Inyectables Liberacion Controlada

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Inyectables de liberacin controlada
1. Introduccin
2. Inyectables
3. Regulaciones para la fabricacin de productos estriles
4. Equipamiento
5. Validacin
6. Formulacin de inyectables
7. Vectorizacin de principios activos
8. Aspectos econmicos de las formulaciones de liberacin controlada.
9. Conclusiones
10. Bibliografa
Introduccin
Numerosos principios activos, presentados en el mercado en una forma galnica clsica, tienen una duracin
de accin corta que impone una repeticin de las tomas, lo que puede originar errores u omisiones. As, todas
las modalidades que permiten aumentar la duracin de la accin tienen una justificacin teraputica. En este
contexto es que se integran los medicamentos de liberacin modificada.
Estos medicamentos de liberacin modificada son generalmente obtenidos por un incremento en la dosis
unitaria de principio activo. Pueden ser formas de liberacin convencional que tienen ms principio activo
pero, en la mayora de los casos, se trata de formas de liberacin prolongada, pues para evitar el aumento de
los efectos adversos ligados a la sobre dosificacin, es necesario modificar las caractersticas galnicas del
sistema de liberacin.
Disear tecnologas de liberacin controlada es cada vez ms importante y necesario en al rea farmacutica
ya que los frmacos de liberacin controlada presentan ventajas de dosificacin con respecto a otras formas
farmacuticas, entre ellas se encuentran la disminucin de los efectos letales secundarios, el tiempo de
actividad prolongado, y el brindar proteccin a frmacos sensibles.
Los inyectables, que se van incorporando a esta corriente, tienen requerimientos adicionales relacionados con
la misma naturaleza de este tipo de forma farmacutica.
Por va parenteral es posible la liberacin retardada o prolongada de los principios activos a partir del punto de
inyeccin. Esto puede conseguirse realizando diversas manipulaciones galnicas. Una de ellas consiste en
sustituir la solucin acuosas por una oleosa, en caso que el principio activo sea liposoluble. El ms comn es
inyectar derivados poco solubles del principio activo en forma de suspensiones amorfas o cristalinas. El
principio activo puede adsorberse sobre un soporte inerte desde donde ser liberado o bien fijarse en forma
de microcpsulas o incorporarse en liposomas para sectorizar algunos frmacos e incluso ser tratado
qumicamente (pro-frmaco) a fin de modificar sus propiedades fsico-qumicas.
El objetivo de este trabajo es dar una panormica general acerca de los inyectables deliberacin controlada.
Sus requerimientos ms importantes, las soluciones que se han encontrado para su ampliacin en el uso y el
mercado y mostrar ejemplos existentes actualmente.
Inyectables
Los preparados para administracin parenteral son formulaciones estriles destinadas a ser inyectadas o
implantadas en el cuerpo humano. Entre ellas tenemos:
Preparaciones para perfusin : Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua;
generalmente son isotnicas con la sangre. Estn destinadas principalmente a su administracin en grandes
volmenes. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusin: Son soluciones o emulsiones
concentradas destinadas a ser inyectadas o administradas por inyeccin o perfusin tras ser diluidas en un
lquido apropiado previo a su administracin. Polvo para preparaciones inyectables o para perfusin
(Polvos de uso parenteral) Sustancias slidas estriles, dosificadas y acondicionados en recipientes definitivos
que, rpidamente, tras agitacin en presencia de un volumen prescrito de lquido estril especificado,
producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes. Tras su disolucin o suspensin, la
preparacin satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para
perfusin. Implantes o pellet que son pequeos comprimidos estriles de forma y tamao adecuados que
garantizan la liberacin del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril.
(Guerra Robles LA, 2008)
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2.1 Vas de administracin

En sentido general para los frmacos, las vas de administracin se basan en diversos factores de los cules
los ms importantes incluyen las propiedades fisicoqumicas del compuesto, la indicacin teraputica, la
fisiopatologa de la enfermedad para la cul se disea el frmaco y consideraciones fisiolgicas especficas o
de otro tipo como puede ser la facilidad en el manejo del paciente y factores econmicos.
Las vas parenterales ms comnmente utilizadas son la INTRAVENOSA (IV) donde se introduce el
medicamento en una vena y se logra su distribucin entre 10 y 60 segundos. Se puede aplicar por esta va
desde pocos mililitros hasta grandes volmenes y se utiliza para la administracin de frmacos o nutricin
parenteral; la INTRAMUSCULAR (IM) que se aplica en tejido vascularizado con un proceso de adsorcin
rpido si bien no tanto como en el caso de la (IV) Las soluciones acuosas parenterales administradas por va
intramuscular, por ejemplo, se absorben desde el sitio de administracin intramuscular en 10-30 minutos si no
hay disminucin del flujo sanguneo, el volumen a aplicar es pequeo (0.1-5 mL) y se utiliza en la
administracin de vacunas y la SUBCUTNEA (SC) donde el medicamento es aplicado localizadamente en
tejidos adyacentes, poco vascularizados por lo que su liberacin es relativamente lenta, los volmenes de
aplicacin son pequeos (0.1-0.5 mL) y se utilizan por ejemplo en la administracin de insulina o de vacunas.
Otras vas tambin pueden ser la peridural que se aplica en el espacio peridural (Mdula espinal) para la
aplicacin de anestesia, intradrmica que se aplica en la dermis de la piel, intratraqueal en la trquea,
intraperitoneal, en el peritoneo, en incluso mucho menos aplicada las vas intraarterial, intramedular, intratecal,
intratorxica, intracardaca, subconjuntival e intratesticular. (Goodman-Gilman, 2003)
Una vez aplicado el medicamento, este probablemente se absorbe en el torrente sanguneo desde el sitio de
administracin; luego el agente se distribuye en los diversos lquidos y tejidos corporales en mayor o menor
grado, siendo el objetivo lograr una concentracin eficaz del frmaco durante un perodo y en un sitio dado, a
fin de obtener una respuesta sistmica o local.
2.2 La sangre
Dada la importancia de la sangre como va de distribucin de los medicamentos podemos definir que se
trata de una sustancia lquida que circula por las arterias y venas del organismo. (Ver Figura 1)
Figura 1. Aparato circulatorio del hombre
Normalmente constituye entre un 7-8 % del peso del cuerpo humano. (MCG.Health.org 2008). Este fluido
esencial cumple la funcin crtica de transporte de oxgeno y nutrientes a las clulas del organismo y
extraccin de dixido de carbono y otros productos de desecho. La sangre es un tejido especializado
compuesto de muchos componentes diferentes. Se define tambin a la sangre como una suspensin
fluidizada de pequeas clulas elsticas rodeadas del plasma sanguneo (Truskey G. 2006). Esto la hace el
vehculo ideal cuando se requiere una administracin rpida.
En una persona normal sana, el 45 % del volumen son clulas: Glbulos rojos, glbulos blancos y
plaquetas. El resto lo constituye el plasma del cul el 95% es agua y contiene tambin nutrientes como
glucosa, grasas, protenas, vitaminas, minerales y los aminocidos necesarios para la sntesis de protenas.
Los componentes celulares de la sangre son los siguientes:
1. Eritrocitos (glbulos rojos): Son clulas relativamente grandes no nucleadas. Estn representadas
ampliamente en la sangre al constituir cerca del 40 % del volumen total. Tiene forma de discos
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redondeados, bicncavos y con un dimetro aproximado de 7.5 m, Contienen la hemoglobina, protena

responsable del transporte de oxgeno desde los pulmones a las clulas del organismo.
2. Trombocitos (plaquetas): Son los componentes celulares ms pequeos. Circulan sin actividad en el flujo
sanguneo hasta que entran en contacto con un vaso sanguneo daado. En ese punto se acumulan
adhirindose unas con otras hasta cerrar el vaso. Ellas secretan qumicos que coadyuvan a la
coagulacin. Recientes investigaciones han demostrado que las plaquetas ayudan en la lucha contra las
infecciones y adems estimulan el sistema inmune. Son cuerpos ovoideos, sin ncleo y su tamao es
alrededor de 1/3 de los eritrocitos.
3. Los glbulos blancos o leucocitos: Estas clulas representan una pequea parte del volumen de la
sangre, alrededor del 1 %. Se plantea que en un adulto humano normal existen 7000 clulas por mililitros
de glbulos blancos. Existen varios tipos y el porcentaje normal de los diferentes tipos de leucocitos son
de un 62 % de neutrofilos conocidos tambin como granulocitos por ser clulas polimorfonucleares de
aspecto granular, 2.3 % basfilos, 0.4 % eosinfilos, 5.3 % de monocitos y un 30 % de linfocitos. El caso
de los monocitos y granulocitos cumplen su funcin de proteccin del organismo frente a invasores por
autofagia mientras los otros conectan con el sistema inmune aunque ciertos leucocitos atacan ellos
mismos a invasores destruyndolos.
2.3 Ventajas y desventajas de los parenterales
Las formas parenterales tienen la ventaja de la obtencin de niveles plasmticos precisos y constantes en
perodos de tiempo relativamente largos, garantizar la localizacin del principio activo en tejidos o zonas
determinadas y se puede tener un mejor control de los factores farmacocinticos durante el tratamiento. En
sentido general las formas farmacuticas inyectables son utilizadas para casos de urgencia, buscando un
efecto rpido. Evita destruccin o inactivacin del principio activo en las mucosas; para los casos en que no
existe absorcin en las mucosas gstricas o intestinales; si el principio activo es degradable por el Tracto
Gastrointestinal (TGI); o tiene accin emtica (provocar vmitos); o irritante de las mucosas; o si por alguna
razn hay obstruccin de esta va e incluso en aquellos casos donde no hay cooperacin del paciente o los
mismos se encuentran inconscientes.
La va parenteral, si bien tiene la gran ventaja de su rapidez de accin, por la rpida distribucin del agente
al absorberse directamente en el torrente sanguneo, tiene, en cambio, el rechazo a su aplicacin por el
dolor en su forma de administracin y que siempre requiere de un personal con un mnimo de
adiestramiento, as como las complejidades de los dispositivos para su aplicacin que, como caracterstica
fundamental, est el que deben ser estriles para evitar los riesgos de infeccin. Existe adems la
preocupacin por ciertos efectos asociados, como por ejemplo la ocurrencia de microembolias en los vasos
sanguneos. La aparicin de enfermedades como el SIDA y la emergencia de otras como la Hepatitis B
tambin puede ser un aspecto a considerar por el uso de jeringuillas sin esterilizar. Es por ello que se tratan
de desarrollar nuevas formas galnicas para este tipo de forma farmacetica.
2.4 Requisitos tecnolgicos
Se definen para los inyectables como requisitos tecnolgicos fundamentales que sean:
1) Isohdricos e Isotnicos.
2) Transparentes o claros (Limpidez)
3) Estriles
4) Apirognicos
1) La necesidad de que sean preferentemente isohdricos e isotnicos tiene que ver con las caractersticas
del medio fisiolgico al que van dirigidos de manera general, buscando que, en primer lugar, no sean
hemolticos, adems que puedan ajustar su pH rpidamente y as disminuir la sensacin de dolor cuando el
pH del preparado vacunal tienen un pH no fisiolgico (se considera pH fisiolgico aquel muy cercano al pH
neutro). El pH condiciona la tolerancia biolgica del preparado, estabilidad y actividad del principio activo.
Es posible que algunos preparados determinados puedan, por las caractersticas de su formulacin y/o
principio activo, no cumplir exactamente con estos requerimientos (Ejemplo: Los inyectables con base
oleosa). Para el caso de la isotona, los inyectables deben poseer la misma que fluidos titulares
especialmente para soluciones intravenosas, tambin deben ser isoosmticos ya que las soluciones
hiperosmticas (Ej. NaCl 1.2 %) puede provocar plasmolisis y la hipoosmtica (Ej. NaCl 0.2 %) hemlisis.
En la prctica se utilizan soluciones isoosmticas con NaCl y Dextrosa principalmente para el caso de
inyectables de gran volumen.
2) La transparencia o claridad (Limpidez) se busca considerando la posibilidad de detectar partculas
macroscpicas en el preparado parenteral, que puede provocar dificultades una vez administrado debido, en
gran medida, a que la mayora de estos son dispensados en ampolletas o viales de vidrio, hay en el
procesamiento posibilidades de generacin de partculas, ya sea en los procesos de esterilizacin de los
viales, tapas o retapas, posibilidades de contaminacin por microorganismos, formacin de precipitados,
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etc. Estas partculas, segn la va de administracin, tienen el riesgo de ser digeridas y enquistadas y puede
por ejemplo provocar granuloma pulmonar o evitar la reaccin limitando la actividad biolgica del principio
activo.
3) La esterilidad, si bien es un requerimiento de casi todas las formas farmaceticas, para el caso de los
inyectables, se exige la misma en todo el procesamiento, desde la obtencin de los ingredientes activos
hasta el proceso de llenado y sellado de los viales. Las normas o regulaciones internacionales para la
fabricacin de parenterales son muy estrictas en cada paso del flujo tecnolgico. Este aspecto lo
analizaremos en el acpite posterior.
4). Finalmente, se considera que deben ser preparaciones apirognicas. Los pirgenos pueden tener
diversos orgenes y naturaleza. Existen las sustancias pirgenas endgenas, como puede ser hormonas
tiroideas, citoquinas, adrenalina, propias del ser humano, y las exgenas, como pueden ser principios
activos adyuvantes, partculas de slice o endotoxinas. Las endotoxinas son sustancias asociadas a las
membranas de las bacterias Gram secretadas al medio por estas bacterias cuando se encuentran viables
o generadas al ser destruidas las mismas, momento en que son liberadas. Esta es una de las razones, si
bien no la nica, por lo cual las autoridades regulatorias exigen la observancia de la contaminacin en cada
paso del proceso de obtencin de producto parenteral. Desde el punto de vista fsico-qumico, se trata de
Lipopolisacridos o LPS. Se pueden eliminar por diversos mtodos como dilucin, ultrafiltracin, intercambio
inico o ser desactivados por calor seco a temperaturas de 250-300 C, por aplicacin de cidos fuertes o
radiacin ionizante, entre otras.
Se detectan por dos mtodos, in vivo con la utilizacin de animales de laboratorio (conejos) o in vitro por la
tcnica de coagulacin del lisado de amebocitos Limulus polyphemus (LAL) Esta ltima tcnica se va
imponiendo desde que en 1973 la Federal Drug Associations (FDA) aprueba el LAL como producto
biolgico, la experiencia y las mejoras en las tcnicas de produccin as como la estandarizacin de la
tcnica fueron mejorando su sensibilidad ms de 100 veces respecto al obtenido inicialmente hasta alcanzar
una sensibilidad de 10-10 g/mL
El mtodo de LAL tiene entre otras ventajas su rapidez, es ms econmico y se requieren pequeos
volmenes de producto a diferencia del mtodo basado en conejos. La FDA lo aprob en noviembre 4, 1977
(42 FR57749), como tcnica de testaje para productos biolgicos y mdicos. Los lmites de endotoxinas
aprobados para cada producto farmacutico se determinan considerando el volumen o el peso de la
persona.
Regulaciones para la fabricacin de productos estriles

Para la fabricacin de productos farmacuticos se deben cumplir las regulaciones relacionadas con las
Buenas Prcticas de Manufactura (GMP) (Anexo 09. Regulacin N016-2006 CECMED). En el caso
especfico de los productos farmacuticos estriles se plantea de manera general que:
1- Deben realizarse en reas limpias cuyas entradas debern ser a travs de esclusas o air-locks para
personal, equipos y materiales. Estas reas limpias o clean rooms debern ser mantenidos en un
estndar definido de limpieza y el suministro de aire deber pasar por filtros de eficiencia
determinada.
2- Las operaciones de preparacin del componente (preparacin del producto, llenado, esterilizacin)
debern realizarse en reas separadas dentro del rea limpia. Estas reas se clasifican como: ISO
5, ISO 6, ISO 7, ISO 8.
3- Las operaciones de fabricacin se dividen en dos:
1: Donde el producto tiene una esterilizacin terminal
2: Donde el producto se mantiene en condiciones aspticas en todas sus etapas.
En la Figura 2 se muestra un esquema del proceso de manufactura de un inyectable envasado en
ampolletas.
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Figura 2. Diagrama de un flujo de proceso de un inyectable envasado en ampolletas
3.1 rea limpia.

Las reas limpias son zonas con ambientes controlados en los cuales todo lo que entra, aire, agua y
productos qumicos, son filtrados de manera que alcancen altos niveles de pureza con lmites especficos,
Temperatura, Humedad y Presin son tambin controladas, pero el elemento clave es la filtracin del aire. El
control de partculas viables y no viables, en el caso de reas de produccin de medicamentos, es
considerado un punto crtico ya que estas pueden convertirse en vehculo introductor de microorganismos,
entre lotes de un mismo producto o entre diferentes productos intermedios.
Para ello se establecen los Sistemas HVAC que son los sistemas que ejecutan la calefaccin, la filtracin,
el acondicionamiento y el suministro del aire, que deber cumplir, siempre que sea posible, la condicin de
laminaridad para reducir las zonas muertas donde se acumulan las partculas (Ver Figura 3). Est integrado
por la Unidad Manipuladora de Aire, los conductos y los filtros HEPA terminales que constituyen el ncleo
fundamental de un entorno controlado.
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Figura 3. Esquema del suministro de aire a un area limpia.
Los filtros HEPA (High Efficiency Particles Air) son filtros fibrosos cuyas fibras estn orientadas al azar y
tienen un dimetro de entre 0.25 3.0 m, este medio filtrante se caracteriza por tener baja resistencia al
flujo de aire y una excepcional capacidad de retener y capturar partculas. Estos filtros operan a bajas
velocidades de filtracin (1 3 cm/s) por lo que requieren de gran numero de capas plegadas para
incrementar el rea superficial y poder manipular de altos volmenes de aire. (EPA. 1998b)
Mecanismos de trabajo de estos filtros:
- Efecto filtrante
- Efecto de interseccin
- Efecto inercial
- Efecto difusivo
Estos mecanismos dependern del tamao y velocidad de filtrado de la partcula. Los filtros HEPA (99.995
% de eficiencia para partculas de 0.3 m o ULPA (99.9995 de eficiencia para partculas de 0.3 m. Nota:
Los filtros ULPA se destinan principalmente a la industria electrnica con mayores requerimientos de
densidad de partculas), son componentes esenciales de las reas limpias de flujo laminar, son testados
extensivamente para garantizar su desempeo y proveen esencialmente de una entrada de aire libre de
contaminantes a las reas limpias mediante la filtracin as como la remocin de partculas que se generen
dentro de las mismas filtrando el aire que sale.
Figura 4. Imagen de los filtros HEPA utilizadas en reas limpias
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En la Tabla 1 se muestra ejemplos de estos filtros comercializados por la compaa AAF.SA

comercializadora de Filtros. (AAF Internacional, 2001)
Tabla 1. Caractersticas tcnicas de los filtros HEPA y ULPA comercializados por la firma AAF. SA
Las claves principales para el diseo de las reas limpias son:

1- Que durante todo el proceso el producto est protegido de contaminacin por partculas o por
microorganismos en etapas donde se empleen sistemas abiertos
2- Las operaciones de fermentacin, purificacin y llenado tendrn sistemas de aire independientes y
con filtros HEPA terminales en los locales de trabajo.
3- Para lograr un efectivo control de la contaminacin se mantendrn presin diferencial entre las
diferentes reas.
4- Facilidades de diseo que permitan una apropiada separacin de las reas de produccin y de
control.
5- Sistemas de climatizacin, agua, esterilizacin y de tratamiento de residuales que cumplan las
exigencias de la industria.
6- Un programa de validacin que cubra todo el equipamiento, sistemas auxiliares, procedimientos y
tcnicas analticas
En la Figura 5 se puede observar el diseo de un rea de produccin de productos estriles.
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Figura 5: Esquema de un rea de fabricacin de un producto estril.
Las reas se clasifican segn su cantidad de partculas por unidad de volumen. En la Tabla 2 se puede
observar las operaciones que se definen para cada tipo de rea.
Tabla 2. Clasificacin de las reas limpias segn norma ISO y operaciones que se pueden realizar en ellas.
Otros aspectos que se deben considerar son los relacionados con el control de la velocidad del aire (se
plantea en 0.30 m/s para flujo vertical y 0.45 m/s para el horizontal si bien depende del tipo de
equipamiento), los cambios de aire por hora o las veces en que se repone el aire en el local durante una
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hora (Generalmente se considera mayor que 20 cambios de aire por hora), diferencias de presin respecto
al resto de los locales (12 Pa respecto al exterior y 8 Pa respecto a locales adyacentes), Temperatura (20
2C ), Humedad relativa (60 10 %) e Iluminacin (500 Lux en rea de trabajo y 300 Lux en reas de
servicios).
Desde el punto de vista microbiolgico se establecen los siguientes criterios (Serie tcnica de la
Organizacin Mundial de la Salud N 902. 2002) :
Tabla 3. Especificaciones microbiolgicas para reas limpias utilizadas en la produccin Biofarmacetica.
ufc: unidades formadoras de colonia
3.2 Esterilizacin.
El otro gran aspecto relacionado con las producciones de parenterales est asociado con la esterilizacin.
Se define esterilizacin como un proceso de destruccin de toda forma de vida microbiana, para lo cul
existen diferentes procedimientos fsicos, mecnicos y qumicos, que se emplean para destruir grmenes
patgenos y no patgenos. Un material es considerado estril cuando la probabilidad de supervivencia de
cualquier microorganismo en el mismo es inferior a una entre un milln. Los mtodos de esterilizacin
pueden ser:
3.2.1 Calor seco
El la esterilizacin por calor seco el mecanismo de accin es la oxidacin de componentes celulares. Se
utilizan hornos con aire circulante (discontinuo) o tneles de aire circulante (continuo). Muy utilizados para
las ampolletas y viales.
3.2.2 Por calor hmedo
Son procesos ms eficaces que el calor seco con temperaturas de 120 C. Se utilizan autoclaves que
funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presin.
3.2.3 Por radiacin
En este caso se puede utilizar radiaciones ionizantes como las electromagnticas o Rayos gamma muy
utilizados en polvos, plasma, sueros o vacunas, soluciones fisiolgicas etc.
3.2.4 Por agentes qumicos
Como el xido de etileno que reacciona con las protenas. El xido de etileno acta como agente alquilante,
provocando una modificacin irreversible en enzimas e inhiben la actividad su actividad. Es activo contra
todo tipo de bacterias, incluyendo esporas bacterianas, virus y bacilos tuberculosos.
1. Tambin agentes oxidantes que matan a las bacterias por oxidacin, uno de ellos es el ozono, el
cual es reactivo y txico, es el responsables del olor a fresco despus de una tormenta. Se utiliza
para el agua en Europa, pero es ms caro y tiene un efecto poco residual. Con el mismo principio
tenemos el perxido de hidrgeno, El perxido de hidrgeno es un agente qumico que se ha
utilizado como desinfectante de alto nivel y esterilizante qumico por inmersin. Recientemente, se
ha desarrollado tecnologa que utiliza este agente para esterilizar a baja temperatura. Esta
tecnologa consiste en un equipo que esteriliza por medio de plasma de perxido de hidrgeno.
(Microbiologa, 2005).
Otros compuestos utilizados para la esterilizacin por agentes qumicos son los aldehdos como por ejemplo
el formaldehdo o el glutaraldehdo. Los aldehdos son agentes alquilantes que actan sobre las protenas,
provocando una modificacin irreversible en enzimas e inhiben la actividad enzimtica. Estos compuestos
destruyen las esporas" (Botta, R: 2005).
3.2.5 Por filtracin.
Filtracin profunda: Proceso de tratamiento en el cual, todo el fondo del filtro es usado para atrapar
partculas insolubles y suspendidas en el que se evita que el agua fluya a travs de l. Los filtros de
cartucho se usan habitualmente para preparar productos farmacuticos, ya que poseen una superficie de
filtracin muy grande en una pequea unidad y son fciles de manejar. En esencia consisten en una
material intensamente plegado (como PTFE o Nylon) o un material enrollado en un ovillo. (BioTerminology,
2006)
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Filtros de membrana:
El proceso de la separacin por membrana se basa en la utilizacin de membranas semi- permeables. La
membrana funciona como una pared de separacin selectiva. Ciertas sustancias pueden atravesar la
membrana, mientras que otras quedan atrapadas en ella. Figura 6.
Figura 6. Proceso de filtracin por membrana
Hay dos factores que determinan la efectividad de un proceso de filtracin por membrana: selectividad y
productividad. La selectividad se expresa mediante un parmetro llamado factor de retencin o de
separacin (expresado en l/m2 h). La productividad se expresa mediante un parmetro llamado flujo
(expresado en l/m2 h). La selectividad y la productividad dependen de la membrana.
3.3 Procesamiento asptico.
La serie tcnica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) del 2002; antes referida establece que
siempre que sea posible, los productos deben ser sometidos a una esterilizacin terminal, preferentemente
por calor, en su contenedor final. Sin embargo tambin otro concepto que se maneja es el relacionado con
el procesamiento asptico. El procesamiento asptico se define como la manipulacin de un conjunto de
materiales, componentes y materias primas previamente esterilizados y que se procesan en un rea limpia,
de ambiente controlado desde el punto de vista de las partculas y la microbiologa, que aseguren la
ausencia de contaminacin en el producto, permite fabricar determinados productos que por su naturaleza
no podran obtenerse de otra forma.
Equipamiento
Para el equipamiento, si bien este depende en sentido general de los requerimientos propios del proceso
productivo se deber garantizar en sentido general que los materiales empleados en su construccin sean
compatibles con el producto y los agentes higienizantes que se empleen para su limpieza. (Se recomienda
el uso de Aceros inoxidables AISI 316L y 304).
Todo el equipamiento de proceso usado en instalaciones farmacuticas tendr un diseo que facilite su
limpieza as como la inspeccin y verificacin de la misma. Todas las superficies que entren en contacto con
el producto sern pulidas y no-reactivas, las tendencias actuales con relacin al equipamiento es la de
incorporar ms los conceptos de cleaning in place (CIP) y sterilization in place (SIP) as como la validacin
de la operacin y desempeo de los mismos
Normalmente en las reas productivas los sistemas se agrupan en sistemas con uno o varios equipos. Es
importante definir si el sistema es: cerrado : Equipos de proceso en el cual el pproducto no estar
expuesto al medio ambiente iinmediato o abierto : Equipos de procesos que no estn diseados para
prevenir la exposicin del producto al ambiente inmediato. Todo sistema ser considerado abierto mientras
no valide como cerrado
Validacin
Validacin consiste en el establecimiento de evidencia documentada que provea de un alto grado de
seguridad de que un proceso especfico pueda, consistentemente dar un producto acorde a
especificaciones y caractersticas de calidad predeterminadas (Quality Managment System-Process
Validation Guidance. 2004)
La Validacin puede ser Prospectiva (Antes de la introduccin del producto en el mercado y que se
constituye en la ms aceptada actualmente por las entidades regulatorias), Retrospectiva (Se realiza a partir
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de los datos almacenados de los procesos) o Concurrente (Se realiza mientras transcurre el proceso a
validar).
Pueden ser objeto de validacin: Equipamiento, Instalaciones, Procedimientos, Tcnicas analticas,
Procesos, Sistemas de control automtico (Software y Hardware). El personal se entrena y los instrumentos
se calibran.
La Validacin se divide en varias fases:
C: Calificacin del Diseo que se realiza desde la concepcin del proceso, equipo o tcnica a ser validado.
Aqu adquiere especial relevancia los datos provenientes de la etapa de Investigacin/Desarrollo, todo lo
referente a los requerimientos de usuario definidos en las etapas iniciales de la concepcin del proyecto, los
aspectos contractuales con las firmas suministradoras.
CI: Calificacin de Instalacin. Se realiza durante la instalacin del equipamiento, sistemas, facilidades,
etc. Consiste en la verificacin de que los elementos son instalados acorde a las especificaciones
establecidas.
CO: Calificacin de Operacin. Se comprueba que los elementos a ser validados se comportan o funcionan
acorde a las especificaciones dentro de los parmetros establecidos.
CD: Calificacin de desempeo. Se comprueba, ya sea por prueba de reto o verificando los parmetros
previamente definidos, que el proceso o sistema cumple consistentemente con los requerimientos para los
cuales fue diseado.
Como puede apreciarse, un aspecto fundamental dentro de la Validacin es que deben estar
adecuadamente establecidas las especificaciones.
La Validacin debe realizarse segn un programa definido y constituye un proceso que involucra a toda la
empresa desde los directivos hasta el operario aparentemente ms alejado del proceso. Todo debe ser
adecuadamente documentado como se exige en las Buenas Prcticas. Los documentos de Validacin son:
Plan Maestro de Validacin, Protocolos de Validacin, Procedimientos de Validacin. Registros e Informes
Tcnicos (PIC/S, Julio 2006)
Formulacin de inyectables
Los inyectables suelen ser soluciones o suspensiones estriles de los frmacos en agua u otros vehculos
adecuados y fisiolgicamente aceptables. Otra posibilidad es hacer preparados de depsitos mediante
implantes o perlas que son discos comprimidos o moldeados de frmaco que se colocan en el tejido
subcutneo bajos las capas mas profundas de la piel
Figura 7. Lnea de llenado de inyectables en polvo.
En la formulacin de los inyectables en solucin o emulsin se incluyen adems de los principios activos.
Vehculos o disolventes:
Vehculos acuosos: Agua para inyecciones (WFI) destinada a la administracin de medicamentos donde el
vehculo es acuoso y es obtenida por destilacin, smosis inversa o ultrafiltracin. En la Tabla se observan
las especificaciones exigidas para el WFI y el agua purificada (PW) segn United State Pharmacopea (USP
XXX).
Tabla 4. Especificacin de aguas purificada y para inyectables.
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Vehculos no acuosos a los que se les exige alta miscibilidad con el agua para lograr rapidez en la accin
de principio activo, baja viscosidad para evitar el dolor aunque puede garantizar una accin ms prolongada,
alta pureza para garantizar la inocuidad.
Otras sustancias auxiliares o excipientes que pueden incluirse en la solucin inyectable (adems del o de
los principios activos) pueden ser:
Los agentes solubilizantes: que pueden ser disolventes no acuosos miscibles en agua como Etanol,
Propilenglicol. Tensoactivos como Sales biliares, Polisorbato 80.
Los reguladores de pH y agentes isotonizantes: soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas,
soluciones reguladores como los fosfatos, citratos acetatos, aminocidos y los agentes isotonizantes como
NaCl, glucosa, sulfato sdico (1.6 % p/v)
Adems; conservantes antimicrobianos como el alcohol benzlico, tiomersal o parebenos; conservantes
antioxidantes fenlicos como vitaminas, aceites BHA; quelantes como el EDTA, secuestradores de
oxgenos, como el cido ascrbico. Viscosizantes , tensoactivos, anestsicos locales,
vasoconstrictores, crioprotectores.
En sentido general, para la fabricacin de las diferentes variantes de inyectables se muestran los siguientes
esquemas (Ver Figura 8):
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Inyectables en solucin
Inyectables en emulsin
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Polvos de uso parenteral
Figura 8. Esquemas de obtencin de diferentes formulados inyectables.
6.1 Liofilizacin
Se define Liofilizacin al proceso en el cual el material es primeramente congelado y entonces el solvente,
normalmente agua, es reducido por sublimacin y desorcin a niveles que no pueda soportar un crecimiento
microbiano o reacciones qumicas.
Esto da la posibilidad de obtener una estabilidad fsico-qumica ya que, al disminuir el contenido de oxgeno,
tienden a no favorecerse los procesos oxidativos. Tambin la ausencia de humedad inhibe los procesos de
proliferacin celular brindando estabilidad desde el punto de vista bacteriolgico. (Jennings TA. 1993)
Los materiales liofilizados son de fcil y rpida disolucin. Una formulacin liofilizada puede tener uno o ms
ingredientes activos que puede a su vez ser compuestos simples o un complejo como suero, tejido clulas u
organismos vivos.
Otros ingredientes pueden ser aadidos especialmente si se trata de formulaciones farmacuticas o para el
diagnstico, que pueden ser antes del proceso de liofilizacin, o para aumentar la estabilidad de productos
liofilizados. Estos compuestos pueden ser orgnicos (glicerol, fructuosa sucrosa) o inorgnicos como
(Cloruro de Potasio, Nitrato de sodio, Cloruro de Calcio,).
6.2 Procesos de obtencin de perlas de liberacin controlada.
En ciencias farmacuticas se denomina peletizacin al proceso de aglomeracin que permite transformar
mezclas de polvos o de pequeos grnulos en unidades esfricas o cuasi-esfricas de tamao comprendido
entre 0.5 y 1.5 mm denominados perlas o pelets (Kristense y Schaefer, 1993; Ghebre-Sellassie y Knoch,
1995). Un esquema de procesos de peletizacin se observa en la Figura 9.
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Figura 9 Procesos de obtencin de perlas de (peletizacin).
El ms utilizado es el proceso de extrusin/esferonizacin

6.2.1 Extrusin/Esferonizacin
El proceso de Extrusion hmeda seguido por Esferonizacin, es utilizado por para producir una amplia
variedad de drogas de liberacin controlada. El proceso de extrusin puede ser realizado en lotes o en
operacin continua y consiste en los siguientes pasos (Noche, C. 1994):
1. Mezclado: Un premezclado es realizado con el ingrediente activo seco y excipientes que son
humectados con agua o solventes orgnicos para formar una masa hmeda homognea.
2. Extrusion: La masa hmeda es introducida por un alimentador especial al equipo de extrusion para
conformar tubos o barras de masa extruda continua. La extrusin se define como la accin de dar forma o
moldear una masa hacindola salir por una abertura especialmente dispuesta.
3. Esferonizacin. La masa hmeda extruda es rota formando pequeas partculas y adquiriendo entonces
la forma esfrica.
4. Revestimiento/Secado: Finalmente las esferas hmedas son transferidas a una columna de
revestimiento donde son cubiertas con una matriz polimrica y entonces secada. Las esferas son entonces
encapsuladas o tableteadas. En algunos casos son tableteadas sin esferonizar. Ver Figura 10
Figura 10. Diagrama del proceso de extrusin/esferonizacin
Para la caracterizacin de los productos por Extrusion/Esferonizacin se debe determinar entre otras las
siguientes caractersticas.
Tamao de partcula
Densidad de las perlas
Distribucin de tamao de partcula
Eficiencia de cubierta
Cantidad de film depositado
Friabilidad
Las variables de elaboracin a tener en cuenta son: La naturaleza del principio activo y del procedimiento de
secado que inciden en las caractersticas finales de las perlas, especialmente sobre su estructura
microporosa y sobre los perfiles de liberacin de frmaco.
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Figura 11. Microscopa Electrnica de Perlas obtenidas despus del proceso de

Extrusin/Esferonizacin e insertadas en la piel.
Una formulacin tpica de un proceso de extrusin/esferonizacin puede ser:

Frmaco activo
Lactosa
Celulosa microcristalina
Fijador
Agua
El polmero controlador de la liberacin se deposita en forma de pelcula sobre la superficie de la partcula.
Este polmero debe permanecer intacto durante el perodo de deposicin Para que el revestimiento sea
adecuado las gotas de polmero deben fusionarse para lo cual se aplica un plastificante adecuado para el
tipo de polmero aplicado. En general los polmeros ms utilizados son Etilcelulosa, copolmeros acrlicos
goma laca o zein de maz entre otros.
7. Sistemas de suministro de liberacin modificada.
Una forma de liberacin modificada puede definirse, a partir de la comparacin con una forma de liberacin
convencional. En sentido general, la definicin considera las caractersticas galnicas y el objetivo
teraputico.
En la farmacopea francesa se define como forma farmacutica de liberacin modificada a una preparacin
cuya velocidad de liberacin del frmaco es distinta de la de una forma farmacutica de liberacin
tradicional destinada a la misma va de administracin. Esta modificacin se realiza voluntariamente usando
una tcnica adecuada y reproducible.
Otra definicin que se puede encontrar en al literatura actualizada plantea que son aquellos preparados que
han modificado la velocidad y/o el tiempo y/o el sitio de cesin del ingrediente activo, para obtener una
respuesta teraputica especfica que no se lograba con las formas de dosificacin convencional
administradas similarmente, puesto que stas permiten una rpida liberacin del principio activo. (Nacional
Prescribing Centre 2000; Meibohm, 2002). Mientras, en una forma farmacutica tradicional la liberacin del
o los frmacos se efecta segn una cintica determinada que corresponde propiamente a las normas
tericas que establece la forma farmacutica especfica, como puede ser la desintegracin de un
comprimido, la apertura de las cubierta en el caso de una cpsula o simplemente la disolucin de una
suspensin oral.
La velocidad de disolucin o de difusin del o los principios activos a partir de una forma farmacutica en
condiciones experimentales determinadas, constituye el indicador de esta liberacin que, para una forma de
liberacin convencional depende esencialmente de las propiedades fisico-qumicas del principio activo. Para
una forma farmacutica de liberacin modificada el indicador est en relacin estrecha con la formulacin,
que debe predeterminar la forma y el tiempo en que ocurre
Las formas farmaceicas convencionales se caracterizan porque liberan sus componentes activos de
manera inmediata hacia el lugar de absorcin, siguiendo el esquema:
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Implicando que la velocidad de liberacin es mayor que la de absorcin y por lo tanto es esta ltima la que
gobierna el suministro de frmaco.
Sin embargo, en las formas de liberacin controlada k abs es mayor que klib es decir, el principio activo se
ajusta al siguiente esquema
Las formas de liberacin modificada pueden ser:

a) Formas de liberacin acelerada: Son preparaciones cuya velocidad de liberacin del frmaco es
ms rpida que la de una forma de liberacin tradicional destinada a la misma va de
administracin. La velocidad de disolucin o de difusin del frmaco, a partir de una forma de
liberacin acelerada, en condiciones experimentales dadas, debe ser superior a la del principio
activo de la forma tradicional. En lo que se refiere a la disponibilidad fisiolgica, una forma de
liberacin acelerada tiene como finalidad una velocidad de absorcin superior a la de una forma de
liberacin tradicional.
b) Formas de liberacin retardada: Son preparaciones cuya liberacin del frmaco se encuentra
retardada en el organismo mediante un mtodo de fabricacin apropiada. Pueden utilizarse
emisiones intermitentes y repetidas de la droga a partir de una o ms unidades de liberacin
inmediata incorporadas en una sola forma posolgica. En condiciones experimentales determinadas
(por ejemplo: bajo la influencia del pH), una forma de liberacin retardada libera el frmaco despus
que una forma de liberacin tradicional. El objetivo de estas preparaciones es generalmente, liberar
el principio activo a un sitio dado del organismo y/o de evitar una interaccin entre el principio activo
y los tejidos de la va de administracin.
c) Formas de liberacin sostenida: Son preparaciones cuya velocidad de liberacin del frmaco es
ms lenta que la de una forma de liberacin tradicional destinado a la misma va de administracin.
La velocidad de disolucin o de difusin del principio activo a partir de tal forma, en condiciones
experimentales dadas, debe ser inferior a la del principio activo a partir de una forma de liberacin
tradicional. Desde el punto de vista de la biodisponibilidad, una forma de liberacin sostenida tiene
como objetivo la prolongacin de la duracin de absorcin del principio activo. Generalmente
contiene una cantidad de principio activo superior a la de la forma convencional y tiene como
objetivo la prolongacin de su accin, la modificacin de la frecuencia de administracin y, en la
eventualidad, la reduccin de los efectos indeseables. Pueden a su vez subdividirse en: Formas de
Liberacin Controlada, si mantiene un nivel constante de la droga en la sangre o en los tejidos de
destino o Formas de liberacin prolongada si prolonga la duracin de la accin en comparacin
con el suministro convencional.
Se han propuesto varios modelos matemticos para contribuir al estudio de los mecanismos de liberacin
dentro de los que se destacan los propuestos por Higuchi, Hixon y Crowell y Peppas. La aplicacin de estos
modelos a los resultados de los perfiles de liberacin del frmaco, permite conocer el mecanismo mediante
el cul ocurre la liberacin y llegar a optimizar el proceso en aras de cumplimentar el objetivo propuesto.
7.1 Aplicacin
Para realizar una forma de liberacin modificada en buenas condiciones hay que tener en cuenta que el o
los principios activos:
1. Deben ser considerados como eficaces y seguros;
2. Deben presentar una actividad teraputica ligada a una interaccin continua con el organismo.
3. Frmacos que presenten tiempos de vida media muy prolongados (>12 hrs.) o muy pequeos (<1
hora), no son apropiados para su inclusin en este tipo de preparado porque la liberacin aminorada
que condiciona la velocidad de absorcin en el organismo es, de esta manera, el factor que va a
limitar su eliminacin.
4. No deben utilizarse con dosis aumentada, a causa de los efectos indeseables que este incremento
podra provocar y las dificultades tcnicas a la hora de la elaboracin por lo que, la nica solucin
es la preparacin de una forma de este tipo.
5. Si l o los principios activos estn destinados a tratamientos largos (ya que se sabe que hay
problemas de observancia cuando hay varias tomas ya que se evitan problemas por
incumplimientos de los pacientes).
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Siempre que una nueva sustancia es propuesta de entrada, para la comercializacin en forma de liberacin
modificada, deben realizarse los ensayos de eficacia y seguridad usuales como se exige para todos los
nuevos medicamentos y dar la justificacin del empleo de esta forma farmacutica. No obstante, en general,
el desarrollo de una forma de liberacin modificada se hace a partir de principios activos ya comercializados
desde hace muchos aos, en una o varias formas de liberacin convencional y que son bien conocidos
mediante los estudios toxicolgicos, farmacolgicos y clnicos. Para estos casos los estudios que deben ser
realizados son especficos de la nueva forma farmacutica y no del principio activo. Estos estudios tendrn
como objetivo comprobar que la nueva forma corresponde a la definicin, a las caractersticas galnicas y
cumple con los objetivos teraputicos. (ICH, 2000). Ejemplo Ver Figura 12.
Figura 12. Estudio comparativo de efecto en el paciente de insulina inhalada y de la subcutnea
7.2 Caractersticas galnicas

Para estos casos es muy importante definir de manera muy precisa tanto el proceso de fabricacin, como
los ensayos de rutina que se le realizan considerando, en este ltimo caso la justificacin del ensayo y que
lmites son los elegidos para los parmetros que se miden.
Es necesario comparar los comportamientos in-vitro e in-vivo de una forma de liberacin convencional con
los de la forma de liberacin modificada y aqu son claves la determinacin de:
La velocidad de liberacin in-vitro
La velocidad de liberacin in-vivo mediante estudios de farmacocintica
La biodisponibilidad.
La reproducibilidad.
La bioequivalencia con la forma tradicional. De no alcanzarse a demostrar, debe
investigarse si el objetivo teraputico es alcanzado.
Una actividad teraputica prolongada durante todo el intervalo de tiempo entre dos tomas y,
globalmente, durante toda la duracin del tratamiento.
Una actividad teraputica equivalente o superior a la de la forma de liberacin convencional.
Efectos indeseables similares o menos importantes que los obtenidos por el tratamiento con
una forma de liberacin convencional. Estos efectos pueden ser originados por un
metabolismo diferente del frmaco en relacin directa con la velocidad de liberacin a partir
de la forma galnica. En este ltimo caso, es necesario validar, desde el punto de vista
teraputico (cintico y/o clnico), la nueva forma y su modo de administracin.
Otros aspectos a ser considerados son los referidos a estabilidad del principio activo pero adems en estos
casos debe incluirse la estabilidad del ingrediente inactivo y la estabilidad de la liberacin controlada y
sostenida del producto parenteral.
El tamao de partcula y la distribucin de partculas son dos especificaciones importantes para sistemas
dispersos tales como emulsiones, microesferas, liposomas y otras, ya que puede afectar la velocidad de
liberacin, la biodisponibilidad, inyectabilidad, adems de las propiedades de la suspensin y la uniformidad.
Deben por tanto existir mtodos validados para la determinacin de estos tamaos de partculas tales como
(centrifugacin, sedimentacin, ultracentrifugacin analtica, conductividad elctrica, microscopa, (ptica
como electrnica), difraccin lser, permeabilidad, etc).
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El mismo instrumento y el mismo procedimiento de operacin tienen que ser utilizado para el control de
calidad del producto. Un ejemplo es el Sistema de muestreo parenteral automatizado APSS-200 para
conteo de partculas en productos farmacuticos (Particle Measuring System, 2008). El sistema de
muestreo con jeringa APSS-200 con SamplerSight-Pharma est diseado para clasificar por tamao y
contar materia particulada suspendida en una amplia gama de lquidos. Este sistema cumple y excede todos
los actuales requerimientos de la prueba XXV <788> USP y se dise para adaptarse a futuras
modificaciones en las regulaciones. El sistema APSS-200 consta de un muestreador de jeringa LS-200, un
contador de partculas LiQuilaz y el software de APSS-SamplerSight-Pharma, que cumple con la normativa
actual 21 CFR Parte 11 de la FDA relativa a registros y firmas electrnicas.
Figura 13. Equipo comercial para la determinacin del tamao y distribucin de partculas
Es importante tener control sobre los lmites de estas partculas no solubles puesto que las mismas pueden
probar ser letales a la salud humana por diversas razones, entre las que se incluyen:
1. Reaccin qumica La carga de partculas son qumicamente incompatibles con el sistema arterial del
cuerpo, envenenando esencialmente al paciente.
2. Aneurisma pulmonar La partcula tiene el tamao suficiente como para quedar atrapada en el sistema
arterial, provocando un efecto fisiolgico.
3. Hipertensin El cuerpo rechaza la materia extraa y estimula al sistema inmunolgico a funcionar en
exceso provocando efectos secundarios.
El aseguramiento de la esterilidad debe ser asegurados.
7.2.1 Estudios de validacin teraputica
Para evaluar la actividad teraputica y los efectos secundarios de la nueva forma, en funcin de su modo
particular de administracin, hay que hacer administraciones repetidas en enfermos que deben recibir el
medicamento. En teora, existen dos maneras posibles: una indirecta, la farmacocintica y otra directa, la
clnica.
En el caso de la farmacocintica en humanos debe ser posible la medicin de las concentraciones del
frmaco en fluidos accesibles (Ej. plasma/sangre) y tiene que conocerse la relacin entre el nivel del
frmaco en el fluido donde se mide y tambin en el sitio de accin. Debe existir un mtodo analtico,
especfico, sensible y reproducible. Adems es importante conocer la velocidad y extensin del frmaco
disponible (biodisponibilidad) por exposicin sistemtica usando curvas de concentracin contra tiempo. La
concentracin mxima, si bien no brinda informacin respecto de la velocidad de entrega, tiene significacin
clnica en trminos de bioseguridad y/o eficacia del producto. (Burgus DJ. 2004)
Vectorizacin de principios activos

Se define como vectorizacin de un principio activo, como la operacin tecnolgica dirigida a modular y, en
caso ideal, dirigir un principio activo en el organismo. En este caso la forma farmacutica engloba al
frmaco, definiendo el comportamiento del conjunto vector-principio activo. Las caractersticas fsico-
qumicas del vector son responsables de las propiedades farmacocinticas del principio activo, el ndice
teraputico aumentando el efecto y/o disminuyendo los efectos indeseados y la toxicidad del principio activo,
aumenta la vida media del principio activo dentro del organismo protegindolo de su inactivacin, modula la
liberacin del principio activo en el tiempo, se puede destacar la especificidad de accin y la mejora en la
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penetracin intracelular, permitiendo dirigir el frmaco a las clulas o tejidos diana de modo selectivo.
Tambin puede aumentar o disminuir la inmunogenicidad del frmaco. (Couverur P., 1993)
Estos vectores pueden ser biolgico y/o fsico-qumicos, si bien los primeros pueden tener dificultades en la
reproducibilidad entre lotes lo que favorece las opciones del segundo. Los tres vectores que se imponen por
encima de los otros son:
Liposomas
Micropartculas
Nanopartculas (Nanocpsulas o Nanoesferas). (Ramos D. 2000)
Se plantea que las micropartculas pertenecen a una primera generacin de vectores seguido de una
segunda generacin donde se encuentran las nanopartculas y los liposomas. La nica diferencia entre
micropartculas y nanopartculas es referente al tamao.
Tambin existe una tercera generacin de vectores en los que se incluyen los vectores pilotables,
autopilotados, furtivos y de liberacin especfica. De estos ltimos tenemos los bioconjugados que pueden
ser polimricos, dendrmeros y anticuerpos.
Figura 14. Vectorizacin de principios activos para modular su liberacin
8.1 Liposomas
Los liposomas son vesculas de membranas concntricas compuestas por una o mltiples bicapas
fosfolipdicas y que encierran un volumen acuosos en su interior. Se forman espontneamente como
resultado de las interacciones desfavorables lpido-agua. Adems de los fosfolpidos, otros compuestos
pueden formar parte de la estructura del liposoma como es el caso del colesterol que pueden conferirle
rigidez a las vesculas e influir en la permeabilidad y molculas que aportan cargas a la estructura ya sea
positiva o negativa.
Los liposomas pueden definirse como vesculas unilamerales grandes (LUVs), o pequeas (SUVs), o
multilamerales (MVLs) segn el nmero de bicapas lipdicas que se formen.
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Para la obtencin de los Liposomas se pueden utilizar los siguientes mtodos:

1-Mtodo de hidratacin de la pelcula.
2-Mtodo de inyeccin rpida de solventes orgnicos.
3-Mtodo de eliminacin del detergente.
4-Mtodo de evaporacin en fase reversa.
8.2 Micro y nanopartculas.
Las micropartculas se definen como partculas esfricas de origen polimrico cuyo rango de tamao se
encuentra entre 1-250 m. Las nanopartculas son sistemas coloidales cuyo tamao de partculas oscila
entre 10 nm y 1m. En ambos casos el principio activo se encuentra disuelto, atrapado, encapsulado y/o
adsorbido en el seno de la matriz formadora del vector. Las micropartculas segn su forma de obtencin y
morfologa pueden catalogarse como:
Microcpsulas: que son partculas esfricas constituidas por una cubierta slida de una sustancia que puede
ser slida, lquida o pastosa. En este caso el sistema acta como reservorio.
Microesferas: Partculas esfricas constituidas por una red continua de material soporte o polimrico con la
sustancia a encapsular dispersa en el mismo. Este caso el sistema acta como una matriz
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Microcpsulas homogneas o microesferas heterogneas: Son sistemas que se encuentra intermedio entra
los dos anteriormente expuesto: En este caso existen zonas ricas o pobres del principio activo y tienen en
su interior una estructura de dispersin cristalina.
Para el caso de las nanopartculas se pueden definir igualmente nanoesferas de tipo matricial y
nanocpsulas de tipo vesicular.
Estos vectores en general se elaborar con polmeros biodegradables (ver Tabla 5), biocompatibles y
probadamente seguros ya sea de origen natural (gelatina, albmina y colgeno adems de polisacridos) o
sintticos (polialquilcianoacrilatos, polisteres)
Tabla 5. Polmeros biodegradables ms utilizados en la actualidad
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Los polmeros fueron incluidos en el campo farmacutico a partir de 1980 en la USP XX y a partir de este
tiempo se han empleado como auxiliares de la formulacin de medicamentos y como materiales de envase
y empaque. Los polmeros biocompatibles se pueden obtener de fuentes naturales sintticas y al ser
incluidos en el sistema biolgico se les denomina biomateriales polimricos o biopolmeros. (Rojas Corts,
MG, 2008)
El empleo de biopolmeros en el control de la liberacin busca la dosificacin de frmaco a travs de la
matriz polimrica en flujos dentro de su ventana teraputica permitiendo reducir los efectos adversos por
fluctuacin de las concentraciones plasmticas del frmaco y la reduccin de las dosis necesarias del
medicamento. En la Tabla 6 se muestran los tiempos de degradacin de polmeros biodegradables.
Obsrvese que los tiempos pueden llegar a varios meses e incluso aos.
Tabla 6. Tiempos de degradacin de polmeros biodegradables.

(Nota: Debe tenerse en cuenta que la biodegradacin depende del tamao del implante, de su forma,
densidad, lugar de implantacin y peso molecular del polmero empleado
La fabricacin de micropartculas depende de las propiedades fsicas y qumicas de la pareja principio

activo/polmero, de las caractersticas finales de las micropartculas a obtener asociado esto ltimo a la va
de administracin elegida. Pueden ser por Evaporacin/extraccin del solvente, atomizacin o spay-
drying, Coacervacin separacin de fases, Gelificacin inica o Polimerizacin interfacial.
Para la fabricacin de las nanopartculas se puede utilizar mtodos basados en la polimerizacin de
manmetros o mtodos basados en la precipitacin a partir de macromolculas o polmeros preformados.
Un esquema general de los procesos de obtencin de las micropartculas se puede observar a continuacin.
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Figura 15. Esquema simplificado de obtencin de obtencin de micropartculas.
8.3 PEGilacin.
Un ejemplo de conjugacin polimrica actual es el proceso de PEGilacin o la unin de una molcula activa
a un polmero molecular como es el Polietilenglycol (PEG). En general la conjugacin de una protena a un
polmero tiene como objetivo lograr un mayor tiempo de vida de la protena in vivo, reducir la toxicidad, la
inmunogenicidad, proteccin contra la proteolisis, etc. Estos aspectos pueden mejorar la respuesta de la
droga y reducir las sobredosis. (Krishnamurthy R,2001)
El PEG es una molcula probada para uso humano por la FDA para la administracin oral, inyeccin y
aplicaciones dermales. Muchos de los beneficios que reporta la PEG de protenas estn asociados a las
propiedades de esta molcula que se caracteriza por ser inerte, no txica, no inmunognica, fcilmente
desechada por el cuerpo a travs de los riones (Morar AS. 2006). El PEG es un lquido viscoso en pesos
moleculares menores de 1000 o slido para pesos moleculares mayores. Se prepara por polimerizacin
inica, brindando una variedad de tamaos moleculares.
La ms importante propiedad del una protena PEGylada es el incremento significativo de la talla molecular
resultado de el valor volumen hidrodinmico del PEG respecto a la protena que hace que el ambiente
tridimensional hidroflico alrededor de la protenas creado por la hidratacin del polmero sea mucho mayor y
por dominante y por tanto al nivel macromolecular las propiedades del PEG son las dominantes. Estudios
recientes muestran que el radio de viscosidad de las protenas PEGiladas depende solamente del peso
molecular de la protena nativa y el peso total del PEG a conjugar y sugiere que el PEG forma capas
dinmicas sobre la superficie de la protena (Fee C.J, 2004). En general las propiedades farmacocintica y
farmacodinmicas del conjugado PEG/protena depende del sitio unin del PEG, del peso molecular de la
molcula de PEG utilizado, de la cantidad de molculas de PEG conjugadas con la protena de inters y de
la estabilidad del puente de unin PEG-protena.
La reaccin de PEGilacin se define como la unin covalente de una o ms molculas de PEG a una
protena biolgicamente activa ver Figura 17:
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Figura 16: Resultado del proceso de PEGilacin donde se pueden obtener mono, di- y multiespecies
PEGiladas.
En la Tabla 7 se muestran diferentes protenas que han sido PEGiladas, su nombre comercial, las
compaas que lo han realizado y la enfermedad para lo que se recomienda.
Tabla 7. Protenas PEGiladas realizadas por diferentes compaas para el tratamiento de diferentes
enfermedades.
Tomando como ejemplo uno de los productos en el mercado. El PEGINTRON ALFA 2B, un inyectable para
el tratamiento de pacientes adultos con Hepatitis C crnica (Schering Plougth, 2008), se trata de un
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conjugado covalente de IFN alfa-2B recombinante con monometoxi polientilenglicol (PEG). La molcula de
PEG esta unida al aminocido histidina-34 de la cadena del Interfern alfa 2B. En todos los casos se utiliza
molculas monopegiladas ya que se plantea que las multiplegiladas no presentan actividad biolgica. La
PEGilacin del Interfern conduce a una disminucin de la aclaracin renal de este ltimo y un aumento de
su semivida de eliminacin, precisamente la bsqueda del IFN PEGgilado se realiz con el objetivo de
lograr un aclaramiento retardado y una actividad cuya duracin fuese compatible con una nica
administracin semanal. El PEGinterfern alfa 2B no presenta diferencias en cuanto a la cintica de
adsorcin ni al volumen aparente de distribucin, pero s en cuanto al aclaramiento que se reduce ms de
diez veces en la semivida de eliminacin (T 1/2 40 h para el PEGinterferon y 4H para el IFN alfa 2B) Ver
Figura 18.
Figura 17. Comparacin de los parmetros farmacocinticas entre el p.a. IFN alfa 2B hu-r y el mismo
PEGilado. Estudio de las concentraciones plasmticas de dos formulaciones de IFN alfa 2b PEGlados.
El Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa en Cuba (CIGB) tiene un esquema de procesamiento

para obtener el IFN alfa 2B (date no showed) PEGilado que se muestra a continuacin
Un proceso de Concentracin /Diafiltracin con el objetivo de cambiar el tampn en el que se encuentra el
Ingrediente Farmacutico Activo (IFA) y llevarlo a la concentracin necesaria para el paso posterior. El paso
de conjugacin tiene como objetivo realizar la unin de PEG activado con la protena a concentraciones bien
determinadas. El paso de dilucin prepara la cromatografa de Intercambio inico donde se seleccionan las
especies moleculares conjugadas. Se lleva entonces a la concentracin necesaria para el paso posterior de
cromatografa de filtracin en gel donde se realiza un cambio de tampn en que estar el IFA finalmente se
somete a un proceso de filtracin esterilizante.
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8.4 Dendrmeros.
Los polmeros estrella se corresponden a una nueva generacin de estructuras polimricas altamente
ordenadas y ramificadas de construccin arborescente con monodispersin de tamaos. Su arquitectura
estructural presenta tres componentes bsicos bien definidos. Un cuerpo, una cpsula interior y grupos
funcionales terminales que permite adecuar estos sistemas para aplicaciones a la medida del paciente.
Entre los ms utilizados estn los dendrmeros como los poli (amidoaminas) (PAMAM).
Los dendrmeros son polmeros esfricos que se caracterizan por su tamao nanomtrico, mnima
polidispersidad y estructura superficial definida, estas estructuras se construyen a partir de la matemtica de
propagacin de la sntesis qumica. En sucesivas rondas de sntesis se van agregando un nmero definido
de ramas a un ncleo central obtenindose generaciones (G) crecientes en las que se duplica el peso
molecular (1nm) y se agrega un nmero definido de grupos superficiales. Los dendrmeros de menor G son
asimtricos y abiertos, mientras que los de mayor G son globulares con grupos terminales densamente
empaquetados. As los G (0-3) son abiertos, los G (4-6) son semirgidas capaces de retener y liberar
frmacos en su interior mientras los G(7-10) son estructuras rgidas incapaces de aceptar molculas en su
interior y de limitada permeabilidad superficial. Los dendrmeros tienen la capacidad tanto de almacenar
frmacos en el interior de sus cpsulas, de tamao y forma predefinida, o bien anclarlos en su superficie
como de aceptar. La densidad de grupos funcionales disponibles los hace facilitar el reconocimiento de los
sitios blanco y por tanto acceder selectivamente a determinados sitios y desde all liberar el frmaco o
penetrar en el tejido blanco.
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Figura 18 Modelo tridimensional de un dendrmero
En una demostracin, los investigadores adjuntaron al cido flico un indicador fluorescente, y tambin un
medicamento anticancergeno a un dendrmero individual. Los experimentos in vivo e in vitro, mostraron que
el nanodispositivo libera su carga teraputica, especficamente a las clulas del cido flico como
receptores positivos, mientras que simultneamente se etiqueta estas clulas para la deteccin
fluorescente. El trabajo siguiente, en el que un indicador fluorescente de una clula muerta fue unida al
dendrmero, dio evidencias que el componente teraputico no fue solo liberado a su objetivo, sino que
produjo los efectos deseados. Actualmente, algunas construcciones basadas en dendrmeros, estn
encontrando nuevos caminos hacia pruebas clnicas para tratar una variedad concreta de cncer.
8.5 Control encapsulado
La nanotecnologa permite que las compaas manipulen las propiedades de la cubierta exterior de una
cpsula con el fin de controlar el momento de la liberacin de sustancias que han de administrarse. Las
estrategias de liberacin controlada son muy preciadas en medicina pues permiten que los medicamentos
se absorban ms lentamente, en un punto especfico del cuerpo o ante el comando de un disparador
externo. La nanotecnologa permite que las compaas manipulen las propiedades de la cubierta exterior de
una cpsula con el fin de controlar el momento de la liberacin de sustancias que han de administrarse.
Los siguientes son algunos ejemplos de cpsulas nanomtricas y microscpicas:
Liberacin lenta la cpsula suelta su contenido lentamente y por un periodo ms prolongado (digamos,
la lenta liberacin de una sustancia en el cuerpo)
Liberacin rpida la cubierta de la cpsula se rompe al contacto con una superficie (digamos cuando un
plaguicida toca una hoja)
Liberacin especfica la cubierta est diseada para romperse cuando un receptor molecular se
encadena a un qumico especfico (por ejemplo cuando se topa con un tumor o con una protena en el
cuerpo).
Liberacin sensible a la humedad la cubierta se desintegra y suelta su contenido en presencia de agua
(por ejemplo en el suelo).
Liberacin sensible al calor la cpsula suelta sus ingredientes slo cuando el ambiente se calienta por
arriba de cierta temperatura.
Liberacin sensible al pH la nano cpsula se rompe slo en un ambiente especficamente cido o
alcalino (por ejemplo en el estmago o al interior de una clula).
Liberacin disparada por ultrasonido una frecuencia externa de ultrasonido quiebra la cpsula.
Liberacin magntica una partcula magntica en la cpsula rompe la cubierta al ser expuesta a un
campo de atraccin.
Nano cpsulas de ADN la cpsula introduce de contrabando una sarta pequea de ADN extrao en una
clula viva, la cual, una vez liberada, secuestra los mecanismos de la clula y expresa una protena
especfica (usada en vacunas de ADN).
9. Envase.
El envase constituye la primera lnea de defensa para todas las formulaciones farmacuticas. Un buen
envase lo protege del exterior y viceversa, al mismo tiempo, el empaque-incluido reservorio, tapa y material
de sellado-debe ser completamente compatible con el producto. Los requerimientos de pureza, actividad y
tiempo de vida para el empaque de los productos inyectables son extremadamente rigurosos,
particularmente cuando se trata de productos basados en pptidos y protenas, dada la susceptibilidad de
este tipo de principio activo a su degradacin. Las protenas teraputicas son especialmente susceptibles al
calor, la luz y contaminantes qumicos y pequeas cantidades de un metal, plstico u otros materiales
pueden ser capaces de desactivarla o desnaturalizarla. Por ejemplo, se plantea que muchos productos
biofarmaceticos son sensibles al aceite de silicona, material muy comn para lubricar las tapas durante el
llenado/acabado de viales.
Las soluciones inyectables son envasadas como soluciones Inyectables de gran volumen (LVI),
soluciones Inyectables de pequeo volumen (SVI), y polvos secos que requieren reconstitucin ya sea
como LVI o SVI, siendo lo ms comn como SVI.
Las LVI se envasan generalmente en bolsas o frascos que contienen grandes volmenes de soluciones
endovenosas (IV). Los usos regulares de las soluciones LVI sin aditivos incluyen: 1) correccin de
alteraciones en el equilibrio de electrolitos y lquidos; 2) nutricin; 3) vehculo para la administracin de
otras drogas. Las soluciones parenterales de gran volumen se envasan en recipientes con una capacidad
de 100 ml o ms ( 100 ml). Se pueden envasar en uno de los siguientes tres tipos de recipientes: frasco
de vidrio con tubo de ventilacin de aire, frasco de vidrio sin tubo de ventilacin de aire o en bolsas de
plstico.
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Las soluciones parenterales de pequeo volumen (SVI) son en general de menos de 100 ml (< 100 ml) y
se envasan segn el uso a que sean destinadas. Las SVI se envasan generalmente en frascos
pequeos, ampolletas, bolsas pequeas o jeringas con llenado previo. (Ver Figura 19)
Figura 19. Jeringuillas pre-llenadas y vlvulas Miniject para aplicaciones unidosis
Pueden ser: Envases de unidosis donde una vez abierto no se puede cerrar con garanta
El uso de material plstico para la produccin de parenterales de pequeo volumen ha aumentado
significativamente. La conveniencia de su uso, la eliminacin de riesgos potenciales en el manipuleo, la
eliminacin segura de desechos sin daar el medio ambiente, el transporte sin rupturas que produzcan
aicos y el bajo costo de manufactura, son los factores claves para el uso de este material de envase en
comparacin con la produccin de ampolletas de vidrio. (Figura 20)
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Figura 20. Envases plsticos de un SVI
Envases multidosis que permite la retirada de dosis sucesivas y la adicin de conservantes para
mantener la esterilidad. Para las ampolletas de vidrio el cierre pueden ser por fusin, para los viales y
frascos pueden ser plsticos, caucho o elastmeros recubiertos con cpsula de aluminio y para los
envases multidosis cierres de plstico o caucho. En todos los casos es necesario un tratamiento previo
de lavado y esterilizacin.
Aspectos econmicos de las formulaciones de liberacin controlada.

La industria farmacutica ha crecido a un ritmo anual de 7-12 % durante los pasados aos con un mercado
estimado de 602 mil millones de dlares en el 2005. Sin embargo, muchas compaas han reducido sus
velocidades de crecimiento dado los altos costos del desarrollo de nuevas drogas, el incremento significativo
de los requerimientos de las autoridades farmacuticas para nuevas entidades moleculares y el vencimiento
de las patentes que convierten en genricos drogas establecidas en el mercado.
Este es una de los impulsos principales a la investigacin en formulacin que permite reformular molculas
teraputicas existentes.
El mercado de las formulaciones de liberacin modificada experimentar un crecimiento desde los 35 000
millones de dlares en el ao 2001 hasta los 74 400 millones en el 2008. (Baichwal A. 2003). Globalmente
se espera un crecimiento de un 10 % anualmente. En este proceso se espera que de este incremento los
productos inyectables representen para el 2008, cerca de un 30% de la venta total de productos
teraputicos.
Es por ello que las empresas farmacuticas debern desarrollar un life cycle managment donde se
considere la introduccin inicial del nuevo frmaco y las subsecuentes generaciones del producto
para extender su vida til en el mercado.
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En la Figura 21 se muestra de manera resumida las ventajas estratgicas de la liberacin modificada de

frmacos en general donde se insertan por supuesto los inyectables.
Figura 21. Ventajas estratgicas de los sistemas de liberacin modificada.
Conclusiones
Podemos concluir que los inyectables de liberacin controlada constituyen uno de los campos de mayores
perspectivas dentro de las formas farmacuticas. Son candidatos ideales para el desarrollo de las nuevas
tecnologas.
Sin embargo, es muy importante un entendimiento detallado y la integracin de experiencias en los mltiples
campos asociados a la ciencia parenteral. La formaulacin, fabricacin, esterilizacin, y los requerimientos
regulatorios.
Bibliografa
Autom M. Translation of Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design Ed.2 Editorial. Elsevier
2004
Baichwal, A., Neville, D.A. (2003). Adding value to products Life-Cycle management: product end
through drug delivery systems. Drug Deliver. Technol.
Botta, Ricardo: "Mtodos de esterilizacin en el laboratorio qumico.",
http://www.monografias.com/trabajos24/esterilizacion-laboratorio/esterilizacion-laboratorio.shtml
(25/12/07)
Burguess DJ, Hussain AS, Ingallinera TS, Chen M. Assuring Quality and Performance of Sustained and
Controlled Release Parenteral: EUFEPS Workshop Report. AAPS Pharm. Sci. 2004 6 (1).
Chaubal M.V, Roseman T.J. Drug delivery trenes for parenteral therapeutics Pharmaceutical
Technology. October 2006
Couvreur P., Puisieux F., Nano and microparticles for the delivery of polypeptides and proteins. Ad. Drug
Delivery Rev. 1993; 10:141-162
ETC Group. La invasin invisible del campo. El impacto de las tecnologas nanoscpicas en la
alimentacin y la agricultura. Noviembre 2004 http://www.etcgroup.org. (10/04/08)
Fee C.J., Van Alstine JM. Prediction of the viscosity radius and the size exclusion chromatography
behaviour of PEGylate proteins. Biocon. Chem. 2004; 15:1304-13
www.monografias.com
Ghebre-Sellassie, I. y Knoch, A. Pelletizacin tecniques. Enciclopedia of pharmaceutilcal technology.

Swarbrick, J. Boylan, J.C, (Eds.), Marcel Dekker Inc., New Cork, 11(1995) pp. 369-394
Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputicaEd. 10. McGraw-Hill Interamrica.
2003
Guerra Robles LA. Nociones elementales de farmacoterapia
http://www.engormix.com/nociones_elementales_farmacoterapia_s_articulos_1894_GDL.htm
(8/04/2008)
International Conference on HarmonizationGuidance on Q6A Specifications: Test Procedure and
Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products Federal register 63. (251) (29
December, 2000)
Jennings TA. Liofilizatio Seminar PHASE INSTRUMENTS INC. 1993
Krishnamurthy R., Manning MC. The estability factor:importance in formulation development.
Curr.Pharm. Biotechnol. 2000, 3:361-71.
Kristensen, H.G. y Schaefer, T., Granulations Enciclopedia of pharmaceutilcal technology. Swarbrick, J.
Boylan, J.C, (Eds.), Marcel Dekker Inc., New Cork, 11(1993) pp. 212-160.
MCG Health System. La Hematologa y los Trastornos de la Sangre. Descripcin General de la Sangre y
sus Componentes. http://www.mcg.health.org (04/04/2008)
Murillo R, Espuelas, S, Prior S, Vitae, AI, Renedo MJGoi, MM, Irache, JM. Gamazu G. Liberacin
controlada de princpios activos mediante el empleo de formulaciones galnicas VER. MED UNIV.
NAVARRA. Vol 45, 4, 2001. (19-34)
National Prescribing Centre. (2000) McRec Bulletin. Modified-release preparations. 11:13-15.
Noche C, Huet de Barochez B, Brossard C. Norvarth S., Cuin A. Optimizing the manufacturing process
for controlled release pellets. Pharmaceutical Technology Europe. Vol 6. N. 4. Abril 1994 (39-46)
Organizacin Mundial de la Salud Serie tcnica. Annex 6. Good Manufacturing Practices for sterile
pharmaceutical products . N 902. 2002
Osborn PD. The Engineers Clean air Handbook. Butterworths and Co. Boston, MA. 19891989
Particle Measuring Systems. Conteo de partculas en soluciones parenterales
http://www.pmeasuring.com/es/support/papers/particlemonitoring/pharmaceutical/app40/viewHtml
Ramos Pico, D. Gomez Carril M., Fernandez Mena D., Nuez de la Fuente, L. Microesferas
biodegradables de liberacin controlada para administracin parenteral Rev. Cubana de Farmacia.
2000; 34 (1):70-77
Rojas Corts. MG., Vallejo Daz, BM., Perilla JE.Los biopolmeros como materiales para el desarrollo de
productos en aplicaciones farmaceticas y de uso biomedico Revista Ingeniera e Investigacin. Vol.
28. No.1. Abril 2008 (57-71)
Rojas Cots, M.G., Vallejo Daz, B.M, Perrilla J.E. Biopolymers as materials for developing products in
pharmaceutical applications and biomedical uses. Revista Ingeniera e Investigacin. Vol 28 No. 1 Abril
2008 (57-71)
Schering-Plougth Corporation Web Site. Estudio que demuestra que el tamao y estructura de las
moleculas de interfern pegilado, utilizadas en PEG-Intron , afectan actividad antiviral In-vitro.
http://www.schering-plougth.com. (8/04/08)
Schering-Plougth. Pegintron. Monografia del producto.
Sorina Morar A., Schrimsher JL, Chavez MD. PEGylation of Proteins: A Structural Approach. Biopharm
International. Vol 19. N.4 2006 (34-49)
Truskey G. A. Ramalingam S, Leung J. Receptor-mediated leukocyte adhesion to surfaces under flow:
3d numerical modeling and in vitro experiments Phys. Fluids and Microvasc. 2006 1(4):74-77
_______ Microbiologa."http://apuntes.rincondelvago.com/microbiologia_13.html. (25/12/ 2007)
_______ Guide to BioTerminology. BioPharm Internacional. 2nd Edicin. 8/2006.
_______ Quality Management Systems-Process Validation Guidance GHTF/SG3/N99-10:2004. Ed..2.
_______ Recommendation of Validation of aseptic processes. PIC/S Julio 2006
________ CECMED Anexo 09. Buenas Prcticas para la fabricacin de ingredientes farmacuticos
activos. Regulacin N.16-2006. Directrices sobre Buenas prcticas de Fabricacin de productos
farmacuticos
_________AF-1-168-SP-5-1001. Filtros de aire para aplicaicones comerciales, indsutriales y de confrot.
AAF International 2001.
________EPA 1998b. Hoja de datos-Tecnologa de Control de contaminacin del aire. EPA-452/F-03-
057
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Autor:
Denis Alvarez Betancourt

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Inyectables de liberacin controlada

2.1 Vas de administracin

Figura 1. Aparato circulatorio del hombre

redondeados, bicncavos y con un dimetro aproximado de 7.5 m, Contienen la hemoglobina, protena

Regulaciones para la fabricacin de productos estriles

Figura 2. Diagrama de un flujo de proceso de un inyectable envasado en ampolletas

3.1 rea limpia.

Figura 3. Esquema del suministro de aire a un area limpia.

Figura 4. Imagen de los filtros HEPA utilizadas en reas limpias

En la Tabla 1 se muestra ejemplos de estos filtros comercializados por la compaa AAF.SA

Las claves principales para el diseo de las reas limpias son:

Figura 5: Esquema de un rea de fabricacin de un producto estril.

Tabla 3. Especificaciones microbiolgicas para reas limpias utilizadas en la produccin Biofarmacetica.

ufc: unidades formadoras de colonia

Figura 6. Proceso de filtracin por membrana

Figura 7. Lnea de llenado de inyectables en polvo.

Tabla 4. Especificacin de aguas purificada y para inyectables.

Polvos de uso parenteral

Figura 8. Esquemas de obtencin de diferentes formulados inyectables.

Figura 9 Procesos de obtencin de perlas de (peletizacin).

El ms utilizado es el proceso de extrusin/esferonizacin

Figura 10. Diagrama del proceso de extrusin/esferonizacin

Figura 11. Microscopa Electrnica de Perlas obtenidas despus del proceso de

Una formulacin tpica de un proceso de extrusin/esferonizacin puede ser:

Las formas de liberacin modificada pueden ser:

Figura 12. Estudio comparativo de efecto en el paciente de insulina inhalada y de la subcutnea

7.2 Caractersticas galnicas

Vectorizacin de principios activos

Figura 14. Vectorizacin de principios activos para modular su liberacin

Para la obtencin de los Liposomas se pueden utilizar los siguientes mtodos:

Tabla 5. Polmeros biodegradables ms utilizados en la actualidad

Tabla 6. Tiempos de degradacin de polmeros biodegradables.

La fabricacin de micropartculas depende de las propiedades fsicas y qumicas de la pareja principio

Figura 15. Esquema simplificado de obtencin de obtencin de micropartculas.

El Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa en Cuba (CIGB) tiene un esquema de procesamiento

Figura 18 Modelo tridimensional de un dendrmero

Figura 19. Jeringuillas pre-llenadas y vlvulas Miniject para aplicaciones unidosis

Figura 20. Envases plsticos de un SVI

Aspectos econmicos de las formulaciones de liberacin controlada.

En la Figura 21 se muestra de manera resumida las ventajas estratgicas de la liberacin modificada de

Figura 21. Ventajas estratgicas de los sistemas de liberacin modificada.

Ghebre-Sellassie, I. y Knoch, A. Pelletizacin tecniques. Enciclopedia of pharmaceutilcal technology.

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