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Biomateriales elastomricos en ingeniera tisular

Article May 2014

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6 authors, including:

Antonio Gonzalez-Jimenez Marta Alonso Malmierca

Spanish National Research Council Spanish National Research Council
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Pilar Posadas Angel Marcos-Fernndez

Instituto de Ciencia y Tecnologa de Polmeros Spanish National Research Council
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 Artculos
Biomateriales elastomricos en
ingeniera tisular
Autores: Antonio Gonzlez-Jimnez*, Marta Alonso Malmierca, Pilar Posadas Bernal,
ngel Marcos-Fernndez, Andrs Rodrguez Daz, Juan Lpez Valentn
Departamento de Fsica de Polmeros, Elastmeros y Aplicaciones Energticas
Instituto de Ciencia y Tecnologa de Polmeros (CSIC)
C/ Juan de la Cierva, 3. 28006 Madrid, Espaa
* a.gonzalez@csic.es
Resumen
Los biomateriales son un elemento de gran
importancia en la ingeniera tisular, donde
son usados como matriz extracelular para fa-
cilitar la regeneracin. La elasticidad es una
de las principales propiedades mecnicas en
muchos tipos de tejidos, por lo que se han
dedicado grandes esfuerzos en el desarrollo
de biomateriales elastomricos que imiten las
propiedades del tejido natural. Este artcu-
lo ofrece una visin sobre los biomateriales
elastomricos utilizados en la ingeniera tisu-
lar con especial atencin a aquellos materia-
les ms utilizados hasta el momento dentro
de este campo, los poliuretanos. Por ltimo,
se discuten los principales logros, desafos
pendientes hasta la fecha y las lneas posibles
de investigacin.
Palabras clave: Biomateriales elastom-
ricos, ingeniera tisular, elastmeros termo-
plsticos, poliuretanos biodegradables
Abstract
Biomaterials are an important element in tis-
sue engineering, where they are used as an
extracellular matrix to achieve regeneration.
Elasticity is a major mechanical property in
many types of tissues, so great efforts have
been made in the development of elastomeric
biomaterials to mimic these natural proper-
ties. This article provides an overview of the
elastomeric biomaterials used in tissue en-
gineering, focusing on those materials most
used so far in this field, polyurethanes. Final-
ly, the main achievements, remaining chal-
lenges to date and suggestions for further Figura 1. Representacin de usos de biomateriales en dispositivos mdicos
research are discussed.
Keywords: Elastomeric biomaterials, tissue
engineering, thermoplastic elastomers, bio-
elemento con capacidad de ser trasplantado, alcanzar los mismos objetivos que en la prc-
degrable polyurethanes
de modo que permita o facilite la generacin tica clnica, con especial atencin a la terapia
del tejido funcional en el husped como una basada en clulas y tejidos. Con este objetivo,
Introduccin alternativa para el trasplante de rganos con- se han desarrollado varios proyectos como el
La ingeniera de tejidos se engloba dentro de vencional y otros mtodos de reconstruccin diseo de andamiajes artificiales a partir de
un campo de investigacin multidisciplinar, de tejido 1. La ingeniera tisular ha crecido de biomateriales que proporcionen un soporte
que comprende campos como la ingeniera, manera exponencial durante los ltimos 40 estructural adecuado para que sean compa-
ciencia de materiales, medicina o biologa. aos atrayendo la atencin general como un tibles y semejantes al tejido vivo necesario.
complemento al tratamiento mdico para la Una vez obtenido el sistema de andamiaje, se
Uno de los principales objetivos de la ingenie-
mayora de los tipos de tejidos, en particular introducen en l un nmero de clulas sufi-
ra tisular es el diseo de andamiajes (sca-
los daados o perdidos tras problemas de sa- cientes para la implantacin, proporcionando
ffolds) creados a partir de biomateriales que
lud con gran poder destructivo. una alternativa menos intrusiva que active la
permita el confinamiento de clulas y mol-
El propsito de esta ingeniera se centra en auto-reparacin del tejido.
culas de sealizacin y que acte como un
< > ndice Noticias
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 Artculos
Biomateriales en ingeniera de tejidos
El trmino biomaterial es utilizado en mbi-
tos que abarcan desde la comunidad cientfica
a la legal. En el campo cientfico de los bioma-
teriales, dentro de los campos relacionados
con la ingeniera de tejidos y medicina rege-
nerativa, un biomaterial se define como una
sustancia que ha sido diseada para tener
una forma que, por s misma o como parte de
un sistema complejo, se utiliza para dirigir, a
travs del control de las interacciones con los
diferentes componentes de los sistemas vi-
vos, el curso de cualquier procedimiento tera-
putico 2. En otras palabras, un biomaterial
se utiliza para reemplazar o ayudar al tejido
en su funcin mientras est en contacto n-
timo con l, ya sea interna o externamente.
Por tanto, ya que un biomaterial est disea-
do para el contacto ntimo con tejidos vivos,
es fundamental que el material implantado
no cause ningn efecto perjudicial al alojar
estos tejidos u rganos. Los requisitos que
garantizan esta biocompatibilidad son com-
plejos, pudiendo variar dependiendo de las
aplicaciones mdicas especficas.
Puede definirse la biocompatibilidad como la
capacidad de un material para no interferir
ni degradar el medio biolgico en el cual es
utilizado. Debido a que los materiales implan-
tados provocan en el tejido vivo una respues-
ta, podemos clasificar la biocompatibilidad
implante-tejido como bioinerte, biodegrada-
ble o bioactiva.
Los materiales bioinertes son aceptados por
el sistema, donde pueden permanecer duran-
te largos periodos de tiempo bajo el ambiente
corrosivos de los distintos fluidos corporales.
Se emplean en implantes permanentes.
Los materiales biodegradables son diseados
para su gradual degradacin con el tiempo y
ser reemplazados por el tejido husped. Son
utilizados en reconstrucciones seas o en su-
turas reabsorbibles.
Por ltimo, los materiales bioactivos son
aquellos diseados para reaccionar qumica-
mente con el tejido husped, creando una
fuerte interaccin entre ellos.
La norma UNE-EN ISO 10993 Evaluacin
biolgica de productos sanitarios se encarga
de recoger unos criterios de evaluacin de la
biocompatibilidad en dispositivos mdicos.
Los biomateriales juegan un papel crtico en
la ingeniera de tejidos, desarrollando la fun-
cin de matriz artificial extracelular y medio
de soporte tridimensional de las clulas, in-
troducidas por procesos in vitro o a travs de
migraciones del tejido husped in vivo, du-
rante el proceso de regeneracin del tejido3.
La gama de materiales vlidos para esta apli-
cacin abarca desde polmeros, cermicas,
compuestos, y, ocasionalmente, metales, ya
sea de origen natural o sinttico. Excepto en
ortopedia, los polmeros son los biomateria-
les ms populares en ingeniera de tejidos, Figura 2. Categoras de biomateriales elastomricos
debido a su versatilidad mecnica y a su simi-
litud con las caractersticas estructurales del
tejido, por lo que se han dedicado grandes
esfuerzos en el desarrollo de biomateriales su forma a partir de altas deformaciones. biomdicas, como los citados andamiajes
polimricos que imitan tejidos naturales. temporales que faciliten la regeneracin de
En un tejido vivo, la elasticidad y la resisten-
tejidos o matrices para liberacin controlada
Adems de todo esto, la compatibilidad de cia a la traccin son proporcionadas por ma-
de frmacos. La mayora de los materiales
un biomaterial lleva implcito a su vez la bue- cromolculas estructurales de origen natural,
desarrollados han sido materiales rgidos, ti-
na confluencia de las propiedades mecnicas que incluyen colgeno, elastina y fibronecti-
les para aplicaciones como sistemas de libe-
respecto a las del tejido husped, especial- na. Por ejemplo, en la piel encontramos co-
racin controlada de frmacos o dispositivos
mente algunas muy concretas, como la elas- lgeno y elastina, si bien las diferencias que
de fijacin en fracturas. Sin embargo, solo
ticidad en tejidos dinmicos, msculos o ten- existen en los niveles de cada uno de ellas, as
unos pocos polmeros elastomricos biode-
dones, y en tejidos estructurales, como es el como las complejas estructuras secundarias
gradables han sido sintetizados a da de hoy.
caso de los ligamentos o la piel. que forman, dan como resultado una amplia
gama en la elasticidad de la piel en una mis- Se espera, por tanto, que estos elastmeros
ma regin. El asunto es an ms complejo en biodegradables sean optimizados para poder
Biomateriales Elastomricos
el caso de los msculos, ya que estos poseen ser utilizados en todo tipo de aplicaciones
Un material como elstico es aquel que pue- tanto elasticidad pasiva como una capacidad que requieran el uso de un material flexible,
de recuperar su forma original tras el cese activa a contraerse, que vienen dadas por la elstico, tal como en la ingeniera de tejidos
de una fuerza externa deformante. El trabajo titina (protena estructural), miosina y actina blandos.
mecnico requerido para deformar el objeto (protenas dinmicas) respectivamente.
Ya desde mediados de 1890, perodo en el
se almacena como energa de deformacin,
Debido a la diversidad de estos mecanismos cual la industria del caucho comenz a desa-
que puede ser recuperada cuando se elimina
y estructuras, la ciencia de biomateriales en- rrollarse con el avance del caucho natural, los
dicha fuerza3. Desde un punto de vista es-
cuentra gran dificultad para la reparacin de elastmeros comenzaron a utilizarse como
trictamente terico, todos los materiales s-
la mayora de los tejidos blandos, debido a la dispositivos mdicos en una amplia gama
lidos son elsticos dentro de su propio lmi-
dificultad de reproducir la elasticidad innata de dispositivos, que fue aumentando con la
te de deformacin elstica, hasta alcanzar la
de este tipo de tejidos, sobre todo bajo situa- creacin de nuevos elastmeros sintticos,
deformacin elstica mxima, ms all de la
ciones de carga variable. como siliconas, poliuretanos, poliolefinas
cual la deformacin es irreversible y ocurre
una deformacin plstica permanente. En la Existe, no obstante, un gran inters en el Estos productos abarcan desde prtesis, ca-
prctica, sin embargo, un material se deno- desarrollo de polmeros biodegradables ade- tteres, dispositivos cardiovasculares, orto-
mina elastomrico si es capaz de recuperar cuados para una variedad de aplicaciones doncia, etc. 4
< > ndice Noticias
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 Artculos
Los elastmeros pueden someterse a varios
grados de deformacin bajo tensin sin ro-
tura, y recuperar a su estado original cuando
se elimina la tensin, tal y como se descri-
bi anteriormente. Estos materiales, pueden
dividirse en dos amplias categoras: elast-
meros fsicamente entrecruzados, llamados
tambin termoplsticos, y elastmeros en-
trecruzados qumicamente [Figura 2]. Estas
dos categoras difieren en la naturaleza de la
estructura que une las cadenas, mecanismo
encargado de impartir la respuesta elstica.
En elastmeros qumicamente entrecruzados,
las cadenas del polmero estn unidas entre
s en una estructura de red tridimensional por
enlaces covalentes, que se introducen duran-
te el proceso de vulcanizacin.
Por el contrario, las cadenas del polmero en
elastmeros fsicamente entrecruzados se
mantienen unidas por enlaces dbiles de hi-
drgeno, fuerzas dipolares, como en el caso
de los segmentos rgidos en poliuretanos seg-
mentados; regiones cristalinas, por ejemplo,
en polietileno de baja densidad; o por afinidad
de dominios en estado vtreo como es el caso
de los dominios de poliestireno en copolmero
de bloque de estireno-butadieno-estireno.
Los tres ltimos tipos constituyen la mayo-
ra de los elastmeros termoplsticos con
dos microfases separadas: segmentos rgidos
vtreos o cristalinos y segmentos flexibles y
amorfos a la temperatura de uso. Los seg-
mentos rgidos funcionan como agentes en-
trecruzantes, proporcionando la resistencia
mecnica al polmero, mientras que los seg-
mentos amorfos proporcionan la flexibilidad
al material.
Adems de las propiedades fsicas, debido a
que el uso previsto de estos polmeros bio-
degradables consiste en trabajar en contacto
con un organismo vivo, debe prestarse una
especial atencin en la eleccin de los blo-
ques utilizados en la sntesis del material, ya
que sus productos de degradacin tienen que
ser biocompatibles, no txicos y deben poder
ser metabolizados o eliminados por el orga-
nismo vivo.
Dentro de los biomateriales elastomricos,
los poliuretanos (PUs) adquieren una espe-
cial importancia debido a su enorme diversi-
dad de composiciones qumicas, propiedades
mecnicas, biocompatibilidad y biodegra-
dabilidad especfica dependiendo del tejido,
con una flexibilidad mecnica y compatibili-
dad sangunea. Debido a la diversidad de su
composicin y a sus propiedades mecnicas,
se encuentran entre los polmeros sintticos
ms ampliamente utilizados en aplicaciones
biomdicas, y siguen siendo uno de los gru-
pos ms populares de los biomateriales apli-
cados a los productos sanitarios, despus de
medio siglo de uso en el sistema de salud 5.
Los poliuretanos consiguen esa versatilidad
gracias a la posibilidad de adaptar sus propie-
dades a travs de su qumica. Por lo general,
se construye a partir de la reaccin de un ma-
croglicol, un poliisocianato, y un extendedor
de cadena. Para polmeros lineales, los reac-
tivos de partida son un poliol difuncional, un
diisocianato, y un extendedor de cadena di-
funcional, resultando un poliuretano multiblo-
que segmentado de acuerdo con las propor-
ciones y termodinmica de sus componentes.
El poliol constituye los denominados segmen-
Figura 3. Estructura de segregacin de fases en poliuretanos
tos blandos (SS soft segments), mientras
que la reaccin del diisocianato y el exten-
dedor de cadena constituye los denominados
segmentos duros (HS hard segments). En
funcin del grado de incompatibilidad termo-
dinmica de los segmentos, pueden segre-
garse en fases.
En este sentido los rgidos anillos aromticos
presentes en muchos isocianatos tienen una
fuerte tendencia a la segregacin. Adems,
pueden existir enlaces de hidrgeno entre
los grupos derivados del isocianato (grupos
uretano y urea). Debido a esta unin y a las
diferencias en la polaridad entre los segmen-
tos, puede producirse la separacin en micro-
fases formando dominios rgidos y dominios
blandos. As pues, los poliuretanos resultan-
tes son polmeros segregados en fases, com-
puestos de segmentos amorfos blandos (a la
temperatura de servicio) de polioles de ca-
dena larga, junto a segmentos duros for-
mados por el diisocianato y el extendedor de
cadena [Figura 3].
Los dominios blandos del poliuretano son
amorfos y elastomricos a la temperatura
corporal ya que su temperatura de transicin
< > ndice Noticias
vtrea se encuentra por debajo de la tempe-
ratura ambiente. As pues, los dominios du-
ros funcionan como entrecruzamientos fsicos
que fijan cada segmento blando en sus dos
extremos y, por tanto, impiden que las cade-
nas fluyan cuando son deformados bajo una
determinada tensin aplicada. Sin fluencia,
los segmentos de polmero deformados son
capaces de recuperar su forma de modo els-
tico al liberar dicha tensin 6. Como resultado,
estos poliuretanos pueden exhibir un com-
portamiento similar al del caucho. Sin embar-
go, a diferencia de los entrecruzamientos qu-
micos, los entrecruzamientos fsicos no son
trmicamente estables. Bajo un determina-
do tratamiento trmico, la fase rgida puede
fundirse (si est constituido por segmentos
semi-cristalinos) o superar su temperatura de
transicin vtrea (superior a la temperatura
ambiente) como en cualquier otro polmero
termoplstico. En resumen, los PUs segmen-
tados son elastmeros termoplsticos, que
presentan propiedades elsticas propias de
los cauchos junto a las caractersticas de pro-
cesado tpicas de los termoplsticos, son so-
lubles en disolventes polares y funden a tem-
peraturas elevadas.
Poliuretanos biodegradables diseados
para ingeniera de tejidos y la
administracin de frmacos
Durante los ltimos 20 aos ha aparecido un
continuo inters en el desarrollo de poliureta-
nos biodegradables para la liberacin contro-
lada de frmacos y aplicaciones de ingeniera
de tejidos7. Varios reactivos usados comn-
mente en la preparacin de poliuretanos de-
gradan a productos txicos y, por lo tanto,
tienen que ser excluidos de la sntesis para
obtener dichos poliuretanos biodegradables.
Por este motivo, es necesario hacer una cui-
dadosa eleccin de los reactivos con el fin de
obtener polmeros con productos de degrada-
cin no txicos.
Al contrario de lo que sucede con los implan-
tes biomdicos tradicionales de poliuretano,
los cuales estn diseados para tener bioes-
tabilidad in vivo a largo plazo, los poliureta-
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nos utilizados como andamiaje en ingeniera
tisular y en sistemas de liberacin controlada
de frmacos estn diseados para sufrir de-
gradacin hidroltica ms rpida in vivo hacia
productos de descomposicin no citotxicos.
Una estrategia utilizada con frecuencia para
lograr la biodegradacin de elastmeros de
PU es la incorporacin de un macrodiol de po-
lister hidrolizable como segmento blando.
Para ello existen varios reactivos posibles
que pueden utilizarse como polioles no txi-
cos, entre los que se encuentra la poli(-
caprolactona) (PCL) [CO-(CH2)5O]n, un
polister aliftico con propiedades biodegra-
dables y biocompatibles. Los metilenos en la
cadena principal de PCL imparten un carcter
hidrofbico al polmero, dando lugar a tiem-
pos de degradacin largos en medio acuoso.
Los dioles telequlicos , de la PCL (HO-
PCL-OH) han sido utilizados por numerosos
investigadores como precursores en la snte-
sis de PUs.
Adems, los diisocianatos aromticos gene-
ralmente utilizados en la preparacin indus-
trial de los poliuretanos degradan a compues-
tos txicos e incluso cancergenos, por lo que
se ha recurrido al uso de otras alternativas
para poder cumplir los requisitos en aplicacio-
nes biomdicas, como por ejemplo: LDI (dii-
socianato de L-lisina), HDI (diisocianato de
hexametileno) o BDI (diisocianato de butano)
que degradan a diaminas no txicas o de baja
toxicidad 8.
Como un paso adelante, se han sintetizado
nuevos poli(ster-uretano-amidas) (PEUAs)
biodegradables no txicos con segmento duro
cristalizable 9. Este segmento duro es incom-
patible termodinmicamente segregndose,
lo que le permite ejercer una fuerte influen-
cia las propiedades mecnicas de los PU fi-
nales resultantes. Adems, la introduccin
de elementos ms fcilmente degradables en
la estructura qumica del segmento duro au-
menta su susceptibilidad a la degradacin con
respecto a los segmentos duros habituales,
constituidos nicamente con grupos uretano
y/o urea.
La degradacin trmica de estos PEUAs est
muy por encima del punto de fusin del seg-
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mento duro, lo que permite el procesamiento
en fundido de estos materiales. El segmento
duro es trmicamente menos estable que el
segmento blando de PCL, con una ligera de-
pendencia de la longitud del extendedor de
cadena.
Adems, estos materiales presentan buena
procesabilidad y buenas propiedades mec-
nicas con un uso potencial como materiales
biodegradables para aplicaciones que requie-
ren largos tiempos de degradacin.
Aplicaciones de los poliuretanos en
ingeniera tisular
Desde principios de los aos 1990, se han es-
tudiado distintas aplicaciones de poliuretanos
elastomricos en la ingeniera de tejidos blan-
dos, en particular, en tejido cardiovascular 10.
La superelasticidad de ciertos elastmeros de
poliuretano ha hecho ideal su uso para la re-
paracin de msculos cardaco.
Desde el punto de vista de la degradacin,
los PUs podran ser tiles en la ingeniera ti-
sular para implantes que requieran un tiempo
de retencin ms largo o una mayor estabili-
dad en el entorno del tejido circundante, pero
que finalmente son absorbidos. Esto podra
ser til para los tejidos con tiempos de re-
cuperacin y de remodelacin ms lentos, o
con incapacidad para mantener su integri-
dad estructural innata (por ejemplo, heridas
grandes). Adems de la ingeniera de tejidos
cardiovasculares, los PUs han demostrado ser
muy verstiles para la reparacin de otros
tipos de tejidos, incluyendo nervios, vasos
sanguneos y el tejido con soporte de carga
como huesos, fibrocartlagos y ligamentos.
Conclusiones y tendencias futuras
Los polmeros sintticos tienen la llave del
futuro en la ingeniera de tejidos, debido a
sus excelentes caractersticas de procesado,
que pueden asegurar la disponibilidad de uso.
Esto nos da la posibilidad de conseguir reem-
plazos para estos tejidos funcionales para su
uso como implantes de forma inmediata, algo
de gran importancia para la salud humana.
Debido a la importancia de la capacidad de de-
formacin elastomrica en tejidos biolgicos,
un nmero creciente de elastmeros se han
desarrollado para aplicaciones de ingeniera
de tejidos en los ltimos aos. En general, los
materiales elastomricos termoplsticos, in-
cluyendo en especial los poliuretanos, pueden
ser utilizados en la ingeniera de tejidos como
implantes que requieren un tiempo de reten-
cin ms largo o una mayor estabilidad hacia
el medio ambiente circundante, pero que son
finalmente absorbidos por el organismo.
Los elastmeros termoplsticos analizados
hasta el momento tienen las mismas venta-
jas importantes que otros biopolmeros ter-
moplsticos: son biocompatibles y presentan
una buena procesabilidad. En cambio, uno de
los principales inconvenientes de estos elas-
tmeros termoplsticos es su heterogeneidad
en su degradacin, causada por los domi-
nios cristalinos o amorfos que contribuyen a
la resistencia del meterial pero perjudican la
degradacin. Adems, podra ocurrir un fallo
mecnico prematuro del material antes de la
degradacin completa del material. Este he-
cho es crtico si el material debe usarse en
estructuras tridimensionales.
Actualmente, los procesos de sntesis de la
mayora, si no todos, los elastmeros se lle-
van a cabo a temperaturas elevadas (>37C),
una condicin que hace muy difcil la incorpo-
racin de frmacos en el interior del material.
Por lo tanto, uno de los principales desafos se
sustenta en el desarrollo de nuevas tcnicas
de sntesis de la capacidad de incorporar y
liberar frmacos sin ser desnaturalizados.
A pesar de estos importantes avances, la uti-
lizacin de sustitutos artificiales para disear
tejidos carece de xito en aplicaciones mdi-
cas hasta la fecha. La principal razn de esta
limitacin se debe a las incompatibilidades
mecnicas de los biomateriales sintticos con
el tejido. Resulta complicado para el sustitu-
to artificial deformarse y volver a su estado
de la misma manera que lo hace el msculo.
Para solventar este obstculo, se ha pensado
en la fabricacin de nanofibras elastomricas,
a travs de tcnicas como el electrospinning,
que consigan imitar la tendencia unidireccio-
nal del tejido.
< > ndice Noticias
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