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HEPATITE C

FTIMA AUGUSTO
CRISTINA LOBATO

INTRODUO Segundo a Organizao Mundial de


Sade cerca de 3% da populao mundial, ou
A identificao do vrus da hepatite C seja, mais de 170 milhes de indivduos esto
(VHC) em 1989, por tcnicas de biologia infectados pelo VHC, o que constitui uma
molecular, constituiu um marco na histria da verdadeira pandemia viral(8). Dados estatsti-
Virologia(1). O posterior desenvolvimento de cos mais recentes implicam o VHC em 20%
testes serolgicos baseados na pesquisa de dos casos de hepatite aguda, 70% dos casos de
anticorpos contra antignios do VHC(2), veio hepatite crnica, 40% dos casos de cirrose
demonstrar que o VHC era responsvel pela heptica, 60% dos casos de carcinoma hepa-
maioria das hepatites no-A no-B e por tocelular e 30% dos transplantes hepticos
alguns casos de cirrose criptognica e que realizados em pases desenvolvidos(9). Estes
estava associado frequentemente ao carcino- dados do ideia da verdadeira dimenso do
ma hepatocelular(3, 4, 5, 6, 7). problema e do impacto desta infeco nas
A dcada seguinte pautou-se por grandes estruturas de sade.
avanos na caracterizao da sua estrutura
molecular, pelo desenvolvimento de testes de VIROLOGIA
diagnstico de grande sensibilidade e especifi-
cidade, pelo maior conhecimento dos seus O VHC um vrus ARN da famlia dos
mecanismos patognicos, por melhor carac- Flaviviridae, gnero Hepacivirus(10). O virio
terizao da histria natural da hepatite C e do VHC uma partcula esfrica de 30-60 nm
pela melhoria das opes de tratamento. Ao de dimetro constituda por um envlucro no
mesmo tempo, o rastreio alargado desta interior do qual est o genoma viral.
infeco permitiu ter uma noo das suas ca- O seu genoma, formado por uma cadeia
ractersticas epidemiolgicas e das suas princi- simples de ARN de polaridade positiva, con-
pais vias de transmisso. tm cerca de 9.500 nucletidos que codificam
O facto de a maioria das infeces agudas um grande polipeptdeo percursor com cerca
serem assintomticas, tornando o diagnstico de 3.000 aminocidos que, pela aco das
difcil e tardio, da elevada probabilidade desta proteases virais e celulares clivado em pro-
evoluir para a cronicidade, com o conse- tenas estruturais (core, envelope 1 e enve-
quente desenvolvimento de cirrose heptica, lope 2) e protenas no estruturais (NS2,
insuficincia heptica terminal e carcinoma NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B). Na
hepatocelular, da resposta teraputica extremidade aminoterminal do genoma
antivrica nem sempre ser eficaz e a no (extremidade 5') existe uma regio no codi-
existncia de uma vacina, inviabilizada pela ficada de 324 nucleotdeos precedendo a
extrema heterogeneidade do genoma vrico, sequncia codificada. Esta regio , aparente-
tornam-na muito importante em termos de mente, a regio mais conservada do genoma
sade pblica.
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viral e pensa-se que tem um papel muito nados gentipos. Foram identificados, em
importante na replicao do vrus. Na vrias partes do mundo, 6 gentipos difer-
extremidade carboxi-terminal (extremidade entes, numerados de 1 a 6. Cada tipo pode ser
3') existe, igualmente, uma regio no trans- dividido em subtipos (cerca de 80), que se
crita(11). designam por uma letra a seguir ao nmero a
Os genes estruturais esto situados na que correspondem e que diferem, em mdia,
extremidade 5' e codificam as protenas que 20% na sequenciao nucleotdica. Os
integram a partcula vrica. O gene C codifica gentipos tm uma distribuio geogrfica
a protena da cpside (C). Entre as regies varivel nas diferentes regies do globo,
estrutural e no estrutural existe uma regio reflectindo, provavelmente, a histria epi-
hipervarivel E1, E2/NS1 que codifica as pro- demiolgica do vrus(15,16) e o modo de trans-
tenas do envlucro, zona particularmente misso da doena entre os hospedeiros(17,18).
importante em mutaes. Os genes no estru- Alguns gentipos tm distribuio univer-
turais codificam protenas cuja designao sal, como o 1a, 1b, 2a e 2b, mas outros, como
segue a ordem de translao de NS2 a o 5 e 6, parecem confinados a determinadas
NS5(12). Algumas destas protenas cons- regies do globo. Na Europa Ocidental e nos
tituem o sistema enzimtico necessrio ao Estados Unidos os gentipos mais frequentes
crescimento e replicao virais, e outras tm so 1b, 1a, o 2 e o 3. No Japo so comuns os
funes de ligao s clulas do hospedeiro, gentipos 1b, 2a e 2b. O tipo 4 encontrado
desempenhando um papel importante na per- frequentemente no Mdio Oriente e o tipo 5c
sistncia da infeco. predomina na frica do Sul. O gentipo 3 o
A protena utilizada no primeiro teste mais frequente na sia e tambm encontra-
imunoenzimtico proposto para a pesquisa de do com frequncia nos consumidores de dro-
anticorpos dirigidos para o VHC uma pro- gas intravenosas (CDI)(17,19). O gentipo 1a
tena no estrutural (C100-3) codificada por tem sido encontrado com maior frequncia
uma parte do genoma correspondente s entre hemoflicos(18). Pensa-se que o
regies NS3-NS4(2). gentipo 3 foi introduzido nos Estados Unidos
A anlise da sequncia nucleotdica do e no Reino Unido na dcada de sessenta, com
VHC mostrou que a variao na sequncia do a generalizao do consumo de herona.
ARN pode ser de at 35%(13, 14). Com base Alguns resultados mostram um aumento da
nestas variaes, as estirpes do VHC podem prevalncia do gentipo 3a e declnio do
ser divididas em grupos genticos major desig- 1b(20).

FIGURA 1 - ORGANIZAO GENMICA DO VHC (RNC - REGIO NO CODIFICADA).

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FIGURA 2 - DISTRIBUIO GEOGRFICA DOS GENTIPOS DO VHC.

Em Portugal predomina o gentipo 1b, mente por um nico gentipo), o vrus sofre
seguido pelos gentipos 1a e 2(19, 21, 22). Os mutaes ulteriores, sob a presso imunitria
estudos publicados mostram que, apesar de do hospedeiro, desenvolvendo uma popu-
existirem variaes dentro do pas, o gentipo lao heterognea de partculas virais indivi-
1b o mais constante, exceptuando-se as duais. Esta populao de viries, com peque-
populaes abrangidas pelos Hospitais de nas diferenas na sua sequncia genmica,
Santa Cruz(21) e de Setbal(23). Na nossa mas estritamente relacionados, designa-se por
srie de 192 doentes com hepatite C observ- quasi-espcies e pode surgir em simultneo, em
mos prevalncia semelhante dos gentipos 1a, maior ou menor grau, no mesmo indivduo
1b e 3a (respectivamente 35, 34 e 30%). infectado(14).
Embora exista considervel controvrsia As quasi-espcies tm diferenas de 1 a 2%
acerca da influncia dos genotipos do VHC na sua composio genmica, podem estar
na histria natural da hepatite C, com estu- presentes no incio da infeco ou surgir no
dos que sugerem que a infeco pelo gentipo decurso desta, como mecanismo de adaptao
1b se associa a doena heptica mais e fuga s defesas do organismo. Esta capaci-
grave(20,24,25), e outros que no confirmam dade do VHC parece facilitar a passagem da
estes dados(19,21,26,27), os gentipos emergi- infeco aguda a infeco crnica, condi-
ram como um dos factores preditivos mais cionar a evoluo da doena heptica,
fortes da resposta teraputica antivrica. explicar a resistncia s teraputicas antivirais
Assim, a determinao dos gentipos til, e torna muito difcil o desenvolvimento de
no s em estudos epidemiolgicos, mas tam- uma vacina(28,29). No entanto, o interesse
bm na prtica clnica, ao estabelecer-se as patognico e clnico, bem como a importncia
doses e o tempo de teraputica antivrica. das quasi-especies na resistncia teraputica
Uma vez instalada a infeco C (geral- antivrica no esto ainda bem esclarecidos.

QUADRO I - DISTRIBUIO DOS GENTIPOS DO VHC EM PORTUGAL(19,21,23).

AUTOR GENOTIPOS (%)


Calinas 1b, 3a 45, 27
Macedo 1b, 3a 56, 12
Areias 1b, 3a 52,26
Peixe 1b, 1a 47, 24
Lebre 2, 1a 38, 28
Rodrigues 1b, 1a 50, 38
Ramalho 1b, 2c 59, 34
Sarmento 1b, 3a 54, 20
Augusto 1a, 1b, 3a 35, 34, 30

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HEPATITE C

EPIDEMIOLOGIA Alm de existir um gradiente Norte-Sul


entre os vrios pases europeus, em algumas
A hepatite C emergiu nas ltimas dcadas regies de certos pases encontram-se
como uma das mais importantes causas de prevalncias mais elevadas, como na provn-
doena heptica crnica constituindo, actual- cia de Bari, Itlia, onde a prevalncia do anti-
mente, a principal indicao para transplante corpo anti-VHC foi de 26%(35).
heptico na Europa e nos Estados Unidos(30). Nos Estado Unidos 1,8% da populao, ou
A sua verdadeira prevalncia difcil de seja, cerca de 4 milhes de americanos tm
obter dada a escassez de estudos que anticorpos para o VHC. Destes, cerca de 2,7
envolvam amostras verdadeiramente repre- milhes tm infeco activa. A hepatite C ,
sentativas da populao em geral; por outro ainda, responsvel por 10.000 a 12.000
lado, o facto de se tratar de uma infeco mortes por ano(36). O facto da prevalncia do
geralmente assintomtica torna ainda mais VHC nos Estados Unidos ser superior de
difcil a obteno destes valores. A prevaln- muitos pases europeus, semelhantes do ponto
cia da infeco pelo VHC tem sido estimada de vista socioeconmico, poder ser o resulta-
em estudos realizados fundamentalmente em do da associao de dois factores: por um
dadores de sangue. lado, a difuso mais rpida da toxicode-
Esta infeco est amplamente distribuda pendncia endovenosa observada nesse pas
pelo mundo inteiro, registando-se, no entan- e, por outro, o facto de se terem utilizado
to, grandes assimetrias geogrficas, quer no durante muito tempo dadores de sangue
mesmo continente, entre diferentes pases, remunerados.
quer no mesmo pas, entre diferentes reas Em Portugal a verdadeira prevalncia do
geogrficas. A maior prevalncia de anticor- VHC no conhecida. No entanto, os dados
pos anti-VHC registada no Egipto, em epidemiolgicos existentes apontam para uma
mdia 22% (variando de 6 a 28%), muito prevalncia na populao em geral de 1,5%,
provavelmente consequncia da dissemi- ou seja, para a existncia de 100.000 a
nao do VHC atravs da administrao em 150.000 portugueses infectados pelo VHC(37-
massa de teraputica parentrica para o trata- 39).
mento da schistossomase, com agulhas recu- A prevalncia do anticorpo anti-VHC
perveis. Outros pases africanos apresentam encontrada em dadores de sangue entre 1991
tambm elevadas taxas de prevalncia, como e 1992 foi de 0,9% (131.124 dadores),
o Ruanda (17%), os Camares (12,5%) e o oscilando entre 0,47% no Hospital de
Congo (6,4%). Portimo e 2,87% no Instituto Portugus de
Em muitos pases desenvolvidos as taxas Oncologia em Lisboa(38). Observou-se um
de prevalncia so inferiores a 1%. Na Europa gradiente Norte-Sul com prevalncia de
Ocidental, a taxa de prevalncia mdia de 0,68% no Norte, 1,0% em Lisboa e 1,59% nos
1%, variando de 0,5% nos pases nrdicos a Centros do Algarve(38). No universo de
mais de 2% nos pases da orla mediterrni- 22.105 hemodadores observados no Servio
ca(31). Em Frana estima-se que a prevalncia de Imunohemoterapia do Hospital de So
do anticorpo anti-VHC na populao em Bernardo em Setbal, entre Janeiro de 1994 e
geral seja de 1,1% a 1,2%(32); em Itlia a Maro de 2003, encontrou-se uma prevaln-
prevalncia encontrada em dadores de sangue cia de 1,1%(40).
foi de 1,2%(33) e em Espanha de 0,93%(34). A Observa-se, tambm, que no nosso pas
prevalncia mais elevada na Europa obser- esta infeco tem vindo a ganhar importn-
vada na Romnia (4,5%). Estas taxas cia. Ao contrrio do ocorrido com as he-
reflectem, muito provavelmente, o grau de patites A e B, o nmero de casos notificados
desenvolvimento socioeconmico de cada de hepatite C tem vindo a aumentar, tendo
pas(31). ultrapassado em 1998 e 1999 o nmero de

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casos notificados de hepatite B (Direco Na grande maioria dos pases europeus, a


Geral de Sade, Diviso de Epidemiologia). infeco pelo VHC atinge todos os grupos
Quanto distribuio por regies geogrficas, etrios, sendo maior a prevalncia em adultos
semelhana do observado em hemodadores, jovens(44). Em Portugal verifica-se que a
observa-se um gradiente Norte-Sul com taxas incidncia da hepatite C superior no sexo
de 3,2% no Norte, 4,1% no Centro e 6,5% no masculino (relao H/M de 4/1) e nos grupos
Sul(41). Na sua distribuio geogrfica regis- etrios dos 15 aos 24 e 25 aos 34 anos(41).
tam-se grandes assimetrias distritais, loca-
lizando-se a maior incidncia em Setbal, TRANSMISSO
seguida de Faro. O Distrito de Setbal tem o
maior nmero de casos notificados a nvel A hepatite C primariamente uma
nacional: dos 954 casos notificados no Sul do doena transmitida pelo contacto com o
pas desde 1993, 548 (57,4%) dizem respeito sangue e seus derivados, conquanto a trans-
ao Distrito de Setbal. Relativamente mor- misso sexual e vertical possam desempenhar
talidade por hepatite C, esta tem vindo a algum papel na disseminao da infeco.
aumentar, ultrapassando em 1997 o nmero Os doentes submetidos exposio per-
de bitos por hepatite B(42). cutnea directa e repetida so as principais
A confirmar a tendncia para a crescente vtimas. Desde o incio dos anos 70 e at
importncia da hepatite C no nosso pas, est 1992, altura da implementao do rastreio sis-
o facto de se observar que a mortalidade por temtico do anti-VHC em todas as ddivas de
carcinoma hepatocelular, uma das afeces sangue, mais de 90% das hepatites ps-trans-
fortemente associada infeco crnica pelo fusionais foram causadas pelo VHC. Estavam
VHC, tem vindo a aumentar(38), tendo dupli- particularmente em risco os receptores de
cado num perodo de oito anos, de 149 casos mltiplos derivados de sangue, como os
em 1990 para 336 em 1997 (Direco geral de hemoflicos e os hemodialisados.
Sade, Diviso de Epidemiologia). Nos ltimos anos, com a adopo de
Com base em vrios estudos, identi- medidas de rastreio sistemtico de todas as
ficaram-se 3 padres epidemiolgicos distin- ddivas de sangue, o risco de hepatite ps-
tos de transmisso do VHC(43). Um padro transfusional tornou-se praticamente despre-
caracteriza-se por baixa prevalncia nos indi- zvel (nos Estados Unidos, 1 em cada 103.000
vduos de idade inferior a 20 anos, com ntido unidades transfundidas), mas podendo ocor-
aumento entre os 30 e 49 anos, seguido de rer se a ddiva acontecer no intervalo entre a
acentuado declnio aps os 50 anos. Este per- aquisio da infeco e o aparecimento de
fil sugere que a infeco ocorreu num passado anticorpos detectveis(45, 46). Desde 1994, o
recente (10- 30 anos antes) sobretudo entre "Center for Diseases Control" (CDC), dos
adultos jovens. o perfil encontrado nos Estados Unidos, no detectou nenhum caso
Estados Unidos e Austrlia e em alguns pa- de infeco aguda pelo VHC associada a
ses europeus. Um segundo padro, observado transfuso sangunea(47).
em Itlia e no Japo, mostra uma prevalncia A administrao de concentrados de fac-
baixa em crianas e adultos jovens e elevada tores sanguneos constituiu outro importante
na populao mais idosa. Este perfil aponta factor de risco para aquisio da infeco, mas
para um risco significativo de infeco num a sua inactivao pelo calor e solventes, bem
passado distante, h 30-50 anos atrs. Um como o uso de produtos obtidos por recombi-
terceiro padro mostra aumento progressivo nao gentica e a pesquisa sistemtica do
de prevalncia da infeco com a idade, com anti-VHC veio reduzir significativamente o
altas taxas de incidncia em todas as idades, risco. As elevadas prevalncias observadas em
como se observa no Egipto em que o risco do hemoflicos e hemodialisados reportam-se a
passado persiste na actualidade. infeces contradas antes da adopo destas
medidas preventivas.
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Assim, com o quase desaparecimento da em massa de militares; a estada em frica


transmisso pela administrao de sangue e aquando da guerra colonial, nos anos 60-70;
derivados, a toxicodependncia de drogas as tatuagens em perodo de guerra; o uso de
endovenosas hoje o principal factor de risco agulhas recuperveis para administrao de
de infeco pelo VHC. A prevalncia do clcio intravenoso em mulheres, gamaglobuli-
VHC neste grupo muito elevada, da ordem na parentrica em crianas e de "indutores de
dos 70-85%(38,44,48-50) e, entre estes, mais de memria" em estudantes; e, ainda, a adminis-
90% so infectados no primeiro ano de con- trao de injectveis por pessoal no qualifi-
sumo(50). Esta elevada prevalncia explica-se cado, utilizando agulhas e outro material
pela partilha no s de seringas e agulhas, inadequadamente desinfectado(54).
como do restante material utilizado no con- Em alguns dos doentes infectados sem fac-
sumo endovenoso das drogas(51). De acordo tores de risco identificveis relativamente
com relatrio do Observatrio Europeu da frequente a histria anterior de cirurgia
Droga e Toxicodependncia (OEDT) de ginecolgica ou ortopdica(50,55). Mais recen-
2002(48), a prevalncia da hepatite C, nos temente, requerem ateno determinadas
pases da Unio Europeia, superior e mais prticas que podero ser veculo de transmis-
homognea que a prevalncia do vrus da so do VHC, como sejam as tatuagens e os
imunodeficincia adquirida (VIH). Entre 40 e "percings" corporais, realizadas com instru-
mais de 90% dos CDI esto contaminados mentos indevidamente desinfectados. No
pelo VHC, mesmo em pases que apresentam entanto, nenhum estudo epidemiolgico esta-
taxas de contaminao do VIH baixas. Os beleceu uma ligao clara entre estas prticas
dados relativos a Portugal do conta da e a transmisso do VHC.
tendncia crescente da prevalncia deste Em alguns casos, cerca de 5%, no so
vrus entre os CDI, com valores que se situam identificveis factores de risco(43,44). A
entre os 70 e 92%, atingindo o valor mais ele- pobreza, comportamentos sexuais de risco,
vado no concelho de Setbal(52). escolaridade inferior a 12 anos, o divrcio ou
Para alm da exposio directa ao sangue, a separao e o consumo de cocana intra-
identificam-se muitas outras circunstncias nasal tm sido associados a um aumento do
favorecedoras da transmisso do VHC, como risco de infeco, mas a razo para esta asso-
sejam, prticas de medicina popular, terapu- ciao est por esclarecer(44). Todas estas cir-
tica injectvel e vacinao com seringas no cunstncias favorecedoras da exposio per-
descartveis ou prticas culturais como tatua- cutnea inaparente reduziram drasticamente
gens, acupunctura e circuncises. Estas situ- o grupo de indivduos infectados sem factores
aes parecem ter constitudo uma das princi- de risco conhecidos, de cerca de 50% nos
pais causas de transmisso do VHC em primeiros estudos para cerca de 5%.
muitas partes do mundo, incluindo o Egipto, A transmisso sexual do VHC pouco efi-
o Japo, a Itlia e os pases da Europa de ciente. Na Europa e nos Estados Unidos a
Leste(50). prevalncia de infeco C nos parceiros sexu-
Em Portugal, semelhana do observado ais de doentes cronicamente infectados
no Brasil(53), a administrao de polivitamin- muito baixa (inferior a 6%)(57-59). A activi-
cos parentricos ou antiinflamatrios intra- dade sexual precoce e promscua, sem bar-
musculares com agulhas contaminadas a atle- reiras protectoras, com traumatismo na
tas de competio em clubes amadores, relao sexual e com co-infeco pelo VIH,
poder ter contribudo para a transmisso do associa-se a um risco aumentado de infeco
VHC(54). Alm disso, no nosso pas, foram pelo VHC(59). No entanto, a probabilidade
ainda identificadas outras circunstncias pos- de transmisso do VHC por via sexual bas-
sivelmente implicadas na transmisso do VHC: tante inferior da hepatite B e do VIH. O
o uso de agulhas recuperveis para vacinao uso do preservativo apenas aconselhado

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quando o portador tem mltiplos parceiros enciado pelos tamanhos do inculo e agulha e
sexuais ou, numa relao monogmica, se o pela profundidade da inoculao.
casal tem actividades sexuais durante o pero-
do menstrual (no caso de ser a mulher a infec- DIAGNSTICO
tada), se existem laceraes dos genitais com
potencial contgio sanguneo, se da activi- Na ltima dcada, o diagnstico e a mo-
dade sexual pode resultar trauma, ou se existe nitorizao laboratorial da infeco pelo VHC
serologia positiva para a sfilis e toxicofilia. conheceu grandes avanos, fruto da criao
Por outro lado, no h qualquer evidncia de um teste serolgico baseado na pesquisa de
que contactos fsicos casuais (como beijos e anticorpos dirigidos contra antignios do
carcias) possam ser veculo de transmisso da vrus e posteriormente pela generalizao das
doena. tcnicas de deteco e quantificao do ARN
Por sua vez, o risco de transmisso vertical viral.
de 4 a 7 % e ocorrer, muito provavelmente,
na altura do parto. Este risco tambm infe- 1. DIAGNSTICO DA INFECO C
rior ao da hepatite B, aumentando com a
viremia da me e com a presena de co- O diagnstico da hepatite C pode ser feito
infeco pelo VIH(31,3,60-63). Numa das na sequncia de manifestaes clnicas, mas,
maiores sries em que se avaliou o risco de na maioria das vezes, feito de forma fortuita,
transmisso vertical do VHC, Conte e col. no decurso da investigao de alteraes das
verificaram que a taxa de transmisso (5,4%) transaminases ou de um programa de rastreio.
no foi influenciada pelo tipo de parto (vagi- O diagnstico da hepatite C assenta na iden-
nal vs cesariana), nem pela amamentao(64). tificao do vrus ou dos seus anticorpos.
Com base neste e noutros estudos(63), no se No diagnstico e seguimento clnico dos
recomenda a cesariana electiva para diminuir doentes com infeco C utilizam-se dois tipos
o risco de transmisso vertical do VHC. Por de testes virolgicos: testes serolgicos e
outro lado, como no est provada a trans- testes de biologia molecular.
misso do VHC pelo leite materno, a ama- Os testes serolgicos baseiam-se na
mentao no est contra-indicada. deteco de anticorpos dirigidos contra
Apesar do vrus ter sido identificado na antignios virais, estruturais e no-estrutu-
saliva de pessoas infectadas e de se terem rais, no plasma do indivduo infectado. Os
infectado chimpanzs por inoculao de sali- anticorpos so revelados por vrios mtodos,
va infectada(65), os contactos ntimos e o con- o mais utilizado a reaco imunoenzimtica
tacto com saliva de pessoas infectadas um (ELISA). Os testes ELISA de terceira gerao
modo pouco eficaz de transmisso da (Elisa III) incluem antignios do core, da
infeco(65,66). H tambm casos descritos na regio NS3-NS4 e da regio NS5. Estes testes
literatura de transmisso nosocomial, de so a base dos testes diagnsticos da hepatite
doente para doente atravs de colonoscopia, C por serem sensveis, rpidos, automatiza-
cirurgia ou dilise, e de mdico para doente. dos, relativamente baratos e facilmente adap-
Embora a prevalncia desta infeco em pes- tveis a grandes grupos populacionais. O
soal de sude no seja superior ao da popu- ELISA detecta anticorpos em mais de 97%
lao em geral, a transmisso do vrus pode das pessoas infectadas, mas no distingue
ocorrer por picada acidental. Esta taxa situa- infeces agudas, crnicas ou resolvidas(69).
se entre os 0 e 10%(67,68), significativamente A sua especificidade excelente. No entanto,
mais baixa que para o vrus da hepatite B na sua utilizao deve atender-se s suas limi-
(VHB). O risco estimado para a transmisso taes. O seu valor predictivo de positividade
por picada acidental de 30% para o VHB, maior nas populaes de doentes com uma
3% para o VHC e 0,3% para o VIH, e influ- elevada prevalncia da doena (grupos de

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risco). Os testes falsamente positivos tendem tion), NASBA (Nucleic Acid Sequence -
a ocorrer em doentes com baixo risco de Based Amplification) e outros(73,74). Os
infeco, tais como dadores voluntrios de testes quantitativos tm a vantagem de con-
sangue e trabalhadores de sade(70-72). Os firmarem a presena de ARN do VHC e ao
testes falsamente negativos apesar de raros, mesmo tempo determinarem a quantidade de
so mais comuns em doentes severamente vrus em circulao. No entanto, formal-
imunossuprimidos (transplantados ou coin- mente recomendada a pesquisa qualitativa e
fectados pelo VIH em fase adiantada da no quantitativa do RNA do VHC, porque os
doena), em hemodialisados, em doentes com testes quantitativos actualmente disponveis
criglobulinemia mista associada infeco C so 10 a 200 vezes menos sensveis que os
ou em indivduos que estejam no perodo de testes qualitativos: os primeiros detectam
janela serolgica. Estas situaes podem justi- 1.000 a 12.000 cpias/mL enquanto os segun-
ficar a pesquisa do ARN-VHC na presena de dos qualitativos detectam 50 a 100
uma serologia negativa. cpias/mL. Alm disso, so mais caros e a
No sentido de se evitarem resultados fal- informao obtida (quantificao da virmia)
sos positivos foram desenvolvidos vrios desnecessria para estabelecer um diagns-
testes suplementares de confirmao. O mais tico.
usado o teste RIBA ("Recombinant Dado que os testes qualitativos so os
Immunobloting Assays"), que serve para testes mais sensveis para a deteco do vrus,
determinar em populaes de baixo risco tornaram-se os testes "gold standart" para
quais os testes ELISA anti-VHC que so fal- diagnstico e avaliao da resposta terapu-
sos positivos(69,72). Estes testes suplementares tica. Utilizados no soro e no tecido heptico
so muito menos teis nos doentes clinica- podem ser positivos em doentes seronegativos
mente suspeitos de terem hepatite crnica C. ou com resultados duvidosos quando testados
A especificidade dos testes ELISA de 3 gera- pelo ELISA e RIBA. A sua utilizao em
o em dadores de sangue de 99,4 a 99,9%, doentes seronegativos est indicada nas
pelo que um teste ELISA suficiente, no seguintes situaes: diagnstico etiolgico da
sendo necessria a confirmao por RIBA. hepatite aguda seronegativa; diagnstico eti-
Recomenda-se, em termos clnicos, que um olgico da hepatite crnica de causa desco-
teste positivo por ELISA seja repetido pelo nhecida (sobretudo em situaes de imunode-
mesmo mtodo num segunda amostra, no presso); nos casos de testes ELISA indeter-
sendo necessrio o recurso a testes "confir- minados; na hepatite crnica com transami-
matrios" RIBA(73). nases persistentemente normais; no diagns-
O significado da presena do anticorpo tico da infeco C em crianas nascidas de
IgM anti-VHC em doentes infectados no mes infectadas pelo VHC; nas hepatopatias
est totalmente esclarecido, no se recomen- de causas mltiplas e na monitorizao da te-
dando o seu uso na prtica clnica, visto que a raputica antivrica.
informao que possa acrescentar sobre- Se a pesquisa do ARN do VHC for nega-
ponvel de outros testes(74). tiva, na presena de anticorpos anti-VHC, a
A confirmao do diagnstico de hepatite explicao pode ser a seguinte: um resultado
C faz-se pela demonstrao do ARN do vrus falso positivo, uma infeco passada ou uma
no plasma do doente infectado(73,74). A infeco com baixos nveis de replicao viral,
pesquisa do ARN viral faz-se atravs de vrios abaixo dos limites de deteco do teste uti-
mtodos laboratoriais, qualitativos e quanti- lizado. Nestes casos a utilizao de um teste
tativos (carga viral). Os mtodos qualitativos RIBA til: um resultado negativo aponta
que existem so: RT-PCR (Reverse para um teste imunoenzimtico falsamente
Transcriptase Polymerase Chain Reaction), positivo; um resultado positivo para uma
TMA (Transcription Mediated Amplifica- infeco passada ou infeco activa, situaes

106
Ftima Augusto e Cristina Lobato

que s podem ser distinguidas pela monitori- que os testes PCR no so totalmente her-
zao clnica e laboratorial (transaminases e mticos e automatizados. Mais importante, os
ARN-VHC), ao longo do tempo. resultados obtidos por cada mtodo no so
A deciso para tratamento feita com comparveis, pelo que a avaliao da resposta
base em critrios clnicos, laboratoriais e his- teraputica antivrica em cada doente deve
tolgicos. De todos os resultados laboratori- ser sempre feita pelo mesmo mtodo. A deter-
ais, apenas a presena do RNA viral no plas- minao da carga viral fora do contexto tera-
ma tem influncia na deciso de tratar, no putico, no tem qualquer utilidade, visto que
tendo qualquer valor a determinao do o seu valor, em doentes no tratados, per-
gentipo e da carga vrica. manece estvel ao longo do tempo e no tem
relao com o grau de leso hepti-
2. AVALIAO DO ESTADO DA INFECO C ca(74,75,76,77).
A determinao dos gentipos do VHC
Na avaliao pr-teraputica assumem pode ser obtida por mtodos serolgicos ou de
particular importncia a determinao da sequenciao genmica. Por vrios motivos,
carga viral e o gentipo. um teste de sequenciao genmica, o LiPA
Os testes quantitativos ao fornecerem (Line Probe Assay) tem vindo a ser adoptado
informaes sobre a carga viral, so muito internacionalmente como teste de referncia,
importantes na monitorizao da resposta ao facilitando a comparao de resultados(74). O
tratamento. Quanto maior a replicao vrica gentipo tem um importante valor, influen-
menor ser a probabilidade de resposta. A ciando o regime teraputico e a resposta ao
determinao da carga viral plasmtica pode tratamento: os gentipos 2 e 3 tm melhor
ser obtida por vrios mtodos. Os mais utiliza- prognstico, pelo que a durao do tratamen-
dos so o RT-PCR e bDNA (Branched-DNA, to no necessita de ser prolongada para alm
tcnica de amplificao de sinal). Ambas tm das 24 semanas; os gentipos 1 e 4 tm pior
vantagens e desvantagens: a RT-PCR tem prognstico e, por isso, o tratamento deve ser
maior sensibilidade (1.000 cpias/mL vs de 48 semanas. A determinao do gentipo
200.000 genomas em equivalente/mL) mas s interessa nos doentes a tratar, j que por si
menor reprodutibilidade, ao contrrio do s o gentipo no parece influenciar a activi-
bDNA(74). O teste bDNA menos vulner- dade da doena, nem o grau de progresso da
vel contaminao cruzada das amostras, j fibrose.

QUADRO II - TESTES DE DIAGNSTICO DA INFECO C.

TESTE CARACTERSTICAS
Anticorpo anti-VHC
ELISA Detecta exposio ao VHC (presente ou passada); Sensibilidade >97%
Teste suplementar (RIBA) em doentes com factores de risco; baixo valor preditivo em populaes
com baixa prevalncia (confirmar com RIBA).
ARN-VHC
Qualitativo So os testes mais sensveis para determinar a presena do VHC e a me-
lhor medida de avaliao da teraputica. Determina a presena do VHC;
aparece precocemente na infeco aguda (1-2 semanas).
Quantitativo (carga viral) Determina a concentrao do VHC; so menos sensveis que os testes
qualitativos.
Gentipo Determina a durao e dose da teraputica e til para prever a respos-
ta mesma.

107
HEPATITE C

3. DIAGNSTICO E AVALIAO DA leses inflamatrias na biopsia heptica inicial


DOENA HEPTICA podem predizer a evoluo para cirrose(80).

O diagnstico e a avaliao do doente


baseia-se nas provas de funo heptica (prin-
cipalmente nas transaminases) e na biopsia
heptica. Um dos mais importantes testes la-
boratoriais inespecfico em pessoas infectadas
pelo VHC, a determinao da aminotrans-
ferase da alanina (ALT). um dos mtodos
mais baratos, cmodos e acessveis para
avaliar a actividade da doena, alm de ser
eficaz para monitorizar a resposta ao trata-
mento no intervalo dos testes PCR. Tem, no
entanto, algumas desvantagens, como a
escassa correlao entre os nveis da ALT e a
gravidade da hepatopatia e o facto de se poder FIGURA 3 - ALGORITMO PARA DIAGNSTICO E AVALIAO
DA HEPATITE C.
observar um padro flutuante das transami-
nases, ou mesmo transaminases normais, no
traduzindo a verdadeira progresso da doena Na avaliao do doente com hepatite
ou o aparecimento de cirrose(36). Do mesmo crnica C so teis outros dados, tais como, o
modo, a normalizao da ALT durante a te- hemograma, o estudo da coagulao, a pre-
raputica antivrica no o melhor factor sena de autoanticorpos no especficos de
preditivo de resposta, podendo, alm disso, rgo (incluindo os antitiroideus), o proteno-
manter-se elevada aps clarificao do vrus, grama e a ferritina. tambm, importante
devido a outras causas. pesquisar-se a presena de contraindicaes
A realizao de uma biopsia heptica absolutas ou temporrias teraputica
recomendada e est protocolado realizar-se antivrica: gravidez, presena de cardiopatia
antes do incio do tratamento. A avaliao (realizao de um electrocardiograma em
histolgica o mtodo "gold standart" para doentes com mais de 50 anos ou com car-
determinar a actividade da doena e o diopatia conhecida), patologia oftalmolgica
prognstico e , ainda, um dos critrios de (exame oftalmolgico em caso de factores de
deciso teraputica(32,36). Permite, tambm, risco) e manifestaes psiquitricas antigas ou
detectar ou excluir outras leses. No entanto, recentes (avaliao psiquitrica).
no mandatria a sua realizao antes do
incio do tratamento, e alguns autores CLNICA
recomendam a biopsia apenas nos casos em
que no h resposta sustentada teraputi- A hepatite C raramente diagnosticada
ca(78). na fase aguda, isto porque a grande maioria
Do mesmo modo, no aconselhada a sua das infeces agudas so assintomticas (60-
realizao sistemtica aps a concluso do 70%) ou acompanham-se de sintomas ligeiros
tratamento. Verifica-se que em muitos casos, (10 a 20%), muitas vezes, inespecficos (aste-
aps tratamento com interfero e ribavirina, nia, anorexia, mau estar ou dor abdominal)
existe resposta histolgica favorvel, mesmo podendo confundir-se com um sndrome gri-
na ausncia de resposta bioqumica. pal. Em 20 a 30% dos casos pode haver icter-
A biopsia heptica , tambm, o melhor cia, mau estar e nusea(36). muito raro a
mtodo para avaliar a progresso da infeco aguda evoluir para hepatite fulmi-
fibrose(79). O grau de fibrose e a extenso das nante(81).

108
Ftima Augusto e Cristina Lobato

Na nossa experincia (dados no publica- drmica persistem. Neste perodo a pesquisa


dos) o diagnstico de hepatite aguda C foi do ARN-VHC positiva em quase todos os
feito em 6 de 221 doentes com infeco pelo casos e em muitos a pesquisa de anticorpos
VHC (2,7%): cinco doentes eram toxicode- anti-VHC positiva. Em cerca de 80% dos
pendentes e num outro doente a transmisso doentes o anti-VHC detectado 2 meses aps
ocorreu por picada acidental. o contgio, em cerca de 90% nos cinco meses
O quadro clnico dos doentes com hepa- seguintes e em cerca de 97% nos seis meses
tite aguda C semelhante ao dos outros tipos aps exposio. raro a seroconverso
de hepatite vrica, sendo necessrio demorar mais de nove meses. Esta fase tem
realizarem-se testes serolgicos para determi- durao varivel, mas geralmente observam-
nar a etiologia da hepatite. A ocorrncia de se melhorias ao fim de duas semanas. As
uma fase pr-clnica longa e assintomtica faz transminases aumentam pouco antes dos sin-
com que o diagnstico seja geralmente tardio. tomas aparecerem . O seu aumento ligeiro a
O curso clnico da hepatite aguda C pode ser moderado, e inferior ao das hepatites agudas
separado em quatro perodos: perodo de A e B.
incubao; fase pr-ictrica; fase ictrica e
convalescena . FASE DE CONVALESCENA

PERODO DE INCUBAO O perodo de convalescena comea com


a clarificao ou desaparecimento da ictercia
O perodo de incubao a fase que e a cessao de sintomas. Sintomas ligeiros
medeia entre a exposio ao vrus e o incio podem persistir por vrios meses.
dos sintomas. em mdia de sete semanas,
podendo variar entre duas a doze semanas. A histria natural da infeco pelo VHC
Neste perodo a pesquisa de anticorpos anti- difcil de estabelecer, dado o incio silencioso
VHC negativa, mas o ARN-VHC j posi- da infeco, na maioria dos casos, e a ausn-
tivo. O ARN-VHC detectado precoce- cia de sintomas durante muitos anos, na
mente, uma a duas semanas aps a infeco crnica. No entanto, a anlise de
exposio(82). vrios estudos prospectivos e retrospectivos
permite tirar algumas concluses(83-85).
FASE PR-ICTRICA OU PRODRMICA Numa minoria de casos (15 a 25%) a doena
aguda autolimitada e, aps a elevao inicial
Corresponde ao perodo de tempo desde o das transaminases, a infeco cura, definida
incio de sintomas at ao aparecimento de pela ausncia mantida do ARN-VHC no
ictercia. Estes sintomas so raros, inespecfi- sangue e normalizao das transaminases. Os
cos e incluem astenia, fadiga, sensao de anticorpos anti-VHC permanecem detec-
mal-estar geral, anorexia, nuseas, por vezes tveis por muitos anos, como se de uma vaci-
vmitos, e desconforto no hipocndrio direi- nao natural se tratasse. Nos indivduos em
to. Ocasionalmente, os doentes desenvolvem que ocorre perda do anticorpo para o VHC,
manifestaes correspondentes a doena de mantm-se a resposta citotxica dos linfcitos
deposio de imunocomplexos com febre, T ao vrus.
rash e artralgias, de curta durao e desa- No entanto, a regra (74 a 86%) a
parecimento com o incio da ictercia. evoluo para a cronicidade(32,36,58,84-87),
com persistncia de anticorpos anti-VHC e
FASE ICTRICA ARN-VHC, desenvolvimento de algum grau
de leso heptica crnica (70%) e risco
Esta fase comea com o aparecimento da potencial de progresso para cirrose(1/3) e
ictercia e colria. Os sintomas da fase pro- carcinoma hepatocelular(86,89,90).

109
HEPATITE C

Nas primeiras dcadas de infeco crnica mente assintomticos e as leses histolgicas


os doentes no apresentam sintomas e a so geralmente ligeiras. No parecem existir
doena evolui de forma lenta e insidiosa. diferenas no gentipo e na carga vrica entre
Neste contexto, a hepatite crnica C muitas este grupo e os outros(91,92). O prognstico
vezes diagnosticada quando em anlises de parece ser bom, com progresso lenta ou nula
rotina se detectam transaminases elevadas, para fibrose(92). Est recomendada a vigiln-
em programas de rastreio ou quando de uma cia. No est indicada a realizao da biopsia
doao de sangue. Em alguns doentes (cerca heptica.
de 35%) a infeco crnica acompanha-se de
sintomas inespecficos como fadiga, letargia e 2. Hepatite crnica ligeira
dor no hipocndrio direito, sintomas que no
se correlacionam com a gravidade da doena Cerca de 50% dos doentes tm doena
heptica. Em outros, so os sintomas rela- heptica ligeira, caracterizada por aumento
cionados com a descompensao da cirrose discreto das transaminases, s vezes com
heptica, nomeadamente a ascite, a ictercia e padro flutuante. Geralmente no tm
a hemorragia digestiva alta por hipertenso queixas ou os sintomas so leves e inespecfi-
portal ou com o carcinoma hepatocelular a cos. A biopsia heptica mostra leses necro-
apresentao inicial. inflamatrias ligeiras e fibrose ligeira ou
Cerca de 60 a 70% dos doentes cronica- ausente. Neste grupo a fibrose progride lenta-
mente infectados tm transaminases ele- mente e baixo o risco de evoluo para cir-
vadas, indicando doena heptica activa. Os rose. No entanto, uma minoria destes doentes
restantes 30 a 40% tm transaminases nor- pode desenvolver uma doena de evoluo
mais. Muitas vezes assiste-se a um padro flu- mais rpida.
tuante das transaminases, que raramente
ultrapassam as 200 UI/L, com perodos pro- 3. Hepatite crnica moderada a severa
longados de valores normais. Da que uma
simples determinao de transaminases no Aproximadamente 25% dos doentes tm
permite excluir doena heptica progressiva, uma hepatite crnica moderada a severa. Do
sendo necessrio o seguimento prolongado ponto de vista clnica no se distinguem do
destes doentes para determinar a sua grupo anterior, visto serem, na maioria das
evoluo. Verifica-se, ainda, que apesar de vezes, assintomticos e no apresentarem
uma percentagem significativa de novos casos alteraes ao exame objectivo. Embora apre-
de infeco C terem transaminases normais, sentem alterao das transaminases, o seu
cerca de 70% apresenta leso histolgica(31). valor no se correlacina com a severidade da
O prognstico dos doentes com infeco doena heptica. Quando a gamaglutamil-
crnica pelo VHC altamente varivel. Com transpeptidase, a ferritina e a gamaglobulina
base em vrios estudos(58,85,86,88) estabelece- esto aumentadas ou ocorre trombocitopnia,
ram-se trs tipos de hepatite crnica, carac- a doena heptica geralmente avanada,
terizados por diferentes espectros de evoluo mas estas alteraes analticas no esto pre-
da fibrose: sentes em todos os casos. As alteraes
ecogrficas, quando presentes, podem dar
1. Hepatite crnica com transaminases uma noo da gravidade da doena, mas a
normais biopsia heptica a melhor forma de estabele-
cer a gravidade histolgica e o prognsti-
Em 25% dos casos de infeco crnica C co(86,92). A biopsia heptica mostra marcada
os doentes apresentam transaminases persis- actividade necroinflamatria e extensa
tentemente normais (deteminadas pelo fibrose, podendo j existir cirrose. Este mode-
menos trs vezes em seis meses), so geral- lo de progresso mais frequente em idosos,

110
Ftima Augusto e Cristina Lobato

em consumidores de lcool ou em imunodefi- prognstico determinado, em parte, pela


cientes. Estes casos so designados como pro- rapidez com que evolui a doena heptica.
gressores "rpidos", desenvolvendo-se a cir- Sanchez - Quijano e col. observaram que o
rose em 5 a 10 anos aps a aquisio da risco de cirrose heptica 15 anos aps a
infeco. aquisio da infeco de 25% nos coinfecta-
Foram identificados vrios factores que dos e de 6,5% no grupo dos infectados apenas
aceleram a progresso da fibrose, tais como a pelo VHC(101).
ingesto crnica de lcool, a coinfeco VIH Os doentes que tm coinfeco B e C
ou VHB, o sexo masculino, a idade no parecem ter, tambm, uma evoluo mais r-
momento da infeco(86,90,94), os depsitos pida da doena(102,103). Alguns estudos su-
hepticos de ferro(95,96), a esteatose heptica, gerem que doentes com hepatite crnica C
a obesidade e a diabetes mellitus(97,98). Os quando infectados pelo vrus da hepatite A
doentes que contraram hepatite C aps os 40 (VHA) tm um risco aumentado de hepatite
anos tm doena mais agressiva, com pro- grave ou mesmo fulminante(104). Todos os
gresso mais rpida da fibrose(86,90,94). Os doentes com hepatite C devem ser vacinados
homens tm habitualmente doena mais para a hepatite A e B, porque a superinfeco
grave do que as mulheres e de progresso mais pode acarretar morbilidade e mortalidade.
rpida(86,90,94). No entanto, de todos os factores citados, o
A evoluo da fibrose heptica mais r- abuso de lcool parece ser aquele que mais
pida em doentes com esteatose(97,98). Num influencia a progresso da hepatite crnica.
estudo recente, Westin e col. observaram que Nos doentes com infeco C, o consumo de
a progresso da fibrose mais frequente em lcool, mesmo em pequenas doses, aumenta a
doentes com esteatose e que esta est parti- virmia e a fibrose heptica(105). Nos doentes
cularmente associada ao gentipo 3(99). com hepatite C que consomem lcool a
doena progride mais rapidamente, mais
alta a frequncia de cirrose e carcinoma he-
patocelular e menor a taxa de resposta ao
tratamento(106). A probabilidade de desen-
volver cirrose 15 vezes mais elevada nos
doentes que abusam de lcool do que nos que
no abusam(107). Recomenda-se, por isso, que
os indivduos infectados pelo VHC evitem o
consumo regular de lcool.
Considerando globalmente os doentes
com hepatite crnica C, 20 a 30% desen-
volvem cirrose, em mdia 20 a 30 anos aps o
contgio(93,109). Os doentes com hepatite C e
cirrose heptica compensada, tm uma taxa
de sobrevivncia aos 10 anos superior a
80%(110). No entanto, uma vez que se desen-
volvam complicaes da cirrose, a taxa de
FIGURA 4 - CURSO CLNICO DA HEPATITE C.
sobrevivncia aos 5 anos cai para 50%. Neste
grupo a mortalidade devida a hipertenso
O curso da infeco C acelerada pela portal, insuficincia heptica ou carcinoma
coinfeco VIH(36,94,100,101). Este facto hepatocelular 2 a 5% ao ano(111). Nos
assume particular relevncia na actualidade, doentes com cirrose heptica o risco de
visto que, com a melhoria do tratamento da desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
infeco VIH, no grupo de coinfectados, o de 3 a 4% ao ano(109-111). Alis, o carcino-

111
HEPATITE C

ma hepatocelular ocorre quase exclusiva- imunossupressora habitualmente utilizada


mente em doentes com cirrose heptica. Os fosse substituda pelo tratamento antivrico
doentes com cirrose heptica C devem ser com interfero.
monitorizados para o despiste precoce do car- Observou-se tambm, sobretudo em estu-
cinoma hepatocelular, com a determinao dos realizados na bacia do Mediterrneo, uma
regular de alfafetoprotena e vigilncia por forte associao da infeco C com a porfiria
ecografia abdominal. cutnea tarda, sugerindo que o VHC possa
A infeco pelo VHC pode acompanhar- ser o mais importante factor patognico da
se de manifestaes extrahepticas. So vrias doena heptica nestes doentes. A sndrome
as manifestaes extrahepticas que tm sido sicca, um distrbio caracterizado por infil-
descritas. Algumas delas esto bem documen- trao linfocitria progressiva das glndulas
tadas e a associao inequvoca, como a lacrimal e salivar, conduzindo sua fibrose e
crioglobulinemia mista, a glomerulonefrite consequente insuficincia glandular, mais
membranoproliferativa e a porfiria cutnea frequente em doentes com infeco C,
tarda(112,113). Tm ainda sido descritas outras mesmo na ausncia de sintomas. Num estudo
associaes, nomeadamente, artrite seronega- realizado por Lobato et al(115), observou-se
tiva, sndrome Sicca, lquen planus, tiroidite que 13 de 127 doentes com hepatite crnica
autoimune, lceras corneanas de Mooren, C (10,4%) apresentavam disfuno lacrimal,
fibrose pulmonar idioptica, poliartrite na ausncia de sintomas de xerostomia e/ou
nodosa, linfoma de clulas B, diabetes melli- xeroftlamia e que os doentes que apresen-
tus e anemia aplstica(112-114). tavam disfuno lacrimal tinham leses his-
indiscutvel a associao do VHC com a tolgicas mais graves e maior prevalncia de
crioglobulinemia mista do tipo II e III, bem marcadores imunolgicos (factor reumatide
como com a glomerulonefrite membranopro- e/ou anticorpos antinucleares e/ou crioglobu-
liferativa, outra doena mediada por imuno- linas) do que os doentes com hepatite C sem
complexos. Pensa-se que o VHC induza estas disfuno lacrimal.
doenas extrahepticas pelo facto de ser um Em 20-30% dos doentes com infeco
vrus linfotrpico, surgindo as manifestaes pelo VHC identificam-se alteraes psicolgi-
por estimulao persistente do sistema imu- cas, incluindo depresso, que tm sido associ-
nitrio. O papel etiolgico do VHC na adas infeco pelo VHC(36).
criglobulinemia mista ficou estabelecido
quando se verificou ser elevada a prevalncia TERAPUTICA
do ARN-VHC no soro dos doentes com
crioglobulinemia (90%) e que a concentrao Desde o reconhecimento do vrus, em
de anticorpos anti-VHC e de ARN-VHC nos 1989, que se tm desenvolvido esforos - j
crioprecipitados era 10 a 1.000 vezes superior iniciados em 1986 com o uso de interfero
do soro. Por outro lado, mais de 50% dos (IFN) na ento denominada hepatite no A-
doentes com hepatite crnica C apresentam no B - na procura de uma teraputica que
crioglobulinas, mas as manifestaes clnicas permita reduzir a morbilidade e mortalidade
da crioglobulinemia so raras(36). Do mesmo associadas infeco crnica pelo VHC(115).
modo, em doentes com glomerulonefrite O IFN uma protena obtida por tcnicas
membranoproliferativa elevada a prevaln- de recombinao gentica, anloga exis-
cia do VHC no sangue e nos crioprecitipados, tente no corpo humano, e que surge em
observando-se diminuio da replicao vri- reaco a infeces vricas. Durante os anos
ca e melhoria das funes hepticas e renais 80 foi utilizado em monoterapia como te-
nos doentes tratados com interfero. raputica de eleio na hepatite crnica a
A associao etiolgica do VHC a estas VHC. No entanto, com este esquema, apenas
entidades veio permitir que a teraputica 10 a 15% dos doentes apresentavam uma

112
Ftima Augusto e Cristina Lobato

resposta virolgica sustentada (ARN-VHC A associao dos interferes peguilados


negativo 6 meses aps terminar o tratamento) ribavirina foi outro grande avano teraputi-
(116-118). Posteriormente, foram ensaiados co que permitiu aumentar a taxa de resposta
vrios esquemas teraputicos em que se mo- vrica sustentada , global, de 40 para 50 a
dificou a dose, a forma de administrao e a 55%(116,121-124). Esta associao considera-
durao do tratamento. Dos vrios esquemas da, actualmente, a teraputica de eleio para
testados, o uso de IFN 3 MU 3 vezes por sem- os doentes com hepatite crnica a VHC que
ana, durante 12 meses, foi o que se acompa- no apresentem contraindicaes ao uso
nhou de melhor resposta sustentada (20% dos destes frmacos(32,36).
doentes tratados)(115-117). A resposta teraputica com IFN PEG e
A baixa eficcia da monoterapia com IFN ribavirina no uniforme, existindo carac-
levou realizao de ensaios clnicos que ti- tersticas do doente e do vrus que condi-
nham como objectivo avaliar o benefcio da cionam a eficcia do tratamento. Foram iden-
associao de IFN com outros frmacos. Em tificados como factores predictivos de boa
1998 foram publicados os primeiros resultados resposta, o facto de se tratar de doentes do
que mostravam uma melhoria significativa da sexo feminino, no obesos, jovens, com alte-
taxa de resposta sustentada quando se associ- raes de gravidade ligeira a moderada na
ava ao IFN um anlogo nucleosdico com biopsia heptica. Uma carga viral baixa e a
grande aco antiviral, a ribavirina, nas doses existncia de infeco pelos gentipos 2 ou 3
de 1000 a 1200 mg por dia. Este esquema te- so outros factores preditivos de boa respos-
raputico acompanhava-se de uma resposta ta(32,36,121,122).
vrica sustentada que atingia os 40%. O uso Este conhecimento levou a que se
desta associao mostrou tambm ser eficaz procurasse optimizar a teraputica de forma a
em 50% dos doentes que tinham recidivado obter-se a melhor resposta possvel com o
sob monoterapia(116-120). mnimo de efeitos secundrios. Nesse sentido
Mais recentemente, as formas standard foram efectuados vrios estudos em que se
(std) de IFN foram substitudas pelos interfe- avaliou a resposta teraputica em funo do
res peguilados (IFN PEG) (121,122). O grau de viremia, do gentipo e da gravidade
PEGinterfero um alfa interfero, quimica- da leso histolgica(32,36,121,122,124). De
mente modificado pela adio de uma grande todos os factores avaliados, o gentipo foi o
molcula de polietilenoglicol, o que permitiu nico que surgiu como condicionante da
ultrapassar uma limitao do IFN std, que a durao do tratamento e da dose de ribaviri-
sua semivida de apenas 8 horas. O PEG inter- na a administrar. No necessrio ajustar a
fero pode ser administrado apenas 1 vez por dose de IFN PEG ao gentipo viral. A eficcia
semana. Encontra-se disponvel em 2 formas dos dois tipos de PEG IFN sobreponvel
no mercado - PEGinterferon alfa 2a quando usados nas diferentes doses recomen-
(Pegasys) e PEGinterferon alfa 2b dadas (Pegintron - 1,5 ug/Kg/semana ou
(Pegintron). Pegasys - 180 ug/Kg/semana).
O uso de IFN peguilado em monoterapia
acompanhou-se de uma resposta sustentada TERAPUTICA RECOMENDADA
em 25% dos doentes, quando se usou IFN PEG
alfa 2b (1,0 ug/Kg/semana), e em 30% quan- Os doentes infectados com os gentipos 1,
do se usou IFN PEG alfa 2a (180 ug/semana). 4 ou 5 devem ser tratados durante 48 semanas
Estes resultados, embora fossem melhores que com IFN PEG alfa 2a ou 2b e ribavirina ajus-
os obtidos com o IFN std em monoterapia, tada ao peso do doente. Se o peso for superi-
no atingiam a resposta conseguida com a te- or a 75 Kg, a dose a administrar de ribavirina
raputica combinada (IFN std e ribaviri- de 1200mg; se for inferior, a dose recomen-
na)(121). dada de 1000mg. Este esquema acompanha-

113
HEPATITE C

se de uma taxa de resposta viral sustentada de quando o doente mostra vontade de ser trata-
40 a 45%. No grupo de doentes com gentipo do.
1 est recomendada a avaliao da resposta A presena de cirrose heptica no con-
viral precoce com pesquisa do ARN-VHC s traindica o tratamento. Nos doentes com
12 semanas de tratamento. Nos doentes em leso heptica avanada, o objectivo do trata-
que no se verifique uma negativao ou uma mento visa simultneamente a erradicao do
descida dos valores de ARN-VHC superior a vrus, a estabilizao da doena e a preveno
2log10 deve-se suspender a teraputica. das complicaes associadas. Quando em pre-
Na infeco por vrus dos gentipos 2 ou 3 sena de cirrose heptica compensada, deve
no existe vantagem em prolongar o trata- efectuar-se teraputica combinada com IFN
mento para alm das 24 semanas. A dose de PEG e ribavirina. Embora 60% dos doentes
ribavirina a administrar , neste grupo de no apresentem uma resposta viral sustenta-
doentes, independente do peso. Recomenda- da, beneficiam, mesmo assim, da teraputica.
se a toma de 800mg dia. A resposta ao trata- Verifica-se neste grupo um atraso da evoluo
mento nestes doentes atinge os 70 a 80%. da doena, e uma reduo da incidncia do
carcinoma hepatocelular(32,126).
QUAIS OS DOENTES QUE DEVEM Actualmente esto em curso ensaios clni-
SER TRATADOS cos sobre o tratamento de manuteno com
IFN PEG em doentes com cirrose que apre-
Todos os doentes com infeco crnica sentaram resposta bioqumica ao tratamento
pelo VHC comprovada pela presena de de combinao(32,122,127,128).
RNA-VHC, acompanhada da elevao das O papel da teraputica nas crianas ainda
transaminases e evidncia de doena progres- no est completamente definido. As crianas
siva na biopsia heptica (fibrose grau 2-3, e adolescentes infectados so habitualmente
independentemente da actividade necroinfla- assintomticos. Estudos com IFN std
matria), devem ser tratados com IFN e ri- mostram respostas sustentadas de 33 a
bavirina(32,35,121,123,126). 45%(32,36). Esto em curso ensaios com IFN
Nos doentes em que existe contraindi- PEG e teraputica de associao.
cao teraputica com ribavirina recomen- A coinfeco HCV-HIV est associada a
da-se o uso de IFN PEG em monoterapia, um aumento da gravidade das leses histol-
durante 48 semanas. A dose e a durao so gicas com uma rpida evoluo para cirrose.
independentes do gentipo viral(122). Todos os doentes devem ser tratados, excepto
Existem, no entanto, alguns grupos de em caso de imunossupresso grave.
doentes em que o benefcio da teraputica necessria uma monitorizao cuidadosa do
controverso(32,36,121,122), nomeadamente, os tratamento, pois a associao da ribavirina
que tm leses histolgicas mnimas (fibrose com anlogos nucleosdicos anti-HIV pode
0-1) e os que tm transaminases normais. Na desencadear pancreatite e/ou acidose lcti-
ausncia de factores agravantes, como por ca(32,3,128).
exemplo a obesidade, a ingesto de lcool ou A existncia de manifestaes extrahe-
a coinfeco HCV-HIV, a evoluo da doena pticas do VHC como a crioglobulinemia e a
muito indolente e o benefcio da teraputi- glomerulonefrite so tambm indicaes para
ca no est comprovado. A deciso de vigiar teraputica.
ou tratar depende de critrios individuais. Os casos de hepatite aguda a VHC so um
Recomenda-se o tratamento das infeces desafio(32,36,122,126,130). Sabemos que cerca
pelos gentipos 2 e 3 dada a elevada taxa de de 70 a 80% iro evoluir para a cronicidade.
resposta viral sustentada. Tambm est Os resultados dos estudos publicados, embora
recomendado tratar quando existem manifes- com um pequeno nmero de doentes,
taes extrahepticas da infeco a VHC ou mostram que as taxas de sucesso da monote-

114
Ftima Augusto e Cristina Lobato

rapia com IFN durante 24 semanas atingem Nas grvidas est contra indicado o uso de
os 83 a 100%. Na nossa srie obtivemos uma ribavirina pelos seus efeitos teratognicos e o
taxa de resposta sustentada de 80% - 4 dos 5 IFN pela sua actividade antiproliferativa e
doentes tratados(130). inibitria do crescimento(32,36,122,126). Reco-
De acordo com a Conferncia de Consenso menda-se que ambos os parceiros tomem
de Paris(32), a primoinfeco por VHC assin- medidas eficazes de contracepo durante o
tomtica (ARN VHC positivo em duas tratamento, e at 6 meses depois.
ocasies) deve ser tratada. No est definido A existncia de patologias associadas pode
se se deve iniciar logo o tratamento ou esperar tambm condicionar o tratamento. Anemia,
pela elevao das transaminases. Nos casos de com valores de hemoglobina inferiores a 11
hepatite aguda ictrica no se recomenda o gr/dl ou de hematcrito inferior a 33%, con-
tratamento imediato, pela elevada probabili- traindica o uso de ribavirina, bem como a
dade de cura espontnea (50% dos casos). histria de doenas coronria ou vascular
Deve ser pesquisado o ARN-VHC s 12 se- prvias. Existe, nestes casos, um risco de
manas e iniciado o tratamento, se positivo. agravamento da isqumia, com possibilidade
Alguns dos esquemas propostos so: de ocorrncia de enfarte agudo do miocrdio
ou de acidente vascular cerebral(122).
IFN 5MU/dia durante 4 semanas, segui- Nos insuficientes renais no dialisados, o
do de 5MU 3 vezes por semana, durante IFN e a ribavirina esto contra-indicados.
20 semanas; Nos dialisados a avaliao histolgica indis-
PEGIFN alfa 2 a ou 2 b 1 vez por sema- pensvel, visto que a presena de cirrose he-
na, durante 24 semanas. ptica contra-indica o transplante renal isola-
do. A ribavirina est tambm contra-indicada
SITUAES PARTICULARES neste grupo. Em doentes em dilise a
aguardar transplante heptico pode propor-se
O consumo crnico de lcool associa-se a tratamento com IFN, antes do doente ser sub-
um aumento da replicao vrica e da leso metido a transplante renal, uma vez que aps
hepatocitria, causando tambm diminuio o transplante est contra-indicada a terapu-
da tolerncia teraputica e baixa da sua tica com IFN(32).
eficcia. Recomenda-se abstinncia alcolica
durante pelo menos 6 meses antes do incio EFEITOS SECUNDRIOS E VIGILNCIA
do tratamento(32,36,122).
O uso de drogas ilcitas no uma con- So mltiplos e frequentes os efeitos
traindicao teraputica. Recomenda-se o secundrios associados teraputica com IFN
encaminhamento para programas de reabili- e ribavirina, o que obriga a uma adequada vi-
tao e tratamento, logo que haja uma situa- gilncia clnica e laboratorial. Os efeitos
o clnica e social adequada. O uso de meta- secundrios associados ao IFN so mais fre-
dona no afecta a resposta teraputica. quentes nas primeiras semanas de tratamen-
Habitualmente, estes doentes apresentam to. A maioria, embora diminua significativa-
infeces pelo gentipo 3 e leses histolgicas mente a qualidade de vida, no impede a con-
mnimas, pelo que a resposta teraputica tinuao do tratamento. Os mais frequentes
boa(32,36). so a sndroma gripal, a fadiga, a anorexia, a
No est indicado o tratamento nos casos diarreia, a alopcia e o "rash" cutneo. Mais
de patologia psiquitrica, excepto quando grave a possibilidade de induzir ou agravar
existe hepatopatia grave, e s aps estabiliza- uma patologia psiquitrica latente. Podem
o da doena mental. Existe o risco de de- tambm ocorrer complicaes tiroideias, pelo
sencadear ou agravar uma manifestao que necessrio vigiar trimestralmente os
psiquitrica grave(32,36). valores de TSH. Pela possibilidade de efeitos

115
HEPATITE C

secundrios hematolgicos deve-se controlar 200mg. Se os valores de Hb forem inferiores a


os valores do hemograma. 8,5 gr/dL ou o hematcrito menor que 26%
A ribavirina tem como principal compli- este frmaco deve ser suspenso(122).
cao o aparecimento de anemia hemoltica, A dose de IFN PEG deve ser reduzida se
pelo que necessrio um controlo regular do ocorrerem efeitos secundrios intolerveis ou
hemograma. Outros efeitos secundrios asso- se houver evidncia de depresso medular
ciados ribavirina so a fadiga, a irritabili- (neutrfilos <500 cel/mm3 ou plaquetas
dade, o prurido, o rash cutneo e a tosse. <50000/mm3). No caso de estar a ser utiliza-
A avaliao dos valores das aminotrans- do o IFN PEG alfa 2a, a dose pode ser reduzi-
ferases e do hemograma deve ser efectuada da de 180 para 135 ou 90 ug/semana. Se o
nas semanas 1, 2 e 4 e depois de 4 em 4 ou de IFN PEG for o alfa 2b, a reduo de 1,5 para
8 em 8 semanas. Se ocorrer uma anemia sig- 1,0 e posteriormente para 0,5 ug/Kg por sema-
nificativa (Hb<10g/dL ou Htc<30%) est na(122).
indicada a reduo da dose de ribavirina em

ALGORITMO PARA TRATAMENTO


ADAPTADO DE " CHRONIC HEPATITIS C: CURRENT DISEASE MANAGEMENT" (122)

Diagnstico baseado na elevao das transaminases, presena de


antiVHC e ARNVHC no soro e critrios de hepatite crnica na bipsia.
Testar gentipo e carga viral.

Gentipos 1,4 e 5: Gentipos 2 ou 3:


Iniciar teraputica com PEGIFN alfa 2a na dose Iniciar teraputica com PEGIFN alfa 2a na dose
de 180ug por semana ou PEGIFN alfa 2b na dose de 180 ug por semana ou PEGIFN alfa 2b na dose
de 1,5 ug/Kg por semana em combinao com de 1,5 ug/Kg por semana associado a 800mg de
ribavirina oral na dose de 1000mg dia se peso ribavirina diarias, divididas em duas doses.
corporal inferior a 75 Kg ou 1200mg dia se supe-
rior a 75Kg, dividido em duas tomas.

Todos os doentes:
Avaliar sintomas, aminotransferases e hemograma na semana 1,2 e
4 e depois de 4 em 4 ou de 8 em 8 semanas.

Gentipo 1: Gentipos 2 ou 3:
Avaliar carga viral s 12 semanas. Se ARNVHC Avaliar o ARNVHC apenas no final da terapu-
negativo ou descida superior ou igual a 2log10, tica, s 24 semanas.
continuar a teraputica durante 48 semanas. Se
ARNVHC apresentar descida inferior a 2log10
suspender a teraputica.

Todos os doentes: Testar ARNVHC no final do tratamento.


Avaliar as aminotransferases com 2 a 6 meses de intervalo, aps ter-
minao do tratamento.
Reavaliar ARNVHC aos 6 meses. Se negativo, existe resposta viral
sustentada. So raras as recidivas nestes doentes.

116
Ftima Augusto e Cristina Lobato

DOENTES NO RESPONDEDORES doentes que recidivaram aps a teraputica


de combinao. Aguardam-se os resultados
A atitude a ter perante os doentes que no das respostas sustentadas.
respondem ao tratamento ou que recidivaram Recentemente est a emergir um novo
aps a teraputica depende de qual o trata- conceito, o da teraputica de manuteno,
mento utilizado, do tipo de resposta obtida, da em que o objectivo no a erradicao do
gravidade da doena heptica e da aderncia vrus, mas sim evitar a progresso da leso his-
e tolerncia do doente aos frmacos usa- tolgica heptica(127,128). Estudos multicn-
dos(32,36,122,126,127). tricos esto a decorrer nos EUA, utilizando
Os doentes que efectuaram monoterapia IFN PEG semanal por perodos longos.
com IFN beneficiam de retratamento, ideal- Alguns estudos Japoneses mostram j uma
mente com teraputica combinada. A proba- diminuio do risco de CHC nos doentes
bilidade de se obter uma resposta sustentada tratados, independentemente da resposta ao
maior nos que negativaram o ARN-VHC IFN(132,133). Este efeito parece advir das pro-
durante o tratamento. De acordo com alguns priedades antifibrticas do IFN. Est indicado
estudos, a taxa de resposta viral sustentada o tratamento de manuteno nos doentes
varia entre 13 e 30%, conforme o esquema com fibrose avanada ou cirrose heptica, que
teraputico utilizado. Tm-se obtido melho- toleraram bem a administrao deste frmaco
res resultados precedendo a teraputica com- e que mostraram melhoria histolgica.
binada de um perodo de induo com doses
mais elevadas de IFN PEG. As taxas de TRANSPLANTAO HEPTICA
resposta no final do tratamento so de 34%,
quando se utiliza a induo e de 30%, quando A doena heptica terminal a VHC
no se efectua a induo(127). tornou-se a principal indicao para trans-
No caso de ter sido efectuada teraputica plante heptico na Europa e Estados Unidos.
de combinao prvia com IFN std e ribaviri- Em Frana as hepatopatias secundrias ao
na, tambm parece ser til recorrer associ- VHC constituem 20% das indicaes para
ao do IFN PEG e ribavirina pois, de acordo transplante heptico(32).
com alguns estudos, obtm-se taxas de cerca A transplantao heptica est indicada
de 10 a 15% de respostas virais susten- na presena de cirrose heptica "descompen-
tadas(127). Esto em curso estudos utilizando sada" ou na presena de carcinoma hepato-
doses mais elevadas de IFN PEG (3,0 celular confinado ao fgado: leso nica infe-
ug/Kg/semana), de que se aguardam os resul- rior a 5 cm ou at 3 ndulos inferiores a 3
tados. No til retratar doentes com o cm(32,137,138). Vrios estudos sugerem que os
mesmo esquema anteriormente utilizado. doentes com carcinoma hepatocelular a VHC
Novas drogas tm sido ensaiadas, algumas tm melhor sobrevida livre do tumor, aps a
com resultados que parecem promissores transplantao, do que os submetidos a
como a amantidina(127). Inicialmente usada resseco cirrgica(137,138).
em monoterapia em no respondedores tera- O problema reside no facto de aps a
putica com IFN, acompanhou-se de resposta transplantao heptica se observar rein-
viral sustentada em 18% dos doentes. feco do enxerto em prticamente todos os
Quando usada em regime de teraputica casos(134). Verifica-se com frequncia que os
tripla (IFN PEG, ribavirina e amantidina) nveis de virmia aumentam dez a vinte vezes
assiste-se a uma negativao do ARN-VHC aps a transplantao e, em aproximada-
no final do tratamento em 40% dos doentes mente 50% dos doentes, aparece leso hepti-
no respondedores teraputica prvia com ca durante o primeiro ano(135). A evoluo da
IFN e ribavirina. A pesquisa do ARN-VHC infeco muito varivel: as leses histolgi-
no final do tratamento negativa em 70% nos cas variam desde inflamao ligeira e ele-

117
HEPATITE C

vao modesta das provas de funo heptica quantidade suficiente de rgos dadores em
(mais de 50%) at fibrose rapidamente pro- tempo til.
gressiva, cirrose e mesmo morte. Muitos
doentes com doena progressiva desenvolvem PROFILAXIA
colestase importante com elevao marcada
da fosfatase alcalina e da bilirrubina(135,136). O facto de no existir uma vacina
Os resultados da transplantao heptica disponvel para o vrus da hepatite C, e de os
so influenciados por factores relacionados tratamentos existentes serem eficazes em ape-
com o dador e com o receptor. Um pior nas 50 a 70% dos casos reala o importante
prognstico relaciona-se com a idade (superi- papel da profilaxia. As medidas preventivas
or a 60 anos) e com a presena de outros fac- tm como objectivo a reduo da incidncia
tores, nomeadamente, esteatose heptica da infeco e a diminuio dos casos de he-
superior a 30%, insuficincia renal, hipoten- patite aguda e crnica, com consequente
so severa, tempo de isqumia e o perodo de reduo da cirrose heptica e do carcinoma
ventilao mecnica do dador. Os factores de hepatocelular(139-141).
risco associados ao receptor so o estadio da A preveno assenta em medidas que
cirrose heptica (classe C de Child), o valor reduzem o risco de contrair a infeco (pre-
da bilirrubina, a presena de insuficincia veno primria), e medidas que permitam
renal, a desnutrio, alteraes graves da reduzir o risco de desenvolvimento de doena
coagulao, a existncia de peritonite bacteri- crnica associada infeco pelo VHC, (pre-
ana espontnea, o gentipo do VHC e a pre- veno secundria)(141,142).
sena de carcinoma hepatocelular. Entre os
vrios factores que parecem influenciar a PREVENO PRIMRIA (36,139-145)
histria natural da hepatite C aps o trans-
plante, o estado imunolgico do doente, O risco de transmisso por via transfu-
sobretudo a intensidade da imunossupresso, sional , actualmente, praticamente inexis-
(nomeadamente a necessidade de doses ele- tente (risco inferior a 1:1000000 unidades
vadas de esterides), parece ser o que mais transfundidas). Os grandes grupos de risco
contribui para a gravidade da doena. so os CDI, responsveis por 60% dos casos
Sendo praticamente universal a recorrn- de hepatite C, e os indivduos com comporta-
cia da infeco no enxerto, coloca-se a neces- mentos sexuais de risco como, por exemplo,
sidade da teraputica antiviral nos transplan- os homossexuais masculinos, responsveis por
tados. Encontrando-se em fase de avaliao, 15 a 18% dos casos de infeco a VHC.
mantm-se questes por resolver: quando ini-
ciar a teraputica? Qual o melhor esquema Recomenda-se:
teraputico? Que doses e durante quanto Recusa de sangue e derivados, smen ou
tempo? Que doentes tratar? A evidncia rgos de indivduos com elevado risco
actual parece apontar para a teraputica com- de infeco pelo VHC ou que apresen-
binada, IFN e ribavirina. Enquanto se tem serologias positivas.
aguardam os resultados de ensaios prospec- Inactivao do vrus no plasma e deriva-
tivos em curso, esta teraputica deve ser con- dos, e pesquisa do ARN-VHC em todos
siderada experimental e apenas no mbito de os produtos em que no seja possvel
ensaios clnicos. inactivar o vrus.
Apesar disso, o prognstico dos doentes Aconselhamento nos grupos de alto
transplantados por hepatite C parece ser o risco, como os CDI, consumidores de
mesmo dos doentes transplantados por outras cocana inalada e os indivduos com
causas(135,136). O desafio que se coloca comportamentos sexuais de risco
transplantao heptica a obteno de (mltiplos parceiros, homossexuais mas-

118
Ftima Augusto e Cristina Lobato

culinos e portadores de outras doenas vaginal. A amamentao no est con-


sexualmente transmissveis) chamando traindicada. No existe indicao para a
a ateno para a necessidade de: administrao de imunoglobulina aps
o parto. No entanto de evitar a rotura
1. Parar o uso de drogas. Se man- precoce da bolsa, o traumatismo do
tiverem o uso, no partilhar agulhas, escalpe para monitorizao fetal e a exe-
seringas ou outro material utilizado cuo de amniocentese.
na preparao da droga ou da Os familiares dos doentes infectados
injeco, como a gua ou o algodo. devem cumprir as regras de segurana
Trocar sempre de seringa aps uma recomendadas para a populao em
utilizao. geral, tendo particular ateno em no
2. Usar sempre preservativo quando se partilhar objectos potencialmente con-
tenham mltiplos parceiros ou taminados, como escovas de dentes,
relaes de risco. corta unhas, etc. Os parceiros sexuais
3. Vacinao contra o vrus da hepatite devem usar preservativo apenas durante
A, pelo risco de hepatite fulminante o perodo menstrual (no caso de ser a
da coinfeco A e contra o vrus da mulher a infectada), se existirem feridas
hepatite B pelo risco de acelerar a ou na presena de outras doenas se-
doena heptica, se houver coin- xualmente transmissveis.
feco B. Por fim, extremamente importante
efectuar uma educao continuada da
Actuar ao nvel dos profissionais de populao em geral, clarificando os
sade, alertando-os para a importncia modos de transmisso e preveno da
da preveno, fornecendo-lhes protoco- doena. necessrio salientar que esta
los de orientao para o diagnstico, infeco no se transmite atravs de um
profilaxia e tratamento da infeco a beijo, de um abrao, da partilha de copo
VHC e colocando sua disposio fo- ou talheres, ou de um espirro, e que
lhetos informativos para serem distri- uma mulher infectada pode engravidar
budos aos doentes e afixados em locais e amamentar.
pblicos. No existem, no momento,
restries prtica da actividade mdi- PREVENO SECUNDRIA(36,137-146)
ca ou de outros profissionais de sade
infectados pelo VHC. Recomenda-se o Para se poderem desenvolver adequada-
cumprimento das regras de segurana mente as medidas de preveno secundria
universalmente estabelecidas. necessrio identificar os indivduos em risco e
Em relao ao grupo de doentes em he- efectuar e pesquisa da infeco pelo VHC.
modilise (HD) importante adoptar
medidas reforadas de controlo da Recomenda-se o rastreio
infeco e no isolar os doentes infecta- deste vrus em (142,143):
dos. Preconiza-se o uso de luvas sempre Todas as pessoas que tenham alguma vez
que se toque no equipamento de HD, a injectado drogas ilcitas, mesmo que
desinfeco de todo o material aps apenas uma vez, ou h vrios anos.
cada utilizao, no partilhar nenhum Todas as pessoas que tenham histria de
material ou medicao e separar as transfuso de sangue e /ou derivados, ou
reas de limpos das de material conta- de transplante de rgos, antes de 1992.
minado . Hemodialisados crnicos.
Actualmente no se recomenda a cesa- Todos os que apresentem alteraes
riana em detrimento do parto por via persistentes das transaminases.

119
HEPATITE C

Filhos de mes VHC positivas - o ras- anti-VHC aos 4 a 6 meses ou, para um diag-
treio pode ser efectuado pela pesquisa nstico mais precoce, ser pesquisado o RNA-
do ARN-VHC aos 1-2meses ou do anti- VHC s 4 a 6 semanas. Todos os casos de he-
VHC aos 12 meses. patite aguda devem ser notificados.
Profissionais de sade aps exposio A eficcia de todas estas medidas deve ser
acidental a produtos contaminados com aferida atravs de programas de vigilncia. S
sangue VHC positivo. assim possvel validar a sua importncia na
Todas as pessoas que queiram efectuar o reduo da incidncia da hepatite C e estudar
rastreio. novas medidas que permitam melhorar a
eficcia da preveno.
Existem outros grupos em que ainda no
est definido qual o risco de infeco pelo PROGNSTICO
VHC, podendo no entanto ser efectuada a
sua pesquisa em: A mortalidade relacionada com a infeco
Utilizadores de drogas ilcitas como a pelo VHC est, na maioria dos casos, associa-
cocana inalada. da ao desenvolvimento de cirrose heptica,
Indivduos com histria de tatuagens, das suas complicaes e do carcinoma hepa-
"piercings" e tratamentos dentrios em tocelular.
pases de risco ou em locais de higiene Vrios so os factores que tm sido impli-
duvidosa. cados na rpida progresso da doena,
Indivduos com mltiplos parceiros se- traduzida a nvel histolgico pela rpida
xuais ou com outras doenas sexual- evoluo da fibrose e o aparecimento de cir-
mente transmissveis. rose heptica:
Parceiro sexual de doente infectado.
Os indivduos do sexo masculino,
No necessrio o rastreio em: provavelmente por no existir um
Profissionais de sade. efeito protector dos estrogneos
Familiares (exceptuando o parceiro se- sobre as clulas estreladas desen-
xual) de pessoas infectadas. volvem mais rapidamente fibro-
Populao em geral. se(36,78,105).
A idade superior a 40 anos na
Todos os doentes em que se identifique o altura da infeco outro factor
VHC devem ser referenciados a Consultas de importante. De acordo com estudo
Gastrenterologia, Hepatologia ou Infecciolo- efectuado por Poynard, a progresso
gia, de forma a ser pesquisada a existncia de da fibrose lenta at aos 50 anos de
doena crnica associada a esta infeco. idade, altura em que se torna rpi-
importante reforar que todos os da, independentemente do estadio
doentes infectados se devem abster do con- histolgico de base. Este estudo
sumo de lcool. Uma ingesto superior a 10 gr demonstrou que isto tanto ocorria
por dia na mulher e a 20 gr por dia no homem em doentes infectados aos 20 anos
associa-se a uma rpida progresso da doena (com 30 anos de doena), como em
heptica, aumentando o risco de CHC. doentes infectados aos 40 anos
Nos casos de exposio acidental, deve ser (com apenas 10 anos de doen-
efectuado o despiste da infeco a VHC na a)(147).
fonte. Se a pesquisa for positiva, o indivduo O consumo significativo de lcool
exposto deve efectuar um doseamento basal por perodos prolongados (>5
da ALT e pesquisar o anti-VHC. O seguimen- anos), quer actuais, quer passados,
to pode ser efectuado pela reavaliao do est tambm implicado na rpida

120
Ftima Augusto e Cristina Lobato

progresso da fibrose. No entanto, acrescido de carcinoma hepatocelu-


mesmo a ingesto de pequenas lar (mais de 50 anos de idade, do
quantidades (10 a 20 gr por dia) sexo masculino, com consumo de
pode afectar a actividade hepti- lcool ou com sinais de falncia he-
ca(36,105). Vrios mecanismos tm ptica). Um estudo mais recente(150)
sido propostos. Estudos experimen- mostra que o recurso pesquisa de
tais mostram que o lcool e o VHC alfa fetoprotena alternando com a
tm efeitos inibitrios aditivos sobre realizao de tomografia computo-
a resposta imune antiviral e que rizada (TC) abdominal trifsica de 6
ambos interagem na activao dos em 6 meses (ms 0: alfa fetoprotena;
hepatcitos, com aumento da apop- ms 6: TC; ...) permite uma
tose celular e induo da resposta deteco mais precoce das leses e
inflamatria. Todos estes mecanis- apresenta uma boa relao
mos, alm de induzirem o apareci- custo/benefcio. Esta alternativa
mento mais precoce de cirrose he- pode ser uma boa opo em doentes
ptica, parecem estar tambm candidatos a transplante heptico.
implicados no desenvolvimento do
carcinoma hepatocelular(36,148). PERSPECTIVAS FUTURAS
A co-infeco VHC-VIH, pelo
aumento da hepatotoxicidade e pela Apesar de nos ltimos 14 anos se terem
elevao da viremia secundria realizado importantes progressos na caracteri-
infeco VIH, cursa com uma pro- zao genmica do VHC, na criao de mto-
gresso mais rpida da doen- dos de diagnstico e de monitorizao labora-
a(36,100). torial do vrus, na identificao do padro epi-
demiolgico e da histria natural da infeco
Por outro lado, como j vimos, uma tera- C e do aumento de eficcia da teraputica, a
putica antiviral que induza uma resposta hepatite C continua a ser motivo de grande
viral sustentada acompanha-se de melhoria preocupao para os clnicos.
clnica, bioqumica e histolgica, melhorando No futuro so necessrios novos avanos,
francamente o prognstico. A teraputica de nomeadamente, na criao de um meio de
manuteno com IFN PEG embora possa no cultura onde o VHC possa crescer e replicar-
ser acompanhada de resposta bioqumica nem se. Tal aspecto fundamental para a criao
viral, associa-se a uma melhoria da sobrevida de uma vacina e desenvolvimento de novos
e a uma diminuio da incidncia do carcino- antivricos. So necessrios mais estudos para
ma hepatocelular(36,132,133,149). a identificao dos factores implicados no
Para terminar, uma palavra em relao ao tropismo heptico do vrus, na replicao e
rastreio do carcinoma hepatocelular nos persistncia da infeco e na patogenia da
doentes com cirrose heptica a VHC e vigi- leso heptica. H que caracterizar melhor o
lncia a efectuar. papel dos factores genticos na persistncia
De acordo com a Conferncia de Con- ou eliminao da infeco viral, nas variaes
senso de Paris(32) recomenda-se : da histria natural e na resposta teraputica.
Mais investigao necessria sobre as
Realizao de endoscopia digestiva manifestaes extrahepticas do VHC: sua
alta a cada 1 a 4 anos, para pesquisa prevalncia e significado clnico.
de varizes esofgicas ou gstricas. Torna-se mandatria a continuao dos
Doseamento de alfa fetoprotena e estudos prospectivos que definam com maior
ecografia abdominal todos os 6 acuidade a histria natural da hepatite C e os
meses em indivduos com risco factores implicados na progresso da fibrose,

121
HEPATITE C

nomeadamente, a interaco entre o VHC e domnio experimental, incluindo "ARN's


os depsitos de ferro, a esteatose, a diabetes antissenso", ribozimas, "ARN decoys" e
mellitus e o lcool. tambm necessrio ca- oligonucleotdeos de ADN, dirigidos para a
racterizar melhor a evoluo da doena em inibio da replicao do VHC. necessria a
determinados grupos como as crianas, os realizao de ensaios controlados e randomi-
coinfectados, os idosos, os CDI, determinados zados capazes de definir a dose e tempo de
grupos tnicos e doentes com infeco C e tratamento ptimos em grupos especiais de
transaminases normais. infectados, como crianas, doentes com he-
fundamental o desenvolvimento de tc- patite aguda C e doentes em programas de
nicas de deteco e quantificao do ARN- tratamento da toxicodependncia. So
VHC mais sensveis e baratas, bem como, a necessrias mais pesquisas que definam a me-
continuao de estudos que definam qual o lhor abordagem de tratamento em infectados
papel que os testes de deteco do antignio alcolicos, nos insuficientes renais, nos coin-
do core do VHC tm no diagnstico e moni- fectados com o VIH, nos presos e nos doentes
torizao laboratorial da infeco C no psiquitricos graves. So ainda fundamentais
sangue e tecido heptico - estudos ainda em novas abordagens em doentes no-responde-
fase inicial - e a eventual criao de outros dores ou recidivantes, nos doentes com cir-
testes para deteco de outros antignios do rose heptica compensada ou descompensada
VHC. Clinicamente, necessria a criao de e nos transplantados. H que avaliar a efic-
testes no invasivos capazes de avaliarem com cia do tratamento de manuteno com IF PEG
segurana o grau de fibrose heptica. em doentes no-respondedores ou recidi-
Do ponto de vista epidemiolgico so vantes, com o objectivo de diminuir a pro-
necessrios mais estudos para esclarecer a gresso da fibrose.
evoluo da epidemia a nvel comunitrio. O facto de no ser previsvel a curto prazo
Em Portugal so prioritrios estudos epidemi- a criao de uma vacina e de imunoglobulinas
olgicos alargados, fundamentais para uma especficas para o VHC, torna necessrio con-
melhor estimativa da importncia social e tinuar a promover uma srie de medidas
econmica da doena no nosso pas. especficas para reduzir o risco de transmisso
De importncia primordial no futuro a desta infeco, incluindo as prticas de "sexo
criao de novos agentes antivricos. Torna-se seguro", a ampliao dos programas de troca
necessria a criao de frmacos dirigidos de seringas com o objectivo de diminuir a
especificamente ao vrus e com menos efeitos transmisso da infeco C entre CDI, a gene-
secundrios. Perspectiva-se a criao de ralizao das normas de precauo universal e
novos agentes capazes de bloquearem enzimas medidas de controlo da infeco. A conti-
cruciais para a replicao viral, como as pro- nuao dos programas de preveno da toxi-
teases, helicase e polimerase ou capazes de codependncia so da mxima prioridade nos
bloquearem as extremidades 5' e 3' do genoma pases ocidentais, onde os CDI so o principal
vrico. Em adio, agentes citoprotectores grupo de risco, alguns dos quais, como
inespecficos podem ser teis na hepatite C ao Portugal, onde a prevalncia da infeco
inibirem a leso celular provocada pelo vrus, neste grupo, no mostra sinais de abranda-
suplementando os efeitos de antivricos mento.
especficos. Encontra-se em fase de ensaio um
agente antifibrtico, a interleucina 10, e CONCLUSES
podero ser teis no futuro os inibidores da
inosina monofosfato desidrogenase pela sua A infeco pelo VHC frequente e cons-
aco anti-inflamatria e antivrica. Esto titui na actualidade um dos principais proble-
actualmente a ser exploradas uma grande va- mas de sade pblica. Considerada uma
riedade de abordagens antissenso, ainda no doena emergente, tem uma prevalncia

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Ftima Augusto e Cristina Lobato

mundial estimada em 3% e na Europa primeiro para definir a durao da teraputi-


Ocidental de 1%. Em Portugal calcula-se que ca, e o segundo para avaliar a resposta ao
existam 100.000 a 150.000 infectados. tratamento.
Aps contacto com o VHC, a maioria dos O tratamento est indicado em doentes
indivduos fica cronicamente infectada. A com hepatite crnica C com transaminases
infeco crnica tem geralmente um curso elevadas, ARN-VHC positivo e biopsia he-
lento e insidioso, sem sintomas, fazendo-se o ptica com evidncia de doena progressiva
diagnstico de forma fortuita. Uma minoria (fibrose grau 2-3), qualquer que seja a activi-
significativa de doentes desenvolve formas dade necroinflamatria. A teraputica
graves, designadamente cirrose (15 a 20%) ou recomendada a associao de IFN PEG e ri-
carcinoma hepatocelular (1 a 4% ao ano em bavirina, durante 24 semanas nos gentipos 2
cirrticos). Tm sido identificados vrios fac- e 3, e 48 semanas nos genotipos 1 e 4. Devem,
tores que se associam a uma evoluo mais tambm, ser tratados os doentes com infeco
rpida da doena, mas o abuso de lcool e as aguda C; os doentes com cirrose heptica
co-infeces vricas (VIH) parecem ter um compensada e os que, tendo leses histolgi-
impacto major na sua histria natural. cas minmas, estejam infectados com os
uma doena transmitida primariamente gentipos 2 e 3; os doentes quer tm manifes-
pelo sangue. A toxifilia de droga endovenosa taes extrahepticas da infeco a VHC e,
hoje o principal risco. A exposio per- ainda, os doentes que mostram vontade de ser
cutnea inaparente, em prticas de medicina tratados. Com a teraputica recomendada
popular ou na administrao de teraputica consegue-se uma taxa de resposta sustentada,
injectvel com material infectado, parece global, de 50 a 55%, atingindo os 70 a 80%
estar implicada na transmisso percutnea nos gentipos 2 e 3.
inaparente. Os doentes que por doena heptica ter-
O diagnstico da hepatite C feito pela minal so submetidos a transplante heptico
pesquisa de anticorpos anti-VHC por ELISA tm geralmente excelente prognstico; tam-
de terceira gerao e recomendado por roti- bm promissora a transplantao nos doentes
na em certos grupos de riscos. Em indivduos que desenvolvem carcinoma hepatocelular
ELISA positivos, a infeco crnica deve ser em resultado duma infeco C de longa
confirmada com a determinao srica do durao.
ARN-VHC por PCR. A biopsia heptica deve A preveno da transmisso da hepatite C
ser realizada nos doentes que apresentem passa pela implementao de medidas de pre-
infeco crnica com transaminases elevadas veno da toxicodependncia, generalizao
para estadiar a doena e colocar a indicao das normas de precauo universal e das
teraputica. Nos indivduos a tratar deve-se medidas de controlo da infeco e promoo
determinar o gentipo e a carga vrica, o das prticas de "sexo seguro".

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