Substante antimicrobiene

Curs 5
 Notiuni generale
Tipuri de substante antimicrobiene
Antibiotice / chimioterapice
Lantibiotice
Bacteriocine
Istoric
Relatia bacterie antibiotic - macroorganism
Clasificari; criterii
Mecanisme de rezistenta la antibiotice
Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
Notiuni generale
> 250 produse antimicrobiene
Toxicitatea selectiva : minima fata de
organism, maxima fata de microorganism

Efect cid / -static
Calitati ale antibioticului ideal
Spectru de activitate suficient de larg
Sa nu favorizeze dezvoltarea rezistentei secundare
Sa realizeze concentratii active in tesuturi si umori
Sa persiste suficient timp in organism
Sa nu determine sensibilizarea organismului
Sa nu interactioneze cu alte medicamente
Sa aiba un pret rezonabil (accesibil)
Tipuri de substante antimicrobiene

Antiseptice si dezinfectante
Antibiotice / chimioterapice
Lantibiotice
Bacteriocine
ANTIBIOTICE / CHIMIOTERAPICE
substante cu efect bactericid sau bacteriostatic,
cu toxicitate selectiv
obtinute initial prin :
biosintez microbian (antibioticele)
prin sintez chimic (chimioterapicele)
termenul de chimioterapic antiinfecios este
utilizat astzi pentru orice substan folosit n
tratamentul infeciilor, indiferent de origine.
introducerea unui nou chimioterapic n practica
medical - 200 milioame de dolari, aprox. 10 ani.
 ISTORIC
Paul Ehrlich - Printele chimioterapiei
antiinfecioase
obine n anul 1909 salvarsanul (compusul 606)
activ asupra Treponemei pallidum i altor spirochete.
Fleming
descoper in anul 1929 penicilina, secretat de
mucegaiul Penicillium notatum
Florey i Chain (chimisti la Oxford)
introducerea penicilinei n terapie, dup un deceniu
 LANTIBIOTICE
polipeptide policiclice cu actiune antimicrobian
sintetizate de bacterii gram pozitive: Staphylococcus, Streptococcus,
Streptomyces, Bacillus
spectru de activitate nalt specific fat de unele bacterii Gram pozitive.
dou categorii :
tip A
Sub comanda unor gene localizate cromozomal sau plasmidic
Sunt utilizate n industria alimentar si n medicin :
- Nisina - gene pe cromozomul celulei bacteriene
- conservant pentru vegetale, brnzeturi, carne, peste, buturi alcoolice, vin etc.;
- component al preparatelor cosmetice;
- agent terapeutic cu aplicare local n infectii bacteriene n
medicina veterinar.
- Epidermina - gene pe plasmidul pTu32
tratament n cazurile de acnee juvenil si
eczeme la om
- Gallidermina - Staphylococcus gallinarum cu plasmid Tu3928
n tratamentul foliculitelor,
al impetogo-ului.

Tip B ex. lanthiopeptina care are actiune antiviral fat de Herpes simplex virus.
 BACTERIOCINE
Substante de natur proteic produse de unele tulpini bacteriene, cu
efect bactericid fat de tulpini din aceeasi specie sau din specii
nrudite
Se ataseaz de peretele celular al bacteriilor sensibile si inhib unul
sau mai multe procese esentiale cum ar fi replicarea, transcriptia,
translatia sau etape ale metabolismului energetic.
Producerea de bacteriocine - mecanism prin care bacteriile ce
alctuiesc flora normal a unei nise ecologice fac fat competitiei
fat de aceeasi nutrienti
Tulpinile productoare de bacteriocine sunt rezistente la actiunea
propriilor bacteriocine
Exemple de bacterii productoare de bacteriocine: E.coli colicine;
Serratia marcescina; Pseudomonas piocina etc
Bacteriocinotipia si bacteriocinogenotipia
2. Relatia bacterie antibiotic - macroorganism

ANTIBIOTIC
Efecte adverse Activitate antibacteriana
Rezistenta
Farmacocinetica
fata de antibiotice
Aparare antiinfectioasa
MACROORGANISM BACTERIE
Infectie, patogenitate
2. Relatia bacterie - antibiotic
In vitro
CMI concentratia minima inhibitorie :
cantitatea minima de antibiotic care INHIBA
cultivarea unei bacterii
CMB concentratia minima bactericida :
cantitatea cea mai mica de antibiotic care
OMOARA 99,9% din bacteriile unei tulpini
testate
Raport CMB/CMI < 4 : BACTERICID
Raport CMB/CMI 4 : BACTERIOSTATIC
2. Relatia bacterie - antibiotic
In vivo
Nivelul mediu al antibioticului in focar
Tulpini SENSIBILE CMI < 2-4 x nivelul mediu al antibioticului in
focar
Tulpini REZISTENTE CMI > nivelul mediu al antibioticului in
focar
Tulpini INTERMEDIARE CMI ~ nivelul mediu al antibioticului in
focar
Valorile CMI care definesc cele 3 categorii = concentratii critice
(puncte de ruptura) stabilite de experti - CLSI (USA), EUCAST
(UE) - se revizuiesc periodic cand apar discordante intre testari in
vitro si raspunsul terapeutic
Un antibiotic are 2 puncte de ruptura in raport cu o specie sau
grupa de specii:

SENSIBIL INTERMEDIAR REZISTENT

2. Relatia bacterie - antibiotic
Spectrul antimicrobian al unui antibiotic
Spectrul natural
Spectrul actual
Spectrul de sensibilitate / rezistenta al unei
bacterii = totalitatea antibioticelor fata de care o
bacteri este sensibila / rezistenta

SENSIBIL INTERMEDIAR REZISTENT

 3. Clasificari
Criterii de clasificare
Dupa modul de obtinere
Dupa categoria de microorganisme
Dupa efectul asupra microorgansimelor
Dupa spectrul de activitate
Dupa mecanismul de actiune
Dupa structura chimica
 3. Clasificari
Dupa modul de obtinere :
Prin sinteza chimica chimioterapice
Prin biosinteza naturala antibiotice

In prezent nu mai este valabila deoarece exista substante care se obtin

prin sinteza chimica desi initial au fost izolate in urma unor procese de
biosinteza naturala la bacterii, fungi sau au fost modificate partial prin
reactii chimice dupa obtinerea prin biosinteza
 3. Clasificari
Dupa categoria de microorganisme
- antibacteriene
- antivirale
- antifungice
- antiparazitare
 3. Clasificari
Dupa efectul asupra microorgansimelor
- bactericide omoara bacteriile
- bacteriostatice - inhiba multiplicarea
 3. Clasificari
Dupa spectrul de activitate
- Cu spectru ingust active preferential fata de
anumite bacterii (ex. Gram pozitive, Acid
alcoolorezistente)
- cu spectru larg active fata de mai multe
grupe bacteriene (ex. Gram pozitive si gram
negative)
 3. Clasificari
Dupa mecanismul de actiune
1 - inhibarea sintezei peretelui celular
2 - afectarea functiilor membranei
citoplasmatice
3 - perturbarea sintezei proteice
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
1. Inhibarea sintezei peretelui celular

1.a. inhibarea sintezei peptidoglicanului

- intracitoplasmatic sinteza precursori
- transport transmembranar
- sinteza noi molecule de peptidoglican

1.b. inhibarea sintezei acizilor micolici sau

arabinoglicanului
 1.a. Inhibarea sintezei peptidoglican
1. Beta-lactamice (cele mai numeroase)
a) Peniciline

b) Cefalosporine (generatii 1 4) - derivati ai cefalosporinei C

c) Carbapeneme

d) Monobactam (aztreonam)

2. Glicopeptide vancomicina, teicoplanina

3. Fosfomicina

4. Alte (bacitracina, ciclosporina)

 1.a.1.a Peniciline
- de biosinteza (benzil-penicilina, fenoximetil-
penicilina, benzatin-penicilina)
- de semisinteza
- rezistente la penicilinaza stafilococica : meticilina,
oxacilina, cloxacilina
- aminopeniciline : ampicilina, amoxicilina
- cu spectru largit:
- carboxipeniciline carbenicilina, ticarcilina;
- ureidopeniciline azlocilina,
mezlocilina,
piperacilina
- asociate cu inhibitori de betalactamaze :
- Ampiclina + Sulbactam
- Amoxicilina + Acid clavulanic
- Ticarcilina + Acid clavulanic
- Piperacilina + tazobactam
 1.a.1.b Cefalosporine
- Generatia I
- parenterale : cefalotin, cefazolin,
- orale : cefalexin, cafadroxil
- active pe coci si bacili gram negativi si gram pozitivi
- inactive pe anaerobi, enterococ, Listeria, Haemophilus
-Generatia II
- parenterale : cefuroxim, cefamandol,
- orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil
- active asemanator Generatia I + enterobacter, haemophilus
- Generatia III
- parenterale: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidim
- orale: cefixim, cefpodoxim-axetil
- asemanator Generatia II, mai active pe enterobacterii
- Generatia IV :
- cefepima, cefpiroma
- asemanator Generatia III , active pe bacterii gram +, gram ,
inclusiv Pseudomonas aeruginosa
 1.a.1.c Carbapeneme
imipenem, meropenem, ertapenem
Spectru larg, gram pozitive si negative, aerobe si
anaerobe
Inactive pe mycobacterii, mycoplasme,
chlamydii, rickettsii

1.a.1.d Monobactam
aztreonam
Activ numai pe enterobacterii si Pseudomonas
 1.a.2. Glicopeptide
Vancomicina, teicoplanina
Blocheaza incorporarea a noi subunitati in
macromolecula de peptidoglican
Efect bactericid in faza exponentiala
Nu se absorb digestiv, adm parenterala,
elim renala
Oto si nefrotoxice
 1.a.3. Fosfomicina
Bactericid, in faza precoce a sintezei
peptidoglican
Spectru bacterii aerobe Gram pozitive si
gram negative
Adm orala, eliminare renala si fecale
Intoleranta digestiva
 1.b. inhibarea sintezei acizilor
micolici sau arabinoglicanului

Izoniazida
Bactericid fata de bacili intra si extracelulari, inhiba
reactii enzimatice sinteza acizi micolici
Eliminare renala
Hepato si neurotoxic
Pirazinamida
Bactericid numai intracelular, la pH acid
hepatotoxic
Etambutol
Bacteriostatic numai extracelular, inhiba sinteza
arabinoglican
neuropatie periferica
 2. Afectarea functiilor membranei
citoplasmatice
Polimixine (B, E colistin)
Efect bactericid, dezorganizeaza membrana,
afecteaza transportul activ si bariera osmotica
Nu se absorb intestinal
Se concentreaza urinar
Ototoxice si nefrotoxice
 3. Inhibitori ai sintezei proteice

Fixare pe subunitatea 30S

Aminoglicozide: streptomicina, neomicina,
kanamicina, gentamicina, amikacina
Efect bactericid in faza exponentiala de crestere
Bacili gram negativi, stafilococi
Ototoxice si nefrotoxice
Tetracicline (tetracilina, doxiclicina, rolitetraciclina)
Efect bacteriostatic prin blocare legarii ARNt de complexul
ARNm-ribozomi
Spectru larg
Contraindicate la copii < 8 ani (afecteaza procesul de crestere
a oaselor lungi si coloreaza smaltul dentar) si la gravide;
 3. Inhibitori ai sintezei proteice
Fixare pe subunitatea 50S
Fenicoli : Cloramfenicol, tiamfenicol
Efect bacteriostatic; blocheaza atasarea aminoacizilor la ARNt
Spectru larg asemanator tetraciclinelor
Toxic medular, eliminare renala
Macrolide : Eritromicina, claritromicina, azitromicina,
spiramicina
Efect bacteriostatic, asemanator cloramfenicol
Spectru variabil pe coci si bacili grampozitivi aerobi si anaerobi
(eritromicina inactiva pH acid, claritromicina activa pH acid H.
pylori)
Intoleranta digestiva, eliminare biliara
- Ketolide, lincosamide (lincomicina si clindamicina),
streptogramine (pristinamicina, quinupristina/dalfopristina),
oxazolidinone (linezolid)
- Alte mecanisme : acid fusidic, mupirocin
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
Chinolone
Generatia I (acid nalidixic negram) -
enterobacterii
Generatia II (norfloxacina, ciprofloxacina,
ofloxacina, pefloxacina) - Bacili gram negativi,
stafiloccoci meticilino sensibili
Generatia III (levofloxacina) G II +
Streptococcus pneumoniae
Generatia IV (trovafloxacina) G III + anerobi
Blocheaza ADN giraza si topoizomeraza IV care
intervin in replicarea ADN
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

Rifampicina
Inhiba sinteza ARN se leaga de ARN
polimeraza ADn dependenta
Mycobacterii, Legionella
Administrare orala, penetrabilitate tisulara
si in LCR
Eliminare renala si biliara
Eruptii cutanate, icter
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
Bactericid in conditii anaerobe prin produsi rezultati sub actiunea nitrat
reductazei bacteriene
Activ pe bacterii anaerobe si microaerofile

Sulfamide : sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, dapsona

Bacteriostatic inhiba sinteza acid folic
Spectru larg (coci si bacili gram negativi si pozitivi, M. leprae)
Nu Pseudomonas si anaerobi

Cotrimoxazol (biseptol) asociatie sinergica: sulfametoxazol si

trimetroprim)
Bactericid inhiba sinteza acid folic interactiune cu dihidrofolatreductaza
Bine tolerat

Nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon)

Bactericid
Administrare orala, absorbtie buna la nitrofuran, slaba la furazolidon
Intoleranta digestiva uneori
Mecanisme de rezistenta la antibiotice

1. NATURALA caracter de specie

2. DOBANDITA caracter de tulpina

1. MECANISME
Permeabilitate scazuta a structurilor de invelis
(micobacterii fata de antibiotice active pe baterii Ne
Acido-alcoolorezistente)
Absenta tintei de atac (ex micoplasme fata de antib
care inhiba sinteza peretelui celular)
Prin enzime constitutive (ex. Klebsiella pneumoniae
fata de aminopeniciline)
 Mecanisme de rezistenta la antibiotice
1. NATURALA caracter de specie
2. DOBANDITA caracter de tulpina

2. MECANISME
Modificarea permeabilitatii peretelui celular -modificari porine si LPS
(ex Ps aeuruginosa fata de carbapeneme, alti bacili gram negativi:
tetracicline, aminoglicozide)
Excluderea activa din celula a antibioticului (pompa pt tetracicline,
macrolide, fluorochinolone)
Modificarea biochimica a tintei (camuflajul tintei) modificarea
subunitatii 300S sau 50 S, a ADN girazei, a ARN polimerazei
Substituirea tintei de atac (eschivare metabolica) enterococ rezistent
la vancomicina, produc o enzima care sintetizeaza un precursor
pentapeptidic cu afinitate scazuta pt antibiotic
Inactivarea enzimatica a antibioticului (ex betalactamaze, acetil
transferaze, fosforilaze etc)
Substrat genetic: mutatii ale genelor indigene sau transfer de
material genetic de la alte tulpini (transformare, transductie,
conjugare)
 5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
Oportunitatea tratamentului antibacterian
Sindroame clinice
Criterii de laborator (leucocitoza > 10000 / mm3 CRP, VSH fibrinogen
crescute)

Recoltarea produselor patologice inaintea instituirii antibioterapiei

Alegerea antibioticului in functie de :

- sensibilitatea agentului etiologic (naturala, este o urgenta alegere
empirica, statistica, temorizare tratat tinit daca starea clinica o
permite)
Metode de testare: vezi LP
- calitative (difuzimetrica: Kirby Bauer)
- cantitative (det CMI - difuzimetrica: E test, dilutii in mediu lichid sau
solid)
- detectarea betalactamazelor
- Sediul infectiei
- Particularitati individuale: varsta, stari fiziologice, stari patologice
(alergice, imunodepresie, alte tare organice
- Criterii ecologice
- Criteriul economic
 Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
Utilizarea asocierilor de antibiotice
Tratament empiric al infectiilor grave
Infectii mixte
Pt efect sinergic
Prevenirea selectiei de mutante rezistente in
tratamente de lunga durata
NU SE ASOCIAZA
Penicilina cu Tetraciclina
Aminoglicozide cu polimixine
Doua antibiotice betalactamice
Dozarea serica a antibioticelor metode chimice
sau imunologice
Aprecierea eficacitatii tratamentului
- Criterii clinice
- Criterii paraclinice de laborator
- VSH, CRP, Leucograma
- microbiologice - Nivel de eficienta bactericida
5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Tratamentul cu antibiotic nu exclude

tratamentul chirurgical si cel patogenic