Hiperplasia Prosttica Benigna: Etiologa, Fisiopatologa, Epidemiologa e

Historia Natural

La hiperplasia prosttica benigna (HBP) es un proceso patolgico que

contribuye a, pero no es la nica causa de, los sntomas del tracto urinario
inferior (STUI) en hombres envejecidos. A pesar de intensos esfuerzos de
investigacin en las ltimas 5 dcadas para dilucidar la etiologa subyacente
del crecimiento prosttico en hombres mayores, no se han establecido
relaciones de causa y efecto. Por ejemplo, los andrgenos son un aspecto
necesario pero no claramente causativo de la HBP. Las ideas previamente
sostenidas de que los sntomas clnicos de BPH (prostatismo) son
simplemente debido a un aumento relacionado con la masa en la resistencia
uretral son demasiado simplistas. Ahora est claro que una parte
significativa de los STUI se debe a la disfuncin del detrusor relacionada con
la edad ya otras condiciones tales como poliuria, trastornos del sueo y una
variedad de condiciones mdicas sistmicas no relacionadas con la unidad
de prstata-vejiga. Histricamente, los sntomas miccionales se han
relacionado con la obstruccin de la salida de la vejiga (Chapple et al,
2008). La asociacin tradicional en los hombres es con la prstata, los
llamados sntomas de "prostatismo". Sin embargo, es bien sabido que los
sntomas miccionales se correlacionan poco con la fisiopatologa subyacente
(de la Rosette et al, 1998). Sntomas similares tambin pueden producirse
por cualquier otra forma de obstruccin, como una estenosis uretral o, por el
contrario, por la mala funcin del tracto urinario inferior en circunstancias
en las que hay alteracin de la contractilidad del detrusor. Esto ha llevado a
reconocer que, a pesar de que los STUI suelen estar relacionados con la
obstruccin de la salida de la vejiga (BOO) como resultado de la obstruccin
prosttica benigna (BPO), que a menudo se asocia con el agrandamiento
prosttico benigno (BPE) resultante de la condicin histolgica de BPH , ste
no es invariablemente el caso. Por ejemplo, las mujeres tambin suelen
presentar sntomas de miccin (Irwin et al, 2006). La falta de vaciado puede
estar relacionada con una obstruccin de la salida o con la subactividad del
detrusor de la vejiga o con una combinacin de ambas. Los sntomas post-
miccin, como el goteo post-ocular, ocurren en ambos sexos, pero con
mayor frecuencia en los hombres, en los cuales estos sntomas son muy
comunes, son muy problemticos y causan interferencia significativa con la
calidad de vida (Reynard et al, 1996). Los sntomas del almacenamiento
estn actualmente ampliamente abarcados por el trmino sndrome de
vejiga hiperactiva (OAB), que se define como urgencia, frecuencia, nicturia e
incontinencia de urgencia y que se cree est correlacionada con una
hiperactividad subyacente del detrusor (Abrams et al, 2003). Estos sntomas
tienden a ser ms molestos que los sntomas de miccin, especialmente si
estn asociados con la incontinencia. Los sntomas del almacenamiento en
ambos sexos se asocian comnmente con infecciones urinarias o, ms
raramente, con otras condiciones, como clculos de vejiga, carcinoma o
carcinoma in situ en la vejiga. Esta comprensin puede ser mostrada como
poblaciones parcialmente solapadas (Fig. 91-1). Mientras que muchos
hombres mayores de 40 aos desarrollarn hiperplasia histolgica (es decir,
HBP), no todos tendrn incmodos STU. De ellos, algunos y otros no
desarrollarn BPE mensurables. Es comn que los hombres tengan BPE sin
tener LUTS y viceversa. BOO tambin puede estar presente con o sin LUTS y
con o sin BPE; Y en algunos casos BOO existe en hombres con HPB (por
ejemplo, de estenosis) (Roehrborn, 2008). Sin lugar a dudas, la constelacin
de procesos patolgicos celulares que dan lugar a los sntomas de los LUTS
es mucho ms compleja de lo que actualmente se sabe. Sin embargo,
descubriendo estas complejidades, seremos capaces de disear estrategias
alternativas para tratar con xito y posiblemente prevenir el impacto
adverso de la HBP en la funcin del tracto urinario inferior.

Etiologa

Histopatolgicamente la HBP se caracteriza por un mayor nmero de clulas

epiteliales y estromales en el rea periuretral de la prstata y, por lo tanto,
se refiere correctamente como hiperplasia y no hipertrofia, trmino que se
encuentra frecuentemente en la literatura antigua. La observacin de la
nueva formacin de glndulas epiteliales se observa normalmente slo en el
desarrollo fetal y da lugar al concepto de re-despertar embrionario del
potencial inductivo de la clula estroma (Cunha et al, 1983). La etiologa
molecular precisa de este proceso hiperplsico es incierta. El aumento
observado en el nmero de clulas puede deberse a la proliferacin epitelial
y del estroma o al deterioro de la muerte celular programada que conduce a
la acumulacin celular. Los andrgenos, los estrgenos, las interacciones
estroma-epitelial, los factores de crecimiento y los neurotransmisores
pueden desempear un papel, ya sea individualmente o en combinacin, en
la etiologa del proceso hiperplsico.

Hiperplasia

En un rgano dado, el nmero de clulas, y por lo tanto el volumen del

rgano, depende del equilibrio entre la proliferacin celular y la muerte
celular (Isaacs y Coffey, 1987). Un rgano puede aumentar no slo por un
aumento de la proliferacin celular, sino tambin por una disminucin de la
muerte celular. Aunque los andrgenos y los factores de crecimiento
estimulan la proliferacin celular en modelos experimentales, se cuestiona
el papel relativo de la proliferacin celular en la HBP humana porque no hay
evidencia clara de un proceso proliferativo activo. Aunque es posible que las
fases tempranas de la HBP estn asociadas con una rpida proliferacin de
clulas, la enfermedad establecida parece mantenerse en presencia de una
tasa igual o reducida de replicacin celular. Los andrgenos no slo son
necesarios para la proliferacin y diferenciacin celular normales en la
prstata, sino tambin para inhibir activamente la muerte celular (Isaacs,
1984). En el perro, la HBP experimental puede ser producida por
andrgenos combinados con estradiol (Walsh y Wilson, 1976, DeKlerk et al,
1979, Berry et al, 1986a, Juniewicz et al., 1994). A pesar de un aumento
significativo en el tamao de las glndulas, en realidad hay una reduccin
en la tasa de sntesis de ADN en comparacin con los controles no tratados
(Barrack y Berry, 1987), lo que indica que los andrgenos y los estrgenos
inhiben la tasa de muerte celular. Las vas de sealizacin neural,
especialmente las vas -adrenrgicas, tambin pueden desempear un
papel en el equilibrio de la muerte celular y la proliferacin celular (Anglin et
al, 2002). La hiperplasia resulta en una remodelacin de la arquitectura
prosttica normal (Untergasser et al, 2005). El brote epitelial de los
conductos preexistentes y la aparicin de ndulos mesenquimatosos
caracterizan las primeras etapas del proceso, pero el fenotipo tisular de los
pacientes con enfermedad establecida es muy variable. La HPB puede verse
como una enfermedad de clulas madre (Barrack y Berry, 1987).
Presumiblemente, las clulas madre latentes en la prstata normal
raramente se dividen, pero cuando lo hacen, dan lugar a un segundo tipo de
clulas proliferantes transitoriamente capaces de someterse a sntesis de
ADN

Y proliferacin, manteniendo as el nmero de clulas en la prstata.

Cuando las clulas proliferantes maduran a travs de un proceso de
diferenciacin terminal, tienen una vida til finita antes de sufrir la muerte
celular programada. En este paradigma el proceso de envejecimiento induce
un bloqueo en este proceso de maduracin de modo que la progresin hacia
las clulas diferenciadas terminalmente se reduce, reduciendo la tasa global
de muerte celular. La evidencia indirecta de esta hiptesis proviene de la
observacin de que la secrecin, un parmetro de diferenciacin de clulas
epiteliales, disminuye con la edad, lo que sugiere que el nmero de clulas
diferenciadas capaces de actividad secretora puede estar disminuyendo
(Isaacs y Coffey, 1987). Un estudio de especmenes humanos de BPH para
un marcador de senescencia celular (-galactosidasa asociada a la
senescencia [SA--gal]) demostr una mayor porcin de clulas epiteliales
senescentes en hombres con prstatas grandes, lo que sugiere que una
acumulacin de esas clulas puede jugar Un papel en el desarrollo de la
prstata agrandamiento (Choi et al, 2000). Estudios ms recientes apoyan la
hiptesis de que la alteracin de la senescencia celular puede desempear
un papel importante en la etiologa de la HPB (Castro et al, 2003). Las
hormonas pueden ejercer su influencia sobre la poblacin de clulas madre
no slo con el avance de la edad, sino tambin durante el desarrollo
embrionario y neonatal (Naslund y Coffey, 1986). El tamao de la prstata
puede ser definido por el nmero absoluto de clulas madre potenciales
presentes en la glndula, que a su vez puede ser dictado en el momento del
desarrollo embrionario. Estudios en modelos animales han sugerido que la
impresin temprana del tejido prosttico por las oleadas de andrgenos
posnatales es fundamental para el crecimiento prostatico inducido
hormonalmente. Al igual que con la regulacin hormonal de los tejidos
prostticos adultos, las hormonas esteroides sexuales pueden ejercer su
efecto de impresin directa o indirectamente a travs de una serie compleja
de vas de sealizacin (Lee y Peehl, 2004).

Papel de los andrgenos

Aunque los andrgenos no causan HBP, el desarrollo de HBP requiere la
presencia de andrgenos testiculares durante el desarrollo de la prstata, la
pubertad y el envejecimiento (McConnell, 1995; Marcelli y Cunningham,
1999). Los pacientes castrados antes de la pubertad o que se ven afectados
por una variedad de enfermedades genticas que alteran la accin o la
produccin de andrgenos no desarrollan HBP. Tambin se sabe que los
niveles prostticos de dihidrotestosterona (DHT), as como el receptor de
andrgenos (AR) siguen siendo altos con el envejecimiento a pesar de que
los niveles perifricos de testosterona estn disminuyendo. Adems, la
extraccin de andrgenos lleva a una involucin parcial de la HBP
establecida (Peters y Walsh, 1987; Isaacs, 2008). Si se asumen rangos
normales, no existe una relacin clara entre la concentracin de andrgenos
circulantes y el tamao de la prstata en los hombres envejecidos. En el
estudio de Olmsted County de los sntomas urinarios y el estado de salud
entre hombres cohorte (edad mediana 60,9 aos) los niveles de
testosterona biodisponible del suero se declinaron con el aumento de la
edad, mientras que el estradiol / la proporcin de testosterona biodisponible
aument (Roberts et al, 2004). La testosterona biodisponible correlacion
negativamente y estradiol / proporcin de testosterona biodisponible
positivamente con el volumen de la prstata, pero esta asociacin fue
mucho menos evidente despus del ajuste de la edad. Los datos basales de
un gran estudio de terapia mdica con HBP confirmaron la ausencia de una
relacin entre la testosterona srica, el antgeno prosttico especfico del
suero (PSA) y el volumen prosttico (Marberger et al, 2006) (Tabla 91-1). En
el cerebro, el msculo esqueltico y el epitelio seminfero, la testosterona
estimula directamente los procesos dependientes de los andrgenos. En la
prstata, sin embargo, la enzima ligada a la membrana nuclear 5-
reductasa convierte la hormona testosterona en DHT, el andrgeno principal
en este tejido (vase Fig. 91-1) (McConnell, 1995). El 90% del andrgeno
prosttico total est en forma de DHT, derivado principalmente de
andrgenos testiculares. Los andrgenos suprarrenales pueden constituir el
10% del andrgeno prosttico total, aunque la importancia de esta fuente
de hormona almacenada en la etiologa de la HPB es insignificante. Dentro
de la clula, tanto la testosterona como la DHT se unen a la misma protena
receptora de andrgenos de alta afinidad (Chatterjee, 2003). DHT es un
andrgeno ms potente que la testosterona debido a su mayor afinidad por
el AR. Adems, el complejo receptor DHT puede ser ms estable que el
complejo receptor de testosterona. El receptor hormonal se une entonces a
sitios de unin de ADN especficos en el ncleo, lo que da como resultado
una transcripcin aumentada de genes dependientes de andrgenos y, en
ltima instancia, la estimulacin de la sntesis de protenas (Andriole et al.,
2004). Por el contrario, la extraccin de andrgenos de los tejidos sensibles
al andrgeno resulta en una disminucin en la sntesis de protenas y en la
involucin de los tejidos. Adems de la inactivacin de genes clave
dependientes de andrgenos (por ejemplo, PSA), la extraccin de
andrgenos lleva a la activacin de genes especficos implicados en la
muerte celular programada (Kyprianou e Isaacs, 1989; Martikainen et al.,
1990). A pesar de la importancia de los andrgenos en el desarrollo
prosttico normal y la fisiologa secretora, no hay evidencia de que la
testosterona o DHT sirva como el mitgeno directo para el crecimiento de la
prstata en hombres mayores. De hecho, ninguna de las dos es mitognica
para las clulas epiteliales prostticas cultivadas (McKeehan et al., 1984).
En la prstata ventral de rata, los experimentos de expresin gnica
diferencial no demostraron la activacin directa de las vas mitognicas
(Wang et al, 1997). Sin embargo, muchos factores de crecimiento y sus
receptores estn regulados por los andrgenos (ver ms adelante). Por lo
tanto, la accin de la testosterona y la DHT en la prstata est mediada
indirectamente a travs de las vas autcrina y parcrina..

Factores de crecimiento

Los factores de crecimiento son pequeas molculas peptdicas que

estimulan, o en algunos casos inhiben, los procesos de divisin celular y
diferenciacin (Steiner, 1995; Lee y Peehl, 2004). Las clulas que responden
a factores de crecimiento tienen en su superficie receptores especficos para
ese factor de crecimiento que a su vez estn vinculados a una variedad de
mecanismos de sealizacin transmembrana e intracelular. Las
interacciones entre los factores de crecimiento y las hormonas esteroideas
pueden alterar el equilibrio de la proliferacin celular frente a la muerte
celular para producir HBP (Fig. 91-3). El grupo de Lawson fue el primero en
demostrar que los extractos de BPH estimulan el crecimiento celular. Este
factor de crecimiento prosttico putativo se encontr posteriormente en el
anlisis de secuencia como factor de crecimiento fibroblstico bsico (bFGF)
(Story et al., 1989). Posteriormente, se han caracterizado una variedad de
factores de crecimiento en tejido prosttico normal, hiperplsico y
neoplsico. Adems del bFGF (FGF-2), el FGF cido (FGF-1), Int-2 (FGF-3), el
factor de crecimiento de queratinocitos (KGF, FGF-7), el factor de
crecimiento transformante (TGF-) y Factor de crecimiento epidrmico
(EGF) han sido implicados en el crecimiento de la prstata. TGF- es un
potente inhibidor de la proliferacin en clulas epiteliales normales en una
variedad de tejidos. En modelos de cncer prosttico hay evidencia de que
las clulas malignas han escapado del efecto inhibidor del crecimiento de
TGF- (McKeehan y Adams, 1988). Mecanismos similares pueden ser
operacionales en BPH (Salm et al, 2000), lo que conduce a la acumulacin
de clulas epiteliales (Kundu et al, 2008). Los factores de crecimiento
tambin pueden ser importantes en la modulacin del fenotipo de la clula
del msculo liso de prstata (Peehl y Sellers, 1998). Existe una evidencia
creciente de la interdependencia entre los factores de crecimiento, los
receptores de los factores de crecimiento y el medio de la hormona
esteroide de la prstata (Rennie y cols., 1988; Lee y Peehl, 2004). Aunque
los datos sobre el nivel absoluto del factor de crecimiento y de los
receptores del factor de crecimiento en hiperplasia en oposicin a los
conflictos normales de tejido, es probable que los factores de crecimiento
juegan algn papel en la patognesis de la HBP. Sin embargo, se necesitan
ms investigaciones para establecer el papel de los factores de crecimiento
en un proceso de enfermedad en el que la proliferacin celular no es obvia.
Si la proliferacin celular es un componente del proceso de BPH, parece que
los factores estimuladores del crecimiento tales como las familias FGF-1,
FGF-2, FGF-7 y FGF-17, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Factor de crecimiento (IGF) puede jugar un papel, con DHT aumentar o
modular los efectos del factor de crecimiento. Por el contrario, el TGF-, que
se sabe que inhibe la proliferacin de clulas epiteliales, puede ejercer
normalmente una influencia restrictiva sobre la proliferacin epitelial que se
pierde o se regula negativamente en la HBP (Wilding et al, 1989, Sporn y
Roberts, 1990, Peehl et al , 1995, Cohen et al, 2000, Lee y Peehl, 2004).
TGF-1 es un potente mitgeno para fibroblastos y otras clulas
mesenquimales, pero tambin es un inhibidor importante de la proliferacin
de clulas epiteliales (Roberts y Sporn, 1993). El TGF-1 tambin regula la
sntesis y degradacin de ECM y puede inducir a las clulas a sufrir
apoptosis. Adems, el TGF- aumenta la produccin de bFGF-2, que se sabe
que es un factor de crecimiento autocrino para las clulas del estroma de la
prstata (Story et al., 1993) y al menos en una lnea celular del msculo liso
de la prstata (PSMC1) Como un mitgeno autocrino (Salm et al, 2000). Por
lo tanto, la regulacin positiva del TGF-1 (que se expresa en las clulas del
estroma de la prstata) durante la BPH favorecera la expansin del
compartimiento estromal. La evidencia indirecta para apoyar este punto de
vista proviene de estudios de prstata de ratn reconstituida (Yang et al,
1997). Curiosamente, la observacin de que TGF-1 puede regular la
expresin de la protena contrctil del msculo liso sugiere que las
isoformas de TGF- pueden ser reguladores fisiolgicos de la funcin del
msculo liso prosttico (Orlandi et al, 1994). Cohen et al. (2000)
encontraron que las clulas del estroma aisladas de muestras de BPH
exhiban una inhibicin del crecimiento del TGF- blunted en relacin con
las clulas estromales normales y que la respuesta despuntada pareca ser
debida a una reduccin en el incremento mediado por TGF en la protena 3
de unin a IGF IGFBP-3). TGF- puede estimular la sobreexpresin de
versican (condroitina Sulfato proteoglicano 2) en la ECM a travs de la
inhibicin de metaloproteasas clave (linaje ADAMTS) que normalmente se
degradan versican, lo que lleva a la acumulacin en la ECM (Cross et al,
2006). Un riesgo aumentado de HPB se describi en pacientes con un
polimorfismo de codn 10 en TGF- (Li et al, 2004). La primera evidencia de
aumento de los niveles de FGF-2 en la HBP provino de los estudios de Begun
y colaboradores (1995), que demostraron una elevacin de FGF-2 de dos a
tres veces en la HBP en comparacin con las glndulas histolgicamente
normales. Otros estudios han demostrado que tanto FGF-2 como FGF-7
estn sobreexpresados en tejidos de HBP (Ropiquet et al, 1999). Se cree que
el objetivo principal del FGF-2 es el propio estroma (autocrino), aunque los
ratones transgnicos que sobreexpresan FGF-2 desarrollan hiperplasia
epitelial glandular (Konno-Takahashi et al, 2004). El KGF, un miembro de la
familia FGF (FGF-7), se produce en clulas estromales prostticas (Yan et al.,
1992). Sin embargo, los receptores de superficie celular para el KGF
derivado del estroma se expresan exclusivamente en clulas epiteliales.
Como resultado, el FGF-7 (o un homlogo) es el principal candidato para el
factor que media la regulacin hormonal basada en clulas estromales del
epitelio prosttico. Existe evidencia directa de que el FGF-7 desempea este
papel en las interacciones mesenquimales-epiteliales dependientes de
andrgenos implicadas en el desarrollo de la vescula seminal (Alarid et al,
1994). Las anormalidades en la produccin de FGF-7 estromal o el receptor
epitelial de FGF-7 podran promover la proliferacin de clulas epiteliales. La
evidencia indirecta que apoya esta hiptesis proviene de un estudio de
ratones transgnicos que sobreexpresan FGF-7 que desarrollan hiperplasia
prosttica atpica (Kitsberg y Leder, 1996). El laboratorio de McKeehan
demostr que el FGF-10, un homlogo de FGF-7, se expresa a altos niveles
en la prstata de rata, especficamente en clulas estromales de origen de
msculo liso (Lu et al., 1999; Nakano et al, 1999). La expresin de FGF-10 se
incrementa por andrgenos y puede tener un efecto mitgeno sobre el
epitelio prosttico. Otros estudios sugieren que las clulas que expresan
FGF-7 se localizan en el estroma inmediatamente adyacente al epitelio, lo
que sugiere que las clulas epiteliales pueden inducir la expresin de FGF-7.
El factor parcrino ms probable responsable de este efecto es la
interleucina (IL) -1 de citoquina (Giri y Ittmann, 2000, Lee y Peehl, 2004).
Algunos investigadores han especulado que la hipoxia local en la prstata
(tal vez de aterosclerosis u otros eventos vasculares) es el evento inicial que
induce la produccin de FGF (Lee y Peehl, 2004). Un crecimiento adicional
de los ndulos de BPH podra impedir el flujo sanguneo, lo que conduce a
una mayor hipoxia (Parsons et al, 2008; Parsons y Kashefi, 2008). La hipoxia
conduce a la regulacin positiva del factor 1 inducible de hipoxia, que a su
vez aumenta la secrecin de FGF-2 y FGF-7 a partir de clulas estromales.
Otros factores de crecimiento implicados en la HPB incluyen FGF-17
(Polnaszek et al, 2004), FGF-10 y VEGF (Walsh et al, 2002). Sigue siendo
difcil determinar cules de los factores de crecimiento y los receptores del
factor de crecimiento son mediadores clave del proceso de la enfermedad
de la HPB y cules son los espectadores. Un modelo animal nico
proporciona evidencia adicional de que los factores del FGF pueden estar
involucrados en la etiologa de la HBP. Una lnea transgnica de ratn que
expresaba el factor de crecimiento Int-2 / FGF-3 demostr hiperplasia
epitelial sensible al andrgeno en la prstata de ratn macho
histolgicamente similar a la HPB humana y canina (Tutrone et al., 1993).
Los factores de crecimiento similares a la insulina, las protenas de unin y
los receptores tambin parecen ser moduladores importantes del
crecimiento prosttico, al menos como se relaciona con el crecimiento
celular en cultivo (Lee y Peehl, 2004). Un modelo de ratn transgnico con
sobreexpresin de IGF-1 demostr aumento de la glndula de la prstata
(Konno-Takahashi et al, 2003). Los estudios del tejido de la HBP demuestran
una mayor concentracin de IGF-2 en el rea periuretral que en la zona
perifrica (Monti et al, 2001). Un estudio de hombres chinos demostr una
correlacin significativa entre IGF-1 circulante y nivel de IGFBP-3 y BPH
(Dahle et al, 2002), pero un estudio de la cohorte del Condado de Olmsted
no pudo demostrar ninguna relacin entre IGF-1 srico y volumen de
prstata (Roberts et al., 2003).

Otras vas de sealizacin

Las vas de sealizacin simptica son importantes en la fisiopatologa de

los STUI, como es evidente por el uso de frmacos que interfieren con el
sistema nervioso adrenrgico, tales como los bloqueadores de los
receptores -adrenrgicos, que son altamente efectivos para el tratamiento
de LUTS (American Urological Association, 2003). Adems, hay cada vez
ms evidencia de que las vas simpticas pueden ser importantes en la
patognesis del proceso de crecimiento hiperplsico (McVary et al, 1994,
2005). El bloqueo -adrenrgico, en algunos sistemas modelo, puede inducir
la apoptosis (Anglin et al, 2002). Las vas -adrenrgicas tambin pueden
modular el fenotipo celular de msculo liso en la prstata (Lin et al, 2000).
Todos los componentes del sistema renina-angiotensina (RAS) estn
presentes en el tejido prosttico y pueden activarse en la HBP (Dinh et al,
2001, 2002; Fabiani et al, 2001). Con o sin modulacin simptica, las vas
RAS locales pueden contribuir a la proliferacin celular y la contraccin del
msculo liso. Se encontr que la va de regulacin de la transcripcin del
gen de la respuesta de crecimiento temprano-1 (EGR1) era activa en una
lnea celular de BPH (Mora et al, 2005). Tambin es de inters el hallazgo de
que la 2-macroglobulina, una protena grande que se une al PSA ya
muchos factores de crecimiento, est altamente expresada en la prstata
humana y est regulada positivamente en la HBP (Lin et al, 2005). El
atrapamiento y la inactivacin de molculas inhibidoras podran promover
vas de crecimiento.

Papel Potencial de las Vas Inflamatorias y Citocinas en la Hiperplasia

Prosttica Benigna

Una fuente adicional de factores de crecimiento en el tejido humano de BPH

puede ser el infiltrado de clulas inflamatorias visto en muchos hombres con
HBP. En la dcada de 1990, estudios descriptivos sugirieron un vnculo entre
la inflamacin y el crecimiento relacionado con la HBP. Theyer y sus
colaboradores (1992) informaron de infiltracin extensa de tejidos humanos
de BPH por clulas T activadas. Se sabe que la sangre perifrica y las
clulas T infiltrantes de tumores expresan VEGF, un potente mitgeno
epitelial (Blotnik et al, 1994, Freeman et al., 1995). Se sabe que las clulas T
producen y secretan una variedad de otros factores de crecimiento,
incluyendo HB-EGF y bFGF / FGF-2. As, las clulas T presentes en el medio
local de la prstata se cree que son capaces de secretar potentes mitgenos
epiteliales y estromales que promueven la hiperplasia estromal y glandular.
En los ltimos 5 aos, se han estudiado en detalle las vas especficas del
mediador inflamatorio para elucidar el papel potencial de estas vas en la
patognesis de la HBP. Un gran nmero de citoquinas y sus receptores se
ven en el tejido de BPH (Konig et al, 2004). Especficamente, se encuentran
niveles significativos de IL-2, IL-4, IL-7, IL-17, interfern- (IFN) y sus
receptores relevantes en el tejido de BPH (Kramer et al, 2002, Steiner et al,
2003a, 2003b). IL-2, IL-7 e IFN- estimulan la proliferacin de clulas
estromales prostticas in vitro. La senescencia de clulas epiteliales
prostticas da lugar a una expresin aumentada de IL-8, que puede
promover la proliferacin de clulas epiteliales y estromales no nenesencio
(Castro et al, 2004). La citoquina 1 inhibidora de los macrfagos se expresa
en el tejido prosttico normal, pero se regula significativamente en la HBP
(Kakehi et al, 2004; Taoka et al., 2004). La inflamacin crnica en la HBP
tambin se asocia con la Ciclooxigenasa 2 (COX-2) en el epitelio glandular
(Wang et al, 2004). Hasta la fecha, sin embargo, no se han establecido
relaciones firmes de causa y efecto entre la inflamacin prosttica y las vas
de citoquinas relacionadas y la hiperplasia estromal-epitelial. Kramer y
colaboradores (2007) publicaron una excelente revisin reciente de la HPB
como una enfermedad potencialmente autoinmune y la figura 91-4 ilustra
las caractersticas clave de la inflamacin crnica en la HBP y la
interpretacin actual de estos cambios en el desarrollo y la progresin de la
HBP

Factores Genticos y Familiares

Existe evidencia sustancial de que la HBP tiene un componente gentico

heredable. Sanda y sus colegas llevaron a cabo un anlisis retrospectivo de
casos y controles de pacientes con HBP tratados quirrgicamente y sujetos
control en el Hospital Johns Hopkins (Partin et al., 1994; Sanda et al., 1994).
Los pacientes con HBP eran hombres cuyos pesos prostticos resecados
estaban en el cuartil ms alto (> 37 g) y cuya edad en la prostatectoma
estaba en el cuartil ms bajo. los

Relacin riesgo-funcin para la HBP tratada quirrgicamente entre los

parientes masculinos de primer grado de los casos de HBP en comparacin
con los parientes masculinos de primer grado de los controles fue de 4,2
(intervalo de confianza del 95% [IC], 1,7 a 10,2), demostrando una relacin
muy fuerte (Tabla 91-3). Los resultados no parecen ser debidos a diferencias
en el comportamiento de bsqueda de salud entre los dos grupos. Un
anlisis de segregacin mostr que los resultados fueron ms consistentes
con un patrn de herencia autosmica dominante. Utilizando este modelo,
aproximadamente el 50% de los hombres sometidos a prostatectoma para
HBP a los menores de 60 aos de edad podra ser atribuible a una forma
hereditaria de la enfermedad. Por el contrario, slo alrededor del 9% de los
hombres que se someten a prostatectoma para la HBP cuando tengan ms
de 60 aos de edad se prev que tienen un riesgo familiar. Adems, los
gemelos monozigticos demuestran una mayor concordancia de la HBP que
los gemelos dicigticos (Partin et al, 1994). En un estudio de cohorte
comunitario de ms de 2000 hombres, Roberts et al. (1995) encontraron un
riesgo elevado de sntomas urolgicos moderados a severos en varones con
antecedentes familiares de prstata agrandada y antecedentes familiares
de HBP en comparacin con los que no tenan historia. El anlisis de los
sujetos que participaron en el ensayo clnico de finasterida de los EE.UU.
identific 69 hombres que tenan tres o ms miembros de la familia con
HPB, incluyendo el proband (Sanda et al, 1997). El anlisis de regresin
demostr que la HPB familiar se caracteriz por un gran tamao de
prstata, con un volumen medio de prstata de 82,7 ml en hombres con
HBP hereditaria en comparacin con 55,5 ml en hombres con HBP
espordica. Los niveles sricos de andrgenos y la respuesta a la inhibicin
de la 5-reductasa fueron similares en la HBP familiar y espordica. Un
estudio de agregacin familiar ms reciente en la base de datos de
finasterida confirm que un fuerte historial familiar de inicio precoz y gran
volumen de prstata es ms probable que est asociado con la herencia de
riesgo que la gravedad de los sntomas u otros factores (Pearson et al,
2003). Estos estudios demuestran claramente la presencia de una forma
familiar de HPB y sugieren la presencia de un gen que contribuye a la
patognesis de la enfermedad. Los estudios de Meikle y compaeros de
trabajo (1997, 1999) tambin apoyan una base gentica para BPH. Los
estudios preliminares demuestran evidencia de mutaciones en el ADN
(White et al, 1990), hipometilacin del ADN (Bedford y van Helden, 1987) y
anomalas de la expresin de la protena de la matriz nuclear (Partin et al,
1993), polimorfismos genticos diversos (Werely y cols., 1996). , Konishi et
al, 1997, Habuchi et al., 2000) y expresin anormal del gen del tumor de
Wilms (WT1) (Dong et al, 1997) en HPB humana. Sin embargo, el gen o
genes especficos implicados en la BPH familiar o que contribuyen al riesgo
de aumento significativo de la prstata en enfermedades espordicas
quedan por aclararse.

Otros Factores Etiolgicos

Los andrgenos y los factores de crecimiento solubles no son claramente los

nicos factores importantes para el desarrollo de la HBP. Todas las prstatas
de mamferos estudiadas tienen testosterona, DHT y AR, as como la
mayora de las vas de sealizacin del factor de crecimiento conocidas; Sin
embargo, slo el perro y el hombre desarrollan HBP. Curiosamente, otro
rgano glandular que permanece andrgeno sensible a lo largo de la vida, la
vescula seminal, no desarrolla hiperplasia. Obviamente, otros mecanismos
o cofactores deben estar presentes en estas dos especies nicas que los
hacen susceptibles a la enfermedad. Las sustancias no andrognicas del
testculo, tal vez transmitidas a travs del conducto deferente o vasos
sanguneos deferentes, por ejemplo, pueden desempear algn papel
(Dalton et al, 1990). Las ratas con testculos intactos tratados con
andrgenos exgenos demuestran un mayor grado de crecimiento
prosttico que las ratas castradas tratadas con andrgenos. Sutkowski y
colaboradores (1993) han demostrado que el fluido del espermatocele
humano es mitognico tanto para las clulas epiteliales prostticas como
para las clulas estromales en cultivo. Se han observado resultados
similares en perros castrados frente a testculos intactos tratados con
andrgenos exgenos y la combinacin exgena de testosterona y estradiol
(Juniewicz et al., 1994). Adems de los aumentos en el peso de la prstata,
la incidencia de HPB histolgica fue significativamente mayor en los perros
con testculos intactos. Grayhack y colegas (1998) han identificado una
sustancia putativa que puede ser un candidato para tal factor. La prolactina
se ha especulado durante mucho tiempo para desempear un papel en la
HBP debido a los efectos conocidos de esta hormona sobre las clulas de la
prstata in vitro. Los ratones transgnicos que sobreexpresan el gen de
prolactina desarrollan una ampliacin significativa de la prstata (Wennbo et
al, 1997). Sin embargo, a pesar de la presencia documentada de receptores
de prolactina en la prstata humana y bajos niveles circulantes de la
hormona, el papel de la prolactina en la enfermedad de prstata humana no
est claro. Los perfiles moleculares, las huellas dactilares, los microarrays y
las herramientas de deteccin de alto rendimiento han descubierto nuevos
genes, as como genes conocidos no asociados previamente con la HPB. Los
hallazgos preliminares del laboratorio de Getzenberg (Prakash et al, 2002,
Sakamoto et al, 2004a, 2004b, Shah et al, 2004, Minnery y Getzenberg,
2005) y otros grupos (Fromont et al., 2004) sugieren Que se encontrarn
nuevos marcadores para la HBP y nuevos objetivos teraputicos en los
prximos aos.

FISIOPATOLOGA

La fisiopatologa de la HPB es compleja (Fig. 91-5). La hiperplasia prosttica

aumenta la resistencia uretral, resultando en cambios compensatorios en la
funcin de la vejiga. Sin embargo, la presin elevada del detrusor requerida
para mantener el flujo urinario en presencia de una mayor resistencia al
flujo de salida ocurre a expensas de la funcin de almacenamiento normal
de la vejiga. Los cambios inducidos por la obstruccin en la funcin del
detrusor, agravados por cambios en la funcin de la vejiga y del sistema
nervioso, conducen a la frecuencia urinaria, la urgencia y la nocturia, las
quejas ms molestas relacionadas con la HBP. Por lo tanto, una comprensin
de la fisiopatologa de HPB requiere una visin detallada de la disfuncin de
la vejiga inducida por la obstruccin.

Patologa

Caractersticas anatmicas McNeal (1978) demostr que la BPH se

desarrolla por primera vez en la zona de transicin periuretral de la prstata
(Fig. 91-6). La zona de transicin consiste en dos glndulas separadas
inmediatamente externas al esfnter preprosttico. Los conductos
principales de la zona de transicin surgen en los aspectos laterales de la
pared uretral en el punto de angulacin uretral cerca del verumontanum.
Proximal al origen de los conductos de la zona de transicin son las
glndulas de la zona periuretral que estn confinadas dentro del esfnter
preprosttico y curso paralelo al eje de la uretra. Todos los ndulos de HBP
se desarrollan en la zona de transicin o en la regin periuretral (McNeal,
1978, 1990). Aunque los ndulos de la zona de transicin temprana parecen
ocurrir dentro o inmediatamente adyacentes al esfnter preprosttico, a
medida que la enfermedad progresa y el nmero de pequeos ndulos
aumenta se pueden encontrar en casi cualquier porcin de la transicin o
zona periuretral. Sin embargo, la zona de transicin tambin se agranda con
la edad, sin relacin con el desarrollo de los ndulos. Una de las
caractersticas nicas de la prstata humana es la presencia de la cpsula
prosttica, que desempea un papel importante en el desarrollo de los STUI
(Caine y Schuger, 1987). En el perro, la nica otra especie conocida para
desarrollar BPH natural, los sntomas de la obstruccin de la salida de la
vejiga y los sntomas urinarios se desarrollan raramente porque la prstata
canina carece de una cpsula. Presumiblemente, la cpsula transmite la
"presin" de expansin del tejido a la uretra y conduce a un aumento de la
resistencia uretral. As, los sntomas clnicos de la HBP en el hombre pueden
deberse no slo a los aumentos relacionados con la edad en el tamao de la
prstata, sino tambin a la nica estructura anatmica de la glndula
humana. La evidencia clnica de la importancia de la cpsula se puede
encontrar en series que documentan claramente que la incisin de la
cpsula prosttica (incisin transuretral de la prstata) resulta en una
mejora significativa en la obstruccin del flujo, a pesar de que el volumen de
la prstata sigue siendo el mismo . El tamao de la prstata no se
correlaciona con el grado de obstruccin. As, otros factores como la
resistencia uretral dinmica, la cpsula prosttica y el pleomorfismo
anatmico son ms importantes en la produccin de sntomas clnicos que
el tamao absoluto de la glndula. En algunos casos, el crecimiento
predominante de los ndulos periuretrales en el cuello de la vejiga da lugar
al "lbulo medio" (Fig. 91-7). El lbulo medio debe ser de origen periuretral
porque no hay tejido de zona de transicin en esta rea. No est claro si el
crecimiento del lbulo medio se produce al azar en los hombres con HBP o si
existe una susceptibilidad gentica subyacente a este patrn de
agrandamiento