ATUALIZAO TCNICA

A importncia da ordem de infuso para quimioterapicos

antineoplasicos

Maria Lurdemiler Sabia Mota

Doutora em Farmacologia Profa Assistente Universidade de Fortaleza - UNIFOR.
Fortaleza-Ce. Brasil.

Nosso objetivo neste breve relato chamar a ateno e aguar em farmacuticos e enfermeiros a
curiosidade para um fato relevante e que at ento encontra pouca importncia no meio clnico. A ordem
de infuso escolhida para os protocolos de tratamentos utilizados em nosso dia a dia pode alterar o
mecanismo de ao farmacolgico, podendo ser usada para benefcio do paciente desde que se conhea o
mecanismo de citotoxicidade de cada frmaco.

Para corroborar tal afirmao utilizaremos o raciocnio explicativo das interaes medicamentosas
passveis de ocorrncia em pacientes polimedicados. Contudo, abordaremos, neste breve momento,
apenas alguns pontos farmacodinmicos envolvidos em alguns protocolos corriqueiramente utilizados
(escolhemos alguns de alta prevalncia de prescrio).

Sabe-se que os protocolos de tratamento farmacolgico utilizados em pacientes com cncer envolvem
complexos usos de vrios medicamentos. A associao de dois ou mais frmacos baseia-se, geralmente,
no conceito de sinergismo de ao farmacolgica e a inteno principal a obteno de resposta clnica
potencializada com menores toxicidades e menor risco de aparecimento precoce de resistncia com a
utilizao de estreita margem teraputica.

As interaes medicamentosas relacionadas s falhas no planejamento assistencial, especialmente

relacionadas orientao para o aprazamento (ordem e tempo de infuso), constituem ocorrncias
adversas pouco valorizadas. Observa-se, no cotidiano das unidades hospitalares ou ambulatoriais, que as
associaes de diferentes medicamentos administrados em um mesmo horrio, ou numa nica via
intravenosa, so atividades corriqueiras incorporadas a uma prtica nem sempre pautada em fundamentos
tericos consistentes.

A ordem em que os medicamentos so dados pode influir na interao; estes ento devem ser
administradas de tal modo que no se encontrem (como, por exemplo, em horrios distantes), diminuindo
a possibilidade de interao. O intervalo curto entre a administrao de uma droga ou outra pode
aumentar a possibilidade de interao, por isso o conhecimento antecipado de interaes entre os
frmacos permite a escolha de horrios para administrao, de modo a diminuir o mximo possvel
ocorrncia de interaes e reaes adversas. A estreita margem teraputica e os potenciais efeitos letais
tornam estes pontos fundamentais para discusso em oncologia.

Machover em estudo publicado em 1997, explicita interao farmacodinmica importante decorrente do

exposto acima. Descreve que a ordem de infuso adotada no protocolo 5-FU + cido folnico pode
contribuir de forma positiva para as aes do 5-FU desde que seja obedecida uma ordem para infuso que
permita a otimizao farmacodinmica das aes citotxicas do derivado pirimidnico.

Tal fato decorre das aes inibitrias, em parte, do 5-FU sobre a enzima timidilato sintase (TS) para a
formao do complexo ternrio 5-FU-TS e folato reduzido. Muitas clulas tumorais tm nveis
relativamente baixos de folato reduzido podendo influenciar na eficincia de ao da inibio da TS.
Portanto, a administrao em primeiro lugar do cido folnico um mecanismo otimizador das aes
farmacodinmicas do 5-FU sobre a clula tumoral em protocolos clssicos para tratamento de carcinomas
de mama, colorretal, e cabea e pescoo, j que o cido folnico funcionaria como substrato para a clula
tumoral. Machover, 1997 tambm demonstra que o cido folnico no altera padres farmacocinticos
referentes ao metabolismo do 5-FU in vitro ou in vivo .

Estudos de Baker, 1997 e Calvert, 1997 demonstram que interao importante tambm relacionada
ordem de infuso ocorre quando utilizamos derivados da platina (Carboplatina ou Cisplatina) associados
taxanes (Paclitaxel ou Docetaxel). Para tal raciocnio alguns pontos das aes farmacolgicas devem ser
lembrados: 1)A carboplatina sofre eliminao renal mais rapidamente que a cisplatina; 2) O paclitaxel
metabolizado via sistema microssomal heptico em metablitos menos ativos pelas enzimas CYP3A4 e
CYP2C8; 3) O docetaxel, por sua vez, metabolizado pelas isoformas CYP3A ainda no bem
identificadas. Baseado nestes pontos, estes estudos colocam que pode haver influncia direta da seqncia
de infuso sobre as aes antitumorais dos compostos envolvidos, bem como sobre a toxicidade
decorrente da ao destes sobre clulas ss.

Pelo exposto por Baker e Calvert possvel inferir que a infuso do paclitaxel antes da carboplatina induz
menor nmero de ligaes cruzadas molcula de DNA decorrentes do mecanismo de ao
farmacolgica primria da carboplatina. Alm disto, evita-se a excreo retardada dos metablitos do
paclitaxel evitando toxicidade hospedeira aumentada. Schellens e colaboradores demonstraram
mecanismo explicativo similar para justificar a infuso de docetaxel primeiro do que cisplatina.
Protocolos com estes frmacos so utilizados com importncia clnica destacada em tumores de alta
incidncia como: ovrio e pulmo.

O sinergismo citotxico da combinao cisplatina e gencitabina bem discutido em trabalho publicado

por Crul e colaboradores, 2003. Neste trabalho demonstrado que a infuso de cisplatina deve ser
seguida pela gencitabina. O efeito sobre mecanismos bioqumicos de reparo do DNA celular foi estudado
in vitro e in vivo demonstrando perda de capacidade para reparo em linhagens de clulas deficientes em
NER (nucleotide excision repair) e HR (homologous recombination) e tratadas com a obedincia desta
ordem para infuso. Portanto, a gencitabina usada posteriormente potencializaria as aes citotxicas da
cisplatina por induo na formao de um maior nmero de alquilaes do DNA.

fato que a Terapia Oncolgica moderna tem sido cada vez mais intervencionista e tem utilizado doses
de quimioterpicos, isolados ou combinados, cada vez maiores o que aumenta em muito as probabilidades
para a ocorrncia de interaes medicamentosas. Acreditamos que estudos devam ser implementados e
intensificados no sentido do uso racional dos protocolos quimioterpicos j existentes afim de que
possamos visualizar nos pacientes a melhor resposta clnica com a menor toxicidade. Isto pode ser
possvel com boa vontade e boa formao farmacolgica para os profissionais da rea.

BIBLIOGRAFIA

Baker SD. Drug interactions with the taxanes. Pharmacotherapy 1997; 17: S126-S32.
Calvert AH. A review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of combination
carboplatin/paclitaxel. Semin Oncol 1997; 24, S2: S85-S90.
Crul M, Van Waardenburg RC,Bocxe S, et al. DNA repair mecahnisms involved in gencitabine
cytotoxicity and in the interaction between gemcitabine and cisplatin. Biochem Pharmacol 2003;
65: 275-82.
Machover D. A comprehensive review of 5-fluorouracil and leucovorin in patients with metastatic
colorectal carcinoma. Cancer 1997; 80: 1179-1187.
Schellens JHM, Ma J, Bruno R, et al. Pharmacokinetics of cisplatin and taxotere (docetaxel) and
WBC DNA-adduct formation of cisplatin in the sequence taxotere/cisplatin and cisplatin/taxotere
in a phase I/II study in solid tumor patients. Proc. Am. Soc. Clin Oncol 1994; 13: 132.

Endereo para correspondncia

Maria Lurdemiler Sabia Mota

 Rua: Israel Bezarra, 1080. Apto 302 A .
Dionsio Torres. Fortaleza-Cear. CEP 60135460
e-mail: mila269@terra.com.br