumtate dintre glomeruli exista proliferare extracapilar. Toate capila-
rele glomerulare erau obturate. Inflamaia interstiial era moderat. La imuno-
fluorescen au fost descrise depozite importante cu aspect nodular de C3 de-a lun-
gul membranei bazale glomerulare, dar imunofixarea IgG, IgM, C1q era absent. Mi-
croscopia electronic a evideniat depozite electrondense intramembranare,
proliferare i interpoziie mezangial. Lumenele capilare erau colmatate cu hematii

Aspectul a fost considerat sugestiv pentru Boala cu depozite dense (Figura 49).
i polimorfonucleare. Pedicelele erau terse extensiv, iar podocitele hipertrofiate.

Diagnosticul a fost Glomerulonefrit membrano-proliferativ prin anomalii ale


complementului - Boal cu depozite dense cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic
acut i declin funcional renal rapid progresiv.

Evoluie
Se decide iniierea terapiei imunosupresoare (metilprednisolon 1gx3 IV, urmat
de prednison 0,5mg/kg-zi), avnd n vedere proliferarea extracapilar. Deoarece
anomalia complementului nu a putut fi caracterizat, tratamentul specific plas-
maferez n caz de C3Nef sau de ali anticorpi care favorizeaz activarea cii alter-
ne, perfuzii cu plasm n caz de deficit genetic al inhibitorilor cii alterne nu a
fost administrat. rspunsul este nefavorabil, diureza s-a redus progresiv, creatini-
na seric s-a dublat n decurs de 3 sptmni, retenia azotat s-a accentuat i a
impus iniierea tratamentului prin hemodializ.

Discuii
Glomerulopatiile C3 glomerulonefrita C3 i Boala cu depozite dense - sunt defi-
nite de aspectul membrano-proliferativ la microscopia optic, imunofixare pentru
complement (C3), dar nu i pentru imunoglobuline. Diferenierea se poate face nu-
mai prin microscopie electronic, n Boala cu depozite dense, depozitele fiind dispu-
se n membrana bazal glomerular. Ambele sunt produse de activarea anormal a
cii alterne a complementului, fie prin auto-anticorpi anti-C3 covertaz sau anti-
factor H, fie prin mutaii sau deficit genetic al inhibitorilor C3. Majoritatea pacien-
ilor are C3 sczut, 80% au anticorpi anti-C3 convertaz (C3Nef). Pot fi evideniate
i anomalii sau deficite genetice ale factorilor complementului (mai ales factor H),
dar i anticorpi dirijai mpotriva acestora, adesea de monoclonali.
Boala cu depozite dense este extrem de rar (2-3 cazuri la 1.000.000 - boal orfa-
n), care afecteaz mai ales copiii i adulii tineri. Manifestrile clinice constau n
proteinurie variabil, mergnd pn la sindorm nefrotic, sindrom nefritic cronic
sau acut, uneori declin rapid progresiv al funciei renale. Mai mult de jumtate dintre

Glomerulonefritele membrano-proliferative 203


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 204

pacieni necesit substituia funciei renale la 10 ani de la diagnostic. Pot exista i


manifestri extrarenale: depozite electronodense retiniene, aproximativ 10% din
pacieni dezvoltnd cecitate i lipodistrofia parial dobndit, caracterizat prin re-

membre superioare (sindrom Barraquer-Simonds) (Smith RJ et al, 2007).


ducerea esutului adipos de la nivelul extremitii superioare a corpului, fa, gt,

n cazul de fa, Boala prin depozite dense a fost diagnosticat la un pacient cu


vrst naintat, situaie mai rar, deoarece cele mai multe cazuri au fost descrise
la copii i tineri, mai frecvent la femei. La vrsnici, au fost raportate asocieri cu
gamapatii monoclonale, care lipsesc la pacientul discutat. Pe de alt parte, evoluia
a fost mai sever la vrstnici, ceea ce a fost observat i n cazul de fa.
Nivelul C3 a fost la limita inferioar a normalului i nu sczut aa cum ar fi fost de
ateptat, iar profilarea proteinelor sistemului complement nu a fost posibil.
Asocierea sindrom nefrotic sindrom nefritic acut este caracteristic mai curnd
glomerulonefritelor membrano-proliferative prin complexe imune secundare, mai
ales infeciilor sau bolilor sistemice (LES) dect celor prin anomalii ale comple-
mentului. Cazul prezentat aduce n atenia clinicienilor i aceast posibilitate.
Experiena terapeutic este limitat n Boala cu depozite dense. Obiectivul terapiei
este controlul activrii cii alterne, fie prin ndeprtarea din circulaie a anticorpi-
lor anti-C3 convertaz sau a componentelor complementului (plasmaferez, ritu-
ximab), fie prin substituia deficitului de factori de control al complementului
(plasm proaspt sau congelat), n ambele situaii pare util inhibarea formrii
complexului de atac al membranei prin administrarea de eculizumab, un anticorp
monoclonal umanizat anti-C5. Tratamentul imunosupresor convenional (cortico-

urin) are o eficien dubitabil (Smith RJ et al, 2007).


terapie asociat cu ciclofosfamid, micofenolat mofetil sau inhibitori de calcine-

Date generale
Leziunile care definesc glomerulonefritele membrano-proliferative sunt hipercelu-
laritatea mezangial, proliferarea endocapilar i remodelarea peretelui capilar cu

(glomerulonefrit lobular). n imunofluorescen, pot sau nu s apar depozite


formarea de dublu contur, toate rezultnd n accentuarea lobulaiei glomerulilor

de imunoglobuline i/sau complement, iar la microscopie electronic, depozite den-

fost individualizate de Royer i Habib n anii 1960 i mai sunt denumite glomerulo-
se mezangiale sau subendoteliale, mai rar intramembranare sau subepiteliale. Au

nefrite parieto-proliferative (Frana) sau mezangio-capilare (Anglia). Hipocomple-

proliferative, a fost descris de West (glomerulonefrita hipocomplementemic)


mentemia, caracteristica serologic definitorie a glomerulonefritei membrano-

(1965) (Sethi S, Fervenza FC, 2012).


Frecvena acestui tip de leziune este sczut n prezent (2,74 cazuri noi la un mili-
on locuitori), are o distribuie bimodal n funcie de vrst - un vrf mai mare la
copiii sub 14 ani i unul mai mic la vrste de peste 55-60 ani - i variaz n raport
cu nivelul de dezvoltare: n rile dezvoltate este ntlnit la sub 10% din sindroa-
mele nefrotice, n timp ce n rile n curs de dezvoltare poate depi 20%. n date-
le noastre, a reprezentat 12% din totalul biopsiilor i a fost substratul sin- dromului
nefrotic n 7,5% din cazuri.

204 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 205

Tabelul XXVI. Afeciuni care pot determina leziuni de tip glomerulonefrit membrano-pro-
liferativ
A) Complexe imune sau imunoglobuline circulante
Imunofluorescen - Imunoglobuline i complement
Infecii
- Virale (VHC des, VHB rar)
- Bacteriene (endocardit, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale, meningita me-
ningococic, lepra)
- Altele (malaria, schistosoma, mycoplasma, leishmania)
Boli autoimune
- LES
- Sindrom Sjgren
- Poliartrit reumatoid
- Gamapatii monoclonale
- Frecvent gamapatii monoclonale cu semnificaie renal, rar mielom multiplu, limfom
cu celule B, boala Waldenstrm
B) Anomalii ale complementului (Glomerulopatia C3)
Imunofluorescen - C3
Mutaii ale proteinelor reglatorii ale complementului
- Factor H, Factor I, Proteina 5 asociat factorului H
Anticorpi dirijai mpotriva proteinelor reglatorii ale complementului
- Anti-C3 convertaz (factorul nefritic C3), anti-factor H, anti-factor I, anti-factor-B
Mutaii genelor care codific proteine ale sistemului complement
- C3
C) Independent de complexe imune i de complement
Imunofluorescen - Fr depozite de imunoglobuline i de complement
Microangiopatii trombotice (n faza de vindecare)
- Sindrom hemolitic uremic
- Sindrom anti-fosfolipide
- Angiopatii trombotice medicamentoase
- Siclemie, policitemie, disfibrinogenemie
Altele
- Nefrita de iradiere
- Nefrita asociat transplantului medular
- Glomerulonefrita rinichiului transplantat
D) Idiopatice
- Niciuna dintre cele de mai sus

Etiopatogenie
Etiopatogenia GNMP are dou etape: prima este injuria acut a endoteliului capi-
larului glomerular i a mezangiului prin diferite mecanisme, iar a doua, prolife-

i dedublarea membranei bazale glomerulare (Figura 50) (Rennke HG, 1995).


rarea celulelor i fenomenele reparatorii care determin expansiunea mezangial

Mai multe dintre mecanismele responsabile de injuria iniial a peretelui intern al

minoritate (Tabelul XXVI) (Sethi S, Fervenza FC, 2012; Sethi S, Glassock R, 2012).
capilarului glomerular au fost identificate, astfel nct GNMP idiopatice au devenit o

Complexele imune
Complexele imune depuse sau formate local n mezangiu i peretele capilar
pot activa complementul pe calea clasic i determina leziuni mezangiale i ale

Glomerulonefritele membrano-proliferative 205


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 206

Figura 50. Patogenia glomerulonefritelor membrano-proliferative (Ac anticorp; C3


Nef factor nefritic C3; DD depozite dense; LES lupus eritematos sistemic; Pr poliar-
trit reumatoid; VHC virusul hepatiei C; VHB virusul hepatitiei B)

buline ct i fraciuni ale complementului (Rennke HG, 1995), (Sethi S, Glassock R,


peretelui capilar. n aceste situaii, imunofluorescena evideniaz att imunoglo-

2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012). Natura complexelor imune poate varia.
Infeciile determin glomerulonefrit membrano-proliferativ prin complexe imu-
ne, adesea asociate cu crioglobulinemie mixt. Virusurile hepatitice (mai frecvent C,
mai rar B) sunt cel mai des incriminate, urmate de infeciile bacteriene cronice (en-
docardit bacterian, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale), dar pot exista
n funcie de contextul epidemiologic i alte cauze (malarie, schistosomiaz, lepr).
Bolile autoimune pot fi asociate cu glomerulonefrite membrano-proliferative
prin complexe imune, LES cel mai frecvent, dar i sindromul Sjgren sau poliar-
trita reumatoid.

206 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 207

Figura 51. Tipuri de glomerulopatii determinate de imunoglobulinele mono-clonale


(vezi i Amiloidoza i alte alte glomerulopatii fibrilare) (*de obicei Ig policlonale; Ig
imunoglobuline; GNMP glomerulonefrit membrano-proliferativ; MM mielom multiplu)

Gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal


Gamapatiile monoclonale rezult din activitatea anormal a unei clone de limfo-
cite B. Dac dimensiunile clonei sunt mari, cantitatea de component monoclonal
(M) este important i pot fi ntrunite criteriile de diagnostic pentru mielom mul-
tiplu, limfom B sau boal Wldenstrm. n cazul clonelor de mici dimensiuni, canti-
tatea de component M, dei mai mic, poate fi evideniat prin imunofixare sau
prin modificarea raportului lanurilor libere, dar nu sunt ntrunite criteriile de di-

monoclonale cu semnificaie nedeterminat, dac componentul M <3g/dL, exist


agnostic pentru o hemopatie malign. Aceste situaii sunt definite ca gamapatii

sub 10% plasmocite la examenul mduvei osose, nu apar leziuni osoase, iar biop-
sia medular sau ganglionar este negativ. riscul de progresie spre mielom mul-

semnficaie nedeterminat este de aproximativ 1% pe an (Kyle RA et al, 2004).


tiplu sau spre limfoproliferri maligne al bolnavilor cu gamapatii monoclonale cu

De aceea, gamapatiile monoclonale cu semnificaie nedeterminat presupun ur-


mrire, chimioterapia fiind administrat, conform protocoalelor actuale, numai
dac mielomul multiplu sau limfoproliferarea devin manifeste.
ns, majoritatea bolnavilor care dezvolt leziuni ale rinichiului din cauza compo-
nentului M au gamapatii monoclonale cu semnificaie nedeterminat, n care chi-
mioterapia ar trebui indicat deoarece rezolv eficient leziunea renal. Pentru a

noiunea de gamapatii monoclonale cu semnificaie renal (Bridoux F et al, 2015).


permite includerea i a acestor situaii n protocoalele terapeutice, a fost propus

Imunoglobulinele monoclonale pot determina leziuni glomerulare. n funcie de


tipul componentului M, depozitele pot fi organizate (realiznd amiloidoz, glo-
merulopatii fibrilare, glomerulopatii imunotactoide) sau amorfe (realiznd glo-
merulonefrite membrano-proliferative, eventual cu depozite dominante de C3

(vezi i Amiloidoza i alte alte glomerulopatii fibrilare; Figura 51). n cele mai
glomerulopatia C3, respectiv boal cu depozite monoclonale de imunoglobuline)

Glomerulonefritele membrano-proliferative 207


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 208

multe cazuri, bolnavii cu afectare glomerular consecutiv imunoglobulinelor

liferare constituit (Bridoux F et al, 2015).


monoclonale au cel mai frecvent gamapatii cu semnificaie renal, nu o limfopro-

Gamapatiile monoclonale sunt o cauz frecvent a glomerulonefritelor membrano-


proliferative: n 41% din cazurile de GNMP fr infecii virale sau bacteriene de-
monstrabile, au fost gsite gamapatii monoclonale, cel mai des asociate cu gamapatii
cu semnificaie renal. Este posibil ca aceste gamapatii s rspund de vrful de

peste 55 de ani, cnd i prevalena gamapatiilor crete (Sethi S et al, 2010).


prevalen a glomerulonefritelor membrano-proliferative observat la persoane

Mecanismul leziunilor glomerulare este neclar. O posibilitate ar fi interaciunea lan-


urilor cu celulele mezangiului sau cu endoteliile, care determin activarea unor ci
de semnalizare, de exemplu TGF-. O alta ar fi interaciunea lanurilor cu componente
reglatorii ale complementului. Astfel, 30-50% dintre pacienii cu glomerulonefrit

tor H i determin activarea necontrolat a cii alterne (Larsen CP et al, 2015).


C3 au un component M demonstrabil, care se comport ca un auto-anticorp anti-fac-

Anomaliile cii alterne a complementului


Anomaliile fraciilor solubile ale complementului (mai ales a celor ale cii alterne)
au fost implicate n patogenia glomerulonefritelor membrano-proliferative, spre
deosebire de sindromul hemolitic-uremic, unde exist anomalii ale fraciile com-
plementului legate de membrana celular.
Astfel, au fost descrise mutaii ale genelor proteinelor reglatoare ale complemen-
tului (factor H, factor I) sau ale complementului (C3), ca i anticorpi sau compo-
nente monoclonale cu aciune dirijat mpotriva unor elemente ale sistemului
complement (anti-C3 convertaz factorul nefritic C3 - anti-factor H, anti-factor
I, anti-factor-B) asociate cu glomerulonefrite membrano-proliferative. Aceste ano-
malii determin activarea necontrolat a cii alterne, ulterior i a cii finale a com-
plementului, cu formarea de fragmente active care se depun n diferite teritorii -
inclusiv n mezangiu i subendotelial - i genereaz inflamaie. Deoarece nu com-

nofixarea imunoglobulinelor este absent sau mult mai slab (Figura 52) (Fer-
plexele imune l activeaz, imunofixarea intens C3 este intens, n timp ce imu-

venza FC et al, 2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012).


Dei anomaliile genetice sunt frecvent incriminate, afectarea rinichiului nu apare

de mediu (infeciile ?) au rol de factor declanator al leziunilor renale (Fervenza FC


numai n copilrie, ci i la vrste mai naintate. De aceea, pare probabil c unii factori

et al, 2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012, Bridoux F et al, 2015, Larsen CP et al, 2015).
Aspectul membrano-proliferativ i imunofixarea dominant a C3 caracterizeaz

puin dense, realiznd Glomerulonefrita C3 sau intramembranare n band i


glomerulopatia C3, n care la examenul n ME depozitele pot fi subepiteliale i mai

foarte dense, realiznd Boala depozitelor dense.


Glomerulonefrita cu depozite de C3 a fost recent individualizat (Sethi S et al,
2012). n patogenie au fost implicate anomaliile cii alterne (factor nefritic C3,
polimorfism al genelor factorilor complementului H, I, auto-anticorpi anti-factor
H), dar lipsesc depozitele dense intramembranare, iar n fragmente din depozite
izolate prin microdisecie laser au fost gsite C3 i componente ale cii finale a

208 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 209

Figura 52. Anomaliile reglrii cii alterne a complementului implicate n patogenia


glomerulonefritelor membrano-proliferative. Hidroliza spontan a C3 iniiaz activarea
cii alterne; C3b rezultat, mpreun cu factorul B, factorul D i properdina poate forma C3
convertaza cii alterne, care scindeaz C3, ntreinnd continuu procesul de activare cu o ra-
t redus. rata activrii este meninut redus de inhibitori ai C3 convertazei, circulani (n

pe membrana celulelor (n albastru, Decay accelerating factor factor de accelerare a de-


violet, factorul H CFH, factorul I CFI , Cr1 CD35 - inhibitorul complementului) sau aflai

gradrii CD55 - DAF, Membrane Cofactor Protein cofactor membranar proteic CD46 MCP).
Formarea necontrolat de C3, care determin leziunile din GNMP prin activarea cii finale,
poate apare n: (1) anomalii genetice ale inihibitorilor circulani ai C3 convertazei; (2) inacti-
varea inhibitorilor circulani ai C3 convertazei sau (3) anticorpi (C3Nef) care protejeaz C3
convertaza de inactivare. *unele lanuri monoclonale se pot comporta ca anti-inhibitori

complementului (Figura 52) (Sethi S et al, 2012). ntr-un procent important de


cazuri, exist un component M cu aciune de anticorp anti-factor H (vezi mai sus).

ce Boala cu depozite dense, de anomaliile C3 convertazei (Zhang Y et al, 2014;


Glomerulonefrita C3 pare a fi determinat de anomalii ale C5 convertazei, n timp

Fervenza FC, Sethi S, 2014).


n Boala depozitelor dense, auto-anticorpii anti-C3 convertaz (de regul IgG),
cunoscui ca factor nefritic C3 (C3Nef), mpiedic scindarea convertazei C3, re-
zultnd activarea continu, necontrolat, a complementului pe calea altern. Frag-

(depozitele dense n band neagr) i pot genera iniial leziuni proliferative, iar
mentele rezultate din activare se pot depune n membrana bazal glomerular

ulterior neoformarea de membran bazal (Sethi S et al, 2009; DSouza YB et al,


2009). Lipodistrofia, asociat uneori glomerulonefritei membrano-proliferative
cu depozite dense realizeaz sindromul Barraquer Simmons. Este explicat, de
asemenea, prin anomalii ale complementului: adipocitele din jumtatea superi-
oar a corpului secret adipsin, un analog al factorului D, rezultnd activarea

Glomerulonefritele membrano-proliferative 209


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 210

complementului n vecintatea celulelor grsoase, urmat de distrugerea lor (Ber-


den JHM, Wetzels JFM, 2005). Asemnarea structural dintre membrana Bruch re-
tinian i cea glomerular explic depozitele retiniene (drusen).

Alte injurii endoteliale


Leziunea de tip membrano-proliferativ poate apare i n faza cronic a microangi-
opatiilor trombotice (sindrom hemolitic uremic, sindrom anti-fosfolipide, hiper-
tensiune arterial malign, angiopatii trombotice medicamentoase), n nefritele

iar depozitele electronodense lipsesc (Rennke HG, 1995; Sethi S, Fervenza FC, 2012).
de iradiere i n cele post-transplant. n aceste cazuri, examenul n IF este negativ,

Histopatologie
Microscopia optic identific aspectului membrano-proliferativ, dar nu permite,
dac nu este nsoit de examene n imunofluorescen i n microscopie electro-
nic, identificarea mecanismului patogenic.
Leziunile sunt difuze; caracteristice sunt hipercelularitatea global, expansiunea

(glomerulonefrit lobular), interpoziia celulelor mezangiale ntre membrana


mezangial cu mrirea ariei centro-lobulare i accentuarea lobulaiei glomerulilor

contur i proliferarea intracapilar (glomerulonefrit parieto-proliferativ; glo-


bazal glomerular i endoteliu cu ngroarea peretelui capilar, realiznd dublu

merulonefrit mezangio-capilar). unele zone cu expansiune mezangial impor-

ruloscleroza diabetic (Pendergraft III WF et al, 2016) (Figura 48, Figura 53).
tant pot avea aspect nodular, cu scleroz central, asemntoare celor din glome-

Peretele capilar este ngroat inegal. La impregnaie argentic pot aprea dou

ine de tramvai). Se presupune c celulele mezangiale migrate de-a lungul pe-


membrane bazale separate printr-un spaiu clar (dedublarea membranei bazale,

retelui capilar (interpoziia mezangial) produc matrice mezangial, realiznd


cea de-a doua membran.
i n GNMP determinate de gamapatii monoclonale, aspectul este membrano-
proliferativ. Proliferarea mezangial este preponderent cu celule mononucleare,
exist i proliferare endocapilar (mononucleare i neutrofile), realiznd ac-
centuarea lobulaiei. Expansiunea celular i neoformarea de membran glome-

pot fi observate leziuni asemntoare celor din crioglobulinemii (imuno-trombi,


rular ngroa peretele capilar i realizeaz aspectul de dublu contur. Ocazional,

trombi hialini, semilune) (Sethi S et al, 2010).


n Glomerulopatia C3, care include Boala cu depozite dense i Glomerulone-
frita C3, aspectul n MO este polimorf i mai rar de tip membrano-proliferativ. Au

(30%) i proliferative extracapilare, cu formare de semilune (20%) (Walker PD,


fost descrise leziuni mezangio-proliferative (50%), membrano-proliferative

2007). ME este indispensabil pentru diferenierea celor dou entiti.


Asocierea de leziuni ale vaselor trombi de fibrin n capilarul glomerular, ne-

este sugestiv pentru microangiopatiile trombotice (Rennke HC, 1995), iar vas-
croza fibrinoid a arteriolelor, proliferarea mio-intimal a arterelor interlobulare

culita vaselor mici pentru crioglobulinemii.

210 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 211

Figura 53. Schema leziunilor din glomerulonefritele membrano-proliferative


Imunofluorescena permite identificarea mecanismului patogenic. Depozitele
granulare de imunoglobuline, de lanuri uoare i de complement n mezangiu
i/sau de-a lungul pereilor capilari (eventual, n band) caracterizeaz formele
patogenice prin complexe imune sau prin gamapatii monoclonale, n timp ce
prezena dominant a C3, dar nu i a C4 sau a C1q, n absena imunofixrii sau a

terminate de anomalii ale complementului (Sethi S, Fervenza FC, 2012) (vezi Fi-
imunofixrii imunoglobulinelor cu dou clase mai mic dect a C3, pe acelea de-

gura 49, Figura 53).


recent, n glomerulonefrita C3, n care iniial fusese descris imunofixare numai
pentru C3, nu i pentru imunoglobuline, a fost raportat demascarea imunoglo-

parafin dup digestie cu proteaze, n majoritatea cazurilor (Larsen CP et al, 2015).


bulinelor prin imunofluorescen pe fragmentele fixate cu formalin i incluse n

angiopatia trombotic (Rennke HC, 1995).


Imunofixarea pozitiv pentru fibrin (trombi, perete capilar) poate indica micro-

Microscopia electronic. n formele induse de complexe imune, exist depozite


dense subendoteliale (i mezangiale), endoteliile sunt detaate de membrana ba-
zal i n spaiul lsat se insinueaz prelungiri ale celulelor mononucleare (mezan-
giale sau macrofage) care sintetizeaz cea de-a doua membran. Pot exista i
depozite subepiteliale izolate. Pedicelele sunt adesea terse, segmentar sau difuz.
n glomerulopatia C3, varianta prin depozite dense, depozitele intramembranare
intens electrondense acoperind (ca o band neagr) toat limea membranei

n glomerulonefrita C3, depozitele sunt subendoteliale, dar pot fi ocazional i


bazale glomerulare, eventual cea a capsulei Bowman i a cea a tubilor, n timp ce

Glomerulonefritele membrano-proliferative 211


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 212

SU

Mz
End

Pod

Figura 54. Glomerulonefrit membrano-proliferativ prin complexe imune (tip I).


ME (x40.000). Depozite subepiteliale elecronodense (sgei negre). Dedublarea membranei
bazale glomerulare (sgei albe). Interpoziia mezangiului (Mz). Podocit (Pod) cu aplatiza-
rea proceselor pediculate. Celulele endotelilale reactive (End) (Su spaiu urinar). Colecia
Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila

zangiale, caracteristic ovalare (vezi Figura 49).


intramembranare sau subepiteliale, asemntoare humps. Exist i depozite me-

n formele cu depozite de paraproteine, peretele capilar este ngroat de depozite

Waldenstrm) (Rennke HC, 1995).


granulare (lanuri uoare) sau organizate, microtubulare (crioglobulinemie, boala

n microangiopatiile trombotice, spaiul subendotelial este ocupat de un material

(Rennke HC, 1995).


granular pufos i pot fi vizualizate benzi de fibrin i fragmente de trombocite

Simptomatologie
La prezentare, bolnavii cu glomerulonefrit membrano-proliferativ pot avea sin-
drom nefrotic moderat (50%), hipertensiune (30%) i sindrom nefritic cronic
(hematurie microscopic persistent 20-30%) i, mai rar, chiar sindrom nefritic
acut (10%). Mai ales la copii, poate fi ntlnit i hematuria macroscopic recidi-

mai frecvent la adult (Kher V, Gulati S; 2005).


vant. Insuficiena renal, eventual reversibil, apare la o cincime dintre bolnavi,

rile clinice asociate sunt n relaie cu forma patogenic (vezi Figura 50). n GNMP
Cum n prezent probabil numai o minoritate a GNMP sunt idiopatice, manifest-

prin complexe imune i complement pot exista infecii cronice (endocardit bac-

212 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 213

terian, colecii viscerale, unt ventriculo-cav infectat, virusuri ale hepatitei) care
trebuie confirmate bateriologic sau serologic. De asemenea, pot aprea manifes-
tri sistemice ale bolilor auto-imune, cum sunt LES i sindromul Sjgren.
n contrast, manifestrile sistemice sunt mai rare n cazul gamapatiilor monoclo-
nale, deoarece asocierea cu hemopatii maligne constituite este rar. Lipodistrofia
parial - n treimea superioar a corpului, sindrom Barraquer Simmons) - este
caracteristic Bolii cu depozite dense, ca i depozitele retiniene (drusen).
Explorrile imunologice sunt fundamentale pentru diagnostic. Hipocomplemen-
temia persistent (peste 3-6 luni) caracterizeaz formele patogenice prin com-
plexe imune i pe acelea determinate de anomalii ale complementului. Niveluri
sczute ale C3 sunt ntlnite la majoritatea pacienilor indiferent de forma pato-
genic a GNMP, ns mai frecvent n Boala depozitelor dense, n timp ce C4 este
rareori sczut, dar niciodat n glomerulonefrita C3.
Factorul nefritic C3 apare mai frecvent n Boala depozitelor dense i n glomeru-
lonefrita C3. n aceste ultime situaii, investigaii speciale pot evidenia anomalii

to-anticorpi anti-factor H (Sethi S, Fervenza FC, 2012; Servais A et al, 2012).


genetice sau funcionale ale diferitelor componente ale complementului, ca i au-

Crioglobulinemia i factorul reumatoid sugereaz GNMP prin complexe imune


i impun evaluare bacteriologic i virusologic pentru identificarea agentului ca-

merulonefrit C3, sugernd rolul de factor declanat al infeciilor (Medjeral


uzal. De remarcat c titrul ASLO poate fi crescut n multe dintre cazurile de glo-

-Thomas NR et al, 2014). Determinarea ANA i a anticorpilor anti-ADNdc, eventu-


al i a celor anti-SS, este necesar pentru diagnosticul colagenozelor.
Electroforeza proteinelor serice i urinare poate fi util pentru identificarea
unui eventual component monoclonal, dar cum n gamapatiile monoclonale cu

imunofixarea i determinarea lanurilor libere.


semnificaie renal componentul M este n concentraie redus, sunt necesare

Raportul dintre concentraiile lanurilor : este mai informativ, iar n condi-


iile afectrii renale, din cauza rolului rinichiului n metabolismul lanurilor uoare,

general (0,373,17 fa de 0,261,65) (Hutchinson CA, 2008). Pentru urmrire


au fost propuse alte limite de variaie dect cele acceptate ca normale n populaia

este util i diferena de concentraie dintre lanul monoclonal i cel normal.


Deoarece sensibilitatea imunofixrii poate fi diferit n funcie de tipul de afectare

se fac prin ambele metode, att n ser ct i n urin (Bridoux F et al, 2015).
renal de cea a determinrii lanurilor libere, este recomandat ca investigarea s

Diagnostic

dar i izolate] Biopsie renal MO [aspect membrano-proliferativ]


[Sindrom nefrotic i/sau sindrom nefritic (cronic, mai rar acut) frecvent asociate

IF [(imunoglobuline (+), complement (+)] GNMP prin complexe imune


caut infecii, boli sistemice, gamapatii monoclonale cu semnificaie renal
IF [(imunoglobuline (-), complement (+)]
- ME [depozite intramembranare dense] Boala depozitelor dense
evalueaz anomaliile complementului i gamapatiile cu semnificaie renal

Glomerulonefritele membrano-proliferative 213


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 214

- ME [depozite subendoteliale, eventual i subepiteliale humps] Glomeru-


lonefrit C3 evalueaz anomaliile complementului i gamapatiile monoclo-

IF [(imunoglobuline (-), complement (-)] Sindrom hemolitic uremic faz


nale cu semnificaie renal

cronic

Evoluie. Complicaii. Prognostic


Glomerulonefrita membrano-proliferativ evolueaz de obicei cronic progresiv i

diagnostic. Totui, n 20% din cazuri pot exista remisiuni clinice (Kher V, 2005).
are un prognostic renal rezervat: 50% dintre pacieni necesit dializ la 10 ani dup

Evoluia este ns extrem de variabil, exprimnd patogenia heterogen: sindromul


nefrotic se poate remite, dar pot exista recderi nefritice sau nefrotice ntre care
persist hematurie microscopic i proteinurie non-nefrotic. Mai ales la copii i n
Boala depozitelor dense au fost descrise episoade recurente de hematurie macro-

pronunat odat cu progresia insuficienei renale (Kher V, Gulati S; 2005).


scopic, asemntor nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA. HTA devine mai

Elementele de prognostic sunt insuficient conturate. Sindromul nefritic (mai ales


formarea de semilune), sindromul nefrotic, hipertensiunea arterial i alterarea

ca i existena depozitelor dense (Kher V, Gulati S; 2005).


funciei renale la momentul diagnosticului sunt elemente prognostice negative,

n seriile mai recent publicate, pacienii cu Boala depozitelor dense au avut vrste
mai mici, un mod de prezentare mai acut, frecvent cu proliferare extracapilar i

re) (Medjeral-Thomas NR et al, 2014). Leziunile retiniene caracteristice bolii depo-


evoluie mai rapid ctre uremie (riscul de uremie a fost de aproape 5 ori mai ma-

zitelor dense determin tulburri de vedere n 10% din cazuri (Kher V, Gulati S;
2005; Appel GB et al, 2005).

Tratament
brano-proliferative. De aceea, tratamentul este puin formalizat (Figura 55).
Exist puine studii controlate adresate tratamentului glomerulonefritelor mem-

Glomerulonefritele membrano-proliferative idiopatice. Dac exist sindrom


nefrotic i funcia renal este normal, pare indicat tratamentul cu prednison n
doz mare (2-2,5mg/kg-zi, maximum 80mg/zi), n zile alterne timp de 8-12 sp-
tmni, tratament care a modificat istoria natural a GNMP prin complexe imune

zite dense) (Appel GB et al, 2005).


la copil, dar nu i pe cea a celor prin anomalii ale complementului (Boala cu depo-

Dac proteinuria scade cu 30%, prednisonul se reduce progresiv pn la 6-8 luni.


n lipsa rspunsului (reducerea proteinuriei cu 30%), pot fi asociate fie
ciclosporin, fie micofenolat mofetil.
Dac exist declin funcional renal lent, poate fi administrat prednison 1mg/kg
corp, iar dac declinul funcional persist, este pot fi asociate ciclofosfamid
2mg/kg corp (1,5mg/kg corp cnd creatinina >2,5mg/dL sau la vrstnici) sau mi-
cofenolat mofetil (2g/zi) timp 3-6 luni.

214 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 215

Figura 55. Tratamentul glomerulonefritelor membrano-proliferative. Ac anticorp;

complement factor H-related 5; GMSr gamapatie monoclonal cu semnificaie renal;


C3Nef - anticorpi anti-C3 convertaz; CFH, CFI factori H i I ai al complementului; CFHr5

MCP co-factor membranar proteic

n studii necontrolate cu numr mic de participani asocierea de corticoizi n doz


mare IV/PO cu ciclofosfamid sau micofenolat mofetil a fost eficient la pacieni

majoritatea glomerulilor) sau cu sindrom nefrotic persistent. De aceea, KDIGO su-


cu GNMP asociate cu declin rapid al funciei renale (cu formare de semilune n

gereaz pentru aceste situaii asocierea iniial de ciclofosfamid cu prednison


(n zile alterne sau zilnic) timp de 6 luni (KDIGO, 2012).
La pacienii cu proteinurie non-nefrotic fr declin al funciei renale pare indi-
cat administrarea de inhibitori ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron ca
medicaie anti-proteinuric, n baza rezultatelor obinute n studiul rEIN (GISEN,
1997). Dac dup 6 luni proteinuria crete i/sau funcia renal este n declin, pot
fi indicate asocieri de corticoizi cu imunosupresoare.
Glomerulonefritele membrano-proliferative secundare. Atunci cnd poate fi
identificat o cauz specific, curabil, a glomerulonefritei membrano-prolifera-

potriva acesteia (vezi Glomerulonerita membrano-proliferativ secundar


tive boli autoimune, infecii sau crioglobulinemii - tratamentul va fi orientat m-

infeciei cu virusul hepatitei C, Glomerulopatii cu depozite fibrilare). Trebuie


subliniat c atunci cnd este identificat un component monoclonal, tratamentul
specific trebuie instituit chiar dac nu sunt ntrunite criteriile de diagnostic pentru
o hemopatie malign, deoarece afectarea renal este favorabil influenat.
Glomerulonefrita C3. Din cauza raritii i a heterogenitii patogeniei, trata-
mentul nu este standardizat. Au fost comunicate rezultate favorabile remisiuni

de bolnavi tratai cu micofenolat mofetil i corticoizi (Rabasco C et al, 2015). La


clinice i supravieuirea rinichiului dup 5 ani, la 86% i 100% - ntr-o serie mic

Glomerulonefritele membrano-proliferative 215


1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 216

pacienii cu deficit de factor H, suplinirea acestuia prin perfuzii cu plasm ar fi o


posibilitate.
La cei cu Boala prin depozite dense, care au de obicei mutaii ale C3 convertazei,

ent n aceast form patogenic (Appel GB et al, 2005). Cteva studii mici au artat
terapia nu este clar. Tratamentul cu corticoizi i imunosupresoare nu este efici-

ameliorarea funciei renale i a hipercelularitii mezangiale prin plasmaferez.

(Appel GB et al, 2005).


De asemenea, tratamentul zilnic cu heparin SC timp de 1 an a avut efect favorabil

Eculizumab un anticorp monoclonal umanizat anti-C5 a fost administrat


(900mg/sptmn 5 prize, urmat de 1200mg la 2 sptmni, 1 an) n cteva ca-
zuri de glomerulonefrit membrano-proliferativ prin anomali ale complementu-

histologic inconstant (Bomback AS et al, 2012; Radhakrishnan S et al, 2102; Da-


lui (Boala depozitelor dense sau glomerulonefrita C3) cu ameliorare clinic i/sau

ina E et al, 2012; Vivarelli M et al, 2012).


Transplantul renal nu este contraindicat, dar riscul recidivelor este important
(50%), mai mare n Boala prin depozite dense i n Glomerulonefrita C3. Factorii
asociai cu recidiva sunt nivelul mic al complementului, existena unei gamapatii
monoclonale, grefa provenind de la un donator viu. n majoritatea cazurilor, recidi-
vele sunt cauza pierderii grefei. Imunosupresia (eventual i rituximab), reducerea
componentului monoclonal, respectiv perfuziile cu plasm, plasmafereza sau ecu-

divelor (Alasfar S et al, 2016).


lizumab, n cele prin anomalii ale complementului, pot fi utile n tratamentul reci-

216 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 217

GLoMERuLoNEFRITA CRIoGLoBuLINEMIC
SECuNDAR INFECIEI Cu VIRuSuL HEPATITEI C
Ismail Gener, Eugen Mandache

Glomerulonefrita crioglobulinemic este o form de glomerulonefrit membrano-


proliferativ, asociat cu necroza fibrinoid a capilarului glomerular i proliferare
extracapilar cu formare de semilune n 15-20% din cazuri. Elementele caracteristice
sunt depozitele hialine mari n lumenele capilarelor i subendotelial (mai puin n
mezangiu) i infiltratul inflamator endocapilar deosebit de intens, cu predominana
monocitelor, realiznd dublu contur al MBG. Proliferarea mezangial este numai
moderat. La ME depozitele sunt fibrilare, cu aspect tubular pe seciunile transver-
sale, dispuse mai ales subendotelial.
Leziunea fundamental din crioglobulinemia secundar VHC este vasculita leuco-
citoclastic a vaselor mici, iniiat de precipitarea n vas a criglobulinelor care ac-
tiveaz complementul pe calea clasic. Afinitatea pentru fibronectina din matricea
mezangial explic depunerea crioglobulinelelor i n mezangiu.
Cele mai frecvente crioglobulinemii secundare mixte, IgG factor reumatoid mo-
noclonal (FR) (tip II) sau IgG factor reumatoid policlonal (tip III), sunt secundare
infeciei cu virusul hepatitei C (VHC).
Deoarece prevalena infeciei cu VHC este de aproximativ 4% n Romnia, compli-
caiile renale ale infeciei cu VHC necesit adesea examen nefrologic, dei numai 5%
dintre cei infectai au crioglobulinemii clinic manifeste.
Infecia de lung durat cu VHC determin formarea de anticorpi anti-VHC (IgG),
apariia de complexe imune circulante IgG-VHC i expansiunea, eventual monoclo-
nal, a limfocitelor B FR(+). Producerea FR (auto-anticorp anti-IgG de tip IgM) poate
fi iniiat de mimetismul cu unii epitopi ai complexului IgG-VHC cu auto-antigenul
IgM sau de expansiunea celulelor B printr-un mecanism T-independent, ca urmare
a stimulrii prelungite duale, a receptorului celulei B de IgG i a receptorului Toll-
like 7 de ARN-VHC. Limfoproliferarea iniial benign a celulelor B FR(+) poate evolu-
aspre un limfom non-Hodgkin.
Crioglobulinemia mixt secundar infeciei VHC se manifest ca o vasculit siste-
mic, cu manifestri mai ales cutanate (purpur palpabil) i articulare, instalat
dup muli ani de evoluie a infeciei.
Afectarea renal apare la 33% dintre pacienii cu crioglobulinemie secundar ca (i)
sindrom nefritic acut (25% din cazuri) frecvent cu proteinurie nefrotic i HTA, (ii)
sindrom nefritic cronic (40%) sau sindrom nefrotic (22%) - destul de frecvent aso-
ciate - i (iii) hipertensiune arterial care este dificil de controlat n majoritatea
cazurilor.
Serologia tipic include crioglobulinemie (obligatorie pentru diagnostic), factor re-
umatoid prezent i scderea C4, n contrast cu C3 care este normal sau puin sczut.
Prezena infeciei cu VHC trebuie confirmat prin PCR (polymerase chain reaction)
deoarece detectarea anticorpilor anti-VHC areo precizie diagnostic limitat.

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 217


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 218

Manifestrile sistemice i cele renale au o evoluie ondulant, cu acutizri i remi-


siuni. Sunt influenate de eficiena tratamentului etiologic anti-viral: n prezent,
ansele de a supravieui 10 ani ale bolnavilor sunt de 80% i numai 4% necesit
tratament substitutiv renal.
Tratamentul anti-viral este singurul etiologic, ns schemele cu interferon pot exacer-
ba leziunile rinichiului prin creterea activitii imunologice. De aceea, sunt indicate
ca abordare iniial n formele uoare sau moderate de glomerulopatie, succedate
dup seroconversie de tratamentul imunosupresor. n formele severe, amenintoare
de via, asociate cu sindrom nefritic acut sever, poate fi ncercat iniial tratamentul
imunosupresor n asociere cu plasmaferez, succedat dup 3-4 luni de cel anti-viral.
Schemele anti-virale noi fr interferon daclatasvir, sofosbuvir i simeprevir pot
fi o soluie, iar rituximab, care favorizeaz aparent mai puin replicarea viral dect
imunosupresoarele clasice, poate fi util.
La pacienii cu BCR avansat i infecie VHC, indicaia de transplant renal i/sau he-
patic se face n funcie de severitatea afectrii hepatice, evaluat cel mai bine prin
biopsie hepatic.
Infecia cu VHC crete riscul apariiei de recidive ale glomerulopatiei (membrano-
proliferative, crioglobulinemice, mai rar membranoase), de pierdere a grefei (+56%)
i de deces (+70%). i frecvena mai mare de apariie de novo post-transplant a di-
abetului zaharat, poate influena, de asemenea, soarta grefei. Pe de alt parte, o
proporie mare a deceselor post-transplant este atribuit complicaiilor hepatice ale
infeciei VHC (carcinom hepatic, ciroz).
Dac afectarea hepatic este sever, intr n discuie transplantul simultan de ficat
i rinichi. Indicaiile de transplant simultan la pacienii cu insuficien hepatic
avansat sunt: injurie acut a rinichiului, inclusiv sindrom hepato-renal cu creatinina
seric >2mg/dL n ciuda tratamentului prin dializ timp de 8 sptmni; Boal
cronic de rinichi cu RFG <30 mL/min; scleroz sau fibroz a mai mult de 30% dintre
glomeruli la biopsia renal.

Caz clinic
Ismail Gener

Anamneza
un pacient n vrst de 50 ani este internat pentru astenie fizic, edeme generali-
zate, purpur la nivelul membrelor inferioare i valori crescute ale presiunii arte-
riale, aprute cu aproximativ 1 sptmn nainte.
Pacientul era cunoscut cu hepatit cronic cu virus C (HVC) de 2 ani, cnd s-a nce-
put tratament cu PEG-interferon i ribavirin, cu rspuns virusologic bun dup 3
luni. Tratamentul a fost continuat 48 de sptmni. La 6 luni de la terminarea tra-
tamentului antiviral, replicarea viral activ a reaprut, a fost diagnosticat rec-
derea infeciei VHC i cu 4 luni naintea internrii a fost inclus ntr-un nou protocol
terapeutic anti-viral cu PEG-interferon + ribavirin + inhibitor de proteaz.
Antecedentele heredo-colaterale sunt necaracteristice i, cu excepia HVC, nu cu-
noate s fi suferit de alte afeciuni. La determinri anterioare creatinina seric

218 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 219

Hemogram
era 0,9mg/dL, iar examenul de urin
Hb (N 12-18g/dL) 8,6
era normal.

Simptomatologie Hematii: Normocromie, normocitoz


Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 3.300
Neutrofile (N 45-75%) 75%
La internare, pacientul este afebril, pa-
Trombocite 126.000
lid, PA=150-175/100-105mmHg, AV
(N 150.000-400.000/mm3)
60 pe minut. Se deceleaz purpur
Inflamaie
palpabil la membrele inferioare, ede-
VSH (2-20mm/1h) 95
me generalizate, abdomen meteorizat,
PCR (0-8mg/L) 2
cu matitate deplasabil, raluri subcre-
Evaluarea ficatului
pitante la ambele baze. urina are as-
pect normal, iar diureza este n jur de Proteine totale (6-8g/dL) 3,5
2000mL/24h. Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,1
INR 0,86
AST (<50 UI/L) 18
Evaluarea paraclinic relev anemie,
ALT (<50 UI/L) 10
leuco- i trombopenie. Infecia cu VHC
FAL (<129 UI/L) 66
este stpnit, ARN viral este nedetec-
Biochimie (ser)
tabil prin PCR, ca i hepatopatia: teste-
Uree seric (10-50mg/dL) 132
le de citoliz hepatic, cele de colesta-
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 1,9
z i de sintez (INR) sunt normale.
Pacientul are purpur, sindrom nefri- Explorri imunologice
tic acut (HTA recent instalat, hema- C3 (N 90-120mg/dL) 90
turie cu hematii dismorfe i acantoci- C4 (N 10-40mg/dL) 5
te, cilindri hematici, creterea n timp Factor reumatoid (N <14UI/mL) 201
Crioglobuline Prezente
ANA Negativ
scurt a creatininei serice) i sindrom
pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5
nefrotic (edeme, staz pulmonar, li-
cANCA (N 8-18UI/mL) 1,4
chid pleural, proteinurie peste 3,5g/zi,
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 5
hiposerinemie i hiperlipemie).
Inflamaia este important. Factorul ARN-VHC (PCR) Nedetectabil
reumatoid este mult crescut, comple- Anticorpi anti-VHB Negativ
mentul (C4) sczut, iar ANA, ANCA i Examen de urin
anticorpii anti-MBG sunt abseni. Volum 1200mL
Densitate 1024
Diagnostic Proteine 4,8g/zi
Sediment urinar
Hematii (N <5/mm3) 250 (dismorfe)
Asocierea de purpur cu sindrom ne-
Leucocite (N <10/mm3) 40
fritic acut, sindrom nefrotic, hipocom-
Cilindri (N 0/mm3) 6; hialini, hematici
plementemie, crioglobulinemie i titru
ECG Aspect normal
crescut al factorului reumatoid la un
Rx cord-pulmon Opacifierea sinusurilor costo-
pacient cu infecie cu VHC fr afectare
diafragmatice, staz venoas. Cord normal.
renal anterioar sugereaz o glome-
Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni norma-
rulonefrit crioglobulinemic. Anemia
le. Uretere, vezic urinar cu aspect normal.
a fost interpretat ca efect secundar al
ribavirinei, n condiiile reducerii fil-
tratului glomerular.
Hipocomplementemia exclude alte po-
sibile glomerulopatii cu mod similar de prezentare la un bolnav cu HVC, cum sunt
nefropatia membranoas secundar, glomeruloscleroza focal i segmentar sau
nefropatia cu depozite mezangiale de IgA, iar glomerulopatia fibrilar/imunotac-

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 219


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 220

a) c)

LC

DD

DD

c) d)

Figura 56. Glomerulonefrit crioglobulinemic. A) Proliferare mezangial i endoca-


pilar cu accentuarea lobulaiei. Schi de proliferare extracapilar (Mo; albastru de tolui-
din). B) Depozite granulare de C3 conturnd ansele capilare i n mezangiu (IF). C) Depo-
zite dense (DD) de mari dimensiuni, sub membrana bazal glomerular. tergerea
proceselor pediculate ale podocitului (sgei). Interpoziia mezangiului (Mz). D) Depozit
organizat microtubular subendotelial (LC- lumen capilar) (ME). Colecia Spitalului Clinic
de Nefrologie Dr Carol Davila
toid este rar. Pe de alt parte, afectarea renal apare la un pacient sero-negativ
pentru VHC n cursul tratamentului cu INF, existnd i posibilitatea unei nefropatii
legate de tratamentul cu interferon. Probabilitatea unei alte vasculite sau a unei
nefrite lupice este redus avnd n vedere serologia negativ (ANA, ANCA).

ti, dar mai ales pentru elucidarea cauzei declinului funciei renale (Figura 56).
Biopsia renal este necesar pentru eliminarea cu certitudine a acestor posibili-

220 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 221

Examenul histopatologic este concludent pentru o glomerulonefrit crioglobuli-


nemic, iar schia de proliferare extracapilar sugereaz caracterul sever al leziu-
nilor, poate explica declinul funcional renal i poate constitui o indicaie pentru
terapia imunosupresoare agresiv.
Diagnosticul final este: Vasculit crioglobulinemic secundar infeciei cu vi-
rusul hepatitei C. Glomerulonefrit proliferativ extracapilar cu sindrom nefrotic
i hipertensiune arterial secundare; insuficien renal.

Tratament
Tratamentul anti-viral cu PEG-interferon, ribavirin i inhibitor de proteaz a fost
ntrerupt.
Tratamentul patogenic (imunosupresor) a fost necesar, n conditiile asocierii sin-
dromului nefrotic cu cel nefritic acut, cu un titru mare al factorului reumatoid. A
fost iniiat tratament cu metilprednisolon 15 mg/kg-zi, 3 zile consecutiv i ciclo-
fosfamid IV 0,8 g pe lun, timp de 3 luni.
Au mai fost adminstrate furosemid (40mg/zi) i spironolacton (100 mg/zi) pentru
combaterea edemelor, ramipril (10 mg/zi) i amlodipin (10 mg/zi) pentru controlul
presiunii arteriale i rosuvastatin (10 mg/zi) pentru tratamentul hiperlipemiei.

Evoluie
Bolnavul a fost externat dup 18 zile, fr edeme, cu presiune arterial controlat
i creatinina seric de 0,8mg/dL.
La 4 luni dup externare, proteinuria a sczut (urme fine), hematuria microsco-
pic persista, creatinina seric era normal (0,9mg/dL), iar albumina seric era
n cretere (3,7g/dL). Complementul seric (C3, C4) se normalizase, iar titrul facto-
rului reumatoid era n scdere (250uI/mL). Pacientul nu prezenta citoliz, iar
funcia hepatic era normal i ARN-VHC nedetectabil la 4 luni de la oprirea tera-
piei anti-virale.
Pacientul a rmas sub monitorizare nefrologic i hepatologic.

Discuii
Debutul vasculitei crioglobulinemice la scurt vreme dup iniierea protocolului
terapeutic anti-viral cu interferon, la un pacient cu o perioad lung de seronega-
tivitate pentru VHC ridic problema rolului de declanator al manifestrilor clinice
al interferonului. Din aceste motive, administrarea interferonului a fost ntrerupt.

Date generale
Infecia cronic cu virusul hepatitei C (VHC) determin cel mai frecvent crioglobu-
linemie mixt (peste 90% dintre crioglobulinemiile mixte sunt descrise la pacieni

dintre cazuri cu formare de semilune (Pascual M et al, 1990; Roccatello D et al,


cu infecie VHC) cu glomerulonefrit membrano-proliferativ, asociat n 15%

2006). ns, infecia cu VHC poate fi asociat mai rar i cu forme secundare de ne-
fropatie membranoas, de glomeruloscleroz focal i segmentar, de nefropatie

fibrilar (Beddhu S et al, 2002; Sumida K et al, 2010; Ozkok A et al, 2014).
cu depozite mezangiale de IgA i foarte rar cu glomerulopatia imunotactoid sau

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 221


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 222

Tabelul XXVII. Tipurile de criglobulinemii


IgM, IgG, IgA sau lanuri Limfoproliferri maligne
Monoclonale Tip I uoare (boal Waldenstrm, Leucemie limfatic cronic
mielom multiplu) GMSR
Infecii
Tip II IgG + FR (IgM monoclonal) - VHC
Mixte - Alte infecii cronice (endocardit, sifilis
Tip III IgG + FR (IgM policlonal) malarie, boala Lyme, CMV)
Boli auto-imune (LES, PR, SS, PAN)
CMV - virus citomegalic; FR factor reumatoid; GMSR - Gamapatii monoclonale cu
semnificaie renal; LES lupus eritematos sistemic; PAN poliarterita nodoas; SS -sindrom
Sjren, VHC virusul hepatitei C

Aproximativ 130-170 milioane de persoane sunt infectate cu VHC, dar distribuia


geografic este neomogen. Exist zone cu prevalen mic (0,11%) - Europa de
Nord i de Vest, SuA - medie (18%) - Romania, Grecia, Bulgaria, Italia - i ridicat
(8-22 %) - Alaska, Egipt (WHO, 2012).
ntre 10 i 40% dintre persoanele infectate cu VHC dezvolt crioglobulinemie
mixt, dar numai sub 5% au manifestri clinice. Asemntor, n peste 50% dintre
necropsiile pacienilor VHC pozitivi au fost gsite leziuni membrano-proliferative,
dar incidena afectrii renale clinic manifeste este 1-2%. Totui, se estimeaz c

cazuri n Japonia i n 10-20% n Statele unite (Arase Y et al, 1998; Roccatello D et


infecia VHC este cauza glomerulonefritelor membrano-proliferative n 60% din

al, 2006) Mai rar, infecia VHC poate determina i nefropatie membranoas.

Etiopatogenie
Virusul hepatitei C este un virus ARN monocatenar. Fragmente ale ARN i alte pro-
teine virale au fost identificate n crioglobuline, celulele mezangiale, celule epite-
liale tubulare, celulele endoteliale glomerulare i peritubular, dar VHC nu este
citopatic. Mecanismul leziunilor este imunologic, incomplet elucidat nc i im-
plic crioglobulinemia.
Crioglobulinele sunt proteine care precipit reversibil la scderea temperaturii.
Factorul reumatoid (FR) este un anticorp anti-IgG, de obicei de tip IgM, dar uneori
i de tip IgG sau IgA, care se poate comporta ca o crioglobulin. n funcie de na-
tura proteinelor componente, sunt descrise crioglobuline de tip I (IgM, IgG, IgA
sau lanuri uoare, toate monoclonale), de tip II (imunoglobuline i factor reuma-
toid monoclonal) i tip III (imunoglobuline i factor reumatoid policlonal). Cele
de tip I, denumite i simple, sunt ntlnite n gamapatii monoclonale cu semnifi-
caie renal i n hemopatii maligne. Cele de tip II i III, denumite i mixte, pot
apare chiar la 10% dintre persoanele fr alte boli sau sunt asociate cu inflamaie

subacut sau alte infecii) sau nu (LES, PR etc.) (Tabelul XXVII).


cronic de cauz infecioas (cel mai frecvent VHC, dar i endocardita bacterian

Crioglobulinele pot determina leziuni ale organelor prin precipitare i obstrucia


vaselor mici (crioglobulinemii tip I) sau prin vasculit leucocitoclastic mediat

222 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 223

Figura 57. Patogenia crioglobulinemiei mixte secundare infeciei cu virusul hepatitei


C (VHC) (BLyS B lymphocytes stimulator; CxI complexe imune; FR factor reumatoid;
TLR 7 Toll-like receptor 7; VHC virusul hepatitei C) (modificat dup Charles E, Dustin,
LB; Kidney Int (2009) 76:818824)

de activarea complementului (tip II sau III). Tegumentele, articulaiile, nervii peri-


ferici i rinichiul sunt intele predilecte, dei ocazional pot fi afectate i alte organe
(pulmonul, creierul, tractul digestiv).
Crioglobulinemia mixt este cea mai frecvent manifestare extrahepatic a infec-
iei VHC, cea de tip II (cu factor reumatoid monoclonal) pare mai frecvent la pa-
cienii cu afectare renal, n timp ce aceea de tip III predomin la cei cu manifestri
preponderent reumatologice. Crioglobulinele conin fragmente de ARN i prote-
ine ale VHC, IgG anti-VHC i factor reumatoid (IgM, monoclonal sau nu).
Infecia cronic ndelungat (ani, zeci de ani) cu VHC determin formarea de anti-
corpi anti-VHC (IgG), apariia de complexe circulante IgG-VHC i expansiunea,
eventual monoclonal, a limfocitelor B sensibilizate pentru factorul reumatoid.
Sunt n discuie mai multe mecanisme ale produciei factorului reumatoid. una

complexului IgG-VHC (proteina NS3 a VHC i IgG Fc) cu auto-antigenul IgM (De Re
dintre ipoteze susine c formarea FR ar fi iniiat de mimetismul unor epitopi ai

V et al, 2006). o alta propune expansiunea clonal a limfocitelor B sensibilizate

t dual a receptorului celulei B de ctre IgG-VHC i a receptorului Toll-like 7 de


printr-un mecanism independent de celulele T, ca rspuns la stimularea prelungi-

(B lymphocyte stimulator), produs de celulele mieloide ca rspuns la stimularea


ctre ARN-VHC. Expansiunea clonal ar fi susinut de nivelurile mai mari ale BLyS

TLR 7 de ctre ARN viral (Figura 57). De remarcat c tratamentul cu interferon


crete nivelurile BLyS, favoriznd producia de FR (Charles ED Dustin LB, 2009;
Toubi E et al, 2006; Lake-Bakaar G et al, 2012).

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 223


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 224

Antrenat de stimularea cronic cu antigene VHC, acest proces limfo-proliferativ

eventual monoclonale, ci i ctre un limfom malign non-Hodgkin (De Re V et al,


relativ benign poate evolua, nu numai ctre producia excesiv de crioglobuline

2000). Pot contribui i reducerea populaiei de limfocite T reglatorii i incapacita-


tea sistemului reticulo-endotelial de a ndeprta excesul de crioglobuline.
Leziunea fundamental n crioglobulinemie este vasculita leucocitoclastic, inii-
at de precipitarea n vasele mici a crioglobulinelor, urmat de activarea comple-
mentului pe calea clasic. Precipitarea poate fi observat n capilarele glomerulare
sub forma depozitelor hialine. Afinitatea FR de tip IgM monoclonal pentru fibro-
nectin ar explica leziunile mezangiale.
n plus, complexele imune coninnd ARN-VHC ar activa via TLR3 celulele mezan-
giale, inducnd producia de chemokine cu rol n proliferare i apoptoz local,

blu catenar, nu i de cel monocatenar al VHC (Wrnle M et al, 2006; Fabrizi F, 2012;
dar acest mecanism este controversat, deoarece TRL3 sunt stimulate de ARN du-

Perico N et al, 2009).


un mecanism non-imun de afectare renal asociat infeciei VHC este rezistena la

(Caronia S et al, 1999; Perico N et al, 2009).


insulin i hiperinsulinemia care conduc la diabet zaharat i nefropatie diabetic

Histopatologie
Cea mai frecvent glomerulopatie asociat infeciei VHC este glomerulonefrita
membrano-proliferativ crioglobulinemic, att la rinichiul nativ ct i la cel grefat.
Microscopie optic. Elementele caracteristice sunt depozitele hialine mari PAS

(trombi hialini), infiltratul inflamator deosebit de intens (mai pronunat dect


pozitive n lumenul capilarelor glomerulare formate din crioglobuline precipitate

n nefrita lupic!) format mai ales din monocite, ngroarea evident a membranei
bazale cu dublu contur, realizat de interpoziia monocitelor i nu a celulelor me-
zangiale i, eventual, vasculit leucocitoclastic cu necroz fibrinoid a vaselor

formare de semilune (vezi Figura 56, Figura 58) (DAmico G et al, 1995; Tarantino
mici i medii. n 10-15% din cazuri, poate apare i proliferare extracapilar cu

A, 2004; Roccatello D et al, 2007).


Imunofluorescen. Exist depozite de C3, Ig M i IgG (ocazional IgA), cu dispozi-

n mezangiu (DAmico G et al, 1995; Tarantino A, 2004; Roccatello D et al, 2007).


ie fie liniar omogen de-a lungul pereilor capilarelor glomerulare, fie granular

Microscopia electronic evideniaz depozite subendoteliale, mezangiale i intra-


lumenale, alctuite dintr-un material fibrilar, care n seciune transversal apare for-
mat din uniti tubulare, iar n seciune longitudinal apare ca fibrile para- lele.
Structura acestor depozite variaz n funcie de compoziia n IgG, IgM i de clasele

ceea ce permite diferenierea de alte structuri fibrilare (Feiner H, Gallo G, 1977; DAmi-
lanurilor grele. Depozitele de crioglobuline au un diametru de aproximativ 60nm,

co G et al, 1995; Tarantino A, 2004; Roccatello D et al, 2007).


Depozitele tubulare de crioglobuline predominant n spaiul subendotelial sunt ca-
racteristice afectrii renale din crioglobulinemii. Deoarece crioglobulinele sunt mo-
lecule prea mari pentru a traversa MBG, depozitele subepiteliale sunt rare.

224 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 225

Figura 58. Schema leziunilor din glomerulonefrita crioglobulinemic. Aspectul de glo-


merulonefrit membrano-proliferativ are cteva particulariti: (1) proliferarea endocapi-
lar este deosebit de intens, preponderent cu mononucleare, care pot realiza aspectul de
dublu contur, n contrast cu proliferarea mezangial care este numai moderat; (2) depo-
zitele de crioglobuline pot ocupa n ntregime lumenul capilar (trombi hialini); (3) depo-
zitele sunt prepoderent subendoteliale, nu mezangiale i au caracter tubular la ME; pedicelele
pot fi terse; (4) poate apare necroza fibrinoid a capilarului i formarea de semilune

Simptomatologie
Manifestrile sistemice astenie (6%), subfebr (16%), artralgii (39%), purpur
palpabil mai ales decliv, cu sau fr leziuni cutanate ulcerative (67%), neuropatie
periferic (10%), dureri abdominale (9%), fenomen Raynaud (6%), rar vasculit

renale i apar dup muli ani de evoluie a infeciei cu VHC (Roccatello D et al, 2006).
pulmonar cu hemoptizii sau digestiv cu sngerri etc. - le preced de obicei pe cele

Manifestrile clinice ale afectrii renale apar la aproximativ o treime dintre


pacienii cu crioglobulinemie - mai frecvent la femei i dup vrsta de 60 de ani -
i sunt variabile. Sindromul nefritic acut este ntlnit la debut n 25% din cazuri
(n 9% cu injurie renal acut oliguric), de obicei cu proteinurie nefrotic i HTA.
Peste 40% din cazuri au la prezentare sindrom nefritic cronic, 22% sindrom ne-
frotic, ambele asociind n 13% din cazuri insuficien renal cronic. Hipertensi-

(Roccatello D et al, 2007).


unea arterial este ntlnit la 65% dintre pacieni i este dificil de controlat

Afectarea hepatic este variabil. Manifestrile renale pot aprea fr s existe


semne definite de afectare hepatic sau n asociere cu hepatite cronice, ciroz i
carcinom hepato-celular.
Infecia cu virusul hepatitei C. Creterea transaminazelor serice poate fi un indi-
ciu de infecie VHC, dar n uremie i la bolnavii dializai, transaminazele au valori

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 225


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 226

ale ARN VHC (prin polymerase chain reaction - PCR), deoarece aduce informaii
mai mici. Pentru diagnostic este ns necesar determinarea numrului de copii

utile i pentru conducerea tratamentului anti-viral i este mai precis dect detec-
tarea anticorpilor anti-VHC, care are frecvent rezultate fals negative, chiar dac
se utilizeaz metodele ELISA de generaia a treia.

un studiu italian (Rocatello D et al, 2007), genotipurile VHC 1b (56%) i 2 (42%)


Afectarea renal este mai frecvent la pacienii cu replicare viral agresiv. ntr-

au fost cele mai frecvente.


Crioglobulinele n concentraie mai mare de 1-5mg/mL sunt obligatorii pentru
diagnostic. Dac criglobulinele de tip I precipit rapid (24 ore), cele de tip III pre-
cipit lent (7 zile). Crioglobulinemia mixt de tip II este mai frecvent (60-70%)
dect cea de tip de tip III (20-30%) n infecia cu VHC.
Deoarece componenta IgM are funcie de factor reumatoid, seropozitivitatea FR
este caracteristic. De asemenea, este caracteristic scderea C4 (ca i cea a C1q
sau a C2), n contrast cu C3 care este normal sau numai puin sczut, reflectnd
activarea complementului pe calea clasic.

Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic cronic frecvent asociat cu sindrom nefrotic] sau [Sindrom ne-
fritic acut], instalate la un bolnav cu [infectie VHC] + [Crioglobuline] + [Factor
reumatoid] + [Complement sczut (C4)] [Glomerulonefrit membrano-
proliferativ cu depozite subepiteliale] la biopsia renal.

Diagnostic diferenial
La pacienii cu sindrom nefritic acut, diagnosticul diferenial trebuie fcut cu alte
vasculite ale vaselor mici cum ar fi: purpura Henoch-Schnlein, vasculitele ANCA
pozitive, n care crioglobulinele i FR lipsesc, cu vasculitele asociate infeciilor (en-
docardita bacterian, nefrita de unt) sau unor boli de esut conjunctiv (LES, po-
liartrita reumatoid, sindrom Sjgren) n care crioglobulinele i FR sunt de obicei
prezente i cu vasculitele crioglobulinemice tip I, fr FR (gamapatii monoclonale
cu semnificaie renal, limfo-proliferri maligne). Relativ rar, atunci cnd sindromul

Glomerulonefritele prin anticorpi anti-membran bazal glomerular). Dei


nefritic acut asociaz hemoptizii, intr n discuie i sindromul Goodpasture (vezi

AM et al, 1998).
extrem de rar, poate fi vorba i despre microangiopatia trombotic (Herzenberg

La pacienii cu sindrom nefritic cronic i/sau sindrom nefrotic trebuie eliminate


n primul rnd alte glomerulopatii care pot aprea n cursul infeciei cu virusuri
hepatitice - nefropatia cu depozite IgA, nefropatia membranoas, glomerulone-
frita fibrilar sau imunotactoid - i, n al doilea rnd, alte glomerulonefrite mem-
brano-proliferative, primitive sau secundare (LES). n sfrit, sindromul nefrotic
este cel mai frecvent mod de prezentare al gamapatiilor monoclonale cu semnifi-
caie neclar care asociaz crioglobulinemie. n acest caz, exist component se-

normal (Paueksakon P et al, 2003).


ric monoclonal, dar factorul reumatoid lipsete iar complementul seric este

226 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 227

poate complica hepatopatia cronic VHC n 25% din cazuri (Caronia S et al, 1999;
o alt posibilitate este nefropatia diabetic, n condiiile n care diabetul zaharat

Lonardo A et al, 2009), iar creterea duratei de supravieuire a pacienilor poate


face ca nefropatia diabetic s devin una dintre principalele cauze de afectare
renal n acest context.
n cazul pacienilor aflai n tratament antiviral, trebuie excluse glomerulopatiile

GSFS, nefropatie membranoas sau cu formare de semilune) (Izzedine H et al,


secundare administrrii de interferon (nefropatia cu leziuni glomerulare minime,

2005), respectiv din cadrul unei boli autoimune declanate de tratamentul cu IFN
(LES, poliartrit reumatoid).

Evoluie. Complicaii. Prognostic


i remisiuni, uneori spontane (DAmico G et al, 1995, Tarantino A et al, 1995).
Att manifestrile sistemice ct i cele renale au o evoluie ondulant, cu acutizri

Aproximativ o treime a bolnavilor cu glomerulonefrit membrano-proliferativ


aveau dup 10 ani de urmrire anomalii moderate dar persistente ale funciei re-
nale, 50% au avut acutizri i remisiuni dar fr alterare sever a funciei renale i
numai 15% au necesitat tratament substitutiv renal. Supravieuirea fr dializ a
fost de 48%, cea mai frecvent cauz de deces fiind bolile cardio-vasculare, urmate
de infecii, insuficien hepatic i limfoame maligne. Factorii asociai cu evoluia

creatinina peste 1,5mg/dL (Tarantino A et al, 1995). ntr-o cohort mai recent,
nefavorabil au fost vrsta peste 50 de ani, purpura, criocritul mare, scderea C4 i

supravieuirea a fost semnificativ mai mare (80%), dar ntre cauzele de deces a cres-
cut ponderea bolilor cardio-vasculare iar cea a infeciilor a sczut, probabil ca ur-
mare a extinderii utilizrii tratamentului anti-viral, care a redus mortalitatea i

tratamentul substitutiv renal a fost mai rar necesar (4%) (Roccatello D et al, 2006).
necesarul de tratament imunosupresiv pentru acutizrile nefropatiei. De asemenea,

Factorii de risc pentru progresia afectrii renale secundare infeciei cu VHC sunt
similari celor ai altor glomerulopatii: hipertensiunea arterial, proteinuria nefro-
tic, insuficiena renal, vrsta naintat. ns, prognosticul depinde i de rspun-
sul la tratamentul anti-viral sau la cel imunosupresiv, dar i de evoluia afectrii
hepatice a pacienilor tratai cu imunosupresoare, la care a fost descris o form
de hepatit colestatic fibrozant cu evoluie sever, adesea fatal.

Hodgkin agraveaz prognosticul (Tarantino A, 2004; Perico N et al, 2009).


Complicaiile infeciei VHC, cum sunt ciroza hepatic, apariia limfomului non-

Tratament
Planul terapeutic al unui pacient cu afectare renal secundar infeciei VHC este
complex. Trebuie luate n considerare att aspectele legate de virus (genotipul
VHC, ncrctura viral, vechimea infeciei), ct i de pacient: sexul, vrsta, geno-
tipul IL-28, severitatea bolii renale i a celei hepatice, celelalte co-morbiditi, spe-
rana de via i perspectiva transplantului renal i/sau hepatic.
Nu mai puin importante sunt posibilele reacii adverse ale terapiei anti-virale,
interaciunile medicamentoase, respectiv favorizarea multiplicrii virusului hepa-
titei C ca urmare a terapiei imunosupresive.

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 227


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 228

Tratamentul anti-viral
Este singurul care vizeaz etiologia.
Terapia dubl - Interferon alfa (IFN sau pegilat PEG-IFN) i Ribavirin (RBV)
- induce un rspuns virusologic susinut la 40-50% dintre pacienii cu genotip
VHC 1, dar reaciile adverse au o frecven de 80%. IFN este un imunomodulator
puternic i poate exacerba autoimunitatea (inclusiv activitatea vasculitelor crio-
globulinemice) are efecte adverse notabile i se acumuleaz atunci cnd RFG sca-
de sub 50-30mL/min, n funcie de preparat. RBV crete rata rspunsului viruso-
logic susinut, dar acumularea n insuficiena renal poate determina anemie he-
molitic sever, contribuind prin aceasta la creterea depozitelor hepatice de fier,
accelernd fibroza. De aceea, atunci cnd RFG scade sub 50mL/min, RBV trebuie
administrat cu mare pruden, monitoriznd strict concentraiile serice.
Durata standard recomadat a tratamentului antiviral (IFN 3Mu x 3/spt, PEG-
IFN2b 1,5 g/kgc/spt sau PEG-IFN2a 180g/spt + RBV zilnic (800-1400mg
pe zi, n funcie de greutate, doza adaptat la RFG, astfel nct concentraia seric
s fie meninut ntre 10-15mol/L) este de 24 sptmni pentru genotipurile
VHC 2 i 3, i de 48 sptmni pentru genotipurile 1, 4, 5 i 6.
La pacienii cu RFG >50mL/min pot fi aplicate schemele standard. La pacienii cu
RFG 15-50 mL/min i la cei dializai, se recomand reducerea dozelor: PEG-
IFN2a 135g/spt i RBV zilnic, n doza iniial de 200mg/zi, ulterior adaptat
la RFG pentru meninerea concentraiei serice ntre 10-15 mol/L. Poate fi nece-
sar asocierea eritropoietinei. Dei exist rezerve fa de utilizarea RBV din cauza
riscului de anemie sever, cteva studii raporteaz o rat de rspuns mai mare la
pacienii cu insuficien renal fa de cei cu funcie renal normal (60-70% vs.
40-50% n genotipul VHC 1).
Reducerea ncrcturii virale sub tratament cu IFN i ribavirin determin sc-

renal (Misiani R et al, 1994; Fabrizi F et al, 2007).


derea concentraiei crioglobulinelor i a proteinuriei, dar nu amelioreaz funcia

Terapia tripl - PEG-IFN, RBV n asociere cu un inhibitor al proteazelor (Tela-

zul genotipului VHC 1 (Ghany MG et al, 2011). Administrat pacienilor cu infecie


previr, Boceprevir) crete la 70-80% rata de rspuns virusologic susinut n ca-

cu VHC i crioglobulinemie sever sau refractar au fost obinute rspuns viruso-

verse severe n 47% (ntre care accentuarea anemiei) (Saadoun D et al, 2015).
logic i remisiune clinic complet persistente n 67% din cazuri, dar i reacii ad-

Telaprevir (750mg x 3/zi, Po) este asociat cu IFN i ribavirin (n dozele de mai
sus) pentru 12 sptmni. n funcie de rspuns, tratamentul este apoi continuat
12 (rspuns complet) sau 36 sptmni (fr rspuns sau rspuns parial). n ca-
zul Boceprevir, se administreaz mai nti terapia dubl timp de 4 sptmni, se
asociaz apoi 800mg x 3/zi Po Boceprevir pentru alte 40 sptmni. Ambii inhi-
bitori ai proteazelor sunt metabolizai de sistemul Cit P450 (CYP3A4/5) i pot re-
aliza numeroase interaciuni cu medicamentele administrate concomitent.
Telepravir a determinat reacii adverse severe (sindrom Stevens-Johnson), unele
fatale i este n curs de a fi retras de pe pia de ctre productor.
La pacienii cu transplant renal, sigurana terapiei cu IFN este controversat. o
metaanaliz a studiilor referitoare la terapia anti-viral (IFN RBV) raporteaz

228 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 229

Figura 59. Scheme de tratament cu anti-virale cu aciune direct n funcie de geno-


tipul virusului hepatitei C

o rat de rspuns virusologic sub 20% i una de abandon de peste 30%, n princi-
pal din cauza complicaiilor infecioase i a disfunciei grefei. De aceea, la pacienii
transplantai renal cu infecie VHC, terapia antiviral cu interferon este justificat
numai n caz de hepatit colestatic fibrozant sau de vasculit secundar sever,
situaii n care beneficiile tratamentului anti-viral pot, eventual, depi riscurile.
Deci, schemele de tratament anti-viral care includ interferon trebuie evitate la pa-
cienii cu transplant renal i la aceia care au vasculit activ cu leziuni severe ale
organelor (sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale,
sindrom nefrotic sever, hemoragie pulmonar, leziuni ale sistemului nervos cen-
tral). Acestora din urm le este indicat iniial tratament imunosupresor timp de
3-4 luni, dup care poate fi ncercat tratamentul anti-viral incluznd interferon.
Este posibil ca schemele care includ interferon s fie utile la pacienii cu activitate
redus a leziunilor renale (sindrom nefritic cronic cu progresie lent a insufici-
enei renale, sindrom nefrotic puin intens). n aceste situaii, se ncepe mai nti
tratamentul anti-viral cu IFN i ribavirin, monitoriznd atent proteinuria, sedi-
mentul urinar i funcia renal.
Terapia cu ageni cu aciune anti-viral direct. n ultimii ani au fost dezvoltate
medicamente cu aciune anti-viral direct (Direct acting antivirals DAAs): inhi-
bitori ai proteinei non-structurale virale 5a (NS5a) Daclatasvir inhibitori ai pro-
teinei non-structurale 5b Sofosbuvir i inhibitori ai proteazelor Simeprevir -
care pot fi administrai pe cale oral. Asociate n diferite scheme, ele pot determi-
na un rspuns virusologic susinut n peste 90% din cazuri, permit reducerea sen-

tulpini rezistente ntr-o msur mult mai mic dect terapia standard (Figura 59).
sibil a duratei tratamentului (12 sptmni sau mai puin) i induc apariia de

Mai mult, pot fi administrate n scheme care nu includ interferon. Nu sunt ns


exceptate de la reacii adverse, pot determina interaciuni medicamentoase re-

tiv limitat (Mario ZC et al, 2014).


zultnd din metabolizarea pe calea Cit P450, iar experiena clinic este nc rela-

Deoarece au eficien mare i nu inlcud interferon, combinaiile de ageni cu ac-


iune anti-viral direct ar putea fi administrate simultan cu terapia imunosupre-
siv atunci cnd exist leziuni severe ale organelor i activitate imunologic
susinut, inclusiv bolnavilor cu transplant renal. De asemenea, ar constitui prima
linie terapeutic atunci cnd afectarea renal nu este sever. ns, aceste aspecte
nu au fost nc studiate.

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 229


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 230

Tratamentul imunosupresor
Medicaia imunosupresoare include: corticoizi iniial n doze mari: Metilpredni-

dere dup obinerea rspunsului; ciclofosfamida (IV 0,5g la 14 zile sau Po, 2mg
solon IV 15mg/kg-zi, 3 zile consecutiv sau Prednison Po 1-1,5mg/kg-zi, cu sc-

pe kg-zi, cu ajustarea dozei n funcie de RFG i hemogram) sau Rituximab (IV

Vita S et al, 2012; Sneller MC et al, 2012).


375mg pe metru ptrat/sptmn, 4 sptmni sau 1000mg la 2 sptmni) (De

Plasmafereza este indicat ca msur adjunct terapiei imunosupresoare n cazul


glomerulonefritelor rapid progresiv cu titru mare de crioglobuline sau al altor
complicaii ale organelor cu risc vital (hemoragie pulmonar, fenomene neurolo-
gice). Se efectueaz trei edine/sptmn, cu un volum de plasm de 60mL/kg-
edin (maxim 4L) schimbat cu soluie 5% de albumin. Eficiena trebuie
monitorizat prin titrul crioglobulinelor, iar tratamentul trebuie continuat pn
cnd crioglobulinele devin nedetectabile (de obicei 10-14 zile). Pentru prevenirea
formrii ulterioare de noi anticorpi, plasmafereza trebuie asociat tratamentului
imunosupresor.
Rezultatele tratamentului imunosupresor n absena celui anti-viral sunt slabe:

cauza mortalitii mari (Tarantino T et al, 1995).


mortalitate de 40%, dar tratament substitutiv renal la numai 14%, probabil din

Tratamentul imunosupresor este indicat naintea celui anti-viral atunci cnd exis-
t leziuni active, amenintoare de via ale organelor (degradare rapid progresiv
a funciei renale, sindrom nefrotic sever), atunci cnd schemele care includ interfe-
ron ar amplifica reaciile imunologice, dar pentru o perioad limitat (2-4 luni).
Intensitatea imunosupresiei este n funcie de gravitatea leziunilor de organ. Trebu-
ie avut n vedere, pe toat durata tratmentului imunosupresor, posibilitatea ac-
celerrii replicrii virale i a agravrii leziunilor hepatice. Pacienii refractari la
tratament i aceia crora le crete viremia au indicaie de tratament cu Rituximab
375mg/m2-sptmn, 4 sptmni, deoarece sunt indicii c Rituximab favorizea-
z replicarea viral n mai mic msur dect ciclofosfamida. Dac schemele cu
ageni cu aciune anti-viral direct sunt disponibile, ele ar trebui indicate de pri-
m linie odat cu tratamentul imunosupresor n acest situaii.
Atunci cnd leziunile rinichiului nu sunt severe (sindrom nefritic cronic cu declin
funcional lent, sindrom nefrotic moderat), tratamentul imunosupresor este nce-
put dup 4-6 luni de tratament anti-viral cu INF ribavirin (vezi mai sus). i n
acest caz, poate fi discutat iniierea simultan a terapiei imunosupresoare cu cea
cu ageni anti-virali cu aciune direct.

Nefroprotecia
Toi pacienii cu afectare renal secundar infeciei VHC care au HTA secundar
i/sau proteinurie trebuie s beneficieze de medicaia reno-protectoare cu inhi-
bitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocani ai receptorilor-1 ai an-
giotensinei II, diuretice, asociai eventual cu alte anti-hipertensive (KDIGO, 2012).

Transplantul renal i hepatic


n cazul pacienilor cu BCR avansat i infecie VHC, indicaia de transplant renal
i/sau hepatic se face n funcie de severitatea afectrii hepatice, evaluat cel mai

230 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 231

bine prin biopsie hepatic (dac nu exist semne de hipertensiune portal), de-
oarece elastometria pare mai puin fiabil pentru evaluare extensiei fibrozei n
acest context. La cei cu hepatit uoar sau moderat transplantul renal este indi-
cat n funcie de celelalte co-morbiditi i de sperana de via. Tratamentul an-
ti-viral trebuie indicat nainte de transplant i trebuie evaluat periodic instalarea
hipertensiunii portale sau a carcinomului hepatic.
Infecia cu VHC crete riscul apariiei de recidive ale glomerulopatiei (membrano-

i de deces (+70%) (Fabrizi F et al, 2014). o problem aparte o reprezint apariia


proliferative, crioglobulinemice, mai rar membranoase), de pierdere a grefei (+56%)

de novo post-transplant a diabetului zaharat, favorizat att de imunosupresie (in-

asemenea, soarta grefei (Fabrizi F et al, 2005). Pe de alt parte, o proporie mare
hibitori ai calcineurinei, corticoizi) ct i de infecia VHC, care poate influena, de

a deceselor post-transplant este atribuit complicaiilor hepatice ale infeciei VHC


(carcinom hepatic, ciroz).
Tratamentul cu medicamente de nou generaie, care permite scheme fr inter-
feron i are o eficien mai mare, poate fi o soluie i la bolnavii transplantai.
Dac afectarea hepatic este sever, intr n discuie transplantul simultan de ficat
i rinichi. Conform consensului actual, indicaiile de transplant simultan la pacien-

drom hepato-renal cu creatinina seric 2mg/dL n ciuda tratamentului prin dializ


ii cu insuficien hepatic avansat sunt: injurie acut a rinichiului, inclusiv sin-

timp de 8 sptmni; Boal cronic de rinichi cu RFG 30mL/min; scleroz sau fi-
broz a mai mult de 30% dintre glomeruli la biopsia renal (Mackelaite L et al, 2009).

Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu VHC 231


1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 232

232 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 233

Nefrita lupic
Ismail Gener, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache, Andreea Andronesi

Boala lupic - prototipul bolilor autoimune - este caracterizat de o gam larg de


auto-anticorpi, care explic n parte heterogenitatea manifestrilor clinice. Nefrita
lupic (Nl) apare la 40-70% dintre bolnavi i este una dintre cele mai severe leziuni
de organ din lupusul eritematos sistemic (leS).
leS este relativ frecvent (20-150 cazuri la 100.000) i afecteaz mai ales femeile n
perioad fertil.
Manifestrile leS, inclusiv nefrita lupic i evoluia, sunt mai severe la non-cauca-
zieni, la brbai i la copil, dar mai blnde la vrstnici.
Etiopatogenia leS nu este cunoscut.
n faza preclinic, factori genetici (anomalii ale MHc, ale unor factori implicai n for-
marea n exces de resturi nucleare, n clearance-ul complexelor imune, ale unor me-
diatori/efectori ai reaciilor imunologice), factori epigenetici i factori constituionali
(gen, vrst, etnie) interacioneaz cu factori de mediu (expunere la raze ultraviolete,
ageni infecioi, medicamente) pentru a iniia auto-imunitatea.
Faza sistemic, auto-imunitatea, pecede manifestrile clinice cu 3-9 ani.
- anomalia central este eliminarea ntrziat i incomplet a materialului nuclear
rezultat din apoptoz, care genereaz poteniale auto-antigene.
- Mecanismul pierderii toleranei imune nu este complet neles. pare s rezulte din
dereglarea interaciunii dintre celulele dendritice (exces de ifN- la stimularea cu
resturi nucleare), celulele t (exces de ifN-, deficit de il-2 i de celule t reglatorii) i
celulele B (hiperactivare policlonal, selecie negativ ineficien, schimbarea clasei
de imunoglobuline, producie de auto-anticorpi antrenat de anticorp, BlyS).
- este produs o multitutinde de auto-anticorpi - anticorpi anti-nucleari, anti-aDNdc,
anti-c1q, anti-fosfolipide etc. posibil patogeni, cu utilitate diagnostic i prognostic
relativ limitat.
Faza local este iniiat de depunerea/formarea n rinichi a complexelor imune, ini-
ial n mezangiu, ulterior subendotelial i subepitelial, determinnd n general tipul
leziunilor.
- leziunile sunt generate de inflamaia sever iniiat de complexele imune coninnd
resturi nucleare care activeaz att celulele rezidente (mezangii, tubulocite, endotelii,
podocite) ct i pe cele migrate (granulocite, macrofage, celule t). activarea comple-
mentului are un rol central.
- procesul lezional poate fi auto-continuat i amplificat local de formaiunile limfoide
teriare care pot produce auto-anticorpi dirijai inclusiv mpotriva unor neo-au-
toantigeni locali.
- fibroza este determinat de reacia maladaptativ (tGf-) la inflamaie a mezan-
giilor i a tubulocitelor.
Leziunile histologice ntereseaz toate structurile renale:
leziunile glomerulare proliferative, n asociere cu aspect de wire-loop i corpi he-
matoxilinici, sunt cele mai frecvente i mai caracteristice:

Nefrita lupic 233


1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 234

- Depozitele extensive, coninnd igG, igM, ig a i complement (c1q i c3) sunt tipice.
- leziunile interstiiale secundare proteinuriei sau inflamaiei (tubulit) sunt n ge-
neral corelate cu cele glomerulare, dar n unele cazuri pot fi predominante.
- leziunile vasculare sunt (i) consecutive depunerii de imunoglobuline, relativ rar cu
necroz fibrinoid i fr inflamaie (vasculit lupic), (ii) uneori de tip micro-
angiopatie trombotic (sindrom anti-fosfolipide) i (iii) foarte rar, n cazul asocierii
aNca, de tip vasculit.
pentru diagnostic i definirea claselor, care orienteaz conduita, examenul n MO, if
i Me este indispensabil.
evoluia leziunilor glomerulare pare progresiv, iniial sunt mezangiale, minime (clasa
i) sau proliferative (clasa a ii-a), apoi proliferative endocapilare, focale (clasa a iii-a)
sau difuze (clasa a iV-a) i membranoase (clasa a V-a), toate posibil urmate de fibroz
(clasa a Vi-a).
examenul histologic este indispensabil pentru stabilirea conduitei i trebuie repetat
dac nu exist rspuns la terapia iniial dup 3 luni sau remisiune complet dup
12 luni, respectiv atunci cnd apar acutizri ale nefritei lupice.
Diagnosticul LES
Din cauza caracterului sistemic, atunci cnd este bnuit leS, diagnosticul este emi-
namente clinic i poate fi stabilit numai prin evaluarea atent i sistematic a simp-
tomelor subiective i a semnelor de afectare a tuturor organelor.
leucopenia cu limfopenie i trombocitopenia moderat sunt caracteristice leS.
creterea VSH i a nivelului pcr sunt indicatori ai activitii leS, dar creterea pcr
poate fi neateptat de mic i nu reflect ntotdeauna activitatea.
Serologia este util, dar nu poate fi singurul argument pentru diagnostic:
- Auto-anticorpii utilizai n prezent, considerai individual sau n combinaii, nu per-
mit nici diagnosticul i nici evaluarea activitii sau a prognosticului leS, dac nu sunt
susinui de manifestri clinice sugestive;
- Ac anti-nucleari sunt un test de triaj util pentru diagnosticul leS. un titru mai ma-
re de 1:160 impune extinderea investigrii pentru confirmarea leS.
- Ac anti-ADNdc (i) nu trebuie determinai cnd nu exist suspiciune de leS (clinic
i test aNa pozitiv); (ii) sunt un argument puternic pentru diagnosticul leS ntr-un
context clinic sugestiv; (iii) se coreleaz cu activitatea global a bolii, dar rezultatele
trebuie interpretate n contextul clinic; (iv) nu este recomandat tratamentul
pacienilor cu titru crescut n absena manifestrilor clinice ale bolii.
- Anticorpii anti-Sm sunt patognomonici pentru leS, dar au o prevalen mic, de-
terminarea lor fiind indicat numai pentru diagnosticul diferenial al leS cu alte co-
lagenoze.
- Anticorpii anti-fosfolipide apar frecvent n leS. constituie un criteriu diagnostic i
prognostic. confirmarea prin determinarea anticorpilor anti-cardiolipin i anti-beta2
glicoprotein (eliSa) trebuie precedat de triaj prin msurarea timpului de
protrombin i a timpului de tromboplastin activat.
Hipocomplementemia (c3, c4) este un argument diagnostic pentru leS, iar variaia
complementului seric poate fi util pentru evaluarea activitii, dei nu este suficient
de precis.

234 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 235

Proteinuria, modificrile sedimentului urinar i ale creatininei serice sunt,


mpreun cu hipertensiunea arterial, manifestrile nefritei lupice.
Sindromul nefritic cronic (proteinurie redus, eventual hematurie) este caracteristic
claselor i i a ii-a;
Sindromul nefritic (acut sau cronic) apare asociat cu sindromul nefrotic n clasele a
iii-a i a iV-a.
Sindromul nefrotic, complicat frecvent cu tromboza venelor renale, este ntlnit n
clasa a V-a.
Declinul rapid progresiv al funciei renale poate trda formarea de semilune, mai des
n clasele a iii-a i a iV-a.
Hta cu caracter malign i injurie acut a rinichiului este asociat cu microangiopatia
trombotic i sindromul anti-fosfolipide.
Disfuncia tubular cronic (poliurie, acidoz, sindrom fanconi) este rar, ca i le-
ziunile interstiiale acute cu injurie acut a rinichiului.
Diagnosticul pozitiv al leS este mai ales clinic, presupune un grad mare de suspiciu-
ne i se face atunci cnd sunt ntrunite:
4 sau mai multe criterii ARA, ndeplinite simultan sau cumulativ
sau
4 sau mai multe criterii SLICC, dintre care cel puin 1 criteriu clinic i cel puin 1 cri-
teriu imunologic
sau
biopsie renal cu aspect de nefrit lupic i a prezenei aNa sau anticorpilor anti-
aDNdc.
Din punct de vedere nefrologic:
criteriile SLICC sunt de preferat, deoarece permit accesul la tratament al bolnavilor
care au numai manifestri renale i titru crescut al aNa/ac anti-aDNdc.
Nefrita lupic este bnuit la un pacient cu leS cu proteinurie (>500mg/g creatinin)
i/sau modificri ale sedimentului urinar (hematurie >5/cmp, cilindrurie) i/sau ale
creatininei serice i trebuie confirmat prin biopsie renal.
Diagnosticul diferenial al nefritei lupice se bazeaz pe biopsia renal, singura care
permite excluderea altor tipuri de leziune renal.
Monitorizarea pacientului cu LES dup un protocol definit este obligatorie, cu eva-
luarea:
la pacienii cu nefrit lupic trebuie urmrite la fiecare vizit: presiunea arterial,
proteinuria, sedimentul urinar, creatinina seric,
indicilor de activitate - SleDai - (la fiecare vizit sau la schimbri majore ale terapiei);
indicilor de cronicitate - SDi - (la 1-2 ani).
ansele de supravieuire ale pacienilor cu LES s-au ameliorat semnificativ (peste
90% supravieuiesc 10 ani), dar mortalitatea rmne mai mare dect cea a populaiei
generale.
factorii care influeneaz negativ supravieuirea sunt vrsta mic la debut, genul mas-
culin, etnia non-caucazian, starea socio-economic precar, afectarea renal i sin-
dromul anti-fosfolipidic.

Nefrita lupic 235


1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 236

10-15% dintre pacienii cu nefrit lupic necesit tratament substitutiv renal, ntr-o
proporie mai mare copiii i brbaii, aceia care au activitate mai mare a leS i sindrom
anti-fosfolipidic, cei care au forme proliferative (clasele a iii-a i a iV-a) i fibroz, dar
mai ales cei care nu rspund la tratament sau au recderi.
Tratamentul nefritei lupice include:
Msuri generale, tratamentul sindromului nefrotic i cel nefroprotector
tratamentul imunomodulator cu hidroxiclorochin este indicat tuturor bolnavilor de
nefrit lupic care nu au contraindicaii, sub control oftalmologic.
tratamentul imunosupresor
- Nefrita lupic clasele i i a ii-a nu necesit tratament imunosupresor dac manifestrile
sistemice ale leS nu o impun.
- n nefrita lupic clasa a iii-a i a iV-a tratamentul de atac (6-12 luni) include ciclofos-
famid (cazuri severe) sau micofenolat mofetil (cazuri medii) cu corticoizi i trebuie
urmat de tratament de meninere (2 ani) cu azatioprin sau micofenolat n asociere
cu corticoizi. lipsa rspunsului la tratamentul de atac (30-40% din cazuri) i recidi-
vele (50%) impun reevaluare bioptic i trecerea la scheme alternative (rituximab +
belimumab, ciclosporin sau tacrolimus + corticoizi, imunoglobuline iV).
- Nefrita lupic clasa a V-a cu proteinurie nefrotic necesit numai tratament de ne-
froprotecie, dar la cei cu sindrom nefrotic este indicat imunosupresia.
- Nefrita lupic clasa a Vi-a are indicaie de tratament imunosupresor numai dac ma-
nifestrile sistemice o impun.
Sarcina crete riscul de reactivare a nefritei lupice i este asociat cu o rat mare de
avort. De aceea, trebuie planificat n perioadele de remisiune. aspirina n doze mici
scade riscul fetal. recidivele Nl din sarcin pot fi tratate numai cu azatioprin i cor-
ticoizi.
transplantul renal poate fi practicat la pacienii aflai n remisiune, eventual dup o
perioad de tratament prin dializ de 3-6 luni, n care este verificat stabilitatea leS.

caz clinic
Iuliana Andreiana
O pacient n vrst de 25 ani transferat dintr-un alt spital pentru creterea crea-
tininei serice (2,7mg/dl).

Anamneza

drept, interpretat ca secundar unei infecii vaginale cu Chlamydia, care a cedat


cu 2 ani naintea internrii a avut artrit interfalangian proximal a indexului

la doxiciclin i sulfasalazin.
cu 6 luni naintea internrii a fost spitalizat ntr-un alt serviciu pentru subfebri-
litate, alopecie i artralgii ale articulaiilor mici ale minilor. au fost gsite anemie
(Hb 7,5 g/dl), test coombs direct pozitiv, leucopenie (3400/mm3). avea hematu-
rie microscopic, proteinurie de 1,2 g/24 ore i creatinina seric 1,7mg/dl.
titrul anticorpilor anti- aDNdc a fost mare, iar concentraia c4 mic.

236 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 237

Hemogram
a fost diagnosticat lupus eritematos sis-
Hb (N 12-18g/dL) 7,4
temic i a fost iniiat terapie de atac cu
Hematii: Poikilocitoz, anizocitoz
corticoizi, metilprednisolon iV, trei pul-
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 4.400
suri a 500mg, apoi prednison 25mg/zi
Neutrofile (N 1.200 -7.000/mm3) 2.900
1 lun, ulterior cu scderea dozei, i
azatioprin 100mg/zi, cu rspuns clinic Limfocite (N 1.200 -4.000/mm3) 950
bun. a fost pierdut din eviden. Trombocite 384.000
(N 150.000-400.000/mm3)
Inflamaie
cu 3 sptmni naintea internrii,
VSH (2-20mm/1h) 78
acuz astenie, inapeten, subfebrili-
PCR (0-8mg/L) 4
tate i poliartralgii. ntr-un alt spital
Biochimie (ser)
creatinina este 2,7mg/dl i este trans-
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,8
ferat n serviciul nostru.
Neag alte afeciuni; nu a avut sarcini. Colesterol total ( N 120-220 mg/dL) 256
Trigliceride (N 50-150 mg/dL) 89
Uree seric (10-50mg/dL) 89
locuiete n mediu urban i nu are ex-
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,15
punere la substane toxice cunoscute la
Probe de coagulare
serviciu sau la domiciliu; nu fumeaz,
Timp de tromboplastin 37
neag consumul de alcool sau droguri.
pacienta are istoric familial de artrit parial activat (<40 sec)
reumatoid pe linie matern, iar tatl INR 0,92
are diabet zaharat tip 2. Explorri imunologice
C3 (N 0,5-1,2 g/L) 0,7
Simptomatologie C4 (N 0,2-0,6 g/L) 0,07
Ac anti-ADNdc (0-24UI/mL) 50
Ac anti-cardiolipin IgG (N <12 GPL/mL) 15
la internare, este afebril, normopon-
Ac anti-cardiolipin IgM (N <12 MPL/mL) 8
deral (iMc 20 kg/m2), are facies cu-
Examen de urin
shingoid, zone de alopecie, tegumente
Volum 1.600mL
palide, discrete edeme palpebrale i
gambiere. pa este 140/90mmHg. Densitate 1008
Proteine 5,2g/zi
Sediment urinar
evaluarea de laborator atest serologie
Hematii (N <5/mm3) 160 (izo- i dismorfe)
sugestiv pentru leS activ: titru mode-
Leucocite (N <10/mm3) 7
rat crescut al ac anti aDNdc 50ui/ml,
Cilindri (N 0/mm3) 1; hialin
scderea complementului c4 0,07g/l,
Rx cord-pulmon Diafragme ascensionate.
VSH crescut. exist i manifestri he-
Pulmon fr modificri. Profil cardiac normal.
matologice ale leS (anemie, limfope-
nie). anticorpii anti-cardiolipin (igG) Ecografie renal Rinichi simetrici. Dimensiuni
au valori marginal mai mari, dar timpul i indice parenchimatos normale. Cortical hi-
de tromboplastin parial este normal. perecogen gradul 1. Hipertrofie de piramide.
afectarea rinichiului const n sindrom
nefritic acut hematurie cu hematii dismorfe, declin relativ rapid al funciei renale,
creatinina a crescut n cteva luni de la 1,7 la 2,7mg/dl asociat cu sindrom nefrotic
proteinurie 5,2g/dl, serumalbumina 2,8g/dl. ecografia sugereaz leziuni renale
cronice (hiperecogenitatea corticalei) i active (edem al piramidelor), iar dimensi-
unile rinichilor nu sunt reduse.

Diagnostic
asocierea de manifestri generale (subfebr), cutanate (alopecie), articulare, rena-
le (hematurie, proteinurie, creterea creatininei), hematologice (anemie, limfopenie,

Nefrita lupic 237


1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 238

a) b)

Pod

LC

c)

Figura 60. Nefropatie lupic. a) proliferare endocapilar cu ngroarea peretelui anselor

b) Depozite granulare abundente n peretele capilarelor glomerulare i n mezangiu (if c1q).


capilare i accentuarea lobulaiei glomerulului; proliferare mezangial (MO ob 40).

c) Depozite masive subendoteliale - sgei (lc lumen capilar; pod podocit) (Me).
d) Depozite subepiteliale (sgei), tergerea proceselor pediculate (pp) i microvili n spaiul
urinar (end - endoteliu) (Me). colecia Spitalului clinic de Nefrologie Dr carol Davila
ac anti-cardiolipin) cu anticorpi anti-aDNdc i hipocomplementemie fundamen-
teaz diagnosticul de leS. activitatea leS este moderat (SleDai 14), iar leziunile
cronice sunt reduse (SDi 0,3), n acord cu durata mic de timp scurs de la diagnos-
tic i cu intervenia terapeutic.
Nefrita lupic este ns activ: sindrom nefritic acut, proteinurie n cretere, reali-
znd sindrom nefrotic, ceea ce sugereaz clasa a iii-a sau a iV-a (sindrom nefritic),
eventual asociat cu clasa a V-a (sindromul nefrotic). Deoarece nefrita lupic clasa

238 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 239

PP
PP

PP

End

d)

a iii-a se prezint mai rar cu sindrom nefrotic, clasa a iV-a care se prezint cu sin-
drom nefrotic n 40% din cazuri pare mai probabil, dar nu poate fi exclus asoci-
erea clasei a V-a. Declinul subacut al funciei renale aduce n discuie i proliferarea
extracapilar, dar aceasta se asociaz de obicei cu vasculopatie lupic, ale crei ma-
nifestri lipsesc n cazul de fa. O alt posibilitate ar fi suprapunerea unei vasculite
aNca(+), paNca fiind decelai la 15% din pacienii cu Nl prin imunofluorescen,

tologic a fost de vasculit pauci-imun, nu de Nl (Galeazzi M et al, 1998; Nasr SH et


dar la numai 10% prin eliSa i sunt descrise cazuri de leS n care aspectul histopa-

al, 2008). pentru precizare este indicat biopsia renal.

stiial, imunofixare full housecu depozite abundente n peretele capilarelor i


examenul histopatologic arat leziuni proliferative difuze, zone de fibroz inter-

cu tergerea difuz a proceselor pediculate (Figura 60).


n mezangiu ca i depozite electrono-dense subendoteliale i subepiteliale ntinse

Diagnosticul histopatologic a fost nefrit lupic proliferativ difuz global (clasa


a iV-a G a/c) cu leziuni acute i cronice, asociat cu nefrit lupic membranoas
(clasa a V-a).

Evoluie
activitatea sistemic i renal au impus tratament de atac cu corticoizi metil-
prednisolon iV, 0,5g x 3/lun, urmat de prednison 0,5mg/kg-zi i ciclofosfamid
iV 500mg la dou sptmni. Deoarece titrul anticorpilor anti-cardiolipin era
mic, timpul de tromboplastin activat era normal i evenimentele trombo-emboli-
ce lipseau, tratamentul anticoagulant nu a fost considerat necesar.
Dup o lun i jumtate de la iniierea tratamentului, nefrita este n continuare ac-
tiv (hematuria i proteinuria erau nemodificate). Se instaleaz pleuro-pericardit,
interpretat ca manifestare a leS, care rspunde la doze adiionale de ciclofosfamid.

Nefrita lupic 239


1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 240

Dup trei luni de tratament, este reinternat pentru febr, tuse seac i grea. Ne-
frita este n continuare activ. evaluarea radiologic arat condensare n segmen-
tul apical al lobului inferior drept i revrsat pleural de aceeai parte. creterea pcr
(51mg/l) i leucocitoza cu neutrofilie (11.000 leucocite i 8500 neutrofile pe mm3)
sugereaz pneumonie bacterian i se ncepe antibioterapie empiric (ceftriaxon
2g/zi i ciprofloxacin 1g/zi). Simptomatologia nu se amelioreaz dup 7 zile. exa-
minat ntr-un serviciu de pneumo-ftiziologie, se diagnosticheaz tuberculoz prin
examenul aspiratului bronic i se ncepe tratamentul tuberculostatic, tratamentul
imunosupresor fiind continuat. evoluia leziunii pulmonare este favorabil.
Dup dousprezece luni de tratament imunosupresor (doza total de ciclofosfami-
d 7,5g), hematuria i proteinuria erau puin influenate, iar creatinina crete cu
40%. Se constat lipsa rspunsului i se decide schimbarea ciclofosfamidei cu mi-
cofenolat mofetil 2g/zi, doz ulterior sczut la 1,5g/zi din cauza toleranei diges-
tive reduse.
rspunsul nefritei lupice la micofenolat mofetil este slab. Dup 24 luni hematuria
dispare, proteinuria scade cu mai mult de 50% i sub 3g/zi (1,1g/zi), iar creatin-
ina se menine stabil (2,7mg/dl), interpretate ca rspuns parial. Se recomand
continuarea tratamentului imunosupresor.
Dup 12 luni de la remisiunea parial, pacienta ntrerupe tratamentul imunosu-
presor. Dup o lun de la ntrerupere, este internat pentru astenie fizic i se
constat acutizarea nefritei lupice: hematuria revine, iar proteinuria i creatini-
na seric cresc (3,5g/zi i respectiv 3,8mg/dl), ca i titrul ac anti-aDNdc. Se deci-
de repetarea tratamentului de atac cu metilprednisolon i ciclofosfamid, dar nu
se obine rspuns.
este pregtit pentru hemodializ (fistul arterio-venoas brahio-cefalic dreap-
t) i la 4 ani de la diagnosticul nefropatiei lupice se iniiaz tratamentul substi-
tutiv renal. Dup 6 luni, sub tratament cu 10mg prednison pe zi, devine anuric,
complementul seric este normal, iar titrul ac anti-aDNdc este mic (35ui/ml).
este nscris pe lista de ateptare pentru transplant renal.
Dei utilizarea mai bun a terapiei imunosupresive a permis ameliorarea prognos-
ticului nefritei lupice, 25-30% dintre bolnavi nu rspund la tratament. n acest
caz, evoluia nefropatiei lupice a fost nefavorabil, tratamentul substitutiv fiind
necesar dup 4 ani de la diagnostic. Mai muli factori pot fi responsabili. n primul
rnd, dei la momentul diagnosticului leS exista nefrit lupic, biopsia renal nu
a fost practicat i tratamentul iniial a fost relativ puin intens (azatioprin i
corticoizi), n condiiile n care studiile au artat c un factor prognostic important
este rspunsul la tratamentul de atac. n al doilea rnd, leziunile constatate la bi-
opsie au fost proliferative i subepiteliale, o combinaie a claselor a iV-a i a V-a,
leziuni asociate de obicei cu un prognostic mai sever. n al treilea rnd, nefrita lu-
pic nu a rspuns la tratamentul de atac cu corticoizi i ciclofosfamid, sub care a
dezvoltat i complicaii infecioase (tuberculoza pulmonar), iar lipsa rspunsului
este asociat cu un prognostic nefavorabil. n sfrit, lipsa de aderen a pacientei
att la schema iniial ct i la schema terapeutic cu micofenolat mofetil (proba-

complete, se poate s fi contribuit (Chambers SA et al, 2007).


bil i n relaie cu tolerana digestiv redus), dei fuseser obinute remisiuni in-

240 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 241

Date generale
termenul de lupus eritematos a fost introdus n secolul al XiX-lea pentru leziuni-
le cutanate; ulterior au fost descrise celelalte manifestri clinice, inclusiv nefropatia
lupic i mai apoi mecanismele imunologice aberante. Boala lupic - prototipul bo-
lilor autoimune - este caracterizat de o gam larg de autoanticorpi, ceea ce expli-
c n parte heterogenitatea manifestrilor clinice. Nefrita lupic (Nl) apare la
40-70% dintre bolnavi, de obicei n primul an de la diagnosticul leS i cel mai frec-

tematos sistemic (leS) i are un puternic impact pronostic (cervera R et al, 2009).
vent n primii 5 ani, este una dintre cele mai severe leziuni de organ din lupusul eri-

prevalena leS este cuprins ntre 20-150 cazuri la 100.000, variaz n funcie de
etnie (mai frecvent la non-caucazieni), de gen (raport femei:brbai 9:1), de vr-

datorit ameliorrii metodelor de diagnostic (Tsokos GC, 2011; Lisnevskaia L et al,


st (65% dintre pacieni au vrste ntre 16-55 ani) i este n cretere, probabil i

2014; Borchers AT et al, 2012). factori de risc pentru leS par a fi i nivelul redus
de educaie i condiiile socio-economice precare.
Nefropatia lupic apare de obicei n primul an de la diagnosticul leS i cel mai
frecvent n primii 5 ani. Nl activ a fost diagnosticat la 28% dintre pacienii aduli
cu leS din proiectul eurO-lupus, dar la mai mult de 50% dintre pacienii non-
caucazieni investigai n alte studii (cervera r et al, 2009). Nl este mai frecvent

avea mai frecvent Nl sever (Borchers AT et al, 2012; Lisnevskaia L et al, 2014).
(50-80%) i mai sever la copil, mai rar i mai blnd la vrstnici. Brbaii par a

etiopatogenie
n ciuda cercetrii extensive, patogenia leS nu este cunoscut. aprofundarea cer-
cetrii la nivelul biologiei celulare a identificat o multitudine de anomalii, mai
mult sau mai puin relevante clinic, ns imaginea de ansamblu nc lipsete, iar

semnificative (Rovin BH, Parikh SV et al, 2012).


progresele terapeutice bazate pe anomaliile identificate pn n prezent nu sunt

Predispoziia
are ca elemente centrale generarea n exces de fragmente apoptotice i eliminarea
deficitar a acestora i a complexelor imune (cxi), anomalii datorate interaciunii

creeaz condiiile pentru dereglarea rspunsului imun (Figura 61).


dintre factori constituionali, genetici/epigenetici i de mediu i care la rndul lor

Factorii constituionali. incidena leS este mai mare la femeie, terapia cu contra-
ceptive orale sau cea hormonal de substituie post-menopauz au fost asociate cu

natere i recderile sunt mai frecvente i mai grave n timpul sarcinii (Lisnevskaia
riscul de apariie a leS, iar leS poate debuta n graviditate sau la scurt timp dup

L et al, 2012). Himerismul asociat sarcinilor ar fi, de asemenea, implicat prin reac-
iile de tip gazd contra gref sau gref contra gazd (Kremer Hovinga IC et al, 2007).
estrogenii pot favoriza inflamaia i autoimunitatea (Lahita RG, 1999, Blanco-Favela
et al, 1999, Cutolo M et al, 1995), dar i unii factori genetici legai de cromozomul X
(anomalii genetice ale unor proteine implicate n semnalizare prin receptorii Toll

legat de gen (Tsokos GC, 2011; Ramos PS et al, 2007) (vezi Figura 61).
sau n apoptoz, prin enzime de condensare a cromatinei) pot explica predispoziia

Nefrita lupic 241


1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 242

prezentarea clinic i evoluia sunt dependente de vrst. Debutul n copilrie este


asociat cu forme agresive, n timp ce debutul la vrstnici, cu forme blnde, iar pe

inclusiv nefrit activ, scade (Lalani S et al, 2010; Bertsias G et al, 2012).
msur ce pacienii cu leS nainteaz n vrst, ponderea celor cu manifestri acute,

prevalena leS depinde de etnie, probabil mediat de factori genetici. este mai mare
la cei cu ascenden african, asiatic sau nativ american dect la caucazieni, cea

africanii au forme mai severe, inclusiv de nefropatie lupic (Tsokos GC, 2011).
mai mare nregistrndu-se la americanii de origine caraibian i n Brazilia, iar

Factorii genetici. predispoziia genetic pentru leS este susinut de concordan-

(Deng Y et al, 2013).


a bolii la gemenii monozigoi (14-57%) i la ali membri ai aceleiai familii (12%)

factorii genetici predispozani la caucazieni au fost identificai n complexul major


de histocompatibilitate de clas ii (MHc ii) alele ale Hla-Dr2 (Hla-DrB1*
1501) i Dr3 (DrB1*0301) - i reflect probabil rolul MHc ii n recunoaterea i
prezentarea antigenului.
Studiile de genomic (genome wide association study - GWaS) au identificat peste

cu penetran nalt. unele favorizeaz formarea n exces de resturi nucleare


50 de locusuri asociate cu leS, riscul cel mai mare fiind asociat cu mutaii rare, dar

- altele determin deficiene ale eliminrii CxI mutaii ale unor fracii ale com-
mutaii ale unor proteine implicate n apoptoz i autofagiea, ale proteinei c reactive

plementului i ale receptorilor fc- ai neutrofilelor - iar altele conduc la anomalii


ale unor mediatori sau efectori ai reaciilor imunologice (ifN-, chemokine,
il10) care contribuie la accentuarea inflamaiei i la apariia autoimunitii (Deng
Y et al, 2013; Lee YH et al, 2009; Pierdominici M et al, 2012; Lopez P, 2013; Edberg
JC et al, 2008; Tsokos GC, 2011; Han S et al, 2009; Ramos PS et al, 2007; Graham RR
et al, 2006; Elkon KB, 2013; Tucci M et al, 2004; Liu T et al, 2012; Liu P et al, 2013).
Factorii epigeneticib. intervenia factorilor de mediu, ndeosebi a radiaiilor ul-
traviolete i a medicamentelor, n patogenia leS poate fi explicat i prin mecanis-

interferen cu microarN (Tsokos GM, 2011; Pan Y et al, 2009; Ballestar E et al,
me epigenetice, cum sunt perturbarea metilrii aDN, deacetilarea histonelor i

2006; Tang Y et al, 2009).


Factorii de mediu, mpreun cu factorii constituionali, creeaz premizele inii-
erii autoimunitii i au fost asociai cu apariia leS i cu puseele de activitate.
expunerea la ultraviolete: (i) produce leziuni ale materialului nuclear al kerati-

small nuclear ribonucleic proteins) n microveziculele membranare ale celulelor


nocitelor, (ii) stimuleaz sinteza de citokine (prin creterea expresiei de snrNp -

rea limfocitelor n celule auto-reactive, prin metilarea aDN (Lisnevskaia L et al,


apoptotice, (iii) stimuleaz macrofagele sistemice i (iv) favorizeaz transforma-

2012; Yung R et al, 1996).

constituenii citoplasmatici indezirabili i s recicleze nutrienii (Pierdominici M et al; 2012)


a
autofagie proces catabolic mediat de lizozomi care permite celulelor s degradeze
b
Mecanismele epigenetice sunt definite ca modificri genetice, transmisibile sau nu, care

sare acetilarea i metilarea histonelor i interferena cu microarN (Ballestar E et al, 2006)


nu presupun modificarea aDN. astfel, pentru transcriere, aDN trebuie metilat i sunt nece-

242 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 243

rolul agenilor infecioi este sugerat de apariia anticorpilor anti-aDN, chiar i


a sindromului lupic, n cursul infeciilor cronice i de declanarea puseelor evolu-
tive ale leS de infeciile acute bacteriene. Similitudinile antigenice ale particulelor
nucleare virale cu auto-antigenul lupic ro sugereaz c leS poate mima rspunsul

susceptibili (Tsokos GC, 2011).


imun anti-viral i aduce n discuie rolul virusurilor n declanarea bolii la pacieni

Medicamentele (mai des, procainamida, hidralazina, izoniazida, metil- sau levo-


dopa, clorpromazina, agenii anti-tNf-, ifN-) pot declana pusee evolutive ale
leS sau pot determina sindrom lupic medicamentos prin mecanisme epigenetice.
Ali factori de mediu propui sunt deficitul de vitamin D, vaccinuri, fumatul, ex-
punerea prelungit la pulbere de siliciu, ftalai i pesticide.

Autoimunitatea

iar ultimii cei anti-aDN dublu catenar (aDNdc) (Arbuckle MR et al, 2003; Borchers
precede cu 3-9 ani manifestrile clinice. primii apar anticorpii anti-nucleosomi,

AT et al, 2012). Mecanismele care duc la pierderea toleranei imune sunt numai
parial nelese (vezi Figura 61).
Sursa auto-antigenelor pare a fi excesul de resturi nucleare, anomalie central
n leS. resturile nucleare - nucleozomia i fragmente de aDN - exprimate n micro-
veziculele de apoptozb la suprafaa celulelor (blebs) sunt n mod obinuit inacce-
sibile sistemului imun. Dac materialul apoptotic nu este ndeprtat la timp, poate

stimula formarea de autoanticorpi anti-nucleari (aNa) (Rahman A et al, 2008; Rie-


fi modificat i devine o surs de auto-antigene, poate activa celulele dendritice i

mekasten G et al, 2013). cauze ale ndeprtrii ntrziate a resturilor nucleare n


leS pot fi prelucrarea anormal a resturilor nucleare datorat anomaliior func-

n apoptoz, respectiv clearance-ul redus al resturilor nucleare, libere sau n


ionale, genetice sau dobndite ale unor nucleaze sau ale unor proteine implicate

proteinei c reactive sau de anomalii ale receptorilor fc- leucocitari (Fismen S et


complexe imune, determinat de anomalii ale complementului, de nivelul redus al

al, 2013; Borchers AT et al, 2012; Edberg JC et al, 2008; Elkon KB, 2013; Pierdominici
M et al, 2012; Lopez P et al, 2013).
Tulburrile imunitii din leS pot fi privite ca o deviere a rspunsului imun nor-
mal anti-viral (aDN virusuri), iniiat de activarea receptorilor intracelulari - Toll

excesul de resturi nucleare, care conin aDN (Kahlenberg JM, Kaplan M, 2014).
(tlr 7 i tlr 9) sau NOD, inflamazomia - ai celulele dendritice plasmocitoide de

a
Nucleozomii sunt unitatea structural a cromatinei nucleare. Sunt fragmente de aDNdc
de aproximativ 200 nucleotide rsucite n jurul unui miez format din histone.
b
apoptoz moarte celular programat. celulele apoptotice sufer modificri morfologice:
formeaz microvezicule membranare (blebs), se contract, cromatina se condenseaz i
aDN se fragmenteaz. celula apoptotic exprim chemoatractani (vino s m iei de
exemplu, lizofosfatidil colin) i semnale membranare pentru a fi recunoscute (mnnc-
m de exemplu, fosfatidil serin), astfel c fagocitele pot elimina rapid resturile celulare.
De aceea, n contrast cu necroza traumatic, apoptoza nu genereaz inflamaie.
c
inflamazomii sunt complexe proteice oligomerice care se formeaz n celulele sistemului

ing oligomerization domain-containing protein) aparinnd grupului de receptori care recu-


imun nnscut ca rspuns la stimularea unor receptori intracelulari NOD (Nucleotide-bind-

nosc tipuri de molecule (prr pattern recognition receptors). Dup stimulare, inf