TROMBOFILII EREDITARE

CLINICA DE HEMATOLOGIE SUUB

1
 Trombofilii - definitie

status de hipercoagulabilitate- trombofilia

anomalii ale sistemului de hemostaza ereditare sau

dobandite care predispun la un risc crescut de tromboza
venoasa, arteriala sau ambele.
 TROMBOFILII CONGENITALE

grup de defecte genetice asociate cu hipercoagulabilitate si

risc diferit de a dezvolta tromboze

Factor V Leiden

protrombina 20210A

deficit de proteina C

deficit de proteina S

deficit de AT III

hiperhomocisteinemia

exces de F VIII
 Cand testam pentru trombofilie

1. episoade tromboembolice recurente

2. trombembolism la persoane tinere

3. istoric familial de trombembolism

4. tromboza cu localizare rara

~50% din pacientii cu tromboza idiopatica au trombofilie

 Cand nu testam pentru trombofilie

Testele coagulologice nu trebuie efectuate cand

pacientul are tromboza activa sau tratament
anticoagulant
 Rezistenta la proteina C activata

Proteina C activata inactiveaza F V si F VIII

Incapacitatea proteinei C activate =rezistenta la proteina C activata
(APCR)
1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu tromboze venoase recurente
adaugand proteina C activata la plasma acestor pacienti nu crestea
aPTT- rezistenta la proteina C activata (APC-R)
95% din cazurile cu APCR au fact V Leiden
5% sarcina, anticonceptionale orale, cancer, alte mutatii punctiforme
ale F V.
 Rezistenta la proteina C activata

Proteina C activata inactiveaza F V si F VIII

Incapacitatea proteinei C activate =rezistenta la proteina
C activata (APCR)
95% din cazurile cu APCR au fact V Leiden
 Factorul V Leiden

descoperit in 1994
mutatie punctiforma gena fact V ( bratul lung al
cromozomului 1)
genereaza APCR- exces de factor V-
hipercoagulabilitate
incidenta 14% populatia din N Europei
transmitere AD
 Fiziopatologie F V Leiden

mutatia determina o inactivare completa

rezistenta partiala, clivarea F V la nivelul Arg306 continua sa

apara, dar mai lent- de 10x mai lent

F Va cofactor in conversia protrombinei- trombina; mutatia

determina o cantitate mai mare de F Va disponibil pentru
reactie, inclinand balanta spre generarea trombinei
 Diagnostic F V Leiden

aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC

raport de referinta pt normal

pacientii cu APC-R au raportul mai mic decat normalii

test ADN/PCR pt mutatia G1691A Arg506Gln

 PROTROMBINA 20210A

polimorfism in regiunea care nu codifica

guanina cu adenina (nucleotidul 20210A)
mutatia apare la populatia caucaziana
niveluri crescute de protrombina

11
 Aspecte clinice
protrombina G20210A

heterozigotii risc minim pt tromboza; prezenta unui alt

factor de risc (imobilizare, sarcina)
homozigotii risc de 2-3x pt a dezvolta tromboza
+ sarcina, ACO 15x risc de VTE
tromboza venoasa cerebrala
diagnostic de laborator: tehnici de biologie moleculara
tratament ~ Factor V Leiden
 Deficitul de proteina C

congenital (AD) sau dobandit

gena localizata pe crz 2; 200 mutatii patogene
prot C- glicoproteina dependenta de vit K sintetizata in ficat
aPC enzima (serinproteaza) inactiveaza F VIIIa si FVa
2 tipuri de deficite:
tip I -cantitativ
tip II -calitativ
1/200-1/500(daca se masoara nivelul plasmatic)
multi sunt asimptomatici
13
 FIZIOPATOLOGIE

The protein C pathway. APC = activated protein C; PC = protein C; S= protein S; T = thrombin; TM = thrombomodulin; Va = factor Va;
VIII = factor VIIIa. 14
 MANIFESTARI CLINICE

1. trombembolism venos (VTE)

40% asociaza un fact de risc
60% idiopatice
fact de risc: sarcina, postpartum, estrogeni, imobilizare,
interventii chirurgicale
localizare: vene profunde mb inferioare mai rar vv
mezenterice, sinus cerebral
2. necroza cutanata indusa de antivitamine K (warfarina si
acenocumarol)
3. la nou nascuti homozigoti necroza cutanata fulminanta (in primele
zile de viata)

15
 Diagnostic de laborator

Testele care masoara activitatea proteinei C folosind un

substrat cromogenic identifica ambele tipuri de deficit

testele imunologice-tip I

pacientul sa nu ia AVK.
 Tratament (I)
multi pacienti sunt asimptomatici si nu trebuie tratati

profilaxie preoperator

pacientii simptomatici

1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi AVK cel putin

3-6 luni, INR 2-3

nu se recomanda anticoagulare pe termen lung la

pacientii cu un singur eveniment trombotic, necomplicat.
 Tratament (II)

mai multe evenimente trombotice sau un eveniment

trombotic care a pus viata in pericol- AVK pe termen lung.

tromboza masiva sau PE- tromboliza

purpura fulminans neonatala - conc de proteina C

 DEFICIENTA PROTEINEI S

ereditara sau dobandita

ereditara
transmitere AD, 1979
2% din pacientii cu VTE
incidenta 5-10x mai mare la populatia din Asia(Japonia)
comp cu cea caucaziana
dobandita
afectiuni hepatice
deficit de vit K
tt cu antivit K
sarcina 19
 Diagnostic
In plasma prot S totala:
libera (free prot S)

legata (C4BP)

3 tipuri de deficit:
Tip I prot S free+ totala sunt scazute
Tip II prot S Ag =N, activ de cofactor prot C scazuta
Tip III prot S free scazuta, prot S totala N

20
 Manifestari clinice

f homozigota (foarte rar)

purpura fulminanta neonatala

f heterozigota
60-80% dezvolta VTE
femei- asoc cu pierdere de sarcina

21
 Tratament
Deficit de proteina S

pacienti asimptomatici- profilaxie

1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina C

tromboze recurente - AVK pe termen lung

 Deficitul de antitrombina III

deficitul congenital- transmitere AD

f homozigota -manif in copilarie
f heterozigata -adulti de varsta medie, fact risc asociati
deficitul dobandit- activatrea coagularii
CID
hemoliza microangiopatica
tratamentul cu anticonceptionale
insuficienta hepatica
sd nefrotic

23
 Deficitul de antitrombina III
AT III inhiba coagularea neutralizeaza trombina,
activitatea este potentata de heparina
deficitul congenital risc crescut de tromboza venoasa si
arteriala
factori de risc asociati:
prezenta de catetere
medicatie: anticonceptionale orale, L-asparaginaza
asocierea cu alte afectiuni procoagulante (LES, sd
nefrotic , trauma)
asocierea cu alte trombofilii
24
25
 Deficitul de ATIII
aspecte clinice
tipul I- deficit cantitativ

tipul II -deficit calitativ

trombembolism venos recurent, orice localizare- vs mezenterice

in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau in absenta unor

factori precipitanti

def de ATIII poate determina rezistenta la actiunea heparinei,

manifestata ca aPTT normal sau cu valori usor crescute la
pacienti care primesc doze mari de heparina.
 Diagnostic de laborator

PT , aPTT- val normale

teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I

teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas activitatea AT

folosind un substrat cromogen care determina cant de
trombina sau de F Xa neutralizata

evaluare cand nu primesc heparina (scade nivelul de

AT) sau AVK.
 Tratament

unii pacienti prezinta rezistenta la heparina necesitand

adm de concentrat de AT sau PPC

tromboze recurente- AVK pe termen lung, INR 2-3

un sg eveniment trombotic AVK cel putin 3-6 luni

tromboza venoasa masiva sau embolie pulmonara-

candidati la terapia trombolitica.
 Hiperhomocisteinemia

Homocisteina- sulfihidril aminoacid format in conversia

metioninei in cisteina

hiperhomocisteinemia risc pt tromboze arteriale si

venoase

chiar nivele medii- mici crescute de homocisteina

reprezinta un factor de risc semnificativ pentru boala
vasculara
 Hiperhomocisteinemia

Homocisteina este metabolizata de 2 enzime

1.CBS (cistationine sintetaza) -transsulfurare- cistationina

2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza metilare

cofactori: ac folic, B12, B6

 Hiperhomocisteinemia

Hiperhomocisteinemia severa ereditara

( nivele plasmatice >100mol/l)-homozigoti de def de CBS

sau MTHFR

f medii-usoare (nivele plasmatice 15-100mol/l-

heterozigoti de def de MTHFR, CBS
 Hiperhomocisteinemia severa

Deficit homozigot de CBS

boala vasculara prematura

tromboze, retard mental,

anomalii ale scheletului.

 Hiperhomocisteinemia

Risc de tromboza in relatie directa cu nivelul de

homocisteina determinat a jeun >18 mmol/L

tromboze venoase+ arteriale

 Diagnostic de laborator

determinarea nivelului de homocisteina

normal 5-15 mol/l

cei cu valori normale trebuie sa repete dozarea dupa

administrarea orala de metionina (100mg/kg);se testeaza la
2 si 8 ore
 Tratament
evenimentele trombotice se trateaza asemanator celorlalte
trombofilii

scaderea nivelului plasmatic de homocisteina:

acid folic 0.5-5 mg/zi

vit B12 oral 0.5 mg/zi

vit B6 10-50mg/zi