3.

Toxicologia hidrocarburilor alifatice

3.1. Hidrocarburi gazoase (saturate i nesaturate)

Toxicitatea lor creste n seria omoloag, datorit nesaturrii.

La concentraii mari au actiune toxic narcotica. De fapt, aciunea lor este
indirect, fiind consecutiva scderii proporiei de oxigen necesar hematozei
(hipoxie).
Exemplu: metanul si etanul- nu au SCOEL precis stabilite, fiind considerate
practic lipsite de aciune toxic direct.
Prezint importana toxic: alcanii cu 1-4 atomi de carbon, alchenele cu 2-4
atomi de carbon, alchinele cu 2-4 atomi de carbon i ciclopropanul

Aciunea toxic:
Toxici NARCOTICI aciunea paralizant asupra SNC crete proporional
cu numrul atomilor de C i cu caracterul nesaturat.

Simptome: Intoxicaia cu aceste hidrocarburi este numit i PETROLISM.

Intoxicatia acut = Beia petrolic se manifest prin nesiguran in
echilibru, somn profund i chiar moarte.
Intoxicatia cronica = Petrolism cronic se manifest prin dispnee,
conjunctivit, edem pulmonar.

Tratament:
Prasirea mediului
Respiraie artificial i oxigenoterapie
Tratament simptomatic
Spalatur stomacal n caz de ingerare i administrare de purgativ salin.

3.2. Hidrocarburi lichide

Se gsesc n petrol, carbuni.

Clase: Alcani - ; Cicloalcani - , Alchene - , Alchine
-
Hidrocarburile lichide pot fi de doua feluri :
Petroliere: n-hexan, e-heptan, benzina si alte produse;
 Citrice saturate si nesaturate: ciclohexan, tetralina, decalina,
terebentina.
Toxicitatea creste n seria omoloag cu greutatea molecular i cu
caracterul nesaturat. Prezint actiune toxic narcotic la doze mari. Au actiune
moderat iritant pe mucoase (pulmonar, conjunctival).
Cicloalcanii sunt mai toxici dect alcanii, dar mai puin toxici dect
arenele. n practic pot fi amestecai cu benzen sau omologi (care au potenial
toxic mai mare).

3.2.1. Hidrocarburi petroliere

Din aceasta serie fac parte alcani i izoalcani: petrol rafinat, eter de
petrol, benzina ordinar, white spirt, benzinele minerale, benzine speciale.
Intoxicaii acute i cronice poart denumirea de petrolism.
Cand expunerea este mixt, adic coexpunere (hidrocaburi alifatice i
arene mononucleare) petrolismul se poate asocia cu benzenism (intoxicaie
mixt).

3.2.1.1.n-Hexan

Proprietti: Se obine din petrol prin distilare. Lichid incolor, volatil, cu miros
particular, nemiscibil cu apa; inflamabil.

Toxicocinetica:
Ptrunde respirator sau digestiv (accidental)
repartizarea se face in tesuturile bogate n lipide
eliminarea se face pulmonar sau renal (in procent mai mic).
se biotransform prin hidroxilare alifatic: la 2-hexanol, apot 2,5
hexandiol care ulterior trece n 2,5 hexandiona.
OH

2-hexanol

O OH

2-hexanona 2,5-hexandiol OH

O O

OH O
5-hidroxi-2-hexanona 2 2,5-hexandiona
 2,5-hexandiona condenseaz cu proteine formnd baze Schiff, care
ciclizeaz la derivai pirolici, iar acetia acioneaz asupra proteinelor
neurofibrilare cu consecine patologice ca axonopatia (st la baza polinevritei
hexanice) i lezarea testicular.

O N-R
R - NH2

- H2O
baz Schiff
O O
R

H 3C N CH 3

R'SH
R
R'S
H 3C N CH 3
R
R'NH2
derivat pirolic H 3C N CH 3

NH-R'

Aciune toxic:
Axonopatia (st la baza polinevritei hexanice). Aceasta duce la agravare
progresiv in trei stadii:
Polinevrita senzitiv
Polinevrita senzitivo-motorie
Amiotrofie (atrofie muscular)
Lezarea testicular

Simptome:
furnicturi, parestezii, astenie, mers nesigur
afectarea nervilor extremitilor, afectarea nervului optic, ceea ce duce la
ingustarea campului vizual
anorexie, cefalee
se poate confunda cu intoxicaia cu , acrilamida; saturnism; diabet,
alcoolism, carena vitaminic.

Tratament: prsirea mediului si administrarea de vitamine ( ).

3
 3.2.1.2.n-Heptan
Conduce la apariia unor polinevrite la animale, asemntoare cu cele
induse de hexan.
Simptome:cefalee, grea, anorexie, tulburri resparatorii.

3.2.1.3. Benzina si alte produse petroliere

Rezult prin distilarea petrolului brut. Reprezint un amestec de

hidrocarburi alifatice (C5 C8), olefinice, cicloolefinice, alcani cu lanuri
ramificate, hidrocarburi aromatice (proporii variabile).
Benzina de cracare obtinu din fracii petroliere grele:
cracare termic => benzine inferioare
cracare catalitic => benzine superioare
Toxicocinetic: Ptrund respirator, mai puin cutanat i accidental digestiv. Se
absorb uor, difuzeaz i se localizeaz n esuturi bogate n lipide. Nu se
acumuleaz. Eliminare pe cale respiratorie, n timp relativ scurt, chiar dac
patrunderea accidental a fost digestiv.

Aciunea toxic
nsumarea efectelor nocive ale hidrocarburilor din compoziie (mai
ales alcani i cicloalcani)
fenomene narcotice + anestezie general
iritant(ci respiratorii, piele, conjunctiv)
In cazuri grave Edem pulmonar si hemoragie pulmonara sau pneumonie
acut toxic.
Se produc modificari in structura lipidelor, ce duc la scaderea colesterolului
liber.
Aciunea toxic este influentat de compoziie (asocieri de aditivi) i de
doz.
Exemplu: benzine cu:
Benzen modificri hematopoietice de tip citopenic (leziunea maduvei
hematogene)
xilidina aciunea hemoglobinizant (leziunea hepatocitului)

Simptome:
Intoxicatie acuta prin inhalare :
In concentraii mici: -Beie hidrocarbonic
- Ras necontrolat

4
 - Somn profund
ETAPE: I. Stare euforic
II. Tulburri de deglutiie i de vorbire
III. Convulsii tonico-clonice

In concentraii mari: - Convulsii

- Coma
- Moarte prin paralizia centrului respirator
Intoxicaia subacut prin inhalare:
ameeli, cefalee, greturi, palpitaii, lcrimare
iritarea conjunctivelor
iritarea mucoaselor faringo-laringeale = pierderea vocii

Intoxicaia acut prin ingerare:

iritarea mucoasei digestive
tuse cu expectoraie
voma cu miros de benzina
beie hidrocarbonic

Intoxicaia cronic:
a) Sindrom neuropsihic: Astenie, irascibilitate (de regul reversibile);
scade memoria
b) Sindrom digestiv: GUST BENZINOS, scade apetitului, scderea
ponderal
c) Sindrom pulmonar: PNEUMOPATII PETROLICE
d) Sindrom cutaneomucos:
- conjunctivite, bronite
- hiperkeratoze ce pot duce la leziuni canceroase
e) Sindrom sanguin: anemie, leucopenie

Tratament:
scoatere din mediu
respiraie artificial
oxigenoterapie
splare tegumente cu ap i spun
splarea globilor oculari cu ser fiziologic, asisten oftalmologic
neuroprotecie (vitamine B, piracetam)

3.2.2.Hidrocarburi ciclice saturate i nesaturate

5
 lichide relativ volatile, miscibile cu solveni organici
impuritile cresc potenialul toxic (de exemplu prezena benzenului)
cu imporan toxicologic sunt: ciclohexanul, tetralina, decalina, i
terebentina.

3.2.2.1. Ciclohexan

Proprieti: lichid incolor, volatil, miros asemntor benzenului, solubil n

solveni organici i grsimi, inflamabil
Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, cutanat, digestiv (accidental)
Absorbia este lent
Biotransformare pe cale oxidativ, la ciclohexanol, apoi ciclohexanon,
acid adipic, intr-un final la CO2 i H2O. Ciclohexanolul se poate glucurono- i
sulfoconjug.

Eliminare: pe cale respiratorie (ca atare 35%), sau renal (sub forma de
glucuronoconjugai i sulfoconjugai ai ciclohexanolului).

Aciune toxic:
narcotic
toxic hematic (datorit impurificrii cu benzen):
leucopenie
trombocitopenie
anemie hipercrom: 8 % eozinofilie (normal 3%);600 leucocite,
80% granulocite, 1,5 milioane eritrocite (normal 4,5 milioane)

Simptome:
sunt necaracteristice; aciunea toxic i simptomele depind mai mult de
concentraia toxicului dect de durata de aciune

Intoxicaia prin inhalare (inspirat indelung i n cantitate mare):

cefalee, ameeli, lipotimie

6
 nroire ochilor
greuri, vrsturi, anorexie
moarte prin paralizia centrului respirator

Intoxicaie cronic:
aciune iritant la nivelul ochilor
dermatoze
concentraii mari de ciclohexan, n timp pot duce la instalarea obisnuinei =
toleranei simple

Tratament:
scoatere din mediu
splarea tegumentelor cu mult ap
tratament simptomatic

3.2.2.2. Tetralina (tetrahidronaftalina)

Proprieti: lichid incolor, relativ volatil, miros de naftalin, miscibil cu

solveni organici
Toxicocinetic:
ptrunde respirator, cutanat, digestiv (accidental)
se absoarbe i difuzeaz n esuturile bogate n lipide, decelabil n snge
se biotransform parial
se elimin renal ca atare i ca metabolii glucuronoconjugai; urina este
verde la muncitorii expui profesional.

Aciune toxic:
Iritant puternic al mucoaselor: grea, vrsturi, iritaie ocular, nazal,
faringian; pe tegumente: dermatite
Methemoglobinizant
Narcotic slab: cefalee, somnolen
La animale: conduce la apariia cataractei (datorit conjunctivitei
mercapturice, producnd caren n aminoacizi cu grupri tiol), lezare hepatic
i renal (proteinurie, hematurie)
Pneumonie chimic
Anemie cu methemoglobinemie
Leucopenie cu granulocitopenie

Simptome:
Cefalee, grea

7
 Iritaie ocular, nazal, faringian; dermatite
Sindrom urinar (datorit lezrii renale)
Modificri sanguine
Simptom caracteristic: coloraia verde a urinei (difereniere de fenol prin
diazoreacia cu nitrit de sodiu i ferocianur de potasiu: este negativ la fenol,
pozitiv la tetralin).

Tratament:
Asemntor cu cel folosit n cazul intoxicaiilor cu hidrocarburile
aromatice.

3.2.2.3. Decalina (decahidronaftalina)

Proprieti: Lichid incolor, relativ volatil, miros specific, miscibil cu solveni

organici; inflamabil
Toxicocinetic:
similar cu cea a tetralinei; metaboliii formai coloreaz urina n verde
Aciune toxic:
similar cu cea a tetralinei
la animale: atrofie hepatic, lezri tubulare renale
Simptome:
dermatite eczematiforme de tip vezicular, pruriginoase n regiunea sacrat
atrofie hepatic
lezare renal (uoar proteinurie)
la inhalarea unor concentraii mari: iritare ocular, cefalee, ameeli, stare
ebrioas (beie), grea, vom

Tratament:
Asemntor cu cel folosit n cazul intoxicaiilor cu hidrocarburile
aromatice.

3.2.2.4. Terebentina

Proprieti:
amestec de hidrocarburi ciclenice de tip terpenic (-pinen, terpen, caren,
dipenten, etc.)
impuritile cresc efectul iritant
se obine prin distilarea uscat a lemnului sau rinilor uleioase de la plante
(familia Conifere, etc).

8
lichid uleios, incolor sau uor galben-verzui, volatil, cu miros aromatic,
caracteristic, solubil n solveni organici, inflamabil.

Toxicocinetic
Ptrunde respirator, cutanat, digestiv (accidental)
Se absoarbe lent i difuzeaz n esuturile bogate n lipide
biotransformarea este nc parial necunoscut
eliminarea: pe cale respiratorie i renal

Aciune toxic:
Iritant pe mucoase i piele (dermit)
Aciune moderat narcotic
Leziuni renale i pe tegumente

Simptome:
Intoxicaie supraacut: evoluie rapid, pierderea cunotinei, convulsii,
com, moarte

Intoxicaie acut:
fenomene iritative: tuse cu dispnee, faringit, "jen" ocular
dermatite
fenomene prenarcotice: cefalee, ameeli, grea, tahicardie, tulburri vizuale,
stare ebrioas, confuzie
fenomenele cedeaz la scoaterea din atmosfera viciat
leziuni renale tardive, care dispar fr sechele dup cteva sptmni
(hematurie, proteinurie, cilindrurie)

Intoxicaie cronic:
sindrom psihonervos: cefalee, astenie, somnolen, irascitabilitate;
sindrom digestiv : inapeten, grea, dureri abdominale difuze;
sindrom cutaneo-mucos (iritaie tegumente eczeme acute i cronice,
eriteme pruriginoase, erupii papuloase, iritaia cilor respiratorii, iritaie
ocular);
sindrom renal: proteinurie, cilindrurie, hematurie.

Tratament:
scoatere din mediu
oxigenoterapie
simtomatic

9
 4. Toxicologia hidrocarburilor aromatice

4.1. Hidrocarburile aromatice mononucleare

prezint importan toxicologic: benzenul, toluenul, xilenii,
trimetilbenzenul, etilbenzenul i stirenul
au toxicitate variabil
lipofilie nalt : aciune narcotic la conc. mari (deprimani SNC)
benzenul: toxicitate mare (SNC, mduva osoas, alte organe vitale)
metaboliii din urin/snge sunt utilizai ca biomarkeri ai expunerii
profesionale, existnd valori limita biologice obligatorii (BLV) pentru acetia:

Substana Biomarker Material Momentul BLV

biologic recoltrii
Benzen Acid S-fenil- urin sfrit schimb 25 g/g creatinin
mercapturic
Fenoli totali urin sfrit schimb 50 mg/L
Toluen Acid hipuric urin sfrit schimb 2 g/L
o-cresol urin sfrit schimb 3 mg/L
Stiren Acid mandelic urin sfrit schimb 800 mg/g creatinin
Acid fenilglioxalic urin sfrit schimb 100 mg/g creatinin
Stiren snge sfrit schimb 0,55 mg/L
Xileni Acid metilhipuric urin sfrit schimb 3 g/L
Etilbenzen Acid mandelic urin sfrit 1,5 g/g creatinin
sptmn

4.1.1. Benzen
Proprieti: lichid incolor, cu miros caracteristic, mai uor dect apa, insolubil
n ap, volatil, inflamabil
Produsul comercial benzol este un amestec de benzen 82 85%, toluen 13
15%, xilen 2 3%
este limitat n produse farmaceutice la max. 2 ppm, conform ghidului
CPMP/ICH /283/95, ICH Topic Q3C (R4), Impurities: Guideline for Residual
Solvents, fiind considerat solvent clasa 1, deci dovedit carcinogen

Toxicocinetica
Ptrunde respirator, mai rar cutanat, exceptional digestiv

10
 50% din benzenul inhalat este absorbit, n circulaie este vehiculat de
lipoproteine i distribuit n esuturile i organele grase(15% se depoziteaz n
mduva osoas, iar 5% n esutul adipos)
Se localizeaz n organele bogate n lipide (creier, mduv osoas), unde
concentraia de benzen de 20 ori mai mare dect n snge.
Biotransformarea are loc pe dou ci:
A. Calea major- biotransformarea oxidativ, la nivelul hepatocitului,
cnd au loc urmtoarele reacii:
Hidroxilarea cnd rezult fenol, pirocatechin, hidrochinon, 1,2,4
trihidroxibenzen; metaboliii hidroxilai se elimin urinar (sub forma de
sulfo- i glucuronoconjugai)
Epoxidare epoxid (arenoxid, oxiran): care fie sufer hidratare cnd
rezult trans 1,2 dihidrodiol, care prin oxidare cu deschiderea ciclului
conduce la butendienal (aldehid muconic), cu aciune
mielotoxic, fie sufer rearanjare intramolecular la fenol care ulterior
se hidroxileaz la pirocatechin, care se poate oxida cu deschiderea
ciclului la acid trans, trans muconic sau izomerizeaz la hidrochinon

11
 Aciunea toxic asupra mduvei osoase(mielotoxicitatea) produs n
benzenism poate fi explicat cooxidarea(conlucrarea) nedorit a PHS cu
CYP450:

OH OH

CYP 450 CYP 450

hidroxilare hidroxilare

benzen fenol
OH
FICAT hidrochinon

MDUVA OSOAS
O OH

PHS
Mielosupresie sau mieloperoxidaza
din maduva osoasa

OH OH
radical liber H +, e
fenoxil

B. Calea minor: prin conjugare mercapturic cu cistein sau glutation (n

rinichi), n prezena glutation-S-transferaza, metaboliii rezultai fiind mai
toxici, dar se elimin mai rapid.
Eliminare respiratorie ca atare (peste 50%) i renal (sub forma metaboliilor
conjugai).

Aciune toxic:
Toxic de tip narcotic: aciune nespecific (similar solvenilor organici)
datorat afinitii pentru lipidele cerebrale
Toxic asupra SNC, iniial excit apoi deprim
Iritant pe tegumente i mucoase (degresant, deshidratant); corodare
mucoas digestiv (la ingerare)
Edem pulmonar acut (datorit tensiunii superficiale mici)
Toxic hematic: modificri de tip citopenic, trombocitopenie care justific
microhemoragiile cu aspecte caracteristice ale pielii, identice cu purpura
hemoragic

12
 Blocare grupe tiol (prin conjugare), conducnd la caren de cistein,
metionin i glutation, cu instalarea cataractei
Aciunea toxic este dependent de sensibilitatea individual i de starea
organismului (tinerii i gravidele sunt mai sensibili)
aciune imunosupresoare(la expunerea cronic)

Mecanism de aciune comparativ n intoxicaia acut fa de cea cronic:

Intoxicaia acut
aciune narcotic nespecific (similar solvenilor organici, datorat
afinitii pentru lipidele cerebrale)
efect iritant pe tegumente i mucoase (prin aciunea degresant i
deshidratant)
Intoxicaia cronic
aciune toxic specific, direct i indirect asupra mduvei hematogene:
Aciune direct stocarea benzenului i metaboliilor n mduva osoas
cu efect inhibitor sau stimulator asupra mecanismului de producere a
hematiilor, leucocitelor i trombocitelor; aceasta conduce la hipo-sau aplazie
(la femei) i hiperplazie (la brbai); hipoplazie medular conduce la anemie
aplastic sau sindrom de pancitopenie (cu anemie, leucopenie,
trombocitopenie);
Aciune indirect - srcirea organismului de sulf (prin sulfoconjugare
i conjugare mercapturic) conduce la scderea activitii glutationului,
perturbarea reducerii acidului ascorbic, diminuarea proceselor redox n celulele
mielopoietice
aciune imunosupresoare

Simptome
Intoxicaia supraacut
evoluie rapid
victima cade
pierderea cunotiintei, convulsii, coma, moarte

Intoxicaia acut
Prin inhalare:
Stare de excitaie euforic (beie benzenic), ameeli, cefalee
Palpitaii, transpiraii
tulburri digestive: grea, vrsturi, dureri epigstrice, hemoragii ale
mucoaselor
Delir, somnolen, pierderea cunotinei, convulsii tonico-clonice
Moartea: deprimare respiratorie sau colaps cardio-vascular

13
 Dac victima nu moare, raman sechele psihice i sensibilitate la benzen
Prin ingerare:
Tulburri digestive (grea, vrsturi, arsuri epigastrice)
Cefalee, ameeli, mers ebrios, somnolen progresiv, com
tulburari respiratorii (incetinirea respiratiei= bradipnee)
Hemoragii ale mucoaselor
Excitare medular global: n anumite condiii deprimare sau hiperfuncie
trombopenia si sindromul hemoragic precoce
leucopenia cu neutropenie nu este precoce; cand apare, coexista deja
modificri ale seriei roii i ale trombocitelor
eozinofilia precoce

Intoxicaia cronic (benzenism)

Dup luni sau ani de expunere (uneori dup ncetarea expunerii)
Tulburri neuropsihice: euforie, cefalee, astenie, insomnie
Tulburri respiratorii(dispnee)
Tulburri hematologice (medulotoxice): anemie aplastic, leucopenie,
trombocitopenie
Aciune cancerigen
Leziuni anatomo- patologice: hemoragii viscerale i lezarea maduvei osoase

Tulburrile comune:
Scderea numrului total de celule albe (cu limfocitoz)
Anemie macrocitar, normocrom sau uor hipercrom
Mielotoxicitatea se manifest iniial ca stimulare a tuturor celor 3 serii de
elemente figurate, urmat n scurt timp de anemie progresiv i
trombocitopenie.

Examen hematologic:
Anemie avansat (hematii sub 1 000 000/mm3)
Leucopenie avansat (3000 1000 leucocite sau mai puin)
Trombocitopenie (100 000 50 000 trombocite)
Prognostic foarte grav: hematii sub 1 000 000; leucocite sub 1000, scad
pn la dispariie granulocitele
Totui, pe msur ce boala progreseaz, mduva poate deveni aplastic sau
hiperplastic de aa manier c nu exist ntotdeauna corelaie cu tabloul
sanguin periferic

Diagnosticul expunerii:
Istoricul expunerii

14
Semne clinice tipice (iniial creterea apoi scdere numrului de elemente
figurate, la debutul anemiei aplastice)
Formarea conjugailor n cursul biotransformrii determin:
Creterea raportului sulf conjugat/sulf total pn la 0,40 (normal 0,05
0,10)
Scderea indicelui de sulfai:
Indicele de sulfai- ajut la determinarea impregnarii benzenice,
determinndu-se pe urin:
Indice sulfat = = 0,8 (valoare normal)
O valoare sub 0,8: intoxicaie cu benzen

sau
n Frana: = 0,10 0,18(valoare normal)
O valoare de 0,37 0,45: semn de impregnare cu benzen

Sulfat indexul poate scdea i n intoxicaii cu compui care se

detoxific prin sulfoconjugare
Fenolii urinari (BLV=50 mg/L)
Concentraia urinar de benzen
Monitorizarea acidului S-fenilmercapturic n urin, ca biomarker al expunerii
la nivele joase de benzen (BLV=25 g/g creatinin).

Tratament
In intoxicaia prin inhalare: scoatere din atmosfera toxic, oxigenoterapie
In intoxicaia prin ingerare: decontaminare gastric (dar cu eficacitate
limitat), purgativ salin
La contactul cutanat: ndeprtarea vestimentaiei, splarea abundent a
tegumentelor, splarea i ochilor cu ap distilat
Protejarea cilor respiratorii de aspiraia digestiv
Tratarea comei, aritmiei, convulsiilor
Vitaminoterapie, antibioterapie
Examinri: radiografie pulmonar, profil hepatic, analiza de urin, tablou
hematologic complet, creatinina seric, ureea seric, electrolii; fenoli urinari
Se contraindic provocare de vrsturi (pericol de aspirare a benzenului n
cile respiratorii); administrare de substane grase i alcool; administrarea de
simpatomimetice (risc de fibrilaie ventricular).

4.1.2.Toluenul

15
Proprieti: Lichid incolor, volatil, miros asemntor benzenului, puin solubil
n ap. Are volatilitatea mai mic dect benzenul, de aceea prezint risc mai
mic de intoxicaie.
Toluenul tehnic conine 15% benzen ca impuritate
Toxicocinetica:
ptrunde respirator, fiind bine absorbit la nivel pulmonar; absorbia cutanat
poate aprea, dar este mai puin eficient
difuzeaz rapid i se acumuleaz rapid n creier
decelabil n sange dup aproximativ doua ore de la ingerare
Biotransformare:
oxidativ (la nivelul hepatocitului) la alcool benzilic, apoi benzaldehida i
acid benzoic care se conjug cu glicocolul la acid hipuric
hidroxilare pe nucleu la o- i p-crezol care ulterior sufer sulfo- i
glucuronoconjugare

CH3 CH2OH CHO COOH

CYP 450 ADH ALDH conjugare cu glicocol

alcool benzilic benzaldehida acid benzoic

CONHCH2COOH

eliminare urinara

acid hipuric
CH3
CH3 CH3
hidroxilare
OH
+ sulfo-si glucuronoconjugare

OH eliminare urinara
p-crezol o-crezol

eliminare: 20% se elimin ca atare respirator restul renal (ca metabolii, de

exemplu acidul hipuric).

Aciune toxic:
aciune narcotic mai intens dect a benzenului (crete de la benzen la
xilen i trimetilbenzen); risc toxic mai sczut al intoxicaiilor, datorit
volatilitii mai reduse (aproximativ 50% fa de benzen)
moderat iritant pe mucoase, tegumente(eczeme), ochi
aciune la nivel SNC: reprezint principalul organ int al toluenului i
alchilbenzenilor; neurotoxicitate(insomnie, necoordonarea micrilor).

16
Aciunea neurotoxic este asemanatoare cu cea a benzenului, dar de mai mic
intensitate. Efectul narcotic este mai puternic decat cel al benzenului.
nefrotoxicitate (insuficiena renal acut, dup ingestie masiv i acidoz
tubular renal distal); manifestri clinice: proteinurie, teste hepatice
modificate, nefrit interstiial, glomerulonefrit (asociate cu expunerea la
toluen); hematurie, proteinurie, acidoz tubular renal (abuzul cronic); funcia
tubular renal se recupereaz n cursul abstinenei
teratogen la om i n experimente pe animale

Simptome:
Intoxicaia acut
Fenomene prenarcotice i narcotice, corelate cu concentraia toxicului n
aer: de la somnolen, cefalee, oboseal, vertij, apatie, ataxie pn la insomnie,
grea, stare de slbiciune, ataxie, parestezie, confuzie, mers ebrios, pierderea
autocontrolului; la concentraii mari apare confuzia i coma
Riscul de intoxicaie grav redus (volatilitate sczut, aciune iritant)
Iritaia cilor aeriene (traheo-bronit acut)
In cazul contactului cutanat: dermatit (aciune iritant); degresarea pielii,
fisuri i infecii secundare

Intoxicaia cronic
Fenomene iritative pe tegumente i mucoase (respirator, ocular)
Oboseal, cefalee, ameeli, tuse, iritaie n gt, greuri (conc mici de toluen)
Modificri psihice i disfuncii cognitive moderate (expunere cronic
profesional la nivele mici)
Miopatie
Hipokaliemie i acidoz tubular renal
Tulburri hematologice (prin coninutul n benzen); formula leucocitar
revine la normal dup ncetarea expunerii
Intoxicaia cronic voluntar (adevrat toxicomanie)
Toxicomaniile se produc prin inhalare voluntar de adezivi sau amestecuri de
solveni coninnd toluen.
Manifestri: euforie, relaxare, halucinaii vizuale i auditive; toleran la efecte
acute; sindrom de retragere similar cu alcoolul; moarte subit.
Abuz cronic prelungit (de-a lungul anilor) conduce la disfuncii renale (acidoz
tubular renal) i perturbare grav a echilibrului electrolitic.
Tratament
Scoatere din mediu
Oxigenoterapie
Neuroptotectoare

17
 Tratament simptomatic

Date de laborator i biomarkerii expunerii:

Acid hipuric(in urin) BLV= 2 g/L
o-cresol (n urin, la sfritul schimbului) BLV= 3 mg/L

4.1.3. Xilenii(dimetilbenzenii)

produsul comercial xilol este amestec de izomeri (o-, m-, p-xilen)

Proprieti: lichizi incolori, volatili, miros aromatic,insolubili n ap, solubili n
solveni organici
Toxicocinetic:
ptrund respirator (mai putin digestiv, cutanat)
Biotransformare:
Oxidativ, n ficat: oxidarea unei grupri metil, cu formare de acizi
toluici, care se conjug cu glicocolul la acizi (o-, m-, p-)metilhipurici (tolurici)
Hidroxilare pe nucleu, cu formare de xilenoli, care sufer ulterior
sulfo- i glucuronoconjugare:

CONHCH2COOH
CH3 COOH
conjugare cu glicocol

CH3
CH3 CH3

m-xilen acid m-toluic acid m-toluric

hidroxilare

CH3

eliminare urinara
sulfo-si glucuronoconjugare
CH3

OH
xilenol (2,4-dimetilfenol)

Eliminare renal (ca metabolii) i n proporie mic pulmonar, ca atare.

Aciune toxic:
Asemntoare toluenului
Aciune narcotic i iritant mai intens dect benzenul i toluenul

18
 Efecte acute pe SNC asemntoare cu cele ale tolenului (neurotoxicitate)
Iritani pe mucoase, piele (dermatite, eczeme), oculare
Sensibilizeaz miocardul la catecolamine (asem. cu tolenul)
Nu afecteaz mduva hematogen (dect doar n cazul impurificrii cu
benzen)
Intoxicaii grave apar rar datorit volatilittii sczute i aciunii iritante
puternice (oculo-respiratorie), care limiteaz expunerea

Simptome
Intoxicaia acut (rar, usoar):
Efect narcotic minor
Efecte iritative cutanate (dermatite,eczeme)
Efecte iritative respiratorii (congestia plamanilor)
Tulburari hematice (anemie, leucopenie, trombocitopenie) de mai mic
intensitate fa de benzen
Intoxicaia cronic:
Semne pasagere, asemntaore cu cele din intoxicaia cu toluen
Mai frecvente: dermatit, eczeme, lezri renale (glomerulonefrit subacut)

Tratamentul:
Asemntor cu cel folosit n cazul tolenului sau benzenul
Scoatere din mediu
Oxigenoterapie
Neuroptotectoare
Tratament simptomatic

Valori limit pentru expunerea profesional:

acid metilhipuric n urin: BLV= 3 g/L (la sfritul schimbului de lucru)

4.1.4. Trimetilbenzen (mesitilen)

Proprietti: lichid incolor, volatil, miros aromatic,insolubil n ap, solubil n

solveni organici.
Toxicocinetic:
ptrunde respirator (accidental digestiv); se absoarbe i difuzeaz n
esuturile bogate n lipide
Biotransformare:
(1) pe cale oxidativ cand se formeaz acidul mesitilic care ulterior se
conjug cu glicocolul;

19
 (2) prin hidroxilare aromaticcnd rezult 2,4,6 trimetrilfenolul, care
ulterior se oxideaz la acid p-hidroxi dimetilbenzoic
Eliminare respirator (parial), renal (sub form de metabolii)

CH3
CH3 CH3
conjugare cu glicocol

H3C CH3
H3C COOH H3C CONHCH2COOH
acid mesitilenic
hidroxilare

CH3 CH3
oxidare
HO HO

H3C H3C COOH

CH3

2,4,6 - trimetilfenol acid p-hidroxi dimetilbenzoic

Aciune toxic:
deprimant la nivelul SNC i al aparatului respirator
iritant respirator i ocular
la animale, administrat s.c: leucocitoz i afectarea hepatopoezei

Simptome:
depinde de intensitatea expunerii
manifestri nervoase: anxietate, nelinite
iritaie respiratorie (bronit astmatiform, tuse, dispnee)
iritaie ocular
fenomele sanguine: modificarea coagulabilitii sangelui, anemie
hipocrom

Tratament:
Scoatere din mediu
Oxigenoterapie
Neuroprotectoare
Tratament simptomatic

4.1.5. Etilbenzen

20
Proprieti: lichid incolor, miros usturtor, insolubil n ap, mai puin volatil
dect benzenul
Toxicocinetic:
Ptrunde respirator i cutanat; accidental digestiv
Difuzeaz n esuturile bogate n lipide
Biotransformare:oxidativ la catena lateral, pn la acid mandelic sau pn
la acid bezoic care ulterior se conjug cu glicololul formnd acidul hipuric
Eliminare: 70% urinar (sub form de metabolii ca acid fenilacetic, acid
benzoic, acid mandelic)

OH

CH2CH3 CH2COOH CH COOH

oxidare hidroxilare

acid fenilacetic acid mandelic

oxidare (index clinic)
COOH

glicocolconjugare
acid hipuric

acid benzoic

Aciune toxic:
Iritant pe mucoase, respirator, ocular, cutanat (dermatite)
Aciune narcotic superioar benzenului
Simptome:
Intoxicaia acut:
iritare ochi (lcrimare); dup cateva minute se atenueaz
la concentraii mari: edeme hemoragice la nivelul plmnilor
Intoxicaia cronic (observat doar la animale):
iritaia cilor aeriene superioare
tulburri hematologice (leucocitoz)
modificri degenerative hepato-renale
nu are efecte mielotoxice
Tratament:
Scoatere din mediu
Oxigenoterapie

21
 Neuroptotectoare
Tratament simptomatic
Valori limit pentru expunerea profesional:
acidul mandelic n urin, la sfritul schimbului de lucru: BLV= 1,5 g/g
creatinin.

4.1.6. Stiren(vinilbenzen, cinamen)

Proprieti: Lichid volatil, miros caracteristic, ptrunztor

Toxicocinetic:
ptrunde respirator, cutanat
se distribuie n toate organele
Biotransformare:
pe cale oxidativ: fie la acid benzoic care se conjug cu glicocol la acid
hipuric; fie la acid mandelic i acid fenilglioxalic, care reprezint indexuri
clinice ale expunerii.
- epoxidare la epoxid (activare toxic) care ulterior poate hidroliza in prezena
epoxid hidrolazei la un diol:

Eliminare: pe cale respiratorie (ca atare 10%) sau renal (ca metabolii)

22
Aciune toxic:
Expunerea la vapori:
iritaia mucoaselor conjunctival i bucal, iritaia cilor aerine superioare
aciune narcotic slab
neurotoxic (compusul printe sau metaboliii)
mutagen in vitro, carcinogen la animale
ototoxicitate (la animale)
Contact ndelungat cu pielea: sensibilizare, dermit stirenic caracteristic
Expunere cronic profesional:
tulburri de vedere (perceperea culorilor)
Simptomatologie:
intoxicaia acut: efecte iritavite; la doze mari: lein
intoxicaia cronic: astenie, labilitate emoional, eritem i dermatit

Valori limit pentru expunerea profesional:

acidul mandelic n urin, la sfritul schimbului de lucru: BLV= 800 mg/g
creatinin.
acidul fenilglioxalic n urin, la sfritul schimbului de lucru: BLV= 100
mg/g creatinin.
stiren n urin, la sfritul schimbului de lucru: BLV= 0,55 mg/L

4.2. Hidrocarburile aromatice polinucleare

4.2.1. Naftalen

Proprieti: solid, cristalin, miros ptrunztor, sublimeaz uor.

Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, transcutanat, digestiv
Biotransformare:
(1) prin reducere la dihidronaftalen, ulterior trece n - naftol i -naftol ,
care sufer conjugare
(2) conjugarea mercapturic care este stereoselectiv, are loc restabilirea
strii aromatice, iar rearanjarea care conduce la ionul episulfonium (activare
toxic) ntruct el este genotoxic i nefrotoxic. Prin epoxidare se formeaz i
naftalen1,2epoxid care intr n glutationconjugare, dar fr ca apoi s se
continue cu formarea unui ion episulfonium.
Conjugarea mercapturic conduce la caren n tioaminoacizi (cataract)
H OH
H H H
H
H
H OH
1,2-dihidro,1-hidroxinaftalen

dihidronaftalen H OH
23 H
OH alfa naftol

1,2-dihidro,1,2-dihidroxinaftalen
Traverseaz bariera placentar

Aciune toxic:
Aciune citotoxic: neurotoxic, hepatotoxic, nefrotoxic
Aciune hemolitic (subieci cu deficit n glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz
dezvolt mai uor hemoliz, icter hemolitic i nefropatia tubular)
Aciune toxic asupra cristalinului (cataracta datorat carenei n
tioaminoacizi)

Simptomatologie
Intoxicaia acut:
In cazul inhalrii: greuri, vrsturi, transpiraii, cefalee, confuzie, anemie
hemolitic, hematurie, leziuni iritative ale globului ocular, dermatite
In cazul ingerrii: tulburri digestive (greuri, vrsturi, diaree, dureri
abdominale),transpiraii profuze, convulsii, apatie, com

Intoxicaia cronic:
cefalee, nevrit optic
dermatit, anemie hemolitic, lezare renal
Tratament:
similar cu cel folosit pentru hidrocarburile aromatice
se contraindic laptele sau purgativele uleioase (doarece solubilizeaz
naftalenul)

4.2.2. Hidrocarburi aromatice polinucleare cancerigene

Originea: n gudroanele de crbune, n funingine, n unele produse prjite sau

afumate, n fumul de tigar; din arderea combustibililor
Prototipul clasei: [3,4] - benzpiren
Istoric:
n 1775: decelarea cancerului profesional de origine chimic la coari;
localizarea tumorii s-ar datora acumulrii particulelor de funingine la
nivelul pielii; ptrunderea acestora fiind favorizat de secreia lipidic a

24
 glandelor sebacee. Ulterior au fost descrise i alte forme de cancer la
muncitorii care lucrau cu huil, gudron, fraciuni grele.
n 1915: badijonri cu gudron ale urechilor la iepuri au condus a apariia
unor cancere
n 1933: izolarea din gudronul de huil a [3,4]benzpirenului cu aciune
cancerigen puternic

Condiii structurale pentru aciunea cancerigen

Minimum 4 nuclee benzenice condensate
Regiune K activ (apt pentru reactii de adiie n orto)
Dac molecula conine i regiunea L, aceasta trebuie sa fie puin
activ(adiii n para)

Teoriile care explic aciunea cancerigen:

(1) Teoria fratilor Pullman: au aplicat metoda orbitalilor moleculari pentru a
explica distribuia densitii electronilor n molecula hidrocarburilor
aromatice policiclice.
Electronii (foarte mobili, particip la conjugri ample, n tot
ansamblul molecular) se maseaz preferenial n anumite zone:
regiunea K - zona mezofenantrenic (poziiile 9,10 - cele mai
reactive- din fenantren ) - condiioneaz apariia aciunii cancerigene
Zona L (zona mezoantracenic)
Regiune K (zona mezofenantrenic) are un indice mic de energie de
localizare (<3,31 ) - formeaz uor un epoxid, care, fiind agent electrofil
energic aduct.
Zona L (zona mezoantracenic) conine atomi cu cea mai mare energie de
localizare (> decat K dar <5,66 )
1

L 2

10
3
9

8
K 4

7 6 5

1,2-benzantracen

1,2 benzantracen (regiune K activ, L slab)

25
 1,2,7,8 dibenzantracen (se modific puin regiunea K, dar se dezactiveaz
L, aprnd aciune cancerigen (slab cancerigen)
1,2,5,6 dibenzantracen (moderat cancerigen)
[3,4] -benzpiren aciune cancerigen intens
Cnd nucleul suplimentar creeaz un monobloc compact de 4
nuclee, ca n 3,4 benzo(a)piren, activitatea zonei K i pierde din importan
devenind mai importante poziiile 7,8 i apoi 9,10 ntr-o etap ulterioar de
biotransformare (epoxidare)
Actiune toxic cancerigen: cancer pulmonar, laringian, cutanat, digestiv,
hepatic

(2) Teoria Masson

La nivelul regiunii K se formeaza un complex prin transfer de sarcin
unde hidrocarbura este electron-acceptoare datorit existenei unui orbital
molecular de antilegtur, vacant. In acest proces, molecula int (receptorul
biologic) este electron-donoare.

Toxicocinetic:
Ptrund respirator i cutanat
Biotransfomare:
(1) Epoxidare n 4,5 - anse de corectare a toxicitii prin hidroliz cu
ajutorul epoxid hidrolizei urmat de conjugare, favorizant a eliminrii
(2) Epoxidarea n 7,8 (mai bogat n electroni dect 4,5), apoi o
hidroliz nefavorabil (in 7,8 diol), ulterior o nou epoxidare se activeaz
puternic poziia 9,10 epoxid de tip endo sub aciunea catalitic mai ales
a PHS.
9,10 epoxid de tip endo (cancerigen ultim) este rezistent la hidroliz
prin epoxid hidrolaz; electrofil puternic, se leag covalent de ADN,
formnd aduci.
12 1
11 2

10
3
9
CYP 450
8 4

7 6 5
O
[3,4]benzo (a) piren [3,4]benzo (a) piren -4,5 - oxid
HOH
epoxid hidrolaza

glutation-
-S-transferaz
4,5 - diol GSH
glucuroniltransferaz
UDPGA

4 - O - glucuronid 26

SG
Mecanismul aciunii toxice:

Formarea 7,8 diol, 9,10 endo-epoxid

Este catalizat mai ales de PHS dar i prin conlucrarea ntre CYP450 i PHS,
care conduce la activare toxic a 3,4 benzo(a)pirenului prin cooxidare; aceasta
se desfoar de regul n esuturile extrahepatice, unde nivele de citocrom
P450 sunt joase i cele ale PHS sunt nalte

formarea epoxidului n aa numit zon K (4,5 n cazul benzo(a)pirenului)

Are loc i n cazul altor hidrocarburi aromatice cu minim 4 nuclee condensate
(ca 1,2benzantracen, pinen, 1,2,7,8dibenzantracen, 1,2,5,6dibenzantracen);
epoxidul format este relativ puin periculos putnd fi hidrolizat destul de uor
de ctre epoxidhidrolaz la 4,5 diolul corespunztor care apoi se conjug cu
glutationul sau sufer glucoronoconjugare.

specific 3,4 benzo(a)pirenului este epoxidarea n 7,8, catalizat exclusiv de

CYP450.

HOH
Epoxid hidrolaza
HO H
O H
OH
[3,4]benzo (a) piren-7,8-oxid
[3,4]benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol

PHS
sau CYP 450
HO H H
OH
27
[3,4]benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol-9,10-endo-epoxid
Aciune toxic:
Sensibilizarea pielii nrosire, edeme
Cancer cutanat, digestiv, pulmonar

5. Toxicologia compuilor halogenai alifatici

Aciune toxic general:

Toxici narcotici
Iritanti pe mucoase(cilor respiratorii i conjunctiv) i tegumente
Efecte toxice la nivelul ficatului i rinichilor (derivaii clorurai)
Toxici pe SNC, conducnd la leziuni ireversibile (derivaii bromurai)

5.1.Compuii clorurai alifatici

reprezentativi sunt derivaii clorurai ai metanului, etanului i etenei

lichide volatile (excepie clorura de metil gaz), cu miros caracteristic, mai
grele dect apa, insolubile n ap, solubile n solveni organici
Liposolubil
Aciune toxic: molecula n ansamblu + liposolubilitatea
Aciune narcotic (mai intens dect hidrocarbura de la care deriv)
Aciune iritant, de intensitate variabil, pe mucoasele cilor respiratorii i
conjunctiv
Lezare ficat, rinichi, mduv hematogen, inim, sistem nervos

5.1.1.Derivaii clorurai ai metanului

5.1.1.1 Clorura de metil

Proprieti: gaz incolor, inodor, lichefiabil la presiune normal. n contact cu

flacra sau cu suprafee nclzite genereaz fosgen
Toxicocinetic:
ptrunde respirator
se absoarbe i difuzeaz uor n esuturi i organe bogate n lipide (datorit
lipofiliei)
Biotransformare prin dehalogenare oxidativ, pna la HCl i CO
Eliminare: respirator (ca atare, lent) i renal (metabolii)

28
Aciune toxic:
Toxicitatea potenat de posibilitatea de a se transforma n fosgen
Toxic narcotic
Iritant pe tegumente i mucoase (sensibilizarea pielii)
Tulburri digestive
Lezare hepatic (hepatit toxic), renal, sanguin (uoar anemie
hemolitic)

Simptome:
Intoxicaia supraacut:
tablou clinic grav: com cu convulsii epileptiforme, tulburri respiratorii,
cianoz, febr, moarte; n funcie de doz apar sechele nervoase
Intoxicaia acut:
fenomene iritative uoare (la debut); laten 15 24 h
apoi faz ebrioas, urmat de tulburri digestive, nervoase (tulburri vizuale,
de vorbire, memorie) cardiocirculatorii i respiratorii.
anemie hemolitic moderat, afeciuni hepatice (subicter, creterea
pigmenilor biliari), afeciuni renale
paloarea feei (sau coloraia cianotic), hipertermie prognostic grav, sfrit
letal
cazuri de tulburri parkinsoniene; alteori nevrit retrobulbar cu scderea
progresiv a acuitii vizuale.

Intoxicaia cronic:
semne clinice care apar brusc: cefalee, grea, stare ebrioas la sfritul zilei
de lucru (dispar fr msuri speciale).
in cazul expunerii repetat: tulburrile se intensific pe fondul unei astenii
permanente, apoi se instaleaz nefrit cronic
Leziuni anatomo-patologice: congestie, edem i hemoragii n plmni i
creier.

Tratament:
scoatere din atmosfer
oxigenoterapie
tratament simptomatic (vitamine neurotrofice - vitaminele complexului
B, barbiturice convulsii, corticoterapie)

29
 5.1.1.2. Diclormetan(clorura de metilen)

Proprieti: lichid incolor, volatil, puin solubil n ap, solubil n solveni

organici

Toxicocinetic:
ptrunde respirator, digestiv (accidental)
se absoarbe i se depoziteaz n esuturile grase
eliminare: respirator, urinar

Aciune toxic:
Aciune narcotic: la 20 000 ppm narcoz n 30 minute; depirea dozei
risc letal. Doza narcotic apropiat de cea toxic, de aceea s-a abandonat
folosirea n anestezie. Doza tetal: 4 ml, fr leziuni organice pronunate
Efecte hepatotoxice
Sensibilizarea pielii

Simptome:
Intoxicaia acut: fenomene narcotice foarte periculoase (pot duce la deces)
Intoxicaia cronic: tablou nespecific
tulburri digestive (dureri abdominale, ulcer duodenal)
afeciuni ale pielii (dermatite de contact)
anemie moderat, cu bazofilie

Tratament:
scoatere din atmosfer
oxigenoterapie
tratament simptomatic (vitamine neurotrofice - vit.B, barbiturice
convulsii, corticoterapie)

5.1.1.3. Cloroform (Triclormetan)

Proprieti:
Solvent, anestezic, folosit prima dat ca anestezic n 1853, de ctre Montere.
Drog social, fiind folosit n special de ctre adolesceni; determin
dependen.
In contact cu flacra sau cu suprafee nclzite se descompune n fosgen i
acid clorhidric

30
Toxicocinetic:
ptrunde respirator, digestiv (accidental)
se absoarbe i difuzeaz lent localizare n esuturile bogate n lipide
eliminare 90% respirator ca atare, urinar (metabolii)
trece bariera placentara
biotransformare partial: dehalogenare oxidativ, care incepe printr-o
hidroxilare, ulterior se formeaz fosgen, care prin hidroliza parial genereaz
acidul cloroformic si ulterior HCl i CO2.

Cl
CYP450 HOH
CHCl3 [HO-CCl3] O C
-HCl Cl
hidroxilare hidroliza
fosgen partiala
(agent electrofil)

Cl
O C HCl+CO 2
OH

acid cloroformic

Aciune toxic
iritant pe piele i mucoase
deprim SNC avnd aciune narcotic (deprimare progresiv: centrii
corticali superiori, n final bulbul); paralizie bulbar moartea: prin inhibarea
centrilor respiratori bulbari
toxic cardiac, hepatotoxic (degenerescen grsoas), nefrotoxic (nefrit)
acidoz
Doza narcotic 70 ml/L; Doza letal 200 ml/L; Doza letal per os = 25-
30 ml
25 mg/L tolerabili la expunere timp de - ; 75 mg/L periculoi la
expunere timp de - ; 115 mg/L letali la expunere timp de - .

Simptome
Intoxicaia acut:
lcrimare, iritarea mucoaselor
stare ebrioas, cu cefalee, ameeli
tulburri digestive
Doze mari: conduc la deprimare SNC cu paralizia centrilor respiratori i
circulatori
Intoxicaia cronic:
catar nazal, cefalee, ameeli, somnolen, vertij, dermatoze
afectare hepato-renal

31
Tratamentul:
n cazul intoxicaiilor acute pe cale respiratorie: scoaterea din mediul toxic
i oxigenoterapie.
n cazul intoxicaiilor acute prin ingerare: lavajul gastric cu suspensie de
crbune activat.
Tratamentul simptomatic: combaterea insuficienei cardiace congestive, a
fibrilaiei ventriculare, precum i protecie hepatic i antiobioterapie (la
nevoie).
5.1.1.4. Tetraclorura de carbon

Proprieti: lichid incolor, cu miros caracteristic, prin pirogenare in aer umed

genereaz fosgen.

Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, cutanat (liposolubil), rar digestiv
Absorbie digestiva lent, favorizata de alcool i grasimi
Localizare n ficat, rinichi, pancreas, creier i grsimi
Eliminare: respirator (80% ca atare i CO2), renal (metaboliti)
Biotransformare: prin dehalogenare (oxidativ i reductiv), conform
urmtoarei scheme:

CCl4
e-
dehalogenare reductiv
CYP 450
Cl
dehalogenare reductiv O2
. CCl3
e-
LH Cl3C O O.
Cl
L.
.. CCl CHCl3
2 Cl3C O OH
radical liber
diclometilen
peroxidarea lipidelor
H2O hidroxilare
CYP 450
2HCl dehalogenare oxidativ

CO
CCl3 OH

dehidroclorurare
- HCl GSGG+H2O 2GSH

CO2 + HOH
Cl C Cl
- 2HCl
O
fosgen

32
Aciune toxic:
Local prezint efect iritant
Acioneaz la nivelul SNC cu aciune deprimant i narcotic (mai mic
dect cea a cloroformului).
Lezare ficatului (prin radicalul liber triclormetil), necroz hepatic,
degenerescen grsoas
Etapele aciunii toxice asupra ficatului:
Etapa 1:
ptrunderea n hepatocit (prin dizolvarea membranei lipoproteice)
fixarea la nivelul citocromului
biotransformarea prin dehalogenare oxidativ la radicalul liber CCl3
Etapa 2: lezarea, de ctre radicalii liberi, a reticulului endoplasmatic, cu
afectarea sintezei proteice;
Etapa 3:
atacul asupra lizozomilor (dup aprox. 5 ore), cu eliberarea enzimelor
hidrolitice; acestea distrug mitocondriile, cu alterarea fosforilrii
oxidative i perturbarea producerii de energie; scade cantitatea de ATP
i NAD+, cu consecine asupra ciclului Krebs; se observ ncrcarea
gras a celulei;
alterarea profund a membranei celulare determin perturbarea
schimburilor ionice (ieirea ionilor K+ i Mg2+, intrarea ionilor Na+ i
Ca2+);
Etapa 4: dup 10 ore, prin oprirea producerii de enzime i coenzime, se
instaleaz un adevrat haos metabolic
Etapa 5: dup 12 ore se observ hipertonicitatea hepatocitului i clarificarea
citoplasmei, urmat apoi de faza de tulburare i n final de necroza celular.

Nefrotoxicitate (aciune toxic direct pe celulele epiteliale i tubii renali),

insuficien renal
Cancerigen

Simptome
n cazul intoxicaiei acute prin inhalare se dezvolt trei faze:
(1) faza iniial (poate mbraca forme uoare cu iritaie ocular, cefalee, vertij
sau forme severe cu narcoz i deces prin fibrilaie ventricular)
(2) faza de laten-dureaz cteva zile
(3) faza de atingere hepato-renal debuteaz prin astenie i tulburri
digestive; apar apoi sindromul hepatic (icter, hepatomegalie, diatez
hemoragic) i nefropatia tubulo-interstiial (oligurie pn la anurie, edeme,
retenie azotat, acidoz metabolic).

33
 n intoxicaia cronic, care apare la absorbia repetat de doze subnarcotice
apar tulburri neurologice, digestive i hepato-renale. Pot apare bronite i
iritaii conjunctivale cornice, apoi ciroz hepatic.
Leziuni anatomo-patologice: degenerescen grsoas ficat, leziuni renale,
edem pulmonar, edem cerebral.
Tratament:
Antidot: N-acetilcisteina
hepatoprotectoare
se contraindic lapte, alcool, grsimi, deoarece favorizeaz absorbia

5.1.2. Derivai clorurati ai etanului

Cei mai importani reprezentani: dicloretan, tricloretan, tetracloretan,

pentacloretan
Proprieti: lichide incolore, volatile, miros de cloroform sau tetraclorura de
carbon; pentacloretanul are miros de camfor, puin solubile in ap, solubile n
solventi organici
Toxicocinetica:
Ptrund respirator, cutanat
Absorbia este lent
Localizare n tesuturi i organe grase
Biotransformare: oxidativ sau dehalogenare reductiv, cnd rezult un
compus mai toxic (cazul pentacloretanului, cand prin dehalogenare reductiv se
formeaz tricloretena).

2e - ,2H + 2HCl

C l 3C CHCl2 C l 2C CHCl
CYP 450
sau tricloretena
glutation-S-transferaz

Aciune toxic:
Tricloretanul are toxicitatea cea mai mare, comparativ cu ceilali
derivati, mai ales hepatotoxicitarea
Local au efect iritant
Dup absorbie: narcotici, hepatotoxici (dicloretanul; in cazul
tetracloetanului poate aprea chiar ciroza) i nefrotoxici

Simptome:
Intoxicaia acut:

34
 tulburari iritative ale cailor respiratorii
tulburari narcotice
hepatotoxice, nefrotoxice, cardiorespiratorii (edem pulmonar)
Intoxicaia cronic:
tulburari nervoase (polinevrite)
tulburri hepatice (ciroza)
in cazul intoxicaiilor cronice cu 1,1,1-tricloretan (este considerat un drog
social) apare o stare de beie i eritem nazal; totodat poate s apar
dependena psihic
Tratament:
scoatere din mediu
regim bogat in calciu
tratament simptomatic

5.1.3. Derivai clorurati ai etenei

Cei mai importani reprezentani: monocloretan (clorura de vinil),

dicloretena, tricloretena i tetracloretena
Proprieti: solventi, degresani dar utilizai i ca anestezice (tricloretilena se
utilizeaz n microchirurgie i stomatologie)

Toxicocinetic:
Ptrund respirator, secundar cutanat, digestiv
Biotransformarea: pn la tricloretanol(metabolit activ, cu efect narcotic) i
acid tricloracetic, compui ce se elimin prin urin sub form de
glucuronoconjugai (cazul tricloetenei)

Cl Cl Cl O
Cl
CYP450
C=C C--C
Cl (CYP2E1)
H Cl H epoxid

Cl O Cl O
Cl C--C Cl C--C
Cl H
H Cl
Clorura de dicloroacetil cloral
(activare toxica) aldehida tricloracetica
(detoxifiere)

HOH

OH
Cl
Cl C--C OH

H
Cl
acid cloraluric (urocloralic)
35 Cloralhidrat [O]
2[H]
glucuronoconjugare Cl
-H 2O -H 2O
Cl Cl O
C--CH2OH
Cl C--C
Aciune toxic:
aciune la nivel SNC ( liposolubilitii), manifestnd efectul narcotic
efect cancerigen si mutagen (clorura de vinil)

5.1.3.1.Clorura de vinil

Proprieti: gaz incolor, inflamabil cu un miros dulceag

Toxicocinetica:
absorbiie rapid dup inhalare sau expunere oral
biotransformare: principala cale de metabolizare oxidarea cu ajutorul P450
(CYP2E1) cnd se formeaz oxidul de cloroetilena, foarte reactiv, care se
tranform rapid n cloroacetaldehida. Ulterior aceasta se poate conjuga cu
glutationul, n prezena glutation -S-transferazei.

Aciune toxic:
se fixeaz electiv i i manifest aciunea toxic la nivelul SNC (datorit
solubilitii).
expunerea pe termen lung determin apariia angisarcomului hepatic, crete
incidena cancerelor la nivel hepatic i cerebral
are aciune mutagen, frecvena anomaliilor cromozomiale fiind crescut la
muncitorii expui la doze crescute.

Simptome:
Intoxicaia acut se manifest prin:
vertij, cefalee, grea;
la concentraii mari i exercit aciunea narcotic
Intoxicaia cronic (ntre o lun-civa ani) determin un sindrom specific
numit "boala clorurii de vinil"; simptomele sunt: otalgii, cefalee, vertij, vedere
nceoat, oboseal, lipsa apetitului, grea, insomnii, epigastragii, dureri i
senzaia de rcire a extremitilor, scdere ponderal.

5.1.3.2.Tricloetilena

36
Proprieti: lichid limpede, neinflamabil, cu miros dulceag. La ardere se
descompune n acid clorhidric i fosgen, compui extrem de toxici.
Tricloretilenomania este cea mai cunoscut toxicomanie din mediul industrial
evidenit n SUA, Japonia i Frana.

Toxicocinetic
ptrunde respirator, transcutanat i digestiv (accidental).
biotransformarea are loc la nivelul microzomilor hepatici i n hematii, cu
formarea final de tricloretanol i acid tricloracetic, compui ce se elimin prin
urin sub form de glucuronoconjugai.
eliminarea mai are loc i pe cale respiratorie, ca atare, n proporie de 20%.

Aciune toxic:
toxic al SNC determinnd nti excitaie i mai apoi depresie (narcoz)
prezint i efect antabuz, motiv pentru care alcoolicii sunt mai sensibili la
aciunea tricloretilenei.

Simptome:
Intoxicaia acut
Inhalarea tricloretilenei poate atenua simul mirosului aa nct este posibil
inhalarea unor cantiti nocive sau chiar letale de vapori.
Dac intoxicaia se realizeaz prin ingerare, starea de ebrietate poate atinge
adesea coma, ea fiind nsoit de iritare gastric hemoragic, cu grea,
varsturi, epigastralgii, diaree i uneori melen.
Leziunile i arsurile peribucale sunt la fel de frecvente ca i cele de la
nivelul esofagului i stomacului.
manifestri cutaneo-mucoase i la nivel ORL
tulburri digestive (anorexie, vrsturi, stare de nutriie deficitar, alterarea
strii generale)
tulburri neuropsihice.

n cazul intoxicaiilor cronice

manifestri neurovegetative (transpiraii, tahicardie, extrasistole)
manifestri nervoase (ameeli, cefalee, astenie, insomnie, tremor, parestezii,
tulburri de mers, tulburri de vedere, nevrite ale trigemenului)
manifestri psihice (lips de concentrare, scderea memoriei), hepato-renale
contactul repetat cu compusul n forma sa lichid provoac iritaii ale pielii i
ochilor.

37
 Tricloretilenomania prin inhalare se caracterizeaz printr-o faz de
excitaie, iar la doze mai ridicate, o faz de depresie a SNC, urmat de o faz
de trezire.
Faza de excitaie se caracterizeaz printr-o stare de ebrietate, asemntoare cu
beia eteric, euforie, somnolen, alterarea contienei, confuzie mental,
halucinaii auditive i vizuale colorate; dup oprirea inhalrii, starea de
contien revine rapid la normal.
Faza de deprimare: la doze crescute, deprimarea SNC poate lua forma unei
stri de somnolen ce poate merge pn la com, aceast stare fiind precedat
de cefalee, vertij, grea, vom i tinnitus.
Faza de trezire: dup ieirea din intoxicaie, persoana se simte deprimat,
senzaiile sale fiind "tocite".
Dependena psihic este de intensitate variabil. La toxicomanii tineri
dependena apare rapid, dei la inceput inhalaiile sunt discontinue, pe perioade
de mai multe sptmni. Dependena fizic este inconstant
Sindromul de abstinen apare la trei zile dup ncetarea folosirii drogului i
const n:
tulburri neurovegetative (hipertermie)
tulburri psihice traduse prin anxietate, stare delirant, halucinaii vizuale i
auditive.
complicaiile tricloretilenomaniei:
- nervoase (pierderea contiintei)
- accident vascular cerebral
-anomalii ale EEG
- tulburri psihice: sindrom depresiv/ maniacal
- tulburri cardiace: fibrilaie ventricular
-tulburri pulmonare: polipnee, suprainfecii bronsice, uneori edem
pulmonar acut
-afectare hepato-renale (hepatit, nefrit tubular)

Tratamentul:
Intoxicaia acut
scoaterea din atmosfera toxic i ventilare mecanic.
in cazul ingerrii -este indicat spltura gastric cu suspensie de
crbune activat, administrarea de ulei de parafin.
Se indic diureza forat, combaterea tulburrilor de ritm, combaterea
agitaiei i administrarea de inhibitori ai metabolizrii tricloretilenei.

5.1.3.3.Tetracloretilena

38
Proprieti: lichid incolor, cu miros discret de eter, neinflamabil la temperatura
camerei, uor volatil, cu miros dulceag, neptor.
Toxicocinetic:
ptrunde respirator (cale principal), transcutanat i mai rar digestiv
este decelabil olfactiv la o concentraie de 1 ppm
Biotransformarea are loc la nivelul hepatocitului, iar eliminarea se
realizeaz la nivel pulmonar (80%) i renal (sub form de glucuronoconjugai).

Cl Cl O
Cl Cl
C C CYP 2E1 C C
(MEOS)
Cl H Cl H

Cl O
Activare toxic HC C
Cl Cl

O
Cl 3C C
Detoxifiere H

Aciune toxic
la nivelul pielii (dizolv grsimile din piele), mucoaselor oculare i tractului
respirator are aciune iritant.
ca i alte hidrocarburi clorurate, tetracloretilena este un deprimant al SNC.
prezint i toxicitate hepatic i renal

Simptome:
Intoxicaia acut
Inhalarea vaporilor provoc ameeli, cefalee, somnolen, confuzie mental,
grea, dificulti de vorbire i mers, pierderea cunotinei i moarte.
Tusea i tulburrile respiratorii (chiar edem pulmonar acut) apar cu o
ntrziere de cteva ore.
La expunerea de lung durat apar: vertij, cefalee, lipotimie, tulburri de
ritm sau chiar stop cardiac, disfuncii hepatice i renale suficient de grave
pentru a produce decesul.

Intoxicaia cronic
semnele de tip neurovegetativ (transpiraii reci, tahicardie)
tulburri neuropsihice (vertij, astenie, iritabilitate, tulburri de memorie, de
mers, de vorbire)
hepatita

39
 la nivel cutanat: dermatite, eczeme, urticarii.
cancerigen clasa 2A (probabil cancerigen la om)
poate afecta dezvoltarea fetusului

Tratament:
scoaterea intoxicatului din atmosfera viciat
ventilaie mecanic
oxigenoterapie
tratament simptomatic

5.2. Derivaii bromurai

In general derivaii bromurai ai metanului sunt mai toxici dect cei
clorurai.
Prezint aciune toxicla nivel SNC, producnd leziuni ireversibile
Importan toxicologic prezint bromura de metil si bromoformul

5.2.1. Bromura de metil -Br

Proprietati: gaz incolor, inodor

Toxicocinetica:
Ptrunde respirator
Difuzie rapid n esuturi grase
Biotransformare la HBr i OH care ulterior se oxideaz la H-COOH
Eliminare: respirator(netransformat) i prin urin(ca metabolii)

Aciune toxic:
Afecteaz SNC, fiind un toxic narcotic
Actiune iritant pe mucoase, tegumente
Hepatotoxic, nefrotoxic
Reacioneaz cu grupele SH i - ale proteinelor pe care le metileaz,
conducnd la inhibiie enzimatic ireversibil

Simptome:
Intoxicaie acut:
latena pn la apariia efectelor este variabil ( - 48h)
tulburri neurologice (oboseal, cefalee, ameeli)
tulburri neuropsihice (confuzie, delir, convulsii epileptiforme)
tulburri respiratorii (edem pulmonar)
accidente circulatorii

40
reacii cutanate (eritem cu flictene)
moarte prin edem pulmonar acut sau insuficient circulatorie
Vindecare: lent, sechele neurologice

Intoxicaie cronic (incidena extrem de mic):

Tulburari neurologice
Anatomo-patologic: edem pulmonar, edem cerebral, congestia viscerelor
Tratament:
scoaterea intoxicatului din atmosfera viciat
ventilaie mecanic
oxigenoterapie
tratament simptomatic

5.2.2. Bromoformul

Proprieti: Bromoformul este un lichid galben pal cu miros similar cu al

cloroformului.
A folosit frecvent n trecut ca antitusiv (emulsia cu bromoform).

Toxicocinetic:
Bromoformul este biotransformat la tribrommetanol i apoi la CO prin
intermediul citocrom P450-oxidazei la nivel hepatic (glutationul crete ritmul
formrii CO din bromoform).
O alt cale metabolic include formarea dibromcarbonilului (oxibromura de
carbon, compus similar oxiclorurii de carbon, fosgen), un intermediar foarte
toxic, care poate conduce prin hidroliz la CO2 i HBr, iar prin reacie cu
glutationul la CO.

CYP450 oxidaza
Br HO H
CHBr 3 H O -C B r 3 O=C C O 2 + 2 HBr
bromoform -H B r Br

- 2 HBr GSH

GSH
O=C
GSH

(G S H )

CO + G -S -S - G

41
Aciune toxic:
aciune iritant asupra mucoaselor
inhib respiraia i circulaia (produce cianoza extremitilor).
dibromcarbonilul (metabolitul bromoformului) este responsabil de
hepatotoxicitatea bromoformului (degenerescena grsoas a ficatului)
la inhalare de vaporii apare iritarea tractului respirator i de asemenea
salivaie i lcrimare.

Simptomatologie:
stri de excitaie, pierderea contienei
iritarea tractului respirator, salivaie i lcrimare.
degenerescena grsoas a ficatului
stop respirator care poate duce la deces

Tratament:
n caz de ingerare se practic spltura gastric
ventilaia asistat
tratament simptomatic

42
 6. Toxicologia compuilor hidroxilai

Toxicitatea alcoolilor
Legea lui Richardson: toxicitatea crete cu numrul atomilor de C, cu
excepia metanolului, care e mai toxic pentru animalele superioare dect pentru
cele inferioare.
Intensitatea aciunii narcotice in seriile omoloage crete cu numrul atomilor
de C
Toxicitatea crete cnd viteza de metabolizare este mic (ex: metanolul)

Aciune toxic a alcoolilor

Aciune ebrioas, narcotic, deprimant SNC
Neurotoxicitate
Lezarea ficatului, miocardului
Cei mai toxici: Metanolul, alcoolul n-amilic, alcoolul alilic, dar i etanolul

6.1. Metanolul (alcoolul metilic)

Intoxicatii acute accidentale (prin ingerare sau inhalare), rar intenionale;
exist i intoxicaii cronice (profesionale)
Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, digestiv si cutanat
Absorbie rapid
Difuzie localizat in tesuturi cu coninut crescut n ap (LCR, sange,
umoare apoas)
Biotransformare: lent, calea oxidativ
Eliminare: respirator (ca atare/CO2), renal (ca atare, acid formic i formiai)

Aciune toxic
deprimant SNC, toxic narcotic
aciune asupra retinei i a nervului optic

43
Metaboliii sunt mai toxici dect metanolul:
HCOH blocheaza grupele NH2 ale unor enzime, inhiband astfel:
a. fosforilarea la nivelul retinei (tulburarea vederii)
b. inhib oxicitocromul: lezarea nervului optic i a retinei
HCOOH
a. complexeaz Fe3+ din enzimele lanului respirator conducnd la
anoxie celulara, degenerescen grsoas a ficatului, hemoragii pulmonare,
retiniene (lezarea nervului optic i a retinei), hemoragii renale, lezarea
nucleilor centrali de la nivel SNC
b. acidoz
c. inhib oxicitocromul, asemanator formaldehidei
Formiatul de metil (HCOOCH3)- liposolibil, toxicitate crescut fa de
metanol- donor intraorganic de CH3
15 ml ingerati : orbire ireversibil
doza letal: 30-100 ml

Simptomele
Intoxicaia acute prin ingerare:
Laten lung(cteva ore); spre deosebire de etanol, simptomele evoleaz n
timp i apar cu ntarziere
Stare ebrioas
Tulburri digestive (durere, vom)
Tulburri nervoase (cefalee, ameeli)
Tulburri respiratorii (edem pulmonar), circulatorii (hTA)
Tulburri neuropsihice (agitaie cu furie, convulsii, com cu hipotermie)
Tulburari caracteristice- tulburrile vizuale care se instaleaz progresiv:
diminuarea treptat a vederii
dilatatea pupilelor
dureri n globii oculari
cecitate
Moartea: paralizie respiratorie

Intoxicaia cronic prin inhalare:

Tulburrii generale, nespecifice: cefalee, zgomote n urechi, iritarea
mucoaselor, tulburri digestive i respiratorii
Tulburri specifice: leziuni oculare, diminuarea vederii, orbirea
progresiv, edem pulmonar, coma convulsiv
Anatomo-patologic: modificri degenerative retiniene, edem pulmonar,
edem cerebral, congestie pulmonar

44
Tratament:
1. Msuri generale: provocarea vomei (cu sirop de Ipeca), spalatura stomacal
cu carbune activ, purgative saline, combaterea hipotermie (meninerea n pat
cald), ochii se apr de lumin, oxigenoterapie, analgezice, pentobarbital sodic
(pentru combaterea convulsiilor), diuretice osmotice (pentru combaterea
edemului cerebral)

2. Antidotism:
Terapia alcalin: NaHCO3 sau THAM pentru combaterea acidozei
Terapia cu etanol: inhibarea oxidrii CH3OH i combatere acumulrii
HCOO-
Terapia cu acid folic (10 mg iv/zi) pentru accelerarea oxidrii si
eliminrii acidului formic
Fomepizol (4-metilpirazol)- util n intoxicaiile certe cu acidoza sever
i dezechilibru hidroelectrolitic. Fomepizolul se administreaz 15mg/kg
corp n perfuzie diluat cu soluie salin sau dextroz 5%.
N
Dintre reaciile adverse care s-au nregistrat la administrarea
N fomepizolului se pot enumera cefalee, vom, ameeal,
somnolen, gust metalic.
H 3C
fomepizol

6.2. Etanolul (alcoolul etilic)

Alcoolismul reprezint o pandemie toxic, o intoxicaie cronic

voluntar; OMS estimnd c 1: 5 aduli este alcoolic.
Toxicocinetic:
n sngele circulant, n mod normal, se gsesc 20-40 mg alcool/L snge
(rezultat din biotransformarea avansat a ureei); acest alcool sanguin nu are
nici un mecanism reglator al propriului metabolism.
esutul osos i adipos nu conin alcool.
Alcoolul ajunge la nivelul SNC n cteva secunde de la absorbie
Nu se acumuleaz
Grasimile, proteinele i prezena alimentelor n stomac ntarzie absorbtia
etanolului

Curba de alcoolemie
Prezint o pant de cretere (de invazie)- intr-o perioada de 30-60-120
minute i alta de descretere sau eliminare (2-12-24 ore), prin metabolizare
sau eliminare ca atare

45
 Panta resorbtiv este rezultatul raportului viteza de difuziune/ viteza de
metabolizare. Alura curbei permite calculul retroactiv al alcoolemiei, inandu-
se seama de 2 factori:
Factorul care reprezint raportul dintre alcoolul n organe i
alcoolemie (0,46- 0,86)
Factorul care reprezint viteza de disparitie, scdere a alcoolemie
(0,0022-0,0023 mg/kg/min)

Enzime implicate in biotransformarea etanolului, pe cale oxidativ, la

nivel hepatic:
ADH (alcooldehidrogenaza) neinductibila
MEOS (CYP2E1) sistemul microzomal de oxidare al etanolului
(inducerea CYP 450 de ctre alcool explic, n parte, dependena
alcoolic)
Catalaza (calea catalazic)

ADH (alcooldehidrogenaza) din citosol este o enzim parametabolic,

neinductibil, biotransform 90-95% din etanolul ingerat (aproximativ 8g/h).
ADH este implicata i n dehidrogenarea metanolului (cu o vitez de 4-5 ori
mai mic ceea ce justific folosirea etanolului drept antidot).
Femeile au mai puin ADH, avnd astfel o susceptibilitate mai mare dect
brbaii fa de alcool.
MEOS (CYP2E1)- sistemul microzomal de oxidare al etanolului
biotransform 20% din alcoolul ingerat dar devine mai important dect ADH
la alcoolemii >1.
MEOS este inductibil i nespecific pentru alcool, intervenind i n
biotransformarea unor xenobiotice.
Inducerea CYP 450 de ctre alcool explic, n parte, dependena alcoolic.
Calea catalazic (CAT) este dependent de xantinoxidaz (XOD) i
necesit H2O2 furnizat de sistemul xantin-hipoxantin;
catalaza este localizat n peroxizomi, biotansformnd 2% din alcoolul
ingerat;
cnd H2O2 este insuficient, organismul biotransform peptidele endogene
pentru a o obine, rezultnd astfel hiperuricemie i denutriie proteic.

n cazul depirii capacitii de oxidare a lanului respirator mitocondrial,

are loc o acumulare de NADH (crete raportul NADH/NAD+); n aceast
situaie, organismul reface NAD+ prin:

46
(1) reducerea acidului piruvic la acid lactic (n citoplasm); aceast cale ns
priveaz organismul de acid piruvic i duce la acidoz lactic, specific
alcoolicilor

(2) utilizarea navetei malat-aspartat care este o cale fiziologic,

bidirectional, prin care excesul de NADH transfer H+ pe anionul maleat care
este permeabil pentru membrana mitocondrial, transfernd astfel
intramitocondrial excesul de H+.
Cum oxalacetatul se acumuleaz intramitocondral, se utilizeaza jocul
oxalacetat-aspartat, pentru ca excesul (sub forma de alfa-cetoglutarat) s revin
n citoplasm.

CH3 CH2OH NAD+ Malat Malat

HOOC-CH2-CH-COOH NAD+ H2O
OH
MDH cit. MDH cit.

CH3 CHO NADH Oxalacetat Oxalacetat NADH O2

HOOC-CH2-C-COOH
O

Glutamat Glutamat

TGO emit. HOOC-CH2-CH2-C-COOH TGO mit.

NH2

alfa-cetoglutarat alfa-cetoglutarat
47 HOOC-CH2-CH2-C-COOH
O

Aspartat Aspartat
 Eliminarea:
ca atare- prin urin (2-4%), aer expirat, saliv, transpiraie, lapte matern
(poate atinge concentraii mai mari n lapte dect n plasm)
sub form de metabolii, pe cale urinar (CH3CHO, CH3COOH)
Eliminarea dureaz 2-24 ore. n aceast faz alcooluria este mai mare
dect alcoolemia (raport 1,35-1,40).
Concentraia maxim n urin este atins la aproximativ 1 or dup peak-ul
sanguin.
Traverseaz bariera placentar

Aciune toxic
Efectele toxice sunt induse de alcool ca atare, de metaboliii acestuia, de
creterea raportului NADH/NAD+ i de stresul oxidativ.
Aparatul digestiv.
Tractul gastrointestinal- la 10% dintre consumatori are efect iritant la
locul de stagnare cu apariia unui edem;
La 15-20% apare inhibarea secreiei gastrice, cu evidenierea gastritei
alcoolice (prin precipitarea mucusului protector) care n timp se cronicizeaz.
La consumatorii cronici este afectat transportul intestinal cu instalarea
malabsorbiei, n consecin cu apariia denutriiei i a hipovitaminozelor.
La nivelul ficatului
Prin modificarea raportului NADH/NAD+ apare toxicitatea biochimic:
afectarea metabolismului lipidic i inhibarea catabolismului acizilor grai, cu
acumulare de lipide i degenerescen gras a ficatului
Clinic, n afar de steatoz, mai poate apare hepatit, ciroz i necroz
hepatic.
Hepatita alcoolic subacut reprezint forma anatomo-clinic tipic
pentru alcoolism. Din punct de vedere clinic, simptomatologia este srac i
necaracteristic: inapeten, grea, vrsturi, scdere ponderal. Apare
hepatomegalie i, consecutiv, dureri n loja hepatic.
Ciroza hepatic din alcoolism poate fi considerat ultima etapa n evoluia
acestui proces ndelungat ce se poate ntinde pe perioade ntre 10 i 40 de ani.
La nivelul pancreasul
Afectarea pancreatic se manifest prin:
- hipersecreie pancreatic

48
- pancreatit (prin precipitarea proteinelor n canalele pancreatice)
- cancer de cap de pancreas, cu evoluie rapid spre deces
Sistemul nervos central i periferic
Deprimarea ncepe cu scoara cerebral i se continu pn la bulb;
Inhibarea centrilor superiori cu funcii de coordonare i control (sistemul
reticulat activator) antreneaz i relaxarea centrilor inferiori care duce la
efectul stimulator (aparent) al buturilor alcoolice (neuronii inhibitori prezint
o sensibilitate mai mare la efectul deprimant al alcoolului).
La nivelul celulei neuronale apar:
modificarea stratului lipidic membranar, cu fluidizarea membranei
neuronale i efect deshidratant (mecanism implicat n instalarea
dependenei alcoolice)
perturbarea biosintezei neurotransmitorilor (GABA, catecolamine)-
explic de asemenea dependena alcoolic
apariia de fali neurotransmitori (CH3CHO se condenseaz cu
amine i peptide endogene formnd compui de tip morfinic), cu
apariia dependenei alcoolice
polinevrite
Aparatul cardiovascular
Pot aprea: insuficiena cardiac, HTA, tahicardie, tulburri de ritm,
cardiomiopatie alcoolic.
Consumul de cantiti mici, repetate, reduce riscul de boli coronariene
prin efect antiagregant i antiaterogen, efect supranumitparadoxul
francez.
Sngele i organele hematoformatoare
induce anemii de tip megaloblastic sau sideroblastic (este slab antagonist
al acidului folic), hemoliz prin acidoz, trombocitopenie, leucocitoz,
scderea migraiei leucocitelor n zonele inflamatorii i inhibarea formrii
pseudopodelor care duce la slaba rezisten la infecii.
Aparatul renal.
Rinichiul consumatorilor sntoi nu este afectat: rinichiul ignor
alcoolul.
Metabolismul electroliilor este influenat astfel:
scderea nivelului de magneziu
scderea concentraiei de zinc duce la eliminarea proteciei antioxidante a
organismului
creterea nivelului de fer favorizeaz apariia stresului oxidativ indus de
alcool.
Musculatura striat.

49
 La doze mici totalul lucrului mecanic este crescut, mai ales ca urmare a
scderii senzaiei de oboseal.
Consumatorii cronici fac febr muscular la efort mic datorit
hiperlactacidemiei.

La nivelul ochilor.
Ocuparea ADH-ului cu biotransformarea etanolului explic amauroza
etilic (prin deficit de vitamina A, deoarece ADH-ul transform i retinolul n
retinal) cu reducerea parial sau total a vederii.
n plus poate produce midriaz, nistagmus, nevrit optic bulbar.
La nivelul urechilor. Alcoolul are efect ototoxic.
Nivelul endocrin
La acest nivel au loc urmtoarele modificri:
sindrom pseudo-Cushing
infertilitate prin inhibarea spermatogenezei i deficit de Zn
hipogonadism
cetoacidoz metabolic
osteoporoz
Alcoolul i CH3CHO traverseaz bariera placentar i determin efecte
teratogene. Pot s apar:
sindromul alcoolic fetal
embrio-fetopatie alcoolic (EFA) care se caracterizeaz prin:
retardarea dezvoltrii pre- i postnatale (lungime, greutate i
circumferina capului), dismorfism cranio-facial, anomalii ale
membrelor i articulaiilor, anomalii cardiace, deficit psihic i retardarea
dezvoltrii motorii.

Toxicitatea alcoolului este potenat de:

barbiturice, hipnotice, tranchilizante, fenacetin, aminofenzon
compui ai Hg, Pb, As
CS2, anilin, benzen, CHCl3, nitroderivai
unele sulfoniluree, disulfiramul

Simptomatologie:
Intoxicaia acut
Prezint 3 faze: faza de excitaie, faza medico-legal i faza comatoas
(beia comatoas)
Faza de excitaie (beie uoar) cu alcoolemia 0,5-1go/oo se
caracterizeaz prin: scderea inhibiiilor (dezinhibarea), tulburri vizuale

50
uoare, scderea vitezei de reacie, creterea ncrederii n propria persoan,
stare euforic (logoree), tahicardie, vasodilataie periferic (senzaia de cldur)
Faza medico-legal (beia propriu-zis) alcoolemia 1.53go/oo se
caracterizeaz prin:
ataxie, tulburri de vorbire, scderea performanelor motorii, scderea
ateniei,
diplopie, alterarea percepiei, tulburari de echilibru
usoara analgezie (lipsa sensibilitii la traumatisme)
respiratie accelerat
tulburri digestive (greuri, voma).
Faza comatoas (beie comatoas) alcoolemia peste 3go/oo se
caracterizeaz prin:
abolirea reflexelor i incetinirea funciilor vitale (alterarea vederii, tulburri
grave de echilibru, stupor, insuficien respiratorie i circulatorie)
hipotermie grav (35o datorat vasodilataiei)
colaps i moartea (prin obstrucia cilor respiratorii cu vomismente sau prin
com respiratorie i cardiac)

Intoxicaia cronic (alcoolism)

Se instaleaz n timp, descriindu-se patru faze:
1. Faza prealcoolic, cu o durat de la 2-3 luni pn la 3 ani, este faza n care
subiectul caut diverse pretexte pentru a putea consuma alcool, iar tolerana
fa de alcool crete.
2. Faza de alcoolizare, cu o durat ntre 6 luni i 4 ani, se caracterizeaz prin
aviditate fa de alcool i consum n secret; n aceast faz, apar tulburri de
memorie, situaii conflictuale.
3. Faza de alcoolism cronic reprezint un stadiu mai avansat n care apare
necesitatea fizic de a bea; n plus, apar treptat modificri de caracter i
comportament, iar clinic se constat tremorul minilor i hepatomegalia.
4. Faza de alcoolomanie, caracterizat prin consumarea motivat a buturii,
starea de ebrietate n timpul zilei (ncepnd cu dimineaa) i perioade de beie
prelungit; n aceast faz scade tolerana fa de alcool, apare lezarea
hepatic, se accentueaz tremorul minilor, iar modificrile psihice
evolueaz spre psihoza alcoolic
n mod obinuit tolerana fa de alcool este cronic, dobandita, fiind
consecina ingerrii repetate, n timp, a unor cantiti moderate de alcool.
Tolerana este dobndit printre urmatoarele mecanismele:
cresterea ratei de biotransformare a alcoolului (tolerana
metabolic)- inducia MEOS;
modificri adaptative n ceea ce privete rspunsul SNC la alcool;

51
 alterarea distribuiei alcoolului n esuturi, n sensul scderii
permisivitii la nivelul SNC
Dependenta psihic reprezint impulsul psihic irezistibil, pe care l au
alcoolicii cronici, de a continua consumul alcoolului; sub influena alcoolului
apare o impresie de satisfacie, de relaxare, de simplificare a unor preocupri
sau dificulti, ceea ce duce la dorina repetrii consumului, conducnd la
dependen psihic.
Dependena fizic evolueaz paralel cu dezvoltarea toleranei, fiind
consecina meninerii permanente a unei concentraii de alcool n snge.
Dependena fizic se dezvolt treptat (zile, sptmni, luni)
Sindromul de retragere n cazul alcoolismului se manifest prin:
transpiraii, grea, vom, tahicardie sau HTA, agitaie, cefalee, insomnie,
slbiciune, halucinaii sau iluzii vizuale, tactile, auditive tranzitorii, convulsii
de tip grand mal, tremor al limbii, pleoapelor, minilor ntinse.
Sindromul de retragere la alcool se poate complica prin dezvoltarea delirium
tremens, caracterizat prin agitaie sever, hiperactivitate autonom, halucinaii
i iluzii.

Tratamentul intoxicatiei cronice

Cuprinde dou etape:
(1) Detoxifierea (realizarea sevrajului)
(2) Reabilitarea (combaterea dependenei de alcool)
(1) Detoxifierea (realizarea sevrajului)
prin tratament medicamentos pentru diminuarea simptomelor de abstinen.
terapia medicamentoas a sevrajului alcoolic urmrete prevenirea
delirului i a aritmiilor.
se utilizeaz benzodiazepine (oxazepamul) deoarece acestea reduc
simptomele sindromului de retragere.
(2) Reabilitarea (combaterea dependenei de alcool): prin tratament
medicamentos i psihosocial pentru a ajuta pacienii s rmn abstineni.
n cadrul combaterii dependenei alcoolice, cel mai frecvent utilizat este
disulfiramul (Antalcool, Antabuse, Aversan, Abstinil).
Asociat cu alcoolul, disulfiramul inhib biotransformarea acestuia la stadiul
de acetaldehid, care se acumuleaz n organism i produce efecte adverse:
respiratorii (dispnee, tuse)
digestive (greuri, vrsturi)
circulatorii (hiperemia tegumentelor, senzaia de cldur, tahicardie,
HTA)
nervoase (cefalee pulsatil).

52
 Asocierea repetat (zilnic sau la 2 4 zile) permite stabilirea unui reflex
condiionat negativ, util n tratamentul alcoolismului.

6.3. Etilenglicolul (Etandiol)

Este folosit ca solvent, lichid de rcire (antigel)
Proprieti: lichid siropos, gust dulceag, higroscopic, solubil n ap

Toxicocinetica:
ptrunde digestiv, respirator, cutanat; absorbtia este rapid; difuzia
asemnatoare etanolului
biotransformarea: oxidativ (la nivelul ficatului i rinichilor) in
glicoaldehida; acid glicolic; acid glioxilic, acid oxalic; CO2 sau glioxal.

Biotransformarea etilenglicolului

eliminarea: pulmonar (ca CO2 60%), restul renal (nebiotransformat i ca

metabolii); oxalatul de calciu conduce la afectarea renal (datorit precipitrii
la nivelul tubilor renali)- cristalurie, hematurie, oligurie, anurie, coma uremic

Aciune toxic:
actiune iritant asupra mucoaselor

53
 asupra SNC: stare de beie (excitant), apoi efect deprimant (toxic de tip
narcotic)
afectare renal (prin oxalatul de calciu i acidul glioxilic): albuminurie,
hematurie, uremia, moarte

Cristaluria - oxalati de calciu

acidoz metabolic (datorat acidului glioxilic)

Simptomatologie:
Intoxicaia acut
stare de beie, mers sigur, varsaturi, tulburrii respiratorii, hepatice (icter)
tulburri renale (albuminurie, hematurie, oligurie, uneori anurie)
acidoza metabolic
hipocalcemie tetanic
moartea se datoreaz insuficientei respiratorii, edemului pulmonar i comei
uremice
Leziuni anatomo-patologice: nefroz cu hemoragii i prezena cristalelor de
oxalat de calciu n tubii renali.

6.4. Fenolul (acid fenic, acid carbolic)

Proprieti: Solid, cristalin, alb sau cristale aciculare translucide, miros

ptrunztor, gust caustic, puin solubil n ap. n contact cu aerul se coloreaz
n rou. Emite vapori chiar la temperatura ordinar
Etiologia intoxicaiilor: pot fi accidentale propriu-zise (prin confuzie),
profesionale, n industrie, la inhalarea vaporilor de fenol sau prin absorbie
transcutanat sau terapeutice (rar) folosirea fenolului ca antiseptic

Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, transcutanat, digestiv (rar)
Absorbie rapid, difuziune n toate organele

54
 Biotransformare: oxidativ, prin hidroxilare, la pirocatechin i
hidrochinon, iar ulterior se sulfo- i glucuronoconjug
Eliminare: renal, aer expirat, fecale; din fenolul absorbit se elimin n
aproximativ 14 ore de la producerea intoxicaiei.
OH OH O

urina verde

HO
OH OH
O

Aciune toxic:
Efect local
Aciune caustic pe tegumente i mucoase;
o soluie de concentraie 1 2% prezint aciune anestezic, care se
maifest prin absena senzaiei dureroase la nceputul expunerii, ceea ce crete
riscul de producere a intoxicaiei prin absorbie cutanat
o concentraie > 5%, denatureaz proteinele (le precipit i
coaguleaz), conducnd la necroz tisular
Leziuni greu vindecabile: gangrene fenicate
Aciune general (sistemic)
stimulare, apoi deprimare SNC
toxic direct pe miocard (blocheaz canalele de sodiu) i rinichi
Aciune methemoglobinizant (prin metabolii)

Simptomatologia
In intoxicaia acut:
La contact cu tegumentele (n funcie de concentraie i timpul de contact):
colorarea pielii (alb, rou sau brun), iritaie, eritem, vezicule, ulceraii; pielea se
desprinde ca o mnus (mnua fenolic); dup absorbie apar manifestri
nervoase i renale
La inhalarea de vapori: tuse, dispnee, edem laringian i edem pulmonar
acut, pneumonie
La ingestia unor doze mici (sol 1%):
leziuni caustice ale mucoasei bucale
ameeli, acufene, diminuare auz, sialoree
leziuni renale: albuminurie, hematurie, oligurie
La ingestie unor doze mari (soluii 10%): coloraia alb-brun i necroza
buzelor, a mucoasei bucale, esofagiene, gastrice, arsuri, dureri abdominale,
vrsturi

55
 Semne clinice specifice dup absorbie:
Cefalee, ameeli, vorbire incoerent, acufene, agitaie, confuzie, panic
delir, halucinaii
Tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii, hemoragii
Facies palid, hiperpnee, transpiraii reci, hipotermie, contractura
musculaturii feei i membrelor inferioare, tremurturi, convulsii tonico-
clonice
Acidoz, anemie hemolitic, cianoz
Manifestri renale (tardive): albuminurie, hematurie, nefrit; urina
verde-brun
Moartea: prin sincop respiratorie

Intoxicaia cronic (descris de chirurgii din sec. XIX, care operau sub
aerosoli de fenol, pentru antisepsie) prezint urmatoarele simptome:
Tulburri iritative la nivelul conjunctivei i cilor respiratorii
(keratoconjunctivit, tuse)
Tulburri nervoase: cefalee, ameeli
Tulburri digestive: sialoree, vrsturi
Fenomene cutanate: prurit, erupie, dermatite de contact (prin
hipersensibilizare)
Fenomene sanguine: hemoliz
Acest ansamblu de fenomene clinice este cunoscut sub numele de marasma
fenicat.

Tratament:
Antidot: albastru de metilen 0,1%
In cazul contactului cutanat:
ndeprtarea vestimentaiei
Splarea poriunilor contaminate cu mult ap i spun, alcool
Excizarea esuturilor necrozate (la leziuni cutanate grave)
Aplicarea de emoliente
In cazul contactului ocular:
Splare cu ap 15 minute, apoi ser fiziologic; asisten oftalmologic
In cazul ingerrii:
Administrare de lichide (lapte de magnezie, albu de ou)
Spltur gastric cu suspensie de crbune sau oxid de magneziu
Administrare de ulei de ricin, apoi purgativ salin
Tratament simptomatic:
combaterea acidozei (cu NaHCO3)
combatere edemului pulmonar (oxigenoterapie, corticosteroizi)

56
 antibioterapie de protecie i vitaminoterapie
tonic cardiace

Se contraindic:
lavaj gastric (dac exist leziuni hemoragice pe tractul digestiv);
administrare de ulei mineral (ulei de parafin) sau alcool (dizolv
fenolul).

6.5. Naftolii

Proprieti: antiseptice, antiparazitare, folosite i n industria coloranilor.

Substane cristaline, cu miros de fenol, volatilitate redus, putin solubile n ap
Toxicocinetica:
Ptrund respirator, cutanat, rar digestiv
Biotransformare: oxidare la dihidroxinaftalin, care ulterior se conjug
Eliminare renal (sub form de conjugai)
Aciune toxic:
Alfa-naftolul este mai toxic dect beta-naftolul
aciune iritant la nivel ocular (conjunctivite i arsuri corneene)
aciune iritant la nivel cutanat (roe, mncrime, usturime, vezicule)
n cazul expuneri cronice apare lezare rinichilor, vezicii urinare, ficatului

6.6. Polifenolii

Prezint important toxicologic: pirocatechina, rezorcina si hidrochinona.

6.6.1. PIROCATECHINA (o-dihidroxibenzen)

Toxicocinetic:
ptrude digestiv, respirator, cutanat
absorbie rapid, difuziune n diverse tesuturi i organe
biotransformare oxidativ oxidaza polifenolic (la o-benzochinon); o
part se sulfo- i glucuronoconjugare; conjugaii hidrolizeaz, compuii
rezultai se oxideaz, conferind coloraia fumuriu-neagr a urinii
eliminare: renal (ca atare n cantiti mici) i ca metabolii conjugai

Aciune toxic:
toxic celular, mecanism asemnator cu cel al fenolului, dar mai nociv
dect fenolul

57
 doze mari: deprimant SNC, vasoconstrictor (HTA)
Simptomele n cazul intoxicaiilor acute:
similare cu cele ale fenolului; convulsii mai frecvente i mai accentuate
dermatit eczematiform

6.6.2. REZORCINA (m- dihidroxibenzen)

Toxicocinetica:
ptrude digestiv, cutanat; absorbie rapid, difuziune n diverse tesuturi i
organe
biotransformare oxidativ (la m-benzochinon), care ulterior se conjug
eliminare: renal (ca atare n cantiti mici) i ca metabolii conjugai

Aciune toxic:
Mai toxic dect izomerul orto
Expunere prelungit la doze toxice: methemoglobin, nefrotoxic (leziuni
tubulare), hepatotoxic

Simptomele:
In cazul contactului cutanat (cu o solutie 3 5%): hiperemie, edem i
descuamare; n cazul cotactului cu soluii mai concentrate: arsuri chimice
In cazul ingerrii: iritaia mucoasei digestive, methemoglobin, cianoz,
convulsii, tahicardie, hipotensiune, icter
Tardiv: sideroz marcat n splin, leziuni degenerative n ficat i miocard,
edem i emfizem pulmonar

6.6.3. HIDROCHINONA (p-dihidroxibenzen)

Toxicocinetica:
ptrude digestiv, respirator, cutanat; absorbie rapid, difuziune n diverse
tesuturi i organe;
biotransformare oxidativ mieloperoxidaza (la chinon metabolit
toxic); apoi conjugare
eliminare: renal (ca atare n cantiti mici) i ca metabolii conjugai

Aciune toxic:
Mai toxic dect fenolul (prin izomerul chinonic)
methemoglobinizant, hemolitic;
hepatotoxic i nefrotoxic

58
 la nivel cutanat: conduce la depigmentare reversibil prin suprimarea
proceselor metabolice ale melanocitelor (inhib oxidarea tirozinei la DOPA);
efectul este reversibil, dup expunerea la soare.

Simptome:
In cazul inhalrii:
keratit, leziuni corneene specifice (ulceraii, coloraie brun, opacifiere)
ireversibile
In cazul contactului cutanat:
dermatite, uscarea pielii, inflamaii, sensibilizare
colorare prului n rou i a unghiilor n brun
In cazul ingerrii:
acufene
greuri, vrsturi, diaree, spasme musculare
polipnee, cefalee, cianoz, delir, colaps; urin verzuie sau brun verzuie.

59
 7. Toxicologia compuilor carbonilici

Aldehidele i cetone

Aldehide Cetone
Gaze sau lichide (solid cloralhidratul) Lichide volatile
Toxicitatea scade cu creterea greutii Toxici de tip narcotic
moleculare Iritani pe tegumente i mucoase
Aldehidele nesaturate mai toxice Toxicitate hepatic i renal (ex.
dect cele saturate corespunztoare ciclohexanona
Aldehide alifatice: mai volatile i mai
toxice dect cele aromatice
Aciune iritant pe mucoase i
tegumente
Aciune narcotic (paracetaldehida
depolimerizare la acetaldehid i
cloralhidratul se biotransform la
tricloretanol); la celelalte aldehide,
iritant nu permite inhalarea de doze
narcotice

7.1. Metanalul (formaldehida)

Caracteristici: gaz incolor, miros caracteristic, ptrunztor (perceptibil de la 0,2

mg/m3), iritant, solubil n ap, soluia 37 - 40% - formol dezinfectant,
antiseptic, agent de conservare; emite vapori chiar la temperatura ordinar);
sub forma polimerizat pastile de paraformaldehid

Toxicocinetic: ptrunde respirator, digestiv (n cazul confuziei, sinucideri),

cutanat
Biotransformare rapid, oxidativ, n ficat, la acid formic care ulterior se
degradeaz la CO2 i H2O.
Se admite i posibilitatea formrii metanolului i formiatului de metil (prin
dismutaie): HCHO + H2O HCOOH + CH3OH

60
 HCHO + CH3OH HCOOCH3
Eliminare pulmonar, renal (ca metabolii)

Actiune toxic:
Toxic celular (afinitate pentru gruprile amino ale aminoacizilor i
proteinelor, inhibnd sistemele enzimatice fundamentale)
Coaguleaz proteinele (reacie cu gruprile -NH2)
Bactericid
Efecte locale (pe tegumente i mucoase):
Iritant
Sensibilizare cutanat (dermatite) i respiratorie
Efecte sistemice:
Deprimant SNC (dozele mari au aciune narcotic)
Acidoz metabolic
Leziuni degenerative n ficat, rinichi, inim, creier
Carcinogen (naso-faringe)- Nasopharyngeal Carcinoma- IARC
clasa 1(dovedit la om).

Simptome:
Intoxicaia acut prin inhalare:
la concentraii mici: iritaia mucoasei oculare (lcrimare)
la concentraii mari: iritaie a cilor respiratorii (tuse, tahipnee,
bronhospasm); edem glotic, emfizem pulmonar

Intoxicaia acut prin contact cutanat: piele dur i uscat (se fisureaz)
Intoxicaia acut prin ingerare:
Iritaie tract digestiv arsuri n cavitatea bucal, esofag, stomac,
vomismente sanguinolente, diaree, dureri epigastrice violente, fecale nchise la
culoare;
Fenomene nervoase agitaie, ataxie, com, deprimare respiratorie
i cardiovascular
Sechele: tubulonefrit

Intoxicaia cronic:
prin contact cutanat: leziuni cutanate (piele uscat, eczeme,
sensibilitate cu urticarie, unghii casante)
prin inhalare: hiposmie, astm; n timp cancer sinonazal

61
Tratament:
n cazul intoxicaiei prin ingerare
Spltur stomacala (n primele 15 minute, cu amoniac diluat 0,1%,
acetat de amoniu, carbonat de amoniu 1%, cnd se formeaz
pentametilen-tetramina)
Nu emez
Hemodializ (la acidoz)
n cazul intoxicaiei prin contact cutanat: splare cu ap i spun
n cazul intoxicaiei prin inhalare: scoatere din mediu, administrare de
oxigen, aerosoli cu carbonat de amoniu.

7.2. Acetaldehida

Lichid incolor, volatil, miros caracteristic (mere putrede), inflamabil.

Ptrunde digestiv sau respirator, se biotransform oxidativ la acid acetic
(sub aciunea aldehid-dehidrogenazei, n ficat); condensare cu acid piruvic
acetoina
Aciune toxic: similar cu formaldehida, dar mai redus
Iritanta pe tegumente i mucoase; precipit proteinele

Paraacetaldehida i metacetaldehida- reprezint polimeri ai

acetaldehidei (condensare a trei sau patru molecule)
Paraacetaldehida lichid
Metacetaldehida cristalizat, tablete (spirt solid)
Actiune toxic:
Paraacetaldehida hipnotic, iritant, methemoglobinizant
Metacetaldehida aciune convulsivant i hemolitic

7.3. Cloralhidratul
Cl3C - CHO

Aldehid alfa-halogenat(2,2,2-tricloracetaldehida), cu aciune hipnotic

Toxicocinetica: ptrunde pe cale oral(poiuni cu cloralhidrat), se
biotransform total in prezenta ADH(aldehidehidrogenazei) la tricloretanol
(metabolit activ, hipnotic) care fie se conjugare cu acid glucuronic, formnd
acidul urocloralic (fr aciune hipnotic), fie se oxideaz la acid
tricloracetic(TCA).
Aciune toxic:
efect local, cutanat: soluia concentrat este iritant, vezicant
efect general, sistemic: deprimant SNC, sedativ medular, hipnotic

62
 intensific efectele alcoolului alcoolemii ridicate

OH Cl
Cl 2[H]
C CH Cl C CH2OH
Cl
-H2O Cl
Cl OH
TCE

-H2O [O]
glucuronoconjugare

O
Cl
Cl C C acid cloraluric
Cl OH (acid urocloralic)
-fara actiune hipnotica-
TCA

Intoxicaia cronic (cloralism):

Tulburri digestive (ulceratii gingivale)
Tulburri nervoase
Tulburri vasculare (congestie tegumente, epistaxis)
Tulburri psihice (delir, halucinatii)
Tolerana, dependena
Delir de cloral (la oprirea brusc a adminstrrii)

7.4. Acetona

Toxicocinetic:
Ptrunde n organism pe cale digestiv, respiratorie i cutanat. Se absoarbe
i difuzeaz greu n organism acumulare lenta intoxicaie acut
subit
Se biotransforma la alcool izopropilic care se conjug cu acidul glucuronic.
Eliminarea are loc pe cale pulmonar i renal, ca atare sau sub form de
metabolii.

Aciune toxic:
iritant (cu leziuni la nivelul ochilor, nasului i gtului)
degreseaz i usuc pielea, cu favorizarea producerii infeciilor i
inflamaiilor
dozele mari conduc la fenomene de narcoz, nsoite de tulburri
respiratorii i vasomotorii

Intoxicaia acut

63
 Prin ingerare: tulburri gastrointestinale (grea, vom, diaree), urmate
de cefalee, stare de nelinite, tulburri nervoase care pot culmina cu pierderea
cunotinei.
perturb metabolismul glucidic, n prima faz aprnd hiperglicemia i
apoi hipoglicemia, fenomen care este nsoit de acidoz.

Intoxicaia cronic
n majoritatea cazurilor intoxicaia cronic este rezultatul unor expuneri
la un amestec de solveni cnd nu se exclude i o aciune aditiv/sinergic
fenomene iritative pe mucoase (laringit, bronit) i tegumente
(epiderm uscat)
fenomene digestive (epigastralgii, anorexie)
fenomene generale (cefalee, astenie, pierdere ponderal).
n experimente pe animale - efecte pe termen lung ale expunerii la
aceton: leziuni la nivel renal, hepatic i nervos, afectarea reproducerii i
dezvoltarii; crete incidena malformatiilor

Tratament:
intoxicaie prin inhalare: se scoate victima din atmosfera viciat; se
practic ventilaia mecanic ; se combate acidoza
intoxicaie prin ingerare: spltur gastric; se contraindic laptele i
uleiul de ricin

64
 8. Toxicologia acizilor carboxilici

Acizii carboxilici sunt lichizi sau solizi cristalizai, aciunea lor toxic
depinznd de calea de ptrundere, de solubilitate i de tria lor (pKa).
Prezint diferite aciuni toxice:
aciune iritant pe tegumente i mucoase
inhibarea unor sisteme enzimatice
complexeaz calciul (acidul oxalic), conducnd la hipocalcemie, cu
urmtoarele manifestri: excitabilitate neuromuscular, contracii tetanice;
perturbri n coagularea sngelui, modificri respiratorii i cardiocirculatorii;
secundar: afeciuni renale (datorit precipitrii oxalatul de calciu n tubii
renali): oligurie, anurie, coma uremic.

8.1. Acidul formic

Proprietti: lichid incolor, mobil, mai dens decat apa, prezint caracter
reductor
Toxicocinetica: ptrunde respirator, accidental digestiv; are o absorbie lent; o
mic parte biotransformat la dioxid de carbon i ap
Se elimin pulmonar i renal, ca atare i biotransformat

Aciune toxic:
Irititant puternic (in soluie dar i vaporii sunt iritani) genernd arsuri
chimice, inflamaii, ulceraii
Soluia 7%: conduce la senzaia de arsur pe piele, formare de vezicule

Simptomatologie:
intoxicaia prin inhalare: rinit, conjunctivit, edem cerebral
intoxicaia prin ingerare: iniial, leziuni ale tubului digestiv superior, iar
dup absorbie: hemoliz, hemoglobinurie, lezare renal

Tratament:
splare cu ap a ochilor i mucoaselor
n cazul ingerrii nu se face spltur stomacal
se administreaz lapte, ap albuminat, lapte de magnezie

65
 8.2. Acidul acetic

Toxicocinetica: ptrunde digestiv sau respirator; dup aciunea local, o parte

se absoarbe i difuzeaz n diverse organe; sufer biotransformare in ficat pana
la dioxid de carbon i ap; eliminare relativ lent la nivel pulmonar (ca dioxid
de carbon) i renal (ca acetat).
Aciune toxic:
ca atare este foarte coroziv; vaporii de acid acetic sunt iritani
soluia 2% este periculoas pentru ochi
concentraii mai mari: prezint aciune hemolitic
la contactul cu e pielea: conduce la hiperemie, cruste cu aspect alb
murdar

Simptomatologie:
Intoxicaia acut prin ingerare:
ulceraii, vrsturi scaune sanguinolente
pneumonie, edem pulmonar
necroz tubular renal
hipotermie

Expunerile prelungite, la concentraii mari conduc la apariia:

hiperkeratozei, conjunctivitei, faringitei, bronitei, corodare diniilor (incisivi)

8.3. Acidul oxalic

intoxicaiile pot a apar n mediu casnic, prin confuzie cu purgative saline

sau cu acidul tartric.
Toxicocinetica: patrunde respirator, cutanat; nu se oxideaz, complexeaza
calciul, formnd oxalatul de calciu.

Aciune toxic
efect local iritant, coroziv
efecte sistemice:
complexeaza calciul conducnd la hipocalcemie, cu urmtoarele
manifestri: excitabilitate neuromuscular, contracii tetanice; perturbri n
coagularea sngelui, modificri respiratorii i cardiocirculatorii;

66
 secundar: afeciuni renale (datorit precipitrii oxalatul de calciu n
tubiirenali): oligurie, anurie, coma uremic

Simptomatologie:
In intoxicaia acut apar urmatoarele manifestri:
datorit aciunii corozive: dureri n esofag i epigastru, colici abdominale,
grea, vrsturi, diaree sanguinolent
tulburri nervoase (parestezii, convulsii tetaniforme)
tulburri cardiovasculare (hTA, colaps)
tulburri renale (oligurie, anurie, insuficien renal acut, dureri lombare,
colici renale)

Tratament
n cazul ngerrii: administrare de lactat, gluconat, zaharat de calciu, apoi
vrsturi
gluconat de calciu (iv)
n cazul contactului local: splare cu mult ap
lichide (4 l/zi) uureaz eliminarea i previn precipitarea oxalatului de
calciu n tubii renali

8.4. Acidul salicilic

Etiologia intoxicaiilor: srurile acidului salicilic i derivaii si sunt utilizai

ca analgezice, antipiretice, antiinflamatoare, bacteriostatice, fungicide
Intoxicaiile pot fi acute accidentale sau intoxicaii cronice; exist i unele
cazuri de intoxicaii voluntare (cu acid acetilsalicilic sau salicilat de sodiu)
Proprietati: aciditate de 17 ori mai mare dect acidul benzoic (ka = 10-3 );
Toxicocinetica: patrunde digestiv, cutanat, respirator; absorbia este rapid,
fixndu-se pe albuminele serice; se elimin renal (ca atare 75% i 25% ca
metabolii conjugai).

Aciune toxic:
iritant pe mucoase (chiar i la doze terapeutice)
efectul local, pe piele: keratolitic utilizat in dermatologie
aciune antibacterian (fiind antagonist al acidului pantotenic), de aceea
se utilizeaz cu rol de conservant. Consumul indelungat poate tulburri
iritative gastrointestinale grave
salicilat de sodiu( sarea se sodiu a acidului salicilic) este utilizat ca
antireumatic.
Dintre reaciile adverse comune generate de aceasta, menionm:

67
 dureri epigastrice, microhemoragii digestive, epistaxis, purpur
manifestri alergice: eruptii cutanate, accese de dispnee, febr
tulburari auditive (zgomote n urechi) i vizuale (vedere colorat
datorate vasoconstricie retiniene);
euforie, agitatie psiho-motorie, delir (beia salicilic)
La doze toxice: acidoz, lezare renal i hepatic, perturbri de coagulare.

Simptome
Intoxicaia acut imbrac 2 forme:
Forma uoar: transpiraii, hipertermie, deshidratare, arsuri epigastrice,
agitaie, tremor, acuitate auditiv sczut
Forma grav: convulsii, delir, coma salicilic; acidoz metabolic,
Complicaii: insuficiena renal acut, edemul pulmonar, hemoragii digestive;
n snge se deceleaz corpii cetonici; moartea este datorat colapsului cardio-
vascular.
Intoxicatia cronic: scdere ponderal, erupii cutanate, hemoragii gastrice de
mai mic intensitate.
Tratament:
spltur stomacal cu suspensie de carbune, lapte
glucoz 5% iv (grbete eliminarea)
perfuzii cu carbonat acid de sodiu sau lactat de sodiu (combat
acidoza)
vitamina K; sruri de calciu (combat manifestrile tetanice).

68
 9. Toxicologia eterilor

Eterul etilic

Eterul este folosit ca solvent, i n trecut ca anestezic general si miorelaxant

central i curarizant antidepolarizant
Toxicocinetic: ptrunde respirator (fiind folosit ca anestezic general); K L/A;
absorbtie crescuta; localizare: snge, creier, ficat
Biotransformare (pe cale oxidativ) pn la acid acetic care intr n ciclul
Krebs.

H2 H2
C C
H3C O CH3

NADPH+H +
+O2 CYP 450
monooxigenaza
NADP ++H2O

O H
H2
CH C
H3C O CH3

alfa-hidroxi-dietileter

dezalchilare
(oxidativa)

H2
CH3-C--H C
+ HO CH3
O

oxidare

-
CH3-C--O
O

Eliminare: pulmonar-90% rapid apoi lent; urin, piele, fecale

Aciune toxic
Toxic tip narcotic: actiunea narcotic depinde de % din aer ajuns in tractul
respirator:

69
 4-6%: util ca anestezic general, cand deprim nespecific SNC
prin hiperpolarizare cu inhibiie neuronal
10%: doza crete deprimarea bulbar; deprim centrul
respirator i cel vasomotor: perioada toxic; exitus
Aciune iritanta pe mucoase: produce hipersecreia la nivelul cailor
respiratorii
Hiperglicemie i acidoz
Vasodilataie, hTA
Caracteristic: faza de excitaie lung
Instabil in contact cu aer/lumin cnd se formeaz peroxizi i aldehida
acetic (potenarea toxicitii)

Intoxicaia acut:
prima faz: excitaie SNC, confuzie mintal, apoi deprimare SNC,
instalarea narcozei
tulburri metabolice: hiperglicemie, acidoza

Intoxicaia cronic
Att n cazul intoxicaiei cronice prin inhalare n condiii industriale
(neintenionale), ct i n cazul ingerrii sau inhalrii voite (eteromanie) se
observ urmtoarele manifestri:
tulburri nervoase: beie eteric cu euforie, halucinaii vizuale i auditive,
insomnie, astenie, iritabilitate, cefalee, vertij
inflamarea cilor respiratorii
tulburri digestive: greuri, anorexie, constipaie
la nivelul aparatului cardiovascular: tahicardie i vasodilataie periferic

La ingerarea sau inhalarea repetat a eterului se ajunge treptat la

obinuin, stare de euforie, narcoza, furia dansului, uneori convulsii

Tratamentul intoxicaiei acute:

se scoate victima din mediul toxic
oxigenoterapie
analeptice respiratorii
bi calde (stimularea volatilitii)

70
 10. Toxicologia esterilor

Lichide cu miros placut, greu solubile n ap; mai putin toxici dect
alcoolii din care provin, dar foarte volatili, de aceea pot realiza concentraii
mari care s provoace intoxicatii acute sau cronice.

10.1. Esterii anorganici

10.1.1. Nitritul de amil

Utilizri: are aciune vasodilatatoare, dar folosirea incorect sau abuziv

conduce la accidente grave
Proprieti: lichid limpede, galbui, foarte volatil, miros de fructe, gust arzator

Toxicocinetica:
ptrunde respirator; o parte se elimin ca atare pulmonar, celalt parte
este oxidat la nitrat ( care se elimin renal) i la dioxid de carbon (se elimin
pulmonar)
Actiune toxic:
relaxant al muschilor netezi, vasodilatator periferic i coronarian
methemoglobinizant (prin nitrit), conducnd la asfixie

Simptomatologie:
Intoxicaia acut prin inhalare:
ameteli, tulb. auditive, vedere n galben, respiratie dificil, scaderea
tensiunii arteriale, bradicardie.
moarte: prin insuficien respiratorie
Intoxicaia acut ingerare:
este descompus n mare masura de sucul gastric, cu eliberarea de HNO2
la doze mici: vasodilatatie periferica (mai ales in zona gatului si fetei) si
scaderea tensiunii arteriale

Tratament:
spalatur stomacal
respiraie artificial i oxigenoterapie
venisecie (datorita methemoglobinei sau edemului pulmonar)
se conntraindic caldura (poteneaza efectul vasodilatator)
71
 10.1.2. Nitroglicerina

Utilizri: utilizat n terapie ca vasodilatator (n diferite forme farmaceutice,

inclusiv aerosoli sau TTS)
Proprietati: lichid uleios, incolor, cu gust slab dulceag, puin solubil n apa;
la inclzire se descompune cu explozie
Toxicocinetica: biotransformare in ficat, n prezenta glutationului; reducere la
nitrit, hidroliza la nitrit alcalin (vasodilatator, hipotensiv).

NO2 NO
CH2-ONO2 GS ion nitrit CH2-O SG GS,H+ GSSG CH2 OH

CH-O-NO2 CH-O-NO2 CH-O-NO2

CH2-O-NO2 glutation- CH2-O-NO2 neenzimatic

CH2-O-NO2
S-transferaza (in general)
trinitrat de glicerin dinitrat de glicerin

Reacia decurge similar pn la formarea de glicerin, cu eliberare de cte un

ion nitrit care poate fi convertit la NO (EDRF-vasodilatator)

Aciune toxic:
Doze mici : prezint aciune vasodilatatoare periferic
Doze mari: acine methemoglobinizant, deprimant SNC

Simptomatologie:
Intoxicaia acut prin inhalare:
cianoza, cefalee, fotofobie, senzaie de frig, diaree, colici
moartea prin asfixie
Intoxicaia cronic: dureri de cap, slabiciune, anemie

10.1.3. Dimetilsulfat

Utilizri: proprieti iritante similare clorului si fosgenului, de aceea afost

folosit ca STL(substan toxic de lupta) n primul razboi mondial
Proprieti: lichid uleios, incolor sau usor colorat n galben, volatil
Toxicocinetica: ptrunde respirator, cutanat, accidental digestiv;
biotransformare n acid sulfuric si metanol

Actiune toxic :

72
 Local iritant (tuse, edem pulmonar, conjunctivita);
Caustic pe mucoase
Leziuni corneene, hepato-renale
Toxicitatea cauzat de intreaga molecul (metilare la niv. gruprilor
COOH ale unor enzime ex. catalaza)

Simptomatologia n intoxicaia acut:

tulburri iritative
tulburri nervoase (somnolenta, convulsii, delir, coma)
tulburri hepatice (icter)
tulburri renale (nefrita),
arsuri de gradul I i II la nivel cutanat

10.1.4. Tri-ortocrezilfosfatul

Utilizri: dizolvant al nitrocelulozei si rezinelor; plastifiant;

Proprietati: lichid uleios, incolor, fara miros, foarte liposolubil.
Toxicocinetica: ptrunde digestiv, respirator, cutanat; localizare n tesuturile
bogate n grsimi
Aciune toxic:
iritant pe mucoasele tubului digestiv
neurotoxic (liposolubil) polinevrita (demielinizant)
modificri degenerative la nivelul muchilor paralizia nervilor motori ai
membrelor inferioare, apoi ai trunchiului i in final ai membrelor superioare
inhibitor nespecific al pseudocolinesterazei
antagonist al vitaminei E
compusul provenit de la o- crezol este mai toxic decat de la m- si p-
Toxicitatea cauzat de metabolitul neurotoxic de tip ester-eter ciclic,
cu aciune demielinizant

CH3 CH2OH

O O
CYP 450
ciclizare
O P O O P O
hidroxilare - o-crezol
O CH3 O
CH3 H3C
H3C
fosfat de di(o-crezil)
TOCP -o-hidroximetilen-fenil

CH2
O

O P O

CH3 O

CBDP
73
o-crezil-benzodioxo-fosforin-2-oxid
Simptomatologie:
in cazul inhalrii, simptomele apar dupa 1 30 de zile; nevrite mai ales la
nivelul membrelor inferioare, mergnd pn la paralizii; pot fi afectai i
muschii oculari, laringean i cei respiratori
n cazul ingerrii, iniial apar tulburri gastro-intestinale, apoi manifestri
similare ca in cazul inhalrii

Tratament: aport de vitamine B1 si B12; vindecare de durat; uneori sechele

inreversibile.

10.2. Esterii organici

Utilizri: aromatizani (neadmii de normele interne sau de EFSA); solveni,

ageni de alchilare
Proprieti: lichide uleios, inflamabile, volatile, miros placut, putin solubile
n ap (excepie- formiat i acetat de metil);
Toxicocinetica:
ptrund respirator, mai rar digestiv i cutanat
se biotransform prin hidroliz (n prezena hidrolazelor plasmatice i
hepatice) la acid si alcool, apoi alcoolul se oxideaz i ulterior se conjug

Exemplu: acetat de benzil acid acetic + alcool benzilic acid benzoic

conjugarea cu glicocol acid hipuric

_
CoA-S-COCH3 CH3COO
O O
acil-CoA-sintetaza
C C
O S CoA
anion benzoat ATP AMP benzoil-CoA
+Pi
_
H2N-CH2-COO CoA-SH
glicocolat
O
C _
N-acetil-transferaza
NHCH2COO

acid hipuric (ionizat)

Aciune toxic:
aciune toxic redus fa de ali solveni organici;
aciune narcotic relativ slab, se intensifica cu creterea masei
moleculare, dar n acelai sens scade i volatilitatea; mai mic decat la eteri,
74
mai mare decat la alcoolii respectivi; mai mult fenomene de tip prenarcotic:
stare ebrioas, ameeli, usoar depresie.
aciune iritant la nivel ochilor, mucoaselor, cilor respiratorii edem
pulmonar acut i la nivelul pielii (mai ales formiaii); mai puternic dect a
alcoolilor; mai intens la esterii acizilor nesaturai (ex. esterii acidului acrilic).
toxicitate renal (acetat de amil)
esterii metilici mai toxici la nivelul ochilor (prin metabolitul activ
metanolul)
apare fenomenul de ABUZ

Simptomatologie:
Tulburri nervoase (stare ebrioas), tulburri iritative, renale
La concentraii mari edem de glot sau edem pulmonar acut
Acetaii de etil, vinil, amil conduc la apariia unor dermatite
Acetat de metil atrofia nervului optic.

75
 11. Toxicologia nitroderivailor i aminoderivailor

11.1. Nitroderivaii alifatici

Importan toxicologic prezint cei proveniti de la metan, etan, propan

lichide volatile, uleioase
solveni pentru uleiuri, grsimi, colorani, rsini, materii prime n sinteze
organice
ptrund respirator i se elimin prin expiraie; se biotransform la nitriti,
nitrati, care sunt eliminai renal
Aciune toxic iritant i methemoglobinizant moderat

11.1.1. Aminoderivaii alifatici (alchilamine)

ptrud respirator, digestiv, cutanat

se biotransform sub aciunea mono- si diaminoxidazelor (MAO/DAO),
gruparea amino trece in amoniac, apoi uree, iar radicalul alchil se oxideaz la
aldehid, apoi la acid;
N-dezalchilare - calea major de biotransformare
Mecanismul intim al Ndezalchilrii - o prim etap comun cu N
hidroxilarea, dar apoi se continu fr scoaterea hidrogenului de la N ci de la
C:

hidroxilare
R NH CH3 R NH CH2OH R NH2 + HCHO
CYP 450
Aciune toxic:
aciune iritant (edem i congestie pulmonar)
la contact direct, prezint efect caustic (conducnd la arsuri)

Metilaminele
gaze incolore, cu miros de amoniac, solubile in ap
Metilamina conduce la bronit, conjunctivit; la concentraii mari afecteaz
SNC
Simptomatologie:
In intoxicaia acut prin inhalare: iritare gt i nas, strnut, tuse, senzaie de
arsur a gtului, constricie laringean, greutate n respiraie

76
Etilaminele
lichide incolore cu miros de aminiac, solubile n alcool
aciune iritant la nivelul ochilor (leziuni corneene), pielii i cilor
respiratorii
Dietilamina prezint i aciune coroziv; la concentraii mari n aer
tulburrii respiratorii grave (dispnee accentuat)
Trietilamina edeme corneene

11.1.2. Nitrozaminele
mai rar de provenien exogen, fiind prezente n unele produse alimentare
ca mezeluri, pete conservat, n unele buturi alcoolice i n fumul de igar
(cantiti foarte mici).
n organism, nitrozaminele se formeaz mai ales n stomac printr-o reacie
de nitrozare a aminelor alifatice secundare sau teriare cu acidul azotos format
din ionul nitrit (NO2-) n prezena ionului hidroniu din sucul gastric.
ionul nitrit: se formeaz din reducerea n intestin sub aciunea reductazelor
din microflora intestinal a nitrailor provenii din unele vegetale ca ridichi,
salat, spanac, din apele de fntn, din unele mezeluri i carne (tratate cu
nitrai).
formarea nitrozaminelor poate avea loc i n intestin (pH~7-8), dar mult mai
lent.
Mecanismul de formare a nitrozaminelor

reactie de
+
.. .. protonare + ..
H -O.. -N = O + H3 O+ N.. = O + H 2 O
H - O -N = O
- H 2O ..
H ion nitrozoniu
R R H
..
+ atac ..
N -H + N..= O N- N=O
R electrofil R +
ion nitrozamoniu
+H 2 O R
.. ..
+
N -N = O + H 3 O (se "recircul")
R
nitrozamin secundar

R .. + R + N =O HOH
N -R ' + N..= O N
R dezalchilare
R R' nucleofila
ion nitrozamoniu
R .. ..
+
N -N = O + R 'O H + H H 2 O
R H3 O+
nitrozamina secundara
77
 Nitrozamina fomat sufer n continuare o activarea toxic, metabolitul
final fiind un agent electrofil puternic (un ion de tip carbonium, numit ion
alchiliu).
Activarea toxic ncepe iniial cu o hidroxilare, care precede o
dezalchilare, conform urmtoare scheme:

R-CH2
Pr N-N=O
R-CH2

CYP450 hidroxilare n pozitia

R-CH2
Px N-N=O
R-CH
-hidroxialchil-nitrozamina
alchil-
OH
R'-CHO

R-CH2
N- N=O monoalchilnitrozamina instabila
H

tautomerie

[R-CH2-N=N-OH]
diazohidrat instabil
R-CH2-N N]+
N2, HO-
ion alcan- diazoniu
R-CH2+ H+OH- R-CH2OH+H + (cale de detoxifiere)

aduci cu ADN, ARN, proteine

Tinta principal a atacului electrofil a ion de tip carbonium rezultat

din activarea toxic a nitrozaminelor este N7 al guaninei din ADN, cu care
formeaz un aduct.
Experimental s-au demonstrat urmtoarele:
N,N-dimetil-nitrozamina dar i alte dialchil-amine simetrice nitrozate induc
carcinoame hepatice, uneori cu metastaze ;
Nitrozaminele provenind de la dialchil-amine nesimetrice sunt
rspunztoare de producerea de tumori i n alte esuturi;

78
 Activarea toxic n cazul unei nitrozamine speciale, NNK (nitrozamina
specific tutunului) conduce la formarea a doi ageni electrofili puternici (de
tip carbonium) care formeaz aduci cu ADN-ul:

Elemente eseniale in dezvoltarea unei tumori

Etapa de initiere i Afectarea irevestibil a ADN-ului
prezena iniiatorului Activarea oncogenelor
Inactivarea p53 (tumour suppressor genes)
Promotorul Stimularea selectiva a cresterii celulelor
Etapa de progresie Continuarea proliferarii celulelor cu ADN-ul
afectat
Inducerea unor modificari suplimentare ale
ADN

p53 (Tumor suppressor gene)

descoperit n 1993, Tumor suppressor gene (p53) este responsabil

(controleaz) ciclul celular, n special diviziunea
n mod normal este activ

79
 dac ADN este afectat, atunci p53 blocheaz diviziunea celular n faza G1-
de sintez proteic, pentru a repara ADN sau stimuleaz apoptoz
dac p53 este afectat (inactiv), atunci nu mai are control asupra diviziunii
celulare.

Legend: A- celul normal; B- afectare ADN; p53 activ; C- p53 inactiv

Rolul p53 in diviziunea celulara normal/anormal

11.2. Nitroderivaii i aminoderivaii aromatici

Prezint diferite aciuni toxice:

1. Aciune methemoglobinizant - sunt formatori indireci de
methemoglobin; oxidarea hemoglobinei poate sa fie avansat pn la
verdoglobin (corpii Heinz);
2. Aciune hemolitic (apare cnd nivelul de methemoglobin este
crescut semnificativ, el antrennd i scdere GSH, forma redus sub 40%)
Hemoliza (hemoglobina liber) prezint triplu efect nociv:

Hipoxie (hemoglobina existent nu mai transport oxigen)

Hepatotoxicitate (efect direct al hemoglobinei)
Nefrotoxicitate (hemoglobina precipit n tubii renali)- oligurie, anurie,
com uremic, insuficien renal acut(IRA)

3. Aciune asupra SNC (datorit liposolubilitii crescute), spre

deosebire de ali ageni methemoglobinizani - produc iniial excitaie, apoi
deprimare;

80
 4. Aciune depresoare pe fibra miocardic i asupra sistemului de
conducere (la care se altur i efectele hipoxiei i anoxiei);
5. Aciune cutaneo-mucoas:
iritare cutanat , care poate evolua spre necroz (ex. anilina)
sensibilizare alergic cutanat (dermite)
sensibilizarea mucoasei oculare, conducnd la edem conjunctival (ex. baze
utilizate in vopseaua de pr permanent: p-fenilendiamina, clornitrobenzen)
sensibilizarea mucoaselor respiratorii, conducnd la astm (ex. baze utilizate
in vopseaua de pr permanent: p-fenilendiamina, clornitrobenzen)
6. Aciune hepatotoxic: lezional direct a nitroderivailor
(polinitroderivai conduc la atrofia galben acut), la care se adaug i
hepatotoxicitatea direct a hemoglobinei libere;
7. Aciune cancerigen dovedit pentru:
aminele aromatice polinucleare (benzidina, 4-aminodifenil, -
naftilamina, 2-aminofluorenul(2-AF), 2-acetilaminofluorenul (2-AAF)
dimetilaminoazobenzen)
laten lung pn la apariia efectului
implic mecanismul de activare la cancerigen ultim (electrofil), de
exemplu in cazul benzidinei:
Benzidina este un precancerigen (Pr); devine cancerigen proxim (Px), prin
acetilare la una din grupele NH2 i apoi N-hidroxilare urmat de acetilare la
cealalt grupare, ca n final s devin cancerigen ultim (Ut), adic un ion de tip
nitrenium, cu eliminarea CH3COO-:

OH
O
H2N NH2
H3C-C-HN N-C-CH3
Pr O

H
O

H3C-C-HN N( - O-C-CH3

CH3COO

O
+
H3C-C-HN NH

N-acetil-benzidin-nitrenium

Activarea benzidinei la cancerigenul ultim (ion de tip nitrenium)

81
 Si n cazul altor amine aromatice (2-AF sau 2-AFF) care la rndul lor sunt
precancerigene, vor devini cancerigeni proximi (Px), prin N-hidroxilare urmat
de o modificare intramolecular n prezena N-acetil transferazei (n cazul 2-
AAF) sau acetilare (n cazul 2-AF) ca n final s devin cancerigen ultim (Ut),
adic un ion de tip nitrenium, prin eliminarea CH3COO-:

2-AF 2-AAF
N-hidroxilare N-hidroxilare

N-hidroxi-2AF N-hidroxi-2AAF
N-acetil N-acetil
CH3CO-SCoA transferaza transferaza
(transfer N->O)

CoA-SH O
O C CH3
NH

N-acetat-2AF

_
CH3COO

+
NH

ion nitrenium

Activarea 2-AF i 2-AAF la cancerigenul ultim

Trinitrotoluenul (TNT): este un agent methemoglobinizant, moderat

hemolitic; prezint aciune iritant pe tegumente i mucoase; conduce la
apariia unei stri ebrioase, cu halucinaii, delir, crize epileptiforme, afectare
hepatic grav-icter letal, anemie aplastic.
Aciunea toxic se datoreaz n mare msur biotransformrii TNT in
2,6- dinitro-p-tolil-hidroxilamin n urma reducerii gruprii nitro din pozitia 4,
ulterior avnd loc o N-hidroxilare, care deschide calea activrii toxice:
CH3 CH3

O2N NO2 O2N NO2

NO2 NH-OH
trinitrotoluen (TNT) 2,6-dinitro-p-tolil-hidroxilamina
82
 11.2.1. Nitrobenzenul

Lichid uleios, glbui, cu miros de migdale amare, puin solubil n ap,

solubil n solveni organici
Etiologia intoxicaiilor: Intoxicaii acute sunt accidentale, n special cele
alimentare (falsificarea benzaldehidei), n timp ce intoxicaii cronice sunt de
obicei profesionale

Toxicocinetic:
ptrunde respirator, transcutanat, digestiv
depozitare n esuturile bogate n grsimi
biotransformarea are loc:
(1) prin nitroreducere in prezena nitroreductazelor, cnd se formeaz
nitrozobenzen, care prin reducere trece n fenilhidroxilamina, i ntr-un final
n anilina, care se poate acetila
(2) prin hidroxilare aromatic la p-nitrofenol, care ulterior se
sulfoconjug.

2H 2H 2H
NO2 N O NH OH

nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroxilamina

izomerizare
NH2

anilina HO NH2

acetilare sulfoconjugare
p-aminofenol

NHCOCH3
NH

NO2 HO NO2 O
hidroxilare p-chinonimina

nitrobenzen p-nitrofenol

Biotransformarea nitrobenzenului

eliminarea: pulmonar (nitrobenzenul nebiotransformat); renal (ca

metabolii de tipul p-aminofenolul sulfoconjugat)
Aciune toxic
Nitrobenzenul este toxic ca atare i prin metabolii.

83
 Aciune methemoglobinizant i hemolitic (apare cnd nivelul de
methemoglobin este crescut semnificativ, el antrennd i scdere GSH, forma
redus sub 40%)
Hemoliza(hemoglobina liber) prezint triplu efect nociv:
Hipoxie (hemoglobina existent nu mai transport oxigen)
Hepatotoxicitate (efect direct al hemoglobinei)
Nefrotoxicitate (hemoglobina precipit n tubii renali)- oligurie, anurie,
com uremic, insuficien renal acut
Deprimant SNC (datorit liposolubilitii crescute), spre deosebire de ali
ageni methemoglobinizani- produce iniial excitaie, apoi deprimare
Hepatotoxic (hepatotoxicitatea direct a hemoglobinei libere)
Mutagen, cancerigen

Mecanismul aciunii methemoglobinizante a nitro- i aminoderivailor

aromatici, formatori indireci de methemoglobin

exist un metabolit comun: fenilhidroxilamina (agentul

methemoglobinzant), care se oxideaz la nitrozobenzen, activare concomitent
a oxigenulului din oxihemoglobin (HbO2) pentru transformarea HbO2 n
methemoglobin (metHb)
HbO2 i fenilhidroxilamina se oxideaz concomitent (asemantor
oxidrii cuplate)
nitrozobenzenul format se reducere napoi la fenilhidroxilamina, care va
oxida o alt molecul de HbO2 la metHb, efectul fiind agravant
proces ciclic, autocatalitic (o molecul de fenilhidroxilamin poate oxida
mai multe molecule de HbO2)
NO2

reducere

NO

NADPH
HbFe3+OH
NAD +

in glicoliza methemoglobin-
reductaza II
NHOH

NADH NADP +
HbFe2+O2

oxidare

NH2

84
Simptomatologie
In intoxicaia acut:
cianoza extremitilor
tulburri consecutive hipoxiei (cefalee, slbiciune, tulburri de vedere i
echilibru, tahicardie),
tulburri digestive (greuri, vrsturi)
la nivele de methemoglobin peste 30-40%: cefaleea devine insuportabil,
apare insuficeina respiratorie, confuzie, com
la 66% methemoglobin: moarte prin paralizia centrului respirator
contact cutanat: dermatoz i sensibilizare

Intoxicaia cronic:
Tulburri nervoase (cefalee, astenie)
Cianoz
Iritarea mucoasei oculare i a cilor respiratorii
Leziuni anatomo-patologice:
leziuni congestive n ficat, plmni i rinichi
snge brun nchis
la autopsie miros de migdale amare

Tratament:
Antidot: albastru de metilen, tionina
Spltur stomacal cu suspensie de crbune activatz
Provocare de vrsturi
Purgativ salin
Splarea tegumentelor cu ap i spun
Se contraindic: lapte, alcool, ulei de ricin, medicamente cu potenial
methemoglobinizant (fenacetin, antimalarice de sintez)

11.2.2. Acidul picric

Proprietti: solid, cristalizat, galben

Toxicocinetica:
ptrunde digestiv, respirator, cutanat; coloreaz tegumentele n galben
(afinitate mare pentru proteine)
este redus n prezena nitroreductazelor la acid picramic (metabolit care
coloreaz urina n rou); utilizat ca biomarker al expunerii
eliminare urinar ca atare, ca acid picramic sau ca sulfoconjugat:

85
 OH OH

1
6 2
O2N NO2 O2 N NH2

5 3

NO2 NO2
acid picramic (rou)
- metabolit index clinic -

Aciune toxic:
Sensibilizant i iritant pe tegumente i mucoase (precipit proteinele,
produce anestezie prin paralizia terminatiilor nervilor senzitivi)
Deprimant SNC
Methemoglobinizant, anemie hemolitic
Hepatotoxicitate (prin hemoglobina liber)
Nefrotoxicitare (obturare tubi renali prin hemoglobina liber i prin
methemoglobin)

Simptome:
Intoxicaia acut
prin ingerare: convulsii, icter (diferit de icterul aparent, picric)
prin inhalare: tuse, dispnee
prin contact cutanat: coloraia galben a pielii i faerelor; prurit picrioc,
eruptie scarlatiforma)
Intoxicaia cronic:
coloraia galben a tegumentelor i fanerelor
dermatite, eczeme, catar, bronsit, perforare sept nazal (asemntoare cu cea
care apare n cazul cromailor sau cocainei)

Tratament: spltur stomacal cu ap albuminat, lapte; purgativ salin;

splarea tegumente cu ap mult

11.2.3. Anilina

Proprieti: lichid uleios, glbui, cu miros neplcut, la lumin devine negru,

volatil, puin solubil n ap, solubil n solveni organici i grsimi
Etiologia intoxicaiilor: prin inhalarea vaporilor, rar ingerare; intoxicaii
acute accidentale sau cronice profesionale;
Toxicocinetic:
Ptrunde respirator, transcutanat, digestiv (rar)

86
 Absorbie i difuziune rapid
Depozitare n esuturile bogate n grsimi
Biotransformare: prin oxidare (hidroxilare) la fenilhidroxilamina care rpin
izomerizare conduce la p-aminofenol, ulterior acesta se
conjug(sulfoconjugare i acetilare);
Eliminare: pulmonar (nebiotransformat) i renal (ca metabolii p-
aminofenol fiind utilizat ca index clinic al expunerii la anilin)

NH2
NO2
reducere lenta oxidare rapida
anilina acetilare
nitrobenzen cale majora
cale majora
izomerizare
cale minora NH OH

HO NO
fenilhidroxilamina

NH izomerizare
NH2 NHCOCH3
N -OH
sulfoconjugare

HO NH2
acetilare
O OSO3H OSO3H
O p-benzochinonimina p-aminofenol
p-benzochinonoxima (index clinic) eliminare

NO2 HO NO2
hidroxilare
nitrobenzen
p-nitrofenol

Biotransformarea comparativ a anilinei si a nitrobenzenului

Aciune toxic:
Aciune methemoglobinizant
Deprimant SNC (datorit liposolubilitii crescute), spre deosebire de ali
ageni methemoglobinizani- produce iniial excitaie, apoi deprimare
Aciune cancerigen (datorat n special impuritilor prezente, ca
benzidin sau -naftilamin)
Local prezint efect iritant i necrozant (necroze anilinice- cu evoluie
pn la os)

Simptomatologie:
Intoxicaia acut
Cianoz precoce la nivelul unghiilor i urechilor

87
 Tulburri nervoase
Tulburri hepatice (icter)
Cazuri grave: tulburri cardiovasculare i respiratorii (aritmii, tulburri
de conducere, insuficien cardio-respiratorie); hemoglobinurie, oligurie,
insuficien renal acut

Intoxicaia cronic
erupii eczematiforme, dermatite
cistite hemoragice
cefalee intens, ameeli, astenie

Tratament:
Antidot: albastru de metilen, tionina
Spltur stomacal cu suspensie de crbune activatz
Provocare de vrsturi
Purgativ salin
Splarea tegumentelor cu ap i spun
Se contraindic: lapte, alcool, ulei de ricin, medicamente cu potenial
methemoglobinizant (fenacetin, antimalarice de sintez)

11.2.4. i -naftilamina

Toxicocinetica: se absorb rapid, se biotransform prin acetilare (la nivel renal);

hidroxilare n poziia nvecinat (o), apoi sulfo- i glucuronoconjugare.
Hidroxilare urmata de oxidare la chinonimina, care se poate lega de proteine:

OH
O
O
NH2 oxidare NH
O

2-amino-1-naftol legare de proteine

2-naftochinonimina
1,2-naftochinona

Aciune toxic:
-naftilamina este mai puin toxic comparativ cu naftilamina
Toxicitate similar anilinei
Sensibilizare epiderm, leziuni hepatice i renale
Cancerul vezicii urinare (sunt necesare cistoscopii periodice)
Cancer de esofag i stomac

88
 11.2.5. Alte amine aromatice cancerigene

4-aminodifenil
Benzidina
2-AF (2-aminofluorenul)
2-AAF (2-acetilaminofluorenul)

Activarea toxic a aminelor aromatice cancerigene:

1. Activarea benzidinei la cancerigenul ultim, ion de tip nitrenium:

OH
O
H2N NH2
H3C-C-HN N-C-CH3
Pr O

H
O

H3C-C-HN N( - O-C-CH3

CH3COO

O
+
H3C-C-HN NH

N-acetil-benzidin-nitrenium

2. Activarea 2-AAF la cancerigenul ultim i formarea aductului cu ADN:

O
+
N C CH3

2AAF ADN
ion nitrenium al 2-AAF O CH3 O
N-hidroxilare CYP 450 C
sau FMO N
8
7 NH
OH N
9
N C CH3 N N NH2
deoxiriboz
O N-(guanosin-8'-il)
PAPS -2-AAF-ADN ADN

PAP
_
OSO3 O
+
N C CH3 N C CH3
O
O
ADN N
ion carbonium al 2-AAF HN
SO42-
NH N N
+
N C CH3 deoxiriboz
NH C CH3
O ADN
O
ion nitrenium
1-(guanosin-N2'-il)-2-AAF-ADN

89