Sunteți pe pagina 1din 6

ARTICOLE ORIGINALE

4
CONTROVERSE PRIVIND RELAIA NTRE
RADIAIILE SOLARE, SINTEZA CUTANAT
A VITAMINEI D I DEZVOLTAREA
MELANOMULUI MALIGN
Controversies regarding the relation between solar radiation, cutaneous
synthesis of vitamin D and the development of malignant melanoma
Corina-Daniela Ene1,2, Amalia-Elena Anghel2,3, Alina Muetescu4, Ilinca Nicolae4
1
Spitalul de Nefrologie Dr. Carol Davila, Bucureti
2
POSDRU 159/1.5/S/135760 CERO Profil de carier: cercettor romn
3
SKINMED CLINIC, Bucureti, Romnia
4
Departamentul de Cercetare n Dermatologie, Spitalul Clinic de Boli Infecioase i
Tropicale Victor Babe Bucureti

REZUMAT
Relaia ntre expunerea la soare, sinteza vitaminei D i apariia cancerului cutanat este complex. Radiaiile
solare stimuleaz sinteza cutanat a vitaminei D, pe de o parte, iar, pe de alt parte, promoveaz dezvoltarea
cancerului cutanat. O serie de studii epidemiologice i experimentale au relatat rezultate contradictorii privind
relaia dintre vitamina D i melanomul malign. Deficitul de 25-OH vitamina D3, indicator biochimic fidel al
statusului de vitamin D din organism, ar putea fi implicat n promovarea metastazrii melanomului malign
cutanat prin activarea proliferrii celulare, prin stimularea chemotaxiei neutrofilelor i promovarea angio-
genezei. Identificarea unor strategii terapeutice de normalizare a nivelurilor serice ale 25-OH vitamina D3 ar
putea reprezenta instrumente utile n prevenirea metastazrii melanomului cutanat.

Cuvinte cheie: radiaii solare, melanom malign, metastazare, vitamina D

ABSTRACT
The relation between sun exposure, vitamin D synthesis and skin cancer is a complex one. Radiations from
the sun stimulate the cutaneous vitamin D synthesis, one way, and promote the development of the skin
cancer on the other way. A lot of epidemiologic and experimental studies revealed contradictory results re-
garding the relation between vitamin D and malignant melanoma. The vitamin D deficiency, accurate bio-
chemical indicator of the vitamin D status in the body, could be implicated in promoting metastasis of the
malignant melanoma by activation of the cellular proliferation, stimulation of the neutrophils chemotaxis and
promoting angiogenesis. Identification of therapeutic strategies to normalise serum levels of the 25-OH vita-
min D3 could represent useful tools in preventing melanoma metastasis.

Keywords: sun radiations, malignant melanoma, metastasis, vitamin D

INTRODUCERE cu un risc redus de cancer. Pornind de la aceste


efecte duale ale vitaminei D3 asupra cancerului
Radiaia solar este un factor etiologic implicat cutanat, este util cunoaterea mecanismelor prin
n apariia melanomului malign cutanat. Expunerea care vitamina D3 ar putea influena dezvoltarea,
la soare crete sinteza cutanat a vitaminei D3. agresivitatea sau prognosticul melanomului. Evi-
Multe studii, dar nu toate, sugereaz c niveluri denierea proceselor i mecanismelor prin care vi-
mai ridicate de vitamina D3 n snge sunt asociate tamina D3 influeneaz apariia i evoluia mela-

Autor corespondent:
Dr. Ilinca Nicolae, Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Tropicale Victor Babe, oseaua Mihai Bravu nr. 281, Bucureti
E-mail: drnicolaei@yahoo.ro

24 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015


REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 25

nomului malign cutanat ar putea contribui la ela- vitamina D3 poate fi transformat i n 5,6-trans-
borarea unor metode de intervenie medical nu- vitamina D3, suprasterol-1, suprasterol-2, foto-
triional n cazul acestor pacieni. produi implicai n reglementarea proliferrii i
Riscul de melanom a fost asociat cu aportul de diferenierii epidermice. Keratinocitele din epi-
vitamina D3. O serie de investigaii epidemiologice derm, monocitele, macrofagele i celulele imune
i studii de laborator au sugerat rezultate contra- conin sistemele enzimatice necesare pentru a
dictorii cu privire la relaia ntre vitamina D3 i transforma vitamina D3 n derivai hidroxilai, dar
cancer. Astfel, unele studii au relatat prezena unei i receptori pentru vitamina D3 (VDR). 1,25-(OH)2
asocieri negative ntre aportul de vitamina D3 i vitamina D3 se asociaz cu heterodimerul VDR-
riscul de melanom malign cutanat (Vinceti M. 2011), RXR (receptorul acidului retinoic) i se leag de
altele au sugerat prezena unor asocieri pozitive ADN prin secvenele VDREs (vitamin D response
(Stryker W.S. 2009; Weinstock M.A., 1992) sau lipsa elements). Aceste interaciuni iniiaz transcrierea
oricrei dependene (Asgari M.M., 2009). Interesul mai multor gene care codific proteine ce regleaz
autorilor pentru o analiz a relaiei ntre statusul proliferarea celular, diferenierea, apoptoza, an-
vitaminei D3 i dezvoltarea melanomului malign giogeneza, rspunsul inflamator, rspunsul imun,
cutanat a pornit de la ipoteza c radiaiile UV sunt, homeostazia calciului, viabilitatea i maturarea me-
pe de o parte, factor de risc pentru melanom i, pe lanocitelor, anihilarea speciilor reactive de oxigen,
de alt parte, stimulator al sintezei de vitamina D3. protejarea ADN mpotriva daunelor oxidative
(Brozyna, 2013; Slominski, 2012; Deeb, 2007;
SINTEZA VITAMINEI D Reddy, 2013; Tang, 2013; Hummei, 2014; Yong
Zhang, 2012; Tuckey, 2013; Mostafa, 2014; Bikle,
La ora actual se cunoate c vitamina D3 este 2011; Wobke, 2014). Efectele antiproliferative ale
un mediator chimic esenial, metabolizat la nivel VDR n melanom se realizeaz prin suprare-
cutanat, hepatic i renal prin intermediul siste- glarea MEK/ERK, PI3K/AKT, calbindin, IGFBP,
melor enzimatice CYP27A1(CYP2R1), CYP27B1, E-caderina, i/sau subreglarea BCL2, IL-1, IL-12,
CYP24A1 (Fig. 1) sau CYP11A1 (Fig. 2). TNFalfa, IFNgamma, EGFR, telomerazei (Newton
Bishop, 2011).
Sinteza vitaminei D mediat de CYP27A1 i
CYP27B1 Sinteza vitaminei D mediat de CYP11A1
Dup expunerea la UVB, 7-dehidrocolesterolul Recent, s-a definit o alt cale de sintez a unor
este transformat n provitamina D3 n keratinocitele derivai hidroxilai ai vitaminei D3, iniiat de cito-
din stratul bazal i stratul spinos din piele (Fig. 1). cromul P450scc (CYP11A1). In vitro i, cu mare
Prin reacii de izomerizare spontan, provitamina probabilitate, i in vivo, se formeaz, n principal,
D3 poate da natere la vitamina D3, numit i cole- 17-OH vitamina D3, 20-OH vitamina D3, 22-OH
calciferol. Vitamina D3 nu are activitate biologic vitamina D3, 17,20 (OH)2 vitamina D3, 20,22-
semnificativ, i de aceea trebuie s fie metabolizat (OH)2 vitamina D3, 20,23-(OH)2 vitamina D3,
la forme hormonal active. La nivel hepatic, vitamina 17,20,23-(OH)3 vitamina D3 (Fig. 2). Aceti pro-
D3 sufer o prim hidroxilare pentru a forma dui hidroxilai sunt activi biologic, au proprieti
25-OH vitamina D3. Avnd n vedere timpul de n- antimelanom, antileucemice, inhib proliferarea
jumtire prelungit, de 2-3 sptmni, 25-OH vita- keratinocitelor normale i melanocitelor maligne,
mina D3 constituie principalul rezervor circulant i stimuleaz diferenierea keratinocitelor umane, in-
cel mai bun indicator al statusului global de vi- duc expresia CYP24A1 la nivelul ARNm, stimu-
tamina D3. La nivelul tubului proximal al rini- leaz translocarea VDR din citoplasma n nucleu,
chiului, o parte din 25-OH vitamina D3 este trans- inhib NFkB, stimuleaz IkB, au efecte noncalce-
format n 1,25-(OH)2 vitamina D3, numit i mice (Slominski, 2012; Tang, 2013; Young Zhang,
calcitriol. Calcitriolul, forma biologic activ a vita- 2012; Hummei, 2014; Tuckey, 2013).
minei D3, este eliberat n circulaie, legat de VDBP
(vitamin D binding protein) i transportat la diferite METODE DE DETERMINARE A VITAMINEI D
organe int. Sinteza excesiv a vitaminei D3 n
piele este prevenit prin conversia fotosensibil a 25-OH vitamina D3 are un timp de njumtire
vitaminei D3 n tachisterol sau lumisterol, compui de dou-trei sptmni, motiv pentru care constituie
inactivi biologic, care nu intr n circulaia siste- cel mai bun indicator al statusului de vitamina D
mic. Tot la nivel cutanat, prin reacii de izomerizare, din organism. Pentru identificarea i cuantificarea
26 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

FIGURA 1. Sinteza clasic a vitaminei D3 mediat de CYP27A1(CYP2R1) i CYP27B1.


CYP: cytochrome; VDBP: vitamin D binding protein; Pi: inorganic phosphat; PTH: parathyroid hormone;
FGF: Fibroblastic Growth Factor VDR: receptor for 1,25(OH)2 vitamin D3; RXR: retinod X receptor;
VDRE: vitamin D response element.

vitaminei D s-au elaborat numeroase metode ana- consens asupra valorilor serice optime de vitamina D.
litice, dintre care enumerm: cromatografia n strat Cele mai multe organizaii tiinifice medicale, sus-
subire, metode spectrofotometrice de absorbie in ca valori mai mici de 10 ng/ml indic un deficit
UV/VIS, HPLC (high-performance liquid chroma- sever de vitamina D, valori cuprinse ntre 10 i
tography), LC-MS/MS (liquid chromatography- 20 ng/ml definesc un nivel insuficient de vitamina
mass spectrometry), CLIA (tehnici imunochimice D n snge. Valorile cuprinse ntre 20 i 30 ng/ml se
cu detecie prin chemoluminiscen), ELISA (enz- asociaz cu un nivel suboptim de vitamina D, ntre
yme-linked immunossorbent assay), EIA (enzyme 30 i 50 ng/ml nivel optim, ntre 50 i 70 ng/ml
immunoassay), RIA (radioimmunoassay), micro- valori crescute, ntre 70 i 150 ng/ml supradoz,
array. Rezultatele se pot exprima n ng/mL ser sau valori mai mari de 150 ng/ml intoxicaie cu vita-
nmol/L ser, transformarea fcndu-se astfel: mina D.
25-OH vitamina D3(ng/mL)*2.5 = 25-OH
vitamina D3
ACTIVITATEA ANTIMELANOM A VITAMINEI D
Nivelul seric al 25-OH vitamina D3 este in-
fluenat de vrst, sex, ras, diet, zona geografic, Noile tendine n cercetarea biomedical sunt
expunere la razele solare. De aceea nu exist un orientate n direcia stabilirii unor markeri de de-
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 27

FIGURA 2. Structura principalilor metabolii hidroxilai ai vitaminei D3 via CYP11A1.


17(OH)D3: 17-hidroxi vitamina D3; 20(OH)D3: 20-hidroxi vitamina D3; 22(OH)D3: 22-hidroxi vitamina D3;
17,20(OH)2D3: 17,20-dihidroxi vitamina D3; 20,22(OH)2D3: 20,22 dihidroxi vitamina D3;
2est compus are un timp de njumtire de 2-3 sptmni. 20,23(OH)2D3: 20,23 dihidroxi vitamina D3;
17,20,23(OH)3D3: 17,20,23 trihidroxi vitamina D3.

tecie precoce a melanomului malign, de apreciere epidemiologice i preclinice. Exist o serie de date
a evoluiei i supravieuirii pacienilor cu melanom obinute in vitro care sugereaz c vitamina D3
malign. La tranziia din faza de cretere orizontal amplific diferenierea melanocitelor n cultura i
n faza de cretere pe vertical, moment fiziopa- are efecte antiproliferative i proapoptotice. Efec-
tologic asociat cu iniierea metastazrii melano- tele antiproliferative ale vitaminei D3 se realizeaz
mului malign, autorii au constatat reducerea sub- prin subreglarea MAPK, supresia factorului de
stanial a nivelului seric al 25-OH vitamina D3, cretere al insulinei (IGFs), represia receptorului
concomitent cu creterea activitii proteolitice i pentru factorul de cretere a epidermei (EGFR cale
angiogenezei. n consecin, reducerea nivelului supraexprimat n melanom). Activitatea proapop-
seric al 25-OH vitaminei D3 constituie un semn de totic a vitaminei D3 se realizeaz prin intermediul
agravare a bolii neoplazice (rezultate nepublicate). cii de semnalizare IGFR1/PI3K-AKT, supresia
Toate aceste constatri reconfirm posibilul rol al telomerazei i BCL2, stimularea BAX i activarea
vitaminei D3 n tumorigenez, transformare ma- caspazelor. Aceste efecte conduc la dereglarea
lign, proliferare tumoral, invazie i metastazare. ciclului celular, degradarea p27, creterea E-cade-
Activitatea antimelanom a vitaminei D3 este rinei i represia protooncogenei MYC (Deeb, 2007;
susinut de rezultatele unor studii observaionale, Miscalencu, 2002; Miscalencu, 2010; Wobke, 2014;
28 REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015

Bikle 2011). S-au relatat i fenomene de rezisten apariia i evoluia melanomului malign cutanat
a melanomului fa de vitamina D3. Pentru a ex- reprezint obiectivul unor studii experimentale i
plora factorii care determin rezistena melanomului clinice n desfurare.
la vitamina D3, s-au folosit SKMEL5 (melanom
rezistent la vitamina D) i celule MeWo (melanom CONCLUZII
responsiv la vitamina D). Administrarea vitaminei
D n mediul de cultur a evideniat un rspuns po- Relaia ntre expunerea la soare i riscul de
zitiv numai n celulele MeWo, concretizat n cre- melanom este complex. Se apreciaz c expunerea
terea RNAm specific VDR i CYP24A1 i inhibarea la soare crete riscul de melanom mai ales dac se
cu pn la 50% a creterii celulare. Rezistena asociaz cu arsuri solare. n plus, protecia solar
melanomului fa de vitamina D s-ar datora fie exagerat determin sinteza insuficient de vita-
reducerii VDR n melanom, fie unor defecte n mina D3. n consecin, date tiinifice convergente
transcrierea VDR (Reichrath, 2007). susin c este nevoie de un echilibru ntre protecia
Activitatea antiproliferativ a analogilor vita- i expunerea la soare.
minei D3 este complex, acionnd asupra mai Din punct de vedere farmacologic, trebuie sem-
multor ci de semnalizare relevante pentru trata- nalat faptul c utilizarea vitaminei D3 sau a ana-
mentul melanomului (Szyszka 2013, Young Zhang logilor si este limitat din cauza efectelor toxice
2012, Tuckey 2013, Tang 2013, Hummei 2014). (imunosupresie, hipercalcemie, insuficiena de
Analogii vitaminei D3 determin supresia ciclinelor organ, posibil deces). Utilizarea unor analogi ai
prin efectul exercitat asupra transcrierii p19 vitaminei D3, derivai hidroxilai sintetizai prin
(CDKN2D), p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) i intermediul unui sistem enzimatic reprezentat de
D1, D3, E1, X1. Aceste efecte conduc la inhibarea CYP11A1, a demonstrat efecte noncalcemice, non-
activitii CDKs, hipofosforilarea Rb, p107 i p130, toxice, antiproliferative, antitumorale n linii de
modularea E2F i reglementarea replicrii ADN, melanom. De asemenea, o serie de studii experi-
repararii ADN i desfurrii ciclului celular. mentale au sugerat c suplimentarea cu vitamina
Analogii vitaminei D3 interacioneaz cu factorul D3 ar putea mbunti rata de supravieuire a per-
de transcriere NFkB, influennd astfel imunitatea soanelor cu cancer. Aceste constatri de etap jus-
pacienilor cu melanom. O alt cale de semnalizare tific continuarea studiului privind consecinele in-
utilizat de analogii vitaminei D3 este reprezentat suficienei de vitamina D3 asupra evoluiei pacien-
de supresia proteinelor antiapoptotice BCL-2, ilor cu melanom malign metastatic.
BCL-X1 i reglarea pozitiv a proteinelor pro-
apoptotice BAX, BCL-X5, BAK, BAD, activarea NOT
caspazelor i apoptozei. Interaciunea analogilor de Aceast lucrare a beneficiat de suport financiar
vitamina D3 cu PER57 i PDIA3 este un subiect prin proiectul CERO profil de carier: cercettor
actual i promitor pentru evaluarea efectelor anti- romn, contract nr. POSDRU/159/1.5/S/135760,
cancer ale vitaminei D3 (Szyszka, 2013). Evi- proiect cofinanat din Fondul Social European prin
denierea proceselor i mecanismelor prin care Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Re-
insuficiena de vitamina D3 ar putea fi implicat n surselor Umane 2007-2013.

BIBLIOGRAFIE
1. Asgari M.M., Maruti S.S., Kushi L.H., White E. A cohort study of 5. Deeb K.K., Trump D.L., Johnson C.S. Vitamin D signalling
vitamin D intake and melanoma risk. J Invest Dermatol. 2009; pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev
129:16751680. Cancer. 2007 Sep;7(9): 684-700.
2. Bikle D.D. Vitamin D metabolism and function in the skin, Mol Cell 6. Miscalencu D., Mocanu M., Mailat F., Nicolae I., Ionescu L,
Endocrinol, 2011, 347: 80-89. Schipor S., Nicolae C.D. Ciclinele, 2010, ed unibuc,
3. Broyna A.A., Jwicki W. A., Janjetovic Z., Slominski A.T. ISBN: 978-973-737-812-5.
Expression of Vitamin D-Activating Enzyme 1-Hydroxylase 7. Miscalencu D., Nicolae I., Mailat F., Gheza S., Schipor S. Factori
(CYP27B1) Decreases during Melanoma Progression Hum Pathol. moleculari ai metastazrii n cancer, 2002, Ed. Icar,
Author manuscript; available in PMC 2014 Mar 1. Published in final ISBN:973-603-010-1.
edited form as: Hum Pathol. 2013 Mar; 44(3): 374387. 8. Mostafa W., Hegazy R., et al. Vitamin D and the skin: Focus on a
4. Chang G.Z., Parks S., Shu S., et al. Advances of AKT pathway in complex relationship:A review, Journal of Advanced Research, 2014,
human oncogenesis and as a target for anti-cancer drug discovery. doi 10.1016.
Curr. Cancer Drug Targets, 2008; 8:2-6.
REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XVIII, NR. 1, AN 2015 29

9. Newton-Bishop J.A., Chang Y.M., Elliott F., Chan M., et al. 19. Tuckey R.C., Li W., Shehabi H.Z., Janjetovic Z., Slominski A.T.,
Relationship between sun exposure and melanoma risk for tumours et al. Production of 22-Hydroxy Metabolites of Vitamin D3 by
in different body sites in a large case-control study in a temperate Cytochrome P450scc (CYP11A1) and Analysis of Their Biological
climate. Eur J Cancer. 2011 Mar; 47(5):732-41. Activities on Skin Cells. Drug Metab Dispos. 2011 Sep; 39(9):
10. Nicolae C., Nicolae I. Antibodies against GM1 Gangliosides 15771588.
associated with metastatic melanoma, Acta Dermatovenerologica 20. Vinceti M., Malagoli C., et al. Inverse association between dietary
Croatica, 2013, vol 21/nr.2. vitamin D and risck of cutaneous melanoma in a northern Italy
11. Palmer R. Circulating Serologic and Molecular Biomarkers in population, Rac Nutr, 2011, 63:506-513.
Malignant Melanoma Mayo Clin Proc. 2011 Oct; 86(10): 981990. 21. Tang. Hidroxylation of Cyp 11A1 derived product of vitamin D3-Drug
12. Reichrath J., Rech M., Moeini M., et al. In vitro comparison of the metabolism and disposition,41, 2013.
22. Tang E.K.Y., Chen J., Janjetovic Z., Tieu E.W., Slominski A.T, Wei
vitamin D endocrine system in 1,25(OH)2D3-responsive and -
Li et al. Hydroxylation of CYP11A1-Derived Products of Vitamin D3
resistant melanoma cells. Cancer Biol Ther. 2007 Jan; 6(1):48-55.
Metabolism by Human and Mouse CYP27B. Drug Metab Dispos.
13. Reddy K.K. Vitamin D level and basal cell carcinoma, squamous cell
2013 May; 41(5): 11121124. Published online 2013 May.
carcinoma, and melanoma risk. J Invest Dermatol. 2013 Mar;
23. Hummel D.M., Fetahu I.S., Grschel C., Manhardt T. Et al. Role of
133(3):589-92.
proinflammatory cytokines on expression of vitamin D metabolism
14. Schall, T.J. (1994). In The Chemokines. (Thomson, A., ed.), pp.
and target genes in colon cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol.
419- 460, Academic Press, New York.
2014 Oct; 144: 9195.
15. Slominski A.T., Janejetovic Z., Tae-Kang K., Adam C., et al. Novel
24. Zhang Y., Leung D.Y.M, Richers B.N., et al. Vitamin D Inhibits
Vitamin D Hydroxyderivatives Inhibit Melanoma Growth and Show
Monocyte/Macrophage Targeting MAPK Phosphatase - Journal of
Differential Effects on Normal Melanocytes. Anticancer Res. Author
Immunology, 2012, 188:2127-2135.
manuscript; available in PMC 2013 Sep 1. Published in final edited
25. Weinstock M.A., Stampfer M.J., Lew R.A., Willett W.C., Sober A.J.
form as: Anticancer Res. 2012 Sep; 32(9): 37333742.
Case-control study of melanoma and dietary vitamin D: implications
16. Stryker W.S., Stampfer M.J., Stein E.A., Kaplan L., Louis T.A., et
for advocacy of sun protection and sunscreen use. J Invest Dermatol.
al. Diet, plasma levels of beta-carotene and alpha-tocopherol, and
1992; 98:809811.
risk of malignant melanoma. Am J Epidemiol. 1990; 131:597611.
26. Wbke T.K., Sorg B.L., Steinhilber D. Vitami D in inflammatory
17. Szyszka P., Zmijewski M.A., Slominski A.T. New vitamin D analogs
diseases, Front Physiol. 2014 Jul 2; 5:244. doi: 10.3389/fphys.
as potential therapeutics in melanoma. Expert Rev Anticancer Ther.
2014.00244. eCollection 2014.
2012 May; 12(5):585-99.
18. Takamori H., Oades Z.G., Hoch O.C., Burger M., et al. Autocrine
growth effest of IL-8 and GRO on a human pancreatic cancer cell
line, Capan-1. Pancreas 2000; 21:52-56.