Explorați Cărți electronice
Categorii
Explorați Cărți audio
Categorii
Explorați Reviste
Categorii
Explorați Documente
Categorii
GLoMERULopATIILE
EDITURAMEDICAL
Bucureti
2016
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page IV
ISBN 978-973-39-0814-2
I. Mircescu Gabriel (red.)
616.61
GLoMERULopATIILE
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page VI
AUToRI
Gabriel Mircescu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Seful disciplinei de Nefrologie, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
profesor Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Eugen Mandache
Medic primar anatomie patologic, doctor n tiine medicale
Membru al Academiei de tiine medicale
eful laboratorului de Nefropatologie, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol
Davila, Bucureti
Simona Stancu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Terapie intensiv nefrologic, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Ismail Gener
Medic primar Nefrologie, doctor n tiine medicale
eful Clinicii de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, Bucureti
Confereniar Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Ion Alexandru Checheri
Medic primar Nefrologie, doctor n tiine medicale
eful Clinicii de Nefrologie, Spitalul Clinic de Urgen, Sf Ioan cel Nou, Bucureti
profesor de Nefrologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Iuliana Andreiana
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 2, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Sergiu Dumitrache
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 2, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
Cristina Cpu
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 1, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
ef lucrri, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Glomerulopatiile VII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page VIII
Liliana Grnea
Medic primar Nefrologie i Medicin intern, doctor n tiine medicale
Secia Nefrologie 1, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Bucureti
ef lucrri, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
Andreea Andronesi
Medic primar Nefrologie, medic specialist Medicin intern, doctor n tiine
medicale
Secia de Nefrologie, Institutul Clinic Fundeni, Bucureti
Asistent universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Bucureti
Gabriel tefan
Rezident Nefrologie, asistent universitar, doctorand
Terapie intensiv nefrologic, Spitalul Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila,
Bucureti
Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti
VIII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page IX
pREFA
Dedicm aceast carte profesorilor i elevilor notri
Glomerulopatiile IX
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page X
X Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XI
ABREVIERI
AGE Advanced glycozidation end-products (produi de glicozilare avansat)
AGT Angiotensinogen
AINS Antiinflamatoare non-sterioidiene
ANGpTL-4 Angiopoietin-like-4
Ang Angiotensin
Lecithin-cholesterol acyltransferase
zozomal 2)
Glomerulopatiile XI
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XII
XII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIII
Glomerulopatiile XIII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIV
XIV Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XV
CUpRINS
DAtE GENERALE /1
Glomerulul normal structur i funcie /19
Glomerulul /4
Matricea mezangial 12
Capsula Bowman /12
Relaiile dintre populaiile celulare ale nefronului /13
Glomerulopatiile date generale /15
SECIuNEA I - GLoMERuLoPAtII Cu SINDRoM NEfRItIC ACut /17
Sindromul nefritic acut /19
Elementele sindromului nefritic acut /19
Abordarea sindromului nefritic acut /21
Glomerulonefritele acute proliferative endocapilare
asociate infeciilor /23
Caz clinic /23
Date generale /27
Glomerulopatiile XV
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVI
Predispoziia /58
Etiopatogenie /57
Autoimunitatea /59
Injuria organelor /61
Histopatologie /63
XVI Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVII
Glomerulopatiile XVII
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XVIII
Predispoziia /241
Etiopatogenie /241
Autoimunitatea /243
Injuria rinichiului /246
XVIII Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XIX
Glomerulopatiile XIX
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XX
XX Glomerulopatiile
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XXI
Glomerulopatiile XXI
1.0 - GLOMERULOPATII iii-xxii Cuprins_Layout 1 8/29/2016 8:45 PM Page XXII
XXII Glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 1
Date generale
unitatea morfo-funcional a rinichiului este nefronul, care este alctuit din corpuscu-
lul renal malpighi, tubi i ansa Henle.
glomerulul este o parte a corpusculului renal malpighi, alctuit din capilare arte-
rio-arteriale susinute de mezangiu i acoperite de podocite.
microcirculaia glomerular creaz condiiile de debit sanguin, de presiune hidro-
static i suprafaa, necesare ultrafiltrrii.
Bariera de filtrare glomerular este format din endoteliul acoperit de glicocalix, mem-
brana bazal a capilarului glomerular, stratul epitelial podocitar i diafragma de filtrare.
are o permeabilitate mult mai mare dect a altor capilare pentru a permite volume
mari de ultrafiltrare, dar restricioneaz trecerea particulelor n funcie de dimensiune,
structur i electronegativitate.
componentele membranei bazale a capilarului glomerular colagenul tip iV, prote-
oglicanii i laminina se comport ca un gel i contribuie la realizarea selectivitii
de sarcin, de dimensiune i de structur teriar a barierei de filtrare.
podocitele sunt celule difereniate terminal, nalt specializate. ele sintetizeaz i mo-
deleaz membrana bazal glomerular, particip la realizarea selectivitii, pot modi-
fica suprafaa i caracteristicile barierei de filtrare glomerulare ca rspuns la diferii
stimuli, ntre care stresul mecanic i angiotensina ii. prin sinteza de Vegf, menin
integritatea endoteliilor i prin expresia receptorilor Toll-like 4, pot participa n
componenta nnscut a reaciilor imune.
mezangiul nu este numai un suport mecanic al anselor capilare glomerulare. el are
funcii de senzor mecanic i poate modifica activ presiunea i suprafaa de filtrare.
ndeprteaz excesul de particule filtrate - inclusiv prin receptori specifici (lDl,
igg) - i fagociteaz resturile celulare. celulele mezangiale pot dobndi un fenotip
pro-inflamator dup stimulare cu diferite citokine sau cu fragmente antigenice care
se leag de receptorii Toll-like pe care i exprim. prin comunicare, mediat de cito-
kine, celulele mezangiale ntregesc unitatea funcional a endoteliilor cu podocitele.
ntre populaiile celulare ale glomerulului exist un schimb continuu de mesaje, prin
factori de cretere, citokine sau chemokine care asigur funcionalitatea barierei de
filtrare, particip n patogenia glomerulopatiilor i sunt importante n organogenez.
capsula Bowman cuprinde ca o cup glomerulul. este format din dou foie, cea
visceral acoper capilarele glomerulare i cea parietal, care se continu la polul
vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de filtrare.
Din arteriolele eferente deriv vasa recta, din care sunt vascularizai tubii i ansa
de filtrare care acoper fantele dintre procesele pediculate (slit pore membrane).
brana bazal glomerular (mBg), filtrul epitelial format din podocite i diafragma
4 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 5
matii) (Fridn V et al, 2011). apariia albuminuriei atunci cnd este alterat
a macromoleculelor (albumina), ci i a elementelor figurate electronegative (he-
Figura 2
Glomerul normal
ob 20x, albastru de toluidin
colecia spitalului clinic
de nefrologie Dr carol Davila
tal asociat cu anomalii oculare) (Figura 3, Figura 4). este posibil ca hidratarea
lamininei beta 2 determin apariia sindromul pierson (sindrom nefrotic congeni-
Podocitele
sunt celule epiteliale nalt specializate, difereniate terminal, interpuse ntre mem-
brana bazal a capilarului glomerular i spaiul urinar, asemntor pericitelor. po-
docitele nu se divid, dar recent a fost sugerat posibilitatea i chiar modularea
dintre populaiile celulare ale epiteliului capsulei Bowman sau din circulaie (Po-
farmacologic a formrii de noi podocite din celule progenitoare renale, provenite
6 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 7
Pod
PP
SF
PP
End
LC
nexiunea cu actina din citoschelet, la care particip integrin linked kinase (ilK).
glicani. legarea implic proteine transmembranare (tetraspanina - cD151) i co-
(slit pore membrane), care este componenta final a barierei de filtrare glomeru-
Domeniul bazo-lateral al pedicelelor adiacente realizeaz diafragma de filtrare
lar. ea acoper fantele dintre pedicele adiacente i este format dintr-un complex
susinute prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adherens (Zo-1)
(Cheng H et al, 2010). proteinele adaptoare au funcii catalitice i se comport ca
sisteme de semnalizare intra- (ctre citoschelet) i intercelulare. Deficiene gene-
tice sau dobndite ale proteinelor aflate n componena diafragmei de filtrare
alt parte, pierderea podocitelor lipsete de suport peretele capilar, care se poate
deforma, deformare care iniiaz glomeruloscleroza.
podocitele au o serie de funcii legate de bariera de filtrare (Tabelul I). n primul
rnd, podocitele realizeaz ultimul strat al barierei de filtrare diafragma de filtra-
re i prin ncrcarea electronegativ a glicocalixului contribuie la prevenirea
8 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 9
Figura 4. Bariera de filtrare glomerular. procesele pediculate ale podocitelor sunt in-
terdigitate i acoper suprafaa fiecrei anse capilare (sus). fantele dintre pedicele sunt
nefrina-1 (nepH1), fat-1, trpc6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C,
acoperite de diafragma de filtrare (miJloc). Diafragma de filtrare este compus din nefrin,
member 6), p-caderin i podocin. Diafragma de filtrare este ancorat de pedicel prin pro-
teine adaptoare - cD2ap (cD2 adaptor protein), ncK (non-catalytic region of tyrosine kinase
adaptor protein) - i susinut prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adhe-
rens (Zo-1). asocierea cu actinina-4 face legtura cu filamentele de actin. pedicele sunt an-
drogen exchange regulatory cofactor) ezrin. filamentele de actin (f-actin) sunt asociate
i cu sinaptopondina i se continu longitudinal de-a lungul aceluiai pedicel (Jos).
Tabelul I. Caracteristici ale podocitului, funcii probabile i consecine posibile ale disfunciei
Caracteristica Funcii probabile Consecine posibile ale disfunciei
Glicocalix electronegativ Componente majore ale Proteinurie
Diafragma de filtrare barierei de filtrare
Citoschelet bogat n Meninerea/modificarea tergerea proceselor pediculate
actin formei podocitului i a dia- Proteinurie
Senzor mecanic fragmei de filtrare Balonizarea peretelui ansei capilare
(diafragma de filtrare) Suportul structural al Aderen la capsula Bowman
peretelui ansei capilare Sinechii Glomeruloscleroz
segmentar
Aparat secretor Sinteza (colagen tip IV) i Alterarea MBG ((ngroare, dedu-
remodelarea MBG blare, rupturi) Proteinurie
(metaloproteinaze)
Relaie structural cu Meninerea endoteliului Alterarea endoteliului
endoteliul prin sinteza de VEGF
Receptori pentru Ang, Meninerea/adaptarea Reorganizarea citoscheletului a
Ald, vit D diafragmei de filtrare la diafragmei de filtrare (deficit de
condiiile hemodinamice nefrin) i a MBG (exces de colagen)
Proteinurie
Toll-like receptori-4 Reacie imun nnscut Reorganizarea citoscheletului i a
(patogeni sau proteine diafragmei de filtrare Proteinurie
modificate n spaiul
Bowman
Ald - aldosteron; Ang - angiotensin, MBG - membrana bazal glomerular
mezangiul
mat din celulele i matricea mezangial (vezi Figura 1, Figura 2). n zonele de
este structura axial care susine i organizeaz capilarele glomerulare; este for-
10 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 11
Celulele mezangiale
sunt celule stelate, dispuse n numr de una, maxim dou, n centrul ariilor mezan-
giale ; au origine comun cu pericitele. prelungirile lor citoplasmatice se pot extin-
de de-a lungul capilarelor, insinundu-se chiar ntre endotelii i membrana bazal
IC et al, 2008).
implicat n patogenia anumitor glomerulopatii (de exemplu, boala Berger) (Moura
Matricea mezangial
umple spaiul dintre celulele mezangiale, are o structur similar dar nu identic
cu mBg, este pas pozitiv i are aspectul unei reele laxe la impregnaie argentic.
capsula Bowman
rind capilarele glomerulare (vezi mai sus Podocitele) i cea parietal care se con-
cuprinde, ca o cup, glomerulul. este format din dou foie, cea visceral acope-
i spaiu urinar i se deschide n tubul contort proximal (vezi Figura 1, Figura 2).
tinu la nivelul polului vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de filtrare, denumit
al, 2008). aceste celule exprim caderine, factori de transcripie, citokeratine, dar
nu exprim i marker-i ai podocitelor (Clapp WL, 2009). organitele celulare sunt
cule) (Madsen KM et al, 2008). filiaia acestor celule pare heterogen, dar nu este
slab reprezentate (aparat golgi, mitocondrii de mici dimensiuni i numeroase vezi-
elucidat. unele date le indic ca surs de nlocuire a podocitelor distruse sau de-
taate. pe de alt parte, celulele epiteliale au un potenial marcat de proliferare, fi-
ind implicate n formarea semilunelor asociate injuriilor glomerulare severe i n
glomeruloscleroz.
12 glomerulopatiile
1.1 - Glomerul normal 1-14_Layout 1 5/21/2016 6:34 PM Page 13
) (Figura 5).
aceste relaii funcionale, care abia ncep s fie descifrate, pot fi importante att
pentru meninerea funcionalitii barierei de filtrare sau pentru nelegerea me-
14 glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 17
Seciunea I
18 Glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 19
tociteb celule Mickey Mouse). asocierea dintre o proporie mai mare de 80%
bizar rezultnd din extruzia citoplasmei prin membrana lezat a hematiei (acan-
mai mare de 90% originea glomerular a hematuriei (Cameron JS; 2004). atunci
hematii dismorfe i una mai mare de 5% de acantocite indic cu o probabilitate
cnd exist leziuni severe ale capilarelor glomerulare (de exemplu, n glomerulo-
nefrita cu proliferare extracapilar), hematiile izomorfe i cele dismorfe pot fi n
proporii aproape egale.
Cilindrii hematici certific, de asemenea, leziunea glomerular, ca i cei hemo-
globinici (rezultai din impregnarea matricei cilindrilor cu hemoglobina provenit
din hematiile lezate). cilindri hematici sunt considerai patognomonici pentru
sindromul nefritic acut. pot fi asociai i cilindri de alte tipuri (hialini, granuloi,
chiar leucocitari) a cror semnificaie diagnostic este ns mai redus.
a
Sindrom (din greaca veche: syn mpreun i dramein alearg): asociere de semne i
simptome
b
din greaca veche, acanthus spin, ghimpe
Sindromul nefritic acut 19
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 20
Proteinuria este ntotdeauna mai mare 1-2g/zi, dar nu depete n cele mai mul-
te situaii 3,5g/zi. o proteinurie de domeniu nefrotic asociat unui sediment de
tip nefritic sugereaz mai curnd fie leziuni de glomerulonefrit membrano-proli-
ferativ, primitiv sau secundar (leS, crioglobulinemii), fie suprapunerea leziu-
nilor proliferative peste o nefropatie preexistent.
au fost validate n aceste condiii. de aceea, de utilitate clinic este numai vari-
maiei acute glomerulare. nici formulele de estimare a filtratului glomerular nu
20 Glomerulopatiile
1.3 - Sindrom nefritic acut 17-22_Layout 1 5/14/2016 8:08 PM Page 21
22 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 23
Sunt afeciuni rare, mai frecvente la copil i n regiunile n curs de dezvoltare. Numai
cea post-streptococic apare dup rezoluia infeciei, celelalte (stafilococ sau ali ger-
meni) evolueaz n timp ce infecia este n curs, favorizate de condiii pre-existente
(diabet zaharat, droguri IV, valvulopatii etc).
Mecanismul patogenic este imunologic, prin complexe imune i eventual auto-imuni-
tate (crioglobuline cu aciune de factor reumatoid). Antigenele nu sunt cunoscute; n
cele post-streptococice antigenele candidate sunt receptorul pentru plasmin asociat
nefritei (NPlr) i exotoxina streptococic B (SPeB).
Localizarea subendotelial a complexelor, n vecintate cu sngele, permite activarea
intens n lumenul capilar a coagulrii, fibrinolizei i complementului ca i accesul
nemijlocit al leucocitelor, explicnd proliferarea intens endocapilar.
Leziunile caracteristice sunt proliferarea difuz intens intracapilar, cu dominana
neutrofilelor, depozitele iniial subendoteliale, ulterior subepiteliale (humps) i
mezangiale, coninnd dominant sau co-dominant C3. Asociat infeciilor stafilococice
pot exista depozite co-dominante IgA-C3. n cele non-streptococice, aspectul poate
fi i membrano-proliferativ.
Tabloul clinic asociaz sindrom nefritic acut cu manifestri ale infeciei cauzale i
ale mecanismelor patogenice imunologice (scderea pasager a C3, C4, crioglobuli-
nemie, factor reumatoid). Biopsia renal este de obicei necesar pentru diagnostic.
Evoluia depinde de etiologie. n cele post-streptococice, evoluia este auto-limitat, cu
recidive extrem de rare. Complicaiile sunt mai rare la copii i tineri, la care vindecarea
este regula, n timp ce la vrstnici, complicaiile sunt mai frecvente, ca i cronicizarea.
n cele non-streptococice, evoluia depinde de controlul infeciei cauzale.
Tratamentul este de obicei suportiv. Imunosupresia este indicat numai cnd exist
proliferare extracapilar n majoritatea glomerulilor i infecia cauzal este stpnit.
Caz clinic
Simona Stancu
Anamneza
un pacient n vrst de 50 ani este transferat dintr-un alt spital pentru oligurie
cu urini hipercrome, edeme la membrele inferioare, valori crescute ale presiunii
arteriale i dispnee de decubit.
Cu trei sptmni naintea internrii a acuzat odinofagie, frisoane, curbatur. i-
a autoadministrat antipiretice, cu ameliorarea simptomelor.
Cu o sptmn naintea internrii, apar brusc tuse seac, edeme palpebrale i la
membrele inferioare. remarc oligurie cu urini hipercrome i consult medicul
de familie. Acesta menioneaz HTA (160/90mmHg), raluri la ambele baze i pre-
scrie tratament cu Zinnat 1gx2/zi.
24 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 25
(Figura 7).
sub form de humps pe versantul extern (la microscopie optic i electronic)
Tratament
Tratamentul etiologic (Penicilin G 2.400.000 uI/zi, 14 zile) a fost administrat de-
oarece titrul ASLo era persistent crescut, dei culturile faringiene erau negative.
Tratamentul imunosupresor nu are indicaii, n condiiile n care nu a existat proli-
ferare extracapilar (reducere moderat a filtratului glomerular, absena semilu-
nelor la biopsia renal).
B) Imunofluorescen ob 20x
depozite granulare (C3) n mezangiu i pe
de ghirlande)
versantul extern al anselor capilare (aspect
Pod
MBG
PMN H
Evoluie
Bolnavul a fost externat dup 7 zile, fr edeme i cu presiune arterial normal.
Hematuria microscopic persista, iar creatinina seric era n scdere (1,4mg/dL).
26 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 27
date generale
Leziunea caracteristic - proliferarea endocapilar difuz este determinat de
complexe imune localizate iniial subendotelial i apoi subepitelial, formate de obi-
cei ca rspuns la o infecie non-renal.
Tabloul clinic caracteristic este al unui sindrom nefritic acut care se instaleaz dup
un interval liber variabil de la infecia cauzal sau coexist cu infecia.
Prototipul este glomerulonefrita acut difuz post-streptococic, dar glomerulone-
frite proliferative endocapilare pot aprea i asociat altor infecii. ns, numai strep-
tococul determin glomerulonefrit dup ce infecia s-a vindecat (dup o perioad
odat cu creterea nivelului de trai, incidena are tendin de scdere, iar profilul
epidemiologic se schimb: din boli ale copilului i tnrului aprute n mici epide-
mii de infecii streptococice faringo-amigdaliene, devin boli mai curnd sporadice,
instituionalizai (Nasr SH at al, 2011), iar streptococul nu mai ocup primul loc
aprute la aduli diabetici, tarai (alcoolism, dependeni de droguri) sau la vrstnici
Etiopatogenie
Infecia cauzal
Continu s fie faringo-amigdalita la copii i tineri. La aduli i vrstnici infeciile
sunt mai heterogene. dei infeciile tractului respirator sunt dominante i la
acetia, infeciile pielii impetigo, celulita (consecutiv inclusiv plgilor chirur-
gicale, infeciei liniilor de perfuzie intravenoas, chiar scabiei) infeciile dentare
(mai ales la alcoolici), ale plmnului, ale valvelor cardiace sintetice i ale untu-
Streptococul este agentul etiologic cel mai frecvent la copii i aduli - Streptococcus
pyogenes grup A (tip 12 n faringite i tip 49 n impetigo) - iar stafilococul, mai ales
infecioi (Nasr SH et al, 2011; Nasr SH et al, 2013; Komatsuda A et al, 2000; Neu-
tulpinile meticilino-rezistente, la aduli i vrstnici, la care pot fi ntlnii i ali ageni
garten J et al, 1984; Srivastava T et al, 2002; Bakri FG et al, 2008) (Tabelul III).
i factorii de risc depind de vrst. Pe msur ce vrsta crete, intervin i ali fac-
tori dect cel epidemic. diabetul zaharat este factorul de risc cel mai important la
vrstnici, probabil legat de propensiunea persoanelor cu diabet zaharat pentru
infecii stafilococice, iar la aduli, alcoolismul i dependena de droguri IV.
Mecanismul imunologic
flamaia (Koyama A et al, 1995). Alte antigene stafilococice luate n discuie sunt
ar stimula nu numai producia policlonal de imunoglobuline (IgG, IgG), ci i in-
28 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 29
Injuria glomerular
n prima faz, antigenele cationice eliberate de bacterii n circulaie, de exemplu
NAPlr, s-ar fixa pe structurile anionice din membrana bazal glomerular i mezan-
giu. Aici, ar fixa plasmina i ar proteja-o de degradare. Excesul de plasmin poate de-
grada membrana bazal glomerular, direct sau prin activarea metalo-proteinazelor
n spaiul subepitelial (Oda T et al, 2005). Similar, SPeB ar iniia leziunile prin activa-
i ar iniia acumularea de neutrofile. ulterior, ar facilita accesul complexelor imune
in situ, anticorpii fiind dirijai mpotriva unor antigene bacteriene cationice (com-
glomerulare i depozitate n mezangiu sau n spaiul subendotelial, fie se formeaz
plete sau haptene) plantate n glomerul sau a unor antigene glomerulare (com-
Histopatologie
Aspectul tipic este cel descris n glomerulonefrita acut post-streptococic. n cele
non-streptococice, leziunile pot fi similare dar cu o intensitate mai mic sau pot
fi de tip membrano-proliferativ (mai ales n cele stafilococice din endocardita bac-
zate n stadii mai trzi depozitele subepiteliale (chapeaux rouges) (Figurile 7, 9).
rulii sunt greu de distins. folosind obiective mari i coloraia Masson, pot fi vizuali-
Mai rar leziunile pot fi focale sau pot interesa predominant mezangiul. Proliferarea
extracapilar cu formare de semilune ntr-o proporie mai mic de 20% a glome-
50% dintre glomeruli este rar (sub 5% din cazuri) (Nasr SH et al, 2013).
rulilor este ntlnit n 25% din cazuri, dar formarea de semilune n mai mult de
pectul full house (pentru IgG, IgA, IgM, C3, C4, i C1q) asemntor celui din lupus
(Lee LC et al, 2007). ocazional, n glomerulonefritele din endocardita bacterian,
au fost descrise forme pauci-imune (Nasr SH et al, 2013).
30 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 31
distribuia poate fi de tip cer nstelat - cu depozite granulare mari n peretele ca-
pilar i n mezangiu - sau de tip capilar, n ghirlande, n care depozitele sunt mai
mici, contureaz capilarele i corespund humps. ultimul aspect a fost asociat cu
Evoluia leziunilor este spre rezoluie dup eliminarea agentului infecios. Leziuni
de glomeruloscleroz focal i segmentar sau de glomerulonefrit membrano-
proliferativ au fost observate n cazurile cu evoluie nefavorabil la mai multe
luni de la debut, mai ales n cele non-streptococice.
Simptomatologie
Debutul este acut, cu edeme palpebrale i la membrele inferioare aprute peste
Intervalul liber este mai mic n cazul amigdalitelor streptococice (1-3 sptmni)
dect n cazul streptocociilor cutanate (2-4 sptmni).
Evidenierea intervalului liber este fundamental pentru diagnostic, mai ales pen-
tru diferenierea de glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA, n care ma-
al, 2015). n aceste cazuri, infecia poate s fie puin aparent clinic, mai ales la
la cei care au numai unul sau dou elemente (Rodriguez-Itrube B et al, 2004).
avea amigdalit streptococic, culturile nemaifiind necesare. ns, ele devin indicate
32 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 33
diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut] + [Infecie precedent sau concomitent] + [Hipocomple-
diagnostic diferenial
Glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA poate determina sindrom ne-
fritic succednd unei angine. Lipsete ns intervalul liber, iar anamneza relev epi-
stafilococice, unde exist depozite co-dominante de IgA C3, iar humps lipsesc.
soadele recidivante de hematurie. diferenierea poate fi dificil n cazul etiologiei
remit ntr-o sptmn, hematuria n cteva luni (de obicei sub 6 luni, uneori dup
12 luni), proteinuria ntr-un an. Abaterile de la aceast linie evolutiv sugereaz
severitate mare sau o alt leziune.
Hipertensiunea arterial este consecina hipervolemiei (retenie de sare i ap)
i este de obicei moderat, dar poate genera (sub 5% din cazuri la adult, mai frec-
edem cerebral (crize convulsive, com eclampsia nefrogen Volhard, mai frec-
vent ns la vrstnici) edem pulmonar acut, insuficien cardiac i, excepional,
ferative extracapilare).
Evoluia, complicaiile i prognosticul sunt ns mult influenate de vrst, de co-
morbiditi (diabet zaharat) i de contextul epidemiologic (cazurile aprute izolat
au un prognostic mai prost dect cele aprute n epidemii). Pe termen lung, ntre
5% i 20% dintre cei afectai de glomerulonefrite proliferative endocapilare n
cursul epidemiilor de infecii streptococice rmn cu hipertensiune i anomalii
ale sumarului de urin (proteinurie, hematurie), dar nu dezvolt insuficien re-
Tratament
Tratamentul antibiotic este obligatoriu atunci cnd este demonstrat persisten-
a infeciei (culturi, serologie etc.), pn la eradicare. n cazul infeciei streptococi-
ce, administrarea de benzantin-penicilin 1.200.000uI la 14 zile, dou prize, este
suficient, iar profilaxia secundar nu pare necesar, deoarece riscul recidivelor
este neglijabil.
Tratamentul patogenic - corticoizi, imunosupresoare nu are utilitate demons-
trat i este chiar periculos atunci cnd este aplicat bolnavilor cu infecie activ.
34 Glomerulopatiile
1.4 - Endocapilare 23-36_Layout 1 5/21/2016 6:43 PM Page 35
repausul la pat este necesar att timp ct edemele persist. Aportul de sare de
buctrie va fi redus la 2g/zi, iar volumul de lichide va fi restrns la o cantitate
egal cu diureza din ziua precedent plus 500mL att timp ct exist oligurie,
cnd este util i restrngerea aportului de proteine (60g/zi).
dac hiperhidratarea (i HTA) persist, este indicat tratamentul cu diuretice de
ans. Pot fi necesare doze mai mari (furosemid, 120-240mg/zi) i asocierea de ti-
azide n lipsa rspunsului.
dac presiunea arterial nu poate fi controlat, trebuie administrai inhibitori ai
sistemului renin-angiotensin i/sau calcium blocani.
Tratamentul prin dializ este indicat atunci cnd hiperhidratarea nu poate fi con-
trolat. Insuficiena renal acut este sever i impune dializ mai ales n cele aso-
ciate infeciilor cu stafilococ, la vrstnici i diabetici, dar la copil este rar i
sugereaz proliferare extracapilar.
Profilaxia are utilitate demonstrat n cazul infeciilor streptococice, pentru pre-
venirea faringo-amigdalitei i a glomerulonefritei consecutive la contaci (membri
colectivitii i cei ai familiei). dup demonstrarea etiologiei streptococice la un pa-
cient, este recomandat administrarea de bezantin-penicilin G (1.200.000 uI IM)
sau de fenoxi-penicilin (500.000 uI la 6 ore Po timp de 7 zile) contacilor. Alternativ
(alergie la penicilin), pot fi utilizate macrolide (eritromicina, azitromicin).
Monitorizare
PA, examenul de urin, proteinuria, complementul seric, creatinina seric - trebuie
urmrite lunar n primul trimestru, trimestrial pn la un an, semestrial n anul
al doilea i apoi anual.
36 Glomerulopatiile
1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 37
GloMERUloNEfRitElE PRolifERAtiVE
ExtRACAPilARE
Gabriel Mircescu
Sunt afeciuni relativ rare dar grave (constituie urgene medicale) caracterizate:
Histopatologic de proliferare extracapilar cu formare de semilune n majoritatea
glomerulilor;
Patogenic, de necroza capilarelor glomerulare iniiat de:
- anticorpi anti-membran bazal glomerular;
- anticorpi anti-citoplasm a neutrofilelor (ANCA);
- complexe imune;
Clinic, de sindrom nefritic acut dominat de reducerea rapid progresiv a funciei renale,
asociat cu manifestri sistemice, frecvente, dar nu constante - subfebr, purpur, he-
moptizii, artrit, infarcte intestinale .a.) i n relaie cu mecanismul imunologic, cu
inflamaie sever (VSH i PCR mult crescute - i cu tablou serologic edificator pentru
mecanismul patogenic : (i) anticorpi anti-MBG, (ii)ANCA, (iii) crioglobuline, factor reu-
matoid, anticorpi anti-ADNdc, hipocomplementemie);
Evoluie spre deces sau tratament substitutiv renal n 6-24 luni de la diagnostic, dac
nu sunt tratate, dar favorabil influenat de imunosupresie agresiv asociat sau nu
cu plasmaferez.
a
n limba englez - crescent, n limba francez croissant, venind din latin crescere, de-
Necroza peretelui capilar este de cele mai multe ori iniiat de injurii imunologice,
iar mecanismul acestora poate fi evaluat cu o precizie satisfctoare prin exame-
nul n imunofluorescen al biopsiei renale i este n relaie i cu simptomatologia.
38 Glomerulopatiile
1.5 - Extracapilare 37-40_Layout 1 5/21/2016 6:46 PM Page 39
tisular, care iniiaz coagularea pe calea extrinsec, iar proteazele implicate n coag-
proliferarea celular prin interaciune cu receptorul EGfR (Bolle G et al, 2011; Rah-
fragmentul transmembranar al HB-EGf, care poate stimula autocrin i/sau paracrin
mattulla C et al, 2013) . i ali factori de cretere, cum sunt PDGf (platelet derived
growth factor), tGf- (transforming growth factor ) sau chemokine, ca MCP-1 (ma-
crophage chemotactic protein 1), produse ca urmare a inflamaiei sau chiar de celu-
lele epiteliale activate nsele pot stimula proliferarea. De altfel, i reducerea
posibilitatea originii celulelor epiteliale din semilune din celule progenitoare rena-
le aflate n epiteliul capsulei Bowman. Conform acestei ipoteze semilunele ar fi
Monocitele sunt a treia populaie celular a semilunelor. Procentul lor crete cu ve-
sub influena PDGf i tGf- (Bariety J et al, 2003; Fujigaki Y et al, 2002).
difereniereaa celulelor epiteliale ale capsulei Bowman sau chiar a celor tubulare
Uneori, celulele care formeaz semiluna pot invada i spaiul periglomerular, unde
procesul proliferativ este intens i eventual pseudo-granulomatos.
n funcie de intensitatea leziunii iniiale, de precocitatea i de eficiena tratamen-
tului, semilunele celulare pot evolua fie ctre rezoluie complet, fie spre fibroz,
iniial prin apoziie de fibre de reticulin (semilune fibro-celulare) apoi de colagen
(Figura 10). tabloul clinic este completat de alte eventuale manifestri ale afec-
de semilune n majoritatea glomerulilor, declinul rapid progresiv al funciei renale
a
De-diferenierea presupune ca un tip de celul s piard unii dintre epitopii specifici, iar
trans-diferenierea presupune dobndirea unor epitopi caracteristici altui tip de celul
40 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 41
Sunt afeciuni foarte rare i reprezint cea mai rar form patogenic de glomeru-
lonefrit proliferativ extracapilar.
Sunt afeciuni autoimune, determinate de anticorpi patogeni de tip IgG1 care recu-
nosc neo-epitopi localizai n poriunea non-colagenic 3NC1 i 5NC1 a colagenului
tip IV (una dintre puinele afeciuni autoimune umane n care rolul patogen al anti-
corpilor este demonstrat), dar mecanismul de formare a anticorpilor nu a fost elucidat.
Injuria tisular rezult din activarea complementului i prin componenta celular
efectorie a rspunsului imun (Th17). Persistena ndelungat a celulelor T reglatorii
dup episodul acut explic frecvena redus a recidivelor.
Leziunile glomerulare au aceiai vrst i constau n proliferare extracapilar intens
i difuz, frecvent cu ruperea capsulei Bowman. Imunofixarea (IgG) este liniar, poate
apare i pentru C3, fiind n acest caz discontinu sau de tip granular. Asociaz frecvent
leziuni pulmonare de alveolit hemoragic.
Clinic se manifest prin sindrom nefritic sever, destul de frecvent cu hematurie
macroscopic i oligurie, dar fr retenie hidro-salin i HTA. Asociaz n mai mult
de jumtate din cazuri hemoragie pulmonar, care dei sever, nu se exteriorizeaz
ntotdeauna prin hemoptizie (sindrom pneumo-renal). n 15-20% din cazuri, alve-
olita hemoragic domin tabloul clinic, iar manifestrile renale sunt minime.
Titrul anticorpilor anti-MBG este mult crescut la peste 80% dintre bolnavi, iar comple-
mentul seric este normal. ntr-o treime din cazuri pot exista i ANCA.
Dac nu sunt tratate, mortalitatea depete 90%. Prognosticul depinde de gradul
de afectare a funciei renale la diagnostic: supravieuirea bolnavului, respectiv a rini-
chiului, la un an sunt de 100 i 95% atunci cnd creatinina la prezentare era sub
5,7mg/dL, dar de 68 i 8%, cnd era mai mare. Recidivele sunt ns rare.
Tratamentul trebuie s fie agresiv, indiferent de gradul de afectare a funciei renale, i
const n pulsuri cu metilprednisolon (urmate de corticoterapie oral), plasmaferez
i ciclofosfamid. Deoarece recidivele sunt rare, imunosupresia nu este necesar pen-
tru meninerea remisiunii.
Transplantul renal este soluia optim la pacienii tineri cu uremie. Recidivele sunt
rare (sub 5%), dar severe (n jumtate din cazuri determin pierderea grefei). ns,
supravieuirea grefei este asemntoare cu cea nregistrat la pacieni transplantai
pentru alte nefropatii glomerulare. Deoarece titrul anticorpilor anti-MBG a fost asociat
cu recidiva la nivelul grefei, transplantul trebuie practicat dup 12 luni de la negativa-
rea serologiei.
42 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 43
Diagnostic
Asocierea modificrilor sedimentului urinar (hematurie cu hematii dismorfe, ci-
lindri hematici), cu proteinuria sub-nefrotic i declinul acut al funciei renale
(creatinina seric 0,9 2,1mg/dL 8mg/dL n interval de 7 zile) atest sindro-
mul nefritic acut. este de remarcat degradarea acut i nu subacut a funciei re-
nale - practic funcia renal a fost anulat n apte zile cu toate c diagnosticul
i tratamentul adecvat au fost stabilite la dou sptmni de la debutul aparent
al bolii care este frecvent ntlnit n boala prin anticorpi anti-MBG, dar este mai
rar n alte glomerulonefrite cu formare de semilune. Trebuie subliniat i absena
hiperhidratrii i PA normal, n contrast cu ceea ce este observat n glomerulo-
nefrita post-streptococic.
Asocierea hemoptiziei (i a opacitilor pulmonare) cu sindrom nefritic acut im-
pune ncadrarea ca sindrom pneumo-renal, iar prezena anticorpilor anti-MBG
susine diagnosticul de boal prin anticorpi anti-MBG. Particularitatea acestui caz
este titrul relativ sczut al anticorpilor anti-MBG, n condiiile n care n majorita-
tea cazurilor exist titruri nalte.
Biopsia renal este necesar pentru confirmare. Se gsesc: distrucia agresiv a
capilarelor glomerulare i proliferare extracapilar n spaiul Bowman cu formare
de semilune n toi glomerulii examinai. Semilunele au aceiai vrst. n imuno-
Tratament
Tratamentul patogenic a constat n plasmaferez (7 edine n 14 zile), metilpred-
nisolon (1 g/zi IV timp de 3 zile), urmat de predinson (0,5mg/kg corp) i ciclo-
fosfamid (600mg, IV).
Evoluie
Insuficiena respiratorie s-a agravat, necesitnd intubaie i ventilaie mecanic
timp de 9 zile, cu ameliorare ulterioar i vindecare fr sechele respiratorii.
Deoarece a necesitat hemodializ de la momentul diagnosticului (creatinina seric
8mg/dL), lipsa de recuperare a funciei renale era de ateptat. Diureza a sczut
iar retenia azotat a crescut progresiv, impunnd iniierea hemodializei pe cate-
ter venos central. Bolnavul a rmas dependent de dializ.
Imunosupresia a fost continuat 6 luni, avnd n vedere raritatea recidivelor.
Date generale
Sunt glomerulonefrite produse de anticorpi dirijai mpotriva domeniului non-co-
lagenic al lanurilor 3 i 5 ale colagenului de tip IV, care se gsete n structura
44 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 45
membranelor bazale glomerulare i alveolare. este una dintre puinele situaii din
ctre Ernest R Goodpasture (1919). Din acest motiv, termenul de sindrom Good-
fost descris la necropsia unui pacient decedat n cursul pandemiei de grip de
pasture este utilizat pentru a descrie toate situaiile n care sngerarea alveolar
este asociat cu glomerulonefrit rapid progresiv i este sinonim cu cel de sin-
drom pneumo-renal. Pentru situaiile n care pot fi evideniai anticorpi anti-
membran bazal glomerular, este rezervat termenul de boal Goodpasture.
ns, pentru evitarea confuziilor, este de preferat utilizarea termenilor de glome-
rulonefrit (i/sau alveolit) prin anticorpi anti-MBG.
este cea mai rar form patogenic de glomerulonefrit proliferativ extracapi-
lar. Are o inciden de 1-2 cazuri la 1 milion locuitori, cu distribuie bimodal n
funcie de vrst i sex (vrfuri n decada a 3-a cu preponderena brbailor i n
etiopatogenie
Patogenia glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG este autoimun.
Antigenul Goodpasture. Colagenul de tip IV din membrana bazal glomerular
este alctuit din protomeri formai din lanuri 3, 4 i 5, mpletite pentru a rea-
liza o structur de tip triplu helix. fiecare protomer are la extremiti cte o por-
iune non-colagenic (NC), NC1 i NC2. Reeaua de colagen este realizat prin
conexiunile dintre poriunile non-colagenice adiacente. Conexiunile dintre proto-
corpii anti-MBG (Hellmark T et al, 1999; Hudson BG et al, 2003; Pedchenko V et al,
conformeaz, rezultnd neo-epitopi 3NC1 i 5NC1, care pot reaciona cu anti-
printr-o injurie inflamatorie, de cauz infecioas sau de alt natur (Figura 12).
2010). Deci, pentru iniierea bolii ar fi necesar transconformarea regiunilor NC1
Figura 12. Antigenul Goodpasture. Reeaua de colagen de tip IV a membranei bazale glo-
merulare (sus), protomerii 34 5 cu epitopii (3NC1 i 5NC1) (mijloc) i transconfor-
marea conducnd la formarea neoepitopilor (verde), care pot fi recunoscui de anticorpii
anti-MBG
supramolecular a lanurilor alfa 3, 4 i 5 este defectuoas. Dup transplant
renal, lanurile normale ale grefei renale sunt percepute ca antigene i determin
formarea de anticorpi anti-MBG dirijai mpotriva lanurilor 5, cu posibilitatea
(mic, n jur de 5-15% din cazuri) de apariie a glomerulonefritei proliferative.
Trusele uzuale de diagnostic recunosc anticorpii anti-3 (NC1) dar nu pe aceia
anti-5(NC1) formai n aceast situaie.
Anticorpii. efectul patogen al anticorpilor anti-MBG a fost demonstrat prin in-
corpii eluai din leziunile renale umane (Lerner RA et al, 1967) i ulterior n mai
ducerea la maimu a glomerulonefritei cu formare de semilune utiliznd anti-
46 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 47
Injuria tisular este n parte mediat de complement, ceea ce este sugerat de imu-
nofixarea C3 n leziunile renale i de faptul c numai anticorpii IgG1, care pot lega
complementul, sunt ntlnii la pacienii cu leziuni renale. ns, componenta efec-
toare a sistemului imun dobndit pare mai important. Astfel, n glomerulii afectai
au fost evideniate celule T CD4(+) i CD8(+) care ar dirija spre un rspuns efector
terminat (Pusey CD, 2003). Mai recent, ntr-un model experimental de glomerulo-
celular Th17, prin secreia de IL-6. ns, specificitatea acestor celule nu a fost de-
nefrit prin anticorpi anti-MBG, IL-17 a fost responsabil de injuria tisular (Ooi JD
et al, 2009).
Histopatologie
Microscopia optic. Leziunea iniial este necroza fibrinoid segmentar a capi-
larelor glomerulare, dar este surprins rar.
Peste 80% dintre bolnavi au semilune la momentul biopsiei. Semilunele sunt de
tip celular, se asociaz frecvent cu distrucia capsulei Bowman i avanseaz relativ
frecvent n interstiiul periglomerular. Infiltratul inflamator (polimorfonucleare)
Dei patognomonice, depozitele liniare mai pot fi observate i n alte situaii: dia-
Simptomatologie
Debutul este de obicei acut, prin sindrom nefritic acut sever i/sau hemoragie pul-
monar, eventual manifestat numai ca anemie post-hemoragic fr sngerare
exteriorizat. Poate fi precedat cu 1-3 sptmni de manifestri generale (astenie,
mialgii, poliartralgii, subfebr, scdere ponderal), dar acestea sunt mai puin in-
tense i mai rare dect n vasculite.
Istoricul poate releva elemente sugestive pentru o infecie viral recent sau expu-
nere la toxice exogene (solveni organici, pulberi de siliciu).
n perioada de stare, simptomatologia este determinat de hemoragia pulmo-
nar (eventual cu insuficien respiratorie) i de sindromul nefritic acut sever, re-
aliznd aspectul de sindrom pneumo-renal.
Hemoragia pulmonar apare la mai mult de jumtate dintre bolnavi i este fa-
vorizat de fumat, infecii intercurente, hiperhidratare i de gradul avansat al in-
suficienei renale.
Poate preceda, coincide sau succeda sindromul nefritic acut. Are o intensitate va-
riabil, de la cteva spute hemoptoice la sngerare cataclismic, cu anemie sever
i insuficien respiratorie. Poate exista hemoragie pulmonar important fr
exteriorizare prin hemoptizie, care se poate prezenta ca anemie post-hemoragic
sever fr sngerare evident.
Asocierea de hemoptizii i/sau anemie brusc instalat cu dispnee i simptomato-
logie pulmonar (raluri subcrepitante groase sau chiar crepitante i suflu tubar)
este sugestiv clinic. Confirmarea se face prin examen radiologic. opacitile sunt
de tip alveolar, respect de obicei vrfurile plmnilor dar, spre deosebire de alve-
olitele infecioase, nu i demarcaia dintre lobi sau segmente. i dinamica n timp
a leziunilor difer de cea a infeciilor: pot retroceda n cteva zile. Totui, interpre-
tarea imaginii radiologice poate fi dificil, atunci cnd se asociaz hiperhidratare
sau infecie. Deoarece monoxidul de carbon este avid legat de hemoglobina aflat
n alveole, determinarea coeficientului de transfer al monoxidului de carbon (KCo)
este util att pentru diagnostic ct i pentru monitorizare. Creterea KCo este
diagnostic pentru sngerarea pulmonar.
Dei hemoragia pulmonar este principala cauz de deces al bolnavilor cu glome-
48 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 49
tre bolnavi au i titruri ANCA crescute (75% anti-MPo). Aceti bolnavi nsumeaz
gnosticului. Complementul seric este de obicei normal. Aproximativ o treime din-
caracteristicile evolutive ale celor dou afeciuni severitatea leziunii renale este
recderilor este analog celei din vasculitele ANCA(+) (Clyne S et al, 2009; Levy
asemntoare cu cea din glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG, iar frecvena
JB et al, 2004).
Inflamaia este important: VSH peste 100mm/h; PCR mai mare de 20mg/dL.
Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid i sever a funciei renale; frecvent
oligurie + hematurie macroscopic] + [Hemoptizii i/sau anemie cu infiltrate
pulmonare de tip alveolar nerespectnd lobii] + [Titru crescut al anticorpilor
anti-MBG] + [Glomerulonefrit proliferativ extracapilar cu depozite liniare
de imunoglobuline] (biopsie renal).
Diagnostic diferenial
este de fapt diagnosticul diferenial al sindromului Goodpasture (sindromul pne-
umo-renal) i include afeciunile care asociaz sindrom nefritic acut cu hemoptizii
i/sau infiltrate pulmonare.
Edemul pulmonar fie prin hiperhidratare la bolnavi cu insuficien renal acu-
t, fie n cursul insuficienei cardiace severe poate asocia hemoptizii i opaciti
pulmonare de tip alveolar cu declin funcional renal. ns, tabloul clinic este diferit,
iar anticorpii anti-MBG lipsesc.
Vasculitele ANCA(+) au o simptomatologie similar glomerulonefritei cu anti-
corpi anti-MBG, dar au un spectru mai mare al determinrilor, iar afectarea renal
este n general mai puin brutal. Serologia poate fi util. n cazurile cu dubl
serologie - ANCA(+) i anticorpi anti-MBG(+) biopsia renal este util.
Alte vasculite (crioglobulinemii) sau lupusul eritematos sistemic au de obicei
o evoluie mai puin sever a insuficienei renale i pot fi eliminate n baza profilu-
lui serologic specific (crioglobuline, complement seric sczut, anticorpi anti-ADNdc).
Infeciile cu manifestri pulmonare i nefrit interstiial acut Leptospira,
Legionella, Hantavirus au dinamica imaginii radiologice pulmonare mai lent,
anticorpii anti-MBG sunt abseni, semnele de infecie sunt mai pregnanate, iar
evidenierea agentului etiologic permite diagnosticul.
uneori, sindromul hemolitic-uremic poate asocia i manifestri pulmonare, dar
trombocitopenia i anemia hemolitic microangiopatic sunt diagnostice.
94% i 50% dintre cei cu creatinin mai mic, respectiv mai mare de 5,7mg/dL la
prezentare nu necesitau dializ, ceea ce subliniaz utilitatea tratamentului agresiv,
chiar atunci cnd insuficiena renal este avansat.
n mod caracterisitic, recderile sunt rare n glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG.
ele au o frecven de 2-14%, apar n medie la 4-7ani i pot afecta rinichiul i/sau
plmnul (KDIGO, 2012). Recderile sunt rare i la bolnavii transplantai renal, dac
transplantul renal a fost efectuat la 12 luni dup dispariia anticorpilor anti-MBG.
Tratament
Tratamentul trebuie nceput de urgen, indiferent de nivelul funciei renale - din
cauza riscului de sngerare pulmonar - i are ca obiectiv reducerea rapid a ni-
velului anticorpilor anti-MBG. Deoarece boala este rar, nu exist studii terapeu-
tice controlate, recomandrile de tratament derivnd din studii observaionale.
Plasmafereza, edine zilnice cu un volum de 60mL/kg (maxim 4L) schimbat cu
50 Glomerulopatiile
1.6 - Extracapilare anti-MBG 41-52_Layout 1 5/21/2016 7:44 PM Page 51
lizarea lor numai atunci cnd plasmafereza nu poate fi practicat (Pusey CD, 2003).
certe atunci cnd este utilizat plasmafereza. De aceea, unii autori recomand uti-
Monitorizare
Intervalul de urmrire este de dou sptmni n prima lun dup scderea titru-
lui de anticorpi, apoi lunar pn la 4-6 luni. Dinamica titrului anticorpilor anti-
MBG este util pentru evaluarea evoluiei.
52 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 53
GLOMERuLONEFRITELE PAuCI-IMuNE
VASCuLITELE ANCA(+)
Simona Hildegard Stancu, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache
Caz clinic
Simona Hilegard Stancu
un pacient n vrst de 51 ani se interneaz prin transfer dintr-un alt spital pentru
dispnee, edeme gambiere, oligurie i hematurie macroscopic.
Anamneza
Boala a debutat cu 3 sptmni naintea internrii, prin astenie, inapeten, dureri
lombare bilaterale i urini hipercrome. Este evaluat ntr-un alt spital, se gsesc:
hematurie, leucociturie i proteinurie dozabile, valori mari ale creatininei serice
(2,5mg/dL) i este transferat n serviciul de nefrologie.
Pacientul este nefumtor. Antecedentele heredo-colaterale i personale sunt ne-
semnificative. Cu cteva luni naintea internrii, la un examen de rutin, creatini-
nemia era de 0,9 mg/dL.
Simptomatologie
La internare, pacientul este subfebril, obez (gradul I, indice de mas corporal 32
kg/m2), PA 160/70mmHg, AV 95/min, ritm regulat, pulmon fr raluri. Diureza
este 1600mL/24h, iar urina este hematuric.
Exist anemie moderat, normocrom. Inflamaia este important.
Examenul urinei este sugestiv pentru un sindrom nefritic (sediment urinar activ,
proteinurie non-nefrotic), iar creatinina a crescut rapid (de la 0,9 la 4,6/dL n 3
sptmni). Rinichii au dimensiuni crescute.
Numai cANCA au un titru de 10 ori mai mare, celelalte investigaii serologice sunt
negative.
Diagnostic
Sedimentul urinar activ (hematurie cu hematii dismorfe, cilindri hematici, leucoci-
turie) asociat cu proteinuria non-nefrotic i cu creterea creatininemiei atest sin-
drom nefritic acut. Degradarea rapid (sptmni), dar nu acut (ore, zile), a funciei
54 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 55
Hemogram
renale sugereaz o glomerulonefrit ra-
pid progresiv. Hb (N 12-18g/dL) 10
Hematii: normocromie, anizocitoz
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 7.200
Tabolul clinic (absena afectrii altor
Neutrofile (N 45-75%) 61%
organe dect rinichiul) i cel imunolo-
Trombocite 180.000
gic (complement normal, absena cri-
oglobulinelor, a factorului reumatoid, (N 150.000-400.000/mm3)
a anticorpilor anti-ADNdc i anti-MBG, Inflamaie
prezena n titru crescut a cANCA) VSH (2-20mm/1h) 110
susin o vasculit ANCA(+) cu locali- PCR (0-8mg/L) 24
zare exclusiv renal, dar pentru con- Biochimie
Uree seric (10-50mg/dL) 115
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 4,6
firmare este necesar biopsia renal.
Biopsia renal arat necroza a capila- Explorri imunologice
relor glomerulare i proliferarea extra- C3 (N 90-120mg/dL) 100
capilar cu formare de semilune n C4 (N 10-40mg/dL) 33
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8
Crioglobuline Absente
spaiul Bowman n 90% dintre glome-
ANA Negativ
rulii examinai. Semilunele au vrste
pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5
diferite. La imunofluorescen, nu sunt
cANCA (N 8-18UI/mL) 205
t pauci-imun) (Figura 13).
evideniate depozite (glomerulonefri-
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 34
Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
Diagnosticul a fost Vasculit cANCA cu
Examen de urin
localizare exclusiv renal (glomerulo-
Volum 1600mL
nefrit proliferativ extracapilar) cu
Densitate 1010
insuficien renal sever.
Proteine 0,8g/zi
Tratament Sediment urinar
Hematii (N <5/mm3) 358; hematii
dismorfe, acantocite
Tratamentul patogenic a constat n te-
Leucocite (N <10/mm3) 44
rapie imunosupresoare: metilpredniso-
Cilindri (N 0/mm3) 9; hematici i hialini
lon 1g/zi IV 3 zile (urmat de prednison
ECG Tahicardie sinusal. Traseu normal.
1mg/kg zi) i ciclofosfamid 600 mg IV,
Rx cord-pulmon Pulmon fr modificri no-
doz repetat dup 2 sptmni.
tabile. Cord cu profil normal.
Evoluie Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni cres-
n pofida terapiei imunosupresoare, cute. Uretere, vezic urinar, normale.
dup o lun de tratament, titrul
cANCA a crescut (247 fa de 205uI/mL), iar funcia renal s-a degradat progresiv
(oligurie, creatinin seric 8 fa de 4,6mg/dL) i au aprut semne ale uremiei,
impunnd tratament prin hemodializ.
nsoind degradarea funciei renale, apar tuse seac, dispnee, raluri subcrepitante
la ambele baze, dei nu existau indicii de hiperhidratare. La examenul radiologic,
se deceleaz infiltrate de tip alveolar care nu respect limitele dintre lobi, prepon-
derent bazale. Hemoglobina scade de la 10 la 6g/dL, fr exteriorizarea vreunei
sngerri. Este diagnosticat alveolit hemoragic.
Deoarece sngerarea pulmonar a aprut n cursul terapiei de inducie a remisi-
unii, este iniiat plasmafereza (6 sedine n zile consecutive, cu 40mL/kg corp
plasm schimbat la fiecare edin), cu ameliorarea dispneei dup prima edin
de dializ i reducerea titrului cANCA dup cele ase edine la 135uI/mL.
a) b)
c) d)
Din punct de vedere renal, evoluia a fost apoi lent favorabil, cu reluarea diurezei.
Hemodializa a mai fost necesar nc o lun, pacientul recupernd apoi funcia
renal. La ase luni de la debut, bolnavul are valori normale ale PA fr tratament
antihipertensiv, funcie renal acceptabil (eRFG 20 mL/min), nu are sechele pul-
monare i se afl sub tratament de meninere a remisiunii (prednison 7,5mg/zi
i azatioprin 100mg/zi).
Discuii
Vasculita ANCA(+) a ap[rut la un brbat de numai de 50 de ani, n condiiile n
care este considerat o afeciune a vrsnicilor.
Debutul a sugerat o vasculit cu afectare exclusiv renal, care este de obicei aso-
ciat cu pANCA, nu cu cANCA. ulterior, prin adugarea alveolitei, vasculita a deve-
nit sistemic, situaie n care serologia poate fi n proporii egale de tip pANCA
sau cANCA.
Tratamentul imunosupresor agresiv a fost iniiat chiar dac funcia renal era se-
ver alterat, dar nu a fost suficient pentru a influena evoluia afeciunii. Funcia
renal s-a degradat progresiv, au aprut i manifestri pulmonare, iar titrul cANCA
56 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 57
Date generale
Vasculitele ANCA pozitive sunt caracterizate de leziuni necrotice ale vaselor mici: ar-
DJ et al, 1982; van der Woude FJ et al, 1985; Falk RJ et al, 1988; Jennette JC et al, 1994).
80% din cazuri, sunt utili pentru diagnostic i au fost implicai n patogenie (Davies
Etiopatogenie
Sunt singurele afeciuni autoimune n care anticorpii presupui patogeni nu pot
fi evideniai n leziuni. Mecanismul autoimunitii nu a fost nc descifrat, dar, ca
i n alte afeciuni autoimune, pare a fi rezultatul unei combinaii de factori gene-
a)
Anterior denumit granulomatoza Wegener. Nomenclatura a fost schimbat prin consen-
sul mondial al mai multor societi tiinifice (Falk RJ, Gross WL, Guvillevin L et al: Granulo-
Arthritis Rheum (2011) 63: 863864) care au considerat inacceptabil c Friederich Wegener
matosis with polyangiitis (Wegeners): An alternative name for Wegeners granulo- matosis.
(1907-1990), cel care a descris afeciunea, a lucrat ca medic n lagrele de concentrare naziste.
Glomerulonefritele extracapilare pauci-imune 57
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 58
Predispoziia
Factori genetici. Cele mai puternice relaii au fost gsite cu serotipul i nu cu fe-
notipul vasculitei. n cazul serotipului PR3-ANCA, au fost observate asocieri cu po-
limorfismul unui singur nucleotid al genelor HLA (HLA-DP), n locusurile SERPIN1
(care codific 1-antitripsina, inhibitorul natural al PR3) i PRNT3 (care codific
proteinaza 3), iar n cazul serotipului MPO-ANCA, cu HLA-DQ. Deci, patogenia vas-
2012). n plus, africanii fac mai rar vasculite ANCA(+) dect caucazienii, iar analiza
complexului HLA II a relevat c alela HLA-DRB1*15 este de 73 ori mai frecvent la
n cazul caucazienilor (Nachman PH, Glassock RJ, 2010, 2011) (Figura 14).
africanii cu vasculit fa de populaia martor, comparativ cu de 2 ori mai frecvent
represarea genelor MPO i PR3 prin disfuncia RuNX3b (Ciavatta DJ et al, 2010).
culitei. Supraexpresia ar fi determinat de un deficit de metilare care permite de-
tul FimH al fimbriilor bacteriilor Gram negative (Escherichia coli, Klebsiella pneu-
LAMP-2), recent descrii n vasculite ANCA(+), reacioneaz ncruciat cu fragmen-
cu apariia ANCA (Figura 14) (Morita S et al, 2004; Gao Y et al, 2009).
nociclin, hidralazin, alopurinol, D-penicilamin, ageni anti-TNF- au fost asociate
a)
Mecanismele epigenetice sunt definite ca modificri genetice, transmisibile sau nu, care
nu presupun modificarea ADN. Astfel, pentru transcriere, ADN trebuie metilat i sunt nece-
sare acetilarea i metilarea histonelor i interferena cu microARN. Modificri ale acestor
modificarea expresiei unor gene ca rspuns la factori de mediu. (Ballestar E et al, 2006)
procese altereaz translaia ADN i ulterior transcrierea ARN. n esen este vorba despre
b)
RuNX3 este o gen care codific factori de transcripie cu rol n general supresor al ex-
presiei unor gene.
58 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 59
Autoimunitatea
Auto-antigenele
Mieloperoxidaza este o hem-enzim din granulocitele neutrofilelor i din macro-
fage, exprimat membranar numai de celulele stimulate. Contribuie la leziunile en-
doteliului, direct (dup internalizare, dac este eliberat n apropierea endoteliilor
de leucocitele oprite din migraie, crete producia de radicali oxidani), mediat de
cerea sintezei oxidului nitric (van der Veen BS et al, 2009; Hilhorst M et al; 2015).
activarea complementului (atunci cnd formeaz complexe cu ANCA) sau prin redu-
Auto-anticorpii
Au fost identificai iniial prin imunofluorescen indirect i caracterizai n func-
ie de dispoziia n raport cu nucleul celular ca pANCA, cu dispoziie perinuclear
ca epitop al pANCA, iar proteinaza 3, ca epitop al cANCA (der Woude FJ et al, 1985).
i cANCA, cu dispoziie n citoplasm. ulterior, mieloperoxidaza a fost identificat
la 75% dintre cei seronegativi au fost gsii anticorpi anti-LAMP-2 (Ooi JD et al,
fragment circulant al ceruloplasminei sau de prezena altor anticorpi, deoarece
mentale (Wilde B et al, 2011; Kallenberg CGM et al, 2013; Franssen CF et al, 1999;
cis recidivele rolul patogen al ANCA are fundamentare n unele modele experi-
ntoare cPR3 (Pendergraft WF 3rd et al, 2004). n acelai sens, receptorii Toll-like
(supraexprimai de monocite i de celulele NK ale pacienilor cu GPA), stimulai
60 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 61
la procesul inflamator NET (neutrophil extracelular trap), care pot genera local auto-
totice sau reteniei n capcanele extracelulare formate de neutrofilele participante
n vasculite: cele Th1 (asociate cu producia de INF- i de anticorpi din clasa IgG)
predomin n MPA i n formele localizate GPA, iar cele Th2 (asociate cu producia
de IL-4 i de anticorpi IgE) n formele sistemice de GPA i GAPA. Celulele T natural
reglatorii (TREG) sunt inhibitori fiziologici ai rspunsului imun. n GPA, numrul
timp ce n MPA numrul TREG este mic (Wayel H et al, 2011)28. Reducerea nu-
TREG circulante este normal, dar rspunsul la stimularea cu PR-3 este redus, n
formeaz filamente care includ MPO i PR-3 (neutrophil extracelular trap) (Kessen-
maiei. n cursul procesului inflamator, din cromatina nuclear a neutrofilelor se
brock K et al, 2009). NET pot activa limfocitele B auto-reactive i receptorii Toll-
like ai macrofagelor/celulelor dendritice, contribuind la formarea de granuloame
i de organe limfoide teriare n viscerele afectate. Mai mult, neutrofilele stimu-
late cu citokine, tratate sau nu cu PR3, produc un factor de stimulare a limfocitelor
Injuria organelor
Este consecutiv vasculitei vaselor mici (Figura 16). Ca rspuns la infecia siste-
mic sau local, macrofagele produc citokine (Il-1, TNF-) i chemokine prin
care cresc expresia moleculelor de adeziune de ctre endotelii (selectine, molecule
celulelor Natural killer (NK), mediat de receptorul NKG2D (natural killer goup 2
punde rapid la stimulare cu antigeni i are un potenial citotoxic asemntor
member D NKG2D) prin care se pot lega de ligandul MICA (major histocompatibi-
lity complex class-I chain-related molecule A) exprimat de celulele lezate (epiteliale
sau fibroblati) (Wayel H et al, 2011). Ele ar fi implicate nu numai n injuria acut,
ci i n cronicizarea leziunilor i n recderi (Figura 16).
Deci, autoimunitatea declanat de ageni infecioi sau de substane exogene i
62 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 63
trophile extracellular trap), iar nucleii altora sufer kariorrhesis (vasculit leucocitoclastic).
trucia peretelui vascular. n focarul inflamator, unele neutrofile formeaz NET (neu-
Histopatologie
Microscopia optic. Leziunea iniial caracteristic este necroza fibrinoid a unei
anse capilare (leziune focal i segmentar) i infiltrat polimorfonuclear discret.
Este urmat rapid de formarea de semilune, prin proliferarea celulelor plate ale
epiteliului capsulei Bowman care ocup spaiul de filtrare. Pentru susinerea dia-
gnosticului este necesar ca peste 50% dintre glomerulii examinai s aib semilu-
ne. n vecintatea glomerulilor afectai poate exista infiltrat inflamator polimorf
sunt rare, chiar n cazul vasculitelor asociate cu granuloame (vezi Figura 13).
(limfocite, monocite, plasmocite, neutrofile i chiar eozinocite), dar granuloamele
n schimb, ntr-unul din cinci cazuri pot exista leziuni ale arterelor interlobulare,
n stadiul cronic exist zone de fibroz glomerular segmentar sau global i se-
milune fibro-celulare sau fibroase. Leziunile cronice ale vaselor constau n cicatri-
ci excentrice ale mediei i fragmentri ale elasticei. Asocierea de leziuni n diferite
stadii de evoluie este caracteristic vasculitelor ANCA(+).
Glomerulii fr proliferare extracapilar nu au alte leziuni. Leziunile proliferative
ale altor glomeruli dect cei cu semilune sugereaz vasculit prin complexe imune.
Deosebirile n funcie de serotip sunt mici, dar notabile: procentul glomerulilor
mul poate fi util i pentru orientarea conduitei terapeutice (Berden AE et al, 2010).
pe biopsia renal la momentul diagnosticului i uniformizarea terminologiei, siste-
Pentru stabilirea clasei, examenul trebuie s exclud mai nti leziunile sclerotice
apoi pe acelea focale, ulterior pe cele cu predominana semilunelor celulare, r-
mnnd ca acelea care nu corespund niciuneia dintre clase s fie considerate mix-
te. Clasificarea s-a dovedit valid prognostic ntr-o cohort internaional, dar n
studii ulterioare au fost raportate probleme de reproductibilitate sau de utilitate
al, 2010; Chang DY et al, 2012; Muso E et al, 2013; Hilhorst M et al, 2013; Ford SL
et al, 2014; Tanna A et al, 2014; Andreiana I et al, 2015).
Simptomatologie
Simptomatologia vasculitelor ANCA(+)
Debutul poate fi prin sindrom nefritic acut izolat sau asociat cu manifestri siste-
mice, dar de multe ori este insidios, mono- sau oligosimptomatic, ceea ce ntrzie
diagnosticul i agraveaz prognosticul. n experiena noastr, intervalul de la de-
but la diagnostic a fost de 2 luni i jumtate, iar diagnosticele iniiale au variat de
la tuberculoz pulmonar i neoplazii, la artroze, infecie acut de ci respiratorii
i colic nefretic.
Sindromul nefritic acut are cteva particulariti: insuficiena renal este sever,
progreseaz rapid (sptmni), hipertensiunea arterial este rar n absena hi-
perhidratrii, ca i proteinuria de ordin nefrotic.
64 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 65
Tabelul VI. Schema de clasificare a glomerulonefritelor asociate ANCA (Berden AE et al, 2010)
Clasa Criterii*
Cu leziuni focale Glomeruli normali 50%
Cu semilune celulare Glomeruli cu semilune celulare 50%
Cu leziuni mixte Glomeruli normali <50%, cu semilune <50%,
cu scleroz global <50%
Cu leziuni sclerotice Glomeruli cu scleroz global 50%
Pentru clasificare sunt necesare:
- examinarea a cel puin 10 glomeruli, colorai cu hematoxilin eozin, argint metenamin i PAS
- aspect pauci-imun la imunofluorescen
n perioada de stare, exist afectare multisistemic (Figura 17), dar spectrul afec-
trii organelor i sistemelor difer n raport cu serologia ANCA(+) (vezi mai jos).
De obicei, inflamaia este sever: VSH peste 100mm/1h, PCR peste 20mg/L.
Caracteristic este asocierea ANCA (anti-MPO i/sau anti-PR3) cu complement
seric normal n absena crioglobulinelor, a factorului reumatoid i a anticorpilor
anti-ADN dublu catenar. Totui, ANCA pot lipsi n 10-20% dintre cazuri i exist
situaii n care ANCA sunt prezeni la determinarea prin imunofluorescen indi-
rect, fr s existe vasculite (pneumonii, leptospiroze, tuberculoz, endocardit
bacterian, SIDA, hepatit viral C, malarie, boli intestinale inflamatorii, hepatit
autoimun, ciroz biliar, colagenoze, poliartrit reumatoid, spondilit ankilopo-
ietic, gamapatii monoclonale). De asemenea, ANCA pot fi decelai n aproximativ
10% din glomerulonefritele cu formare de semilune prin complexe imune sau lu-
pus eritematos sistemic. De aceea, pentru diagnostic este necesar asocierea de
manifestri clinice sugestive, cu aspecte histopatologice caracteristice i cu titrul
crescut al ANCA, dar niciunul dintre aceste elemente considerat individual nu este
suficient. Ca i n alte boli sistemice cu substrat imun, diagnosticul este n mare
msur clinic i presupune un grad mare de suspiciune.
Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale] [Ma-
66 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 67
Diagnostic diferenial
Caracterul multisistemic al poliangeitelor microscopice complic diagnosticul di-
ferenial. Practic, intr n discuie asocierea de hematurie i declin funcional renal
rapid cu manifestri din partea altor organe (hemoptizie, erupii cutanate, artrite,
artralgii, stare febril prelungit etc.).
Glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG determin hemoptizii i sindrom nefri-
tic, dar insuficiena renal este mai sever, frecvent cu anurie, iar serologia este po-
zitiv pentru anticorpii anti-MBG. Totui, 10-30% dintre bolnavi pot avea serologie
mixt (ANCA i anticorpi anti-MBG), situaie care indic un prognostic rezervat.
68 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 69
Cancerele apar de dou ori mai frecvent la cei cu vasculite pauci-imune fa de mar-
tori. Parte din riscul crescut poate fi atribuit tratamentului cu ciclofosfamid (doze
cumulative mai mari de 36g sunt asociate cu apariia cancerelor de vezic urinar i
Tratament
Tratamentul cu imunosupresoare i corticoizi a modificat radical prognosticul po-
liangeitelor microscopice pauci-imune, dar aproximativ 20-30% din cazuri nu rs-
70 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 71
ori mai rar leucopenie i infecii (de Groot K et al, 2009; Walters GD et al, 2010).
deoarece reduce la jumtate doza cumulativ de ciclofosfamid i determin de dou
Pe aceast baz, plasmafereza este indicat bolnavilor care necesit dializ la mo-
mentul iniierii tratamentului.
Prin analogie, plasmafereza este indicat i n caz de hemoragie pulmonar care
late (Jones RB at al, 2010; Stone JH et al, 2010). Poate fi utilizat (375mg/mp, o dat
B) a demonstrat o eficien non-inferioar ciclofosfamidei n dou studii contro-
Dei exist indicii derivate din observaii clinice c o parte a pacienilor au anse mai
mici de recidiv i nu ar necesita tratament de meninere a remisiunii, caracteristicile
72 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 73
tuind o opiune, mai ales la bolnavii cu recderi repetate (Guillevin L et al, 2014).
azatioprinei n prevenirea recidivelor vasculitelor ANCA(+) timp de 28 luni consti-
Tratamentul recidivelor
Recidivele sunt definite prin creterea activitii vasculitei instalat dup o peri-
oad de remisiune. Sunt considerate severe dac determin insuficiene de organ
trolate (Nachman PH et al, 1996). Probleme apar cnd doza cumulativ de ciclo-
i corticoizi (eventual i plasmaferez), atitudine care are susinere n studii con-
tinez V et al, 2008) poate reface eficiena tratamentului iniial. Alternativ, imuno-
derea apare n timpul tratamentului, administrarea de imunoglobuline IV (Mar-
74 Glomerulopatiile
1.7 - Extracapilare ANCA 53-76_Layout 1 5/23/2016 8:26 AM Page 75
Tabelul IX. Mijloace terapeutice indicate n tratamentul vasculitelor ANCA(+) (KDIGO, 2012)
Ciclofosfamid IV 15 mg/kg (max 1,2 g) 3 pulsuri la 2 sptmni, pulsuri la 3 sptmni
pn la 3 luni dup remsiune
Doza trebuie sczut la 0,5g/mp la cei cu vrste peste 60 de ani i
FG sub 20mL/min/1,73mp
Doza urmtoare trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc la 14 zile de la administrare
Hiperhidratarea i administrarea Mesna pot reduce frecvena cistitei
hemoragice
Profilaxia cu co-trimoxazol (400/80mg pe zi) a infeciei cu Pneumo-
cystis carinii poate fi util
, PO 5-2mg/kg (nu mai mult de 200mg/zi) pn la 3 luni dup remisiune,
cu reducerea dozei la cei cu vrste peste 60 de ani i FG mai mic de
20mL/min/1,73mp
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc
Corticosteroizi IV Metilprednisolon 500mg/zi IV/zi, 3 zile
PO Prednison 1mg/kg (nu mai mult de 60mg/zi) 30 zile, cu scdere sp-
tmnal ulterior pn la 7,5-10mg/zi, doz care va fi meninut n
timpul remisiunii
Este necesar profilaxia osteoporozei (1000mg calciu, 500-1000UI
colecalciferol, alendronat 10mg/zi PO)
Metotrexat PO/IV 15mg/sptmn iniial, cu cretere progresiv cu 2,5-5mg la 2-6
sptmni pn la 20-25mg/sptmn, pn la 3 luni de la remisiune
Acid folic 5mg/zi (n ziua dup adminstrarea metotrexat) reduce efec-
tele toxice i crete compliana)
Este contraindicat cnd FG <30mL/min
Azatioprin PO 2mg/kg, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc
Alopurinolul inhib metabolizarea azatioprinei. De aceea, doza de
azatioprin trebuie redus cu 25% n cazul asocierii. Azatioprina
inhib efectele anticoagulante ale warfarinei (doza de warfarin tre-
buie crescut). Asocierea cu co-trimoxazol poate genera hematotoxi-
citate sever.
Rituximab IV Inducerea remisiunii: 375mg/mp IV, o dat pe stmn, 4 pulsuri
Meninerea remisiunii 500mg IV n lunile 6, 12, 18
Micofenolat PO 2g/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
mofetil Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste
3000/mmc la 14 zile de la administrare
Leflunomida PO 25-30mg/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Plasmafereza Volum schimbat 60mL/kg, edine zilnice pn sngerarea pulmo-
nar se oprete, apoi edine o zi da una nu, n total 7-10 edine.
Lichid de substituie: albumin 5%.
La sfritul edinei trebuie administrat plasm (150-300mL),
dac exist sngerare
0,08 la bolnavii dializai). Serologia ANCA pozitiv i o perioad mai mic de 12 luni
de la remisiune la momentul transplantului, dar nu i serotipul ANCA au fost asoci-
ate cu riscul de recidiv. Recidivele reduc ansele de supravieuire a grefei (47%
preferat cu serologie ANCA negativ (Little MA et al, 2009; Geetha D et al, 2011).
ANCA(+), dar trebuie practicat la bolnavi aflai n remisiune de cel puin 12 luni, de
Monitorizare
Deoarece ngrijirea bolnavilor cu vasculite presupune acces la explorri invazive
i imunologice complexe, expertiz n evaluarea rezultatelor i intervenii tera-
talarea recderilor, dup cum au fost raportate i date contrare (Nowack R et al,
Exist studii care stabilesc o relaie ntre creterea titrului ANCA (anti-PR3) i ins-
2001; Nowack R et al, 2004; Finkielman JD et al, 2007). Pe de alt parte, meninerea
nivelurilor crescute ale ANCA n cursul tratamentului de inducie, a fost asociat cu
creterea frecvenei recderilor. Deci, titrurile ANCA pot aduce informaii utile, dar
nu pot fi utilizate ca unic argument pentru fundamentarea terapiei (KDIGO, 2012).
Toate datele de monitorizare trebuie interpretate n dinamic, tendinele evolutive
fiind, ca i n alte cazuri, la fel de importante ca datele punctuale.
76 Glomerulopatiile
1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 77
Date generale
ntr-o proporie important din cazuri - ntre o treime i o jumtate proliferarea
extracapilar cu formare de semilune n mai mult de 50% dintre glomerulii exa-
minai este asociat cu leziuni tipice pentru o alt glomerulopatie: glomerulone-
frite membrano-proliferative, crioglobulinemice sau lupice, NIgA (mai frecvent
purpur Henoch-Schnlein), nefropatie membranoas, glomerulopatii fibrilare
n datele Hammersmith Hospital (Levy J, Pusey ChD, 2005) i n cele ale North Caro-
renal, dar i de particulariti epidemiologice. Pe primele locuri se situeaz LES
Etiopatogenie
Necroza urmat de ruperea peretelui capilar este elementul patogenic central.
Mecanismul leziunii peretelui capilar implic activarea complementului prin com-
plexele imune depozitate n glomerul i este particular glomerulopatiei care aso-
ciaz formarea de semilune.
Histopatologie
Microscopia optic. Necroza capilarului glomerular poate fi observat rar. Pre-
zena semilunelor n mai mult de 50% dintre glomerulii examinai este obligatorie
pentru diagnostic. ns, formarea de semilune este asociat cu leziunile caracteris-
tice nefropatiei subiacente: proliferare mezangio-capilar n LED, proliferare endo-
capilar sau aspect membranoproliferativ n glomerulonefritele asociate infeciilor,
proliferare mezangial n nefropatia cu depozite de IgA etc.
Imunofluorescena. Depozitele granulare abundente sunt patognomonice. Dispo-
ile monoclonale cu semnificaie renal) i compoziia (IgA, full house i C1q n LED,
ziia (subepitelial n infecii i LES, mezangial n nefropatia cu IgA i n gamapati-
Simptomatologie
Debutul glomerulonefritelor proliferative extracapilare prin complexe imune este
prin sindrom nefritic acut care se instaleaz la un bolnav cu o nefropatie cunos-
cut (de obicei LED, crioglobulinemie sau o glomerulopatie primitiv, NIgA sau
membranoas), respectiv asociat unei infecii (aspect membrano-proliferativ).
ns, ocazional, sindromul nefritic acut poate fi prima manifestare.
n perioada de stare, particularitile sindromului nefritic sunt degradarea rapid
progresiv (nu acut) a funciei renale, asocierea hipertensiunii arteriale i a
proteinuriei, chiar de domeniu nefrotic, mai frecvent dect n celelalte forme pato-
genice de glomerulonefrite cu formare de semilune.
Profilul imunologic este caracteristic nefropatiei subiacente (hipocomplemen-
temie persistent, factor reumatoid sau anticorpi anti-ADNdc prezeni etc.). n
78 Glomerulopatiile
1.8 - Extracapilare CxI 77-80_Layout 1 5/23/2016 8:29 AM Page 79
Figura 20. Glomerulopatii care pot evolua cu proliferare extracapilar (GMSR gama-
patii monoclonale cu semnificaie renal; GP glomerulopatii; LES lupus eritematos sis-
temic; NIgA nefropatie cu depozite mezangiale de IgA; VHC virusul hepatitei C)
cazul celor asociate infeciilor, exist indicii ale infeciei locale (vegetaii valvulare,
abcese viscerale, unt ventriculo-atrial/grefe vasculare infectate) sau sistemice
(hemoculturi pozitive, serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice etc.).
Anticorpii anti-MBG i ANCA sunt de obicei abseni.
Inflamaia este intens.
Dimensiunile rinichilor sunt normale sau crescute la examenul sonografic.
Biopsia renal este obligatorie pentru diagnostic.
Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale (frecvent
cu HTA i proteinurie nefrotic)] + [Nefropatie preexistent/boal sistemic/in-
fecii asociate] + [ANCA(-) i anticorpi anti-MBG(-)] [Complement sczut]
dup caz [Crioglobuline (+), Factor reumatoid (+), Anticorpi anti-ADNdc (+), com-
ponent monoclonal (+), serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice
sau streptococ, culturi pozitive cu diveri germeni] + [Semilune n peste 50%
dintre glomeruli] + [Leziuni caracteristice glomerulopatiei] (biopsie renal).
Diagnostic diferenial
Trebuie eliminate vasculitele ANCA(+), glomerulonefritele prin anticorpi anti-
MBG i alte situaii patologice care determin sindrom nefritic acut la bolnavi cu
o glomerulopatie preexistent. De obicei, este nevoie de biopsie renal.
Impactul asupra evoluiei pe termen lung a funciei renale nu a fost evaluat, dar
pare semnificativ n seriile mici publicate.
Tratament
Dei nu exist studii controlate, n baza rezultatelor obinute n vasculitele ANCA(+)
i n glomerulonefritele prin anticorpi anti-MBG, imunosupresia agresiv pare in-
dicat [inducia remisiunii cu metilprednisolon i ciclofosfamid n pulsuri IV, ur-
lare ANCA(+)].
Tratamentul ulterioir este cel al afeciunii de baz.
n cazul glomerulonefritelor asociate infeciilor, experiena este extrem de redus.
80 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 81
Seciunea a II-a
82 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 83
Figura 21. Diagnosticul sindromului nefritic cronic (au fost excluse bolile sistemice;
alte Gn alte glomerulonefrite proliferative; alte nG alte nefropatii glomerulare cu sin-
drom nefrotic; mbG membrane glomerulare subiri; nIga nefropatie cu depozite mezan-
hematurie, dar numai n 3% dintre cazurile n care hematuria era izolat (Richards
biopsiei a modificat conduita n 32% dintre cazurile care asociau proteinurie cu
84 Glomerulopatiile
1.9 - Sindrom nefritic cronic 81-86_Layout 1 5/23/2016 8:32 AM Page 85
ns, indicaia de biopsie renal depinde de judecata clinic, deoarece poate elim-
biopsiei poate schimba conduita n peste 40% din cazuri (Richards NT et al, 1994).
normal. utilitatea biopsiei renale este evident n aceast situaie i rezultatul
86 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 87
Este cea mai frecvent glomerulopatie diagnosticat prin biopsie renal. Este de
dou ori mai frecvent la brbai; vrsta medie la debut este de peste 55 ani la
brbai i 25-44 ani la femei.
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n 80% din cazuri. NIgA secundare au fost
descrise n boli hepatice, boli inflamatorii intestinale (boala celiac, rectocolita ul-
cero-hemoragic) i boli respiratorii (broniolit obstructiv, sarcoidoz).
Patogenia nu este cunoscut. Pot interveni factori genetici: 10-15% dintre bolnavi
au cel puin o rud afectat. Au fost evideniate asocieri ale unor mutaii cu NIgA, ge-
nele interesate sugernd anomalii ale prelucrrii i prezentrii antigenului (HLA), ale
reglrii complementului (deleia CFHR1 i CFHR3 scad riscul de boal), ale integri-
nelor i ale receptorilor pentru complement ai leucocitelor, ale reglrii producerii de
IgA n mucoase (APRIL, IL-6) i ale imunitii nnscute fa de patogeni (defensine,
activatori ai FNB). Pot fi incriminate infeciile: episoadele de hematurie macrosco-
pic sunt precedate de infecii ale cilor respiratorii, iar n complexele imune au fost
identificate antigene bacteriene. Interaciunea superantigenelor bacteriene cu recep-
torii Toll-like ar declana acutizrile.
Anomaliile imunologice joac un rol important:
- Anticorpii IgA1 polimerici - IgA1(pl) - sunt secretai n plasm, nu n secreii, la bol-
navii de NIgA, probabil din cauza unui defect de migrare a celulelor T i B implicate
sau a unui defect de aprare a mucoaselor care permite accesul (i rspunsul) siste-
mic la antigene;
- Deficitul de glicozilare a moleculei IgA IgA DG - ar modifica rigiditatea, ncrca-
rea electric i structura molecular a IgA, rezultnd facilitarea formrii de agregate,
scderea clearance-ului, aderen crescut la matricea mezangial, activarea cii al-
terne a complementului i apariia de epitopi pentru anticorpii anti-IgA.
- Autoimunitatea, adic apariia de anticorpi anti-IgA din clasa IgG, ca rspuns ncru-
ciat la stimularea cu antigene microbiene cu structuri de tip n-acetil galactozamin,
contribuie la formarea de complexe imune.
Leziunile glomerulare apar ca urmare a depunerii n mezangiu a IgA1(pl) DG, unde
genereaz inflamaie prin interaciune cu celulele mezangiale i prin activarea com-
plementului pe cale altern. Interaciunile dintre mezangiu, podocite i celulele tu-
bului contort proximal, n care sistemul renin angiotensin aldosteron joac un rol
important, explic afectarea ntregului glomerul. n episoadele de hematurie macro-
scopic, interaciunea mononuclearelor sensibilizate cu chemokinele supraexprima-
te de glomerul exacerbeaz inflamaia.
Aspectul histopatologic la MO este de proliferare mezangial (M), proliferare endo-
capilar segmentar (E), scleroz i hialinoz segmentar (S) i atrofie i fibroz
tubular (T). Cuantificarea acestor leziuni are utilitate prognostic (scorul MEST Ox-
ford). Depozitele de IgA n mezangiu i n peretele capilar (IF) sunt obligatorii pentru
diagnostic i au localizare paramezangial (ME). Rareori pot fi asociate proliferarea
extracapilar (semilune) sau leziunile acute/cronice de microangiopatie trombotic.
Tabloul clinic este de sindrom nefritic cronic, n mod caracteristic cu hematurie mi-
croscopic continu peste care se suprapun episoade recidivante de hematurie
macroscopic succednd la o zi - dou infeciilor, de obicei ale cilor respiratorii su-
perioare. Proteinuria este n jur de 1g/zi. Sindromul nefrotic este rar i a fost asociat
cu leziuni proliferative severe sau cu nefropatie cu leziuni minime coincidental. HTA
este frecvent, iar insuficiena renal rar. Concentraiile serice ale IgA sunt crescute
dar au utilitate diagnostic redus. Complementul este normal.
Evoluia este extrem de variabil, de lung durat, n general cu declinul lent al
funciei renale, astfel nct numai 25-45% dintre bolnavi dezvolt insuficien renal
dup 20 ani de la diagnostic. n funcie de principalii factori prognostici proteinuria,
nivelul creatininemiei (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului i
de dinamica lor la examenele de bilan la 6 luni, pot fi definite nivelurile de risc:
- Riscul renal mic (sub 10%) este asociat cu proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, creatinin
sub 1,5mg/dL i presiune arterial normal, stabile n perioada de urmrire;
- Riscul renal mediu-mare (25%) apare atunci cnd proteinuria este mai mare de
1g/zi, creatinina este peste 1,5mg/dL, PA mai mare de 140/90mmHg i se nregis-
treaz creteri la examenele de bilan.
Degradarea acut a funciilor renale (3%) poate fi determinat de injurie renal acu-
t prin hematurie masiv persistent, iar cea rapid progresiv (sptmni), de
proliferarea extracapilar cu formare de semilune (10%). Rar, a fost observat i de-
gradarea rapid progresiv a funciei renale asociat cu HTA cu evoluie malign, avnd
ca substrat microangiopatia trombotic.
Proteinuria nefrotic poate apare ca o consecin a activitii inflamatorii (sediment
activ, creatinin <3mg/dL eventual n cretere) sau a hipertensiunii/hiperfiltrrii
glomerulare (creatinin persistent mai mare 3mg/dL de lung durat). Poate fi ne-
cesar biopsie pentru difereniere.
Sindromul nefrotic poate fi determinat de activitatea NIgA sau de asocierea cu ne-
fropatia cu leziuni glomerulare minime. Este necesar biopsie pentru difereniere.
Tratamentul are ca obiectiv prevenirea declinului funcional renal prin controlul PA
(<130/80mmHg) i al proteinuriei (<1g/zi). Trebuie orientat n funcie de gradul de
risc i s aib n vedere evoluia ndelungat a NIgA:
- Pacienilor cu risc mic le sunt recomandate msuri generale - renunarea la fumat,
controlul masei corporale i al componentelor sindromului dismetabolic, evitarea
nefrotoxicelor - i controlul presiunii arteriale, al proteinuriei (IECA, sartani) i mo-
nitorizarea anual;
- Celor cu risc mediu-mare le sunt recomandate msurile generale i tratament cu
IECA sau sartani, titrate pn la dozele maxime permise, eventual asociate i moni-
torizare la 6 luni. Dac evoluia este favorabil, tratamentul este continuat pe termen
lung. n caz contrar, atunci cnd creatinina seric este persistent mai mare de
3mg/dL, leziunile fibroase domin i se adaug msuri de control al manifestrilor
Bolii cronice de rinichi.
- Tratamentul imunosupresor poate fi util la bolnavi cu hematurie, proteinurie i crea-
tinin seric n cretere (dar mai mic de 3mg/dL), dar este controversat.
- Proteinuria nefrotic sau sindromul nefrotic pot reflecta leziuni active, situaie n care
intr n discuie corticoizi asociai sau nu cu imunosupresoare. ns, proteinuria
nefrotic aprut atunci cnd creatinina seric este constant peste 3mg/dL este mai cu-
rnd datorat hipertensiunii i hiperfiltrrii glomerulare i necesit numai IECA/sartani.
88 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 89
- Declinul acut al funciei renale poate fi datorat injuriei acute a rinichiului dac este
asociat cu hematurie macroscopic sau formrii de semilune (consecutiv activitii
NIgA sau asocierii cu ANCA, anticorpi anti-MBG). Dac dup 5 zile nu se observ re-
cuperarea funciei renale, este necesar biopsie renal i dac se confirm formarea
de semilune, tratament imunosupresiv intens, ca n vasculite.
- n formele secundare, tratamentul se adreseaz afeciunii cauzale.
Caz clinic
Simona Hildegard Stancu
Anamneza
un pacient n vrst de 56 ani, se prezint n septembrie 2012 pentru hematurie
macroscopic i valori crescute ale creatininei serice (2,14mg/dL).
cat by-pass aorto-coronarian. La acel moment avea valori crescute ale PA, funcia re-
n 2006 a fost diagnosticat angiografic boal coronarian trivascular i s-a practi-
Simptomatologie
Dup o lun, PA era 145/90mmHg; INR 2. Creatinina seric era 1,76mg/dL, hema-
turia devenise microscopic (190 pe mmc), iar proteinuria se meninea la 2g/g cre-
atinin. Complementul seric (C3, C4) era normal, iar testele imunologice (ANA,
pANCA, cANCA, crioglobuline, factor reumatoid) i serologia VHB, VHC, HIV au fost
negative. Se decide efectuarea biopsiei renale.
La evaluarea fragmentului, din total de 9 glomeruli, 3 erau sclerozai. La MO au fost
evideniate proliferare mezangial moderat i inflamaie interstiial.
Evoluie
Dup trei luni, hematuria se reduce (14 hematii/mm3), proteinuria scade la 1g/g
creatinin, iar creatinina seric era 1,6mg/dL. Remisiunea indicat de absena
90 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 91
a) b)
SU
P
LC
LC
D
c)
M
Figura 22. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA. a) MO. Coloraie cu albastru de to-
luidin, ob. 20x. Seciunea trece prin polul vascular (arteriola aferent - AA). Expansiunea a-
riilor mezangiale i proliferarea marcat a celulelor mezangiale (mai mult de 5-6 celule/arie
mezangial). Scleroz segmentar a anselor capilare cu aderen la capsula Bowman (s-
geat). b) IF ob 20x depozite granular-grunjoase (IgA) cu aspect arborescent n ariile me-
zangiale. c) ME. Depozite dense paramezangiale (D). Pedicelele adiacente depozitelor sunt
aplatizate. LC lumen capilar; M nucleul celulei mezangiale; P - podocit; Su spaiu urinar.
Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila
Discuii
Nefropatia cu IgA a fost relevat de hematuria macroscopic aprut n contextul
excesului de anticoagulare oral. Degradarea acut a funciei renale n cursul epi-
soadelor de hematurie macroscopic consecutive anticoagulrii excesive, avnd
ca nefropatie asociat warfarinei (Rizk DV, Warnock DG, 2011). ulterior, a fost ob-
ca substrat obstrucia i leziunea tubilor prin stres oxidativ, a fost descris iniial
servat i n relaie cu alte anticoagulante (Ryan M et al, 2014). Apare mai frecvent
la persoane cu afectare anterioar a rinichiului i crete riscul de degradare a func-
cieni (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015), hematuria prin anticoagularea
iei renale i chiar pe acela de mortalitate. n experiena noastr, ca i a altor clini-
excesiv poate constitui evenimentul revelator al NIgA, avnd, deci, o utilitate dia-
gnostic asemntoare hematuriei sin-faringitice. n cazul de fa, existena NIgA
a fost sugerat de hematuria microscopic anterioar i de proteinuria relativ im-
portant asociat episodului de hematurie macroscopic.
(IgAN) (Rauen T et al, 2015) pleac de la premiza c HTA, funcia renal i, mai
Indicaia imunosupresiei este susinut de mai multe elemente. Studiul Stop
n cazul de fa, degradarea funciei renale a fost relativ rapid i nsoit de ac-
centuarea hematuriei i a proteinuriei, hematuria macroscopic indus de anticoa-
gulare constituind elementul revelator. Examenul histopatologic a relevat activitate
mezangial i mai puin fibroz. Terapia imunosupresoare de inducie a determinat
remisiune dup 6 luni, iar cea de ntreinere a permis recuperare funcional renal
i controlul proteinuriei dup trei ani. De altfel, aceast abordare este susinut i
de observaiile noastre, pe un lot mai mare de pacieni, la care riscul de progresie
ctre uremie a fost redus la jumtate prin imunosupresie, fa de acela al pacien-
ilor crora le-au fost administrai numai antagoniti ai sistemului renin angi-
otensin aldosteron, iar efectele secundare ale imunosupresiei au fost neglijabile.
Date generale
A fost descris de Jean Berger (1968), care a fcut legtura ntre aspectul nefropato-
logic - depozite mezangiale de IgA, dominante sau co-dominante (imunofluores-
proteinurie mic aprute la aduli tineri (Feehally JMD, Cameron JS, 2011).
turie macroscopic survenite n cursul unei infecii de tract respirator, nsoite de
92 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 93
de dou ori mai mare n nordul Europei) (McGrogan A et al, 2009; Magistroni R et
n la 45%) dect n Europa i Australia (30-40%) i unul nordsud (frecvena este
al, 2015). Prevalena este mai mic la africani dect la caucazieni i mai mare la
asiatici dect la caucazieni. Brbaii sunt de dou ori mai des afectai dect feme-
ile. Frecvene mari au fost raportate i la donatori de rinichi presupui sntoi
(1,6%) i n autopsii neselectate (pn la 20%), ceea ce subliniaz extensia bolii
i simptomatologia latent.
Prevalenele nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA (NIgA) i ale celei membra-
no-proliferative par a fi n relaie invers: n zonele cu nivel socio-economic i de
Etiopatogenie
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n cele mai multe cazuri (NIgA primitiv
peste 80% din cazuri), dar depozite de IgA i proliferare mezangial au fost de-
scrise n multe boli (NIgA secundar 5-20% din cazuri): hepatopatii, cancere (he-
matologice sau nu), infecii (HIV, tuberculoz), spondilartrite seronegative, boli
Nu este clar dac n toate aceste situaii exist o legtur cauzal ntre afeciunea
Dei intens investigat, patogenia NIgA continu s fie puin neleas, n parte de-
oarece nu exist un model experimental convenabil. Sunt implicate dereglarea pro-
duciei de IgA (rezultnd niveluri serice crescute de IgA1 cu anomalii de galactozilare)
i autoimunitatea (formarea de anticorpi anti-IgA1) care sunt modulate de factori
genetici i de mediu i determin activarea i inflamaie preponderent mezangial.
(CARD, VAV) (Wyatt RJ, Julian BA, 2013; Kiryluk K et al, 2014; Magistroni R et
Imunitatea nnscut fa de patogeni; defensine (DEFA), activatori ai FNB
al, 2015).
Luate mpreun, aceste anomalii genetice ar favoriza aprarea intestinal fa de
patogeni. O ipotez recent consider c frecvena mai mare a NIgA n Asia de
sud-est ar fi consecina expunerii ndelungate a populaiei la parazii intestinali,
care ar fi selectat mutaiile care cresc rezistena la infecii parazitare intestinale.
Dintre factorii de mediu, cele mai multe date se refer la infecii. Clinic, exist o
relaie evident ntre infeciile de tract respirator superior i episoadele de acu-
tizare a NIgA, iar n complexele imune au fost gsii antigeni bacterieni. Superan-
Anomaliile imunologice
Producia mare de IGA n plasm, nu n secreii. La persoanele normale, IgA
este izotipul de imunoglobulin cel mai abundent, dar cea mai mare parte se
gsete n secreii, unde este implicat n aprarea mucoaselor. IgA este produs
local, n formaiunile limfoide asociate mucoaselor i se gsete n secreii prepon-
derent n form di- sau polimeric IgA (pl), avnd ataat piesa secretorie, adic
un fragment al receptorului care asigur transferul transepitelial al moleculei de
IgA. Numai o mic parte a produciei de IgA are loc n mduva osoas i n alte or-
gane limfatice. De aceea, nivelurile sanguine ale IgA sunt reduse comparativ cu
cele din secreii, iar formele monomerice predomin n circulaie. n contrast, la
limeric, n timp ce nivelurile din secreii sunt reduse (vezi Figura 23).
pacienii cu NIgA secreia IgA este preponderent spre plasm, n form di- sau po-
94 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 95
Figura 23. Structura imunoglonulinei A. (MBL mannose binding lectin; sgeile mar-
cheaz deficitul de galactozilare)
produc un mediu propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 pentru activarea i prolife-
rarea celulelor B, cu schimbarea clasei de imunoglobulin, pe o cale independent
lactozilare, rezultnd i deficit de galactozilare a IgA (vezi mai jos) (Boyd JK et al,
de celulele T. n acelai timp, este deprimat activitatea enzimelor implicate n ga-
unor factori de reglare (APRIL) sau de activare a FNB (Magistroni R et al, 2015).
2012). Ar contribui i anomaliile genetice, cum ar fi anomaliile defensinelor, ale
cat n sprijinul rolului defectului mucoaselor n patogenia NIgA. oarecii care fac
spontan NIgA, sensibilizai la gluten, dezvolt dup expunerea la diete coninnd
gluten atrofia vilozitilor intestinale, proteinurie, hematurie i leziuni inflamato-
glutenului din diet este urmat de regresia acestor manifestri (Papista C et al,
rii mezangiale proporionale cu titrul anticorpilor IgA anti-gliadin. Excluderea
2015). Implicaia clinic este neclar, deoarece riscul de a dezvolta NIgA dei mai
producerea IgA polimeric de tip mucos, urmat de secreia n plasm (the right
mduva osoas (i nu n formaiunile limfoide asociate mucoaselor) unde conduc
antibodies in the wrong place) (Batra A et al, 2007; Barratt J et al, 2009).
Anomaliile de glicozilare a IgA. Exist dou clase de IgA: IgA1 i IgA2 (Figura
23). Spre deosebire de IgA2, IgA1 are n regiunea n balama a moleculei o regi-
une cu 18 aminoacizi care permite formarea de legturi ntre -OH i glicani (acid
sialic, galactoz, n-acetil galactozamin) (proces de O-glicozilare). La moleculele
de n-acetil galactozamin pot fi adiionate prin reacii enzimatice molecule de ga-
lactozamin i/sau de acid sialic.
La persoanele cu NIgA au fost constatate IgA1 cu deficit de galactozilare i exces
de acid sialic, numite generic IgA1 cu deficit de galactozilare (IgA1 DG). Glicozi-
larea aberant schimb caracteristicile moleculei de IgA1 DG. Astfel, n absena
galactozilrii, moleculele de IgA1 sunt mai acide i mai puin rigide i pot forma
cu mai mult uurin agregate IgA-IgA n circulaie sau n mezangiu. Moleculele
la matricea mezangial, dar pot fi mai greu captate de celulele Kupffer (ai c-
ror receptori recunosc numai glicanii galactozilai) i, n plus, exprim epitopi
complexe imune (Novak J, Julian BA, 2011; Floege J, 2011; Lai KN, 2012). De aceea,
care pot fi recunoscui de anticorpii IgG anti-glican IgA1 cu care pot forma apoi
numr mai mare de receptori Toll-like 4, iar stimularea acestor receptori poate
deprima activitatea enzimelor care realizeaz galactozilarea (Bessa J, Bachmann
MF, 2010; Coppo R et al, 2010).
Autoimunitatea anticorpii anti-IgA. n serul pacienilor cu NIgA au fost detec-
tai anticorpi din clasa IgG care recunosc poriunea coninnd N-acetil galactoza-
mina din regiunea balama a IgA (anticorpi anti-glican) i pot forma complexe imune
cu IgA1 DG. Astfel de complexe au fost evideniate n circulaie i n depozitele
96 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 97
IgA1 DG, pot activa celulele mezangiale umane n cultur (Magistroni R et al, 2015).
sabile pentru patogenia NIgA, deoarece numai complexele IgA1 DG IgG, nu i izolat
ale MHC clasa a II-a, care ar scdea nivelul de selectivitate (Novak J et al, 2008; Mag-
care exprim motive de tip n-acetil galactozamin, favorizat de anomaliile genetice
istroni R et al, 2015). Aceast ipotez ar explica i relaia strns dintre episoadele
de infecie i cele de hematurie macroscopic (the right antibodies in the wrong
place at the wrong time) (Figura 24).
mai complexele IgA1 - anticorpi anti-glican, provenite din circulaie sau formate
local, activeaz celulele mezangiale. De aceea, NIgA poate fi privit i ca o afeciune
determinat de complexe imune.
Complexele IgA1 DG anticorpi anti-glican se leag de fibronectin, de colagen
tip IV sau de integrinele i de receptorii pentru transferin (CD71) exprimai de
celulele mezangiale.
Inflamaia i leziunile tisulare rezult din interaciunea IgA1 i/sau a complexelor
imune cu receptorii mezangiali i din activarea complementului.
Faptul c interaciunea dintre IgA1 DG (sau a complexelor care o conin) i me-
zangiu are consecine biologice este susinut de corelaiile dintre cantitatea depo-
zitelor i intensitatea leziunilor mezangiale. Deoarece niciuna dintre cele cinci
clase de receptori pentru IgA cunoscute nu a fost demonstrat pe celulele mezan-
brelor de colagen) i amplific inflamaia prin activarea TGF- (Daha MR, van Kooten
sCD89-IgA1 i, n plus, contribuie la modificarea structurii matricei (reticularea fi-
C; 2012). Pot contribui i anomaliile genetice ale locusului ITGAM, care codific
lanuri ale integrinelor implicate n relaia CD89-IgA1 DG (Magistroni R et al, 2015).
Spre deosebire de alte glomerulopatii, n NIgA nu proteinuria, care de obicei este
mic, iniiaz leziunile progresive, ci depunerea n mezangiu a complexelor imune,
Figura 24. Principalele tulburri ale imunitii din nefropatia cu depozite mezangiale
de IgA. (1) Compuii bacterieni stimuleaz receptorii Toll-like exprimai de epitelii i de
celulele dendritice. Citokinele produse de celulele T (Th1) cresc permeabilitatea mucoasei
pentru compuii bacterieni. Activarea limfocitelor B la B IgA+ se realizeaz pe ci indepen-
dente de limfocitele T (2a), n mediul propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 creat sau depende-
nt de limfocitele T (Th2) (2b). (3) Traficul limfocitelor B IgA+ este deviat spre mduva
osoas. (4) IgA1 cu deficit de glicozilare polimerice IgA1 DG (pl) - sunt secretate n plasm,
unde concentraia lor crete i din cauza captrii lor reduse de celulele Kupffer. (5) Autoimu-
nitatea, eventual reacii ncruciate cu unii compui bacterieni, determin apariia anticorpi-
lor IgG anti-glican. (6) Se formeaz complexe imune IgA1 DG (pl) IgG anti-glican care ajung
n mezangiu i iniiaz leziunile glomerulare. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care
au fost identificate anomalii genetice (vezi textul)
98 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 99
ICAM-1 solubil care amplific atrofia i fibroza tubulo-interstiial (Lay KN, 2012).
tul glomerular i le activeaz. Nefrocitele activate produc IL-6, TNF-, TGF-,
Mononuclearele circulante efectorii, inclusiv celulele de tip natural killer ale pa-
O alt cale de lezare tisular n NIgA ar implica anomalii ale imunitii nnscute.
Histopatologie
Microscopie optic. Aspectele caracteristice sunt proliferarea mezangial difuz
cu hipercelularitate (mai mult de 3 celule/arie) i expansiunea matricei, dar pot
produc IL-6 i TNF-, prin care semnalizeaz celulelor tubulare. Activarea complementului
pe cale altern (C3) i mediatorii inflamaiei sunt responsabile de proliferarea endocapilar
(E). Factorii de cretere, citokinele, angiotensina II i aldosteronul determin atrofie tubu-
lar i fibroz interstiial (T), prin aciunea sumat cu cea a proteinuriei asupra celulelor
tubului contort proximal. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care au fost identificate
anomalii genetice (vezi textul)
100 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 101
Figura 26. Schema leziunilor din nefropatia cu depozite mezangiale de IgA. Depozitele
sunt localizate preponderent paramezangial dar i n mezangiu, realiznd aspectul arbores-
cent al imunofixrii. Celulele mezangiale prolifereaz, eventual cu interpoziie suben-
dotelial, Matricea mezangial expansioneaz. Pot exista i depozite subendoteliale i leziuni
proliferative endocapilare de vecintate, cu detaarea podocitelor i scleroz segmentar
de pierderea progresiv de nefroni funcionali (Cook HT, 2011). Leziuni similare
glomerulosclerozei focale i segmentare primitive au fost recent descrise la o
Atrofia tubular i fibroza interstiial sunt variabile (vezi Figura 22, Figura 26).
Pot apare i leziuni ale arterelor arterioloscleroz explicabile prin evoluia n-
delungat a afeciunii. n unele studii, aceste leziuni au fost asociate cu compo-
nente ale sindromului dismetabolic i cu un prognostic rezervat.
Microangiopatia trombotic leziuni acute sau cronice de tip arteriolar sau capilar
- a fost observat cu o frecven variabil n NIgA (pn la 40%!) i pare asociat
cu un prognostic negativ (Lv J et al, 2013; Magistroni R et al, 2015) (Tabelul X).
au exclus majoritatea pacienilor care ar fi avut semilune sunt asociate semnificativ
nemiile monoclonale IgA necesit n unele cazuri i elemente clinice (vezi Figura
dominana IgA, glomerulonefrita prin complexe imune asociat HIV i crioglobuli-
102 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 103
Simptomatologie
Debut
Hematuria macroscopic sin-faringitic, aprut la 12-72 ore dup o infecie
acut a tractului respirator superior (mai rar dup infeciile altor mucoase sau
chiar dup vaccinare sau efort fizic excesiv) este modalitatea cea mai frecvent
de debut la cei tineri. Intervalul mic dintre infecia declanant i episodul hema-
turic permite diferenierea de glomerulonefritele post-streptococice. n cazuri
toare pentru o NIgA ignorat (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015).
rare, hematuria determinat de supradozarea de anticoagulante poate fi revela-
Perioada de stare
Este caracterizat de episoade de hematurie macroscopic recurente cu ocazia
ria microscopic (de multe ori descoperit ntmpltor) este modalitatea curent
de prezentare la aduli i vrstnici.
Proteinuria este redus sau moderat (n jur de 1g/zi), crete paralel cu degra-
darea funciei renale, dar atinge rar domeniul nefrotic, de obicei atunci cnd crea-
tinina seric este mai mare de 3mg/dL. Proteinuria de domeniu nefrotic sau
sindromul nefrotic (1%) aprute la pacieni cu creatinin sub 3mg/dL poate
aduce n discuie i leziuni intens proliferative mezangiale cu depozite mari sub-
epiteliale, mai ales dac hematuria este intens i coexist cu creterea creatinine-
ziuni de microangiopatie trombotic (Schena FP, Coppo R, 2003; Tumlin JA et al, 2003).
renale a fost observat n formele cu proliferare intens extracapilar i n cele cu le-
Insuficiena renal cronic este prezent la numai un sfert dintre bolnavi la mo-
mentul biopsiei renale, mai frecvent la vrstnici.
Nivelurile serice ale imunoglobulinei A sunt crescute, dar au utilitate diagnos-
unele lectine (din Helix aspersa) a fost sugerat ca test diagnostic cu acuratee mai
tic redus. Dozarea IgA1 cu deficit de glicozilare prin legarea preferenial de
mare (Moldoveanu Z et al, 2007) sau, mai recent, ca indicator al progresiei NIgA
(Berthoux F et al, 2012), dar nu s-a generalizat.
Diagnostic pozitiv
Sindrom nefritic cronic [(Hematurie macroscopic recurent imediat dup
infecii ale tractului respirator) i /sau (hematurie microscopic persistent)
+ (Proteinurie 1g/24 ore) + (Funcie renal de obicei normal sau cu
degradare lent (HTA)].
Biopsia renal confirm diagnosticul i are utilitate prognostic.
Diagnostic diferenial
104 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 105
Evoluie. Complicaii
Dei poate fi extrem de variabil, evoluia NIgA este n general de lung durat,
risc renal mare (Beukhof JR et al, 1986), iar tratamentul imunosupresiv adminis-
cmp) a fost considerat un indicator al formrii de semilune i asociat cu un
observate la mai puin de 33% (Szeto CC et al, 2001; Schena FP, Coppo R, 2003;
giale de IgA (22%), n timp ce creterea proteinuriei i reducerea eRFG au fost
Shima Y et al, 2011; Berthoux F et al, 2011). De aceea, mai mult de jumtate dintre
bolnavii de NIgA au un risc mic de progresie spre uremie.
Dei criteriile nu sunt suficient fundamentate, n general, aceti bolnavi au hema-
turie, eventual macroscopic recidivant, proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, funcia
renal normal (creatinin sub 1,5mg/dL i fr tendin la cretere n timp) i nu
au valori crescute ale PA. n aceste cazuri, biopsia renal relev hipercelularitate
a scorului global optic histopatologic >8 (0/1 punct) (Berthoux F et al, 2011)
telor obinute la evaluarea iniial a HTA ((0/1 punct); Proteinuriei >1g/zi (0/1 punct) i
tininei serice dup 20 de ani este mai mic de 10% (Gutierez E et al, 2012) i de 2%
interstiiale sunt reduse. La aceast categorie de bolnavi, riscul de dublare a crea-
pentru iniierea dializei (Berthoux F et al, 2011) (Figura 27, Tabelul XI).
Riscul renal mediu-mare. La aproximativ 25% dintre bolnavi, tratamentul sub-
stitutiv renal devine necesar dup 10-25 ani de la diagnostic (Nachman PH, Glas-
sock RJ, 2010). Principalii factori clinici de prognostic negativ sunt proteinuria,
creatinina seric (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului. Egal
important este i variaia n timp a acestor parametri: n studii observaionale
i n unele studii controlate, scderea proteinuriei, reducerea pantei declinului
Totui, datele existente nu permit nici stabilirea de valori prag i nici definirea in-
tervalului de observaie. Cu toate acestea, pare rezonabil ca proteinuria peste 1g/zi,
creatinina seric peste 1,5mg/dL (eRFG sub 60mL/min) i presiunea arterial
peste 140/90mmHg la momentul diagnosticului i variaia lor n primele 6 luni
a bolnavilor cu NIgA (Barbour SJ, Reich NH, 2012). Riscul este mai mare i la per-
dup stabilirea diagnosticului s fie utilizate pentru stratificarea n funcie de risc
106 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 107
a funciilor renale. n aceste situaii, relativ rare (3% din cazuri) injuria acut a
rinichiului are ca substrat necroza tubular (radicali liberi oxidani produi conse-
cutiv aciunii catalitice a hemoglobinei, hemului sau a fierului eliberat din hematii)
i obstrucia tubular (prin cilindri hematici). Riscul injuriei acute a rinichiului
crete cu durata i intensitatea hematuriei macroscopice. Dei recuperarea func-
ional renal (uneori lent) este regula, ntre un sfert i o treime din cazuri re-
cupereaz incomplet. Factorii asociai cu recuperarea incomplet au fost vrsta
Proteinuria nefrotic poate avea dou cauze n NIgA: leziuni inflamatorii active
sau hipertensiunea, hiperperfuzia i hiperfiltrarea determinate de reducerea RFG.
Prima situaie poate fi bnuit atunci cnd creatinina seric este mai mic de
3mg/dL i n cretere, iar cea de-a doua, atunci cnd creatinina este persistent mai
mare de 3mg/L de mai mult timp. Deoarece tratamentul difer, n caz de dubiu
este indicat biopsia renal.
Sindromul nefrotic apare rar la debut (10%) i mult mai rar n cursul evoluiei
(1%), nu este caracteristic NIgA i poate avea ca substrat suprapunerea fortuit
zangiale i endocapilare (Kim JK et al, 2012). De aceea, impune biopsie renal pen-
cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime sau leziunile intens proliferative me-
Tratament
n ciuda prevalenei relativ mari a NIgA, exist puine studii controlate care s
permit orientarea pe baz de dovezi a terapiei, situaie explicat n parte de ma-
Mijloace de tratament
Msurile generale sunt adresate tuturor pacienilor, indiferent de clasa de risc
i trebuie continuate pe termen lung. Constau n modificarea stilului de via, con-
mai mult de 90% dintre pacieni au necesitat doze maxime] (Rauen T et al, 2015).
inurie sub 1g/g creatinin) sau pn la doza maxim admis [n studiul (Stop)IgAN,
108 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 109
(Rauen T et al, 2015) (vezi Tabelul XII, Figura 31). Corticoterapia trebuie admi-
sau nu cu imunosupresoare la pacieni cu proteinurie mai mic de 3,5g/g creatinin
nistrat timp de 6 luni, urmnd fie schema Pozzi (Pozzi C et al, 1999; Pozzi C et al,
2004), fie schema Manno (Manno C et al, 2009). Corticoterapia nu are beneficii dac
creatinina seric este mai mare de 2,5-3mg/dL (eRFG mai mic de 30mL/min).
Eficiena asocierii corticoterapiei cu imunosupresoare (ciclofosfamid, azati-
oprin, micofenolat mofetil, ciclosporin) a fost sugerat de unele studii controlate
(Ballardie FW, Roberts ISD, 2002) sau retrospective (Goumenos DS, 2003; Chen KJ,
2003; Tsuruya K, 2000), dar nu a fost susinut de toate studiile controlate (Walker
RG et al, 1990; Yoshikawa N et al, 1999). De aceea, nu este recomandat dect n
formele cu evoluie rapid progresiv i formare de semilune, la bolnavii cu sediment
urinar activi tendin la scdere a eRFG i, eventual, la cei care asociaz protein-
urie nefrotic cu declin al funciei renale dar au creatinin mai mic de 3mg/dL
(vezi mai jos)(KDIGO, 2012).
Limitarea utilizrii asocierii corticoizi - imunosupresoare este susinut puternic
de studiul (Stop)IgAN, n care administrarea de corticoizi i imunosupresoare pa-
cienilor cu NIgA, proteinurie mai mare de 0,75g/zi dar mai mic de 3,5g/zi i eRFG
peste 30mL/min dup tratament intensiv cu inhibitori ai sistemului renin angio-
tensin aldosteron a indus remisiune complet (reducerea proteinuriei sub 0,2g/g
creatinin i reducere a eRFG mai mic de 5mL/min n trei ani) ntr-o proporie mai
mare dect tratamentul convenional (17 vs. 5%), dar nu a modificat rata de scde-
re a eRFG (proporia pacienilor cu scdere a eRFG mai mare de 15mL/min n trei
ani a fost similar 28 vs 26%). ns, reaciile adverse (infecii, cretere ponderal,
alterarea testului de ncrcare la glucoz) au fost mai frecvente n braul tratat cu
corticoizi i imunosupresoare. Deci, tratamentul intensiv avnd ca obiectiv reduce-
rea presiunii arteriale i a proteinuriei cu inhibitori ai enzimei de conversie a an-
cu NIgAN, adic la cei cu risc mic i mediu-nalt (Rauen T et al, 2015) . Cu toate aces-
giotensinei sau sartani, eventual n asociere este eficient la majoritatea bolnavilor
tea, avnd n vedere marea varietate a leziunilor, este posibil ca nuanarea trata-
mentului, n funcie de particularitile clinice i histopatologice, s fie necesar, de
la caz la caz.
uriei, dar fr efect important asupra eGFR dup 6 luni de tratament (Smerud HK
rare controlat n cec. un studiu pilot a sugerat reducerea semnificativ a protein-
et al, 2011), iar un studiu mai larg de faz IIb (NEFIGAN) pare s fi confirmat re-
zultatele favorabile.
Alte msuri terapeutice au fost utilizate n NIgA, dar eficiena lor nu este de-
monstrat (Tabelul XII).
Amigdalectomia a fost indicat n NIgA n ideea reducerii produciei de IgA, dar
utilitatea ei este susinut numai de studii retrospective (Xie Y et al, 2003; Hotta
O et al, 2001) sau randomizate cu numr mic de participani tratai i cu corticoizi
(Komatsu H et al, 2008) care sugereaz c amigdalectomia ar ameliora prolifera-
rea mezangial, ar reduce recurena episoadelor de hematurie macroscopic,
110 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 111
Figura 28. Abordarea nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA (vezi Tabelul XII) (BCR
Boala cronic de rinichi; H-urie hematurie; P-urie proteinurie; sCr creatinin seric)
Deoarece n toate studiile efectele adverse au fost minime i avnd n vedere efec-
tele cardio-vasculare favorabile, acizii grai polinesaturai omega 3 pot fi admi-
nistrai n doz de 2g/zi, atunci cnd proteinuria persist peste 1g, chiar i atunci
cnd creatinina seric depete 2mg/dL.
Vitamina D are i efecte non-calcemice, iar paricalcitolul a redus adiional prote-
ria a crescut cu 21% (Liu LJ et al, 2012). Deci, este posibil ca doze mici de vitamin
D s contribuie la reducerea proteinuriei.
Msurile de control al manifestrilor Bolii cronice de rinichi tulburrile
schimbrii clasei de risc (Floege J, Eitner F, 2011; KDIGO 2012) (Tabelul XI, Ta-
ani). Alte intervenii terapeutice sunt necesare la aceti pacieni numai n cazul
(Tabelul XII, Figura 28). Dozele sunt titrate pn la obinerea efectului dorit -
ceput cu msuri generale i msuri de control al hipertensiunii i proteinuriei
112 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 113
renal anticipat a impune dializa n mai puin de 5 ani, Ballardie i Roberts (2002)
4,4g/zi), control insuficient al presiunii arteriale (160/90mmHg) i declin funcional
Pozzi sau Manno (Pozzi C et al, 1999; Manno C et al, 2009) (Tabelul XII, Figura 28).
control tratat convenional. Alternativ, poate fi utilizat corticoterapia, n schemele
leziuni minime (Lai KN et al, 1986; KDIGO, 2012; Herlitz LC et al, 2014).
me, iar KDIGO recomand tratament similar cu cel din nefropatia glomerular cu
presoare, dup schema Ballardie (vezi mai sus) (Ballardie FW, Roberts ISD, 2002;
tiv i ar justifica un tratament mai agresiv, cu corticoizi n asociere cu imunosu-
dintre seriile de cazuri cu NIgAN i sindrom nefrotic raportate (Kim JK et al, 2012;
logic, este important att prognostic ct i terapeutic i poate explica diferenele
50% dintre glomerulii examinai au fost atribuite fie activitii mecanismelor imu-
nologice proprii NIgA, fie ANCA sau anticorpilor anti-MBG. n toate cele trei cazuri,
administrarea de corticoizi n asociere cu imunosupresoare n scheme asemn-
progresia NIgA (dAmico G et al, 1993; Scholl U et al, 1999). Totui, tratamentul
3mg/dL au fost considerate ca punctul de la care nu mai exist ntoarcere n
Transplantul renal
Supravieuirea grefei este asemntoare la bolnavii cu NIgA transplantai cu a celor
cu alte nefropatii (n jur de 75% la 10 ani). Recurena NIgA este raportat n 20-
30% din cazuri, mai frecvent la cei care primesc grefe de la donatori nrudii, iar
frecvena recidivelor crete cu perioada de timp scurs de la transplantare. Recidi-
vele apar fie fr rsunet clinic (depistate la biopsiile de protocol), fie sunt anunate
de hematurie i proteinurie. Ca i n boala iniial, declinul funcional renal este lent
la cei cu recidive, riscul de pierdere a grefei este de 5-10% dup 10 ani de la trans-
velor (Frohnert PP et al, 1997; Choy BY et al, 2003; Ponticelly C, Glassock RJ, 2010).
plant i poate crete cu durata de observaie. Nu exist tratament specific al recidi-
114 Glomerulopatiile
1.10 - NIgA 87-116_Layout 1 5/23/2016 8:42 AM Page 115
GLOMERuLONEFRITA DIN
PuRPuRA HENOCH-SCHNLEIN
Gabriel Mircescu, Gabriel tefan, Eugen Mandache
exclusiv renal a vasculitei Henoch-Schnlein (Calvo-Ro V et al, 2014; Davin JC, 2011).
iai boli sau sunt afeciuni distincte. unii autori consider NIgA ca forma localizat
Anomaliile imunologice ale IgA sunt similare n cele dou afeciuni, diferenierea
fiind fcut de vasculita leucocitoclastic a vaselor mici, observat numai n purpura
Henoch-Schnlein, n a crei patogenie ar fi injuria endotelial prin complexe imune
V et al, 2014). Factori de risc pentru uremie sunt sindromul nefrotic, sindromul
116 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 117
GLOMErULOPATII nnSCUTE
CU SIndrOM nEfrITIC CrOnIC
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache
Sunt afeciuni rare, mai des ntlnite n practica pediatric (40% dintre copiii cu he-
maturie microscopic persistent au fie sindrom Alport, fie hematurie familial
benign), dar pot fi diagnosticate i la adult.
Sunt datorate unor anomalii ale genelor care codific lanuri ale colagenului tip IV,
COL4A5, COL4A6, COL4A3, COL4A4, transmise X-linkat, autozomal dominant sau re-
cesiv n sindromul Alport, respectiv COL4A3 sau COL4A4, cu transmitere autozomal
dominant cu o penetran incomplet n hematuria familial benign (n care unele
cazuri pot fi, de fapt, forme recesive de sindrom Alport).
Manifestrile clinice sunt datorate insuficienei mecanice a membranelor bazale re-
zultnd din defectele nnscute ale reelei de colagen.
Sindromul Alport:
- Se manifest prin hematurie microscopic cu proteinurie minim la debut cu epi-
soade de hematurie macroscopic. n timp, funcia renal se degradeaz, apare HTA
i proteinuria crete, devenind chiar nefrotic. Uremia apare n jurul vrstei de 20
de ani la toi brbaii afectai, n timp ce femeile au forme uoare de boal, rar i la
vrste mai naintate, uremie.
- Surditatea de percepie, iniial pentru tonuri nalte, keratoconusul i petele reti-
niene care pot duce la orbire sunt asociate frecvent glomerulopatiei, de asemenea
mai des la brbai.
- Pentru diagnostic trebuie demonstrat caracterul familial.
- Stabilirea tipului de lan afectat (imunofixare), eventual i a genei (analiz geneti-
c) sunt necesare pentru consilierea familial.
- Tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii cronice de rinichi (IECA/sartani);
la copil a fost ncercat ciclosporina. Transplantul renal este indicat, dar n 5% din
cazuri primitorii dezvolt anticorpi anti-MBG i rejet acut al grefei.
Hematuria familial benign are aceeai simptomatologie a glomerulopatiei cu sin-
dromul Alport, dar evoluia spre uremie este excepional, iar manifestrile extrarenale
lipsesc. Consilierea genetic este important, deoarece descendenii prinilor purt-
tori pot dezvolta sindrom Alport.
date generale
Hematuria glomerular persistent are o prevalen de 1-2% la copii i de 2,5%
la aduli. Agregarea familial este mai frecvent n practica pediatric (40% dintre
copiii cu hematurie persistent au fie sindrom Alport, fie membrane bazale sub-
iri), dar este ntlnit i la adult. Sindromul Epstein/fletcher care asociaz sur-
ditate, cataract, nefropatie progresiv i macrotrombocite sau incluzii n granulocite
SIndrOMUL ALPOrT
Sindromul Alport este al doilea ca frecven dup polichistoza renal ntre nefro-
Etiopatogenie
Colagenul de tip IV este un component ubicuitar al membranelor bazale, dar ti-
purile de lanuri care formeaz structura de triplu helix variaz de la un esut
la altul. n membrana bazal glomerular, cohlee, plmn i unele structuri ocu-
lare - membrana descemet, membrana Bruch i capsula anterioar a cristalinului
tinere a uremiei dect cele de tip splice-site sau missense (25, 28 i 37 ani), muta-
cu expresia fenotipic: cele de tip truncat sunt asociate cu instalarea la vrste mai
precoce al uremiei, cu surditate i cu manifestri oculare, iar cele de tip splice sau
iile localizate n vecintatea captului 5 al genei sunt asociate cu un debut mai
118 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 119
Histopatologie
Microscopie optic. Leziunile sunt n relaie cu vrsta: la copii aspectul poate fi
normal, ulterior matricea mezangial crete, apar ngrori ale pereilor capilari i
scleroz focal i segmentar, nsoite timpuriu de fibroz interstiial. Sunt carac-
teristice, dar nu patognomonice, celulele spumoase interstiiale. Leziunile sunt simi-
lare, indiferent de modul de transmire (X-legat, autozomal recesiv sau dominant).
Imunofluorescen. Examenul n imunofluorescen sau imunohistochimie fo-
losind anticorpi monoclonali dirijai mpotriva lanurilor de colagen este impor-
tant pentru diagnostic. fixarea de lanurile 5 este absent la peste 75% dintre
brbaii cu sindrom Alport X-legat, la care i fixarea 3 i 4 este absent, suge-
LC
MBG
Simptomatologie
Hematuria glomerular continu, cu episoade de hematurie macroscopic (une-
ori succednd infeciilor de ci respiratorii superioare), cu debut din copilrie, este
caracteristic sindromului Alport la brbai. dup vrsta de 15 ani, frecvena episoad-
elor de hematurie macroscopic scade. Proteinuria, iniial minim, poate deveni
nefrotic prin glomeruloscleroz secundar, atunci cnd funcia renal se reduce
renal sunt mai rare (30%) i apar mai trziu (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).
scopic este de asemenea frecvent (70% din cazuri). Proteinuria i insuficiena
120 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 121
LC
MBG
Figura 29. Sindrom Alport. Membrana bazal ngroat neregulat, cu zone lamelate i
aspect de basket wave (stnga). Membrana bazal ngroat i lamelat, cu ambele su-
prafee neregulate (dreapta). (ME). LC - lumen capilar; MBG - membrana bazal glomeru-
lar. Colecia Colecia Spitalului Clinic de nefrologie dr Carol davila
Surditatea de percepie are o frecven de 80-90% la brbai i de 30% la femei
(Hertz JM et al, 2014). Intereseaz iniial numai tonurile nalte i, de aceea, poate
trece neobservat dac nu se practic sistematic audiometrie. Apare la vrsta co-
lar i progreseaz eventual pn la surditate. ns, specificitatea surditii pentru
diagnosticul sindromului Alport este numai moderat, deoarece hipoacuzia este
frecvent n insuficiena renal cronic, indiferent de boala renal primar.
Leziunile oculare sunt mai rare dect cele ale cohleei dar extrem de specifice,
sindromul Alport, dar pot fi supuse erorilor de diagnostic (Savige J et al, 2013).
att keratoconus (30%) ct i petele perimaculare (80%) fiind ntlnite numai n
rile oculare pot precede proteinuria (Kruegel J et al, 2013). Leziunile oculare apar
Examenul oftalmologic este important, deoarece n 40% dintre cazuri manifest-
Sunt descrise cteva zeci de cazuri n care sindromul Alport a fost asociat cu leio-
diagnostic pozitiv
diagnostic diferenial
La copii, intr n discuie alte cauze de hematurie glomerular, cum ar fi boala
membranelor bazale subiri (lipsesc manifestrile extrarenale i insuficiena re-
nal), glomeruloscleroza focal i segmentar (care asociaz ns de obicei sin-
drom nefrotic de la debut), formele familiale de nefropatie cu IgA sau nefronoftizia
(hematurie rar, insuficien renal frecvent).
La adult, unde modul de prezentare este frecvent cu hematurie glomerular i in-
suficien renal, cu sau fr proteinurie nefrotic, trebuie eliminat n primul
rnd nefropatia cu IgA i apoi celelalte cauze ale sindromului nefritic cronic.
Evoluie. Complicaii.
La brbaii afectai, sindromul Alport evolueaz invariabil ctre uremie (la vrste
de peste 40 ani 90% necesit tratament substitutiv renal), n timp ce la femeile
purttoare, afectarea sever a funciei renale, este mai rar i apare mai trziu
Tratament
neexistnd mijloace specifice, tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii
cronice de rinichi. Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot re-
duce declinul funcional renal. n cteva serii pediatrice mici, ciclosporina a fost
Transplantul renal este o soluie bun n sindromul Alport, dar n 5% din cazuri,
pacienii pot dezvolta dup transplant anticorpi anti-membran bazal glomeru-
122 Glomerulopatiile
1.11 - Alport 117-124_Layout 1 5/23/2016 8:46 AM Page 123
LC
figura 30. Hematurie familial benign. Membrana bazal extrem de subire (~150nm)
(sgei) (LC lumen capilar) (ME). Colecia Spitalului Clinic de nefrologie dr Carol davila
asemntor celui din nefropatia cu membrane bazale subiri (Savige J et al, 2013).
dintre prinii unui bolnav este heterozigot pentru mutaia cauzal i are un fenotip
la brbat i sub 200nm la femeie) (Foster K et al, 2005) i rezult din mutaii ale
Are ca substrat subierea difuz a membranelor bazale glomerulare (sub 250nm
COL4A3 sau COL4A4 n 40% din cazuri, dintre care o parte poate corespunde strii
de purttor pentru sindromul Alport autozomal recesiv (Savige J et al, 2013). A
mai fost denumit boala sau nefropatia cu membrane bazale subiri, dar aceste
denumiri descriu un element histopatologic i nu o boal, iar membrane bazale
din cazuri (Pierides A et al, 2009; Deltas C et al). dei este discutabil dac aceste ca-
secundare, cu evoluie spre insuficien renal i uremie n 50% i respectiv 13%
zuri pot fi ncadrate ca sindrom Alport autozomal recesiv sau ca hematurie familial
benign, ele aduc n atenie posibilitatea evoluiei nefavorabile, mai ales n asociere
cu diabetul zaharat sau cu alte nefropatii.
tan CE, 2009). Spre deosebire de sindromul Alport, femeile par a fi mai des afecta-
frecvena estimat a hematuriei familiale este mare, de aproximativ 1-5% (Kash-
subiere difuz (nu parcelar) dar fr lamelare (Figura 30). La examenul n imu-
ter familial i aspectul membranei bazale glomerulare la microscopie electronic:
COL4A5.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu sindromul Alport autozomal recesiv
(lipsesc lamelarea membranei bazale glomerulare i manifestrile extrarenale)
i cu nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (lipsesc episoadele de hematurie
macroscopic i proteinuria este mai mare n nIgA). Constatarea la microscopie
electronic a unei membrane bazale subiri nu trebuie considerat diagnostic
pentru hematuria familial, dect dac subierea este difuz, poriuni subiate ale
(Haas M, 2006).
MGB fiind observate n multe alte nefropatii glomerulare, inclusiv n cea diabetic
124 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 125
Seciunea a III-a
126 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 127
SIndromul nefrotIc
Simona Hildegard Stancu, Gabriel Mircescu
- apar n primele 6 luni de la diagnostic, la cei cu albumin seric mai mic de 2g/dl i
proteinurie peste 10g/zi, mai des la cei cu nefropatii membranoase i glomeruloscle-
roz focal i segmentar dect la cei cu nefropatii cu leziuni glomerulare minime;
- au o expresie clinic tears (90% dintre trombozele de ven renal i 66% dintre
emboliile pulmonare sunt silenioase). creterea produilor de degradare a fibrinei
poate indica riscul de tromboz i orienta diagnosticul. trombozele arteriale sunt rare;
- tratamentul anticoagulant profilactic este indicat, dar lipsesc criteriile de identifi-
care a pacienilor cu risc mare.
hiperlipemia este constant n sindroamele nefrotice primitive, dar lipsete ntr-
unele dintre cele secundare (leS, amiloidoz):
- este determinat de pierderea urinar de lcat, deficitului lpl indus de excesul de
anGptl-4 reactiv la reducerea raportului plasmatic acizi grai liberi/albumin;
- exist hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie cu creterea raportului ldl/hdl;
- determin creterea riscului cardio-vascular, atunci cnd sindromul nefrotic persis-
t perioade ndelungate. pot contribui i la accelerarea glomerulosclerozei i la
accentuarea tulburrilor de coagulare.
- necesit administrare de statine sau fibrai n sindroamele nefrotice de durat, cu
atenie la efectele adverse, care sunt favorizate de hipoalbuminemie.
Infeciile sunt favorizate de hipogamaglobulinemie i de pierderea urinar a facto-
rului b al complementului, ca i de leziunile pielii determinate de edemul masiv. Sunt
mai frecvente la copil.
Injuria acut a rinichiului poate apare la pn la o treime dintre pacienii cu sindrom
nefrotic, are n general un prognostic bun i poate fi determinat de:
- hipovolemie i hipoperfuzie n sindroamelor nefrotice de tip under-fill(accentuate
eventual de diureticele administrate intempestiv);
- colmatrii tubilor cu proteine i edemului interstiial renal important, la debutul
sindroamelor nefrotice severe;
- combinaia de leziuni pre-existente arteriolare cu leziuni tubulo-interstiiale consecu-
tive proteinuriei masive, mai ales la vrstnici cu sindrom nefrotic de tip overfill.
hipoalbuminemia din sindromul nefrotic poate modifica mult farmacocinetica me-
dicamentelor cu legare mare de proteinele plasmatice. astfel, n administrare acut
crete fracia liber ceea ce amplific aciunea.
128 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 129
unor miciuni este frecvent, este recomandat ca din acelai eantion de urin s
excreia estimat a creatininei (g/24h) = [140 vrsta (ani)] 0,2 (0,85 la femei)
dac valoarea msurat a creatininei este apropiat n proporie de 15% de ex-
creia estimat, colectarea urinei poate fi considerat complet, deci, proteinuria
msurat poate fi utilizat pentru diagnostic. n caz contrar, proteinuria poate fi
totui aproximat prin corectare n funcie excreia estimat a creatininei: se cal-
culeaz n urina incomplet colectat raportul proteine (g/l)/creatinin (g/l) i
se nmulete cu excreia estimat a creatininei determinat ca mai sus. trebuie
luat n consideraie c valorile excreiei creatininei sunt mai mici dect cele esti-
a
alternativ poate fi utilizat formula derivat de cKd epI: excreia estimat a creatininei
(mg/24h) = 879.89 + 12,51 masa corporal (kg) - 6,19 vrsta (ani) - (34,51 afro-ameri-
cani) - (379,42 femei).
Sindromul nefrotic 129
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 130
Tabelul XV. Substratul sindromului nefrotic primitiv n 530 biopsii consecutive (n procente)
<18 ani 18-60 ani >60 ani Total
Sindrom nefrotic primitiv 74 69 71 70
Nefropatie membranoas 16 35 48 36
Nefropatie cu leziuni glomerulare minime 26 26 28 26
Glomeruloscleroz focal i segmentar 35 15 12 16
Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA 16 13 3 11
Glomerulonefrit membrano-proliferativ 6 11 9 11
Sindrom nefrotic secundar 26 31 29 30
frecvent denumit sindrom nefrotic impur, iar n caz contrar, sindrom nefrotic
dac sindromului nefrotic este asociat cu hematurie i hipertensiune arterial este
a sindromului nefrotic (Orth SR, Ritz E, 1998) (Tabelul XV, Tabelul XVI). are ca
cundar (70%), dac este exclus diabetul zaharat, care este cea mai frecvent cauz
130 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 131
Figura 31. Substratul sindromului nefrotic n funcie de vrst (dup cohen fp)
ce ocazional prin diferite mecanisme sindrom nefrotic (Tabelul XVI; Figura 32).
bifosfonai), droguri (heroina) sau toxice (mercur, bismut, insecticide) pot produ-
scleroz focal, iar cele peste 50% cu leziuni ireversibile (Jefferson JA et al, 2011).
20% permit refacerea glomerulului, cele ntre 20-50% sunt asociate cu glomerulo-
Tabelul XVI. Substratul i cauzele sindromului nefrotic n 530 de biopsii renale consecutive
Sindrom nefrotic primitiv N % Sindrom nefrotic secundar N %
Nefropatie membranoas 132 25,0 Amiloidoz i paraproteinemii 48 9,1
Nefropatie cu leziuni 96 18,1 (lanuri uoare)
glomerulare minime Colagenoze (LES, PR, etc) 36 6,8
Glomeruloscleroz focal 60 11,3 Nefropatie diabetic 22 4,2
i segmentar Eredo-familiale (sindrom Alport, 18 3,4
Nefropatie cu depozite 41 7,8 boala Fabry, sindrom unghie-rotul)*
mezangiale de IgA Vasculite 13 2,5
Glomerulonefrit 39 7,4 Nefropatii vasculare (nefropatie 4 0.8
membrano-proliferativ ischemic, tromboz vene renale)
Infecii* 4 0,8
- Endocardit bacterian, unt
ventriculo-atrial infectat,
glomerulonefrit post-streptococic
- Virusuri hepatitice B, C
(crioglobulinemii), HIV
- Sifilis, tuberculoz
- Malarie, toxoplasmoz, schistosomiaz,
filariaz
Nefropatie gravidic 2 0.4
Crioglobulinemii 1 0.2
Altele*: 14 2,7
- Cancere (solide i hematologice)
- Medicamente (sruri de aur, penicilamina,
interferon, antiinflamatorii nesteroidiene,
captopril, bifosfonai)
- Droguri (heroin)
- Toxice (mercur, bismut, insecticide,
toxine vegetale i animale)
- Glomerulonefrite fibrilare, imunotactoide
Total 369 69,8 161 30,4
* au fost incluse cauze raportate n literatur, dar nentlnite la bolnavii investigai
reintra n ciclul celular. pe de alt parte, date experimentale sugereaz posibilita-
tea ca celule ale epiteliului parietal al capsulei bowman s migreze spre ansele
capilare, s prolifereze i s-i modifice fenotipul ctre cel al podocitelor. mai mult,
a fost sugerat i migrarea celulelor stem din snge spre epiteliul visceral. feno-
tipul rezultant poate fi aberant (oprire n difeniere) i n acest caz determin fie
colapsul ansei capilare prin sintez excesiv de matrice cnd proliferarea este ge-
132 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 133
proteinuria
este consecina leziunilor podocitelor. pierderea urinar este invers proporional
cu dimensiunile moleculare ale proteinelor (proteinele mai mari de 180-200kd
depesc greu chiar bariera de filtrare alterat), proteinuria nefrotic fiind de
aceea compus preponderent din albumin. consecutiv, concentraia plasmatic
minemia fiind cel mai utilizat indicator al severitii sindromului nefrotic (Donc-
a proteinelor scade invers proporional cu dimensiunea lor molecular, hipoalbu-
tabolismul crescut al albuminei - dar nici una nu a fost demonstrat (Perico N, 2015).
biia sintezei hepatice de concentraia mare a albuminei n sectroul interstiial, ca-
nu numai albumina este pierdut pe cale urinar, ci i alte proteine unele cu func-
ii definite, factori ai complementului sau ai coagulrii, imunoglobuline, proteine
transportoare (transferin, vitamin d, tiroxin etc.), rezultnd niveluri serice re-
duse i consecine clinice. ca rspuns la pierderea de proteine, ficatul crete global
producia tuturor proteinelor pe care le sintetizeaz. consecinele combinaiei de
niveluri reduse prin pierdere cu niveluri crescute prin sintez hepatic excesiv a
edemul
edemul este cea mai frecvent manifestare clinic a sindromului nefrotic, dei lip-
sete la un sfert dintre pacieni. Se poate instala brusc (adesea n nefropatia cu
leziuni glomerulare minime) sau progresiv (nefropatia membranoas, glomeru-
loscleroz focal i segmentar) i are o insitensitate variabil, de la creterea n
greutate, la edeme ale membrelor inferioare (apar numai cnd excesul de ap este
de peste 5l) i mai rar anasarc (revrsatele n seroase apar atunci cnd excesul
de ap este de 15-20l).
Patogenia edemului nefrotic
134 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 135
Figura 34. Patogenia edemului nefrotic (enac epithelial sodium channel, anp atrial
natriuretic peptide)
epitelial pentru sodiu - amilorid sensibil - (epithelial sodium channel - enac). enac
colectori i aduc n discuie activitatea crescut a na+/K+ atp-azei i a canalului
136 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 137
trombozele i emboliile
riscul complicaiilor trombo-embolice este de opt ori mai mare n sindromul ne-
frotic dect n populaia general i l depete pe cel nregistrat la bolnavii cu
tromboz venoas profund. Incidena cumulativ a acestor complicaii poate
teriale sunt posibile (Singhal R, Brimble KS, 2006; Kerlin BA et al, 2012).
depi 50%. dei trombozele venoase sunt cele mai frecvente i trombozele ar-
explicat prin alterarea tuturor celor trei elemente ale triadei Virchow flux san-
frecvena mare a complicaiilor trombo-embolice n sindromul nefrotic poate fi
guin, echilibru ntre factorii pro- i anti-coagulani, endoteliul prin diverse me-
puin neleas (Tabelul XVIII) (Kerlin BA et al, 2012; Orth SR, Ritz E, 1998).
canisme, n general dependente de severitatea proteinuriei, ns continu s fie
138 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 139
Glomerulopatiile
140
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 141
riscul pare cu att mai mare cu ct proteinuria este mai mare i albuminemia mai
minemie sub 2,5g/dl este asociat cu un risc mai mare (Bellomo R et al, 1993), iar
mic la momentul diagnosticului. dei valori prag nu au fost precis definite, o albu-
tratament. nici aceast strategie nu a fost suficient investigat (Ismail G et al, 2014).
investigaia imagistic i, n caz de confirmare a evenimentului tombo-embolic,
hiperlipemia
la majoritatea pacienilor cu sindrom nefrotic se nregistreaz creterea coleste-
rolului (90%), a trigliceridelor (78%) sau a ambelor (74%). pentru motive necla-
re, hiperlipemia lipsete n sindroamele nefrotice din leS i amiloidoz.
creterea lipidelor serice este n relaie cu scderea albuminei, mai puin cu inten-
culante: very low density lipoprotein (vldl) i low density lipoprotein (ldl) sunt
sitatea proteinuriei i este nsoit de anomalii ale particulelor de lipoproteine cir-
crescute, n timp ce high density lipoprotein (hdl) totale sunt variabile (dar parti-
ceptori ar explica clearance-ul modificat al ldl (Figura 35) (Vaziri ND, 2003).
terolemie, mbogirea ldl nou formate i a vldl n colesterol, iar deficitul de re-
142 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 143
miocard, adipocite) preiau trigliceridele prin lipoliza vldl sub aciunea lipoprote-
nilor i al vldl este redus. aceste anomalii pot fi datorate, n parte, reducerii den-
(Wang L et al, 2012). ns, profilul particulelor bogate n trigliceride acumulate in-
sitii receptorilor tisulari pentru vldl, observat n diferite modele experimentale
ul hdl2, ceea ce le reduce i mai mult clearance-ul (Vaziri ND, 2003). n plus, genele
ceride, mai puine apo c i apo e sunt disponibile pentru reciclare prin intermedi-
lipoproteina (a) este format prin legarea covalent dintre apo (a) i ldl. nive-
vinkel P et al, 1993). din cauza analogiei cu plasminogenul, apo (a) interfer cu
lurile ei cresc n sindromul nefrotic, aparent prin sinteza exagerat a apo (a) (Sten-
mare dect n populaia general (Ordoez JD et al, 1993). este posibil ca i progre-
peste 5 ori mai mare, iar cel de deces de cauz coronarian, de aproape 3 ori mai
144 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 145
Infeciile
nainte de introducerea antibioticelor i a corticoterapiei, infeciile bacteriene erau
responsabile de aproape o treime din decesele bolnavilor cu sindrom nefrotic, la co-
19% la aduli (cel mai frecvent cu germeni nosocomiali) (Liponski I et al, 1995).
Incidena infeciilor a fost asociat cu severitatea sindromului nefrotic reflectat
n nivelul proteinuriei, al colesterolului, al creatininei (peste 2mg/dl) sau al IgG
(sub 600mg/dl). Infeciile par favorizate de intensitatea edemului care poate pro-
duce leziuni ale pielii i acumulri de lichid n seroase.
n sindromul nefrotic exist hipogamaglobulinemie, rezultnd din pierderea pe ca-
le urinar a imunoglobulinelor, necompensat de creterea sintezei. consecinele
deficitului de imunoglobuline sunt amplificate de scderea unor fraciuni ale com-
plementului (factorul b al cii alterne), de asemenea pierdute n urin. deoarece
par a fi vrsta peste 55 ani, sexul masculin (dou treimi din cazuri), hipertensiunea
arterial i severitatea sindromului nefrotic (edeme marcate, proteinurie mai mare
poate fi mecanismul patogenic principal (Koomas HA, 2001). tot obstrucia tubu-
ric poate fi numai moderat sczut. n acest caz, colmatarea tubilor cu proteine
lar, dar prin edem interstiial important, poate contribui alturi de alte mecanis-
me, la injuria acut a rinichiului. ambele beneficiaz de tratament diuretic.
mai frecvent pare a fi situaia n care injuria renal acut apare asociat cu hiper-
tensiune i semne de hipervolemie (overfill). deoarece aceti pacieni sunt de obi-
cei mai vrstnici, au mai frecvent leziuni arteriolare, proteinurie mai mare i leziuni
tubulo-interstiiale consecutive proteinuriei mai pronunate, combinaia acestor
anatomic al injuriei renale acute n mai mult de 77% din cazuri (Jennette JC, Falk
factori pare responsabil de necroza tubular acut, care constituie substratul
cu Iar-I i respectiv 30 de zile i numai 65% la cei cu Iar-III (Chen T et al, 2011).
rare depind de gravitatea injuriei acute a rinichiului (Iar): 20 zile i 92% la cei
sau hormoni (thyroid binding globulin - hormoni tiroidieni, cortisol binding protein
- hormoni steroizi). relevana clinic a acestor anomalii este incert, cu excepia
vitaminei d, n al crei caz repleia este necesar.
hipoalbuminemia modific farmacocinetica medicamentelor care au legare mare
de albumine: fracia liber crete (n administrare acut efectul poate fi exacerbat),
146 Glomerulopatiile
1.12- Sindrom nefrotic 125-148_Layout 1 5/23/2016 9:18 AM Page 147
148 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 149
Este a treia cauz a sindromului nefrotic la adult i prima cauz a sindromului ne-
frotic la copil. Are o distribuie a frecvenei bimodal, cu vrfuri la btrni i copii.
Etiopatogenia este necunoscut. Iniial, a fost propus un factor permeabilizant circu-
lant rezultnd dintr-o disfuncie a limfocitelor T, dar acest factor nu a fost ni-ciodat
caracterizat. Mai recent, a fost implicat dereglarea axei CD80 CTLA-4. Supraexpre-
sia CD80 de podocite - eventual sub aciunea IL-13 (produs ca urmare a dezechili-
brului rspunsului imun pe calea Th2 n dauna celui Th1) amplificat de deficitul po-
docitar de CTLA-4, a fost asociat cu dezorganizarea citoscheletului podocitelor. i
ANGPLT-4, produs n exces de podocite ar modifica permeabilitatea barierei de filtrare.
La examenul n MO, glomerulii sunt normali (pot exista cel mult arii de hipercelularitate
mezangial), iar n tubi se observ atrocitoz. Nu exist imunofixare i nici depozite
dense, iar procesele pediculate sunt terse extensiv (ME).
Tabloul clinic este de sindrom nefrotic sever (proteinurie >10g/zi), de obicei fr HTA
sau insuficien renal. Pot exista disfuncii tubulare (aminoacidurie, glicozurie, aci-
doz), rezultat al lezrii tubilor de proteinuria masiv. Evaluarea imunologic este
negativ (complement normal, lipsesc crioglobulinele, factorul reumatoid, ANA).
Evoluia este caracterizat de remisiuni spontane (40%), corticosensibilitate i re-
cderi frecvente, dar niciodat spre uremie. Complicaiile sunt frecvente, din cauza
proteinuriei mari i a hipoalbuminemiei. Injuria renal acut apare mai des la pre-
zentare (18%), mai rar n evoluie (7%) i are, de obicei, un prognostic bun.
Corticoizii sunt principalul mijloc terapeutic la diagnostic i la prima recdere (rat
de rspuns 80-90%). Ulterior - corticointoleran, corticodependen, corticorezis-
ten intr n discuie asocierea cu ciclofosfamid sau cu ciclosporin, micofenolat
mofetil, tacrolimus sau chiar cu rituximab (rat de rspuns 60-75%).
Caz clinic
Simona Hildegard Stancu
Anamneza
O pacient n vrst de 35 de ani este transferat de la spitalul teritorial unde fu-
sese internat n urm cu o sptmn pentru edeme generalizate, instalate insi-
dios i progresiv n aproximativ o lun. Diureza s-a redus progresiv, iar cu 24 ore
nainte de transfer s-a instalat anuria.
La spitalul teritorial, proteinuria era de 9g/zi, iar creatinina seric a crescut n de-
curs de 7 zile de la 1,3 la 2,9 mg/dL.
Pacienta este nefumtoare. Neag utilizarea de medicamente nefrotoxice. Antece-
dentele heredo-colaterale ct i cele personale sunt nesemnificative.
Hemogram
Simptomatologie
Hb (N 12-18g/dL) 11,9 La internare pacienta avea stare gene-
Hematii: Normocrome, normocitare ral mediocr, era afebril, cu edeme
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 12.240 palpebrale, presacrate, de perete ab-
Neutrofile (N 45-75%) 64% dominal i gambiere moi, albe, pufoa-
Trombocite 286.000
(N 150.000-400.000/mm3)
se. Avea matitate n jumtatea inferioa-
Inflamaie
r a hemitoracelui drept, matitate n
VSH (2-20mm/1h) 10
flancuri i hipogastru. Presiunea arte-
PCR (0-8mg/L) 0,5
rial era 100/60mmHg, AV 60/min,
Probe de coagulare
ritmul regulat. Diureza era 100mL/zi.
APTT (N <40sec) 22 Explorarea paraclinic a relevat hipo-
Timp de protrombin (M 14,5 sec) 14,2
Electrolii (ser)
albuminemie sever (2,1g/dL), altera-
Sodiu (N 135-147mEq/L) 145
rea funciei renale (uree 154mg/dL,
Potasiu (N 3,5-5,2mEq/L) 5
creatinin 2,88mg/dL) cu raport uree
Biochimie
pe creatinin crescut (53), proteinurie
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,1
de domeniu nefrotic (8,3g/zi) i sedi-
Colesterol total (N 120-220mg/dL) 321
ment urinar cu cilindri hialini, fr he-
Trigliceride (N 50-150mg/dL) 398
maturie.
Uree seric (10-50mg/dL) 154
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,88
Explorarea imunologic, anticorpii an-
Explorri imunologice
ti-virali i antigenele virale sunt nega-
C3 (N 90-120mg/dL) 93,2
tive, iar inflamaia, absent.
C4 (N 10-40mg/dL) 23,9 rinichii au dimensiuni crescute. Exist
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 9,94 retenie important de ap (revrsat
Crioglobuline Absente pleural, ascit, hiperhidratare de 18L).
ANA Negativ
Anticorpi anti-VHC
Anticorpi anti-VHB
Negativ
Negativ
Diagnostic
Anticorpi HIV Negativ
Examen de urin (dup reluarea diurezei)
Asocierea proteinurie 8,3g/zi cu hipo-
Volum 1200mL
albuminemie (2,1g/dL) impune diag-
Densitate 1020
nosticul de sindrom nefrotic, tablou
Proteine 8,3g/zi
completat de retenia hidric impor-
Sediment urinar
tant (anasarc) i de hiperlipemie.
Hematii (N <5/mm3) 4 Creterea rapid a creatininei de la
Leucocite (N <10/mm3) 6
Cilindri (N 0/mm3) 10; hialini
1,3 la 2,9mg/dL ntr-o sptmn i
ECG Aspect normal
anuria indic injurie acut a rinichiului,
Rx cord-pulmon Revrsat pleural drept n can-
probabil cu o component prerenal
titate medie. Plmn i profil cardiac normale
mare (densitate urinar conservat,
Ecografie renal Ambii rinichi au dimensiuni
raport seric uree/creatinin mare).
crescute (13,5 cm), cu pstrarea diferenierii
Lipsa altor manifestri clinice i ana-
cortico-medulare. Lichid de ascit n cantitate
mneza negativ par a indica o glomeru-
medie. lopatie primitiv. Presiunea arterial
normal, sedimentul urinar fr modi-
ficri notabile (cu excepia abundenei
cilindrilor hialini), ca i absena anoma-
liilor imunologice i serologia negativ pentru virusuri, orienteaz diagnosticul ctre
o nefropatie cu leziuni glomerulare minime sau una membranoas.
150 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 151
LC
SU
Pod
te este extensiv, apar microvili n spaiul urinar i nu exist depozite (Figura 37).
ne sau de complement. La microscopie electronic, tergerea proceselor pedicula-
Diagnostic diferenial
n cazul unui sindrom nefrotic cu degradare rapid a funciei renale aprut la o fe-
meie tnr trebuie suspectat n primul rnd LES. ns, lipsesc manifestrile siste-
mice i imunologia este negativ, iar biopsia renal este evocatoare pentru NLGM.
Biopsia renal elimin, de asemenea alte glomerulopatii primitive sau secundare.
Asocierea injuriei renale acute cu NLGM la prezentare nu este rar (18-20%) n ge-
neral, dar este neobinuit la adulii tineri. Este mai frecvent la vrstnici, la care
se constat adesea necroz tubular acut, favorizat de leziunile arteriolare pre-
existente i obstrucia tubilor cu proteine precipitate, leziuni care nu au fost obser-
vate n cazul de fa. De aceea, intr n discuie edemul interstiial important, sugerat
de anasarc i de dimensiunile mari ale rinichilor sau un mecanism pre-renal, sus-
inut de densitatea urinar conservat i de raportul mare uree/creatinin seric.
Tratament
Anasarca a impus administrarea de albumin uman (20g/zi, 6 zile) i diuretice
de ans (furosemid, 180mg x 2/zi IV), sub care diureza a crescut rapid, edemele
au diminuat i creatinina s-a normalizat.
Tratamentul patogenic a constat n prednison 80 mg/zi PO timp de 2 sptmni.
Dup dou sptmni, pacienta a dezvoltat fenomene psihotice severe, ceea ce a
impus reducerea treptat a prednisonului i nlocuirea cu ciclofosfamid (200
mg/zi PO, 8 sptmni).
Evoluie
Pacienta a recuperat progresiv funcia renal, n paralel cu normalizarea volemiei
eficiente. A fost externat dup 14 zile cu o creatinin de 1,5mg/dL, i fr edeme.
La 6 sptmni de la iniierea imunosupresiei a fost obinut remisiunea complet
(proteinurie 150 mg/24h, albumin seric 4,1g/dL, colesterol total 205mg/dL,
creatinin seric 0,9mg/dL). La monitorizarea trimestrial (PA, creatinin seric,
albuminemie, proteinurie, sediment urinar) nu au fost identificate recidive n pri-
mul an de urmrire, iar funcia renal a rmas normal.
Discuii
NLGM este o cauz rar de sindrom nefrotic la adult, fiind responsabil de numai
10-15% dintre cazurile aprute la aceast categorie de vrst, comparativ cu cele
aprute la copil (peste 50%) sau la vrstnici (28-30%).
Asocierea insuficienei renale acute cu nefropatia glomerular cu leziuni minime
este o prezentare neobinuit la aduli, dar documentat. Acest mod de prezentare
aduli (uremia precoce - Volhard), injuria acut a rinichiului la vrstnici are ade-
este apanajul vrstelor naintate. n contrast cu ceea ce este observat la copii i
sea o recuperare incomplet i a fost asociat pe termen lung cu risc mare de Boa-
l cronic de rinichi. La bolnava prezentat, mecanismul pare s fi fost pre-renal,
iar corectarea rapid a volemiei i lipsa leziunilor vasculare renale pre-existente
au permis recuperarea funcional renal rapid i complet, probabil i fr risc
de Boal cronic de rinichi n viitor. Ipoteza c edemul interstiial renal ar fi cauza
deteriorriii brute a funciei renale (i care ar fi putut fi suspectat la pacient,
dat fiind dimensiunile renale crescute la explorarea ecografic) nu este susinut,
biopsia neevideniind edem interstiial. Majoritatea biopsiilor renale efectuate la
pacieni cu NLGM care asociaz insuficien renal acut evideniaz leziuni tubula-
n cazul de fa (Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007). Nici toxicitatea
re de tip ischemic i adesea obstruarea tubilor cu cilindrii proteinacei, care au lipsit
152 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 153
cel mai frecvent n prima sptmn de tratament i la femei (The Boston Col-
la 5% dintre pacienii tratai cu doze de prednison cuprinse ntre 40-80mg pe zi,
atunci cnd corticoterapia este imperios necesar (Muzyk AJ et al, 2010). n cazul
dup ntreruperea terapiei, dar exist i opiunea adugrii medicaiei psihotrope,
Date generale
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM) este un exemplu al terminolo-
(nil disease)a (Markowitz GS et al, 2011), iar fenotipul clinic este sindromul nefrotic
n microscopie optic i a depozitelor imune la examenul n imunofluorescen
vrst. n datele noastre, NLGM a fost gsit la 18% dintre biopsii i a fost al doilea
substrat al sindromului nefrotic dup nefropatia membranoas.
Etiopatogenie
Elementul patogenic central al NLGM este leziunea subletal podocitar: exist
alterarea sever a permeabilitii barierei de filtrare glomerular, dar lipsesc le-
ziunile proliferative membranare i nu apare podociturie.
Mecanismul leziunilor podocitelor nu este cunoscut. Iniial, a fost propus inter-
venia unui factor solubil, produs ca urmare a disfunciei limfocitelor care ar de-
termina creterea permeabilitii membranei de filtrare prin reorganizarea cito-
scheletului podocitelor, rezultnd terge rea proceselor pediculate i proteinurie.
a
Prima descriere a afeciunii (Munk, 1913) a fost de nefroz lipoidic, din cauza c nu au
fost observate leziuni glomerulare ci incluziuni lipidice n tubulocite.
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime 153
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 154
minarea pe cale urinar a particulelor non-self (Reiser J et al, 2004). CTLA-4, pro-
sinaptopodinei, ceea ce crete permeabilitatea barierei de filtrare i ar facilita eli-
dus de celulele T reglatorii sau chiar de podocite, inhib expresia CD80. Date
clinice i experimentale sugereaz c producia de CTLA-4 este insuficient n
timpul bolii i al recidivelor pentru a suprima expresia CD80. Aceast relaie nu
a fost observat ns n glomeruloscleroza focal i segmentar. Ca atare, aceste
date sugereaz c eliminarea urinar de CD80 poate fi un indicator diagnostic al
NLGM i c CTLA-4 poate fi o int terapeutic. Pe de alt parte, ar constitui argu-
SS et al, 2012). Mai important, supraexpresia ANGPTL-4 de ctre podocite a fost ob-
ritatea, determinnd proteinurie selectiv i tergerea proceselor pediculate (Chung
154 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 155
este necesar nainte de a afirma natura primitiv a NLGM (Glassock RJ, 2003).
i apariia lor independent. De aceea, evaluarea amnunit a medicamentelor
Dintre neoplasme, cea mai frecvent raportat este asocierea cu limfoamele ma-
ligne, mai ales cu boala Hodgkin. NLGM poate precede cu luni-ani neoplazia sau
i poate succeda.
relaia cu infeciile poate fi biunivoc, deoarece NLMG este recunoscut a favoriza
infeciile, iar infeciile pot activa limfocitele s produc factori de hiperpermeabili-
Debutul i recidivele sindromului nefrotic din NLGM au fost legate de diferite re-
acii alergice, mai ales la copii, iar IgE crescute apar la peste jumtate dintre pa-
cienii cu NLGM, dar nu exist depozite glomerulare de IgE. Este posibil o
O alt posibilitate este asocierea NLGM cu alte nefropatii, cum ar fi NIgA, LES sau
diabetul zaharat tip I. n aceste cazuri, caracteristicile sunt cele ale NLGM (tergere
extensiv a proceselor pediculate, lipsa proliferrii, imunofluorescen negativ,
corticosensibilitate), ceea ce sugereaz mai curnd suprapunerea ntmpltoare
cris la pacieni cu diferite alte condiii (Tabelul XIX). frecvena redus sugereaz
a unei NLGM primitive dect asocierea patogenic. foarte rar, NLGM a fost des-
Histopatologie
Microscopie optic. Glomerulii sunt normali prin definiie. Mai ales la copii, a fost
ns descris hipercelularitate mezangial (peste 3 celule/arie), situaie n care
poate exista mai frecvent hematurie i rezisten iniial la corticoizi, dar fr ca
evoluia pe termen lung s difere de situaia n care hipercelularitatea mezangial
lipsete. Celulele tubului contort proximal au adesea vacuole de reabsorbie
coninnd proteine (hialin) sau lipide (clare), leziune cunoscut ca atrocitoz .
tensitatea proteinuriei (van den Berg JG et al, 2004). Membrana bazal glomeru-
tergerea proceselor pediculate se coreleaz mai curnd cu durata dect cu in-
Simptomatologie
Edemul este forma obinuit de prezentare, iar debutul este mai brutal la copil,
la care se poate instala rapid, n timp ce la adult se instaleaz progresiv i devine
evident cnd retenia de lichid depete 5 litri. Edemul este iniial palpebral, de-
pinde de gravitaie i poate ajunge uor la anasarc.
Din cauza severitii edemului, pot apare diverse manifestri clinice (mai frecven-
156 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 157
Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic intens fr hematurie, hipertensiune arterial sau anomalii
serologice (complement normal, ANA, fr, crioglobuline negative) Biopsie
renal (obligatorie la aduli).
Diagnostic diferenial
Biopsia renal permite diferenierea de nefropatiile glomerulare care evolueaz
cu sindrom nefrotic intens i hematurie minim, glomeruloscleroza focal i seg-
mentar i nefropatia membranoas, respectiv cu amiloidoza i nefropatia glo-
mentar n stadii precoce care uneori poate fi confundat cu NGLM (vezi Glome-
merular diabetic. Trebuie avut n vedere glomeruloscleroza focal i seg-
recderile sunt frecvente (pn la 70%), dar numai n 30% din cazuri recderile
) (KDIGO 2012, Hogan J et al, 2013). Deoarece NLGM nu determin niciodat ure-
se repet la scderea dozelor sau la ntreruperea corticoterapiei (corticorezisten-
Injuria acut a rinichiului poate apare fie ca mod de prezentare iniial (18%), fie
n cursul evoluiei (7%), mai frecvent la cei peste 50 ani, la brbai, la cei cu sin-
drom nefrotic sever (serine sub 2g/dL i proteinurie peste 10g/zi) i la hiperten-
sivi. Aproape constant (66%) se constat necroz tubular acut, dar arterio-
scleroza, fibroza interstiial moderat i atrofiile tubulare sunt de asemenea pre-
zente. recuperarea funciei renale este frecvent, dar pe termen lung cei care au
Tratament
Obiectiv
Obiectivele tratamentului sunt reducerea ct mai rapid a proteinuriei (pentru a
expune ct mai puin bolnavul la riscul complicaiilor sindromului nefrotic sever)
i prevenirea recderilor n condiiile expunerii ct mai reduse la efectele adverse
ale medicaiei.
158 Glomerulopatiile
1.13 - NGLM 149-160_Layout 1 5/23/2016 9:28 AM Page 159
Mijloace i strategie
Glucocorticoizii sunt prima linie de tratament. Prednisonul i prednisolonul sunt
egal eficiente. Administrarea zilnic i cea n zile alterne nu difer nici din punct
de vedere al eficienei, nici din punct de vedere al frecvenei efectelor adverse.
Pulsurile cu metilprednisolon urmate de prednison pe cale oral nu par a avea
n raport cu rspunsul la tratamentul iniial pot fi definite mai multe categorii de bol-
navi: corticosensibili (rspuns), corticorezisteni (lipsa rspunsului), cu recidive
(frecvente sau nu), corticodependeni (recidiveaz la reducerea dozelor sau la opri-
rea tratamentului) i corticointolerani (diabet zaharat necontrolat, psihoz corti-
dintre aceste categorii (Tabelul XXI) (KDIGO 2012, Hogan J, Radhakrishnan J, 2013).
zonic, osteoporoz sever). Tratamentul ulterior este orientat de ncadrarea n una
au fost depite (Glassock RJ, 2013; Munyentwali H et al, 2013; Hogan J, Radhakrish-
ticipani. Dei experiena este limitat, par a fi utili atunci cnd celelalte posibiliti
dromul nefrotic).
Injuria acut a rinichiului, dei rar, poate impune hemodializ. Abordarea conser-
vatoare presupune controlul adecvat al volemiei; pot fi necesare perfuzii cu albumi-
n. Administrarea corticoizilor nu trebuie ntrerupt n cursul injuriei renale acute.
Monitorizare
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, proteinurie, sediment urinar)
se face lunar pn la ncheierea primei cure de corticoizi (12-24 sptmni), trimes-
trial pn la 1 an, i semestrial n anul urmtor.
160 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 161
Este al doilea substrat al sindromului nefrotic, att la copil (dup nefroapatia cu le-
ziuni glomerulare minime) ct i la adult (dup nefropatia membranoas), dar
incidena sa este n cretere (7 cazuri/1 milion).
Evenimentul central este injuria podocitului care determin transudarea proteinelor,
iniiaz hialinoza i ulterior scleroza non-proliferativ. n 80% din cazuri cauza afec-
trii podocitului nu este cunoscut; au fost propui, dar nu confirmai, unii mediatori
solubili (cardiotrophin like cytokine 1, receptorul solubil al urokinazei). n 3% din ca-
zuri (mai frecvent ns n GSFS instalat n primul an de via), au fost identificate
anomalii genetice ale componentelor barierei de filtrare. Infeciile virale (HIV, parvo-
virus, CMV, Epstein Barr), unele medicamente (heroin, bifosfonai, interferon-,
steroizi anabolizani) i mai ales rspunsul adaptativ la reducerea numrului de nefroni
sau cicatrice ale altor nefropatii (NIgA, nefrit lupic, nefropatie membranoas, vas-
culite, sindrom Alport, microangiopatie trombotic) pot realiza injuria iniial a
podocitului.
Leziunea caracteristic este hialinoza capilar, cu formarea de celule spumoase, ur-
mat de scleroza mezangial expansiv, rezultnd ocluzia i colapsul segmentar al
capilarului. Afecteaz iniial glomerulii juxtamedulari. n zonele de leziune capilar,
podocitele se pot dediferenia, pedicelele dispar i corpul podocitelor devine cuboid
(ca pietrele de pavaj); pot schia pseudo-semilune. n GSFS idiopatic, tergerea pe-
dicelelor intereseaz majoritatea anselor. Nefrocitele prezint atrocitoz. Depozitele
sugereaz GSFS secundar altei glomerulopatii, dar n segmentele afectate de GSFS
idiopatic poate exista imunofixare slab a IgM i C3. Topografia i tipul leziunilor sunt
n relaie cu patogenia: dispunerea perihilar sugereaz GSFS adaptativ, cea colaban-
t, infecie viral sau expunere la medicamente, cea celular forme de debut, iar cea a
vrfului glomerulului, forme idiopatice cu sindrom nefrotic intens.
Simptomatologia este cea a sindromului nefrotic intens n formele idiopatice, n timp
ce n formele secundare care sunt mai frecvente la adult - proteinuria este nefrotic,
cu excepia celor determinate de HIV sau de medicamente. Hematuria microscopic
i hipertensiunea arterial sunt frecvente de la debut, iar insuficiena renal apare la
25% dintre bolnavi.
Evoluia formelor idiopatice pare a fi cu meninerea funciei renale n jumtate din
cazuri i spre uremie dup 4-7 ani n cealalt jumtate. Remisiunile spontane sunt
rare. Indicatorii prognostici sunt intensitatea proteinuriei, gradul de alterare a func-
iei renale i mai ales rspunsul la corticoizi (evoluia este spre uremie la 60% dintre
cei care nu rspund). GSFS post-medicamentoase sau determinate de virusuri au un
prognostic mai bun, ca i cele adaptative.
Aproximativ 40% dintre bolnavii cu GSFS idiopatic rspund la tratamentul prelungit,
cu doze mari de corticoizi (1mg/kg, maximum 16 sptmni). Ciclosporina, mico-
fenolatul mofetil, tacrolimus sau rituximab pot fi indicate n caz de corticorezisten.
n formele adaptative sunt indicai antagonitii sistemului renin angiotensin al-
dosteron; n cele genetice, ciclosporina poate fi o opiune.
GSFS are o rat de recuren dup transplant de 20-40%. Recurenele sunt o cauz
major a pierderii grefei la copil i dubleaz riscul de pierdere a grefei la adult. Factorii
asociai cu riscul de pierdere a grefei sunt: debutul n copilrie, progresia rapid spre
uremie a bolii iniiale, grefa provenind de la donator viu. GSFS de cauz genetic au o
rat mai mic de recuren. Recidivele se prezint clinic cel mai frecvent ca proteinurie
masiv instalat imediat dup transplant i mai rar ca proteinurie care crete insidios
la distan de luni ani de la transplant. Tratamentul recurenelor nu este precis sta-
bilit. IECA reduc proteinuria; la copii, poate fi util ciclosporina n doze mari. Rezultate
bune au fost raportate cu plasmaferez i imunoadsorbie cu proteina A.
Caz clinic
Ismail Gener
Anamneza
un pacient n vrst de 54 ani este transferat din Clinica de Hematologie pentru
evaluarea unei proteinurii de ordin nefrotic.
Pacientul a fost diagnosticat cu mielom multiplu secretor (lanuri ), grad 2 de in-
filtrare medular cu 4 ani nainte. A fost tratat iniial cu thalidomid i dexameta-
zon (o cur), apoi cu bortezomib i dexametazon (9 cure), iar n urm cu 2 ani
prin transplant autolog de celule stem hematopoietice, fr incidente. Imediat du-
p i n perioada urmtoare, creatinina seric a fost n limite normale i nu a exi-
stat proteinurie.
Cu dou luni naintea internrii n Clinica de Nefrologie, a fost suspectat recde-
rea mielomului multiplu i a fost administrat o cur cu ciclofosfamid i dexa-
metazon. Biopsia medular ulterioar a infirmat ns recderea. La ultimile dou
internri lunare, proteinuria a fost 3,9, respectiv 4,8g/zi.
Antecedentele personale sunt de hipertensiune arterial esenial diagnosticat
n urm cu 8 ani, tratat cu Losartan 50mg/zi i hipercolesterolemie esenial,
tratat cu atorvastatin 20mg/zi.
Pacientul este nefumtor. Neag utilizarea de medicamente cu potenial nefrotoxic
(anti-inflamatoare nesteroidiene).
Antecedentele heredo-colaterale sunt nesemnificative.
Simptomatologie
La momentul internrii, starea general era bun, nu existau edeme, PA era
130/80mmHg, diureza de aproximativ 2.000mL/zi, iar urina limpede.
Probele biologice au evideniat inflamaie moderat. Exista proteinurie nefrotic
(5,6g/zi), dar nu i hipoalbuminemie i nici hipercolesterolemie. Sedimentul uri-
nar nu avea modificri notabile, cilindrii hialini reflectnd proteinuria. Funcia re-
nal era normal.
162 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 163
Hemogram
Explorrile imunologice i cele viruso-
Hb (N 12-18g/dL) 14,3
logice au fost negative. Mielomul multi-
Hematii: Normocromie, normocitoz
plu era n remisiune (hemograma, lan-
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 11.370
uri , i raport / normale).
Neutrofile (N 45-75%) 81%
Diagnostic Trombocite 264.000
(N 150.000-400.000/mm3)
Inflamaie
Pacientul avea proteinurie nefrotic n
VSH (2-20mm/1h) 40
cretere la trei determinri succesive,
PCR (0-8mg/L) 2,4
dar nu sindrom nefrotic, cu sediment
Probe de coagulare
urinar nemodificat semnificativ i func-
APTT (N <40sec) 22
ie renal normal. Proteinuria nefro-
Timp de protrombin (M 14,5 sec) 14,2
tic n absena paraproteinuriei indic
o glomerulopatie, iar istoricul de mie- Electrolii (ser)
lom multiplu i de transplant autolog Sodiu (N 135-147mEq/L) 145
de celule stem hematopoietice ridic Potasiu (N 3,5-5,2mEq/L) 5
problema unei relaii etiologice ntre Biochimie (ser)
nefropatie i boala de snge. Prima su- Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 3,3
poziie diagnostic ar fi de amiloidoz Colesterol total (N 120-220mg/dL) 188
asociat mielomului multiplu, care se Trigliceride (N 50-150mg/dL) 129
prezint de obicei ca sindrom nefrotic Uree seric (10-50mg/dL) 40
sau proteinurie nefrotic. Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 1
Explorri imunologice
C3 (N 90-120mg/dL) 144
Examenul fragmentului obinut prin bi-
C4 (N 10-40mg/dL) 28,6
opsie renal a evideniat ns hialino-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 10,4
scleroz a lobulilor din vecintatea hilu-
lui glomerulului cu aderen la capsula Crioglobuline Absente
Bowman (Mo) i depozite segmentare ANA Negativ
de IgM (IF). La ME, pedicelele sunt ter- Ig A (N 70-400 mg/dL) 107
se, detaate de membrana bazal, iar Ig G (N 700-1.600 mg/dL) 576
lumenul capilarului este obstruat de hi- Ig M (N 40-230 mg/dL) 24,9
alin i de celule endoteliale spumoase. Lanuri (N 5,7-26.3mg/L) 15
Aspectul este considerat caracteristic Lanuri (N 3,3-19,4mg/L) 13
pentru glomeruloscleroza focal i seg- Raport / (N 0,26-1,65) 0,87
mentar de tip perihilar conform clasi- Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
39) (DAgati VD, Fogo A, 2004).
ficrii universitii Columbia (Figura
Anticorpi HIV Negativ
Examen de urin
Volum 1800mL
Glomeruloscleroza focal i segmenta-
Densitate 1021
r (GSFS) este una cele mai frecvente
substraturi ale sindromului nefrotic la Proteine 5,6g/zi
adult. Formele idiopatice evolueaz de Sediment urinar
obicei cu sindrom nefrotic sever, he- Hematii (N <5/mm3) 4
maturie i HTA, iar insuficiena renal Leucocite (N <10/mm3) 6
poate exista la momentul diagnosticu- Cilindri (N 0/mm3) 8; hialini
lui la un sfert dintre bolnavi. n cazul ECG Aspect normal
de fa, modul de prezentare cores- Ecografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni i
punde mai curnd formelor secundare aspect normal. Vezic urinar, prostat cu as-
de GSFS, n care proteinuria nefrotic pect normal.
este caracteristic.
Glomeruloscleroza focal i segmentar 163
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 164
a) b)
c)
H Pod
SU
164 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 165
Proteinuria nefrotic poate fi una dintre complicaiile tardive rare ale transplantu-
lui de celule stem hematopoietice i a fost atribuit reaciei cronice gref contra gaz-
d. Apare de obicei la mai mult de 1 an de la transplant, se manifest mai curnd ca
proteinurie nefrotic dect ca sindrom nefrotic cu funcie renal conservat. Dar,
n puinele cazuri comunicate, substratul a fost de obicei nefropatia membranoas,
Asocierea GSFS mielom multiplu, simultan sau succesiv, este extrem de rar
(cteva cazuri publicate). Mielomul multiplu a fost asociat mai frecvent cu amiloi-
doza de tip AL, boala cu depozite de lanuri uoare, glomerulopatia imunotactoid
i mai rar cea fibrilar, situaii n care proteinuria poate fi nefrotic, dar n cazul de
fa mielomul se afl n remisiune de 2 ani, iar biopsia renal exclude toate aceste
o alt posibilitate este GSFS indus de medicamente, dar exist un singur caz atri-
buit bortezomib raportat.
i alte glomerulopatii (glomerulonefrite proliferative, nefropatia membranoas, sin-
dromul Alport) pot asocia leziuni cicatriciale de GSFS. Absena depozitelor i a
modificrilor membranei bazale la ME exclud i aceast posibilitate. De asemenea,
GSFS poate fi o cicatrice a microangiopatiei trombotice, care poate complica trans-
plantul de celule stem hematopoietice i poate evolua uneori indolent. Aspectul
Tratament
A fost administrat ciclosporin 5mg/kg corp n 2 prize la 12 ore, cu ajustarea
dozelor pentru a obine un nivel plasmatic de 125175ng/mL, timp de 18 luni. A
fost continuat tratamentul antiproteinuric cu losartan 100mg/zi.
Evoluie
La 16 sptmni de la iniierea imunosupresiei, pacientul a intrat n remisiune
parial (proteinurie de 2,3g/zi), fr recderi ulterioare. La 18 luni de la diagnos-
tic, hipertensiunea arterial este controlat, proteinuria este de 1,5g/zi, iar creati-
nina de 1,1mg/dL.
Date generale
Leziunea este de hialino-scleroza glomerular progresiv non-proliferativ, iniial
focal (numai o parte a glomerulilor) i segmentar (numai unii lobuli ai glome-
Etiopatogenie
Elementul patogenic central n glomeruloscleroza focal i segmentar este injuria
podocitar. De aceea, leziunea trebuie privit ca o cale comun de rspuns a glo-
merulului la diverse tipuri de injurie a podocitului.
Injuria podocitar este urmat de detaarea i/sau moartea celulei. Dac aceste
procese reduc sub un anumit prag numrul de podocite, leziunea progreseaz la
glomeruloscleroz (n condiii experimentale este necesar scderea cu peste 20%
a numrului de podocite). Este discutat i de-diferenierea podocitelor, urmat
a
A fost descris prima dat de Theodor Fhar (1925), dar individualizarea a fost realizat
de Arnold Rich la copil (1957)
166 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 167
Figura 40b. Cauze ale leziunilor podocitelor (* determin proteinurie nefrotic nu sin-
drom nefrotic; n violet GSFS idiopatic)
de proliferare. Reducerea numrului de podocite favorizeaz aderena capilarului
glomerular la capsula Bowman, celulele epiteliale parietale prolifereaz, produc
matrice extracelular i, probabil, migreaz spre ghemul capilar. ns, rolul celu-
lelor epiteliale parietale n patogenia GSFS pare a fi dual: pe de o parte ele contri-
buie la scleroz, iar pe de alt parte pot fi sursa celulelor care nlocuiesc podocitele
pierdute. ulterior, prin apoziia de fibre de colagen n matricea produs de celulele
renal. Cei mai receni candidai sunt cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1), mem-
adsorbie sau plasmaferez, proteinuria nefrotic revine rapid dup transplantarea
(suPAR) (Wei C et al, 2011). Ambii pot determina leziuni ale podocitelor: CLC-1 re-
duce expresia nefrinei, n timp ce suPAR activeaz 3 integrinele ceea ce favori-
n cazul GSFS secundare, exist cauze identificabile ale leziunii podocitului. Ano-
malii genetice ale unor componente structurale ale diafragmei de filtrare (nefri-
cazul copiilor care dezvolt GSFS n primul an de via (DAgati VD et al, 2011).
porie redus de cazuri (sub 3%) (KDIGO, 2012), dar frecvena crete la 66% n
168 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 169
Histopatologie
Microscopie optic. Leziunea caracteristic este hialino-scleroza segmentar a
anselor unui lobul cu obliterarea lumenului capilar. Hialinoza rezult din extra-
vazarea proteinelor plasmatice, este nsoit de apariia de celule spumoase i ur-
mat de colapsul capilarelor. Scleroza rezult din excesul de matrice mezangial.
n zonele adiacente hialino-sclerozei, podocitele sunt iniial edemaiate, ulterior
se dedifereniaz, devin cuboide, se pot detaa i apar sinechii ntre segmentul
anselor n GSFS idiopatice i sunt numai segmentare n cele secundare (vezi Fi-
capilar afectat i capsula Bowman. tergerea pedicelelor afecteaz majoritatea
gura 39. Figura 40a) (DAgati VD, Fogo A, 2004; DAgati VD et al, 2011).
Leziunile sunt focale i interesez iniial glomerulii juxtamedulari. De aceea, dac
Leziunile glomerulare sunt nsoite de leziuni ale tubilor (atrocitoz, atrofii) i in-
terstiiului (fibroz interstiial).
1) Varianta generic
Hialino-scleroza segmentar a ctorva anse capilare.
Aderene lobul capsul Bowman. tergerea variabil
a pedicelelor. Atrocitoz. Trebuie excluse cazurile care
asociaz leziuni de tip 2, 3, 4, 5.
Patogenie. Cea mai frecvent. GSFS idiopatic sau se-
cundar. Poate fi calea final comun evolutiv a celor-
lalte forme.
Expresie clinic. Sindrom nefrotic sau numai proteinu-
rie nefrotic.
2) Varianta perihilar
Hialino-scleroz a capilarelor din vecintatea polului
vascular glomerular. Aderene lobul capsul Bowman.
Glomerulomegalie (n cele adaptative). tergerea pedi-
celelor este moderat i focal. Trebuie excluse cazurile
care asociaz leziuni de tip 3, 4, 5.
Patogenie. Frecvent GSFS secundar adaptativ (hiper-
perfuzie i hipertensiune glomerular).
Expresie clinic. Frecvent, numai proteinurie nefrotic.
3) Varianta celular
Hialino-scleroz discret. Proliferare endocapilar seg-
mentar (endotelii, leucocite, celule spumoase) cu oclu-
zia lumenului. tergerea extensiv a pedicelelor i podo-
cite dismorfe (cuboide, cu microvezicule), care eventual
se detaeaz. Aderenele pot lipsi. Trebuie excluse cazu-
rile care asociaz leziuni de tip 4, 5.
Patogenie. Cea mai rar. Frecvent GSFS idiopatic dar po-
sibil i secundar (stadiul iniial, premergtor sclerozei?)
Expresie clinic. De obicei sindrom nefrotic.
4) Varianta vrfului
Hialino-scleroza anselor din vecintatea polului urinar
(poate astupa originea tubului contort proximal). Exist
aderene lobul capsul Bowman. Poate exista prolifer-
are a podocitelor, a celulelor epiteliale parietale i a celor
tubulare. Trebuie excluse cazurile care asociaz leziuni de
tipul 5.
Patogenie. Frecvent GSFS idiopatic (rspuns la protein-
uria masiv?).
Expresie clinic. Sindrom nefrotic.
5) Varianta colabant
Hialino-scleroza este discret. Colapsul anselor capilare
afectate (cel puin o ans), iar podocitele adiacente sunt
hipertrofiate, pierd procesele pediculate i prolifereaz
marcat, realiznd aspectul de pietre de pavaj. Poate exis-
ta i proliferarea celulelor epiteliale (pseudo-semilune).
Patogenie. Frecvent GSFS secundar (genetic? la afri-
cani, HIV, medicamente), dar i idiopatic.
Expresie clinic. Sindrom nefrotic sever.
170 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 171
Simptomatologie
Glomeruloscleroza focal i segmentar este mai frecvent la brbai dect la fe-
mei (3/1) i poate apare la orice vrst. Formele idiopatice sunt mai frecvente la
copil dect la adult.
Debutul este de obicei insidios la aduli, prin edeme instalate progresiv care se
pot generaliza, nsoite de creterea moderat a presiunii arteriale. La copil debu-
tul este frecvent mai brutal. Descoperirea ntmpltoare ca urmare a unui examen
anormal de urin (proteinurie nefrotic asociat cu hematurie glomerular) este
rar, att la adult ct i la copil. Aproape jumtate dintre aduli au hematurie i
Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic/Proteinurie nefrotic Biopsie renal (obligatorie la adult,
facultativ la copil) Glomeruloscleroz focal i segmentar Excluderea
cauzelor identificabile (adaptative, genetice*, HIV, medicamente) Glomeru-
loscleroz focal i segmentar idiopatic.
*Din cauza frecvenei reduse a anomaliilor, n prezent, testarea genetic nu este indicat
de rutin (KDIGO, 2012).
Diagnostic diferenial
Numai biopsia renal permite diferenierea GSFS de glomerulopatiile care evolu-
eaz cu sindrom nefrotic intens i hematurie, nefropatia membranoas i glome-
rulonefritele membrano-proliferative. Deoarece leziunile sunt focale i afecteaz
iniial preponderent glomerulii juxtamedulari, poate fi confundat cu nefropatia
cu leziuni glomerulare minime, chiar la examenul bioptic.
un numr mic de bolnavi (sub 5%) (Cameron JS, 2003), iar recidivele sunt frec-
tratament substitutiv renal dup 4-7 ani de evoluie. Remisiuni spontane apar la
ns, cel mai puternic indicator prognostic este rspunsul la corticoizi: remisiunea
complet i cea parial sunt asociate cu un risc al tratamentului substitutiv renal
de 3% i 25%, comparativ cu 60% n lipsa rspunsului.
Tipul leziunii glomerulare a fost asociat cu prognosticul n dou serii mari de bol-
navi: varianta cu leziuni ale vrfului glomerular a avut cea mai mare proporie de
remisiuni (53-76%), cea colabant cea mai mic (13-14%), n timp ce acelea ge-
(Thomas ND et al, 2006; Stokes MB et al, 2006). Aceiai tendin a fost recent con-
nerice, celulare i perihilare au avut un comportament intermediar (30-40%)
Formele adaptative au prognostic mai bun dect cele idiopatice, probabil datorit
172 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 173
Tabelul XXII. Criteriile pentru definirea caracteristicilor evolutive ale GSFS la aduli (KDIGO,
2012)
Remisiune complet Reducerea proteinuriei sub 300mg/zi (sau sub 300mg/g creatinin,
creatinin seric normal i albumina seric peste 3,5g/dL)
Remisiune parial Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 300-3500mg/g
creatinin) i creatinin seric stabil - variaie sub 25%)
Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 300-3500mg/g
creatinin) cu scdere mai mare de 50% fa de nivelul iniial i
creatinin seric stabil - variaie sub 25%)
Recidiv Proteinurie peste 3.500mg/zi (peste 3500mg/g creatinin) aprute
dup remisiune
Recidive frecvente Nedefinit la adult
Corticorezisten Persistena proteinuriei sub tratament cu prednison 1mg/kg-zi sau
2mg/kg la 2 zile timp de mai mult de 4 luni
Corticodependena Dou recidive n cursul tratamentului sau n interval de 2 sptmni
de la sfritul tratamentului
Tratament
Obiective
Mijloace i strategie
n toate situaiile, sunt indicate msurile generale prezentate anterior (vezi Nefro-
patia cu depozite mezangiale de IgA, Tabelul XII, Figura 27).
GSFS idiopatic cu sindrom nefrotic
Corticoterapia, ciclosporina, tacrolimus sunt mijloacele de tratament patogenic
indicate. Inhibitorii RAA au eficien redus n sindromul nefrotic sever din GSFS
i pot induce chiar injurie acut a rinichiului. De aceea, nu sunt indicai ca trata-
ment de prim intenie n formele de GSFS cu sindrom nefrotic sever, dar pot fi
utilizai ca antihipertensive n perioadele de remisiune sau pentru reducerea pro-
teinuriei n formele cu proteinurie nefrotic (vezi mai jos) (KDIGO, 2012).
Corticoterapia este prima linie de tratament. n studii necontrolate, rata remisiu-
nilor a variat ntre 30-40%, iar proporia celor care rspund a crescut cu durata tra-
tamentului, intervalul mediu pn la obinerea remisiunii fiind de 3-4 luni. Pe de
a fost meninut la 1mg/kg-zi n primele dou luni (Rydell JJ et al, 1995). De aceea,
alt parte, cele mai bune rezultate au fost obinute atunci cnd doza de prednison
Dac apare remisiune (complet sau parial), dozele vor fi reduse lent, iniial cu
10mg la dou sptmni, pn la 0,15mg/kg-zi, apoi cu 2,5mg la 2-4 sptmni.
n caz contrar, reducerea va fi mai rapid (6 sptmni) (KDIGO, 2012)
174 Glomerulopatiile
1.14- GSFS 161-177_Layout 1 5/23/2016 10:09 AM Page 175
mai multe studii controlate, dar cu numr mic de participani (Ponticelli C et al,
siuni la peste 60% dintre pacienii cu GSFS i sindrom nefrotic corticorezistent n
1993; Cattran DC et al, 1999; Lieberman KV, Tejani A, 1996). Rezultate asemn-
toare (47% remisiuni) au fost obinute i mai recent (Gipson DS et al, 2011).
(Ponticelli D et al, 1993) sau chiar s-a ameliorat (Cattran DC et al, 1999), n altele a
continu administrarea timp de 1 an. Dei funcia renal a fost stabil n unele studii
ten primar (Segarra A et al, 2002). Deci, tacrolimus poate fi o soluie terapeu-
ciclosporino-rezisten secundar, respectiv de 62% la cei cu ciclosporino-rezis-
GSFS secundar
Acolo unde este posibil, va fi tratat cauza identificat (antivirale, ntreruperea
medicamentelor). Corticoterapia nu are vreun beneficiu demonstrat n formele
tice (DAgati DS et al, 2011). n formele adaptative i n cele genetice, msurile ge-
genetice i nici n cele adaptative, dar ciclosporina ar fi util n unele forme gene-
proteinuria i constituie prim linie de tratament (vezi Tabelul XII) (KDIGO, 2012).
nerale i antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron reduc semnificativ
176 Glomerulopatiile
1.15 - C1q 177-178_Layout 1 5/23/2016 10:11 AM Page 177
Terapia anti-fibrozant
La un lot mic de bolnavi cu GSFS, avnd proteinuria medie 3,2g/zi i eRFG de
26mL/min, administrarea de pirfenidon (un agent cu aciune anti-fibrozant
probabil prin antagonizarea TGF-, nregistrat pentru tratamentul fibrozei pul-
Monitorizare
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, g proteine/g creatinin urina-
r, sediment urinar) se face lunar pn la ncheierea primei cure de terapie, trimes-
trial pn la 1 an, i semestrial n anii urmtori.
GLoMERuLoPATIA C1q
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache
Este o afeciune rar (1,9% dintre biopsii), aparent mai frecvent la copii i ado-
lesceni (6,6% dintre biopsii), definit de imunofixarea C1q dominant sau co-
a) b)
Tabloul clinic este ters, afeciunea fiind deseori descoperit cu ocazia unor con-
troale medicale de rutin. Se poate prezenta ca proteinurie nefrotic sau sindrom
nefrotic (formele cu glomeruli optic normali i cele cu glomeruloscleroz focal
i segmentar) sau sindrom nefritic cronic (formele cu proliferare mezangial).
Depozitele predominante de C1q ridic problema diagnosticului diferenial cu
LES. ns, prin definiie, pacienii cu glomerulopatie cu C1q nu trebuie s aib nici
un indiciu clinic sau serologic de LES.
n cazul n care glomerulii sunt optic normali, evoluia este asemntoare cu cea
a nefropatiei cu leziuni glomerulare minime, dar cu recidive aparent mai nume-
roase. n cazul leziunilor de glomeruloscleroz focal i segmentar, 33% dintre
178 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 179
NEFROPATIA MEMbRANOAS
Simona Hildegard Stancu, Ligia Petrescu, Eugen Mandache
Caz clinic
Ligia Petrescu
Un pacient n vrst de 58 de ani se interneaz pentru edeme ale membrelor in-
ferioare, ale scrotului i ale peretelui abdominal.
Anamneza
Edemele s-au instalat progresiv n decurs de un an, perioad n care a observat i
urini spumoase. Nu a consultat medicul. Cu dou sptmni nainte de internare
apare dispnee la efort, se constat edeme i hipertensiune arterial i i se reco-
mand internarea.
Cu doi ani n urm a avut retenie acut de urin, a fost diagnosticat adenom al
prostatei i a fost operat (rezecie trans-uretral). Evoluia ulterioar a fost fr
incidente. La acel moment, examenul sumar de urin arta proteinurie; hematuria
lipsea. Nu a fost investigat suplimentar. Nu tie s fi avut valori mari ale presiunii
arteriale. Este fumtor i afirm consum moderat cronic de buturi alcoolice.
Antecedentele herodo-colaterale sunt nesemnificative.
Simptomatologie
La internare, edemele sunt generalizate, inclusiv scrotale i cartonate. Exist
semne de malnutriie protein-caloric: hipotrofie muscular generalizat, scor
subiectiv de evaluare global (SGA) C, dei IMC este 31,6kg/m2.
PA era 180/100mmHg, AV 76/min, zgomotele cardiace bine btute, suflu sistolic
mitral gradul II/VI; sufluri sistolice la nivelul ambelor artere carotide comune. Se
constat circulaie colateral (abdomen superior, torace inferior) important, de tip
cavo-cav inferior. Ficatul i splina nu erau palpabile, dar exista ascit important.
Explorarea paraclinic arat hipoproteinemie cu hiposerinemie sever (2,1g/dL) i
hipercolesterolemie. Creatinina era 1,21mg/dL, exista proteinurie de domeniu ne-
frotic (10,5g/24 ore). Sedimentul urinar arta hematurie glomerular i cilindrurie.
Investigaiile imunologice (complement, crioglobuline, factor reumatoid, ANA, an-
ticorpi anti-cardiolipin, raport /) erau negative, ca i serologia pentru virusuri.
Diagnostic
Sindromul nefrotic (poteinurie 10,5g pe zi i hipoalbuminemie 2,1g/dL, edeme)
sever este asociat cu sindrom nefritic (hematurie cu hematii dismorfe, HTA).
180 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 181
LC
PMN
Figura 44a. Nefropatie membranoas. Peretele anselor capilare evident ngroat; pro-
liferare mezangial moderat; inflamaie interstiial moderat (MO AT ob 40). Depozite
depozite dense epimembranare, contigue, de tip dome & spikes (sgei). Rare zone de re-
granulare cu imunofixare intens (IgG) n peretele capilarelor glomerulare (IF). Frecvente
sorbie a depozitelor. tergerea proceselor pediculate (sgei albe). Relativ frecvente poli-
morfonucleare (PMN) aderente n lumenele capilarelor glomerulare (LC) (ME x40.000).
Colecia Spitalului Clinic Dr Carol Davila
avnd n vedere c sindromul nefrotic sever este rar n NIgA (<10%) i atunci cnd
exist, indic mai curnd NGLM.
biopsia renal a indicat nefropatie membranoas stadiul II-III (Figura 44a). Faptul
c titrul anticorpilor anti-PLA2R era normal poate aduce n discuie i o eventual
nefropatie membranoas secundar (30% din cazuri). Cancerul era o posibilitate,
sugerat de asocierea strii precare de nutriie cu circulaia colateral, dar tumora
nu este aparent la explorrile uzuale, iar evaluarea suplimentar nu este recoman-
dat (KDIGO, 2012). Infeciile (VHb) au fost excluse n baza serologiei negative, ca
i bolile auto-imune, iar cauzele medicamentoase, n baza anamnezei negative. De
182 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 183
Figura 44b. Ecografie Doppler. Tromb n vena cav inferioar (stnga). Absena fluxului
n vena renal i distensie bazinetal (dreapta). Colecia Dr Dana Elena Nedelcu
68% din cazuri (Dai H et al, 2015) i este nc dependent de tehnic, n cazurile du-
Titrul crescut al anticorpilor anti-PLA2r identific corect pacienii cu NM n numai
Rolul trombozei venei cave i al venei renale n mrirea proteinuriei, prin crete-
rea presiunii venoase, este dubitabil, deoarece biopsia renal nu a relevat conse-
cine ale presiunii venoase mari (fibroz difuz interstiial, atrofie tubular
discordant cu severitatea sclerozei glomerulare). n schimb, creterea presiunii
venoase poate rspunde de agravarea edemelor i de rezistena lor la tratament.
Tratament
S-a optat pentru tratament imunosupresor, cu asocierea de corticoizi i ciclofos-
famid pe cale oral, conform schemei Ponticelli. Dei KDIGO recomand iniierea
tratamentului imunosupresor dup stabilirea gradului de risc dup o perioad de
ase luni de tratament cu antagoniti ai SRAA, tratamentul imunosupresor a fost
iniiat imediat dup diagnostic din cauza severitii sindromului nefrotic i a com-
plicaiilor amenintoare de via (tromboza extensiv a venei cave inferioare).
A fost iniiat tratament anticoagulant cu heparine cu mas molecular mic (Fraxi-
parine 7500 U SC de doua ori/zi), suprapus i urmat de anticoagulante orale (Sin-
trom 4mg/zi) cu monitorizarea INR.
Hiperhidratarea a fost tratat cu asocierea de diuretice de ans (240mg/zi, IV) i
diuretice antialdosteronice (spironolacton, 100mg/zi, PO). Dei scderea pon-
deral a fost important (10kg) i presiunea arterial s-a normalizat, edemele au
fost numai parial eliminate, ceea ce subliniaz rolul presiunii venoase crescute
n patogenia lor.
Au mai fost administrate statin (Atorvastatin 20 mg/zi), vitamin D (Vigantolet-
ten 1000 U/zi).
Evoluie
La finalul schemei Ponticelli, se constat lipsa de rspuns (proteinurie 12g/zi, al-
bumin seric 2,3g/dL). Edemele erau mult diminuate, nu au fost nregistrate eve-
nimente tromboembolice, iar funcia renal era stabil. Este luat n consideraie
asocierea ciclosporin corticoizi.
Prognosticul, renal i vital, este rezervat.
Diagnostic final: Nefropatie membranoas idiopatic stadiul IIIII cu sindrom
nefrotic sever non-responsiv la corticoizi i ciclofosfamid. Tromboz venoas
profund femuro ilio-cav cu extindere la venele renale. Ateromatoz aortic. He-
patopatie cronic toxic-etanolic. Malnutriie protein-caloric moderat.
Date generale
Nefropatia membranoas este definit histopatologic prin depozite dense de com-
plexe imune (IgG i fraciuni ale complementului) pe versantul extern al mem-
branei bazale glomerulare (subepiteliale sau epimembranoase), tergerea difuz
a proceselor pediculate i ngroarea peretelui capilar fr proliferare celular,
iar clinic prin sindrom nefrotic.
Este denumit i glomerulonefrit membranoas (Jones DB, 1957), glomerulone-
frit extra- sau epi-membranoas, dar n condiiile n care leziunile inflamatorii,
proliferative lipsesc, denumirea de nefropatie membranoas (NM) pare cea mai
adecvat.
184 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 185
Incidena nefropatiei membranoase evaluat prin biopsie renal pare s fie sta-
vena maxim peste 55 ani (Briganti EM et al, 2001). Este de 2-3 ori mai frecvent
de amiloidoza renal. Nefropatia membranoas apare rar sub 25 ani i are frec-
Etiopatogenie
n 70-80% din cazuri, NM este idiopatic. Cauzele NM secundare variaz n raport
cu vrsta i zona geografic. Infeciile cu virusurile hepatitei b i C (Orientul n-
deprtat, Romnia) sau malaria (Africa), bolile autoimune (LES, poliartrita reu-
tar) (Glassock RJ, 2010). Leziunile podocitelor rezult din activarea complemen-
tip II (auto-anticorpi dirijai mpotriva unor antigene aflate pe membrana podoci-
del a fost ulterior identificat ca megalin (Kerjaschki D, Farquhar MG, 1983), care la
nea n perie a nefrocitelor tubului contort proximal. Antigenul implicat n acest mo-
netic al acestei enzime dezvolt anticorpi dirijai mpotriva NEP fetale exprimat
Ellis (1943) a distins forma clinic nefritic (tip Ellis I) de cea nefrotic (tip Ellis II) a glo-
merulonefritelor, iar Bell (1946) a observat ngroarea i vacuolizarea membranei bazale
din nefroza adultului. Jones a difereniat leziunile minime (la copil) de cele lobulare (la
copil i adult) i de cele membranoase (la adult) observate n glomerulonefrita cronic
prin colorare cu PAS metenamin argentic la microscopie optic i a utilizat pentru prima
dat termenul de glomerulonefrit membranoas (1957). Mellors i Ortega (1956) au
demonstrat natura imun i dispoziia granular a depozitelor prin imunofluorescen, iar
Movat i McGregor (1959) localizarea lor subepitelial prin microscopie electronic.
nare la 70% dintre bolnavii cu NM idiopatic (Beck LH et al, 2009). i alte enzime
au fost evideniai n ser i au fost co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembra-
(Prunotto M et al, 2010) au fost identificate ca inte ale autoimunitii n NM. Totui,
podocitare, enolaza (Wakui H et al, 1999), superoxid dismutaza, aldoz-reductaza
relaii ntre titrul anticorpilor serici i perioadele de activitate ale NM au fost de-
LH et al, 2009; Hofstra JM et al, 2012) ct i la asiatici (Qin W et al, 2011). Mai mult,
monstrate numai pentru anticorpii anti-PLA2r, att la caucazieni sau africani (Beck
186 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 187
Figura 46. Consecine ale activrii complementului (C5b-9) n spaiul urinar (CD2AP
active ale oxigenului; SPARK - Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine; TGF- factor
proteina asociat CD2; PGDF factor de cretere derivat din trombocite; ROS specii re-
de cretere transformare)
Auto-anticorpii circulani sau co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembra-
de MbL (Ma H et al, 2013). Podocitele exprim factori inhibitori ai activrii cii alterne
De aceea, activarea ar avea loc pe calea MbL, probabil mediat de IgG4 care poate lega
Histopatologie
Microscopie optic. Elementele caracteristice NM sunt ngroarea membranei
bazale glomerulare i formarea de spiculi. Acestea pot fi ns inaparente la colo-
raia HE n stadiile iniiale, cnd sunt necesare coloraii speciale (PAS sau Jones).
Depozitele sunt fucsinofile i pot fi evideniate prin coloraia tricrom. Glomerulii
sunt normocelulari, iar ansele capilare au lumenul permeabil (proliferarea mezan-
gial sau endocapilar este sugestiv pentru NM secundare). Poate exista expansi-
188 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 189
(Ehrenreich T, Churg J, 1968): iniial exist relativ puine depozite subepiteliale mici
Pentru nelegerea patogeniei NM a fost util descrierea modificrilor stadiale
care indenteaz membrana bazal glomerular dar nu exist spiculi iar procesele
pediculate adiacente sunt tumefiate (stadiul 1), pentru ca n stadiul 2 depozitele s
fie generalizate i separate prin spiculi, iar procesele pediculate sunt terse. n sta-
diul 3 depozitele sunt acoperite n ntregime de membrana neoformat, iar n stadiul
4 sunt integral nglobate n membrana bazal neuniform ngroat. n stadiul 3 i
mai ales n stadiul 4, depozitele devin din ce n ce mai puin dense, sugernd res-
orbie, astfel nct n stadiul 4 pot disprea, ceea ce poate face dificil diagnosticul.
Simptomatologie
Sindromul nefrotic este modalitatea comun de prezentare. Deoarece lezarea
barierei de filtrare presupune acumularea de depozite, proces care este lent, ede-
mele se instaleaz progresiv i debutul afeciunii este greu de precizat. Edemele
sunt frecvente (75%), dar hidrotoraxul i ascita sunt rare, ca i hipertensiunea ar-
terial (20-40% din cazuri) sau insuficiena renal (5-20%). Deoarece sindromul
nefrotic este de obicei intens, hipoalbuminemia, hiperlipemia, hipercolesterole-
mia sunt marcate, iar complicaiile trombotice pot fi prezente chiar la momentul
diagnosticului.
Proteinuria este de ordin nefrotic la 75% dintre pacieni i poate depi 10g/zi
ntr-o treime din cazuri. ns, pn la un sfert dintre pacieni pot avea proteinurie
sub 3,5g/24 ore, dar vor dezvolta proteinurie nefrotic n urmtorii 1-2 ani. Poate
exista i glicozurie n absena hiperglicemiei, prin leziune tubular consecutiv
proteinuriei.
Examenul sedimentului urinar poate releva hematurie microscopic la 30-50%
dintre pacieni, dar cilindrii hematici lipsesc (prezena lor sugereaz alt diagnos-
tic). Corpii grsoi i incluziunile lipidice sunt caracteristice, dar cilindrii granuloi
sunt mai frecveni.
Beta2 microglobulina urinar crete proporional cu intensitatea leziunilor tu-
satisfctoare clinic riscul de progresie (van den Brand JA et al, 2011), dar proble-
nare peste 0,1mcg/min (peste 0,1mcg/10mmol creatinin) prezice cu o acuratee
Diagnostic pozitiv
Sindrom nefrotic moderat intens, edeme (75%) + HTA i hematurie micro-
scopic n pn la 50% din cazuri, fr insuficien renal (80-90%) la prezen-
tare i complement seric normal. biopsia renal este obligatorie. Anticorpii
anti-PLA2r pot indica natura idiopatic a nefropatiei membranoase.
Diagnostic diferenial
Sindromul nefrotic). Dei elementele clinice pot fi utile, de obicei diagnosticul
Trebuie excluse n primul rnd afeciunile care determin sindrom nefrotic (vezi
190 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 191
i remisiunile pot influena prognosticul. Remisiunea total este definit prin sc-
derea proteinuriei sub 300mg/zi (300mg proteine/g creatinin), creatinin seric
i albumin seric normale la dou determinri la interval de 1 sptmn. Remi-
siunea parial este definit prin reducerea proteinuriei sub 3,5g/zi i o reducere
cu cel puin 50% fa de proteinuria maxim nregistrat, n condiiile ameliorrii
sau normalizrii creatininei i albuminei serice.
Remisiunile spontane apar n medie dup 12 luni, dar pot fi i tardive (18-24
luni) (KDIGO, 2012). Remisiunile par a fi prezise de reducerea proteinuriei cu 50%
mai mare de 8g/zi sau cu funcie renal deficitar (Waldman M, Austin III HA,
n primul an de observaie i pot apare chiar la 25% dintre bolnavii cu proteinurie
pariale (risc nul de iniiere a dializei i de 2% pentru deces; Polanco N et al, 2011)
2012). Prognosticul este influenat net favorabil att de remisiunile spontane chiar
Tratament
Tratamentul conservator
Msurile generale sunt indicate n toate cazurile (vezi Nefropatia cu depozite
mezangiale de IgA, Tabelul XII, Figura 28).
Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron au avantajul de a permi-
te simultan controlul presiunii arteriale i al proteinuriei. Au fost introdui n trata-
mentul nefropatiei membranoase n baza studiilor controlate care le-au dovedit
utilitatea n reducerea progresiei bolii cronice de rinichi i a nefropatiei diabetice.
ns, par a fi mai eficieni n cazul proteinuriilor nefrotice din glomerulo-scleroza se-
cundar dect n cazul sindromului nefrotic din nefropatia membranoas. Deoarece
reducerea proteinuriei pe care o induc este de aproximativ 30%, este puin probabil
c antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot induce n monoterapie
remisiuni atunci cnd proteinuria este peste 5-8g/zi. Efectul tratamentului de re-
ducere a proteinuriei este evident dup 2 luni.
192 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 193
al, 2005; Fervenza FC et al, 2008; Waldman M, Austin III HA, 2012; KDIGO, 2012).
al, 2008; KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012). Dac presiunea arterial
nu este controlat, pot fi ncercate asocieri ntre inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei i blocani ai receptorilor angiotensinei i sunt adugate diuretice
sau antihipertensive din alte clase.
Diureticele pot fi indicate att pentru edemul nefrotic (vezi i Sindromul nefro-
tic) ct i pentru controlul presiunii arteriale.
Statinele trebuie administrate att pentru efectele hipolipemiante ct i pentru
cele pleiotrope.
Tratamentul anticoagulant curativ (heparin, ulterior anticoagulante orale) este
indicat atunci cnd exist complicaii trombo-embolice. Din cauza riscului mare al
tratamentului anticoagulant i n absena studiilor controlate, profilaxia pare indi-
cat numai n sindroamele nefrotice severe (albumin seric sub 2-2,5g/dL, prote-
inurie peste 10g/dL) n care exist i ali factori de risc pentru tromboembolism
(antecedente de tromboembolism, imobilizare, obezitate morbid, insuficien car-
diac clasa III-IV, chirurgie abdominal, ginecologic sau ortopedic). Iniial se ad-
normalizarea proteinuriei (Glassock RJ, 2007; KDIGO, 2012; Ismail G et al, 2014).
ministreaz heparin i ulterior anticoagulante orale pn dup 3 luni de la
Tratamentul imunosupresor
Corticoizii i ciclofosfamida (clorambucil). Asocierea de corticoizi cu ciclofosfa-
mid sau clorambucil este superioar monoterapiei cu oricare dintre ele, iar admi-
nistrarea ciclic corticoizi citotoxice timp de 6 luni permite limitarea efectelor
adverse ale ambelor componente. Astfel, dup 10 ani, 92% dintre cei tratai cu aso-
cierea de clorambucil cu corticozi i numai 60% din lotul de control aveau funcie
plete) fa de 33% (5% complete) (Ponticelli C et al, 1989; 1995 ). Ulterior, ciclofosfa-
renal normal, iar remisiunile au fost mai frecvente la cei tratai 61% (40% com-
mida a fost preferat clorambucilului din cauza toleranei superioare. Schema ciclic
de tratament are cea mai mare fundamentare n studii, inclusiv de lung durat. De
ilor comensuale sau reactivarea hepatitei virale. De aceea, trebuie evitat n caz de
leucopenie (sub 4.000 lecucocite/mm3), infecii netratate (tuberculoz, hepatit
viral b sau C, infecii fungice, HIV), neoplazii i atunci cnd creatinina seric este
mai mare de 3,5mg/dL.
Dozele trebuie ajustate n funcie de vrst (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III
HA, 2012) (Tabelul XXV).
Corticoizi i micofenolat mofetil (azatioprin). Asocierea micofenolat - cortico-
HA, 2012; KDIGO, 2012). Nu pare indicat ca tratament de prim intenie n nefro-
bolnavilor non-responsivi la alte scheme sau cu risc mare (Braten AJ et al, 2007).
patia membranoas idiopatic, dar poate avea oarecare utilitate n tratamentul
Praga M et al, 2007; Chen M et al, 2010). Rspunsul la tratament, reflectat prin re-
ducerea proteinuriei, apare n primele 6 luni. Dac durata tratamentului cu doze
reduse de inhibitori de calcineurin a fost prelungit la 1-2 ani la bolnavii res-
194 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 195
21 luni n lotul tratat cu ACTH, fa de 73% n braul de control (Berg AL et al, 1999;
cu asocierea ciclofosfamid corticoizi, cu rezultate bune: peste 87% remisiuni la
Ponticelli C et al, 2006). ns, cnd tetracosactidul a fost administrat n cazul ne-
bune (44% remisiuni, 43% recderi) (Hofstra J et al, 2011). Deoarece corticoterapia
fropatiei membranoase cu risc mare de progresie, rezultatele nu au mai fost la fel de
Strategia tratamentului
Dup confirmarea diagnosticului de nefropatie membranoas idiopatic prin bio-
psie renal i excluderea cauzelor secundare, este necesar evaluarea clasei de risc
196 Glomerulopatiile
1.16- Nefropatia membranoas 179-198_Layout 1 5/23/2016 10:44 AM Page 197
Transplantul renal
Aproximativ 30-50% dintre pacienii cu NM au recidive dup transplantul renal,
cele mai multe n primii 2-3 ani dup transplantare i mai ales la cei cu grefe pro-
venind de la donatori vii. Recidivele constau cel mai frecvent n sindrom nefrotic.
Ca i n cazul bolii primare, remisiunile spontane sunt frecvente. n serii mici de
n 50% din cazuri, dar poate fi atribuit i rejetului cronic (Ponticelli C, Glassock RJ,
cazuri, rituximab a indus remisiuni. Pierderea grefei din cauza recidivei poate apare
198 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 199
GLOMEruLONEFrITELE MEMBrANO-PrOLIFErATIVE
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache
Anticorpii anti-C3 convertaz (C3Nef) pot fi prezeni n cele prin complexe imune i n
cele determinate de anomalii ale complementului. Analiza, inclusiv genetic, a fraciu-
nilor complementului este necesar n GNMP mediate de anomalii ale complementului.
Evoluia este n general cronic progresiv spre uremie (50% dup 10 ani), dei pot exista
i remisiuni spontane (20%), dar extrem de variabil n raport cu forma patogenic. Prog-
nosticul este mai rezervat la cei cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic acut, formare de
semilune, HTA i insuficien renal la momentul diagnosticului. De asemenea, n Boala
depozitelor dense.
Tratamentul formelor secundare se adreseaz condiiei de fond (infecii, boal auto-imun,
gamapatie monoclonal). n cele idiopatice, corticoizii, eventual n asociere cu
imunosupresoare par indicai n cazul sindromului nefrotic, n cel nefritic acut i n cel ne-
fritic cronic cu declin progresiv al funciei renale, iar msurile generale de nefroprotecie,
n cazul sindromului nefritic cronic. n glomerulopatia C3, dac exist C3Nef sau anticorpi
anti-factor H, este indicat plasmafereza, iar dac exist deficit de factori inhibitori (factor
H, factor I), sunt indicate perfuziile cu plasm. Micofenolat mofetil n asociere cu corticoizi
a ameliorat evoluia n studii observaionale. De asemenea, eculizumab - anticorp mono-
clonal anti-C5 - poate fi o soluie indiferent de natura anomaliei care determin activarea
necontrolat a complementului.
Transplantul renal nu este contraindicat la bolnavii cu GNMP, dar riscul recidivelor este
important (50%), mai mare n Boala depozitelor dense i n glomerulonefrita C3. Fac-
torii asociai cu recidiva sunt nivelul mic al complementului, existena unei gamapatii
monoclonale, grefa provenind de la un donator viu. n majoritatea cazurilor, recidivele
sunt cauza pierderii grefei.
Caz clinic
Simona Stancu
Anamneza
un pacient n vrst de 73 ani, este internat pentru anasarc i insuficien renal
(creatinin seric 2,5mg/dL).
Cu trei luni nainte fusese internat pentru edeme la membrele inferioare i valori
presionale crescute (170/80mmHg) ntr-un alt spital. Cu aceast ocazie, se dece-
leaz sindrom nefrotic (proteinurie 3,8 g/g creatinin, hiposerinemie 3,1 g/dL).
Creatinina seric era 1,5mg/dL).
ulterior, a fost pierdut din eviden.
Simptomatologie
La internare pacientul avea tegumente palide, edeme importante la nivelul mem-
brelor inferioare, ritm sinusal, PA 180/100mmHg, matitate abdominal deplasa-
bil, iar la tact rectal se deceleaz o formaiune protruziv pe faa posterioar a
ampulei rectale.
Datele de laborator artau anemie moderat normocrom normocitar, leucoci-
toz cu neutrofilie i inflamaie.
200 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 201
Hemogram
Diureza era de 600mL i examenul se-
Hb (N 12-18g/dL) 10,4
dimentului urinar (hematurie glome-
Hematii: Normocromie, normocitoz
rular) sugereaz sindrom nefritic acut
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 21.900
(creatinina seric era 2,5mg/dL, dar
Neutrofile (N 45-75%) 89%
lipsind valorile de referin, dinamica
Trombocite 242.000
nu poate fi stabilit cu precizie). Pro-
(N 150.000-400.000/mm3)
teinuria de ordin nefrotic i hiposeri-
nemia certific sindromul nefrotic. Inflamaie
VSH (2-20mm/1h) 39
PCR (0-8mg/L) 34
Serologia pentru virusuri (VHC, VHB,
Biochimie (ser)
HIV) era negativ, ca i ANA, ANCA, an-
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,8
ticorpii anti-MBG. Factorul reumatoid
Colesterol total (N 120-220mg/dL) 318
i crioglobulinele erau absente, iar ra-
Trigliceride (N 50-150mg/dL) 262
portul lanurilor i , normal. Numai
Uree seric (10-50mg/dL) 176
C3 era la limita inferioar a normalului.
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,5
Explorri imunologice
Ecografic i radiologic se gsesc revr-
C3 (N 0,5-1,2 g/L) 0,5
sate pleurale i peritoneale. rinichii
C4 (N 0,2- 0,6 g/L) 0,29
aveau dimensiuni normale, indicele pa-
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8,1
renchimatos era normal i exista edem
Crioglobuline Absente
important al piramidelor.
ANA Negativ
Diagnostic pANCA (normal 8-18UI/mL) 1,1
cANCA (normal 8-18UI/mL) 2,2
Anticorpi anti-MBG (normal 0-200UI/L)15
Asocierea sindrom nefrotic sindrom
Raport / (N 0,26-1,65) 1,23
nefritic (probabil acut, avnd n vede-
re mai mult diureza redus i sedi- Anticorpi anti-VHC Negativ
mentul urinar, dinamica creatininei Anticorpi anti-VHB Negativ
serice fiind incert) - aduce n discuie Anticorpi HIV Negativ
mai multe nefropatii. Examen de urin
Nefropatia cu leziuni glomerulare Volum 600mL
minime este sugerat de severitatea Densitate 1007
Proteine 7g/zi
Sediment urinar
sindromului nefrotic i de absena a-
Hematii (N <5/mm3) 100 (dismorfe)
nomaliilor imunologice. Dei hematu-
ria este rareori prezent n NLGM, n Leucocite (N <10/mm3) 5
cazul de fa hematuria ar exprima in- Cilindri (N 0/mm3) 3; hialini
juria acut a rinichiului, modalitate de ECG Aspect normal
prezentare ntlnit la aceast catego- Rx cord-pulmon Calcificare a butonului aor-
rie de vrst, care este adesea de na- tic. Opacifierea ambelor sinusuri costo-dia-
tur ischemic. fragmatice.
Ecografie renal Rinichi cu dimensiuni nor-
male, indice parenchimatos 2cm. Edem im-
Sindromul nefrotic sever, hematuria, n
portant al piramidelor.
asociere cu formaiunea protruziv
patie membranos secundar unei neoplazii, dar aceasta pare puin probabil,
deoarece colonoscopia i marker-i tumorali (CEA, CA 19-9) sunt negative. ns,
rmne n discuie nefropatia membranoas primitiv, care este cel mai frecvent
substrat al sindromului nefrotic la adulii caucazieni i poate asocia hematurie n
pn la 50% dintre cazuri. Totui, declinul funcional renal acut este rar ntlnit.
Mz
PP Mv
C3, granulare n peretele capilar i nodulare n mezangiu (IF C3, ob 20). Jos) Membrana ba-
zal cu grosimi inegale i depozite electronodense n band (sgeat neagr). Interpoziia
masiv a mezangiului (Mz) i dedublarea membranei bazale (sgei albe). Hipertrofia po-
docitelor; tergerea proceselor pediculate (PP) i microvili n spaiul urinar (Mv). Lumenul
capilarelor comprimat i obstruat cu hematii i polimorfonucleare (ME x40.000). Colecia
Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila
A fost luat n discuie i glomerulonefrita membrano-proliferativ, care se
prezint frecvent cu asocierea sindrom nefrotic sindrom nefritic. O cauz in-
fecioas a fost exclus de anamneza negativ pentru infecii, de serologia nega-
tiv i de absena crioglobulinelor i a factorului reumatoid. LED era improbabil
202 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 203
Aspectul a fost considerat sugestiv pentru Boala cu depozite dense (Figura 49).
i polimorfonucleare. Pedicelele erau terse extensiv, iar podocitele hipertrofiate.
Evoluie
Se decide iniierea terapiei imunosupresoare (metilprednisolon 1gx3 IV, urmat
de prednison 0,5mg/kg-zi), avnd n vedere proliferarea extracapilar. Deoarece
anomalia complementului nu a putut fi caracterizat, tratamentul specific plas-
maferez n caz de C3Nef sau de ali anticorpi care favorizeaz activarea cii alter-
ne, perfuzii cu plasm n caz de deficit genetic al inhibitorilor cii alterne nu a
fost administrat. rspunsul este nefavorabil, diureza s-a redus progresiv, creatini-
na seric s-a dublat n decurs de 3 sptmni, retenia azotat s-a accentuat i a
impus iniierea tratamentului prin hemodializ.
Discuii
Glomerulopatiile C3 glomerulonefrita C3 i Boala cu depozite dense - sunt defi-
nite de aspectul membrano-proliferativ la microscopia optic, imunofixare pentru
complement (C3), dar nu i pentru imunoglobuline. Diferenierea se poate face nu-
mai prin microscopie electronic, n Boala cu depozite dense, depozitele fiind dispu-
se n membrana bazal glomerular. Ambele sunt produse de activarea anormal a
cii alterne a complementului, fie prin auto-anticorpi anti-C3 covertaz sau anti-
factor H, fie prin mutaii sau deficit genetic al inhibitorilor C3. Majoritatea pacien-
ilor are C3 sczut, 80% au anticorpi anti-C3 convertaz (C3Nef). Pot fi evideniate
i anomalii sau deficite genetice ale factorilor complementului (mai ales factor H),
dar i anticorpi dirijai mpotriva acestora, adesea de monoclonali.
Boala cu depozite dense este extrem de rar (2-3 cazuri la 1.000.000 - boal orfa-
n), care afecteaz mai ales copiii i adulii tineri. Manifestrile clinice constau n
proteinurie variabil, mergnd pn la sindorm nefrotic, sindrom nefritic cronic
sau acut, uneori declin rapid progresiv al funciei renale. Mai mult de jumtate dintre
Date generale
Leziunile care definesc glomerulonefritele membrano-proliferative sunt hipercelu-
laritatea mezangial, proliferarea endocapilar i remodelarea peretelui capilar cu
fost individualizate de Royer i Habib n anii 1960 i mai sunt denumite glomerulo-
se mezangiale sau subendoteliale, mai rar intramembranare sau subepiteliale. Au
204 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 205
Tabelul XXVI. Afeciuni care pot determina leziuni de tip glomerulonefrit membrano-pro-
liferativ
A) Complexe imune sau imunoglobuline circulante
Imunofluorescen - Imunoglobuline i complement
Infecii
- Virale (VHC des, VHB rar)
- Bacteriene (endocardit, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale, meningita me-
ningococic, lepra)
- Altele (malaria, schistosoma, mycoplasma, leishmania)
Boli autoimune
- LES
- Sindrom Sjgren
- Poliartrit reumatoid
- Gamapatii monoclonale
- Frecvent gamapatii monoclonale cu semnificaie renal, rar mielom multiplu, limfom
cu celule B, boala Waldenstrm
B) Anomalii ale complementului (Glomerulopatia C3)
Imunofluorescen - C3
Mutaii ale proteinelor reglatorii ale complementului
- Factor H, Factor I, Proteina 5 asociat factorului H
Anticorpi dirijai mpotriva proteinelor reglatorii ale complementului
- Anti-C3 convertaz (factorul nefritic C3), anti-factor H, anti-factor I, anti-factor-B
Mutaii genelor care codific proteine ale sistemului complement
- C3
C) Independent de complexe imune i de complement
Imunofluorescen - Fr depozite de imunoglobuline i de complement
Microangiopatii trombotice (n faza de vindecare)
- Sindrom hemolitic uremic
- Sindrom anti-fosfolipide
- Angiopatii trombotice medicamentoase
- Siclemie, policitemie, disfibrinogenemie
Altele
- Nefrita de iradiere
- Nefrita asociat transplantului medular
- Glomerulonefrita rinichiului transplantat
D) Idiopatice
- Niciuna dintre cele de mai sus
Etiopatogenie
Etiopatogenia GNMP are dou etape: prima este injuria acut a endoteliului capi-
larului glomerular i a mezangiului prin diferite mecanisme, iar a doua, prolife-
minoritate (Tabelul XXVI) (Sethi S, Fervenza FC, 2012; Sethi S, Glassock R, 2012).
capilarului glomerular au fost identificate, astfel nct GNMP idiopatice au devenit o
Complexele imune
Complexele imune depuse sau formate local n mezangiu i peretele capilar
pot activa complementul pe calea clasic i determina leziuni mezangiale i ale
2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012). Natura complexelor imune poate varia.
Infeciile determin glomerulonefrit membrano-proliferativ prin complexe imu-
ne, adesea asociate cu crioglobulinemie mixt. Virusurile hepatitice (mai frecvent C,
mai rar B) sunt cel mai des incriminate, urmate de infeciile bacteriene cronice (en-
docardit bacterian, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale), dar pot exista
n funcie de contextul epidemiologic i alte cauze (malarie, schistosomiaz, lepr).
Bolile autoimune pot fi asociate cu glomerulonefrite membrano-proliferative
prin complexe imune, LES cel mai frecvent, dar i sindromul Sjgren sau poliar-
trita reumatoid.
206 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 207
sub 10% plasmocite la examenul mduvei osose, nu apar leziuni osoase, iar biop-
sia medular sau ganglionar este negativ. riscul de progresie spre mielom mul-
(vezi i Amiloidoza i alte alte glomerulopatii fibrilare; Figura 51). n cele mai
glomerulopatia C3, respectiv boal cu depozite monoclonale de imunoglobuline)
nofixarea imunoglobulinelor este absent sau mult mai slab (Figura 52) (Fer-
plexele imune l activeaz, imunofixarea intens C3 este intens, n timp ce imu-
et al, 2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012, Bridoux F et al, 2015, Larsen CP et al, 2015).
Aspectul membrano-proliferativ i imunofixarea dominant a C3 caracterizeaz
208 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 209
gradrii CD55 - DAF, Membrane Cofactor Protein cofactor membranar proteic CD46 MCP).
Formarea necontrolat de C3, care determin leziunile din GNMP prin activarea cii finale,
poate apare n: (1) anomalii genetice ale inihibitorilor circulani ai C3 convertazei; (2) inacti-
varea inhibitorilor circulani ai C3 convertazei sau (3) anticorpi (C3Nef) care protejeaz C3
convertaza de inactivare. *unele lanuri monoclonale se pot comporta ca anti-inhibitori
(depozitele dense n band neagr) i pot genera iniial leziuni proliferative, iar
mentele rezultate din activare se pot depune n membrana bazal glomerular
iar depozitele electronodense lipsesc (Rennke HG, 1995; Sethi S, Fervenza FC, 2012).
de iradiere i n cele post-transplant. n aceste cazuri, examenul n IF este negativ,
Histopatologie
Microscopia optic identific aspectului membrano-proliferativ, dar nu permite,
dac nu este nsoit de examene n imunofluorescen i n microscopie electro-
nic, identificarea mecanismului patogenic.
Leziunile sunt difuze; caracteristice sunt hipercelularitatea global, expansiunea
ruloscleroza diabetic (Pendergraft III WF et al, 2016) (Figura 48, Figura 53).
tant pot avea aspect nodular, cu scleroz central, asemntoare celor din glome-
Peretele capilar este ngroat inegal. La impregnaie argentic pot aprea dou
este sugestiv pentru microangiopatiile trombotice (Rennke HC, 1995), iar vas-
croza fibrinoid a arteriolelor, proliferarea mio-intimal a arterelor interlobulare
210 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 211
terminate de anomalii ale complementului (Sethi S, Fervenza FC, 2012) (vezi Fi-
imunofixrii imunoglobulinelor cu dou clase mai mic dect a C3, pe acelea de-
SU
Mz
End
Pod
Simptomatologie
La prezentare, bolnavii cu glomerulonefrit membrano-proliferativ pot avea sin-
drom nefrotic moderat (50%), hipertensiune (30%) i sindrom nefritic cronic
(hematurie microscopic persistent 20-30%) i, mai rar, chiar sindrom nefritic
acut (10%). Mai ales la copii, poate fi ntlnit i hematuria macroscopic recidi-
rile clinice asociate sunt n relaie cu forma patogenic (vezi Figura 50). n GNMP
Cum n prezent probabil numai o minoritate a GNMP sunt idiopatice, manifest-
prin complexe imune i complement pot exista infecii cronice (endocardit bac-
212 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 213
terian, colecii viscerale, unt ventriculo-cav infectat, virusuri ale hepatitei) care
trebuie confirmate bateriologic sau serologic. De asemenea, pot aprea manifes-
tri sistemice ale bolilor auto-imune, cum sunt LES i sindromul Sjgren.
n contrast, manifestrile sistemice sunt mai rare n cazul gamapatiilor monoclo-
nale, deoarece asocierea cu hemopatii maligne constituite este rar. Lipodistrofia
parial - n treimea superioar a corpului, sindrom Barraquer Simmons) - este
caracteristic Bolii cu depozite dense, ca i depozitele retiniene (drusen).
Explorrile imunologice sunt fundamentale pentru diagnostic. Hipocomplemen-
temia persistent (peste 3-6 luni) caracterizeaz formele patogenice prin com-
plexe imune i pe acelea determinate de anomalii ale complementului. Niveluri
sczute ale C3 sunt ntlnite la majoritatea pacienilor indiferent de forma pato-
genic a GNMP, ns mai frecvent n Boala depozitelor dense, n timp ce C4 este
rareori sczut, dar niciodat n glomerulonefrita C3.
Factorul nefritic C3 apare mai frecvent n Boala depozitelor dense i n glomeru-
lonefrita C3. n aceste ultime situaii, investigaii speciale pot evidenia anomalii
se fac prin ambele metode, att n ser ct i n urin (Bridoux F et al, 2015).
renal de cea a determinrii lanurilor libere, este recomandat ca investigarea s
Diagnostic
cronic
diagnostic. Totui, n 20% din cazuri pot exista remisiuni clinice (Kher V, 2005).
are un prognostic renal rezervat: 50% dintre pacieni necesit dializ la 10 ani dup
n seriile mai recent publicate, pacienii cu Boala depozitelor dense au avut vrste
mai mici, un mod de prezentare mai acut, frecvent cu proliferare extracapilar i
zitelor dense determin tulburri de vedere n 10% din cazuri (Kher V, Gulati S;
2005; Appel GB et al, 2005).
Tratament
brano-proliferative. De aceea, tratamentul este puin formalizat (Figura 55).
Exist puine studii controlate adresate tratamentului glomerulonefritelor mem-
214 Glomerulopatiile
1.17 - GNMP 199-216_Layout 1 5/23/2016 10:56 AM Page 215
ent n aceast form patogenic (Appel GB et al, 2005). Cteva studii mici au artat
terapia nu este clar. Tratamentul cu corticoizi i imunosupresoare nu este efici-
216 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 217
GLoMERuLoNEFRITA CRIoGLoBuLINEMIC
SECuNDAR INFECIEI Cu VIRuSuL HEPATITEI C
Ismail Gener, Eugen Mandache
Caz clinic
Ismail Gener
Anamneza
un pacient n vrst de 50 ani este internat pentru astenie fizic, edeme generali-
zate, purpur la nivelul membrelor inferioare i valori crescute ale presiunii arte-
riale, aprute cu aproximativ 1 sptmn nainte.
Pacientul era cunoscut cu hepatit cronic cu virus C (HVC) de 2 ani, cnd s-a nce-
put tratament cu PEG-interferon i ribavirin, cu rspuns virusologic bun dup 3
luni. Tratamentul a fost continuat 48 de sptmni. La 6 luni de la terminarea tra-
tamentului antiviral, replicarea viral activ a reaprut, a fost diagnosticat rec-
derea infeciei VHC i cu 4 luni naintea internrii a fost inclus ntr-un nou protocol
terapeutic anti-viral cu PEG-interferon + ribavirin + inhibitor de proteaz.
Antecedentele heredo-colaterale sunt necaracteristice i, cu excepia HVC, nu cu-
noate s fi suferit de alte afeciuni. La determinri anterioare creatinina seric
218 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 219
Hemogram
era 0,9mg/dL, iar examenul de urin
Hb (N 12-18g/dL) 8,6
era normal.
a) c)
LC
DD
DD
c) d)
ti, dar mai ales pentru elucidarea cauzei declinului funciei renale (Figura 56).
Biopsia renal este necesar pentru eliminarea cu certitudine a acestor posibili-
220 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 221
Tratament
Tratamentul anti-viral cu PEG-interferon, ribavirin i inhibitor de proteaz a fost
ntrerupt.
Tratamentul patogenic (imunosupresor) a fost necesar, n conditiile asocierii sin-
dromului nefrotic cu cel nefritic acut, cu un titru mare al factorului reumatoid. A
fost iniiat tratament cu metilprednisolon 15 mg/kg-zi, 3 zile consecutiv i ciclo-
fosfamid IV 0,8 g pe lun, timp de 3 luni.
Au mai fost adminstrate furosemid (40mg/zi) i spironolacton (100 mg/zi) pentru
combaterea edemelor, ramipril (10 mg/zi) i amlodipin (10 mg/zi) pentru controlul
presiunii arteriale i rosuvastatin (10 mg/zi) pentru tratamentul hiperlipemiei.
Evoluie
Bolnavul a fost externat dup 18 zile, fr edeme, cu presiune arterial controlat
i creatinina seric de 0,8mg/dL.
La 4 luni dup externare, proteinuria a sczut (urme fine), hematuria microsco-
pic persista, creatinina seric era normal (0,9mg/dL), iar albumina seric era
n cretere (3,7g/dL). Complementul seric (C3, C4) se normalizase, iar titrul facto-
rului reumatoid era n scdere (250uI/mL). Pacientul nu prezenta citoliz, iar
funcia hepatic era normal i ARN-VHC nedetectabil la 4 luni de la oprirea tera-
piei anti-virale.
Pacientul a rmas sub monitorizare nefrologic i hepatologic.
Discuii
Debutul vasculitei crioglobulinemice la scurt vreme dup iniierea protocolului
terapeutic anti-viral cu interferon, la un pacient cu o perioad lung de seronega-
tivitate pentru VHC ridic problema rolului de declanator al manifestrilor clinice
al interferonului. Din aceste motive, administrarea interferonului a fost ntrerupt.
Date generale
Infecia cronic cu virusul hepatitei C (VHC) determin cel mai frecvent crioglobu-
linemie mixt (peste 90% dintre crioglobulinemiile mixte sunt descrise la pacieni
2006). ns, infecia cu VHC poate fi asociat mai rar i cu forme secundare de ne-
fropatie membranoas, de glomeruloscleroz focal i segmentar, de nefropatie
fibrilar (Beddhu S et al, 2002; Sumida K et al, 2010; Ozkok A et al, 2014).
cu depozite mezangiale de IgA i foarte rar cu glomerulopatia imunotactoid sau
al, 2006) Mai rar, infecia VHC poate determina i nefropatie membranoas.
Etiopatogenie
Virusul hepatitei C este un virus ARN monocatenar. Fragmente ale ARN i alte pro-
teine virale au fost identificate n crioglobuline, celulele mezangiale, celule epite-
liale tubulare, celulele endoteliale glomerulare i peritubular, dar VHC nu este
citopatic. Mecanismul leziunilor este imunologic, incomplet elucidat nc i im-
plic crioglobulinemia.
Crioglobulinele sunt proteine care precipit reversibil la scderea temperaturii.
Factorul reumatoid (FR) este un anticorp anti-IgG, de obicei de tip IgM, dar uneori
i de tip IgG sau IgA, care se poate comporta ca o crioglobulin. n funcie de na-
tura proteinelor componente, sunt descrise crioglobuline de tip I (IgM, IgG, IgA
sau lanuri uoare, toate monoclonale), de tip II (imunoglobuline i factor reuma-
toid monoclonal) i tip III (imunoglobuline i factor reumatoid policlonal). Cele
de tip I, denumite i simple, sunt ntlnite n gamapatii monoclonale cu semnifi-
caie renal i n hemopatii maligne. Cele de tip II i III, denumite i mixte, pot
apare chiar la 10% dintre persoanele fr alte boli sau sunt asociate cu inflamaie
222 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 223
complexului IgG-VHC (proteina NS3 a VHC i IgG Fc) cu auto-antigenul IgM (De Re
dintre ipoteze susine c formarea FR ar fi iniiat de mimetismul unor epitopi ai
blu catenar, nu i de cel monocatenar al VHC (Wrnle M et al, 2006; Fabrizi F, 2012;
dar acest mecanism este controversat, deoarece TRL3 sunt stimulate de ARN du-
Histopatologie
Cea mai frecvent glomerulopatie asociat infeciei VHC este glomerulonefrita
membrano-proliferativ crioglobulinemic, att la rinichiul nativ ct i la cel grefat.
Microscopie optic. Elementele caracteristice sunt depozitele hialine mari PAS
n nefrita lupic!) format mai ales din monocite, ngroarea evident a membranei
bazale cu dublu contur, realizat de interpoziia monocitelor i nu a celulelor me-
zangiale i, eventual, vasculit leucocitoclastic cu necroz fibrinoid a vaselor
formare de semilune (vezi Figura 56, Figura 58) (DAmico G et al, 1995; Tarantino
mici i medii. n 10-15% din cazuri, poate apare i proliferare extracapilar cu
ceea ce permite diferenierea de alte structuri fibrilare (Feiner H, Gallo G, 1977; DAmi-
lanurilor grele. Depozitele de crioglobuline au un diametru de aproximativ 60nm,
224 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 225
Simptomatologie
Manifestrile sistemice astenie (6%), subfebr (16%), artralgii (39%), purpur
palpabil mai ales decliv, cu sau fr leziuni cutanate ulcerative (67%), neuropatie
periferic (10%), dureri abdominale (9%), fenomen Raynaud (6%), rar vasculit
renale i apar dup muli ani de evoluie a infeciei cu VHC (Roccatello D et al, 2006).
pulmonar cu hemoptizii sau digestiv cu sngerri etc. - le preced de obicei pe cele
ale ARN VHC (prin polymerase chain reaction - PCR), deoarece aduce informaii
mai mici. Pentru diagnostic este ns necesar determinarea numrului de copii
utile i pentru conducerea tratamentului anti-viral i este mai precis dect detec-
tarea anticorpilor anti-VHC, care are frecvent rezultate fals negative, chiar dac
se utilizeaz metodele ELISA de generaia a treia.
Diagnostic pozitiv
[Sindrom nefritic cronic frecvent asociat cu sindrom nefrotic] sau [Sindrom ne-
fritic acut], instalate la un bolnav cu [infectie VHC] + [Crioglobuline] + [Factor
reumatoid] + [Complement sczut (C4)] [Glomerulonefrit membrano-
proliferativ cu depozite subepiteliale] la biopsia renal.
Diagnostic diferenial
La pacienii cu sindrom nefritic acut, diagnosticul diferenial trebuie fcut cu alte
vasculite ale vaselor mici cum ar fi: purpura Henoch-Schnlein, vasculitele ANCA
pozitive, n care crioglobulinele i FR lipsesc, cu vasculitele asociate infeciilor (en-
docardita bacterian, nefrita de unt) sau unor boli de esut conjunctiv (LES, po-
liartrita reumatoid, sindrom Sjgren) n care crioglobulinele i FR sunt de obicei
prezente i cu vasculitele crioglobulinemice tip I, fr FR (gamapatii monoclonale
cu semnificaie renal, limfo-proliferri maligne). Relativ rar, atunci cnd sindromul
AM et al, 1998).
extrem de rar, poate fi vorba i despre microangiopatia trombotic (Herzenberg
226 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 227
poate complica hepatopatia cronic VHC n 25% din cazuri (Caronia S et al, 1999;
o alt posibilitate este nefropatia diabetic, n condiiile n care diabetul zaharat
2005), respectiv din cadrul unei boli autoimune declanate de tratamentul cu IFN
(LES, poliartrit reumatoid).
creatinina peste 1,5mg/dL (Tarantino A et al, 1995). ntr-o cohort mai recent,
nefavorabil au fost vrsta peste 50 de ani, purpura, criocritul mare, scderea C4 i
supravieuirea a fost semnificativ mai mare (80%), dar ntre cauzele de deces a cres-
cut ponderea bolilor cardio-vasculare iar cea a infeciilor a sczut, probabil ca ur-
mare a extinderii utilizrii tratamentului anti-viral, care a redus mortalitatea i
tratamentul substitutiv renal a fost mai rar necesar (4%) (Roccatello D et al, 2006).
necesarul de tratament imunosupresiv pentru acutizrile nefropatiei. De asemenea,
Factorii de risc pentru progresia afectrii renale secundare infeciei cu VHC sunt
similari celor ai altor glomerulopatii: hipertensiunea arterial, proteinuria nefro-
tic, insuficiena renal, vrsta naintat. ns, prognosticul depinde i de rspun-
sul la tratamentul anti-viral sau la cel imunosupresiv, dar i de evoluia afectrii
hepatice a pacienilor tratai cu imunosupresoare, la care a fost descris o form
de hepatit colestatic fibrozant cu evoluie sever, adesea fatal.
Tratament
Planul terapeutic al unui pacient cu afectare renal secundar infeciei VHC este
complex. Trebuie luate n considerare att aspectele legate de virus (genotipul
VHC, ncrctura viral, vechimea infeciei), ct i de pacient: sexul, vrsta, geno-
tipul IL-28, severitatea bolii renale i a celei hepatice, celelalte co-morbiditi, spe-
rana de via i perspectiva transplantului renal i/sau hepatic.
Nu mai puin importante sunt posibilele reacii adverse ale terapiei anti-virale,
interaciunile medicamentoase, respectiv favorizarea multiplicrii virusului hepa-
titei C ca urmare a terapiei imunosupresive.
Tratamentul anti-viral
Este singurul care vizeaz etiologia.
Terapia dubl - Interferon alfa (IFN sau pegilat PEG-IFN) i Ribavirin (RBV)
- induce un rspuns virusologic susinut la 40-50% dintre pacienii cu genotip
VHC 1, dar reaciile adverse au o frecven de 80%. IFN este un imunomodulator
puternic i poate exacerba autoimunitatea (inclusiv activitatea vasculitelor crio-
globulinemice) are efecte adverse notabile i se acumuleaz atunci cnd RFG sca-
de sub 50-30mL/min, n funcie de preparat. RBV crete rata rspunsului viruso-
logic susinut, dar acumularea n insuficiena renal poate determina anemie he-
molitic sever, contribuind prin aceasta la creterea depozitelor hepatice de fier,
accelernd fibroza. De aceea, atunci cnd RFG scade sub 50mL/min, RBV trebuie
administrat cu mare pruden, monitoriznd strict concentraiile serice.
Durata standard recomadat a tratamentului antiviral (IFN 3Mu x 3/spt, PEG-
IFN2b 1,5 g/kgc/spt sau PEG-IFN2a 180g/spt + RBV zilnic (800-1400mg
pe zi, n funcie de greutate, doza adaptat la RFG, astfel nct concentraia seric
s fie meninut ntre 10-15mol/L) este de 24 sptmni pentru genotipurile
VHC 2 i 3, i de 48 sptmni pentru genotipurile 1, 4, 5 i 6.
La pacienii cu RFG >50mL/min pot fi aplicate schemele standard. La pacienii cu
RFG 15-50 mL/min i la cei dializai, se recomand reducerea dozelor: PEG-
IFN2a 135g/spt i RBV zilnic, n doza iniial de 200mg/zi, ulterior adaptat
la RFG pentru meninerea concentraiei serice ntre 10-15 mol/L. Poate fi nece-
sar asocierea eritropoietinei. Dei exist rezerve fa de utilizarea RBV din cauza
riscului de anemie sever, cteva studii raporteaz o rat de rspuns mai mare la
pacienii cu insuficien renal fa de cei cu funcie renal normal (60-70% vs.
40-50% n genotipul VHC 1).
Reducerea ncrcturii virale sub tratament cu IFN i ribavirin determin sc-
verse severe n 47% (ntre care accentuarea anemiei) (Saadoun D et al, 2015).
logic i remisiune clinic complet persistente n 67% din cazuri, dar i reacii ad-
Telaprevir (750mg x 3/zi, Po) este asociat cu IFN i ribavirin (n dozele de mai
sus) pentru 12 sptmni. n funcie de rspuns, tratamentul este apoi continuat
12 (rspuns complet) sau 36 sptmni (fr rspuns sau rspuns parial). n ca-
zul Boceprevir, se administreaz mai nti terapia dubl timp de 4 sptmni, se
asociaz apoi 800mg x 3/zi Po Boceprevir pentru alte 40 sptmni. Ambii inhi-
bitori ai proteazelor sunt metabolizai de sistemul Cit P450 (CYP3A4/5) i pot re-
aliza numeroase interaciuni cu medicamentele administrate concomitent.
Telepravir a determinat reacii adverse severe (sindrom Stevens-Johnson), unele
fatale i este n curs de a fi retras de pe pia de ctre productor.
La pacienii cu transplant renal, sigurana terapiei cu IFN este controversat. o
metaanaliz a studiilor referitoare la terapia anti-viral (IFN RBV) raporteaz
228 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 229
o rat de rspuns virusologic sub 20% i una de abandon de peste 30%, n princi-
pal din cauza complicaiilor infecioase i a disfunciei grefei. De aceea, la pacienii
transplantai renal cu infecie VHC, terapia antiviral cu interferon este justificat
numai n caz de hepatit colestatic fibrozant sau de vasculit secundar sever,
situaii n care beneficiile tratamentului anti-viral pot, eventual, depi riscurile.
Deci, schemele de tratament anti-viral care includ interferon trebuie evitate la pa-
cienii cu transplant renal i la aceia care au vasculit activ cu leziuni severe ale
organelor (sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale,
sindrom nefrotic sever, hemoragie pulmonar, leziuni ale sistemului nervos cen-
tral). Acestora din urm le este indicat iniial tratament imunosupresor timp de
3-4 luni, dup care poate fi ncercat tratamentul anti-viral incluznd interferon.
Este posibil ca schemele care includ interferon s fie utile la pacienii cu activitate
redus a leziunilor renale (sindrom nefritic cronic cu progresie lent a insufici-
enei renale, sindrom nefrotic puin intens). n aceste situaii, se ncepe mai nti
tratamentul anti-viral cu IFN i ribavirin, monitoriznd atent proteinuria, sedi-
mentul urinar i funcia renal.
Terapia cu ageni cu aciune anti-viral direct. n ultimii ani au fost dezvoltate
medicamente cu aciune anti-viral direct (Direct acting antivirals DAAs): inhi-
bitori ai proteinei non-structurale virale 5a (NS5a) Daclatasvir inhibitori ai pro-
teinei non-structurale 5b Sofosbuvir i inhibitori ai proteazelor Simeprevir -
care pot fi administrai pe cale oral. Asociate n diferite scheme, ele pot determi-
na un rspuns virusologic susinut n peste 90% din cazuri, permit reducerea sen-
tulpini rezistente ntr-o msur mult mai mic dect terapia standard (Figura 59).
sibil a duratei tratamentului (12 sptmni sau mai puin) i induc apariia de
Tratamentul imunosupresor
Medicaia imunosupresoare include: corticoizi iniial n doze mari: Metilpredni-
dere dup obinerea rspunsului; ciclofosfamida (IV 0,5g la 14 zile sau Po, 2mg
solon IV 15mg/kg-zi, 3 zile consecutiv sau Prednison Po 1-1,5mg/kg-zi, cu sc-
Tratamentul imunosupresor este indicat naintea celui anti-viral atunci cnd exis-
t leziuni active, amenintoare de via ale organelor (degradare rapid progresiv
a funciei renale, sindrom nefrotic sever), atunci cnd schemele care includ interfe-
ron ar amplifica reaciile imunologice, dar pentru o perioad limitat (2-4 luni).
Intensitatea imunosupresiei este n funcie de gravitatea leziunilor de organ. Trebu-
ie avut n vedere, pe toat durata tratmentului imunosupresor, posibilitatea ac-
celerrii replicrii virale i a agravrii leziunilor hepatice. Pacienii refractari la
tratament i aceia crora le crete viremia au indicaie de tratament cu Rituximab
375mg/m2-sptmn, 4 sptmni, deoarece sunt indicii c Rituximab favorizea-
z replicarea viral n mai mic msur dect ciclofosfamida. Dac schemele cu
ageni cu aciune anti-viral direct sunt disponibile, ele ar trebui indicate de pri-
m linie odat cu tratamentul imunosupresor n acest situaii.
Atunci cnd leziunile rinichiului nu sunt severe (sindrom nefritic cronic cu declin
funcional lent, sindrom nefrotic moderat), tratamentul imunosupresor este nce-
put dup 4-6 luni de tratament anti-viral cu INF ribavirin (vezi mai sus). i n
acest caz, poate fi discutat iniierea simultan a terapiei imunosupresoare cu cea
cu ageni anti-virali cu aciune direct.
Nefroprotecia
Toi pacienii cu afectare renal secundar infeciei VHC care au HTA secundar
i/sau proteinurie trebuie s beneficieze de medicaia reno-protectoare cu inhi-
bitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocani ai receptorilor-1 ai an-
giotensinei II, diuretice, asociai eventual cu alte anti-hipertensive (KDIGO, 2012).
230 Glomerulopatiile
1.18 - CrioI 215-232_Layout 1 5/23/2016 11:05 AM Page 231
bine prin biopsie hepatic (dac nu exist semne de hipertensiune portal), de-
oarece elastometria pare mai puin fiabil pentru evaluare extensiei fibrozei n
acest context. La cei cu hepatit uoar sau moderat transplantul renal este indi-
cat n funcie de celelalte co-morbiditi i de sperana de via. Tratamentul an-
ti-viral trebuie indicat nainte de transplant i trebuie evaluat periodic instalarea
hipertensiunii portale sau a carcinomului hepatic.
Infecia cu VHC crete riscul apariiei de recidive ale glomerulopatiei (membrano-
asemenea, soarta grefei (Fabrizi F et al, 2005). Pe de alt parte, o proporie mare
hibitori ai calcineurinei, corticoizi) ct i de infecia VHC, care poate influena, de
timp de 8 sptmni; Boal cronic de rinichi cu RFG 30mL/min; scleroz sau fi-
broz a mai mult de 30% dintre glomeruli la biopsia renal (Mackelaite L et al, 2009).
232 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 233
Nefrita lupic
Ismail Gener, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache, Andreea Andronesi
- Depozitele extensive, coninnd igG, igM, ig a i complement (c1q i c3) sunt tipice.
- leziunile interstiiale secundare proteinuriei sau inflamaiei (tubulit) sunt n ge-
neral corelate cu cele glomerulare, dar n unele cazuri pot fi predominante.
- leziunile vasculare sunt (i) consecutive depunerii de imunoglobuline, relativ rar cu
necroz fibrinoid i fr inflamaie (vasculit lupic), (ii) uneori de tip micro-
angiopatie trombotic (sindrom anti-fosfolipide) i (iii) foarte rar, n cazul asocierii
aNca, de tip vasculit.
pentru diagnostic i definirea claselor, care orienteaz conduita, examenul n MO, if
i Me este indispensabil.
evoluia leziunilor glomerulare pare progresiv, iniial sunt mezangiale, minime (clasa
i) sau proliferative (clasa a ii-a), apoi proliferative endocapilare, focale (clasa a iii-a)
sau difuze (clasa a iV-a) i membranoase (clasa a V-a), toate posibil urmate de fibroz
(clasa a Vi-a).
examenul histologic este indispensabil pentru stabilirea conduitei i trebuie repetat
dac nu exist rspuns la terapia iniial dup 3 luni sau remisiune complet dup
12 luni, respectiv atunci cnd apar acutizri ale nefritei lupice.
Diagnosticul LES
Din cauza caracterului sistemic, atunci cnd este bnuit leS, diagnosticul este emi-
namente clinic i poate fi stabilit numai prin evaluarea atent i sistematic a simp-
tomelor subiective i a semnelor de afectare a tuturor organelor.
leucopenia cu limfopenie i trombocitopenia moderat sunt caracteristice leS.
creterea VSH i a nivelului pcr sunt indicatori ai activitii leS, dar creterea pcr
poate fi neateptat de mic i nu reflect ntotdeauna activitatea.
Serologia este util, dar nu poate fi singurul argument pentru diagnostic:
- Auto-anticorpii utilizai n prezent, considerai individual sau n combinaii, nu per-
mit nici diagnosticul i nici evaluarea activitii sau a prognosticului leS, dac nu sunt
susinui de manifestri clinice sugestive;
- Ac anti-nucleari sunt un test de triaj util pentru diagnosticul leS. un titru mai ma-
re de 1:160 impune extinderea investigrii pentru confirmarea leS.
- Ac anti-ADNdc (i) nu trebuie determinai cnd nu exist suspiciune de leS (clinic
i test aNa pozitiv); (ii) sunt un argument puternic pentru diagnosticul leS ntr-un
context clinic sugestiv; (iii) se coreleaz cu activitatea global a bolii, dar rezultatele
trebuie interpretate n contextul clinic; (iv) nu este recomandat tratamentul
pacienilor cu titru crescut n absena manifestrilor clinice ale bolii.
- Anticorpii anti-Sm sunt patognomonici pentru leS, dar au o prevalen mic, de-
terminarea lor fiind indicat numai pentru diagnosticul diferenial al leS cu alte co-
lagenoze.
- Anticorpii anti-fosfolipide apar frecvent n leS. constituie un criteriu diagnostic i
prognostic. confirmarea prin determinarea anticorpilor anti-cardiolipin i anti-beta2
glicoprotein (eliSa) trebuie precedat de triaj prin msurarea timpului de
protrombin i a timpului de tromboplastin activat.
Hipocomplementemia (c3, c4) este un argument diagnostic pentru leS, iar variaia
complementului seric poate fi util pentru evaluarea activitii, dei nu este suficient
de precis.
234 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 235
10-15% dintre pacienii cu nefrit lupic necesit tratament substitutiv renal, ntr-o
proporie mai mare copiii i brbaii, aceia care au activitate mai mare a leS i sindrom
anti-fosfolipidic, cei care au forme proliferative (clasele a iii-a i a iV-a) i fibroz, dar
mai ales cei care nu rspund la tratament sau au recderi.
Tratamentul nefritei lupice include:
Msuri generale, tratamentul sindromului nefrotic i cel nefroprotector
tratamentul imunomodulator cu hidroxiclorochin este indicat tuturor bolnavilor de
nefrit lupic care nu au contraindicaii, sub control oftalmologic.
tratamentul imunosupresor
- Nefrita lupic clasele i i a ii-a nu necesit tratament imunosupresor dac manifestrile
sistemice ale leS nu o impun.
- n nefrita lupic clasa a iii-a i a iV-a tratamentul de atac (6-12 luni) include ciclofos-
famid (cazuri severe) sau micofenolat mofetil (cazuri medii) cu corticoizi i trebuie
urmat de tratament de meninere (2 ani) cu azatioprin sau micofenolat n asociere
cu corticoizi. lipsa rspunsului la tratamentul de atac (30-40% din cazuri) i recidi-
vele (50%) impun reevaluare bioptic i trecerea la scheme alternative (rituximab +
belimumab, ciclosporin sau tacrolimus + corticoizi, imunoglobuline iV).
- Nefrita lupic clasa a V-a cu proteinurie nefrotic necesit numai tratament de ne-
froprotecie, dar la cei cu sindrom nefrotic este indicat imunosupresia.
- Nefrita lupic clasa a Vi-a are indicaie de tratament imunosupresor numai dac ma-
nifestrile sistemice o impun.
Sarcina crete riscul de reactivare a nefritei lupice i este asociat cu o rat mare de
avort. De aceea, trebuie planificat n perioadele de remisiune. aspirina n doze mici
scade riscul fetal. recidivele Nl din sarcin pot fi tratate numai cu azatioprin i cor-
ticoizi.
transplantul renal poate fi practicat la pacienii aflai n remisiune, eventual dup o
perioad de tratament prin dializ de 3-6 luni, n care este verificat stabilitatea leS.
caz clinic
Iuliana Andreiana
O pacient n vrst de 25 ani transferat dintr-un alt spital pentru creterea crea-
tininei serice (2,7mg/dl).
Anamneza
la doxiciclin i sulfasalazin.
cu 6 luni naintea internrii a fost spitalizat ntr-un alt serviciu pentru subfebri-
litate, alopecie i artralgii ale articulaiilor mici ale minilor. au fost gsite anemie
(Hb 7,5 g/dl), test coombs direct pozitiv, leucopenie (3400/mm3). avea hematu-
rie microscopic, proteinurie de 1,2 g/24 ore i creatinina seric 1,7mg/dl.
titrul anticorpilor anti- aDNdc a fost mare, iar concentraia c4 mic.
236 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 237
Hemogram
a fost diagnosticat lupus eritematos sis-
Hb (N 12-18g/dL) 7,4
temic i a fost iniiat terapie de atac cu
Hematii: Poikilocitoz, anizocitoz
corticoizi, metilprednisolon iV, trei pul-
Leucocite (N 4000-10.000/mm3) 4.400
suri a 500mg, apoi prednison 25mg/zi
Neutrofile (N 1.200 -7.000/mm3) 2.900
1 lun, ulterior cu scderea dozei, i
azatioprin 100mg/zi, cu rspuns clinic Limfocite (N 1.200 -4.000/mm3) 950
bun. a fost pierdut din eviden. Trombocite 384.000
(N 150.000-400.000/mm3)
Inflamaie
cu 3 sptmni naintea internrii,
VSH (2-20mm/1h) 78
acuz astenie, inapeten, subfebrili-
PCR (0-8mg/L) 4
tate i poliartralgii. ntr-un alt spital
Biochimie (ser)
creatinina este 2,7mg/dl i este trans-
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,8
ferat n serviciul nostru.
Neag alte afeciuni; nu a avut sarcini. Colesterol total ( N 120-220 mg/dL) 256
Trigliceride (N 50-150 mg/dL) 89
Uree seric (10-50mg/dL) 89
locuiete n mediu urban i nu are ex-
Creatinin seric (0,6-1,2mg/dL) 2,15
punere la substane toxice cunoscute la
Probe de coagulare
serviciu sau la domiciliu; nu fumeaz,
Timp de tromboplastin 37
neag consumul de alcool sau droguri.
pacienta are istoric familial de artrit parial activat (<40 sec)
reumatoid pe linie matern, iar tatl INR 0,92
are diabet zaharat tip 2. Explorri imunologice
C3 (N 0,5-1,2 g/L) 0,7
Simptomatologie C4 (N 0,2-0,6 g/L) 0,07
Ac anti-ADNdc (0-24UI/mL) 50
Ac anti-cardiolipin IgG (N <12 GPL/mL) 15
la internare, este afebril, normopon-
Ac anti-cardiolipin IgM (N <12 MPL/mL) 8
deral (iMc 20 kg/m2), are facies cu-
Examen de urin
shingoid, zone de alopecie, tegumente
Volum 1.600mL
palide, discrete edeme palpebrale i
gambiere. pa este 140/90mmHg. Densitate 1008
Proteine 5,2g/zi
Sediment urinar
evaluarea de laborator atest serologie
Hematii (N <5/mm3) 160 (izo- i dismorfe)
sugestiv pentru leS activ: titru mode-
Leucocite (N <10/mm3) 7
rat crescut al ac anti aDNdc 50ui/ml,
Cilindri (N 0/mm3) 1; hialin
scderea complementului c4 0,07g/l,
Rx cord-pulmon Diafragme ascensionate.
VSH crescut. exist i manifestri he-
Pulmon fr modificri. Profil cardiac normal.
matologice ale leS (anemie, limfope-
nie). anticorpii anti-cardiolipin (igG) Ecografie renal Rinichi simetrici. Dimensiuni
au valori marginal mai mari, dar timpul i indice parenchimatos normale. Cortical hi-
de tromboplastin parial este normal. perecogen gradul 1. Hipertrofie de piramide.
afectarea rinichiului const n sindrom
nefritic acut hematurie cu hematii dismorfe, declin relativ rapid al funciei renale,
creatinina a crescut n cteva luni de la 1,7 la 2,7mg/dl asociat cu sindrom nefrotic
proteinurie 5,2g/dl, serumalbumina 2,8g/dl. ecografia sugereaz leziuni renale
cronice (hiperecogenitatea corticalei) i active (edem al piramidelor), iar dimensi-
unile rinichilor nu sunt reduse.
Diagnostic
asocierea de manifestri generale (subfebr), cutanate (alopecie), articulare, rena-
le (hematurie, proteinurie, creterea creatininei), hematologice (anemie, limfopenie,
a) b)
Pod
LC
c)
c) Depozite masive subendoteliale - sgei (lc lumen capilar; pod podocit) (Me).
d) Depozite subepiteliale (sgei), tergerea proceselor pediculate (pp) i microvili n spaiul
urinar (end - endoteliu) (Me). colecia Spitalului clinic de Nefrologie Dr carol Davila
ac anti-cardiolipin) cu anticorpi anti-aDNdc i hipocomplementemie fundamen-
teaz diagnosticul de leS. activitatea leS este moderat (SleDai 14), iar leziunile
cronice sunt reduse (SDi 0,3), n acord cu durata mic de timp scurs de la diagnos-
tic i cu intervenia terapeutic.
Nefrita lupic este ns activ: sindrom nefritic acut, proteinurie n cretere, reali-
znd sindrom nefrotic, ceea ce sugereaz clasa a iii-a sau a iV-a (sindrom nefritic),
eventual asociat cu clasa a V-a (sindromul nefrotic). Deoarece nefrita lupic clasa
238 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 239
PP
PP
PP
End
d)
a iii-a se prezint mai rar cu sindrom nefrotic, clasa a iV-a care se prezint cu sin-
drom nefrotic n 40% din cazuri pare mai probabil, dar nu poate fi exclus asoci-
erea clasei a V-a. Declinul subacut al funciei renale aduce n discuie i proliferarea
extracapilar, dar aceasta se asociaz de obicei cu vasculopatie lupic, ale crei ma-
nifestri lipsesc n cazul de fa. O alt posibilitate ar fi suprapunerea unei vasculite
aNca(+), paNca fiind decelai la 15% din pacienii cu Nl prin imunofluorescen,
Evoluie
activitatea sistemic i renal au impus tratament de atac cu corticoizi metil-
prednisolon iV, 0,5g x 3/lun, urmat de prednison 0,5mg/kg-zi i ciclofosfamid
iV 500mg la dou sptmni. Deoarece titrul anticorpilor anti-cardiolipin era
mic, timpul de tromboplastin activat era normal i evenimentele trombo-emboli-
ce lipseau, tratamentul anticoagulant nu a fost considerat necesar.
Dup o lun i jumtate de la iniierea tratamentului, nefrita este n continuare ac-
tiv (hematuria i proteinuria erau nemodificate). Se instaleaz pleuro-pericardit,
interpretat ca manifestare a leS, care rspunde la doze adiionale de ciclofosfamid.
Dup trei luni de tratament, este reinternat pentru febr, tuse seac i grea. Ne-
frita este n continuare activ. evaluarea radiologic arat condensare n segmen-
tul apical al lobului inferior drept i revrsat pleural de aceeai parte. creterea pcr
(51mg/l) i leucocitoza cu neutrofilie (11.000 leucocite i 8500 neutrofile pe mm3)
sugereaz pneumonie bacterian i se ncepe antibioterapie empiric (ceftriaxon
2g/zi i ciprofloxacin 1g/zi). Simptomatologia nu se amelioreaz dup 7 zile. exa-
minat ntr-un serviciu de pneumo-ftiziologie, se diagnosticheaz tuberculoz prin
examenul aspiratului bronic i se ncepe tratamentul tuberculostatic, tratamentul
imunosupresor fiind continuat. evoluia leziunii pulmonare este favorabil.
Dup dousprezece luni de tratament imunosupresor (doza total de ciclofosfami-
d 7,5g), hematuria i proteinuria erau puin influenate, iar creatinina crete cu
40%. Se constat lipsa rspunsului i se decide schimbarea ciclofosfamidei cu mi-
cofenolat mofetil 2g/zi, doz ulterior sczut la 1,5g/zi din cauza toleranei diges-
tive reduse.
rspunsul nefritei lupice la micofenolat mofetil este slab. Dup 24 luni hematuria
dispare, proteinuria scade cu mai mult de 50% i sub 3g/zi (1,1g/zi), iar creatin-
ina se menine stabil (2,7mg/dl), interpretate ca rspuns parial. Se recomand
continuarea tratamentului imunosupresor.
Dup 12 luni de la remisiunea parial, pacienta ntrerupe tratamentul imunosu-
presor. Dup o lun de la ntrerupere, este internat pentru astenie fizic i se
constat acutizarea nefritei lupice: hematuria revine, iar proteinuria i creatini-
na seric cresc (3,5g/zi i respectiv 3,8mg/dl), ca i titrul ac anti-aDNdc. Se deci-
de repetarea tratamentului de atac cu metilprednisolon i ciclofosfamid, dar nu
se obine rspuns.
este pregtit pentru hemodializ (fistul arterio-venoas brahio-cefalic dreap-
t) i la 4 ani de la diagnosticul nefropatiei lupice se iniiaz tratamentul substi-
tutiv renal. Dup 6 luni, sub tratament cu 10mg prednison pe zi, devine anuric,
complementul seric este normal, iar titrul ac anti-aDNdc este mic (35ui/ml).
este nscris pe lista de ateptare pentru transplant renal.
Dei utilizarea mai bun a terapiei imunosupresive a permis ameliorarea prognos-
ticului nefritei lupice, 25-30% dintre bolnavi nu rspund la tratament. n acest
caz, evoluia nefropatiei lupice a fost nefavorabil, tratamentul substitutiv fiind
necesar dup 4 ani de la diagnostic. Mai muli factori pot fi responsabili. n primul
rnd, dei la momentul diagnosticului leS exista nefrit lupic, biopsia renal nu
a fost practicat i tratamentul iniial a fost relativ puin intens (azatioprin i
corticoizi), n condiiile n care studiile au artat c un factor prognostic important
este rspunsul la tratamentul de atac. n al doilea rnd, leziunile constatate la bi-
opsie au fost proliferative i subepiteliale, o combinaie a claselor a iV-a i a V-a,
leziuni asociate de obicei cu un prognostic mai sever. n al treilea rnd, nefrita lu-
pic nu a rspuns la tratamentul de atac cu corticoizi i ciclofosfamid, sub care a
dezvoltat i complicaii infecioase (tuberculoza pulmonar), iar lipsa rspunsului
este asociat cu un prognostic nefavorabil. n sfrit, lipsa de aderen a pacientei
att la schema iniial ct i la schema terapeutic cu micofenolat mofetil (proba-
240 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 241
Date generale
termenul de lupus eritematos a fost introdus n secolul al XiX-lea pentru leziuni-
le cutanate; ulterior au fost descrise celelalte manifestri clinice, inclusiv nefropatia
lupic i mai apoi mecanismele imunologice aberante. Boala lupic - prototipul bo-
lilor autoimune - este caracterizat de o gam larg de autoanticorpi, ceea ce expli-
c n parte heterogenitatea manifestrilor clinice. Nefrita lupic (Nl) apare la
40-70% dintre bolnavi, de obicei n primul an de la diagnosticul leS i cel mai frec-
tematos sistemic (leS) i are un puternic impact pronostic (cervera R et al, 2009).
vent n primii 5 ani, este una dintre cele mai severe leziuni de organ din lupusul eri-
prevalena leS este cuprins ntre 20-150 cazuri la 100.000, variaz n funcie de
etnie (mai frecvent la non-caucazieni), de gen (raport femei:brbai 9:1), de vr-
2014; Borchers AT et al, 2012). factori de risc pentru leS par a fi i nivelul redus
de educaie i condiiile socio-economice precare.
Nefropatia lupic apare de obicei n primul an de la diagnosticul leS i cel mai
frecvent n primii 5 ani. Nl activ a fost diagnosticat la 28% dintre pacienii aduli
cu leS din proiectul eurO-lupus, dar la mai mult de 50% dintre pacienii non-
caucazieni investigai n alte studii (cervera r et al, 2009). Nl este mai frecvent
avea mai frecvent Nl sever (Borchers AT et al, 2012; Lisnevskaia L et al, 2014).
(50-80%) i mai sever la copil, mai rar i mai blnd la vrstnici. Brbaii par a
etiopatogenie
n ciuda cercetrii extensive, patogenia leS nu este cunoscut. aprofundarea cer-
cetrii la nivelul biologiei celulare a identificat o multitudine de anomalii, mai
mult sau mai puin relevante clinic, ns imaginea de ansamblu nc lipsete, iar
Predispoziia
are ca elemente centrale generarea n exces de fragmente apoptotice i eliminarea
deficitar a acestora i a complexelor imune (cxi), anomalii datorate interaciunii
Factorii constituionali. incidena leS este mai mare la femeie, terapia cu contra-
ceptive orale sau cea hormonal de substituie post-menopauz au fost asociate cu
natere i recderile sunt mai frecvente i mai grave n timpul sarcinii (Lisnevskaia
riscul de apariie a leS, iar leS poate debuta n graviditate sau la scurt timp dup
L et al, 2012). Himerismul asociat sarcinilor ar fi, de asemenea, implicat prin reac-
iile de tip gazd contra gref sau gref contra gazd (Kremer Hovinga IC et al, 2007).
estrogenii pot favoriza inflamaia i autoimunitatea (Lahita RG, 1999, Blanco-Favela
et al, 1999, Cutolo M et al, 1995), dar i unii factori genetici legai de cromozomul X
(anomalii genetice ale unor proteine implicate n semnalizare prin receptorii Toll
legat de gen (Tsokos GC, 2011; Ramos PS et al, 2007) (vezi Figura 61).
sau n apoptoz, prin enzime de condensare a cromatinei) pot explica predispoziia
inclusiv nefrit activ, scade (Lalani S et al, 2010; Bertsias G et al, 2012).
msur ce pacienii cu leS nainteaz n vrst, ponderea celor cu manifestri acute,
prevalena leS depinde de etnie, probabil mediat de factori genetici. este mai mare
la cei cu ascenden african, asiatic sau nativ american dect la caucazieni, cea
africanii au forme mai severe, inclusiv de nefropatie lupic (Tsokos GC, 2011).
mai mare nregistrndu-se la americanii de origine caraibian i n Brazilia, iar
- altele determin deficiene ale eliminrii CxI mutaii ale unor fracii ale com-
mutaii ale unor proteine implicate n apoptoz i autofagiea, ale proteinei c reactive
interferen cu microarN (Tsokos GM, 2011; Pan Y et al, 2009; Ballestar E et al,
me epigenetice, cum sunt perturbarea metilrii aDN, deacetilarea histonelor i
242 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 243
Autoimunitatea
iar ultimii cei anti-aDN dublu catenar (aDNdc) (Arbuckle MR et al, 2003; Borchers
precede cu 3-9 ani manifestrile clinice. primii apar anticorpii anti-nucleosomi,
AT et al, 2012). Mecanismele care duc la pierderea toleranei imune sunt numai
parial nelese (vezi Figura 61).
Sursa auto-antigenelor pare a fi excesul de resturi nucleare, anomalie central
n leS. resturile nucleare - nucleozomia i fragmente de aDN - exprimate n micro-
veziculele de apoptozb la suprafaa celulelor (blebs) sunt n mod obinuit inacce-
sibile sistemului imun. Dac materialul apoptotic nu este ndeprtat la timp, poate
al, 2013; Borchers AT et al, 2012; Edberg JC et al, 2008; Elkon KB, 2013; Pierdominici
M et al, 2012; Lopez P et al, 2013).
Tulburrile imunitii din leS pot fi privite ca o deviere a rspunsului imun nor-
mal anti-viral (aDN virusuri), iniiat de activarea receptorilor intracelulari - Toll
excesul de resturi nucleare, care conin aDN (Kahlenberg JM, Kaplan M, 2014).
(tlr 7 i tlr 9) sau NOD, inflamazomia - ai celulele dendritice plasmocitoide de
a
Nucleozomii sunt unitatea structural a cromatinei nucleare. Sunt fragmente de aDNdc
de aproximativ 200 nucleotide rsucite n jurul unui miez format din histone.
b
apoptoz moarte celular programat. celulele apoptotice sufer modificri morfologice:
formeaz microvezicule membranare (blebs), se contract, cromatina se condenseaz i
aDN se fragmenteaz. celula apoptotic exprim chemoatractani (vino s m iei de
exemplu, lizofosfatidil colin) i semnale membranare pentru a fi recunoscute (mnnc-
m de exemplu, fosfatidil serin), astfel c fagocitele pot elimina rapid resturile celulare.
De aceea, n contrast cu necroza traumatic, apoptoza nu genereaz inflamaie.
c
inflamazomii sunt complexe proteice oligomerice care se formeaz n celulele sistemului
nosc tipuri de molecule (prr pattern recognition receptors). Dup stimulare, inflamazomul
declaneaz cascada inflamatorie, prin formarea de il-1 i il-18 sau prin activarea Nf-B.
Nefrita lupic 243
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 244
cesul (Niewold TB, 2011; Borchers AT et al, 2012; Riemekasten G et al, 2013).
unile organelor i elibereaz noi cantiti de material antigenic, auto-ntreinnd pro-
procesul este amplificat prin stimularea celulelor t helper de ctre celulele B auto-
reactive i de deficitul de apoptoz a limfocitelor B auto-reactive. celulele t helper
sunt n numr mai mare, rspunsul de tip th1 predomin, ceea ce favorizeaz for-
marea de autoanticorpi cu reactivitate mare (igG) prin stimularea diviziunii celule-
lor B, comutarea tipului de imunoglobulin de la igM la igG i schimbarea structurii
anticorpului produs pentru a-i crete specificitatea. rspunsul de tip th17 este am-
plificat i contribuie la injuria tisular prin accentuarea recrutrii de polimorfonu-
cleare n organele n care sunt localizate. anomaliile sunt amplificate de reducerea
liferrii celulelor t helper auto-reactive (vezi Figura 61) (Rahman A et al, 2008;
numrului i eficienei celulelor t reglatorii, care au aciune su-presiv asupra pro-
Crispin JC, 2010; Tsokos GC, 2011; Li Y et al, 2007; Valencia X et al, 2007).
Pierderea toleranei imune (auto-imunitatea) poate fi explicat prin hiperreac-ti-
vitatea intrinsec i scderea pragului de rspuns ale celulelor B, rezultnd activare
policlonal, urmat de selecia negativ ineficient a celulelor auto-reactive, inclu-
siv prin defect de apoptoz i schimbarea clasei de imunoglobuline (igM n igG). alt
explicaie ar fi activarea excesiv a centrilor germinativi i a foliculilor limfoizi ec-
244 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 245
Figura 61. Patogenia nefritei lupice (ac- anticorpi; BlyS B lymphocytes stimulating fac-
tor; cxi complexe imune; ifN interferon; Net neutrophil extracelullar trap; NO oxid
nitric; rlO radicali liberi ai oxigenului; tGf- transforming growth factor; tNf- tumor
necrosis factor)
Injuria rinichiului
rinichiul nu este numai o victim colateral a autoimunitii sistemice, condiiile
locale renale, imunologice i de reactivitate, sunt egal responsabile de apariia ne-
care auto-anticorpii determin leziunile renale ct i rolul lor patogen sunt incerte.
Activarea complementului pe calea clasic, creterea produciei de chemokine
(ccl2/Mcp-1 monocyte chemotactic protein), de citokine (il-1, il-6, il-10, il-
18, tNf-, tWeaK - TNF-like weak inducer of apoptosis) determin reacia infla-
matorie acut, aglomerarea i activarea polimorfonuclearelor. Neutrofilele activate
cane din reele extracelulare de cromatin (NET) care activeaz celulele den-
dritice (Charo IF et al, 2006; Remijsen Q et al, 2011; Hakim A et al, 2010).
246 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 247
de matrice (Yung S, Chan TM, 2015; Seret G et al, 2012; Yu M et al, 2015; Avihings-
lio-mezenchimale a celulelor tubulare), activeaz inflamaia, apoptoza i sinteza
rolul cel mai important pare s cel al tGf- (vezi Figura 61). celulele mezangiale
echilibrul dintre producerea i degradarea matricei extracelulare spre fibrogenez.
i de colagen (Ohtsuka K et al, 1998; Saxena V et al, 2008; Yung S et al, 2015).
interstiial, prin bio-activarea tGf-, care induce creterea sintezei de fibronectin
Histopatologie
mai caracteristic este glomerulonefrita proliferativ, cu aspect de wire-loop al
toate structurile renale pot fi afectate n boala lupic, dar cea mai frecvent i cea
Microscopie optic
Leziunile glomerulare
rigid, retractil, clasic descris ca anse de srm (wire-loop). uneori, pot fi nconjura-
te de o neo-membran subendotelial i asociaz interpoziie mezangial, realiznd
dublu contur. Sunt caracteristice claselor a iii-a (dispunere focal i segmentar) i
a iV-a (dispunere difuz).
Depozitele subepiteliale sunt mari i difuze n clasa a V-a, dar pot fi ntlnite i n
asociere cu cele din clasele a iii-a i a iV-a. Depozitele intracapilare slab eozinofile
sticloase trombi hialini sunt, de fapt, extensia intracapilar a complexelor
imune din depozitele subendoteliale i pot fi vzute ndeosebi n clasa a iV-a, dar i
n cea de-a iii-a. trebuie difereniate de trombii intracapilari care pot aprea n
Corpii hematoxilinici Gross sunt singura leziune patognomonic pentru Nl, dar
pot fi identificai foarte rar (Gross L, 1940). Sunt formaiuni ovalare cu dimensiuni
mai mari dect cele ale nucleilor, mai slab bazofile dect acetia i conin frag-
mentar n clasa a iii-a i difuz n cea de-a iV-a (DAgati V, 1998). proliferarea ex-
infiltrarea cu leucocite, rezultnd ngustarea lumenului capilar. este focal i seg-
tracapilar (cel puin dou straturi de celule, interesnd cel puin un sfert din
circumferina capsulei Bowman) este asociat de obicei zonelor de necroz, dar
Necroza peretelui capilar este segmentar, dar poate afecta mai mult de un lobul
Leziunile tubulo-interstiiale
Sunt consecutive (i) proteinuriei severe i prelungite - vacuolizarea celulelor tubu-
lare proximale (ii)inflamaiei edem i infiltrat leucocitar cu dominana mono-
nuclearelor, tubulit (infiltrat celular dincolo de membrana bazal tubular),
degenerare i regenerare a nefrocitelor izolate sau asociate. cele inflamatorii se
coreleaz cu intensitatea leziunilor glomerulare i apar mai frecvent n clasa a iV-a,
mai rar n clasele a iii-a sau a ii-a. intensitatea leziunilor inflamatorii interstiiale
poate fi ns n unele cazuri mai mare dect cea a leziunilor glomerulare (care pot
uneori lipsi), iar n altele poate determina insuficien renal acut sau evoluie de
tip rapid progresiv, ceea ce subliniaz utilitatea biopsiei renale pentru diagnostic.
n stadii avansate exist atrofie tubulat i fibroz interstiial. intensitatea infla-
sunt asociate strns cu declinul funcional renal (DAgati V, 1998; Yu F et al, 2010).
maiei tubulo-interstiiale, ca i atrofia celulelor tubulare i fibroza interstiial
Leziunile vasculare
pot exista numai depozite de imunoglobuline n pereii arterelor mici sau ai
arteriolelor, cu ngroarea membranei bazale i eventual depozite eozinofile, dar
fr inflamaie asociat. Mai rar, depozitele imune sunt nsoite de ngustarea lume-
nului, depozite de material eozinofil n perete, eventual progresnd endocapilar,
248 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 249
Imunofluorescena
Depozitele imune sunt vizualizate n toate compartimentele rinichiului glome-
ruli, tubulo-interstiial i vase - ceea ce este caracteristic Nl. complexele imune
conin n ordinea frecvenei igG, igM i iga, adesea cu toate izotipurile asociate.
prezena igG este obligatorie pentru diagnosticul de Nl (dac numai igM i iga
sunt prezente trebuie suspectat o alt glomerulopatie). c3 i c1q apar n majori-
tatea cazurilor, indicnd activarea complementului pe calea clasic. absena imu-
nofixrii pentru c1q pune la ndoial diagnosticul de Nl. imunofixarea igG, igM,
iga, c3 i c1q este descris ca full-house. Dei nalt sugestiv pentru Nl, aspectul
full-house poate fi ntlnit i n alte glomerulonefrite prin complexe imune (din
fibrinogenul este vizualizat mai ales n zonele de necroz i n semilune, dar poate
contura i ansele afectate de proliferare intens, chiar n absena necrozelor.
Microscopia electronic
Depozitele electrono-dense abundente pot fi observate subendotelial, intramem-
branos i subepitelial, asocierea n toate cele trei locaii fiind caracteristic pentru
Nl. localizarea depozitelor difer n funcie de clasa histologic.
nefropatia cu leziuni glomerulare minime (Hertig A et al, 2002). pentru aceste ca-
care tergerea extensiv a proceselor pediculate a fost singura leziune, similar cu
zuri a fost propus termenul de podocitopatie lupic (Kraft SW et al, 2006), iar pa-
togenia pare mediat nu de injuria prin complexe imune ci prin citokine (neidenti-
ficate), produse probabil de celulele t.
Figura 62. Nefrit lupic. Depozite parial organizate, sub form de amprente digitale
(stnga) i structuri tubulo-reticulare (dreapta).
colecia Spitalului clinic de Nefrologie Dr carol Davila
al, 2004).
De utilitate pentru clinicieni este i raportul dintre caracterul activ i cel cronic al
leziunilor, cele cu grad mare de activitate fiind de ateptat s rspund la intensifi-
carea tratamentului, n timp ce acelea cu grad cronic mare sugereaz inutilitatea
expunerii la riscul efectelor secundare ale imunosupresiei.
clasificarea iSN/rpS definete indici de activitate i de cronicitate, impune de-
scrierea acestora i includerea n diagnostic, dar nu i cuantificarea activitii, de-
250 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 251
Pentru acurateea diagnosticului trebuie examinai prin MO cel puin 10 glomeruli, iar IF tre-
buie s utilizeze cel puin anticorpi anti- IgG, IgM; IgA, C4 i C1q
IF - imunofluorescen; ME - microscopie electronic; MO - microscopie optic; NL - nefrit lupic
Tabelul XXX: Cuantificarea NIH a leziunilor active i cronice (dup Austin HA et al, 1984)
Indice de activitate (0-24)
Hipercelularitate endocapilar cu/fr infiltrat leucocitar i reducerea marcat a lumenului: 0-3
Karyorrhexis /Necroz fibrinoid: (0-3)x2
Semilune celulare: (0-3)x2
Depozite subendoteliale hialine (wire loop sau trombi hialini): 0-3
Inflamaie interstiial: 0-3
Indice de cronicitate (0-12)
Scleroz glomerular: 0-3
Semilune fibroase: 0-3
Atrofie tubular: 0-3
Fibroz interstiial: 0-3
Scala afectrii glomerulare: 0-absent; 1-<25%; 2-25-50%; 3->50% dintre glomeruli
Scala afectrii interstiiale: 0-absent; 1-uor; 2-moderat; 3-sever
252 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 253
Repetarea biopsiei renale este necesar deoarece sunt studii care arat c afec-
vitate n 30-70% din cazuri (Alsuwaida A et al, 2012). Deci, ntreruperea tratamen-
tarea renal poate fi n continuare activ chiar dac nu exist semne clinice de acti-
254 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 255
Simptomatologie
Manifestrile sistemice ale LES
Manifestri clinice
leS poate afecta oricare organ sau sistem, poate mima o multitudine de afeciuni,
leS, dar atunci cnd exist indicii de hemoliz (hematii fragmentate, reticuloci-
toz, lDH crescut), trebuie eliminate cauze adiionale, cum sunt hemoliza auto-
imun test coombs pozitiv i cea microangiopatic (purpur trombocitopenic
trombotic sau sindrom anti-fosfolipide). i deficitul de fier prin sngerare este
o posibilitate, ca i deficitul de eritropoietin determinat de insuficiena renal.
Creterea vitezei de sedimentare a hematiilor apare la peste 90% dintre pa-
cienii cu leS activ i este n general proporional cu gradul de activitate al bolii,
n particular cu nivelul ac anti-aDNdc. cu toate acestea, specificitatea VSH pentru
Proteina C reactiv crete n perioadele de activitate ale bolii, dar spre deosebire
de alte boli autoimune, creterile sunt modeste i nu reflect gradul de activitate
patogenic a leS (Edberg JC et al, 2008). pcr este mai mare n leS asociat cu
al bolii, probabil fiindc producia sczut a pcr este o posibil caracteristic
256 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 257
Manifestri Observaii
Oculare Kerato-conjunctivis sicca Asociere cu sindrom Sjgren
Vasculopatie retinian
Hematologice* Adenopatii (cervical, axilar, gan- Pot precede alte manifestri.
(7-23%) glioni moderat mrii, sensibili, Dac sunt asociate cu subfebr impun
neadereni)*, splenomegalie* diferenierea de limfoproliferri sau
de infecii virale (inclusiv HIV)
(Cameron JS, 1999)
Anemie hemolitic Coombs (+) Relativ rar (10%), mai frecvent
anemia este asociat inflamaiei
(trebuie exclus hemoliza
microangiopatic)
Leucopenie (30-40%)* asociat
sau nu cu limfopenie (20%)*
Trombocitopenie (25-50%)* De cauz autoimun, mai rar prin con-
sum crescut (microangiopatie trom-
botic) sau hipersplenism. Este rar se-
ver (10%). Poate asocia anemie he-
molitic (sindrom Evans).
Renale Nefropatie glomerular lupic Vezi mai jos
(40-70%) Nefropatii tubulo-interstiiale
Microangiopatie trombotic
Neuro-psihice Psihoze (delir, eventual acut), Pot fi asociate cu sindromul anti-fos-
(12-21%) alterri cognitive, confuzie, folipide
convulsii*
Meningit aseptic, monone-
vrit multiplex, mielit transver-
s, neuropatii ale nervilor crani-
eni sau periferice*
Obstetricale Avorturi repetate Asociate cu sindromul anti-fosfolipide
Risc mare de eclampsie cu Mai ales la pacientele cu NL activ,
prognostic infaust (mam -, intrat recent n remisiune sau asoci-
deces; copil - ntrzierea sau at cu insuficien renal
oprirea evoluiei ftului (Abud-Mendoza C et al, 2013)
Manifestrile marcate sunt asociate cu activitatea LES
* Trebuie difereniate de efectele secundare ale medicamentelor, infecii sau alte cauze
Trebuie eliminate cauzele metabolice (acidoz, diselectrolitemii, uremie)
firmarea leS. De aceea, ANA sunt cel mai bun test de triaj n LES. ei sunt utili
minim. ns, un titru aNa peste 1:160 indic evaluare suplimentar pentru con-
cnd sunt n titru mare, probabilitatea diagnosticului de leS este de peste 16 ori mai
mare, dar un titru mic nu permite excluderea cert a leS. Deci, ac anti-aDNdc n
test diagnostic atunci cnd nu exist suspiciune de leS (Kavanaugh AF et al, 2002).
concentraie mare susin diagnosticul de leS, dar nu ar trebui s fie recomandai ca
cretere dar fr boal activ clinic, iar studiile clinice prospective randomizate,
care au evaluat dac mrirea preemptiv a dozelor de corticosteroizi imediat ce
Anticorpii anti-Sm apar numai la 25% dintre pacienii cu leS, dar nu i n alte
boli de colagen, fiind de aceea considerai patognomonici pentru leS. Deoarece
frecvena lor este mic n leS, nu sunt recomandai de rutin pentru diagnostic, ci
numai pentru diagnosticul diferenial cu alte colagenoze. pe de alt parte, au fost
asociai cu manifestri cutaneo-mucoase i cu evoluia mai sever a nefropatiei.
Anticorpii anti-fosfolipide apar cu o frecven de 1-5% n populaia general,
boal de cei cu forme severe (Quismorio FP, Torralba KD, 2013). Scderea c4 pare
una fidel gradul de activitate a bolii i nici nu separ pacienii cu forme uoare de
severitatea fibrozei corticale renale din Nl (Gao J et al, 2013), sugernd utilitatea
lorile velocitii sistolice la vrf i ale velocitii la sfritul diastolei n funcie de
258 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 259
cu hematii dismorfe (cea macroscopic este rar n Nl). De aceea, examenul su-
primele semne ale afectrii rinichiului sunt proteinuria i hematuria microscopic
(vedi infra).
lare de cea tubular sunt necesare numai dac exist indicii de leziune tubular
proteinuria poate lipsi sau poate fi minim n Nl clasele i i a ii-a, este nefrotic
n clasele a iii-a, a iV-a (asociind frecvent i un sediment urinar activ) i a V-a.
creterea proteinuriei n primele luni de tratament sau reapariia ei dup remi-
siune pot semnifica un rspuns insuficient la imunosupresie, respectiv reactivarea
bolii. pe de alt parte, proteinuria non-nefrotic persistent civa ani dup trata-
ment, n absena indiciilor de activitate a leS, poate fi datorat leziunilor cronice
renale i nu celor active.
Examenul microscopic al sedimentului urinar este cel mai important instru-
ment diagnostic pentru nefropatia lupic. condiia este limitarea factorilor de
eroare care pot rezulta din tehnica defectuoas de recoltare i de prelucrare. ast-
fel, analiza urinei trebuie fcut din prima urin de diminea, rapid dup recol-
tare (n maxim o or), mai ales dac urina are densitate redus i pH alcalin, n
caz contrar producndu-se liza celulelor i a cilindrilor. n plus, mucusul din urin
poate lega celulele i cilindrii, nct pentru identificarea lor corect este deseori
necesar repetarea de mai multe ori a investigaiei. centrifugarea prelungit sau
chiar ca injurie renal acut prin nefrit interstiial acut (Saxena R et al, 2011).
hiperuricemie, chiar sindrom fanconi), leucociturie, cilindri leucocitari i uneori
renale (Cameron JS, 1999). apariia Hta maligne poate indica microangiopatia
lupic dect la cei fr nefrit (50%), dar prevalena crete cu severitatea afectrii
trombotic.
Deoarece insuficiena renal apare frecvent n evoluia Nl (40-80%), monitoriza-
rea funciei renale este important. n general, creatinina seric are o evoluie on-
dulant: crete n episoadele de activitate cu cel puin 30%, pentru a scdea lent la
vere (Seshan SV et al, 2009). este forma precoce, benign a Nl, dar necesit moni-
serici de activitate a leS pot lipsi, dar manifestrile extrarenale exist i pot fi se-
260 Glomerulopatiile
1.19 - LES 233-276_Layout 1 5/23/2016 11:47 AM Page 261
trebuie confirmat prin Me. cei mai muli pacieni rmn n aceast clas, dar 15-
NL proliferativ focal (clasa a III-a) este diagnosticat n 21% din cazuri. Simp-
tomatologia este heterogen. Majoritatea pacienilor are hematurie i proteinurie,
uneori sindrom nefritic cronic i Hta, mai rar sindrom nefrotic. ir poate aprea
ntr-un sfert din cazuri. Din punct de vedere evolutiv, este clasa cea mai instabil,
sub tratament spre clasa a V-a i, mai rar, spre remisiune (Seshan SV et al, 2009).
transformarea n clasa a iV-a fiind cea mai frecvent (20-40%), urmat de trecerea
NL proliferativ difuz (clasa a IV-a) este forma cea mai sever i, din pcate,
cea mai frecvent (>50%). la prezentare, pacienii cu leziuni clasa a iV-a au sin-
drom nefrotic (~40%), sindrom nefritic cronic (~25%), frecvent asociate, injurie
acut a rinichiului (~15-18%), mai rar insuficien renal cronic (8%). titrul ac
anti-aDNdc este de obicei mare, c3 i c1q sczute; uneori pot aprea paNca. tre-
cerea celor din clasa a iV(G) este mai frecvent spre clasa a Vi-a sau a iii-a, mai rar
renal, risc mai mare dac asociaz i anticoagulant lupic (Mercadal L et al, 2002).
a V-a sunt la risc de a dezvolta complicaii trombotice, inclusiv tromboz de ven
trecerea spre clasa a Vi-a este cea mai frecvent (50%). faptul c transformarea
nice diferite pentru aceste clas (Weening JJ et al, 2004; Ponticelli C et al, 2005;
clasei a V-a n clasele a iii-a i a iV-a este rar (7%) sugereaz mecanisme patoge-
ali pacieni, probabil cei mai muli, se prezint i evolueaz cu sindrom nefritic
cronic sau acut asociat cu sindrom nefrotic, cu sau fr hipertensiune arterial,
avnd celelalte manifestri ale leS mai puin evidente. frecvena hipertensiunii
n alte cazuri, sindromul nefrotic este pe primul plan, dar co-exist cu sindrom
nefritic cronic i hipertensiune arterial nc de la debut, iar celelalte manifestri
Mai rar, tabloul clinic este dominat de la debut de hipertensiune cu alur ma-
lign (edem papilar, insuficien cardiac, encefalopatie) i declin rapid progresiv
al funciei renale, puin influenate de tratament, sugernd vasculopatie sever.
culopatie lupic sever sau cu leziuni interstiiale acute severe. Injuria acut a
vent (30%) i este asociat cu leziuni proliferative, intra- sau extracapilare, cu vas-