Virusuri gripale

Epidemiologie

Institutul de Boli Infecioase Prof. Dr. Matei Bal Bucureti

Prof. Dr. Adrian Streinu Cercel

25 mai 2006
 DEFINIII
TERMINOLOGIE
 Definiii
Epizootie:
Epidemie care afecteaz specii de animale.
Zoonoz :
Infecie a animalelor care poate afecta i omul
Epidemie:
Boal infecioas care afecteaz n acelai timp i zon geografic un
procent mare din populaie
Pandemie:
Epidemie care afecteaz un procent mare de populaie din toate
zonele lumii
Nivel de inciden:
Procentul de populaie afectat intr-un interval de timp (1 an).
Nivel de atac:
Numrul de cazuri noi aprute la pacienii expui la infecie pe
parcursul unei luni.
 Evoluia n timp a
pandemiilor & epidemiilor de grip
Incidena gripei (clinic patente)
Nivel mediu de anticorpi anti-A HxNx n populaie
Nivel mediu de anticorpi anti-A HyNy n populaie

Pandemie Pandemie

Nivel mediu de anticorpi

Perioad interpandemic

n populaie
Inciden

Epidemie Epidemie

Epidemie

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Timp n ani

Antigenic Drift Antigenic Shift

Populaie ne-imunizat Pandemie

 Epidemii sezoniere de grip

Virusuri gripale A i B
Cauzate de antigenic drift
Populaie parial imunizat
Survin la intervale de:
2 - 3 ani pt virusul gripal A
4 - 5 ani pt virusul gripal B
Localizate la o regiune / continent
Afecteaz 5-15 % din populaie
Afecteaz mai ales vrstnici / persoane tarate
Mortalitate: 0,1 %
 Pandemii de grip

Cauzate de antigenic shift

Virus gripal A cu o nou configuraie antigenic
Absena anticorpilor protectori n populaie
Apar la intervale de 10 - 40 ani
Epidemie rapid progresiv la scar mondial
Afecteaz 25-50 % din populaia globului
Afecteaz adulii sntoi
Letalitate mare
H5N1 este un virus cu potenial pandemic
 A nu se confunda ...

Grip sezonier
(Boal uman) Ateptat n sezonul rece

Caz uman de grip

aviar (Zoonoz) Cazuri izolate n Asia

Pandemie de grip
(Zoonoz care Ar putea apare n orice
evolueaz ca boal moment
uman)
 ISTORIA
Pandemiilor de grip
 Pandemii de grip

1918: Spanish Flu 1957: Asian Flu 1968: Hong Kong Flu

A (H1N1) A (H2N2) A (H3N2)

v. aviar mutant v. aviar-uman recombinant v. aviar-uman recombinant

20-40 milioane decese 1-4 milioane decese 1-4 milioane decese

WHO Report on Global Surveillance of Epidemic-prone Infectious Disease. Influenza.

www.who.int/emc-documents/surveilscsrisr 200. html/Influenza/Influenza.htm.
 Alerte de pandemii gripale n secolul XX (1)

1977 Alert de Grip Porcin, USA A/H1N1

1997 Alert de Grip aviair, Hong Kong - A/H5N1
1999 Alert de Grip aviair, Hong Kong A/H9N2
2003 Alert de Grip aviair, Hong Kong A/H5N1
2003 Alert de Grip aviair, rile de JosA/H7N7
2003-2006 Alert de Grip aviair, Vietnam - A / H5N1
2004 Alert de Grip aviair, Canada - A/H7N2
2004 Alert de Grip aviair, New-York - A/H7N3
2004 Alert de Grip aviair, Egipt - A/H10N3
 Gripa spaniol
Cea mai mare i mai rapid pandemie din istoria umanitii
Durat: 2 ani
Trei faze :
Faza 1 : martie - iunie 1918

Faza 2 : august 1918 - martie 1919

Faza 3 : martie 1919 - iunie 1920

Recombinarea unui segment de

gen HA ntre un virus aviar i unul porcin
Forme severe / fulminante la aduli tineri
40 milioane de mori
Istoria Gripei aviare
 Gripa Aviar
1878: prima descriere n Italia

1924 - 1925:
Primele cazuri de grip aviar nalt patogen (HPAI) n USA.
Epidemie aviar, rapid extensiv, cu letalitate 100% n 48 h.

1950: primele cazuri de gripa aviara forme uoare (LPAI) n USA

1970: psrile migratoare acvatice (rae, gte) = rezervor

asimptomatic de virus gripal aviar

Virusurile gripei aviare au produs epizootii respiratorii la

mamifere marine (foc, balen)
 H5N1 - Istoria actual
Se afl n desfurare cea mai mare i mai extins epidemie H5N1

1997 - a nceput n Hong Kong

2003 afecta 9 ri din Asia de SE

Coreea, Vietnam, Japonia, Thailanda,
Cambodgia, Iao, Indonezia, China, Malaezia

Decembrie 2005 extindere n afara Asiei:

Federaia Rus, Turcia, Romnia, Ukraina, Croaia

Februarie mai 2006: extindere masiv:

Africa, Europa, Orientul Mijlociu

2006: decelare de H5N1 la pisici domestice i la alte mamifere care

vneaz psri slbatice
Impact economic (1)
Pierderi directe:
Depopulare i eliminarea cadavrelor de psri
Carantin i supraveghere
Despgubiri

USA, 1978-2003: controlul epidemiei sezoniere de

grip aviar (LPAI) n Minnesota = 22 milioane $
 Impact economic (2)
1997: Hong Kong epidemie H5N1
13 milioane $ pentru sacrificare & compensaii
1.4 milioane psri sacrificate

2001: Hong Kong epidemie H5N1

1.2 milioane psri sacrificate
3.8 milioane $
VIRUSURI GRIPALE
AVIARE & UMANE
 Clasificare

Familia: ORTHOMYXOVIRIDAE
RNA virus
Genul: Influenza virus Influenza C virus

Tip: Tip A Tip B Tip C

Om
Om Om
Rezervor: Animal

Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87

 Structura viral

Nucleocapsid:
Nucleoprotein Antigene
interne
Proteina M (M2)

Hemaglutinina (HA) Antigene

de
Neuraminidase (NA) suprafa

80 to 120 nm
Kingsbury D. W., Virology, IInd edition, New York, 1990, 1076-87
 Antigenele de suprafa
Glicoproteine antigenice de suprafa, n form de spiculi

Hemaglutinina (HA)

Neuraminidaza (NA)

Asigur clasificarea virusului gripal A n sub-tipuri virale

Genele care codific HA / NA = mare labilitate genetic:

mutaii
recombinri
deleii
inserii
 Hemaglutinina (HA)
Asigur fixarea virusului la nivelul receptorilor celulei
gazd (acid sialic)

Permite aglutinarea hematiilor unor specii de animale

Sunt descrise 16 tipuri de HA

H5, H7, H9 = V. gripale aviare nalt patogene (HPAI)

 Neuraminidaza (NA)
Sialidaza

Permite detaarea particulelor virale nou-formate de

la suprafaa celulele epiteliale respiratorii

Favorizeaz diseminarea infeciei n tractul respirator

Sunt descrise 9 tipuri de NA

 Virusul gripal A
Virusul gripal cel mai rspndit la om i animale

Are mare variabilitate genetic:

Mutaii minore: grip sezonier (vaccin anual)
Mutaii majore (pandemii)

Are numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA

Gazd:
Omul: H1N1, H2N2, H3N2
Psri: H5N1
Mamifere

Virulen mare

Responsabile de marile epidemii / pandemii

Afecteaz toate grupele de vrst

Distribuia pe specii a subtipurilor de virus gripal A

Subtip HA Subtip NA
Om + + + + + +
Porc + + + +
Cal + + + +
Mors + + + +
Curcan + + + + + + + + + + + + +
Ra + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
H1 H2 H3 H4 H5 H6H7H8H9H10H11H12 N1 N2 N3N4N5N6N7N8 N9

Subtipuri umane: H1N1, H1N2, H3N2

H1 N1
H2 N2
H3 N3
H4 N4
H5 N5
H6 N6
H7 N7
H8 N8
H9 N9
H10

H11

H12
Distribuia
H13 sub-tipurilor de virus
H14
gripal A n natur
H15
Transmiterea
inter-specii
a virusurilor
gripale A
 Virusul gripal B
Afecteaz predominent omul

Variabilitate genetic redus

Nu exist subtipuri

Produce rareori epidemii

Forme clinice mai puin severe

Afecteaz predominent copiii

Vaccinul antigripal conine:

2 tulpini de virus gripal A
1 tulpin virus gripal B
 Virusul gripal C
Rezervor:
Om
Porc

Nu exist subtipuri

Nu produce epidemii

Forme clinice uoare / asimptomatice

Dup vrsta de 15 ani, majoritatea populaiei are anticorpi

Tipuri i subtipuri de virusuri gripale
Tip B Tip C

Tip A

H1N1 H2N2 H3N2 H5N1

 Virusuri gripale

Om Animale

H1, H1 i H3 H1 - H16
N1 i N2 N1 - N9
Transmitere aerian Transmitere mai ales
oro-fecal
 Variabilitatea antigenic :
Inteligena virusurilor gripale
Frecvent pentru virusul gripal A
Rar pentru virusul gripal B

Absent pentru virusul gripal C

Noi modele antigenice virale pt care populaia nu

are anticorpi
Afecteaz genele care codific HA i NA

Dou tipuri de mutaii:

Minore : antigenic drift

Majore: antigenic shift

Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25
Antigenic drift = Variaii antigenice minore
Afecteaz virusurile gripale A i B
Survin n fiecare an sau la civa ani

Mutaii minore la nivelul genelor care codific NA sau HA

Modificari minore ale structurii NA sau HA (civa aa)

NU apare un nou subtip viral

Pot antrena epidemii anuale

Mutaii punctuale : Afecteaz

A/H3N2
Populaie viral
1 sau mai muli aa
RNA segment

Celule gazd
DRIFT
A/H3N2 infectate
Betts FR, Douglas RG, Mandell G.L., Douglas R. G., Bennett J.E., Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed., 1990;39:1306-25
 Antigenic shift =
emergena unoi noi subtipuri de virusuri gripale
Afecteaz numai virusul gripal A
Variaii genetice majore / brutale la nivelul genelor NA / HA

La interval de 10-40 ani

Rezult noi subtipuri virale = pandemii

Recombinare genetic:
Celula gazd "New" virus
RNA de virus infectat
gripal uman

RNA de
virus gripal Hibrid genetic SHIFT
aviar de RNA viral

Rezult un nou subtip viral: o nou" HA i/sau o nou" NA

 Ipoteze asupra mecanismului apariiei
pandemiilor
Recombinri genetice ntre virusuri gripale umane & aviare
Virusurile gripale umane nu se transmit la psri i viceversa

Porcul sau omul = gazd a recombinrii genetice ntre virusul

gripal uman i aviar
Factori favorizani: srcia / promiscuitate (om - animale)

Psri Om
slbatice

Porc

China de Sud: punctul de plecare

al tuturor pandemiilor ?
Virusuri gripale aviare
 Virusuri gripale aviare
Virusuri gripale tip A

Afecteaz toate speciile de psri slbatice / domestice

Pot afecta mamifere acvatice / terestre / om

Nivelul de patogenitate (severitate) este determinat genetic:

Low pathogenic aviar influenza (LPAI): H1 - H15
Highly pathogenic aviar influenza (HPAI): H5 i H7

Dup 6-9 luni de la emergena LPAI pot apare mutaii = HPAI

Porc : H1 i H3 / N1 i N2 (H1N1, H3N2)

Cal : H3 i H7 / N1 i N9 (H7N7, H3N8)

LPAI # HPAI
Patogenitatea virusurilor gripale aviare
Tulpini nalt patogene (HPAI) = pesta aviar
- Afectare important a strii generale
- Afectare sever respiratorie, digestiv (diaree) i neurologic
- Hemoragii interne masive (Ebola psrilor)
- Deces n 1-2 zile
- Mortalite >75 %

Tulpini moderat patogene :

- Morbiditate nalt
- Mortalite < 50%
- Afectarea strii generale, afectare moderat respiratorie
- Scderea produciei de ou

Tulpini cu patogenitate redus (LPAI):

- Forme fruste / scderea produciei de ou
- Forme asimptomatice (psrile slbatice acvatice)

Tulpinile iniial LPAI pot suferi n timp mutaii (6-9 luni) = HPAI
 H5N1 rezisten n mediul extern
Sensibil:
la cldur: distrus n 5 minute la 600C
la ph extreme

Rezist:
7 zile la 370C
35 zile la 40C

106 zile n dejectele psrilor

60 zile n ap
 H5N1 modificri suferite ntre 1997-2003

Modificri antigenice:
Mutaii / substituii de aa la nivelul receptorilor = adaptare la om

Modificri de patogenitate:
Afectarea altor specii: feline

Creterea pe modele animale

Creterea contagiozitii

Creterea stabilitii n mediul exterior

Eficacitatea unui viitor vaccin ?

 H5N1 leziuni histopatologice
Necroptic:
Infecie viral a pneumocitelor de tip II

Leziuni alveolare difuze:

Exudat fibrinos
Alveolit hemoragic
Membrane hialine
Infiltrat interstiial limfocitar
Proliferare fibroblastic

Hemofagocitoz

Depleie limfoid n splin i organe limfoide

 H5N1 - Factori de virulen
Virulena H5N1 a crescut n timp prin modif. antigenice:
Mutaie la nivelul situsului de clivaj al HA = infecie sistemic
1 substituie n polimeraza 2 (Glu627Lys) crete replicarea viral
1 substituie n proteina non-structural 1 (Asp92Glu) confer:
Rezisten crescut la interferon i la TNF-alfa (in vitro)
Replicare prelungit (excreie viral prelungit) la porc
Creterea sintezei de citokine a macrofagelor umane expuse la virus.
Modificri n vecintate situsului de legare de receptorii celulari =
adaptabilitatea la alte specii animale
Analiza filogenetic: predominena genotipului Z
La om s-a detectat ARN-viral n ser, LCR, scaun timp de 4-9 zile
dup debutul clinic (contagiozitatea acestor produse patologice ?)

WHO, N Engl J Med 353;13, 29 sept 2005

 H5N1 - Rspuns imun
Anticorpii specifici anti-H5N1 au fost identificai la
supravieuitori la 10 - 14 zile dup debutul clinic .

Seroprevalena redus n populaia expus la infecia H5N1

aviar sau uman = barier de specie nc important

Rspuns inflamator intens la pacienii care evolueaz spre

deces vs supravieuitori:
Nivel plasmatic nalt al mediatorilor pro-inflamatori: IL6, IL8,
IL1-beta, IF-alfa
Ar putea explica SDRA i insuficiena multivisceral.
WHO, N Engl J Med 353; 13, 29 sept 2005
 H5N1 are Barier de specie
Este condiionat genetic
Fixarea virusului la suprafaa celulei
gazd se face prin interaciunea dintre
HA viral i receptorul su celular =
acid N-acetyl-neuraminique
(NeuAc) = acide sialic
HA aviar se fixeaz pe
NeuAc 2.3 Gal
HA humain se fixeaz pe
NeuAc 2.6 Gal
Porcul posed ambele tipuri de
receptori
H5N1 a depit n 2006 bariera de specie
 Modaliti de transmitere la om

Virus gripal animal

Psri Virus gripal uman
slbatice
acvatice Recombinare viral ipotetic
migratoare,
Infectate Om contaminat
asimptomatic direct de la psri
bolnave
Psri
Domestice,
infectate
simptomatic
Om
Homme
Porc co- contaminat
contamin
infectat cu cu virus
par un autre
virus gripal gripal
homme
uman i recombinat
aviar
EPIDEMIOLOGIE
Virusuri gripale aviare rezervor natural

Toate speciile de psri:

Psrile slbatice acvatice
migratoare (rae, gte):
De obicei forme asimptomatice
Rol esenial n propagarea
internaional a virusurilor n
populaia aviar

Psrile domestice (pui,

curcan): forme simptomatice:
Form benign
Form sever, foarte contagioase
(pesta aviar)
Ci de Transmitere
 Transmitere ntre psri
Contact direct ntre psri slbatice
acvatice migratoare infectate cu psri
domestice

Contact direct ntre pasri domestice

infectate simptomatic / asimptomatic

Psrile bolnave sunt contagioase prin:

Secreii respiratorii
Materii fecale

Poart de intrare:
conjunctiva
mucoasa respiratorie

Extinderea infeciei ntre cresctorii:

Deplasarea psrilor
Personal: haine / nclminte
contaminate cu dejecte psri
Vehicule, echipamente, hran
 Transmitere de la psri la om

Omul se infecteaz accidental: contact apropiat / prelungit /

repetat cu psri bolnave / moarte

Secreii respiratorii, materii fecale, pene (aerosoli):

contaminare direct = manipularea psrilor infectate
contaminare indirect: suprafee sau mini contaminate cu
dejecii de psri infectate

Produse alimentare provenite de la psri infectate:

Carne / ou infectate insuficient preparate termic
H5N1 e distrus la > 60 C
 Grupe populaionale la risc

Profesii care presupun contact cu psri:

Psri slbatice: vntori, ornitologi
Psri de companie: piee de psri
Cresctorii de psri: personal avicol / veterinari
Abatoare / mcelrii / buctari

Contact ne-profesional cu psri (risc redus)

Personal medical / laborator

SRCIA, PROMISCUITATEA ??
Transmitere interuman ???

Posibil... dar neconfirmat...

UMANIZAREA VIRUSURILOR AVIARE = RISC PANDEMIC (1)

Virus aviar Recombinare la Virus umain H3N1

H5N1 porc (gripa sezonier )

H5N1
Umanizat
PANDEMIE
H5N1
Transmitere
interuman
 UMANIZAREA VIRUSURILOR AVIARE = RISC PANDEMIC (2)

H5N1
Virus aviar Mutaie
H5N1 genetic Umanizat

Transmitere
interuman
N D EMIE
PA
H5N1
SITUAIA ACTUAL
(WHO, 19 mai 2006)
TRI N CARE S-AU CONFIRMAT
CAZURI DE INFECIE H5N1
(WHO, 19 mai 2006)
 H5N1 - cazuri confirmate la om (OMS, 19 mai 2006)
ar 2003 2004 2005 2006 Total

cazuri deces cazuri deces cazuri deces cazuri deces cazuri deces

Azerbaijan 0 0 0 0 0 0 8 5 8 5

Cambodjia 0 0 0 0 4 4 2 2 6 6

China 0 0 0 0 8 5 10 7 18 12

Djibouti 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0

Egipt 0 0 0 0 0 0 14 6 14 6

Indonesia 0 0 0 0 17 11 24 21 41 32

Irak 0 0 0 0 0 0 2 2 2 2

Tailanda 0 0 17 12 5 2 0 0 22 14

Turcia 0 0 0 0 0 0 12 4 12 4

Vietnam 3 3 29 20 61 19 0 0 93 42

Total 3 3 46 32 95 41 73 47 217 123

www.who.int/csr/disease/avian_influenza
FAZELE PANDEMIEI DE GRIP

www.who.int
Factori agravani : migrarea psrilor asiatice

www.who.int
Foyers dpizooties
Zones de contamination humaine H5N1
Sans transmission interhumaine
Extinderea gripei aviare pandemice ?
- Rapid : avion
- Lent : din aproape n aproape
Prevenirea i Controlul
gripei aviare la psri
 Suspiciune de HPAI - recomandri
Anunarea autoritilor veterinare naionale /
internaionale:
Federal Area Veterinarian in Charge (AVIC)
www.aphis.usda.gov/vs/area_offices.htm
State Veterinarian
www.aphis.usda.gov/vs/sregs/official.htm

Instituirea carantinei
 HPAI confirmat - recomandri
Depopularea (sacrificarea) psrilor pe o raz de 3-5 Km:
Psri infectate
Psri suspecte
Psri aflate n contact

Incinerarea cadavrelor psri

Protecia:
Personalului
Celor care au venit n contact
cu psrile infectate

Dezinfecia locului, echipamentelor, materialului contaminat

Carantina
 Eradicarea infeciei la psri
Dezinsecie / deratizare

Distrugerea carcaselor

Neutralizarea / eliminarea dejeciilor de psri

Dezinfecia echipamentelor i suprafeelor

Vaccinarea ?
 Profilaxia infeciei la psri
Restricii la importul de psri
Supraveghere continu: decelare precoce de
cazuri suspecte
Biosecuritate:
Controlul circulaiei oamenilor / psrilor
Evitarea contactului dintre psri domestice i psri
slbatice acvatice
Educaia personalului avicol : dezinfecie
Intervenia rapid n caz de suspiciune de caz
BIOSECURITATE
 Internet
World Organization for Animal Health (OIE): www.oie.int

USAHA Foreign Animal Diseases The Gray Book

www.vet.uga.edu/vpp/gray_book/index

World Health Organization: www.who.int

CDC Centers for Disease Control and Prevention

Avian influenza (bird flu) home page - www.cdc.gov/flu/avian

U.S. Department of Agriculture

Biosecurity for the birds
www.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecurity
Avian influenza
www.aphis.usda.gov/vs/birdbiosecurity/hpai.html
 Prevenirea
gripei aviare la om
Atitudinea fa de un caz suspect de grip aviar la om
ndrumarea ctre serviciul de boli infecioase
desemnat / pregtit pentru a ngriji astfel de cazuri

Respectare reguli de transport / circuite

Izolarea pacientului ntr-o camer separat

Recoltri nazofaringiene / sanghine

Utilizarea de kit-uri de prelevare pre-constituite +

transport rapid la laborator

Instituirea terapiei antivirale

Personal medical care se ocup exclusiv de aceti

pacieni

Lista contaci

Dezinfecie continu
 Msuri de protecie pentru
personalul medical
Echipament de protecie
individual / unic folosin:
Masc FFP2
Mnui
Supra - Halate
nclminte
Ochelari

Respectare precauiuni standard

Chimio-profilaxie
Tratament precoce
Vaccinare anual antigripal
 Precauiuni standard
Splarea minilor cu spun antiseptic / soluii
hidro-alcoolice dup fiecare contact cu bolnavul

Decontaminarea sau pre-dezinfecia materialului

naintea prsirii camerei pacientului

Materialele contaminate n containere speciale

Dezinfecia, eliminarea dejectelor

 Pacientul
Masc chirurgical pentru a
evita proiectarea de secreii
respiratorii

Batiste de unic utilizare

Splare pe mini cu spun

antiseptic /soluie hidro-
alcoolic
 Msuri internaionale

Supraveghere continu
Controlul frontierelor Politic sanitar
Carantina + Experi
Spitalizarea
Circulaia uman / aviar
Alimentaie
coli
Securitate
 Concluzii
La nivel mondial, epizootia de grip aviar este n extindere
alarmant

Risc crescut de emergen a unei tulpini virale pandemice

S-au confirmat numeroase cazuri de grip aviar H5N1 la om

Severitate / rat nalt de mortalitate

Nu s-a confirmat transmiterea interuman

Sensibilitate diminuat la inhitorii de neuraminidaz

Fiecare ar trebuie s respecte un plan naional de lupt

contra unei pandemii de grip