Sunteți pe pagina 1din 6

EDUCAIE MEDICAL CONTINU

6
DISTRUCIA MELANOCITAR MEDIAT
IMUNOLOGIC AUTOIMUNITATE,
AUTOINFLAMAIE, IMUNITATE ANTITUMORAL.
PARTEA I INTRODUCERE, STRUCTURA I
FUNCIA SISTEMULUI IMUN TEGUMENTAR
Immune-mediated melanocyte destruction autoimmunity,
autoinflammation, antitumor immune response. Part I
introduction, structure and function of the skins immune system
Dr. R.I. Nedelcu1, Asist. Univ. Dr. G. Turcu1, Prof. Dr. D. Forsea2
1
Clinica I Dermatologie, Spitalul Clinic Colentina,
Facultatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti;
2
Facultatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

REZUMAT
Distrucia melanocitar mediat imun reprezint un subiect ce ocup n prezent un loc foarte important n cercetare.
n acest articol am realizat o prezentare actualizat a structurii sistemului imun cutanat i a principalelor funcii ale
acestuia. Am rezumat elementele eseniale descrise n literatura de specialitate cu privire la mecanismele prezente
n autoimunitate, autoinflamaie i imunitatea antitumoral. nelegerea mecanismelor imune implicate n dis-
trugerea melanocitelor este esenial pentru dezvoltarea de noi terapii promitoare att n melanom, ct i n
vitiligo.

Cuvinte cheie: distrucie melanocitar, sistem imun, autoimunitate, autoinflamaie, imunitate


antitumoral

ABSTRACT
Immune-mediated destruction of melanocytes is an important subject for the current research. In this paper we
present an update of the structure and of the main functions of the skins immune system. We reviewed the main
characteristics of mechanisms involved in autoimmunity, autoinflammation and antitumor immune response.
Insights into immune reactions against melanocytes is essential for the development of new promising therapies
for melanoma and for vitiligo.

Key words: melanocyte destruction, immune system, autoimmunity, autoinflammation,


antitumor immune response

INTRODUCERE Dei de atunci importante progrese au fost fcute,


n prezent exist ntrebri asupra crora trebuie n-
Imunitatea i inflamaia, rspunsurile ndreptate dreptate noi studii pentru a oferi rspunsurile
mpotriva moleculelor i celulelor proprii organis- ateptate. ncepnd cu cea mai puin sofisticat sar-
mului (self) i strine (non-self), ca i relaia dintre cin, aceea de a defini ce nseamn propriu i
ele, reprezint de peste un secol subiecte intens cer- pn la detalii privind semnificaia unor aspecte
cetate n numeroase domenii clinice i de laborator.

Adresa de coresponden:
Dr. Gabriela Turcu, Spitalul Clinic Colentina, Bucureti
e-mail: dr.gabriela.turcu@gmail.com

40 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013


REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 41

clinice, histopatologice, fiziopatologice i molecu- n aceast ultim faz, tumorile i scad imuno-
lare, este nevoie de rezultate care s aduc informaii genicitatea, reuind practic s nu mai fie inute sub
noi asupra reaciilor imune ndreptate mpotriva control de sistemul imun i s devin aparente
melanocitelor. clinic. Au fost propuse mai multe teorii care s
Microbiologul rus Elie Metchnikoff, laureat al explice aceast faz de evadare a celulelor tumorale
Premiului Nobel pentru Medicin, mpreun cu de sub controlul sistemului imun. Astfel, s-a consi-
Paul Ehrlich, au scris n 1892 Leons sur la patho- derat c celulele tumorale pot suferi mutaii, ceea
logie compare de linflammation. Paul Ehrlich a ce le va oferi abilitatea de a se sustrage atacului
folosit expresia horror autotoxicus pentru a des- imunologic (5). Celulele tumorale pot prolifera din
crie rspunsul imun ndreptat mpotriva structurilor cauza supresiei pe care o exercit asupra sistemului
proprii, pe care l numim astzi autoimunitate. n imun (6) prin producia de citokine inhibitorii,
1957, Burnet i colaboratorii au demonstrat exis- precum TGF i IL-10 (7). S-a observat, de ase-
tena autoanticorpilor i au discutat despre auto- menea, c n cazul unor pacieni cu cancer, exist
reactivitate. Conceptul de autoinflamaie a fost in- niveluri crescute de limfocite T regulatorii cu aci-
trodus n literatur n 1999, cnd au fost descoperite une imunosupresoare (8).
mutaii asociate cu febra periodic ereditar, de
ctre McDermott i colegii (1).
STRUCTURA I FUNCIA SISTEMULUI IMUN
Autoimunitatea reprezint rspunsul sistemului
TEGUMENTAR
imun dobndit ndreptat mpotriva antigenelor pro-
prii, datorat unui defect ce poate afecta att limfo- Pielea, cel mai ntins i expus organ al corpului
citele T, ct i limfocitele B, putnd conduce la uman, ndeplinete un important rol imunologic
distrucia tisular n cadrul bolilor autoimune. Ma- susinut prin mecanisme particulare ale imunitii
ladiile autoimune pot fi sistemice, ca n cazul LES, nnscute i dobndite. La indivizii sntoi, meca-
sau specifice pentru un anumit esut, cum se nismele imune acioneaz prin activarea unor reacii
ntmpl n vitiligo. puternice de aprare n cazul identificrii unor fac-
Dei autoinflamaia i autoimunitatea acioneaz tori potenial periculoi pentru gazd, dar i prin
prin intermediul inflamaiei la nivelul structurilor prevenirea unor astfel de reacii mpotriva unor
proprii, la nivel molecular exist diferene semni- structuri inofensive.
ficative ntre mecanismele de aciune ale celor dou
fenomene. n primul rnd, fenomenele autoinfla-
matorii au la baz activarea sistemului imun n- IMUNITATEA NNSCUT
nscut, n timp ce autoimunitatea implic activarea Reaciile imunitii nnscute sunt n general
sistemului imun dobndit. Principalele celule im- rapide, puin difereniate i nu prezint memorie
plicate n autoinflamaie fac parte din sistemul imun imunologic. Printre componentele care fac parte
nnscut, incluznd neutrofilele i macrofagele (2). din sistemul imun nnscut, se numr: celule rezi-
Imunitatea antitumoral a fost, de asemenea, dente (keratinocite, fibroblaste), ce pot sintetiza
intens studiat, nelegerea i elucidarea mecanis- factori solubili ca citokine, chemokine, peptide
melor ce stau la baza ei reprezentnd extrem de antimicrobiene, factori ai complementului; leucocite
valoroasa promisiune a elaborrii unor tratamente polimorfonucleare, celule dendritice, celule natural
imunologice eficiente mpotriva cancerului. n 1970, killer, monocite/macrofage (9); mediatori importani
Burnet a elaborat teoria supravegherii imune anti- ai rspunsurilor imune nnscute, ca eicosanoide i
tumorale (3), care a fost completat n ultimii ani cu
specii reactive de oxigen; receptori cheie implicai
alte etape ce fac parte din activitatea sistemului imun
n recunoaterea structurilor patogene, din care face
desfurat n lupta mpotriva cancerului.
parte familia receptorilor TLR (toll like receptors);
Au fost descrise urmtoarele faze: eliminarea,
inflamazomii, complexe citoplasmatice asociate cu
echivalent a teoriei clasice a supravegherii imune,
anumite afeciuni autoinflamatorii (10).
care presupune recunoaterea i eliminarea celulelor
Keratinocitele au capacitatea de a participa n
canceroase de ctre sistemul imun, prevenind astfel
mod activ la reaciile imune nnscute, pe lng
dezvoltarea n continuare a unor tumori; faza de
rolul structural de meninere a barierei cutanate.
echilibru, tumorile putnd avea una dintre urm-
Keratinocitele pot produce citokine imuno-regula-
toarele evoluii: s fie total eliminate de ctre sis-
toare, chemokine, componente ale complementului,
temul imun sau s intre ntr-o perioad nedeterminat
metabolii ai acidului arahidonic i peptide anti-
de laten sau s progreseze spre ultima etap faza
de evadare (4). microbiene (10).
42 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013

Printre citokinele cu activitate imun regulatoare IMUNITATEA DOBNDIT


produse de keratinocite se numr: interferon
(IFN)-, IFN-, factorul de necroz tumoral Imunitatea dobndit se caracterizeaz prin spe-
(TNF)-, interleukinele (IL)-1, IL-6, IL-10, IL-12, cificitate i prin memorie, rspunsurile imune de-
factorul de stimulare a coloniilor de macrofage venind mai eficiente pe msur ce acelai antigen a
(M-CSF), factorul de stimulare a coloniilor de gra- fost ntlnit de mai multe ori. Timpul pentru ca re-
nulocite i macrofage (GM-CSF), factorul de sti- aciile imune dobndite s se activeze este mai pre-
mulare a coloniilor de granulocite, factorul de cre- lungit dect n cazul reaciilor imune nnscute,
tere i transformare tumoral (TGF)-, -defensin cele dou tipuri de rspunsuri imune reprezentnd
(11). evenimente consecutive ce se influeneaz reciproc.
Elementele eseniale ce iau parte la reaciile imune
Celulele NK (natural killer) reprezint un tip de
dobndite sunt celulele prezentatoare de antigen i
limfocite citotoxice ce aparin sistemului imun
limfocitele T (17).
nnscut, cu un fenotip CD3-, CD16+, CD56+,
Celulele dendritice sunt celule prezentatoare de
CD94+, CD161+, cu capacitatea de a recunoate i
antigen profesionale, care au capacitatea de a migra
a elimina celulele alterate, transformate malign sau
i a stimula rspunsuri imune specifice la nivelul lim-
infectate. Celulele transformate malign sufer ade-
focitelor T (LT) din ganglionii limfatici regionali.
sea pierderea moleculelor complexului major de
Astfel, celulele dendritice reprezint o punte de le-
histocompatibilitate de tip I, ceea ce conduce la dis-
gtur ntre sistemul imun nnscut i cel dobndit
trugerea lor mediat prin eliberarea de citokine,
(18). Principalele tipuri de celule dendritice localizate
cum ar fi IFN- (12). Celulele NK joac, de ase-
la nivelul esutului cutanat sntos sunt celulele Lan-
menea, un rol important n aprarea antitumoral
gerhans epidermice i celulele dendritice dermice
prin activarea unor receptori de tipul NKGD2 (19). Subtipuri noi de celule dendritice cu rol extrem
(13). de important n ceea ce privete imunitatea tumoral
Mastocitele sunt celule cu originea la nivelul i tolerana fa de self au fost definite recent (20),
mduvei hematopoetice, prezente n numeroase noi studii urmnd s conduc la progrese ale imuno-
esuturi printre care i tegumentul, localizate n terapiei. n timpul proceselor inflamatorii, particip,
apropierea vaselor sanguine i a nervilor. Mastoci- de asemenea, subtipuri de celule dendritice care nu
tele ndeplinesc un rol complex la nivelul sistemului fac parte din mediul normal tegumentar.
imun nnscut i dobndit, pe lng binecunoscutele Celulele Langerhans sunt celule dendritice
activiti antiparazitar, de aprare mpotriva dife- rezidente ale epidermului, cu originea la nivelul
riilor patogeni i de implicare n reaciile alergice mduvei osoase, caracterizate prin expresia lan-
(14). Implicarea mastocitelor n rspunsul imun gerinei (CD 207), antigenelor complexului major
nnscut este sugerat de expresia unor receptori, de histocompatibilitate II (MHCII) HLA-DR,
cum ar fi receptorii Toll-like (TLR) cu rol n re- HLA-DQ, HLA-DP i CD39 (ATPaza) (10). Lan-
cunoaterea factorilor patogeni (15). gerina reprezint un tip de lectin responsabil
Receptorii Toll-like (TLR) reprezint o clas de pentru formarea granulelor Birbeck, organite celu-
proteine cu rol esenial n rspunsul imun nnscut lare caracteristice celulelor Langerhans care ajut
i un ligand ntre imunitatea nnscut i cea la identificarea acestora (21). Adeziunea celulelor
dobndit, datorit prezenei lor la nivelul celulelor Langerhans de keratinocitele epidermului este me-
dendritice. Familia receptorilor de tip TLR este diat de caderina E (22).
important n fiziopatologia afeciunilor cutanate Pe parcursul ntregului proces la care particip,
neoplazice i inflamatorii. Prezena acestor receptori ncepnd cu preluarea antigenelor strine sistemului
a fost demonstrat la nivelul mai multor celule imunitar, pn la activarea i migrarea la nivelul
localizate cutanat: keratinocite, limfocite T, celule ganglionilor limfatici regionali, unde antigenele
dendritice, celule Langerhans, eozinofile, neutrofile, vor fi prezentate limfocitelor T, celulele Langerhans
mastocite, monocite, celule endoteliale vasculare, i modific fenotipul i i adapteaz comportamen-
adipocite i fibroblaste. La nivelul acestor celule, tul n funcie de etapa n care se afl. Succesiunea
prin intermediul receptorilor TLR este activat fac- fazelor care caracterizeaz stadiul de maturitate al
torul nuclear NF-B, cu rol esenial n declanarea acestor celule a fost denumit paradigma celulelor
rspunsurilor imune, stimulnd secreia de citokine, Langerhans (11). Rolul celulelor Langerhans n
chemokine, molecule de adeziune intercelular i inducerea rspunsului imun este crucial. Prezentarea
vascular, peptide antimicrobiene, oxid nitric i antigenelor prin intermediul complexului de histo-
metaloproteinaze (16). compatibilitate de tip II (MHC II) este suficient
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 43

pentru a determina proliferarea limfocitelor T naive, receptor tyrosine activation motif), acesta din urm
urmnd ca stimularea ulterioar de ctre molecule putnd conduce la iniierea unei cascade intrace-
reglatoare s conduc la activarea eficient a lim- lulare, rspunztoare la rndul ei de iniierea reac-
focitelor, modulnd magnitudinea i calitatea rs- iilor eseniale ale imunitii dobndite (10). In-
punsurilor imune (10). A fost descris i un proces teraciunea dintre TCR i complexul peptide
de prezentare ncruciat, n care celulele Langer- antigenice-MHC va determina specificitatea rs-
hans pot prezenta antigenele limfocitelor T CD8+ punsului imun. Stimularea secundar ce implic
prin intermediul complexului de histocompatibili- molecule de suprafa i citokine va conduce la
tate de tip I (MHC I) (23). Acest proces s-a dovedit expansiunea clonal i diferenierea limfocitelor T
extrem de important n aprarea imunologic anti- n limfocite efectoare sau limfocite cu memorie.
tumoral, aspect evideniat prin studiul pe modele Doar activarea TCR, n lipsa acestor semnale co-
murine, sugerndu-se c intirea antigenelor tumo- stimulatorii, va determina anergie (lipsa reactivi-
rale de ctre celulele Langerhans ar putea constitui tii). Aceast stimulare secundar este realizat de
o strategie eficient n terapia antitumoral (24). interaciunea dintre moleculele accesorii cu liganzii
Celulele dendritice dermice (CDd) reprezint o lor specifici i de citokinele inflamatorii (29).
alt populaie de celule dendritice rezidente la nivel CD4 i CD8 sunt molecule accesorii ale limfo-
cutanat, n pielea sntoas i n condiii infla- citelor T care stabilizeaz interaciunea dintre TCR
matorii (25). A fost demonstrat c aceste celule i complexul fragment antigenic-MHC (30). S-a
posed caracteristici funcionale, att ale macro- considerat c limfocitele CD4+ ndeplinesc predo-
fagelor, ct i ale celulelor dendritice, avnd capa- minant funcia de limfocite T helper (LTh) i sunt
citatea de fagocitoz, dar i de prezentare a anti- implicate mai ales n rspunsurile imune ndreptate
genelor, migrare i stimulare a activitii limfocitelor mpotriva antigenelor strine, n timp ce limfocitele
T (26). Celulele Langerhans i celulele dendritice CD8+ acioneaz mai ales ca limfocite T citotoxice
dermice au mai fost denumite i paznici cutanai, (LTc) care particip n special la rspunsurile anti-
datorit rolului pe care l joac n elicitarea reaciilor tumorale i antivirale (31). Studii mai recente au
imunologice prin semnalizarea semnalelor pericu- demonstrat c exist o important heterogenicitate
loase (27). la nivelul limfocitelor T i c exist populaii lim-
Limfocitele T (LT) sunt celule efectoare ale sis- focitare CD4+ care pot aciona ca limfocite helper
temului imun dobndit, derivate din celule stem de sau efectoare n funcie de contextul imunologic.
la nivelul mduvei osoase. LT ajung n sistemul cir- Limfocitele CD4+ i CD8+ posed funcii regula-
culator ntr-un stadiu imatur, urmnd s-i continue torii, producnd multiple citokine i conducnd la
maturaia la nivel timic, apoi s se localizeze ca LT clasificarea lor n diferite subseturi de limfocite T:
naive la nivelul esutului limfoid periferic. Lim- LTreg, LT1, LT2, LT17, LT22. Identificarea noilor
focitele T nu sunt capabile s recunoasc antigene subtipuri limfocitare a determinat progrese cu
ntregi, ci numai fragmente peptidice legate de mo- privire la nelegerea patogenezei a numeroase
leculele complexului de histocompatibilitate (MHC) afeciuni inflamatorii i neoplazice (10).
de la nivelul celulelor prezentatoare de antigen, aa Limfocitele B sunt celule derivate din mduva
cum este explicat anterior. n mod normal, la nivelul hematogen care mediaz rspunsurile imune umo-
timusului au loc procese de selecie complexe care rale, producnd anticorpi care recunosc i fixeaz
vor permite limfocitelor T s poat diferenia ntre specific antigenele. Dup ce interacioneaz cu an-
moleculele MHC proprii i fragmentele peptidice tigenul corespunztor, limfocitele B se difereniaz
strine, evitndu-se astfel autoimunitatea (9). n plasmocite, care vor produce i secreta imuno-
Receptorii limfocitelor T (T cell antigen recep- globuline cu rolul de a neutraliza agenii patogeni
tor, TCR) reprezint un complex de molecule si- sau a facilita distrucia acestora. n pielea sntoas
tuate pe suprafaa limfocitelor T ce au proprietatea nu se gsesc limfocite B, ci doar n anumite condiii
de a recunoate i a lega fragmentele antigenice. patologice a fost descris prezena acestor limfocite
TCR sunt la rndul lor legai de membrana limfo- sau a anticorpilor produi de ele (10).
citar prin intermediul CD3, mpreun cu care vor Melanocitele sunt celule cu originea la nivelul
forma astfel un complex (28). n timpul procesului crestei neurale, derivate din melanoblati, localizate
de maturare a limfocitelor, unitatea de recunoatere preponderent la nivelul stratului bazal al epider-
a antigenelor se caracterizeaz prin heterogenitate mului, bulbului firului de pr, coroidei (32) i ure-
i diversitate crescute, caracteristici ce promoveaz chii interne. Melanocitele reprezint 3-5% din
mecanisme de aprare eficiente. Complexul TCR- totalul celulelor epidermice i produc pigment pe
CD3 este asociat cu receptorul ITAM (immuno- care l transfer keratinocitelor din jur (33). Au fost
44 REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013

descrise i localizri unde rolul melanocitelor este eficiente n numeroase stadii evolutive ale acestor
mai puin cunoscut, cum ar fi n esutul cardiac i entiti clinice reprezint probleme foarte importante
esutul cerebral. De asemenea, o parte din mela- cu care se confrunt programele de sntate public,
noblati se vor diferenia n celule stem melanocitare medicul clinician dermatolog, oncologul, cercettori
localizate la nivelul foliculului pilos (34). din domenii clinice i de laborator. n ultimii ani, a
Cea mai evident funcie a melanocitelor este devenit tot mai evident c nelegerea fenomenelor
producerea de pigment la nivelul organitelor celu- imune implicate n etiologia melanomului i a
lare denumite melanozomi, avnd rol n colorarea vitiligo este esenial pentru elaborarea unor trata-
pielii, prului i ochilor. Melanozomii conin att mente cu potenial promitor.
enzime specializate n fabricarea pigmentului, cum Nivelul cunostinelor cu privire la autoimunitate,
ar fi tirozinaza, dar i proteine structurale (35) i autoinflamaie i imunitatea antitumoral s-a m-
receptorul asociat melanozomului (36). Pigmentul buntit semnificativ datorit numeroaselor studii
cutanat acioneaz n primul rnd prin protejarea ndreptate recent spre nelegerea acestor mecanisme
ADN-ului celular de agresiunea UV i a speciilor imune. n aceast lucrare am rezumat elementele
nalt reactive de oxigen (32). Astfel, principala po- eseniale descrise n literatur referitor la aceste
tenial funcie atribuit melanocitelor devine pro- mecanisme. Am realizat, de asemenea, o prezentare
tecia mpotriva cancerului. Melanocitul, avnd o actualizat a structurii sistemului imun cutanat i a
structur dendritic, este considerat, de asemenea, funciei principalelor componente ale acestuia.
o component important a sistemului imun cutanat, Progresele realizate cu privire la elucidarea pro-
fiind capabil s exprime molecule implicate n me- ceselor imune implicate n etiologia patologiei
canismele imunologice, precum i s ndeplineasc autoimune i tumorale maligne sunt eseniale pentru
rolul de celul prezentatoare de antigen pentru lim- dezvoltarea de noi terapii eficiente n controlul
focitele T (33). acestor afeciuni.

Meniune
CONCLUZII
Aceast lucrare a fost efectuat n cadrul Progra-
Fenomenele ce stau la baza distruciei melano- mului Operaional Sectorial pentru Dezvoltarea
citare mediate imunologic reprezint mecanismele Resurselor Umane (POSDRU) 2007-2013, finanat
fiziopatologice ale unor afeciuni dermatologice din Fondul Social European i Guvernul Romniei
precum melanomul i vitiligo. Lipsa unor terapii prin contractul nr. POSDRU/107/1.5/S/82839.

BIBLIOGRAFIE
1. Mc Dermott M.F. and al. Germline mutations in the extracellular 9. Schwarz T. Skin immunity. 2003, Br J Dermatol, Vol. 149, pp. 2-4.
domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of 10. Bangert C, Brunner P. and Stingl G. Immune functions of the skin.
dominantly inherited autoinflammatory syndromes. 97(1), 1999, Cell, Vol. 2011, Clin Dermatol, Vol. 29, pp. 360-376.
Apr 2, pp. 133-44. 11. Speeckaert R., et al. Immune reactions in benign and malignant
2. Fukumi F. and Kanazawa N. Autoimmunity versus autoinflammation. melanocytic lesions: lessons for immunotherapy. 2011, Pigment Cell
2011, J Dermatol Sci, pg. 132-137. Melanoma Res, Vol. 24, pp. 334-4.
3. Burnet F.M. The concept of immunological surveillance. 1970, Prog 12. Raulet D.H. Interplay of natural killer cells and their receptors with the
Exp Tumor Res, Vol. 13, pp. 1-27. adaptive immune response. 2004, Nat Immunol, Vol. 5, pp. 996-1002.
4. Dunn G.P., Old L.J. and Schreiber R.D. The Three Es of Cancer 13. Groh V. et al. Broad tumor-associated expression and recognition by
Immunoediting. 2004, Annual Review of Immunology, vol. 22, pp. tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB. 1999, Proc Natl
329-360. Acad Sci USA, Vol. 96, pp. 6879-6884.
5. Dunn G.P., Old L. and Schreiber R.D. The Immunobiology Review of 14. Prussin C. and Metcalfe D.D. IgE, mast cells, basophils and
Cancer Immunosurveillance and Immunoediting. 2004, Immunity, vol. 21, eosinophils. 2003, J Allergy Clin Immunol, Vol. 111, pp. 486-494.
pp. 137-148. 15. Herschko A.Y. and Rivera J. Mast cell and T cell communication;
6. Salazar-Onfray F., Lopez M.N. and Mendoza-Naranjo A. Paradoxical amplification and control of adaptive immunity. 2010, Immunol Lett, Vol.
effects of cytokines in tumor immune surveillance and tumor immune 182, pp. 98-104.
escape. 2007, Cytokine and Growth Factor Reviews, vol. 18, pp. 16. Miller L.S. and Modlin R.L. Toll-like receptors in the skin. 2007, Semin
171-182. Immunopathol, Vol. 29, pp. 15-26.
7. Khong H.T. and Restifo N.P. Natural selection of tumor variants in the 17. Parkin J. and Cohen B. An overview of the immune system. 2001,
generation of tumor escape phenotypes. Nat Immunol, Vol. 3, pp. Lancet, Vol. 357, pp. 1777-1789.
999-1005. 18. Bos J.D. and Luiten R.M. Skin immune system. 2009, Cancer Treat
8. Shimizu J., Yamazaki S. and Sakaguchi S. Induction of tumor Res, Vol. 146, pp. 45-62.
immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between 19. Cerio, R. et al. Characterization of factor XIIIa positive dermal dendritic
tumor immunity and autoimmunity. 1999, J Immunol, Vol. 163, pp. cells in normal and inflamed skin. 1989, Br J Dermatol, Vol. 121, pp.
5211-5218. 421-431.
REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LX, NR. 1, An 2013 45

20. Haniffa, M. and al. Human Tissues Contain CD141(hi) Cross- 29. Tamada K. and Chen L. T lymphocyte costimulatory molecules in host
Presenting Dendritic Cells with Functional Homology to Mouse CD103(+) defense and immunologic diseases. 2000, Ann Allergy Asthma Immunol,
Nonlymphoid Dendritic Cells. 2012, Immunity, Vol. 37, pp. 60-73. Vol. 85, pp. 164-175.
21. Kaplan D.H. Langerhans cells: not your average dendritic cell. 2010, 30. Takahama Y. Journey through the thymus: stromal guides for T-cell
Trends Immunol, p. 437. development and selection. 2006, Nat Rev Immunol, Vol. 6, pp. 127-135.
22. Tang A., et al. Adhesion of epidermal Langerhans cells to keratinocytes 31. Delves P.J. and Roitt, I.M. The immune system. Second of two parts.
mediated by E-cadherin. 1993, Nature, Vol. 361, pp. 82-85. 2000, N Engl J Med, Vol. 343, pp. 108-117.
23. Stoitzner P. et al. Langerhans cells crosspresent antigen derived from 32. Goding C.R. Melanocytes: the new Black. 2007, Int J Biochem Cell
Biol, Vol. 39, pp. 275-279.
skin. 2006, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 103, pp. 7783-7788.
33. Wankowicz-Kalinska A. Melanocyte-specific immune response in
24. Stoitzner P. et al. Tumor immunotherapy by epicutaneous
melanoma and vitiligo: two faces of the same coin? et al. 2003, Pigment
immunization requires langerhans cells. 2008, J Immunol, Vol. 180, pp.
Cell Res, Vol. 16, pp. 254-260.
1991-1998. 34. Nishimura E.K., et al. Dominant role of the niche in melanocyte
25. Nestle F.O. Characterization of dermal dendritic cells obtained from stem-cell fate determination. 2002, Nature, Vol. 416, pp. 854-860.
normal human skin reveals phenotypic and functionally distinctive 35. Theos A.C., et al. The Silver locus product Pmel17/gp100/Silv/ME20:
subsets, et al. 1993, J Immunol, Vol. 151, pp. 6535-6545. controversial in name and in function. 2005, Pigment Cell Research, Vol.
26. Zaba L.C., Krueger J.G. and Lowes, M.A. Resident and 18, pp. 322-336.
inflammatory dendritic cells in human skin. 2009, J Invest Dermatol, Vol. 36. Schiaffino M.V. and Tacchetti C. The ocular albinism type 1 (OA1)
129, pp. 302-308. protein and the evidence for an intracellular signal transduction system
27. Girardi M. Cutaneous perspectives on adaptive immunity. 2007, Clin involved in melanosome biogenesis. 2005, Pigment Cell Research, Vol.
Rev Allergy Immunol, Vol. 33, pp. 4-14. 18, pp. 227-233.
28. von Boehmer H. Selection of the T-cell repertoire: receptor-controlled
checkpoints in T-cell development. 2004, Adv Immunol, Vol. 84, pp.
201-238.