Medicaia SNC 1

Lucrare practica 25

ANALGEZICE OPIOIDE

Medicamente cu actiune depresiva selectiva pe SNC, care determina:

- analgezie
- calmarea anxietatii
- sedare
- euforie

Nomenclatura

OPIACEE = substante obtinute din sucul de mac alb opiu care determina efecte morfin-like.

Opiul contine 20 de alcaloizi :

- morfina
- codeina se formeaza dupa ce se oxideaza opiu
- papaverina
- noscapina, etc

OPIOIZII = substante cu propietati asemanatoare opiaceelor, dar cu alta structura

Tipuri de opioizi

= opioizi endogeni
= opioizi exogeni extrasi din opiu sau produsi prin sinteza

Opioizi endogeni

Rol = neuromodulatori
Distributie: - centrala SNC
- periferica intestin

ENKEFALINE = pentapeptide :
Tyr-gly-gly-phe- metionina = METENKEFALINA
Tyr-gly-gly-phe- leucina = LEUENKEFALINA

- Precursori = proenkefalinele
- Actioneaza pe receptorii miu si delta

ENDORFINE = polipetide ( formate din 15- 30 aminoacizi) care contin

tetrapeptidele tyr-gly-gly-phe
- Precursori = proopiomelanocortina (POMC)
- POMC => endorfine, ACTH, MSH
- Actioneaza pe receptorii miu si delta
DINORFINE = polipetide care contin tetrapeptidele tyr-gly-gly-phe
1
 - Precursori = prodinorfine
- Actioneaza pe receptorii Kappa

NOCICEPTINE = polipeptide ( 17 aminoacizi) care nu contin tetrapeptidele tyr-

gly-gly-phe au efect ALGEZIC

- Precursori = pronociceptinele
- Actioneaza pe receptorii ORL (opioid receptor like) numiti receptori
orfani la inceput pt. ca atunci cind au fost descoperiti nu se stia ce opioid
actioneaza asupra lor

Tipuri de receptori opioizi:

(miu) (kappa) (delta)

= Receptorii (sigma) care provoaca analgezie, midriaza, stimulare respiratorie, uneori

delir, sunt receptori pentru fenciclidina care nu este un opioid

Activarea receptorilor opioizi

Receptorii opioizi sunt receptori cuplati cu proteina Gi

= inhiba adenilciclaza => scaderea concentratiei intracelulare de AMPc
= deschid canale de K+ => hiperpolarizare
= inchid canale de Ca2+ voltj dependente => impidicarea eliberari de mediatori

RECEPTORII OPIOIZI si EFECTELE STIMULARII RECEPTORIILOR OPIOIZI

(mu) (kappa) (delta)

Analgezie supraspinala Analgezie spinala Favorizeaza actiunea si

Deprimare respiratorie
Euforie/Sedare Sedare/Disforie
Mioza Mioza
Dependenta
Constipatie
Hipotermie

Opioizi exogeni

1. Agonisti (enkefalomimetice)
2. Agonisti antagonisti
3. Antagonisti

1. Agonisti (enkefalomimetice)

= Agonisti puternici
Morfina
Heroina
Hidromorfona
Petidina (Meperidina)
Fentanil
Metadona
2
 = Agonisti moderati
Codeina
Propoxifen
Dextrometorfanul
Tramadolul

Morfina

================ Efecte

1. Efecte la nivelul SNC

a. Analgezie intensa
- creste pragul perceptiei dureroase
- modifica perceptia durerii detasare fata de durere
- scade reactiile la durere : strigate, frica
- durata analgeziei = 4 - 6 ore
- locul de actiune : central, maduva, periferic (poate fi administrata de exemplu intro
articulatie si determina analgezie locala)
b. Deprimare respiratorie
- se instaleaza paralel cu analgezia
- se produce prin scaderea sensibiltatii centrilor respiratori la CO2
c. Deprimare a centrului tusei
d. Modificare comportamentala
- euforie, sedare, stare de bine
e. Voma - provoaca voma la doze mici

2. Efecte la nivel digestiv

- scade peristaltismul digestiv
- scade secretiile digestive constipatie efect antidiareic
- spasm pe caile biliare si sfincterul lui Odi => in colicii se asociaza cu antispastice

3. Efecte la nivel genitourinar

- creste contractia ureterelor => in colica renala se asociaza cu antispastice
- creste tonusul detrusorului vezicii urinare
- creste tonusul sfincter vezicii
mictiune dificila

4. Efecte la nivel cardiovascular

- vasodilatatie arteriala si venoasa => indicatie in edemul pulmonar acut
- deprima reflexele circulatorii => hipotensiune ortostatica
- dilatatie vase cerebrale => creste presiunea LCR => contraindicata in traumatismele
cerebrale
- vasodilatatie cutanata => congestie, transpiratii

5. Efecte la nivel pulmonar

- bronhospasm prin eliberarea de histamina

6. Efecte la nivelul ochilui

- mioza

7. Efecte la nivelul termoreglarii

- deprimare

3
 8. Efecte neurohormonale
- scade secretia de ACTH, FSH, LH
- creste secretia de prolactina

================ Farmacocinetica morfinei

Administrare
iv in dureri acute de obicei 10 mg
oral in dureri cronice 20mg - maxim 60 mg
Biodisponibiltatea dupa administrarea orala este mica sub 25% - prin absorbtie slaba si
metabolizare la primul pasaj hepatic
T/2 = 2 - 3 ore
Durata actiunii = 4 - 5 ore
Distributie
- in tot organismul inclusiv in placenta si la fat
- patrunde putin prin bariera hematoencefalica ( fata de heroina si fentanil care sunt mai
liposolubile)
Metabolizare prin conjugare => metaboliti activi si inactivi
Eliminare urina 90% in primele 24 ore

================= Indicatiile morfinei

Analgezie
= cind nu exista raspuns la alte analgezicele
= in cancer
= pre si postoperator

EPA
Colici asociata cu antispastice
Diaree mai bine insa loperamida
Tuse mai bine insa codeina sau dextrometorfan

================ Efectele adverse si contraindicatiile morfinei

- hipotensiune
- sedare
- voma
- constipatie
- dependenta => contraindicata administrarea abuziva
- deprimare respiratorie => contraindicata la bolnavi cu insuficienta respiratorie
- retentie de urina => contraindicata la bolnavi cu adenom de prostata
- cresterea presiunii intracraniene => contraindicata la traumatizati cranieni
- contraindicata in travaliu in administrae iv => asfixie nou nascut
- contraindicata la alergici pentru ca determina eliberarea de histamina

Heroina

Este un opiaceu de sinteza produs prin acetilarea morfinei

- este mai liposolubila decit morfina = > traverseaza mai bine bariera hematoencefalica => se
transforma in morfina
- are o potenta de 2-3x mai mare decit morfina (10 mg morfina = 5 mg heroina)
- durata de actiune aprox. 2 ore ( din durata de actiune a morfinei)
4
 - nu este utilizata in terapie
- folosita de toxicomani

Petidina (Meperidina) Mialgin

Opioid de sinteza (primul)

Efecte farmacologice
- analgezie - de 10 ori mai mica decit morfina ( 10 mg morfina = 100 mg petidina)
- durata mai scurta de actiune 2-4 ore
- sedare/euforie mai accentuate fata de morfina
- depresie respiratorie mai mica sau egala cu morfina
- midriaza nu mioza ca morfina efect atropin-like
Indicatii
- la fel ca morfina
- nu pentru tuse si diaree

Metadona

Opioid de sinteza cu administrare orala

Efecte farmacologice
- Analgezie - similara cu a morfinei dupa administrarea parenterala, dar mult mai mare dupa
administrarea orala pentru ca se absoarbe mai bine
- Durata de actiune lunga (3 5 ORE) datorita T/2 = 35 ore
Indicatii
- cura de dezintoxicare ca substituent al morfinei pentru ca determina in sindrom de abstinenta
mai incet instalat si mai blind fata de morfina datorit T/2 lung
- analgezic - oral in dureri cronice 5-15mg
- sc. 5-10mg

Fentanil

Inrudit cu petidina dpdv. al structurii - actiuneaza predominant pe receptorii miu

Efecte farmacologice
Analgezie - de 100 ori mai mare ca morfina
- actiune imediata dupa adm. iv si scurta ora
Efecte parasimpatomimetice => bradicardie

Indicatii
- anestezie disociativa impreuna cu droperidol
- tratamentul durerilor neoplazice dispozitive transdermice (72 ore)

2. Agonisti antagonisti

Pentazocina
Buprenorfina
Nalorfina
Nalbufina

Pentazocina (Fortral)

Agonist kappa + antagonist miu

5
 Efecte farmacologice
- actiune analgezica mai mic dect morfina
- risc de dependenta mic (poate determina sindrom de abstinenta la morfinomani)
- sedativ marcant
- deprima respiratia mai putin ca morfina
*ATENTIE: la doze mari disforie, halucinaii (prin stimulare kappa)
Indicatii
- dureri acute si cronice

1. Antagonisti opioizi

Naloxona
Naltrexona

ANXIOLITICE

Anxietatea = stare de neliniste, tensiune sau teama fara motiv

Simptomele anxietatii sunt cele produse de teama:

- palpitatii
- tahicardie
- tremor
- transpiratii

Medicamentele antianxioase se mai numesc:

anxiolitice
tranchilizante minore

Medicamentele sedative pot determina prin sedare scaderea anxietatii

Medicamente anxiolitice:
= BENZODIAZEPINE
= Alte medicamente anxiolitice:
Buspirona
Meprobamatul
Hidroxizina
Propranololul

Benzodiazepine

Acidul gamaaminobutiric (GABA)

Metabolism - sinteza - glutamina ----> acid glutamic -----> GABA

- depozitare in veziculele de depozit
- eliberare
- recaptare:
in terminatia presinaptica
in celulele gliale
- degradare in celulele gliale: GABA (gabatransaminaza) acid succinic
NB. In epilepsie creste activitatea gabatransaminazei
Receptorii GABA sunt de 2 tipuri: GABA-A si GABA-B
6
 1. Receptorii GABA-A
Au mai multe situsuri de legare pentru:
GABA
Benzodiazepine
Barbiturice
Steroizi- progesteron
*Substantele care se leaga de receptorii GABA - moduleaza activitatea GABA si nu au
efect in absenta GABA

= Receptorii GABA-A sunt receptori care deservesc un canal ionic canal de Cl-
Fixare GABA pe receptor => deschiderea canalelor de clor => intrarea ionilor de clor in
celula => hiperpolarizare celula

= Receptorii sunt continuti in proteine

= Complexele cu medicamentel => dechiderea canale

Exemple - stimulare receptorii GABA A => deschidere canale Cl- => intrarea
in celula a Cl- => hiperpolarizare
- stimulare receptorii GABA B => deschiderea canalelor de K+ => iesire
din celula a K+ => hiperpolarizare

Deschiderea canalelor de Cl Inchiderea canalelor de Cl- si

si intrarea Cl- in neuron inhibitia intrarii Cl- in neuron

Efect anxiolitic Anxietate

Efect sedativ si hipnotic Stimulare
Efect miorelaxat
Efect anticonvulsivant Efect proconvulsivant
Amnezie Efect promnezic

2. Receptorii GABA-B

= Receptori presinaptici GABA-B controleaza eliberarea GABA si a altor mediatori in fanta

sinaptica

= Receptori postsinaptici GABA-B deschid canalele de K+ => iesire K+ din neuron =>

7
 hiperpolarizare membrana

Efectele stimularii
- efect miorelaxant - relaxarea musculaturii scheletice prin inhibitia transmiterii
sinaptice la nivelul maduvei spinarii
- inhiba bronhoconstrictia prin inhibarea eliberarii de acetilcolina
- efect antitusiv

=============== Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor

= Bezodiazepinele se fixeaza pe receptorii GABA-A linga situsul legarea a GABA => avorizeaza
actiunea GABA => deschiderea canalelor de Cl- => intrarea ionilor de clor in celula => hiper-
polarizare celula => inhibitia descarcarilor neuronale => efect anxiolitic

= Exista agonisti inversi (endogeni(?),carbolinele) => se fixeaza pe receptorii pentru benzodiazepine =>
favorizeaza inchiderea canalelor de Cl- => impiedica actiunea GABA => Anxietate

Flumazenil = antagonist al receptorilor GABA-A indicat in intoxicatiile cu benzodiazepine

=============== Efectele farmacologice

efect anxiolitic
efect hipnotic
relaxare musculara
efect anticonvulsivant
amnezie

=============== Indicatii
anxiolitice
hipnotice
inducere anesteziei
anticonvulsivante
relaxante musculare

=============== Contraindicatii:
miastenia gravis
soferi (precautie)
atentie la asociere cu alcool sau alte deprimante centrale

=============== Reactii adverse:

sedare si scadrea performantelor motorii
potentare efect alcool
scadera memoriei de lunga durata si achizitia de cunostinte noi
toleranta mai ales triazolam
dependenta slaba
reactii paradoxale la batrani agitatie, convulsii
tulburari dispeptice, tulburari de vedere

=============== Clasificare benzodiazepine in functie de actiune predominanta:

1. Anxiolitice
2. Hipnotice
3.Antiepileptice

1. Anxiolitice
8
 Diazepam - comprimate de 2 mg, 10 mg
Alprazolam (Xanax- comprimate de 0,25 mg, 0,5mg, 1mg)
Bromazepam (Calmepam- comprimate 1,5mg, 3mg)
Medazepam (Ansilan 10mg, Rudotel-10mg, Glorium-5mg, 10mg)
Clorazepat (Tranxene - 5mg, 10mg)
Clordiazepoxid (Napoton - 5mg,10mg, Librium- 5mg, 10mge)
Lorazepam (Merlit 1mg)

2. Hipnotice

Nitrazepam
Flunitrazepam
Temazepam
Triazolam
Midazolam (Dormicum7,5mg, 15mg)

*NB. Zolpidem (Stilnox), Zopiclona (Imovane) au actiune tip benzodiazepinc, dar nu sunt benzo-
diazepine

3.Antiepileptice

Clonazepam (Rivotril cp 2mg)

=============== Clasificare benzodiazepine in functie durata de actiune:

*Actiune lunga: 1-3zile

Diazepam
Clorazepat
Clordiazepoxid

*Actiune intermediara: 10-20 ore

Alprazolam
Lorazepam
Temazepam

*Actiune scurta: 3-8 ore

Triazolam
Oxazepam

Alte medicamente anxiolitice

Buspirona (Buspar cp. 5, 10 mg)

Mecanism de actiune
agonist partial al receptorilor serotoninergici 5HT-1A presinaptici limbici =>
inhiba eliberarea de serotonina
doze mari antagonist D2
Efecte farmacologice
- anxiolitic fara sa determine sedare
- antidepresiv printr-un metabolit care actioneaza pe receptorii 2 presinaptici
9
 fara efect antipsihotic

Meprobramat

Efecte farmacologice
antianxios
sedativ
miorelaxant
Indicatii
agitatie
anxietate

Reactii adverse:
scaderea performantelor psihomotorii
toleranta si dependenta
este inductor enzimatic

Contraindicatii:
miastenie
porfirie
asociere cu alte deprimante central

Hidroxizina (Calmogen)

Efecte farmacologice
tranchilizant si sedativ
antiemetic
antihistaminic

Indicatii
anxietatea din urticarie

10