Sunteți pe pagina 1din 181

0

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE


TRGU-MURES

FACULTATEA DE MEDICIN
DISCIPLINA MEDICAL 1

AUTORI:
Prof. dr. OLTEAN GALAFTEON
Asist. univ. Dr. Demian Smaranda
Asist. univ. Dr. Macarie Ioan
Asist. univ. Dr. Cndea Marcela

CURS DE MEDICIN INTERN

BOLILE HEMATOLOGICE
Ediia a II-a

University Press
TRGU-MURE
2014
1

CUPRINS

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN...................................................... 3


A. ORGANELE HEMATOPOIETICE.............................................................................. 3
1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA.................................................................. 3
2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA.......................................................... 4
B. SNGELE PERIFERIC............................................................................................. 7
II. ANEMIILE...........................................................................................................................7
A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR..............................................................8
B. ANEMIA APLASTIC ..................................................................................................13
C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE (Anemii prin deficit
de maturaie; Anemii prin tulburarea sintezei de ADN; Anemii hipercrome)...............18
D. ANEMIILE HIPOCROME ..........................................................................................25
1. ANEMIA FERIPRIV.............................................................................................26
2. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME
(Anemia cronic simpl)........................................................................................37
3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE..............................................................................38
E. ANEMIILE HEMOLITICE............................................................................................39
1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE..............39
2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE ................42
3. ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE..........................43
4. ANEMII HEMOLITICE PRIN CAUZE EXTRAERITROCITARE.............................45
III. LEUCEMIILE (Aspecte generale)...................................................................................49
IV. LEUCEMIILE ACUTE ...................................................................................................51
V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE ...........................................................................62
VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE......................................................68
A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC .............................................................................69
B. POLICITEMIA VERA ................................................................................................75
C. TROMBOCITEMIA ESENIAL ............................................................................. .84
D. MIELOFIBROZA IDIOPATIC ...................................................................................87
VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE............................................................................ .92
A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC .................................................................... .92
B. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC.............................................................101
C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE....................................................................... 102
VIII. LIMFOAMELE MALIGNE.......................................................................................... 105
A. LIMFOMUL HODGKIN ...........................................................................................105
B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN .............................................................112
2

B.1. LNH CU DEBUT EXTRAGANGLIONAR...........................................................124


B.2. MICOZISUL FUNGOID..................................................................................... 126
IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE................................................................................. 128
A. MIELOMUL MULTIPLU .............................................................................................128
B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM .......................................................... ..138
C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE NEDETERMINAT..................141
X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE............................................................................... 142
A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA (Aspecte fiziologice) ............................................. 142
B. EXPLORAREA COAGULRII I FIBRINOLIZEI ......................................................148
C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA SINDROAMELOR
HEMORAGICE.......................................................................................................... 149
D. SINDROAME HEMORAGICE VASCULARE (Purpurele vasculare)..........................152
1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-TOXIC (Boala Schonlein-Henoch;
purpura reumatoid; purpura anafilactic).............................................................153
2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I ESUTURILOR
PERIVASCULARE (Teleangiectazia hemoragic ereditar; anomalii
ctigate ale esutului conjunctiv) ......................................................................... 155
E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (Purpurele trombocitare) .............. 157
1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE.................................................................. 157
1.1. Trombocitopenia imun (Purpura trombocitopenic idiopatic)...................158
1.2. Purpura trombotic trombocitopenic............................................. .............162
1.3. Trombocitopenia indus de heparin............................................................163
2. TROMBOCITOPATIILE......................................................................................... 164
F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA COAGULRII........................... 165
1. HEMOFILIILE........................................................................................................ 166
2. BOALA VON WILLEBRAND................................................................................. 170
G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI..................... 171
1. FIBRINOLIZA PRIMAR...................................................................................... 171
2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID) ................................... 172
XI. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE............................................................. 174
A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR ..... .................................................................174
B. MECANISM DE ACIUNE.........................................................................................175
C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI..................................................175
D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE............................177
3

I. DATE GENERALE ASUPRA ESUTULUI SANGUIN

esutul sanguin este un esut mezenchimal, format dintr-o component celular i


dintr-o component de substan fundamental; se poate vorbi despre un compartiment
tisular, central, alctuit din organele hematopoietice i un compartiment periferic alctuit din
snge. ntre cele dou compartimente exist o circulaie permanent ceea ce asigur
unitatea funcional a esutului sanguin.

A. ORGANELE HEMATOPOIETICE

Sunt reprezentate de esuturi cu concentrare a celulelor stem hematopoietice(CSH)


i a CS progenitoare (orientate) ale diverselor linii celulare mieloide i limfoide, cu capacitate
caracteristic de regenerare i difereniere hematologic. Organele hematopoietice sunt
reprezentate de mduva osoas pentru structurile eritromieloice i megacariocitare i
organele limfoide (timusul, splina, ganglionii limfatici i esutul limfatic din amigdale, nodulii
Peyer, cel subendotelial i subepitelial) pentru celulele limfatice.

1. MDUVA OSOAS I MIELOPOIEZA

Mduva osoas este sediul principal de formare a elementelor sanguine: hematii,


granulocite, monocite, trombocite i limfocite neangajate. n structura ei intr: o component
stromal (fibre de reticulin, celule reticulare nedifereniate cu rol trofic, celule grsoase,
fibroblati), o component osoas (lamele osoase, parte a scheletului de susinere), o
component vascular (arteriole capilarizate ntr-o reea special lax de vase sinusoide
cu perei endoteliali discontinui, care colecteaz n venule) i o component
parenchimatoas hematopoietic cu sediul extrasinusoidal (ea nsumeaz celule active n
proliferare mitotic i n difereniere, de la celule blastice la celule adulte, caracteristice
fiecrei serii; raportul ntre esutul granulopoietic i cel eritropoietic este de 3:1).
La nivelul mduvei osoase se afl CSH din care vor lua natere (fig.nr.1) dou CS
orientate una nspre seria mieloid (din care vor rezulta eritrocitele, granulocitele neutofile,
eozinofile i bazofile, monocitele i trombocitele), iar alta nspre seria limfoid (dnd
natere diferitelor tipuri de limfocite). Orientarea nspre una sau cealalt din linii este
determinat de microclimatul local i de stimuli de difereniere; inducia difereniat este
dependent de conexiunile structurale ale micromediului: esutul mieloic dependent de
structurile mezenchimale, conjunctivo-vasculare i ososase ale mduvei osoase, iar esutul
limfoid de formaiunile epiteliale de origine endotelial, intricate cu stroma mezenchimal a
timusului, a splinei i a ganglionilor limfatici.
Sistemul celular medular se distribuie ntr-un compartiment de repaus, inactiv, n
care se afl 90% din CSP (n faza G o a ciclului celular) i un compartiment de regenerare
celular, activ (celule care din faza Go, sub influena unor factori epigenetici dependeni de
nevoile periferice ale organismului, au intrat n ciclul celular divizndu-se i difereniindu-se
nspre elemente sanguine mature).

Mduva osoas are trei funcii importante: de proliferare, de difereniere i cea


de diabaz (de trecere n sinusoidele medulare i n circulaie doar a elementelor celulare
funcional competente i normale morfologic). Maturarea se traduce, la nivel celular prin
condensare cromatinian i dispariie a nucleolilor (diminuare de ADN) i la nivel
citoplasmatic prin dispariia bazofiliei (scdere de ARN) i apariia de diveri produi de
sintez: hemoglobin pentru linia eritroblastic, diverse enzime pentru linia granulocitar;
ntre cele dou procese de maturare exist un sincronism nucleo-citoplasmatic.
Hematopoieza medular este independent i autontreinut. CSP au
capacitate de autoregenerare i de meninere constant a ponderii lor. n procesul de
4

difereniere celular, ntre celulele tulpin pluripotente i celulele blastice cap de serie se
interpun celule progenitoare de linie (unipotente) care au capacitate redus de
autoreplicare, dar au activitate proliferativ puternic.
Pe linie eritroblastic se disting, succesiv, urmtoarele tipuri de celule:
proeritroblast, eritroblast (Ebl) bazofil, Ebl policromatofil, Ebl acidofil, reticulocit i
eritrocit matur. Maturarea se coreleaz cu sinteza hemoglobinei, debutat n perioada de
proeritroblast i continuat pn n etapa de reticulocit; hemoglobinosinteza la nivel
citoplasmatic se oprete obligatoriu la o concentraie corpuscular de 37%. n reglarea
eritropoiezei rolul esenial revine eritropoietinei (sintetizate la nivel lizosomal n aparatul
juxtaglomerular renal). Eritropoieza mai este stimulat de ctre hormonii androgeni,
glucocorticoizi, hormonii tiroidieni i de ctre prostaglandine. Estrogenii au efect de inhibare
a eritropoiezei.
Pe linie granulocitar, stadiile succesive de maturaie sunt reprezentate de:
mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit, granulocite mature nesegmentate sau
segmentate. De la stadiul de mielocit sunt descrise granulocite neutrofile, eozinofile i
bazofile. Pn la stadiul de mielocit fiecare celul se divide (formnd compartimentul de
proliferare), stadiile ulterioare cunoscnd doar un proces de maturare (compartiment de
maturare). n cadrul maturrii granulocitare se produce o condensare a cromatinei nucleare,
ncurbarea i segmentarea nucleului, iar la nivel celular apar, nc din stadiul de promielocit,
granulaii (primare, coninnd peroxidaze; secundare sau specifice coninnd fosfataz i
lactoferin) cu rol n aprarea antiinfecioas bacterian. Pentru linia eozinofil sunt specifice
granulaiile coninnd peroxidaze i fosfataze, iar pentru linia bazofil granulaii bogate n
heparin, histamin i enzime lizozomale
Granulopoieza este reglat de factori stimulatori sau inhibitori de colonii (cu aciune
asupra proliferrii, eliberrii i mobilizrii granulocitelor i monocitelor) sintetizai de ctre
limfocitul T, macrofag, fibroblati i celulele endoteliale; ei intervin i n controlul celorlalte linii
celulare hematologice (nu numai granulocitare).
Seria monocitar cuprinde ca stadii succesive monoblastul, promonocitul i
monocitul adult; ultimul circul n snge doar cteva ore, apoi trece n esuturi unde se
transform n macrofag.
Seria megacariocitar are ca secvene: megacarioblastul, megacariocitul
granular, megacariocitul trombocitogen i trombocitul (plcua sanguin). Reglarea
megacariocitopoiezei se face sub aciunea trombopoietinei, n funcie de cantitatea
trombocitelor circulante.

2. ORGANELE LIMFATICE I LIMFOPOIEZA

Dezvoltarea limfocitelor se face dintr-o celul stem limfoid sub influena unor factori
locali de mediu, n afara oricror contribuii antigenice. Cele dou organe limfatice centrale
implicate n formarea de limfocite sunt timusul (pentru limfocitele T) i mduva osoas
(pentru limfocitele B).
a. Limfocitele B se dezvolt la nivelul mduvei osoase. Dezvoltarea lor este
modulat de citokine elaborate de ctre celulele stromale ale mduvei osoase, i prin
interaciuni celul-celul.
Exprimarea unei imunoglobuline (Ig) pe suprafaa limfocitelor este crucial pentru
funcia lor i ncepe n stadiul de celul pro-B. Interleukina 7 (IL-7) are un rol central n
dezvoltarea limfocitului B, de la celula pro-B la stadiul de limfocit pre-B, prin stimularea
direct a proliferrii; n acest stadiu exist aproximativ 8 diviziuni celulare. Parcurgerea
acestui stadiu de maturaie, pentru a ajunge n cele din urm la limfocit pre-B, este asociat
cu apariia unei Ig mature pe suprafaa limfocitului. Prim este IgM, urmat de IgD i mai
trziu de IgG sau IgA. Maturaia este asociat, de asemenea, cu o schimbare a densitii Ig
mai puin mature.
Diferenierea final a limfocitelor B are loc n organele limfatice periferice (de ex. n
zonele corticale din ganglionii limfatici i pulpa roie splenic), n prezena antigenelor, iar
dependent de acestea ia natere o populaie funcional heterogen de limfocite B. Viaa
5

limfocitelor B este caracterizat de circulaia din esuturi n snge i apoi napoi n esuturi. n
cele din urm, limfocitele B se difereniaz n plasmocite care sunt capabile s sintetizeze
anticorpi (IgA, IgG, IgM, IgD, IgE).

b. La nivelul timusului, celulele progenitoare antigeno-reactive, migrate din


mduva osoas, sub influena mediului epitelial timic, sufer transformarea morfologic i
funcional n limfocit T; n timus are loc "instruirea final" a limfocitului pentru ca acesta s
dobndeasc proprietatea de imunocompeten celular.
Dezvoltarea limfocitului T ncepe nc din zona subcortical timic i este asociat
cu procesul de deplasare prin zona cortical i prin cea medular timic. Markerii celulari de
suprafa identificai ca antigene CD (cluster of differentiation) caracterizeaz fiecare etap
de dezvoltare i sunt reprezentai de proteine de suprafa i de receptorul limfocitului T
(TCR) generat pe suprafaa limfocitului T. TCR variaz n funcie de programul de maturaie,
acesta putnd fi de tip sau . Expresia de combinare a TCR pe suprafaa celular i
diferitele molecule CD stabilesc ordinea de dezvoltare a limfocitelor T.
n cea mai mare parte, dezvoltarea limfocitului T are loc n timus, dar stadiile finale
n care are apar limfocitele T citotoxice sau limfocitele T helper are loc n sngele periferic.
Ca i n cazul limfocitelor B, i dezvoltarea limfocitelor T depinde de anumite IL (IL-7; IL-1, IL-
2 i IL-4) care au rol n diferenierea lor. Interaciuni specifice de aderare contribuie, de
asemenea, la diferenierea i migrarea lor prin timus.
Limfocitele T migreaz n sistemul limfatic periferic, n zonele timodependente
(zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici, pulpa alb a splinei) i n snge (unde 80-85%
din limfocite sunt limfocite T). n prezena antigenelor, aceste limfocite T periferice divin
celule efectoare i se difereniaz (n urma acestei "educaii" imunologice) spre mai multe
subpopulaii celulare:
- limfocite T reglatoare ale rspunsului imun: unele amplific rspunsul imun
(limfocite T helper) coopernd cu limfocitul B n producerea de anticorpi umorali, altele
inhib rspunsul imun (limfocite T supressor) prin frnarea aciunii limfocitului B i a
limfocitelor T efectoare; n mod normal, raportul Th/Ts este de 1,5-2 (el crete n bolile
hiperimune i scade, uneori devenind subunitar, n strile de imunodeficien).
- limfocite T citotoxice sau efectoare: secret limfokine i sunt rspunztoare de
rspunsul imun celular (de reacia de hipersensibilitate ntrziat, de fenomenul de
respingere a grefei sau de reacia gref-antigazd). Acest subset limfocitar provine din
limfocitele T supresoare, n urma stimulrii de ctre interleukina-2. Acioneaz specific
asupra celulelor-int, dar numai n cooperare cu sistemul HLA clasa 1.
- o parte din limfocitele T devin "purttoare de memorie" imunologic, iar altele intr
n stadiul Go i recircul prelungit.

c. n cursul maturaiei limfoide poate apare o a treia populaie limfocitar (limfocite


tip NK = "natural killer"), fr markeri de limfocit T sau de limfocit B i dotate cu proprieti
citotoxice. Celulele NK lizeaz celulele tumorale sau cele infectate viral; citotoxicitatea lor
direct nu este mediat de anticorpi sau complement, este controlat genetic, iar disfuncii
ale celulelor NK joac un important rol n declanarea cancerogenezei. Celulele NK conin
granulaii de dimensiuni mari fiind denumite i "limfocite cu granulaii mari" ("large granular
lymphocyte").
n cursul limfopoiezei, secvenele celulare sunt: limfoblast, prolimfocit, limfocit
adult; n urma maturrii limfocitului B, acesta se transform n plasmocit, celula efectoare
secretoare de anticorpi (imunoglobuline).

Mai multe amnunte legate de filiaia i maturaia limfocitar, n cele dou etape
succesive (antigen-independent i antigen-dependent) vor fi prezentate la capitolul
care se ocup cu limfoamele maligne non-Hodgkin.
6

Fig. nr.1. Schema hematopoiezei normale


7

B. SNGELE PERIFERIC

Este un esut complex, cu o component celular i una lichidian (plasma);


valoarea procetual a celei dinti, exprimat prin hematocrit, oscileaz n limitele cifrelor de
35-50%, cu mari variaii n funcie de vrst. Componenta celular a sngelui este
reprezentat de elementele figurate sanguine, mature i funcionale.
Seria eritrocitar este reprezentat de eritrocite i reticulocite. Valorile
hemoglobinei oscileaz ntre 12-16 g/100 ml, iar procentul reticulocitelor este de 1-1,5%.
Reprezentanii seriei leucocitare n sngele periferic sunt:
- polimorfonuclearele (PMN): cu diamentrul de 10-14, nucleu cu 3-5 lobi,
cromatin grosolan, n grmezi, citoplasma roz cu granulaii specifice (neutrofile, eozinofile
sau bazofile);
- nesegmentatele sau PMN tinere, cu nucleu n form de U sau cu lobi
rudimentari;
- monocitele: cu diametrul de 15-20, nucleu rotund, oval sau lobulat, cu cromatin
fin distribuit i citoplasm albastr-gri, coninnd numeroase granulaii fine purpurii.
- limfocitele: celule rotunde, cu diametrul n jur de 10 , nucleu dens, cu cromatin
n grmezi, citoplasm albastr palid, adesea cu halou clar perinuclear.
Valorile normale ale leucocitelor sunt de 4000-8000/mm 3; din acestea, 65-70% sunt
PMN neutrofile, 1-3% nesegmentate, 1-3% eozinofile, 0-1% bazofile, 4-8% monocite, 25-
35% limfocite.
Seria megacariocitar este reprezentat de trombocite sau plcue sanguine (n
circulaie au o form plat): anucleate, cu diametrul de 1-2 microni, dispuse izolat sau n
agregate plachetare. Valorile normale sunt de 150000-450000/mmc.

Homeostazia elementelor sngelui periferic este consecina dinamic,


permanent a unui echilibru ntre rata de producie i de distrucie. Sistemul reglator de
baz, comun pentru toate liniile celulare, este un sistem "feed-back" de reglare a ratei de
producie; prin acest mecanism, compartimentul periferic informeaz i influeneaz, dup
necesiti, prin semnale incomplet cunoscute, cel puin trei posibili receptori: celula tulpin
pluripotent (CSH), celula tulpin angajat (orientat nspre o anumit linie celular) i
celulele imature din compartimentul mitotic. Semnalul acioneaz i ntre compartimente
reglndu-se n felul acesta precis rata de proliferare, difereniere i maturare, n dependen
de necesiti.
Considerarea esutului sanguin ca un sistem unitar format din cele dou
componenete (central i periferic) cu interrelaii att anatomice ct mai ales funcionale
este un element important pentru o mai bun nelegere a variatelor suferine hematologice i
pentru adoptarea unei atitudini terapeutice ct mai corecte.

II. ANEMIILE

Prin anemie se nelege scderea - sub o anumit limit - a cantitii totale de


hemoglobin (Hgb) (transportorul de oxigen) din organism. Se manifest prin scderea
concentraiei Hgb i a numrului de hematii pe unitatea de volum sanguin. Lipsa cantitii
corespunztoare de Hgb (= pigment respirator) duce la tulburri n efectuarea schimburilor
gazoase n esuturi i la o serie de modificri adaptative din partea circulaiei, metabolismului
i a funciei diverselor organe i sisteme. La simptomele i semnele astfel determinate, se
mai adaug i cele care in direct (sau pe alte ci) de cauzele i mecanismele de producere
a anemiilor.
Etiologia i patogenia anemiilor sunt foarte variate, iar la un caz concret de
anemie (mai ales cronic), de obicei concureaz mai multe cauze i mecanisme. De reinut
c anemia nu este o boal, ci un simptom sau un sindrom, care are totdeauna o cauz
(sau mai multe); un tratament corect nu trebuie fcut naintea clarificrii tipului de anemie, a
8

cauzelor i mecanismelor de producere a acesteia. Etiopatogeneza anemiilor va fi


prezentat odat cu diagnosticul etiopatogenetic.

A. DIAGNOSTICUL GENERAL AL ANEMIILOR

Se face n trei etape:


I. Diagnosticul de sindrom anemic
II. Diagnosticul tipului patogenetic de anemie
III. Diagnosticul etiologic, de boal, n cazul dat.

I. DIAGNOSTICUL DE SINDROM ANEMIC


Sindromul anemic reprezint totalitatea simptomelor i semnelor clinice i de
laborator prin care se manifest orice anemie, indiferent de cauz i de mecanismul
prin care s-a produs. Astfel de manifestri comune tuturor anemiilor sunt:
a. Paloarea tegumentelor i mucoaselor vizibile (conjunctive, buze, mucoasa
sublingual etc.); poate prezenta diferite nuane, dac se asociaz i o component
icteric de hemoliz sau pigmentri de alt natur; paloarea anemicilor trebuie difereniat
de cea constituional (la unele persoane) i de cea produs prin vasoconstricie (n
insuficiena circulatorie, tulburri vasomotorii); tegumente mai colorate constituional (faa
roie, teleangiectazii) pot masca o anemie.
b. Tulburrile cardiovasculare sunt consecutive faptului c pe unitatea de volum
de snge fiind mai puin oxigen, pentru a se asigura aceeai cantitate ca i n mod normal,
debitul cardiac i viteza de circulaie a sngelui trebuie s creasc. Se exprim prin:
palpitaii, jen precardiac (angina pectoral apare numai dac preexist o ateroscleroz
coronarian), tahicardie, hipotensiune arterial, sufluri cardiace i vasculare (arteriale i
venoase) anemice, mrirea (dilatarea) moderat a inimii, tulburri de repolarizare nespecifice
pe ECG etc.
c. Tulburri nervoase i senzoriale deoarece sistemul nervos este deosebit de
sensibil la lipsa de oxigen. Se exprim prin: astenie, oboseal fizic i psihic, indispoziie,
cefalee, ameeli etc.
Senzorial se pot constata: tulburri de vedere: vedere nceoat, cu pete negre n
cmpul vizual; tulburri acustico-vestibulare: iuituri n urechi, vertij etc; tulburri
gustative: percepie modificat a unor gusturi, de unde adeseori inapetena; tulburri
olfactive (puin importante); tulburri de sensibilitate cutanat: parestezii fr substrat
lezional nervos. Fenomenele nervoase i senzoriale se accentueaz mai ales la schimbarea
brusc a poziiei (ridicarea n ortostatism) sau la efort.
d. Tulburri respiratorii: dispnee de efort, proporional cu gradul anemiei.
e. Tulburri digestive: diminuare a apetitului sau chiar inapeten, senzaie de
balonare epigastric sau difuz abdominal postprandial, constipaie etc.
f. Tulburri endocrine funcionale: tulburri menstruale, sexuale, tiroidiene etc; n
general sunt de importan redus i sunt determinate adeseori i de alte cauze dect
anemia.

Examinri de laborator
Examinrile utilizate sunt variate i pot fi grupate n dou categorii: examinri
uzuale, de baz i examinri de specialitate, care pot fi efectuate numai n laboratoare dotate
n acest scop. Examinrile de laborator se fac prin studiul unor parametri din sngele
periferic i din mduva osoas, la nevoie completate cu examinri de specialitate.
Examenul sngelui periferic ne ofer informaii referitoare la:
a. Numrul hematiilor. Normal, N: 4,5 milioane/mmc la brbai i 4 milioane/mmc
la femei. nanemii uoare N scade pn la 3 milioane/mmc, n anemiile medii ntre 3 i 2
milioane/mmc; anemiile severe, grave sunt cele n care N scade sub 2 milioane/mmc
9

(uneori chiar sub un milion/mmc). Determinarea concentraiei Hgb i hematocritul (Ht) sunt
mult mai fidele pentru aprecierea gradului de anemie.
b. Cantitatea i concentraia Hgb n snge. Normal, valorile Hbg sunt de 13-16
g/dl la brbai i de 12-14 g/dl la femei. Se consider anemii severe cele n care Hgb scade
sub 8g/dl.
c. Hematocritul (Ht) reprezint acea parte de volum a sngelui care corespunde
totalitii hematiilor. Normal, Ht este n jur de 45%. n anemii Ht scade uneori foarte mult (sub
30-20%).
Din aceste examinri de baz, se pot calcula nite indici derivai, importani
pentru diagnosticul elementar al anemiilor:
- indicele de culoare (IC) sau valoarea globular se obine din raportul: IC=Hgb
%/2N (N= primele dou cifre de la numrul de hematii). Normal, IC=1. Cnd este mai mare
dect 1, se vorbete de anemie hipercrom; cnd este mai mic dect 1, se vorbete de
anemie hipocrom.
- volumul globular mediu (al unei hematii) se obine din raportul Vg=Ht/N.
Normal este n jur de 90 microni cubi. n caz de valori mai mari, se vorbete de macrocitoz
(anemie macrocitar); n caz de valori mai mici, se vorbete de microcitoz (anemie
microcitar).
d. Examenul morfologic al hematiilor:
- Modificri de form: ovalocite, drepanocite, anizocitoze, poikilocitoz, hematii
cu corpi Jolly, cu granulaii etc.
- Modificri ale diametrului hematiilor. Normal, valoarea medie este 7,2
microni. Se pot constata valori mai mari - macrocitoz- sau valori mai mici - microcitoz.
- grosimea hematiilor (normal n jur de 2 microni) i raportul dintre diametru i
grosime (normal 3,4) = normocitoz. n caz de hematii mai groase se vorbete de
sferocitoz; n caz de hematii mai subiri, de platicitoz.
e. Numrarea reticulocitelor (reticulocitoza), adic a hematiilor foarte tinere, ce
conin nc un reticul; normal Rt =10-20 la mie (1-2%). Creterea reticulocitozei indic o
hiperregenerare medular a hematiilor (ca n hemoliz, dup hemoragii, la nceputul
tratamentului unei anemii careniale etc.). Scderea reticulocitozei sub 10 la mie indic o
hiporegenerare medular (ca n anemiile aplastice -hipoplastice sau n faza de stare,
netratate, a anemiilor careniale).
f. Dozarea fierului seric (sideremia). Valorile normale sunt cuprinse ntre 14-25
micromoli/litru; dac exprimarea se face n gama (mcg) atunci sideremia normal este de
100-120 gama% la brbai i 90-100 gama% la femei. Scade foarte mult n anemiile
feriprive; crete n anemiile megaloblastice i n multe din anemiile hemolitice; este uor
sczut i n alte anemii.
Examenul frotiului medular obinut prin puncie aspirativ (de regul sternal) sau
biopsie osoas, n ceea ce privete seria roie, evideniaz:
a) - raportul dintre numrul de elemente din seria alb i seria roie este de 4/1 -
3/1;
b) - exist elemente de toate vrstele (proeritroblati, Ebl bazofili, policromatofili i
oxifili), elementele mai mature fiind n proporie din ce n ce mai mare.
La studiul mduvei osoase hematogene, uneori este necesar aprecierea prezenei
i abundenei granulaiilor de fier n eritrocite (siderocite) i n eritroblati (sideroblati) prin
coloraie Perls, precum i posibila prezen a unor celule strine.
La diversele tipuri de anemii vor fi amintite i alte examinri de laborator necesare
unui diagnostic corect.

II. TIPURILE PATOGENETICE DE ANEMII


Anemiile pot fi produse prin mai multe mecanisme principale. Pentru a nelege
clasificarea patogenetic a anemiilor, trebuiesc reamintite cteva noiuni despre geneza i
evoluia celulelor care, n final, dau natere hematiilor, precum i evoluia acestora pn la
hemoliz.
10

Hematiile se formeaz din CSH din mduva hematoformatoare. Diferenierea nspre


seria roie se face trecndu-se de la aceast celul omnipotent, prin intermediul unor
celule progenitoare orientate spre seria eritropoetic, celule care sunt eritropoietin-
sensibile i care evolueaz sub aciunea acesteia difereniindu-se n proeritroblati.
Proeritroblastul, celula cap de serie eritrocitar (fig.nr.2), este o celul relativ mare,
cu citoplasm relativ puin, bazofil, cu halou clar perinuclear, fr granulaii; nucleul este
mare, cu structur reticulat fin i cu nucleoli. Radiaiile ionizate, o serie de substane
chimice i medicamentoase, factori infecioi precum i variate mecanisme imunologice pot
bloca diferenierea CSH sau a celor orientate spre seria roie n proeritroblati. Aceasta duce
la anemii hipoplastice sau aplastice, respectiv hiporegenerative sau aregenerative
(anemii "centrale", prin insuficien sau disfuncie eritropoetic).
Proeritroblatii vor evolua (n diviziunile celulare urmtoare) n sensul transformrii
nucleoproteinelor, astfel nct celulele (eritroblatii) s devin capabile de a sintetiza Hgb.
Procesul de transformare a nucleoproteinelor poart numele de "maturaie" i depinde de
prezena vitaminei B12, acidului folic i folinic i a altor factori (n cantiti extrem de mici).
Maturarea se observ mai ales n aspectul nucleului eritroblatilor, care apar formai din
grunji mari (bazicromatin) colorai n albastru nchis, alternnd cu zone mai clare
(oxicromatin), aspect comparat cu o "tabl de ah".
Blocarea maturaiei va duce la anemii prin deficit de maturaie, cu apariia n
mduv a unor eritroblati de un aspect cu totul particular: megaloblati, de talie mare i
nucleu nematurizat, cu aspect reticulat-perlat persistent pn la captul evoluiei seriei.
Aceste anemii se cunosc i sub numele de anemii megaloblastice. Uneori se constat doar
formarea de eritroblati (cu aspect structural normal) i hematii de talie mare: macroblati i
macrocite (anemii macroblastice i macrocitare).
Urmeaz (n succesiunea diviziunilor celulare) procesul de sintez a Hgb i de
stocare a sa n citoplasma eritroblatilor. Pentru aceasta este necesar prezena n mduv
a fierului i a celorlali componeni ai Hgb: nucleii pirolici i globina, ca i un echipament
enzimatic corespunztor. Blocarea acestei faze de sintez i stocare a Hgb d natere
anemiilor hipocrome (fiind caracteristic scderea indicelui de culoare) sau feriprive
(sideropenice), deoarece cel mai adesea se datoresc lipsei de fier.
n continuare, cnd se produce ncrcarea maxim (i n acelai timp optim) a
hematiilor cu Hgb (=32% din hematie), se produce picnoza nucleului care va fi expulzat i
astfel eritroblastul s-a transformat (trecnd prin stadiul de reticulocit) n eritrocit.
Ca atare, se poate rezuma existena unei maturri morfologice (cu scderea
treptat a taliei celulare i nucleare, cu eliminarea nucleului) i a unei maturri funcionale
(reprezentat printr-o mbogire treptat n Hgb) a celulelor seriei roii.
Urmeaz diabaza, adic trecerea hematiilor din mduv n sngele circulant prin
"bariera" mielo-hematic, fenomen propriu numai capilarelor sinusoidale din mduva
hematoformatoare. Uneori mecanismul principal de producere al unei anemii poate consta n
inhibarea diabazei (ca de exemplu n hipersplenism).
Dintr-un proeritroblast, n urma diviziunilor succesive celulare, iau natere 16
eritrocite, aspect care definete eritropoieza eficient.
Exist situaii n care, pe parcursul acestui proces, se pierde o mare parte din
celulele n curs de maturaie, dintr-un proeritorblast rezultnd mai puin de 16 eritrocite; acest
aspect definete eritropoieza ineficient.
n circulaie, hematiile triesc 24-36 de ore ca reticulocite, apoi pierd reticulul i
devin hematii adulte, care circul n permanen n marea i mica circulaie, timp de 90-120
de zile.
Urmeaz hemoliza, adic procesul fiziologic de distrugere a hematiilor mbtrnite
i uzate. Hemoliza se poate face tisular (prin fagocitare de ctre macrofage, mai ales n
splin) sau umoral (n snge). Hemoliza este, n mod normal, n echilibru perfect cu
regenerarea medular: zilnic se produc attea hematii cte sunt hemolizate (echivalentul a
aproximativ 100 ml de snge pe zi). Dac hemoliza se intensific i dac ea depete
capacitatea de regenerare a mduvei, va aprea o anemie hemolitic.
11

n fine, anemii acute tranzitorii (dar grave uneori) se pot produce prin pierderea
brusc a unei mai mari cantiti de snge: anemii posthemoragice acute.

Fig. nr.2. Schema evoluiei seriei roii i patogeniei principalelor


tipuri patogenetice de anemii

Din punct de vedere patogenetic, anemiile pot fi clasificate astfel:


A. Anemii de origine central
1. Anemii aplastice-hipoplastice (prin tulburarea proliferrii i diferenierii CSH)
2. Anemii prin deficit de maturaie (anemii megaloblastice sau
macrocitare):
- anemii prin deficit de vitamina B12
- anemii prin deficit de acid folic
- alte anemii megaloblastice i macrocitare
3. Anemii prin deficit de sintez i stocare a Hgb (anemii hipocrome):
- anemii feriprive (prin caren de fier)
- anemia cronic simpl (prin tulburri de repartiie a fierului)
- anemiile sideroblastice (prin tulburri n sinteza protoporfirinei)
4. Alte anemii centrale: - prin insuficiena diabazei; anemii nutriionale; anemii
mieloftizice; n endocrinopatii
B. Anemii de origine "periferic" (extramedular):
1. Anemii hemolitice (prin hiperhemoliz):
a) - endoeritrocitare (corpusculare):
- prin anomalii ale membranei eritrocitare
- prin anomalii ale enzimelor eritrocitare
- n hemoglobinopatii
- hemoglobinuria paroxistic nocturn
b) - extraeritrocitare (umorale): imunologice i neimunologice.
2. Anemii posthemoragice acute (n hemoragii externe sau interne acute).
12

Tabel nr.I. Rolul examinrii sngelui periferic i mduvei osoase pentru orientarea n
diagnosticul unui sindrom anemic

1. EXAMENUL SNGELUI PERIFERIC:

a. Determinarea Hgb i Ht

b. Studiul morfologiei eritrocitare:

- an. regenerativ (nr. Rt crescut peste


2,5 - 3%) cu E tinere, policromatofile,
punctaii bazofile - an. periferic
(hemolitic, posthemoragic acut)

- an. hiporegenerativ (nr. Rt sczut)


cu E mbtrnite - an. aplastic

- an. hiporegenerativ cu deficit de


maturaie:
- macromegalocite - an. Biermer
- microcite, anulocite - an. Feripriv

2. EXAMENUL MDUVEI OSOASE:

a. M.O. aplastic/hipoplastic - an. aplastic


b. M.O. hiperplastic:
- activ, regenerativ - hemoliz
- sngerare

- cu deficit de maturaie - megaloblati: an. prin deficit de


vitamina B-12
- eritroblati: an. hipocrom

III. DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC AL ANEMIILOR


O alt modalitate de clasificare a anemiilor este cea etiologic; aceasta are n
vedere cauza sau complexul cauzal declanat al bolii. Cauzele care pot produce anemii se
pot grupa astfel:
1. Anemii careniale (prin deficite nutriionale): anemiile megaloblastice, anemiile
feriprive.
2. Anemii prin infecii cronice (prin reinerea Fe n macrofage).
3. Anemii prin reacii imunologice (n colagenoze, anemii hemolitice autoimune i
izoimune, anemii hipo- sau aplastice).
4. Anemii prin intoxicaii (ex. saturnism etc): anemii hipo- sau aplastice, anemii
hemolitice prin deficit de G6-PD sau hemoglobine instabile.
5. Anemii n tumori maligne: prin invadare medular, paraneoplazice.
6. Anemii n boli endocrine: panhipopituitarism, mixedem, insuficien
suprarenalian, insuficien gonadic.
7. Anemii n insuficiena renal (hemolitice, macrocitare).
8. Anemii n cirozele hepatice (macrocitare, uneori hemolitice).
13

9. Anemii n sarcin: megaloblastice (precoce), feriprive (tardive), hemoragice, uneori


hemolitice.
10. Anemii n hemoragii: acute (tranzitorii), cronice ( = anemii feriprive
posthemoragice cronice).
11. Anemii n parazitoze: hipocrome, megaloblastice.
Adeseori, la acelai caz concureaz mai multe cauze, care trebuiesc deci cutate
spre a fi tratate. Numai aa se poate face un tratament etiopatogenic corect. Dintre multiplele
clasificri ale anemiilor (morfologic: macrocitare, normocitare, microcitare; funcional:
aregenerative, regenerative; patogenetic i etiologic), n practic cea mai util este cea
patogenetic. Diagnosticul etiologic al anemiilor se bazeaz pe date clinice i paraclinice
specifice, prezentate la descrierea principalelor tipuri de anemii.

B. ANEMIA APLASTIC

Caracterizare. Delimitare nosologic

Definiie. Anemia aplastic (AA) se caracterizeaz prin pancitopenie n sngele


periferic i celularitate sczut a mduvei osoase. Este o boal extrem de rar. Anemia se
caracterizeaz prin macrocitoz uoar, datorit eritropoiezei de stres i de nivele crescute
ale hemoglobinei fetale.
Anemia survine rareori singur (anemie aplastic pur), de obicei este nsoit, n
grade variate, de o insuficien i a seriei albe i trombocitare (pancitopenie, aplazie
medular global).
Anemia aplastic face parte din categoria mare a insuficienei medulare.
Insuficiena medular poate fi complet (anemie aplastic propriu-zis, cnd nu se mai
formeaz practic deloc elemente ale seriei roii) sau parial, incomplet (anemii
hipoplastice, cnd mduva mai formeaz elemente ale seriei roii, dar n cantitate
insuficient, mai ales n raport cu unele suprasolicitri: infecii acute, hiperhemoliz, etc.).
Dei, decenii n ir, termenul de anemie aplastic (sinonim cu termenul histologic de
aplazie medular) a fost folosit pentru definirea tuturor strilor pancitopenice, indiferent de
natura lor, n prezent domeniul definit prin anemia aplastic este restrns la situaiile
de insuficien medular realizate de scderea global a mduvei active, prin
substituia ei cu esut grsos; sunt excluse cauzele prin ocuparea parenchimului
medular prin proliferarea unei anumite serii celulare (leucemii acute i cronice, mielom
multiplu, mielofibroz) sau prin invadare infecioas (TBC miliar, infecii cu micobacterii).

Istoric. Paul Erlich, n anul 1888, a introdus termenul de anemie aplastic la o


gravid cu insuficien medular. n anul 1904, Anatole Chauffard a denumit boala anemie
aplastic. Etiologia imun a fost suspicionat ncepnd cu anul 1970 cnd s-a observat c s-
a reconstituit hematopoieza autolog la un pacient cu transplant allogen care nu a grefat,
dup condiionare cu efect imunosupresiv. Antigenul HLA-DR2 este exprimat n exces la
pacienii cu anemie aplastic (cel puin la cei din Europa i SUA), sugernd i o
susceptibilitate genetic la boal autoimun.

Epidemiologie. Incidena este apreciat la 2 cazuri la un milion de locuitori. Nu


exist predispoziie de ras, dispoziia pe sexe este egal i apare la toate grupele de vrst,
cu un vrf la 20-25 de ani.

Etiopatogenez

Incidena anemiilor aplastice variaz considerabil cu fondul genetic i expunerea la


ageni aplaziani. Se constat o predispoziie genetic pentru boal (susinut prin survenirea
14

concomitent la gemeni univitelini, incidena crescut la rudele bolnavilor, consanguinitatea


la bolnavi).
Anemiile aplastice pot fi clasificate n:
1. Anemii aplastice idiopatice - peste 50% din cazuri; neelucidate nc din punct
de vedere etiopatogenic. Pot fi dobndite i congenitale. Diagnosticul diferenial ntre o
cauz ereditar i una dobndit este uneori dificil, dar se admite c aproximativ 80% dintre
cazuri sunt dobndite.
2. Anemii aplastice secundare - cu cauze cunoscute. Dei reprezint o minoritate
(sub 50%) totui, prin anamnez, se urmri ntotdeauna dac pacientul a fost expus la
solveni organici, factori fizici sau infecioi i dac are istoric familial de anemie aplastic.
Factori etiologici. Anemiile aplastice secundare sunt forme dobndite de boal, n
care agentul etiologic este bine cunoscut. Cei mai importani factori etiologici dovedii sunt:
1) Ageni chimici (medicamentoi sau nemedicamentoi): benzenul i compuii
si, cloramfenicolul (antibiotic derivat benzenic), ali ageni chimici: sulfonamide
(antibacteriene i hipogli-cemiante), fenilbutazon, sruri de aur, anticonvulsivante,
citostatice (ageni alchilani, antimetabolii), DDT, insecticide, antiinflamatoare nesteroidiene,
antitiroidiene, sruri de arseniu, colchicin, solvenii organici etc.
2) Ageni fizici (radiaiile ionizate): razele X, razele gama i neutronii cu mare
penetrabilitate tisular.
3) Ageni infecioi:
a) virali: hepatita viral ndeosebi cu virus B sau cu virus C (aplazie
ireversibil), virusurile gripale, citomegalovirusurile, mononucleoza infecioas, virusul
imunodeficienei umane (HIV), parvovirus.
b) bacterieni: TBC miliar, microbacteriile, bruceloza.
4) Factori imunologici. Supresia mduvei osoase este dat de limfocitul T (este de
tip celular, nu prin anticorpi), lucru dovedit experimental prin inhibarea culturilor celulare n
prezena limfocitelor T i dezvoltarea lor dup nlturarea acestor celule. Apariia anemiei
aplastice n timoame evideniaz rolul timusului, iar n cursul unor colagenoze (LES,
dermatomiozit) sau n boli cu deficit imunitar are la baz un pronunat dezechilibru ntre
tolerana imun i rspunsul imun adecvat (cu apariia autoagresiunii, respectiv a unor reacii
"gref contra gazd").
Limfocitele T CD8+ i HLA DR+ sunt prezente n numr crescut n sngele periferic
i mduva pacienilor cu anemie aplastic. Ele secret citochine (interferon alfa i factor de
necroz tumoral alfa), cu efect imunosupresor asupra progenitorilor hematopoietici.
5) Corelaii cu alte afeciuni hematologice:
- hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) - n 20-25% din cazuri d natere
unei anemii aplastice sau urmeaz unei anemii aplastice. Este o boal a celulei stem
pluripotente n care defectul membranar eritrocitar produce creterea sensibilitii acesteia la
aciunea complementului. Se crede n prezent c aceste boli sunt nrudite deoarece clona
GPI negativ este rezistent la mecanismul imunosupresor i se selecteaz, anemia plastic
evolund spre HPN.

Patogenie
Hematopoieza normal depinde de interaciunea dintre mai multe tipuri de celule i
anume celulele stem hematopoietice (seminele) i celulele micromediului medular (solul).
Exist dovezi tiinifice de afectare att a celulelor stem ct i a celulelor micromediului. Se
pune ntrebarea care dintre aceste dou modificri apare prima i dac expansiunea
anormal a celulelor T determin reducerea numrului i uneori evoluia clonal a celulelor
stem. Modificrile primare ale celulei stem pot determina uneori modificri ale micromediului.
Faptul c 30-80% dintre pacieni obin remisiuni de lung durat dup tratament
imunosupresor pledeaz pentru etiologia imun a bolii. Cei care nu rspund la acest tip de
tratament fie au un defect primar al celulei stem fie au aplazie medular indus imun, cu
supresia total a celulelor stem. Pacienii cu AA tratai cu tratament imunosupresor combinat
au un risc crescut de leucemie sau mielodisplazie secundar. Se admite n prezent c o
15

clon anormal de celul stem prolifereaz i declaneaz boala hematologic secundar,


acest eveniment urmnd tratamentului i nefiind prezent de la debutul AA.

Simptomatologia

Debutul anemiei aplastice este de obicei insidios i evoluia progresiv.


Sindromului anemic (astenie, fatigabilitate, cefalee, dispnee i paloare) i se asociaz la
un moment dat infeciile (insuficiena seriei albe), predominant bacteriene, cu sediul cel
mai variat i sindromul hemoragipar (peteii cutanate i gingivo-labiale, echimoze,
epistaxis, menoragii (insuficiena seriei trombocitare).
Dup gradul de severitate sunt ntlnite forme foarte severe (AAFS), forme
severe (AAS) i forme de gravitate medie. n formele severe este prezent pancitopenia
i cel puin dou din urmtoarele modificri n sngele periferic: neutrofile sub 500/mm 3,
reticulocite sub 1% sau sub 10.000/mm3 i trombocite sub 20.000/mm3. n mduv avem
hipocelularitate: celule hematopoetice sub 30% la pacienii sub 60 de ani sau sub 20% la cei
peste 60 de ani.
n formele foarte severe avem aceleai caracteristici ca cele de mai sus plus neutrofilele sub
200/mm3. n formele moderate granulocitele sunt sub 1000/mm3, hemoglobina sub 10g%,
trombocitele sub 50.000/mm3 i reticulocitele sub 60.000/mm3.
Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar (uneori cu nuan
glbuie, cnd se asociaz un grad de hemoliz), manifestri hemoragice (peteii cutanate,
echimoze, sngerri gingivale) sau ulceraii pe mucoase (n formele cu neutropenie sever,
de obicei cu evoluie acut). Nu se constat adeno-hepato-splenomegalie, existena
acestora orientnd diagnosticul nspre alte boli (leucemii, limfoame). Pot fi decelate leziuni
hemoragice retiniene. n general, sunt absente simptomele generale (scdere ponderal,
febr, durere sau inapeten), prezena lor indicnd un alt diagnostic.
n orice caz de anemie aplastic se vor cuta la examenul clinic semne de
insuficien medular n boli ereditare: hiperpigmentarea pielii, deficit staturo-ponderal,
microcefalie, hipogonadism, retard mintal i anomalii ale scheletului. Pentru excluderea unei
discheratoze congenitale vor fi examinate orofaringele, minile i patul unghial.

Investigaii de laborator

1) Examenul sngelui periferic indic o pancitopenie:


- anemie normocitar i normocrom la nceput, mai trziu tinde spre uoar
hipercromie, uneori cu caracter macrocitar.
- reticulocitopenia este constant; numrul reticulocitelor trebuie corectat
fa de hematocritul foarte sczut al bolnavului, dup urmtoarea formul:

Rt . actuale (% ) xHt . actual


Nr.Rt.corectat (%) =
Ht . ideal

Indicele reticulocitar este ntotdeauna mai mic dect 1%.


- de obicei exist leucopenie (granulocitopenie) constant i trombocitopenie
precoce i greu reversibil.
- frotiul de snge periferic este util pentru excluderea unei leucemii acute, unde n
general sunt prezente celule blastice, dar i a unei boli infiltrative a mduvei (eritrocite n
pictur i tablou leucoeritroblastic)
- fierul seric este uor crescut, nefiind utilizat.
- testul Coombs, biochimie renal, hepatic, LDH
- screening pentru boal autoimun (FR, AAN)
- test Ham sau test de hemoliz la sucroz sau imunofenotipare pentru CD55 i
CD59, imnofenotipare FLAER pentru excluderea unei eventuale hemoglobinurii paroxistice
nocturne.
16

- testul de ruptur a cromozomilor (30% din cazurile de anemie Fanconi nu au


stigmate clinice)
- tipizare HLA n vederea transplantului de mduv
- serologie viral pentru a exclude hepatitele virale B, C, test HIV, testare pentru
CMV, EBV
- creterea uneori a hemoglobinei fetale
2) Mduva osoas are un aspect macroscopic gras, n "floare de soc" (zone de
transformare gras ntre care se gsesc zone de celularitate variat). Ea poate apare fie
"deertic" (aproape nu se mai vd celule hematice n frotiu), fie cu o celularitate mai
abundent, dar seria roie fiind foarte slab reprezentat i predominnd doar elementele
tinere, bazofile. La biopsia medular fibroza excesiv este neobinuit impunnd excluderea
unei alte boli hematologice (mieloproliferare, alte hemopatii maligne). Mduva este
considerat hipocelular dac celularitatea este sub 30% la persoane sub 60 de ani i sub
20% la persoane peste 60 de ani. Biopsia permite i diagnosticul diferenial cu sindroamele
mielodisplazice, leucemii, metastaze medulare.
Diagnostic pozitiv

Se bazeaz pe existena unei pancitopenii (anemie, neutrofile sub 500/mmc,


trombocite sub 20.000/mm3, reticulocite corectate sub 1%), n absena modificrilor
ganglionare sau hepato-splenice i pe aspectul de mduv "deertic" (hipocelularitate
sever, sub 25-30%), n focarele medulare nefiind prezente celule patologice.
Pentru diagnosticul pozitiv trebuie exclus insuficiena medular congenital
(anemia Fanconi), iar la aduli sindromul mielodisplazic. Anemia Fanconi se exclude relativ
uor prin efectuarea testului de ruptur a cromozomilor. Testul se efectueaz prin expunerea
limfocitelor din sngele periferic la mitomicin. n anemia Fanconi celulele au numeroase
rupturi cromozomiale. Testul se efectueaz la copii, adolesceni, dar i la aduli. Alte forme
congenitale de insuficen medular sunt mult mai greu de exclus. Sindromul mielodisplazic
se exclude prin efectuarea examenului morfologic i histologic al mduvei i prin examen
citogenetic.
n evaluarea pacienilor cu AA se efectueaz obligatoriu imunofenotiparea pentru
antigene legate de GPI (CD52, CD55, CD59), pentru excluderea unei hemoglobinurii
paroxistice nocturne.

Diagnostic diferenial

1) Leucemiile acute pun probleme de diagnostic diferenial n formele cu evoluie


mai acut ale anemiei aplastice. Existena sindromului anemic, infecios i hemoragipar n
prezena unor celule blastice n sngele periferic i mai ales infiltrarea mduvei osoase cu
astfel de celule va preciza diagnosticul de leucemie acut.
2) Sindroamele mielodisplazice - n care pancitopenia din sngele periferic este
nsoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de "dismielopoez".
3) Alte cauze de pancitopenie: prin substituia esutului medular normal (leucemii
cronice, limfoame maligne, mielom multiplu, metastaze canceroase, tezaurismoze);
hipersplenism; dezordini careniale (deficit de vitamina B 12, de acid folic sau de piridoxin);
infecii (TBC miliar, septicemie fulminant, micoz sistemic); hemoglobinurie paroxistic
nocturn.

Evoluie i prognostic

Boala poate evolua cu apariia unei clone GPI (glicozil fosfatidil inozitol) negative, cu
creterea progresiv a LDH i a splinei, cu criterii de hemoglobinurie paroxistic nocturn.
Evoluia clonal spre mielodisplazie sau leucemie acut este posibil i este mai
frecvent la pacienii cu tratament imunosupresor comparativ cu cei transplantai.
17

Radioterapia nu se administreaz nainte de transplant de la donator compatibil nrudit


deoarece crete incidena tumorilor solide.
Riscul de deces (prin septicemie sau hemoragie cerebral) este cu att mai mare cu
ct vrsta la diagnostic este mai avansat, intervalul de timp pn la tratament este mai
mare i dac se utilizeaz alt tratament imunosuprsor dect ATG+Cs.

Tratament

Tratamentul este recomandat s se fac n centre specializate, cu mare experien


n aceast boal rar. Rezultatele sunt mult mai bune dac tratamentul este instituit rapid
dup diagnostic.
Pacienii cu boal uoar sau mai puin sever sunt doar urmrii i transfuzai la
nevoie.
Pacienii cu citopenie sever i foarte sever, dependeni de transfuzie sunt internai
i tratai fie cu combinaia globulin anti-timocitar+ciclosporin, fie sunt transplantai.
Ambele metode au rezultate mai bune dac se aplic ct mai precoce dup diagnostic.
Pacienii tineri, sub 20 de ani, cu citopenie foarte sever sunt transplantai. La fel i cei ntre
20- 50 de ani care sunt cu stare general bun i fr comorbiditi. Cei mai n vrst, cu
numr de neutrofile mai mare sunt n general supui tratamentului imunosupresor ca prim
linie de tratament.
Msuri generale:
- izolarea bolnavului n camere foarte curate, cu acces limitat (n formele grave);
- evitarea infeciilor cutanate (igiena riguroas a tegumentelor) i respiratorii
(evitarea aglomerrii);
- evitarea traumelor fizice (aspirin, injecii i.m., tratarea leziunilor mucoase sau
tegumentare) pentru evitarea hemoragiilor.
Tratamentul de substituie, indispensabil n formele grave (uneori ca o msur de
urgen, salvatoare) cu anemie (sub 8 g Hb la 100 ml), granulocitopenie i trombocitopenie,
cel mai corect se face prin administrare de mas eritrocitar (la nevoie mas trombocitar).
Trebuie s aib n vedere riscul imunizrii, al suprancrcrii cu fier (hemocromatoz) i al
transmiterii hepatitei serice. Se prefer administrarea de produse sanguine deleucocitate i
iradiate. Se limiteaz la maximum numrul de transfuzii la pacienii care urmeaz s fie
transplantai.
Tratamentul simptomatic:
a) Antibioterapia precoce (cu caracter de urgen) trebuie s fie intensiv ca
asociere, dozaj i durat de administrare. Este preferabil a fi adaptat antibiogramei.
Asocierea infeciilor fungice impune tratamentul cu Amfotericin, Posaconazol sau
Caspofungin.
b) Sindromul hemoragipar este influenat prin tratamentul substitutiv cu
concentrate trombocitare (standard sau recoltat prin aferez).
Tratamentul mielostimulator:
Pacienii care nu sunt dependeni de transfuzie, cu citopenie moderat (anemie
hipoplazic), sunt tratai ambulator cu steroizi anabolizani i/sau steroizi n doz mic sau
ciclosporin. Corticosteroizii se administeaz 30-40 mg/zi timp de 4-6 sptmni
(Prednison sau echivalent). Androgenii cresc activitatea telomerazei n celulele CD34+ i au
astfel efect mielostimulator. Androgenii (steroizii anabolizani) stimuleaz ndeosebi
eritropoieza. Se utilizeaz androgeni de sintez, cel mai eficient fiind Oximetolonul
(Anapolon, Plenastryl). Se administreaz 150 mg/zi (3 tablete), cel puin 3-6 luni. Poate fi
utilizat i Metiltestosteronul (500-1000 mg/zi). Au efecte secundare asupra creterii i
sexualizrii i sunt hepatotoxice.
Tratament imunosupresiv
Tratamentul imunosupresor este superior tratamentului suportiv, supravieuirea fiind
mai bun. Tratamentul imunosupresor combinat cu globulin anti-timocitar (ATG) de cal
i ciclosporin (Cs) ofer o rat mai mare a rspunsurilor i o inciden mai mare a
supravieuirii fr boal, dar nu prelungete supravieuirea comparativ cu tratamentul cu
18

ATG. Rspunsul la tratament apare n medie dup 120 de zile i de aceea nu se


administreaz un nou tratament mai devreme de 4 luni. Rspunsul complet se definete prin
normalizarea hemogramei, iar rspunsul parial cel puin prin obinerea independenei de
transfuzii. Prima linie de tratament va fi ATG de cal (Lymphoglobuline 15-40mg/kgzi)
+ciclosporin. n caz de lips de rspuns se administreaz, ca linia a doua de tratament ATG
de iepure (Thymoglobuline 2,5-3,5mg/kg/zi)+ciclosporin. ATG se administreaz lent,
intravenos, timp de 5 zile, cu premedicaie (prednison i antihistaminic) pentru reducerea
incidenei i severitii reaciilor alergice. Doza de ciclosporin este de 5mg/kgc/zi i se
administreaz oral timp de 6 luni. Administrarea timp de 12 luni, cu reducerea dozei ulterior
n ritm foarte lent (cu 0,3mg/kgc/lun timp de nc un an) reduce riscul de recdere.
Dac se administreaz i G-CSF (factor stimulator al coloniilor granulocitare)
asociat la ATG i Cs riscul de recdere scade i mai mult. Doza este 5mg/kgc/zi subcutanat.
Tratamentul este extrem de costisitor. n caz de recdere, dup o independent de transfuzii
de cel puin 3 luni, se administreaz un nou ciclu de ATG.
Tratamentul imunosupresor este relativ uor de administrat, dar nu este curativ.
Sunt posibile recderi de boal, uneori tardiv dup un rspuns favorabil. Numrul de
neutrofile sczut nu mai este un factor de prognostic prost la pacienii tratai cu
imunosupresie combinat modern. Se menine ns valoarea prognostic favorabil a
vrstei tinere i a intervalului scurt de la diagnostic la tratament.
Transplantul medular se face doar n formele severe i foarte severe, la nceputul
tratamentului (evitarea imunizrii), ndeosebi la copil i la adultul tnr (sub 20 ani), dar i
ntre 20-50 ani, fr comorbiditi i cu stare general foarte bun. De asemenea este
indicat la cei refractari la tratamentul imunosupresor. Transplantul ofer remisiuni de lung
durat, fr riscul de a dezvolta sindrom mielodisplazic secundar. Necesit gsirea unui
donator compatibil, este costisitor i poate fi urmat de boal cronic gref contra gazd.
Vrsta este cel mai important factor de prognostic al rspunsului la tratament. Rezultatele s-
au mbuntit mult n ultimul deceniu, mai ales n cele n care se utilizeaz un donator
compatibil nenrudit, n aa msur nct influeneaz decizia de tratament. La copii, sub 20
ani, se va cuta un donator compatibil nc de la diagnostic i vor fi transplantai ct mai
repede. Dac nu este exist donator compatibil se ncearc tratamentul imunosupresiv i n
caz de rezisten la tratament se va efectua transplant de la donator nenrudit. Peste 30 i
mai ales peste 40 de ani, rezultatele de pn acum nu recomand efectuarea transplantului
de la donator nenrudit.
Supravieuirea dup condiionare cu ciclofosfamid 200 mg/kgc este de 91% dac
se transplanteaz mduv osoas. Transplantul cu celule stem periferice are rezultate mai
slabe deoarece este mai frecvent GvHD. Profilaxia se face cu Cs i metotrexat (MTX).
Splenectomia se practic doar la bolnavii cu anemie aplastic cronic cu
hipersplenism. Efectul favorabil se explic prin ndeprtarea unei surse de distrugere
eritrocitar (macrofagele) i mai ales a limfocitelor T supresoare splenice (cu efect inhibitor
asupra mduvei osoase). Exist riscul unor complicaii infecioase severe postsplenectomie.
Practic n prezent supravieuirea la 10 ani este de 70% att pentru pacienii tratai cu
imunosupresoare ct i pentru cei transplantai. ncercarea de a mbunti rata de rspuns
la tratamentul imunosupresor standard (de exemplu prin adugarea de sirolimus)
deocamdat nu a fost ncununat de succes.

C. ANEMIILE MEGALOBLASTICE I MACROCITARE


(Anemii prin deficit de maturaie; anemii prin tulburarea sintezei de ADN;
anemii hipercrome)

Anemiile megaloblastice sunt stri patologice caracterizate printr-o suferin


celular general, a cror tulburare fundamental este deficiena sintezei de acizi
nucleici; ca urmare, diviziunea i maturaia celular sunt insuficiente. n majoritatea
cazurilor, ele sunt provocate de un deficit de vitamina B12 sau/i de acid folic.
19

Hematologic se caracterizeaz prin transformarea megaloblastic a seriei roii din


mduv, precum i o mielopoiez n general ineficient. Suferina celular este general,
n afar de esutul hematopoietic fiind afectate i alte esuturi cu rat de multiplicare rapid,
ndeosebi epiteliul tubului digestiv.
Aspecte patogenetice
1. Vitamina B12 i acidul folic nu se sintetizeaz n organism, ele fiind aduse cu
alimentele. Absorbia lor este activ; n cazul vitaminei B12, ea are loc la nivelul ileonului i
este dependent de cuplarea sa prealabil cu o glicoprotein secretat de stomac (factorul
intrinsec Castle). Acidul folic este absorbit n jejunul proximal. Ficatul constituie locul
principal de depozitare al celor dou vitamine (el conine 1-5 mg de vitamina B 12 i 5-10
mg de acid folic); consumul zilnic relativ mic (2,5 micrograme de vitamina B12 i 5-100
micrograme de acid folic) face ca aceste depozite s fie suficiente timp de aproape 5 ani n
cazul vitaminei B12, dar numai de cel mult 3 luni pentru acidul folic.
Vitamina B12 precum i acidul folic i derivaii acestuia (folaii) sunt necesari sintezei
acizilor nucleici. Aciunea vitaminei B 12 se exercit indirect, prin intermediul ciclului
metabolic al folailor (fig.nr.8).
2. Vitamina B12 (coninnd un ciclu tetrapirolic ca n hem, metalul fiind ns
cobaltul) se prezint sub dou forme: ciancobalamina i hidroxicobalamina (dup cum
atomul de cobalt se leag de gruparea "cian" sau de cea "hidroxi"). Acestea se transform n
compui cu activitate de coenzime.
- Ciancobalamina este transformat n adenozilcobalamin (forma principal de
depozit a vitaminei B12 n esuturi); aceasta asist metilmalonilmutaza n calea de degradare
a acidului propionic prin ciclul Krebs. Absena vitaminei B12 blocheaz aceast cale de
degradare, acidul propionic se va acumula i va cauza tulburri n metabolismul esutului
nervos (se produce demielinizarea prin efectul toxic asupra tecilor nervoase). Acumularea
acidului propionic este rspunztoare de eliminarea urinar a ac. metilmalonic.
- Hidroxicobalamina este transformat n metilcobalamin (forma predominant
n circulaia plasmatic); aceasta va prelua gruprile metil de la acidul folic de depozit i le va
transfera pe homocistein, cu eliberarea formelor active metabolic de acid folic
(tetrahidrofalaii).
Vitamina B12 (factorul extrinsec) se absoarbe numai n prezena factorului
intrinsec (al lui Castle) secretat n stomac de aceleai celule care secret acidul clorhidric i
pepsina; complexul vitamina B12 - factor intrinsec este preluat de receptori specifici pentru
factorul intrinsec la nivelul ileonului terminal, unde are loc procesul de endocitoz n urma
cruia vitamina B12 este preluat de ctre transcobalamina plasmatic i depozitat n ficat.
De aici ea este "repartizat" pentru toate celulele organismului i joac un important rol
(indirect, prin intermediul folailor) n sinteza de ADN.
3. Acidul folic, aflat ndeosebi n vegetalele verzi sub form de poliglutamai,
respect un traseu metabolic similar vitaminei B12. Nu necesit o protein protectoare pentru
absorbie. Este depozitat n ficat sub forme metilate, inactive. Disponibilitatea de forme active
(tetrahidrofolai) este asigurat n permanen prin intermediul activitii coenzimatice a
vitaminei B12. n lipsa vitaminei B12, eficiena ciclului folailor scade (se produce "capcana"
metilfolatului), avnd urmare ncetinirea sintezei acizilor nucleici, element de baz n
apariia megaloblastozei.
4. Ca atare, megaloblastoza poate avea dou mecanisme de producere:
- fie absena disponibilitii de acid tetrahidrofolic sub form metilat;
- fie absena vitaminei B12, care impiedic producerea formelor active de folat.
5. Deficiena sintezei de ADN va avea urmtoarele consecine:
- o disproporie cantitativ ntre ADN (sintez ncetinit) i ARN (a crui sintez
decurge normal);
20

- celulele nu pot parcurge numrul normal de diviziuni, crete cantitatea de ADN i


talia celular; nucleul prezint anomalii, rmne mare i cu aspect "tnr", reticulat-perlat;
apar mitoze atipice; apare nmugurirea nucleului i hipersegmentare (n seria alb), ca i
aspecte de cariorexis i resturi nucleare (corpi Jolly numeroi). Sinteza ARN nefiind afectat,
citoplasma se dezvolt normal; n consecin, se constat un asincronism de maturaie
nucleo-citoplasmatic (pe lng aspectul megaloblastic);
- eritropoeza este ineficient, se produce o hiperplazie eritroblastic, dar cu un
numr sczut de hematii n snge (exist o distrucie intramedular crescut a acestor
celule).
- tulburrile cantitative i calitative amintite sunt prezente i la seriile
granulocitar i megacariocitar (ca de altfel i la alte sisteme celulare, ndeosebi epiteliul
tractului digestiv).

Tabelul nr.II. Metabolismul vitaminei B12 i acidului folic

Etiologie
Anemiile megaloblastice (Am) reprezint circa 10-12% din totalul anemiilor, fiind
mult mai rare dect anemiile feriprive i hemolitice. Avnd la baz deficitul de vitamina B 12
sau de acid folic, n prezent anemiile megaloblastice i macrocitare se pot clasifica n
urmtoarele grupe etiologice:
I. Am. prin lips de vitamin B12:
A. "Primare" (anemia Biermer-Addison)
B. Secundare sau simptomatice:
1.Am. nutriionale - prin aport alimentar insuficient de vitamina B 12 (la
vegetarieni, la unele secte religioase, la sugari hrnii cu lapte de capr etc.).
2. Am. gastrogene:
- n rezecii de stomac (largi sau dup mai muli ani de la operaie);
- n cancerul gastric infiltrativ (schiros), care nlocuiete mucoasa
secretant de acid clorhidric i de factor intrinsec;
- n lues gastric etc.
3. Am. enterogene:
a) - prin scderea absorbiei intestinale:
21

- n enterite i enteropatii mai severe i prelungite, cu sindrom de


malabsorbie;
- n rezecii de ileon;
- n boala lui Crohn;
- n abuz de unele medicamente (colchicin, PAS etc);
- n sindromul Zollinger-Ellison;
- n sindromul Immerslund (boal ereditar n care lipsete receptorul
ileal de preluare a vitaminei B12 i se produce o malabsorbie
selectiv a acesteia).
b) - prin consum exagerat:
- n unele disbacterioze intestinale (rezecii, anas tomoze cu anse
oarbe, diverticuloz, abuz de antibiotice per oral);
- n infestarea cu botriocefal (la consumatorii de pete); parazitul
consum foarte mult vitamin B12, sustrgnd-o gazdei;
- rar, n alte parazitoze intestinale severe, cu malabsorbie.
4. Am. n sarcin, prin consum crescut de vitamina B12 i mai ales de acid folic;
apare n primele 3-4 luni de sarcin i cedeaz, de obicei, numai la
tratamentul cu acid folic.
5. Am. n boli neoplazice
6. Am. n leucoze acute, chiar n faze timpurii, nc nainte de a se manifesta
leucoza ca atare (aspect mielodisplazic).
7. Am. n mixidem (prin scderea consumului de oxigen celular).
8. Am. n unele anemii hemolitice (apare ca un fenomen compensator
neadecvat, pe anumite perioade).
9. Am. n unele infecii cronice (colibaciloz, tuberculoz etc.).
10. Am. prin tulburri de utilizare a vitaminei B12:
- prin unele defecte enzimatice congenitale
- prin inhibarea unor enzime n infecii
- n afeciuni hepatice cronice ( se produc anemii macrocitare i nu
megaloblastice).
II. Am. prin lips de acid folic:
1. - prin deficit nutriional (asociat de obicei cu alte carene).
2. - prin scderea absorbiei intestinale a folailor (adesea combinat i cu
scderea absorbiei vitaminei B12: sprue, enteropatie glutenic, rezecii
jejunale, anastomoze jejunale, sindroame de malabsorbie
3. - prin consum crescut:
- sarcin (transfer ctre ft);
- n stri de hiperactivitate medular (anemii hemolitice, eritropoiez
ineficient, sngerri, leucemii etc)
- n boli neoplazice, mai ales mieloproliferative cronice i leucemii
acute, cu proliferare rapid;
- n dermatite exfoliative.
4. - prin tulburri de utilizare a folailor:
- prin aciunea unor medicamente: antifolice (methotrexat),
tuberculostatice, antimalarice de sintez, anticoncepionale orale,
fenobarbital etc.
- n alcoolismul cronic (mecanism mixt: scderea absorbiei
intestinale + afectarea unor procese biochimice celulare);
- n unele infecii (mai ales urinare);
- n ciroza hepatic (pe lng un consum crescut se asociaz o
captare hepatic insuficient);
- n deficite enzimatice congenitale (aciduria orotic).
22

ANEMIA MEGALOBLASTIC BIERMER-ADDISON

Boala Biemer este definit ca o afeciune caracterizat prin modificri de tip


megaloblastic ale celulelor din sngele periferic i mduva osoas i prin leziuni
degenerative la nivelul mucoaselor tractusului digestiv i al sistemului nervos, datorit
absorbiei deficitare a vitaminei B12, prin lipsa factorului intrinsec, instalat printr-un
mecanism autoimun pe un fond constituional.
Este o boal care apare mai frecvent la femei (5:2). n patogenia ei este implicat o
lips genetic de glande gastrice acido-secretante (anadenie gastric), de unde
aclorhidria i lipsa de factor intrinsec, care produc cu timpul carena de vitamina B 12. n plus,
atrofia mucoasei gastrice este favorizat i agravat i de procese autoimune (anticorpi
antimucoas gastric, antifactor intrinsec). Defectul genetic interesnd gena care
controleaz formarea factorului intrinsec va avea ca urmare o tulburare imunologic
constnd dintr-o toleran imun sczut pentru celulele epiteliului gastric i apariia de
autoanticorpi.
Tablou clinic
Boala apare de obicei dup vrsta de 45-50 de ani (n cazuri rare poate apare i la
vrste mai tinere). Simptomatologia cuprinde trei grupe principale de manifestri:
hematologice, digestive i neurologice.
1. Pe primul plan este o anemie progresiv i sever: tegumentele devin foarte
palide, adesea cu o nuan uor glbuie - galben-pai (din cauza unui uor icter hemolitic
asociat); uneori exist o hiperpigmentare, eventual cu zone de vitiligo. Sindromul anemic
este rspunztor de starea de oboseal, de ameeli i palpitaii care pot s apar pe
parcursul bolii. De menionat ns c anemia, dei sever, este n general tolerat bine de
ctre bolnavi (spre deosebire de alte tipuri de anemie cu grad similar de severitate). Starea
de nutriie este bun, exist o hepato- i splenomegalie moderate; uneori exist edeme
(disproteinemice) i febr ("metabolic", neinfecioas).
2. Fenomenele digestive sunt caracteristice i uneori pot preceda instalarea
sindromului anemic:
- glosita Hunter ncepe de regul pe marginile i la vrful limbii, cu depapilare a
mucoasei linguale prin lipsa de regenerare a epiteliului lingual; se manifest cu usturime i
dureri n limb; limba este roie, lucioas cu aspect "lcuit".
- uneori sunt prezente i fenomene de atrofie a mucoasei faringo-esofagiene, cu
jen la deglutiie (ca n sindromul Plummer-Vinson din anemiile feriprive severe).
- mucoasa gastric prezint o atrofie net, cu pliurile practic disprute (la
examenul radiologic i mai ales endoscopic). Aclorhidria gastric histamino-rezistent
este foarte caracteristic i condiie obligatorie pentru diagnosticul de anemie Biermer; ea se
exprim prin fenomene dispeptice: inapeten, dezgust pentru carne, plenitudine epigastric,
uneori greuri cu vrsturi cu miros fad (fr acid). n aproximativ 6% din cazuri coexist o
polipoz gastric.
3. Fenomenele neurologice sunt i ele foarte caracteristice bolii. Ele se datoresc
degenerescenei produse prin demielinizarea fibrelor albe lungi (vitamina B 12 avnd rol
esenial n sinteza meilinei) i efectului toxic al acumulrii de acid propionic. Se produce
"sindromul neuro-anemic" sau "mieloza funicular" cu tulburri de sensibilitate
(degenerescena cordoanelor posterioare ale mduvei, cu sindrom de tip pseudotabetic), de
coordonare a micrilor (degenerescena cordoanelor laterale) i apoi motorii
(degenerescena cordoanelor anterioare, fascicolele piramidale). n cazuri grave se poate
ajunge la forme neuro-psihice (tulburri de atenie i concentrare, agitaie, stri depresive,
maniacale sau paranoide, halucinaii auditive, tulburri afective, uneori demen). Sindromul
neurologic se poate instala uneori i naintea celui anemic.
Alte manifestri: pot apare insuficien cardiac, leziuni hepatice, leziuni
pancreatice, atrofia i friabilitatea prului etc.
23

Examinri de laborator
a) n sngele periferic se constat anemie sever, adeseori sub 1 milion/mmc,
hipercrom (ncrcarea cu Hgb este normal sau crescut), cu anizocitoz, poikilocitoz, dar
mai ales cu macrocitoz i megalocitoz (o parte din hematii au 10-14 microni); curba Price-
Jones este deviat la dreapta, Pot fi prezente leucopenie (cu granulocitopenie) i
trombocitopenie moderate. Reticulocitoza este sczut sub 0,7% (anemie
hiporegenerativ). n frotiul periferic se constat modificri sugestive pentru diagnostic:
foarte multe macroovalocite i megalocite (aspect deja amintit), uneori eritroblati sau chiar
megaloblati. n seria alb exist o deviere la stnga (celulele mai tinere - metamielocii,
mielocii) dar i la dreapta (hipersegmentare granulocitar).
b) Examenul mduvei osoase este hotrtor pentru diagnostic: se constat o
mduv n general bogat n celule (din cauz c timpul de diviziune a fiecrei celule este
foarte mult prelungit); n seria roie, n locul eritroblatilor apar megaloblati: celule mai
mari, cu nucleu foarte mare i care rmne imatur (cu aspect reticulat-perlat) pn n stadii
avansate de difereniere; adeseori nucleul prezint nmuguriri, fragmentri, mitoze asimetrice
i coexist multiplii corpi Jolly; n seria alb se constat celule de talie mare, cu nuclei mari
(promielocii i mai ales metamielocii gigani), ca i pleiocariocite. Seria megacariocitar
prezint megacariocite cu nucleu gigant, excesiv segmentat.
c) Semne bio- i citochimice (evideniaz caracterul hemolitic al anemiei):
hipersideremie peste 120 gama% i creterea hemosiderinei medulare (fierul seric nu poate
fi utilizat din cauza nematurrii megaloblatilor), hiperbilirubinemie neconjugat cu
urobilinogenurie, creterea LDH. Hemoliza se produce att n mduva osoas (eritropoiez
ineficient) ct i periferic (n splin).
d) La bolnavii tratai cu vitamina B 12 sau acid folic nainte de precizarea
diagnosticului simptomatologia este mai tears. Megaloblastoza dispare la 8-12 ore de la
administrarea vitaminei B12, diagnosticul punndu-se pe persistena hipersegmentrii
granulocitare n sngele periferic i a metamielocitelor gigante n mduva osoas.
e) Nivelul de vitamina B12 din snge (cobalamina seric). Valoarea normal este
200-900 pg/ml. La valori sub 150 pg/ml apare sindromul anemic i manifestrile neurologice.
f) Nivele crescute de homocistein i acid metil-malonic. Homocisteina crete i
n deficitul de folai dar nu i acidul metilmalonic.
g) Atc anti-factor intrinsec i anti-celule parietale n 50% din cazuri.
Diagnostic
Diagnosticul de anemie Biermer se pune pe baza tabloului clinic (anemie sever
suportat relativ bine), a macrocitozei n frotiul sanguin, a mduvei osoase megaloblastice, a
aclorhidriei histamino-refractare. Poate fi utilizat i testul Schilling pentru confirmarea lipsei
factorului intrinsec (demonstrarea absenei absorbiei intestinale a vitaminei B 12 marcat cu
radiocobalt): se administreaz per os 0,5 microCurie de vitamin radio-activ, apoi la 2 ore, a
100 gama vitamina B12 i.m. cu rolul de a mpiedica fixarea vitaminei radioactive absorbite,
favoriznd astfel eliminarea ei; la individul normal se elimin n urina de 24 de ore 10-40%
din radio-activitatea administrat, pe cnd la biermerieni sub 6% (uneori sub 2%). Testul
meninut pozitiv dup administrarea mpreun cu vitamina B12 i a unei cantiti de factor
intrinsec, pledeaz pentru originea intestinal a tulburrii absorbiei, pe cnd normalizarea
lui, pentru originea gastric a acesteia. n cazul n care disbacterioza este cauza tuburrii de
absorbie, testul se normalizeaz dup un tratament cu antibiotice per orale.
Un element important n sprijinul diagnosticului de anemie Biermer l reprezint
aparaia crizei reticulocitare dup cteva zile de tratament (ziua 5-7).
Diagnosticul diferenial
Anemia Biermer trebuie difereniat de:
24

1) Anemiile megaloblastice prin deficit de acid folic. n aceste cazuri lipsete atrofia
gastric i tulburrile neurologice. Nivelul de vitamina B12 este normal. Apare frecvent n
sarcin, alcoolism i la pacienii malnutrii;
2) Anemiile hemolitice. Acestea sunt normocrome, normocitare. De regul
intensitatea icterului i splenomegalia este mult mai important. n caz de hemoliz
prelungit apare deficitul de acid folic i mduva ia aspect de megaloblsatoz. n formele
autoimune testul Coombs se pozitiveaz;
3) Anemiile feriprive asociate unei megaloblastoze (n care ns, capacitatea total
de legare a fierului este crescut i nu sczut ca n anemia Biermer);
4) Anemiile macrocitare simptomatice (dup hemoragii, n hepatopatii cronice, n
hipotiroidie i n unele tumori etc).
n deficitul de vitamina B12 de alt natur dect anemia pernicioas, aciditatea
gastric este prezent.
Evoluia
Boala evolueaz n pusee lent-progresive cu anemie foarte sever, care cedeaz
uor la tratament, dar recidiveaz n cteva luni sau cteva sptmni dac se ntrerupe
tratamentul. nainte de introducerea tratamentului cu ficat, extracte de ficat i mai ales cu
vitamina B12, anemia era "pernicioas" i ducea la exitus. Dup introducerea tratamentului,
anemia Biermer a devenit forma de anemie cea mai uor tratabil, cu rezultate terapeutice
spectaculare.
n evoluie, exist riscul apariiei polipozei gastrice i a neoplasmului gastric, dup
un numr de ani de via.
Evoluia i prognosticul celorlalte forme de anemie megaloblastic (n afar de
anemia Biermer) prin carena de vitamina B 12 i de acid folic, depind de natura bolii de baz
i de administrarea corect a tratamentului.
Tratament
Pe lng repaus i alimentaie bogat n proteine i vitamine, esenial este
tratamentul cu vitamina B12. Vitamina B12 se administreaz parenteral. Sunt preferate
dozele de atac mari (100 -1000 g/zi) vizndu-se meninerea unui nivel normal de vitamin n
ser i umplerea din nou a depozitelor. n prezent aceast atitudine este preferat celei care
recomanda de la nceput doze mici (motivat prin eliminarea vitaminei n exces). Dozele se
scad treptat pe msura corectrii anemiei. Se administreaz 50-100 g/zi pn la
normalizarea numrului de hematii i a cantitii de hemoglobin; dup aceea, se dau doze
de 100 g sptmnal nc 2-3 luni, apoi 50-100 g de 1-2 ori pe lun toat viaa; eventual,
dozele se dau la intervale mai scurte n caz de infecii, operaii, spre sfritul iernii etc.
Uneori este necesar asocierea fierului care se consum intens n perioada de reparare a
anemiei; acesta se administreaz timp de 4-6 sptmni.
n caz de existen a leziunilor neurologice, se ncepe tratamentul cu doze foarte
mari de vitamin B12 (1000 g/zi) care se administreaz timp de 6-8 luni de zile, dup care
dozele se rresc. Uneori se poate recurge la administrarea de vitamina B 12 intrarahidian.
Sindromul neurologic cedeaz greu lsnd uneori sechele.
Acidul folic poate ameliora modificrile hematologice, dar agraveaz modificrile
neurologice, de aceea este contraindicat n caz de mieloz funicular manifestat. Carena
de acid folic se trateaz per oral (15-20 mg/zi; 1 tbl = 5 mg); durata administrrii este n
funcie de severitatea manifestrilor i de persistena factorului cauzal. n deficitul provocat
de drogurile antifolice este activ numai acidul folinic (leucovorin) administrat parenteral (24
mg/zi fracionate n patru prize).
Transfuziile de snge sunt rareori necesare deoarece, chiar la cifrele joase de
hemoglobin, bolnavii au o adaptare bun la hipoxie.
Preparatele de factor intrinsec sunt ncercate per oral, dar implic riscul formrii
de anticorpi. Se va administra i acid clorhidric cu pepsin ca substitutiv al sucului gastric
anacid.
25

Semnul cel mai precoce al eficienei tratamentului este creterea rapid i marcat
a reticulocitelor ("criza reticulocitar"), fenomen care se produce n ziua a 6-a de la
nceputul administrrii vitaminei B12 i depete 10-20%. Criza reticulocitar este cel mai
bun indiciu c n cazul dat a fost o caren de vitamina B 12 i este un criteriu terapeutic de
confirmare a diagnosticului. n zilele i sptmnile urmtoare, reticulocitoza scade treptat
pn la normal.
Pacienii cu rezecii gastrice sau intestinale vor fi urmrii periodic pentru
surprinderea modificrilor hematologice ct mai precoce.

ALTE ANEMII MEGALOBLASTICE I MACROCITARE

Etiopatogeneza lor a fost artat la nceputul capitolului. De menionat cteva


noiuni mai importante pentru practic:
1) n faa oricrei anemii megaloblastice trebuie cutat n mod insistent un cancer
gastric, sau dac acesta se exclude, o polipoz gastric sau un cancer cu alt localizare.
2) n orice anemie megaloblastic trebuie controlat "criza reticulocitar"; dac
aceasta nu se produce, trebuie cutat o alt cauz a anemiei (dect boala Biermer) i mai
ales un cancer sau o leucoz.
3) n orice anemie megaloblastic cu aciditate gastric prezent sau care nu
rspunde la tratament prin criz reticulocitar, trebuie cutat un cancer sau o leucoz. Mai
ales leucemiile acute n stadii incipiente, cu procesul hiperplazic limitat n unele sectoare
osoase inaccesibile investigrii (criptoleucoza), pot evolua cu tabloul unei anemii
megaloblastice (aspect "mielodisplazic") i leucoza sanguin sau medular s apar de abia
dup cteva sptmni sau luni.
4) Tratamentul cu acid folic se va face numai n anemiile megaloblastice din sprue
sau din sarcin, rareori n alte cazuri n care exist argumente certe pentru o caren de acid
folic.
5) Tratamentul cu acid folic nu se va face n cazurile de anemie megaloblastic cu
mieloz funicular manifestat.
6) Orice bolnav cu anemie megaloblastic va fi controlat periodic tot timpul
vieii, existnd posibilitatea dezvoltrii unui cancer sau a unei leucoze.

D. ANEMIILE HIPOCROME
(Anemii prin tulburarea sintezei de hemoglobin)

Anemiile hipocrome se caracterizeaz prin deficitul de sintez i apoi de stocare a


hemoglobinei (Hgb) n eritroblati. Concentraia Hgb eritrocitare este sczut (eritrocite
hipocrome), eritrocitele vor avea dimensiuni diminuate (microcitoz, platicitoz). Fierul
seric este, n general, semnificativ sczut.
Sinteza Hgb n eritroblati necesit: sinteza hemului (n mitocondrii) i a
hemoglobinei (n citoplasm). Sinteza hemului necesit sinteza de protoporfirin i legarea
acesteia de fier. Anemiile hipocrome pot apare deci n tulburri ale metabolismului fierului,
dar i n tulburri ale sintezei protoporfirinei i globinei.
n practic, cele mai multe anemii hipocrome se produc prin tulburri ale
metabolismului fierului.

Etiopatogenez
Din acest punct de vedere, anemiile hipocrome pot fi clasificate astfel:
I. Tulburri n sinteza hemului:
A. Afectarea metabolismului fierului
1. Anemii hipocrome prin caren de fier: anemia feripriv.
2. Anemii hipocrome prin repartiia anormal a Fe n organism:
a) stocarea Fe n macrofage (infecii i inflamaii cronice, neoplazii);
26

b) blocarea Fe n plmni: hemosideroza pulmonar;


c) lipsa transferinei transportoare (atransferinemia congenital);
d) blocarea receptorilor eritroblatilor pentru Fe.
B. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1. Anemii sideroblastice ereditare (deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i
coproporfirinogen-oxidaz);
2. Anemii sideroblastice dobndite:
a) Anemia sideroblastic idiopatic dobndit;
b) Anemii sideroblastice simptomatice: intoxicaii cu plumb, induse de
droguri (cloramfenicol, HIN), n neoplazii, hemopatii maligne, boli de
colagen, mixedem, uremie etc.
II. Tulburri n sinteza globinei:
A. Prin deficit cantitativ (bolile talasemice).
B. Prin deficit calitativ (hemoglobinopatii - Hgb C, Hgb F, etc.).
De menionat c anemia hipocrom este hiposideremic atunci cnd este produs
prin afectarea metabolismului Fe (IA) i hipersideremic n situaia producerii ei prin
tulburarea sintezei protoporfirinei sau a globinei (IB, II).

1. ANEMIA FERIPRIV

Anemia feripriv se definete ca o stare patologic de tulburare a


hemoglobinosintezei, consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier ale organismului,
exprimat hematologic prin anemie microcitar-hipocrom. Este cea mai frecvent dintre
anemiile hipocrome i cea mai frecvent form de anemie.

Metabolismul fierului i aspecte patogenetice

Fierul este un element indispensabil tuturor celulelor i esuturilor. El intr n


compoziia proteinelor i enzimelor care transport oxigenul ctre esuturi; tot fierul
favorizeaz schimburile de electroni n procesele de oxido-reducere (Hgb, citocromi,
peroxidaze, catalaze), fixarea nitrogenului i sinteza ADN. Fierul are ns i un potenial
toxic. Acesta rezid din capacitatea sa de a reaciona cu oxigenul, cu producerea unor
radicali liberi, extrem de nocivi.
n organism exist aproximativ 4-5 g de fier. Cea mai mare parte (circa 2,5 g, 2/3 din
total) se gsete n Hgb iar alte 1,5 g sub form de depozit. Cantiti mici (sub 4%) intr n
compoziia mioglobinei sau a fermenilor respiratori celulari (citocrom C, catalaz).

Proprieti biochimice
Atomul de fier are proprieti importante din punct de vedere biologic:
n soluie, fierul este prezent n dou forme (Fe2+ i Fe3+) fiind, la pH-ul
fiziologic, foarte puin solubil, mai ales forma Fe3+;
accept i cedeaz foarte uor un electron (deci se reduce i se oxideaz
uor), de la Fe2+ la Fe3+ i invers;
formeaz uor legturi covalente, fr a-i modifica valena;

Fierul ionic liber este nociv; pentru a se evita efectele toxice, el este legat de proteine
suport. n acest fel devine posibil transportul n fluidele organismului, cel transmembranar i
de asemenea stocarea sa sub o form nu doar non-toxic dar i uor de mobilizat.
Principalele proteine implicate n metabolismul fierului:
- feroportina exportator de Fe din enterocit i din macrofage n circulaie;
- transferina asigur transportul fierului n circulaie;
- feritina asigur depozitarea Fe sub o form care permite mobilizarea lui la nevoie
27

Absorbia fierului n organism


Pentru a se compensa pierderile fiziologice de fier (prin exfolierea celulelor epiteliale,
minuscule pierderi digestive, sngerri fiziologice), la nivel intestinal sunt absorbite zilnic 1-2
mg de fier. O diet echilibrat conine aproximativ 13-18 mg fier/zi (circa 6 mg fier la 1000
de calorii). n alimente, fierul este prezent n carne (n compoziia mioglobinei) sau n
vegetale (sub form de sruri anorganice). Fierul provenit din preparatele de carne (fier
organic, heminic) are o biodisponibilitate superioar; carnea este deci principala surs
alimentar de fier. Fierul aflat n preparatele vegetale (anorganic) are o biodisponibilitate de
aproximativ 5 ori mai mic; fierul vegetal este puternic chelat i se gsete sub form
insolubil, trivalent (Fe feric).
Absoria fierului alimentar are loc la nivelul duodenului i n porinea proximal a
jejunului, prin intermediul enterocitelor situate n zona vrfului vililor intestinali. Fierul este
absorbit la nivelul polului apical al enterocitului, transferat n regiunea bazo-lateral a celulei
i ulterior transferat n plasm.
Fierul provenit din alimente nu poate fi absorbit din intestin dac se gsete sub
form oxidat Fe3+. El va fi redus la forma Fe2+ de ctre unele reductaze aflate n lumenul
intestinal; i ulterior transportat n enterocit prin legarea de un transportor transmembranar
specific. Hemul provenit din digestia mioglobinei (din carne) are capacitatea de a traversa
pasiv membrana enterocitului; n interiorul enterocitului hemul este metabolizat de ctre o
hem-oxigenaz i Fe2+ eliberat din compoziie.
Pentru a ajunge n circulaie, Fe2+ are nevoie de o protein transportoare,
feroportina, care l va exporta din citoplasma enterocitului. n procesul traversrii
transmembranare, dinspre enterocit n circulaie, fierul purtat de feroportin va fi reoxidat la
Fe3+; la acest proces particip o feroxidaz transmembranar numit hefestin. O mic parte
din fierul absorbit rmne stocat n enterocit, legat de feritin, fiind ulterior eliminat odat cu
exfolierea fiziologic a celulelor enterale. n circulaie feroportina va ceda Fe3+ proteinei
transportatoare, transferina.

Reciclarea fierului eritrocitar


Fierul din componena hemoglobinei (a hemului) este supus unei reciclri. Acest
proces se realizeaz cu concursul macrofagelor tisulare, n principal la nivelul splinei, dar i
n mduva osoas hematogen sau n celulele Kupffer hepatice. n cursul unei zile sunt
reciclate aproximativ 20 ml de eritrocite, 25-30 mg fier, cantitate ce va asigura necesarul
zilnic pentru eritropoiez.
Eritrocitele mbtrnite sunt recunoscute de ctre macrofage i ulterior fagocitate.
Prin intermediul unui complex enzimatic situat n reticulul endoplasmatic macrofagic are loc
degradarea acestora. Din catabolizarea hemului va rezulta fier, bilirubin i CO. Fierul va fi
pe de o parte transferat n plasm i, pe de alt parte, stocat n macrofag, sub form de
feritin.
Exportul Fe2+ din macrofag este mediat, similar celui din enterocit, de feroportin. n
plasm, Fe2+ oferit de feroportin va fi oxidat la Fe 3+ de ctre ceruloplasmin i apoi preluat
de proteina plasmatic transportoare, transferina.

Transportul fierului n circulaie


Fierul circul n plasm legat de o protein transportatoare, transferina (siderofilina),
protein sintetizat de ficat; aceasta asigur meninerea Fe3+ n stare inert i livrarea
acestuia la esuturi. n condiii fiziologice, transferina fixeaz specific aproximativ 100
micrograme de fier, ceea ce reprezint aproximativ 30% din capacitatea sa total de
saturaie; restul de 2/3 este etichetat drept "capacitate latent de legare a fierului". Nivelul
plasmatic al transferinei este denumit i capacitate total de legare a fierului (CTLF) i
cuprinde transferina nelegat de fier+transferina care leag fierul (valori normale 300-360
microg/dl). Procentul de transferin saturat cu Fe3+ se numete saturaia transferinei; el sa
calculeaz dup formula: sideremie/CTLF x 100 = saturaia transferinei.
Fierul transportat de transferin reprezint doar 0,1% din totalul fierului din organism
(n total 3-4g ) dar este un compartiment cu un turnover accelerat. Concentraia normal a
28

fierului n ser (sideremia) este de 60-150 microg/dl, reprezentat ntr-o msur majoritar de
fierul legat de transferin.
n condiii patologice, dac cantitatea de fier plasmatic este crescut, mai nti se
satureaz transferina. Dac capacitatea acesteia de legare este depit, o cantitate de fier
va fi preluat de albumine, alta va fi legat de citrai, ulterior fierul poate aprea sub form
liber n plasm. Fierul nelegat de transferin deine capacitatea de a ptrunde uor n
esuturi, mai ales n ficat i cord, devenind un element cu important potenial toxic
(hemocromatoz).

Utilizarea fierului la nivel medular


Aproximativ 40-90% din fierul care intr n organism este depozitat n "rezervele" din
mduva hematoformatoare, la care apeleaz pe msur ce produce eritroblatii maturai
(care pot sintetiza Hgb). n mduv fierul este depozitat (sub form de feritin i
hemosiderin) n macrofage. Acestea, mpreun cu eritroblatii care o nconjoar, formeaz
aa-numitele "insule eritroblastice", n interiorul crora fierul trece de la macrofage (celule
"doic") n citoplasma eritroblatilor (repartizndu-se n mod uniform). Aproximativ 40-60%
dintre eritroblati conin, n mod normal, fier intracitoplasmatic i se numesc "sideroblati".
Cercetarea hemosiderinei medulare (a fierului din macrofage i din eritroblati, cu ajutorul
coloraiei Perls) constituie cea mai util metod de evaluare a rezervelor de fier n organism.
Ptrunderea complexului fier-transferin n celule este mediat de un receptor
membranar specific (transferrin receptor-TfR), prezent pe suprafaa marii majoriti a
celulelor. Sunt descrise 2 tipuri de TfR (TfR1 i TfR2); TfR1 deine n condiii fiziologice rolul
principal. n mod logic, precursorii eritroizi medulari vor exprima pe suprafaa celular un
numr foarte mare de TfR (aproximativ 1 milion TfR/celul). Dup legarea de TfR, complexul
fier-transferin este internalizat prin endocitoz. n endosom, Fe 3+ se desprinde de
transferin (care rmne ataat de TfR1), este redus la Fe 2+ i apoi transferat n citosol
i/sau livrat mitocondriei, pentru a fi utilizat n sinteza hemului. Dup eliberarea fierului,
transferina se separ de TfR i este secretat n plasm, pregtit pentru a capta alt
cantitate de Fe3+. (kiss and run).

Depozitarea fierului
Rezervele de fier ale organismului rmn, n condiii normale, aproape toat viaa
neschimbate, fierul eliberat n urma proceselor celulare i metabolice fiind reutilizat pentru
noi sinteze.
Stocarea fierului este realizat cu concursul feritinei. Hemosiderina este o feritin
parial degradat, detectat la nivelul macrofagelor. Fierul depozitat n feritin este uor de
mobilizat acolo i atunci cnd este nevoie. Hemosiderina este o madalitate de stocaj cu
biodisponibilitate mult mai redus. n circulaie exist o cantitate mic de feritin, provenit
din depozite. Nivelul acesteia este important deoarece este direct proporional cu depozitele
de fier.
Toate celulele au depozite de fier dar cea mai mare cantitate de fier stocat se gsete
la nivelul mduvei, ficatului i splinei. Depozitele hepatice sub form de feritin sunt
principala surs de fier de rezerv.
Depozitele medulare de fier pot fi evideniate (din aspirat medular sau biopsie osteo-
medular) cu ajutorul unor coloraii speciale (albastru de Prusia sau coloraia Perls). Fierul
stocat n macrofage ca i hemosiderin apare ca i mici granule albastre n citoplasm.
Peste 40% din eritroblati au mici depozite de fier n citoplasm (sideroblati); celulele
eritrocitare care si-au expulzat nucleul i la care se evideniaz depozite de fier sunt
denumite siderocite.

Eliminarea fierului din organism


Pierderile fiziologice sunt reprezentate de mici sngerri mucoase, descuamarea
celulelor epiteliale, cderea prului, sngerri menstruale, etc. Cantitatea de fier pierdut de
organism va fi recuperat prin absorbie intestinal din alimente.
29

Organismul nu dispune de mecanisme care s asigure eliminarea eficient a unui


eventual exces de fier. Suprancrcarea cu fier poate fi ns prevenit prin reglarea
absorbiei intestinale i a reciclrii macrofagice.

Reglarea metabolismului fierului


n reglarea metabolismului fierului sunt implicai factori multipli i numeroase
mecanisme. Homeostazia fierului este un proces supus unui control complex, menit s evite
att deficitul ct i suprancrcarea cu fier a organismului (hemocromatoza). n ansamblul
mecanismelor reglatoare, nivelul intracelular de fier este principalul semnal pentru un
complex de proteine citoplasmatice (iron regulatory proteins-IRP) i secvene ale ARNm (iron
responsive elements-IRE).
n ficat se sintetizeaz o protein specific denumit hepcidin, cu rol crucial n
reglarea nivelului fierului plasmatic. Ea se leag de feroportin, ndeosebi la nivelul
enterocitelor i al macrofagelor, induce degradarea acesteia, cu scderea trecerii fierului din
celule n plasm, astfel nivelul plasmatic al fierului va scdea. Scderea capitalului de fier a
organismului, anemia i hipoxia subsecvent determin scderea produciei de hepcidin.
Nivelul de feroportin va fi mai ridicat, va fi crescut absorbia intestinal a fierului i de
asemenea i eliberarea acestuia din macrofage. n inflamaii cronice, infecii, neoplazii
sinteza hepcidinei este crescut, determinnd o diminuare a absorbiei intestinale de fier i
retenia acestuia n macrofage.

Figura nr.3. Metabolismul i reciclarea fierului

Etiologie
Anemia feripriv este cea mai rspndit form de anemie de pe glob, fiind
semnalat la ambele sexe (mai frecvent la femei) i la toate vrstele. Tulburarea
fundamental a anemiei feriprive este scderea cantitii de fier din organism. Anemia
feripriv este ntotdeauna secundar. Cauzele care duc la depleia fierului sunt:
30

A. Pierderi crescute de fier


1. Sngerri mici, dar cronice sau repetate:
la nivelul tractului digestiv: esofagit, hernie hiatal (cu exulceraii), ulcer (gastric,
duodenal), gastrit, duodenit, boli inflamatorii intestinale, boal hemoroidal,
polipoze, diverticuloze, neoplazii (esofagiene, gastrice, colon - mai ales stng,
angiodsplazie, teleangiectazie ereditar, etc
genitale la femei: menstruaii prea abundente (peste 80 ml) sau metroragii
(hemoragii uterine ntre menstruaii) n afeciuni inflamatorii, fibroame, cancer,
tulburri hormonale;
urinare: hematurie n tumori, litiaz, polipi etc;
pulmonare: hemoptizii n TBC, broniectazie, stenoz mitral, neoplasme;
epistaxis abundent, frecvent;
hemoragii factitioase (n tulburri psihice, asociate ce tendine de autoflagelare,
automutilare)
hemoragii chirurgicale mari
Toate hemoragiile de mai sus pot fi cauzate i de sindroame hemoragipare:
trombocitopatii, vasculopatii, tulburri de coagulare. De reinut c la brbai sediul cel mai
frecvent al hemoragiilor este tubul digestiv, iar la femei sfera genital.
2. La donatorii de snge, n caz de prize mari, repetate i/sau pe un fond de "rezerve"
de fier reduse.
3. Hemoliza intravascular cronic: hemoliza cronic asociat protezelor valvulare
cardiace mecanice, hemoglobinuria paroxistic nocturn, (n care anemia rezult din
sumarea lizei eritrocitelor i pierderii cronice de fier).

B. Consumul exagerat de fier:


1. Perioada de cretere din copilrie (primul an de via, ntre 4-6 ani, vrsta colar)
i adolescen (cnd la fete se adaug i menarha); n aceste perioade necesarul de fier
este mult crescut. Existena unei cantiti reduse de Fe n depozite de la natere, fie pentru
c mama a fost anemic, fie la prematuri (Fe se depoziteaz n SRE al ftului n ultimele 3
luni de sarcin), reprezint un factor care se sumeaz celui anterior amintit.
2. Sarcina i alptarea au nevoie de o cantitate mult mai mare de fier (creterea
masei sanguine, formarea rezervelor ftului, pierderea de Fe la natere, pierderea a 0,5-1
mg Fe/zi n cursul lactaiei). Dou treimi dintre gravide au un deficit de fier n ultimul trimestru
al sarcinii.

C. Reducerea aportului de fier:


1. Deficitul de Fe n alimente: la adult, situaia se realizeaz doar n cazurile extreme
de nfometare (n rile subdezvoltate, prizonierat, vegetarism, etc). Exist o relaie direct
proporional ntre numrul de calorii din alimentaie i cantitatea de fier coninut. La sugar
se poate produce prin alimentaia excesiv cu lapte acidulat (acizii organici blocnd fierul din
lapte).
2. Aclorhidria poate produce lipsa de ionizare i reducere, deci i de absorbie a
fierului; situaia poate aprea n cazul gastritei atrofice (autoimune sau asociate infeciei cu
Helicobacter Pylori), n cazul utilizrii prelungite a inhibitorilor pompei de protoni (omeprazol
pantoprazol lansoprazol, etc).
3. Absorbia deficitar de fier n duoden i intestinul subire prin:
rezecii gastro-duodenale (gastrectomie totala sau parial).
scurtcircuitri ale duodenului, tranzit accelerat prin duoden i jejun
sindroame de malabsorbie cu atrofie a mucoasei intestinale (ex sprue), boal
celiac (chiar i n absena altor manifestri clinice).
4. n unele parazitoze intestinale (de obicei, n cadrul unor sindroame de
malabsorbie).
31

Dac se caut atent i sistematic toate aceste cauze, ele pot fi depistate n
majoritatea covritoare a cazurilor de anemie feripriv, rmnnd puine cazuri n care
cauza nu poate fi precizat clinic.

Tablou clinic
Debutul anemiei feriprive este insidios. Boala poate evolua ctva timp latent, fr
anemie manifest (stadiul deficienei latente de fier); apoi, ea devine manifest clinic prin
prezena anemiei hipocrome, moderate sau severe (stadiul de anemie feripriv). Indiferent
de cauz, compartimentele metabolismului fierului se resimt ncepnd cu rezervele i
terminnd cu utilizarea.
Simptomatologia clinic se grupeaz n trei categorii:
1. Semnele bolii de baz;
2. Semnele anemiei: acestea se coreleaz mai puin cu severitatea anemiei, ct mai
ales cu ritmul ei de instalare. Cel mai adesea, anemiile feriprive se instaleaz lent i se
accentueaz progresiv. Bolnavii prezint fatigabilitate pronunat, palpitaii, dispnee de efort,
acufene, cefalee. Paloarea este n general "alb" sau cu aspect de "porelan", fiind ns
caracteristic nuana albstruie a conjunctivelor bulbare. Starea clinic este mai sever
dect ar fi de ateptat dup numrul de eritrocite din circulaie, deoarece acestea au o
capacitate redus de transport de oxigen (coninut redus de Hgb).
3. Semne ale suferinei tisulare generate de carena fierului:
a) ndeosebi la nivelul epiteliilor, tractul digestiv fiind cel mai des afectat. Stomatita
angular se manifest prin ulceraii sau fisuri (ragade) comisurale; aceste modificri depind
i de carena de vitamina B2 (ariboflavinoz). Uneori exist o glosit, dat de atrofia
epiteliului (papilelor) mucoasei linguale, cu arsuri n limb i aspect mai rou i lucios al
limbii. Atrofia epiteliului esofagian poate da disfagie i arsuri la deglutiie (sindromul
Plummer-Vinson). n cazuri severe i mai ales la copii, anemiile feriprive se nsoesc de o
gastrit atrofic, manifestat cu inapeten i alte tulburri dispeptice, precum i de o atrofie
a mucoasei duodeno-jejunale.
b) modificri caracteristice ale pielii i fanerelor: pielea este mai uscat, cu
descuamaie superficial fin; prul este mai decolorat i sfrmicios, cade n cantitate mare
i crete ncet; unghiile devin mai moi, friabile (se rup uor), striate, eventual cu mici
excavaii (aspect de degetar) sau cu concavitate mare n loc de convexitate (koilonichia -
unghie n linguri).
c) alte manifestri: atrofia mucoasei nazale cauzeaz ozena prin lips de fier; uneori
(mai ales la copii) s-a descris sindromul pica (comportament anormal cu tendin de a ingera
var, pmnt, crmid, ghea etc.); splenomegalia poate fi ntlnit, ns foarte rar (5% din
cazuri); deficienele imunitare (secundare carenei de fier) induse de scderea ponderii
limfocitelor T, a capacitii de fagocitoz a macrofagelor precum i pierdea intestinal de
imunoglobuline explic infeciile mai frecvente; menoragiile (iniial factor cauzal) pot fi
accentuate de modificrile de troficitate ale mucoasei genitale; n formele prelungite i
severe pot fi prezente tulburri neurologice (aspect pseudotabetic, ca n anemia Biermer).
n trecut, n cadrul anemiilor feriprive, erau descrise o serie de entiti clinice
particulare: cloroza tinerelor fete i cloranemia achilic Schulten. Prima era descris ca
aprnd n perioada pubertii, iar cea de-a doua, la femei ntre 30-50 de ani i asociat cu
aclorhidrie gastric. n prezent nu mai sunt considerate forme "primare" de anemie feripriv;
n producerea lor sunt incriminate, ca principal factor etiologic (pe lng un aport alimentar
insuficient i depozite tisulare de fier reduse) pierderile prin meno-metroragii. Aclorhidria este
secundar hipoxiei anemice i atrofiei mucoasei gastrice.

Etapele deficitului de fier


1. Deficitul latent de fier. Dac cantitatea de fier absorbit este depit de cea a
pierderilor este mobilizat mai nti fierul aflat n depozite. Va aprea scderea hemosiderinei
medulare (lipsa fierului din macrofage, cu ajutorul coloraiei Perls, cu fericianur de potasiu)
i a feritinei serice. Evaluarea fierului medular este n continuare cea mai valoroas
32

examinare. Determinarea nivelului feritinei serice ofer informaii valoroase privind cantitatea
de fier din depozite la 1 g/l feritin seric corespunde la 8-10 mg fier aflat n depozite.
Sinteza feritinei este crescut de unii mediatori ai inflamaiei (independent de cantitatea de
fier din depozite) ca i n afeciuni asociate cu lezarea celulelor hepatice (cu eliberare
plasmatic a feritinei din celulele hepatice).
Pe msur ce stocurile de fier sunt tot mai mici, eritroblatii vor exprima pe
membran tot mai muli receptori pentru transferin (TfR); o cantitate din acetia vor fi
eliberai i n plasm, unde pot fi cuantificai. Deficitul de fier va fi deci urmat de o cretere a
concentraiei plasmatice al TfR. Aceast cretere nu este ns specific deficitului de fier,
ea poate aprea i alte stri asociate cu o hiperplazie eritroid (hemoliz, megaloblastoz)
sau n unele sindroame mielodisplazice. Pentru creterea specificitii celor 2 examinri de
laborator, feritinemia (scade n deficitul de fier dar poate fi normal sau crescut n prezena
unei strii inflamatorii) i concentraia TfR (crete n deficitul de fier i este normal n strile
inflamatorii) se utilizeaz raportul dintre acestea (raport TfR/feritinemie), care s-a dovedit
util n screeningul populaional al deficitului de fier i, de asemenea, n evaluarea eficienei
tratamentului de substituie cu preparate de fier.
.
Tabelul nr. III . Stadiile deficitului de fier

2. Odat ce stocurile de fier au fost epuizate (deficit latent de fier) va aprea


scderea sideremiei, creterea transferinei nesaturate (capacitatea total de legare a
fierului-CTLF) i scderea saturaiei transferinei.
3. Dup ce saturaia transferinei a sczut sub 16% apare anemia feripriv n stadiu
iniial, cu scderea numrului de eritrocite, a hemoglobinei, o scdere a numrului de
reticulocite, scdere i mai marcat a sideremiei. Hematiile sintetizate n condiiile
deficitului de fier sunt mai mici (microcite), n consecin apare o cretere a indicelui de
distribuie celular (red cell distribution width-RDW), asociat de obicei cu valori sub 12g/dl
a hemoglobinei
Pe msur ce numrul microcitelor este tot mai mare, apare i scderea volumului
celular mediu (MCV), de regul asociind valori ale hemoglobinei sub 10g/dl.

Examinri de laborator n anemia feripriv

1. La examenul sngelui periferic:


33

anemie (pn la cel mult 2 milioane/mm3), Hgb foarte sczut;


hematiile sunt mici (microcitoz - sub 7 diametrul i sub 803 volumul) i plate
(platicitoz), cu saturaie deficitar n Hgb (hipocromie - concentraia medie de
Hgb pe hematie este sub 30%). n formele severe de anemie, eritrocitele au
aspect inelar (anulocite) i de celul int.
reticulocitele sunt normale sau uor sczute;
leucocitoza i mai ales trombocitoza pot fi expresia unei sngerri latente.

CL

CL CL

CS
CS CS

Normal An.feripriv Infecii


Sarcin

Fig.nr. 4. Aspecte ale metabolismului transferinei cu rol n diagnosticul diferenial al


anemiilor hipocrome. (CTLT = capacitatea total de legare a transferinei,
CS = capacitatea de saturaie, CL = capacitatea latent, CTLT = CS + CL)

2. Mduva osoas este bogat celular, cu predominana eritroblatilor; acetia sunt mici,
cu citoplasm redus, zdrenuit (predomin formele bazofile i policromatofile).
Hemosiderina medular (la coloraia Perls) este absent din macrofage, iar numrul de
sideroblati este sczut sub 10%. Acesta este testul cu cea mai mare valoare diagnostic
pentru anemia feripriv.
3. Fierul seric (sideremia) este mult sczut; capacitatea total de legare a fierului
este crescut, iar saturarea transferinei (calculat dup formula: Fe seric/CTLF x 100) este
ntotdeauna sub 16%.
4. Creterea zinc-protoporfirinei: n absena fierului zincul este ncorporat n
protoporfirin i poate fi msurat.

Diagnostic diferenial
A. Anemia feripriv trebuie difereniat de celelalte anemii hipocrome. Trebuie
reinut c anemia feripriv este singura form de anemie hipocrom care se nsoete de
hiposideremie, de creterea CTLF i de scderea fierului medular (absena lui din macrofage,
sideroblati sub 10%).
n talasemii poikilocitoza este foarte marcat; eritrocitele sunt mult mai subiri
- microplaticite (o hipocromie marcat la valori ale Hgb de peste 10 g/100 ml orienteaz
diagnosticul nspre talasemie), RDW este normal sau puin crescut. Sunt prezente
eritrocite cu punctaii bazofile i hiperreticulocitoz; se constat hipersideremie i
hemosiderin medular crescut. Diagnosticul este confirmat (n laboratoare speciale)
prin studiul migrrii electroforetice a Hgb anormale (Hgb A2 crescut).
Anemiile sideroblastice evolueaz cu sideremie i feritinemie crescut, iar
mduva conine numeroi sideroblati inelari (caracterizai prin dispoziia perinuclear a
granulocitelor de fier, ca un "inel").
Anemiile din infecii i inflamaii cronice sau din cancere sunt difereniate
de aspectul repartiiei fierului n mduva osoas: fierul este blocat n macrofage
34

(hemosiderin prezent n cantiti crescute), iar sideroblatii sunt abseni sau foarte
redui ca numr. Att sideremia ct i CTLF sunt sczute, feritina seric este crescut,
concentraia TfR este normal. Determinarea iniial a feritinemiei i a proteinei C
reactive (PCR) este obligatorie pentru orientarea diagnostic ntre cele dou tipuri de
anemii hipocrome.

Tabelul nr .IV. Diagnosticul diferenial al anemiilor hipocrome

B. Anemia feripriv trebuie difereniat i de celelalte grupe de anemii: hemolitice,


megaloblastice sau aplastice; diferenierea nu pune probleme deosebite innd cont de
aspectul frotiului de snge i de aspectul metabolismului fierului.

Tratament
1. Tratamentul etiologic const n depistarea i nlturarea cauzei care a produs
dezechilibrarea balanei fierului (a se vedea aspectele etiologice).
2. Tratamentul patogenetic este esenial i const n substituia cu fier n vederea
readucerii la normal a nivelului Hgb circulante i a fierului tisular precum i a refacerii
rezervelor de fier (care s poat fi mobilizate la nevoie). Creterea consumului de alimente
bogate n fier (creterea consumului de carne) este util dar singur nu poate corecta o
anemie feripriv deja instalat.
A. Tratamentul cu preparate orale
Produsele medicamentoase cu administrare oral reprezit opiunea terapeutic de
prim intenie, att din punctul de vedere al eficacitii ct i din cel al costului. Sunt preferai
compuii bivaleni: Fe sulfat, gluconat, fumarat sau complexe fier-polizaharide (ex fier
polimaltozat). Doza ideal este de 200 mg fier elemental/zi, administrate cu 2 ore nainte sau
dup alimentaie (pe stomacul gol). n cazul n care tratamentul este greu tolerat (la
aproximativ 10-20% din pacieni poate aprea constipaie, diaree, greuri, pirozis, balonri)
se poate ncerca un alt tip de preparat, scderea dozei sau administrarea postprandial.
Dozele mai mici dect 200 mg/zi au eficien terapeutic, dar raspunsul va fi mai lent i
durata tratamentului mai lung. ntruct tratamentul cu fier este de lung durat (2-4 luni) se
va recurge la administrarea de preparate cu coninut crescut de fier elemental pe tablet
(peste 100 mg) care pot fi luate ntr-o singur priz: Ferrogradumet, Tardiferon, Sorbifer
etc. De asemenea administrarea preparatelor de fier mpreun cu alimentele va determina
scderea absorbiei fierului la o treime, cu consecine asupra eficienei tratamentului i a
duratei acestuia. Pentru copii sau aduli cu probleme de deglutiie sunt disponibile preparate
lichide.
Se recomand administrarea preparatelor pna la atingerea unei valori normale a
Hgb (cteva sptmni) continundu-se nc 1-3 luni, pentru a asigura i umplerea
35

depozitelor. Se va avea n vedere faptul c odat cu corectarea anemiei, scade i rata


absorbiei fierului administrat. Pentru a evalua umplerea rezervelor macrofagice se poate
urmri nivelul feritinemiei sau raportul TfR/feritin.
Absorbia fierului este sczut de medicamentele care scad aciditatea gastric -
antiacide (lichide alcaline-pansamente gastrice), inhibitori H2 (ranitidin, famotidina,
nizatidin), inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, etc),
preparate coninnd enzime pancreatice, colestiramin, calciu, bifosfonai, ceai (negru sau
verde). Administrarea preparatelor de fier va scdea absorbia antibioticelor quinolonice
(norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina, etc), a bifosfonailor, cefdinirului,
levodopa, carbidopa, methyldopa, tiroxinei, penicilaminei, micofenolatului mofetil
(medicament imunosupresor, des utilizat post-transplant), a srurilor de cupru i zinc.
Pentru a evita deficitul relativ de acid folic, datorat eritropoiezei mai intense ce apare
dup administrarea de fier, se administreaz preparate de acid folic, 5-10 mg/zi, 7-15
zile/lun.
B. Tratamentul cu preparate parenterale
Tratamentul cu preparate injectabile de fier este indicat n caz de:
intoleran la administrarea oral (chiar dup schimbarea preparatului per
oral), de exemplu pe parcursul sarcinei;
pierderi de snge care depesc posibilitatea de compensare numai per oral
(ex sngerri genitale, anemie sever postpartum)
prezena unor boli digestive: gastrite severe, ulcer activ, hemoragii digestive
recente, colit ulceroas - care pot fi agravate de fierul per oral i n care terapia marial
"per oral" este contraindicat;
malabsorbie intestinal;
necooperarea bolnavului (n cura de atac sau n cea de ntreinere, dup
remisiune);
tratamentul i profilaxia anemiei feriprive pacienii cu insuficien renal
hemodializai, care urmeaz tratament cu eritropoietin i nu tolereaz preparatele orale
de fier
Dac se alege calea de administrare parenteral, este necesar calcularea dozei de
fier necesare, care poate fi calculat cu urmtoarea formul:

(Hgb ideal - Hgb actual )/Hgb ideal x greutatea corporal (kg) x 30

la care se adaug 500-1000 mg fier necesar pentru umplerea rezervelor. Astfel pentru un
pacient de 70 kg, cu hemoglobina 10 g/dl, la care intenionm obinerea unei valori a Hgb de
14g/dl, va fi necesar un total de 1100-1600 mg fier.
Exist 2 principale categorii de preparate:
a) preparate cu administrare intramuscular
b) preparate cu administrare n perfuzie endovenoas
a. Fier polimaltozat i fier dextroz cu adaus de fenol (Ferrum Hausmann):
administrarea intramuscular prezint inconveniente - reacii anafilactice/anafilactoide
sistemice, adenite regionale, tatuarea local a pielii n injectarea superficial, riscul apariiei
unor flegmoane musculare, riscul apariiei unui sarcom muscular la locul injeciei, etc. Din
aceaste motive administrarea intramuscular a preparatelor de fier nu mai este
recomandat.

b. Preparate de fier cu administrare intravenoas


Sunt complexe de fier cu diveri carbohidrai; n plasm aceste complexe sunt
fagocitate de elemente ale sistemului reticulo-endotelial (macrofage), carbohidratul este
degradat, fierul este predat feritinei i ulterior va urma calea obinuit de transfer n plasm
i utilizare la nivel tisular. Principalele preparate:
fier dextran 2 tipuri de preparate
36

- preparat cu mas molecular mare (denumiri comerciale DexFerrum, Imferon) -


deoarece administrarea sa a fost asociat cu reacii anafilactice severe s-a renunat la
utilizarea acestui preparat;
- preparat cu mas molecular mic (denumiri comerciale INFeD, Cosmofer) 100
mg/fiol; reaciile adverse de tip anafilactic/anafilactoid sunt mult mai rare dar totui
administrarea se accept doar dup testare i n condiiile accesibilitii imediate a tehnicilor
de resuscitare i de tratament al ocului anafilactic (black-box). Utilizarea este astzi
redus datorit apariiei pe pia a preparatelor cu profil de siguran superior. Este nc
extensiv utilizat n medicina veterinar.
fier - sucroz
- denumire comercial Venofer; este preparatul parenteral cu cea mai larg utilizare
(aprobat n Romnia din 2003), avnd reacii adverse rare i fiind bine tolerat. Conine 100
mg/fiol, se administreaz n 3-4 prize sptmnale a cte o fiol/zi, n microperfuzie.
fier carboximaltoz
- denumire comercial Ferinject (aprobat n Romnia din 2011) fiole cu 100 mg sau 500
mg un avantaj al preparatului const din posibilitatea administrrii ntr-o priz a unei
cantiti mai mari de fier, maxim 1000 mg.
fier izomaltoz
- denumire comercial Monofer (aprobat n Romnia din 2013) fiole cu 200, 500 sau 1000
mg cantitatea total de fier necesar poate fi administrat n una sau eventual dou prize
(maxim 20 mg/kg corp).
fier gluconat-sucroz
- preparat comercial Ferrlecit - mai bine tolerat dect fierul-dextran 62,5 mg/fiol,
administrri sptmnale n microperfuzie.
fier poliglucoz-sorbitol
- preparat comercial Feraheme (aprobat n Europa din 2012, doar pentru pacienii cu
insuficien renal dializai) 510 mg/fiol n total 2 administrri sptmnale.
C. Rspunsul la tratament
Indiferent dac substituia se face pe cale oral (cu doze optimale!) sau parenteral,
rspunsul la terapie va fi similar: Examinarea cheie pentru aprecierea eficacitii terapiei cu
fier este determinarea feritinemiei.
Dup 4-5 zile apare creterea numrului de reticulocite (criza reticulocitar)
Dup prima sptmn de tratament apare creterea valorilor Hgb,
ameliorarea simptomatologiei; dup 3 sptmni de tratament ne ateptm la o cretere
a Hgb cu aproximativ 2g/dl. MCV va crete concomitent cu hemoglobina.
Dac dup 2-3 sptmni de tratament nu apare o cretere a hemoglobinei
se pune problema ineficienei terapiei. Problemele care trebuie clarificate sunt:
corectitudinea diagnosticului: poate fi vorba de o anemie inflamatorie
(asociat unei inflamaii cronice, infecii cronice, boli de colagen, neoplazii) sau
talasemie;
pierderile prin sngerare continu? (situaia este sugerat de creterea
reticulocitelor, alturi de valori constante sau n scdere a hemoglobinei): va fi
necesar administrarea parenteral de fier i rezolvarea sngerrilor;
tratamentul este incorect urmat? (doz insuficient, orarul administrrilor
incorect, preparatul necorespunztor);
exist i alte deficiene ? (ex de acid folic, vit B12);
exist o malabsorie a fierului ?: se recomand administrarea fierului
perenteral,
n caz de hipo-anaciditate se pot ncerca preparate cu eliberare la nivel
duodenal (glycine-sulfat feros);
boal celiac- pentru diagnostic se recomand examen endoscopic cu
biopsie, determinarea atc anti-endomisiu;
37

gastrit atrofic (examen endoscopic cu biopsie, determinarea gastrinemiei, a


atc antiparietali);
gastrit Helicobacter pylori (examen endoscopic cu biopsie, Atc specifici IgG,
test cu ureaz); deseori dup eradicarea infeciei cu Helicobacter, atrofia
gastric se amelioreaz sau dispare, cu corectarea deficitului de absorbie.
D Transfuziile de snge
Se indic doar n anemii severe, au dezavantaje legate de complicaiile propriu-zise ale
transfuziei (inclusiv infecii virale) i costurile ridicate.
E. Tratamentul profilactic cu fier
Un tratament profilactic cu preparate de fier este necesar la:
gravide (mai ales la multipare) n a doua jumtate a sarcinii, 20-40 mg/zi;
copii imaturi (ca sirop sau picturi) dup vrsta de 3-4 luni;
gastrectomizai (n asociere cu acid folic);
donatorii de snge (timp de dou sptmni dup donare).

2. ANEMIA N INFECII CRONICE, INFLAMAII I NEOPLASME


(Anemia cronic simpl; anemia mediat de citokine)
Anemia cronic simpl este provocat de blocarea fierului n macrofage, cu deficit de
hemoglobinogenez i hipocromie secundar. Ea apare totdeauna n boli cronice: infecii
(TBC pulmonar, infecii urinare, osteomielit, etc), inflamaii (poliartrit reumatoid, LES,
artropatie psoriazic) sau neoplazii diverse.

Patogenez
Patogeneza acestui tip de anemie este complex:
Unele citokine proinflamatorii (n principal IL6, TNFalfa, IL1) determin
creterea produciei hepatice de hepcidin, deci va scdea absorbia intestinal de fier i
eliberarea fierului din macrofage, genernd o cantitate insuficient de fier disponibil
eritroblatilor. Stimulii proinflamatorii scad sinteza de feroportin, scznd i pe aceast
cale eliberarea fierului din macrofage
Ali mediatori ai inflamaiei, printre care IL1, membri ai familiei interferonilor
(IFN, IFN1, IFN1, IFN1), TNFalfa inhib proliferarea i diferenierea precursorilor
eritroizi, n mod direct sau prin scderea sintezei de eritropoietin i/sau scderea
exprimrii receptorilor pentru eritropoietin
Eritrocitele au o durat de via mai sczut, ca urmare a unei moderate
hemolize extracorpusculare (distrucia prin toxinele eliberate la nivelul inflamaiei sau prin
hiperfuncia SRE);
Hemoliza autoimun, hemoragia, hipersplenismul i invadarea medular
(ndeosebi n neoplazii; = anemie mieloftizic) pot fi mecanisme adiionale.
Simptomatologia bolii de baz domin tabloul clinic. Anemia apare ca un epifenomen,
se instaleaz lent (luni), cu o expresivitate moderat.

Tablou paraclinic
anemie moderat, normocitar, uor hipocrom, cu valori ale Hgb ntre 7-
11g/dl, MCV normal sau moderat sczut;
feritina seric normal sau crescut;
fierul seric normal sau sczut, CTLF normal sau sczut, concentraia TfR
normal;
prezena macrofagelor ncrcate cu granule de hemosiderin n mduva
osoas.
38

Diagnosticul se bazeaz pe contextul clinic (infecios, inflamator sau neoplazic) al


apariiei anemiei i pe aspectele paraclinice menionate.

Tratament
Tratamentul vizeaz n principal boala cauzal; prin nlturarea factorului cauzal
(cnd este posibil) putem asista la repararea spontan a anemiei cronice simple.
n caz de anemie sever, simptomatic, se recomand substituia cu mas
eritrocitar. Transfuziile vor crete ns, ntr-un final, cantitatea de fier stocat.
Unele cazuri pot rspunde la administrarea de fier parenteral. La ntreruperea
injeciilor anemia va reveni iar fierul administrat va fi parte a excesului de fier.
Efectele supresive ale citokinelor inflamatorii pot fi contracarate de doze
farmacologice de eritropoietin (30000-40000 UI/sptmn), capabile s stimuleze
eritropoieza, scznd astfel necesarul transfuzional. Acest tratament impune ns pruden i
monitorizare deoarece crete riscul trombotic. n neoplazii, eritropoietina se administreaz
doar pentru anemia asociat chimioterapiei; ea este contraindicat la pacienii dependeni de
transfuzii (ineficient), cu radioterapie mediastinal (risc de tromboembolism pulmonar).
Exist riscul stimulrii creterii tumorale, a rezistenei la tratament, mai ales n cancerele
capului i gtului sau n neoplasmele mamare.

3. ANEMIILE SIDEROBLASTICE

Anemiile sideroblastice reprezint un grup de anemii ereditare sau dobndite care


rezult n urma unei tulburri a sintezei protoporfirinei (i deci a hemului), ce determin
reducerea utilizrii fierului pentru hemoglobinogenez i acumularea lui n mitocondriile
eritroblatilor (cu formarea de sideroblati "inelari").

Etiopatogenie
Etiologic se deosebesc urmtoarele tipuri de anemii sideroblastice (clasificare):
A. Anemii sideroblastice ereditare:
cu transmitere legat de sex (prin deficit de delta-aminolevulin-sintetaz i
coproporfirinogen-oxidaz);
cu transmitere autosomal recesiv (prin deficit de delta-aminolevulin-
sintetaz);
B. Anemii sideroblastice dobndite:
Anemia sideroblastic dobndit idiopatic (form a sindromului
mielodisplazic; este o afeciune malign, boal a celulei stem pluripotente);
Anemii sideroblastice dobndite secundare (simptomatice): n intoxicaii
(saturnism, alcoolism), dup unele droguri (cloramfenicol, izoniazid, melphalan, azotiperit,
chelatori de cupru-peniclinamina, triethyle-tetramide-dihydrochloride, linezolid, acid fucsidic,
etc), n deficitul de vitamin B6, n asociere cu diverse afeciuni (neoplasme viscerale,
colagenoze, hemopatii maligne, porfirii, tireotoxicoz, anemie hemolitic), etc.
Indiferent de natura primar sau secundar, ereditar sau dobndit, tranzitorie sau
definitiv a bolii, anomalia de baz este un blocaj al diverselor enzime n lanul de sintez al
protoporfirinei, cu perturbarea ultimei etape a sintezei hemului, de inserie a Fe pe inelul
porfirinic. Anomaliile metabolice au sediul intramitocondrial i au drept consecin pe de o
parte ncrcarea ireversibil mitocondrial cu fier, cu apariia aspectului caracteristic de
sideroblati inelari, i eritropoieza ineficient (distrugerea prematur a eritroblatilor inelari n
mduva osoas) pe de alt parte. Prezena sideroblatilor inelari are valoare diagnostic
pentru aceste anemii.

Caracteristici clinice i de laborator


au un debut insidios, cu astenie, dispnee de efort, paloare, uneori
hepatosplenomegalie;
39

anemie hipocrom uneori i cu prezen de macrocite (dimorfism);


reticulocitopenie;
prezen de punctaii bazofile;
durat de via normal a eritrocitelor;
hiperplazie eritroid medular cu normoblati i megaloblati;
fier seric de obicei crescut, cretere a saturaiei transferinei, feritin seric crescut
hemosiderin medular crescut i sideroblati inelari (uneori 80%);
eritropoiez ineficient cu hiperbilirubinemie de tip neconjugat, scdere a
haptoglobinei, cretere moderat a LDH;
absena unei Hgb anormale.

Evoluia
n formele ereditare evoluia este ndelungat i este grevat de riscul
hemocromatozei secundare i al infeciilor. Anemia sideroblastic dobndit idiopatic poate
evolua nspre o leucemie acut terminal.
Formele dobndite secundare au o evoluie diferit, dup cum este vorba despre o
alt afeciune (ndeosebi neoplazic) n cadrul creia apar, sau de factori toxici i
medicamentoi (ndeprtarea acestora produce vindecarea anemiei).

Tratament
n formele ereditare pot fi ncercate doze mari de vitamina B 6 (100-250 mg/zi), timp
ndelungat; acelai tratament corecteaz anemia aprut n cursul tratamentului cu
hidrazid. n formele secundare produse de saturnism se administreaz EDTA (chelator al
Pb), precum i vitamina B6 i acid folic. n formele pancitopenice pot fi administrai androgeni
i/sau corticosteroizi.
Transfuziile de snge sunt deseori necesare, de repetate ori, cu riscul infeciilor
virale, al allo-imunizrii, al ncrcrii cu fier (hemocromatoz secundar). Pentru a preveni i
diminua ncrcarea organismului se fier, se asociaz tratamentul cu chelatori de fier
(desferoxamin - desferal i.v. sau s.c., deferasirox- preparat oral).
n unele cazuri s-a dovedit util administrarea de eritropoietin, urmat de scderea
necesarului transfuzional.
n cazurile severe se recomand allotransplantul medular.

E. ANEMIILE HEMOLITICE

1. ASPECTE GENERALE ALE HEMOLIZEI I ANEMIILOR HEMOLITICE


A. Cadru nosologic
Hemoliza este un fenomen fiziologic care n mod normal este n echilibru perfect cu
regenerarea hematiilor n mduva hematoformatoare, astfel nct numrul eritrocitelor n
sngele circulant este constant.
Hemoliza n exces produce anemie numai n acele condiii n care ea
depete capacitatea mduvei de a nlocui imediat hematiile distruse. Cea mai
caracteristic modificare a anemiilor hemolitice (AH) este scurtarea duratei de via a
hematiilor sub 100 de zile (uneori pn la cteva zile). Obinuit, mduva osoas poate
compensa o hemoliz care depete de aproximativ 5 ori nivelul normal; abia peste acest
nivel apare anemia. Exist ns i cazuri n care mduva are o capacitate de regenerare mai
redus i atunci anemia poate apare pe lng un proces de hemoliz mai puin intens (de 2-
3 ori fa de normal). n fine, exist i situaii n care mduva are o capacitate de regenerare
deprimat i atunci o hiperhemoliz de grad uor poate produce anemie, sau aceasta poate
apare chiar pe lng o hemoliz fiziologic. n acest fel se face o trecere ntre anemii
hemolitice propriu-zise i anemii aplastice propriu-zise.
40

Hemoliza nu reprezint un mecanism aparte de boal, ci numai exagerarea


fenomenelor biochimice i celulare normale care duc la uzura eritrocitelor normale. Trebuie
deci s existe nite factori supraadugai care duc la exagerarea acestor fenomene
distructive; aceti factori in fie de alterarea structurii eritrocitare (membran, coninut), fie de
modificri ale mediului plasmatic, fie de patul vascular cu traume eritrocitare suplimentare n
diverse teritorii ale acestuia.
B. Mecanismele intime ale distruciei premature eritrocitare
Aceste mecanisme sunt reprezentate de:
1) Scderea raportului suprafa/volum prin diminuarea suprafeei sau creterea
volumului. n acest caz eritrocitul tinde spre o form sferic i are o plasticitate mai sczut,
devine mai rigid ("strecurndu-se" cu dificultate prin lumenul capilarelor) i va fi reinut n
splin sau ficat, unde va fi fagocitat.
2) Modificri structurale ale membranei eritrocitare; aceste modificri in de o
scdere a fluiditii lipidelor din membran, de scderea elasticitii proteinelor acesteia, de
modificri membranale prin fixarea de imunoglobuline i fraciuni complementare; toate
acestea afecteaz integritatea membranei, cu alterarea permeabilitii ei selective i
perturbarea procesului de transport activ de cationi (Na+, K+), cu sferocitare eritrocitar
progresiv i eliberare tardiv de Hgb. Anticorpii antieritrocitari, prin fixarea pe receptorii
specifici de membran (n prezena complementului) realizeaz o hemoliz imun.
3) Creterea vscozitii interne prin agregate hemoglobinice, precipitri de
hemoglobin, deshidratare celular; acestea vor reprezenta "microtraume" pentru eritrocitul
aflat n circulaie.
4) Hiperfuncia splenic - n caz de hipersplenism.
C. Sediul hemolizei
Hemoliza poate avea loc extravascular sau intravascular (fig. nr.11).
a) Hemoliza extravascular are loc la nivelul sinusoidelor splenice (pentru
eritrocitele cu deficiene minime) i hepatice (pentru eritrocitele sever alterate) i
caracterizeaz hemoliza cronic. Acest tip de hemoliz este similar celui n care este
interesat eritrocitul senescent (dup 120 de zile de via) i are ca rezultat eliberarea
diverilor compui eritrocitari i catabolizarea acestora (fier, bilirubin, aminoacizi).
b) Hemoliza intravascular are loc n situaia compromiterii severe a viabilitii
eritrocitare i este caracteristic hemolizei acute, brutale i masive; n aceast situaie SRE
nu este capabil s converteasc imediat n bilirubin toat cantitatea de Hgb eliberat,
aceasta ajungnd ca atare direct n plasm (conferindu-i culoarea roz). Hgb va fi preluat de
proteine transportoare (haptoglobin, albumin, hemopexin) i, sub forma unor complexe,
ajunge la SRE; nivelul plasmatic al proteinelor transportoare va fi sczut. O parte din Hgb
liber din plasm va strbate filtrul renal i se elimin prin urin (hemoglobinurie) putnd
duce (prin precipitarea n mediul acid al acesteia) la blocaj renal. n situaiile n care
cantitatea de Hgb ce strbate filtrul renal este redus, ea va fi resorbit i reinut de epiteliul
tubilor renali, unde este catabolizat; Fe depus n aceste celule va fi eliminat sub form de
hemosiderin odat cu celulele descuamate (hemosiderinurie), plednd pentru existena
unui puseu hemolitic tranzitor n urm cu cteva zile.
mpreun cu Hgb se elibereaz cantiti mari de LDH, care se constituie ntr-un
marker al procesului de hemoliz intravascular.
Culoarea roie a urinii mai poate fi ntlnit n porfirii i n mioglobinurii; spre
deosebire de hemoglobinurie, n aceste cazuri plasma are culoare normal.
D. Manifestrile hemolizei - terminologie clinic
n baza datelor prezentate anterior, pentru desemnarea fidel a unei situaii sau a
alteia, se utilizeaz urmtoarea terminologie:
1) Hemoliz compensat - pentru definirea unei scurtri de via eritrocitar, dar n
care creterea produciei eritrocitare realizeaz un echilibru cu rata sporit a hemolizei, fr
a se nsoi de anemie; reticulocitoza reprezint markerul ei hematologic.
41

2) Anemia hemolitic propriu-zis - definit prin scurtarea duratei de via


eritrocitar cu traducerea hematologic de scdere semnificativ a concentraiei de Hgb,
hematocrit sau numr de hematii. n anemia hemolitic cronic (cu hemoliz relativ mai
atenuat), aproape toat cantitatea de bilirubin format n ser este conjugat n ficat,
neaprnd icterul (dar se poate constata o cretere moderat a bilirubinei neconjugate n
snge i o cretere a UBG urinar).
n hemoliza acut (dup cum s-a amintit mai nainte) Hgb ajuns direct n plasm
se comport ca o substan strin (producnd oc). Se manifest clinic n accese
paroxistice cu: frison, febr, stare de oc (hipotensiune, puls tahicardic slab), insuficien
renal acut (cu anurie), iar n lipsa acesteia sau dup aceasta cu urini hemoglobinurice (ex.
dup transfuzii de snge incompatibil).
3) Icterul hemolitic se produce atunci cnd hemoliza este important, Hgb este
ns transformat imediat i n totalitate n bilirubin, dar aceasta se produce n cantiti prea
mari, care depesc capacitatea ficatului de a o conjuga i de a o elimina n bil. Se
manifest cu creterea bilirubinei neconjugate n ser; lipsa bilirubinei din urin (Bi legat de
globin nu poate trece prin filtrul renal), dar cu UBG intens pozitiv (excesul de pigmeni biliari
din intestin duce la resorbia unei cantiti mari de UBG, care va apare n urin) scaune
hipercolorate n verde-hipercolice. Este caracteristic variabilitatea intensitii icterului. Icterul
mascheaz paloarea anemiei.
Excesul de pigmeni biliari n cile biliare favorizeaz producerea calculilor, de
unde o component de icter mecanic sau de hepatit cronic colestatic.
E. Investigarea unei anemii hemolitice
n orice sindrom hiperhemolitic trebuie parcurse 3 etape:
1) Evidenierea hemolizei:
a) direct: - prin determinarea duratei de via a eritrocitelor (n practic nu
se poate face dect n condiii speciale).
b) - indirect: - prin dovedirea distruciei excesive eritrocitare: creterea
bilirubinemiei, a UBG urinar i fecal, a LDH, uneori a sideremiei, a produciei
de oxid de carbon; scderea valorilor haptoglobinei i hemopexinei
plasmatice; prezena Hgb libere plasmatice; Hgb-uria i hemosiderinuria.
- prin dovedirea regenerrii crescute a eritrocitelor:
reticulocitoz crescut; eritroblastoz n sngele periferic, ca semn al unei
eritropoieze extramedulare n splin, ficat etc.; hiperplazie eritroblastic
medular, ndeosebi cu forme mai adulte. n unele cazuri, mai ales la copii
mici, hiperregenerarea medular poate s produc deformri (prin ngroare)
ale oaselor, n special ale craniului (craniu "n turn").

Tabelul nr.V. Diagnosticul unei anemii hemolitice


42

2) Stabilirea tipului de hemoliz: examenul morfologic al hematiilor va


evidenia, n diverse boli, modificri de form caracteristice (sferocitoz, ovalocitoz,
drepanocitoz, hematii "n int") sau incluzii eritrocitare de tipul corpilor Heinz
(hemoglobinopatii).
3) Stabilirea diagnosticului cauzal al hemolizei:
a) testarea diverselor forme de rezisten a hematiilor la diveri ageni
care pot induce hemoliza; n AH scade rezistena. Poate fi vorba despre: rezistena
osmotic (la hipotonie osmotic), adic la diluarea sngelui n soluii mai slabe dect serul
fiziologic; rezistena mecanic (la agitare sau la centrifugare); rezistena chimic (la
diverse substane care modific tensiunea superficial, cum ar fi saponina etc.).
b) teste de autohemoliz; teste de siclizare; electroforeza Hgb; testul HAM
(hemoliz n mediul acidifiat) pentru hemoglobinuria paroxistic nocturn.
c) pentru procesele imunologice este foarte important evidenierea auto-
i izoanticorpilor eritrocitari:
- pentru anticorpi complei (hemaglutinine, hemolizine) la cald sau la rece;
- pentru anticorpi incomplei fixai pe eritrocite - testul Coombs direct, iar
pentru anticorpi incomplei liberi, circulani - testul Coombs indirect.
Testul Coombs poate fi efectuat cu ser antiglobulinic global, sau cu ser anti-non-
gamma (anti-IgM, anti-IgA, anti-complement).

2. CLASIFICAREA ETIOPATOGENETIC A ANEMIILOR HEMOLITICE


I. AH prin defecte intraeritrocitare:
A. Defeciuni ale membranei: microsferocitoza ereditar; ovalocitoza ereditar;
piropoikilocitoza ereditar.
B. Defeciuni enzimatice: deficit de glucozo-6-fosfatdehi-drogenaz (G6-PD);
deficit de piruvat-kinaz (PK).
C. Defeciuni de sintez a globinei:
1. - hemoglobinopatii cantitative (sindroamele talasemice);
2. - hemoglobinopatii calitative (hemoglobinoza S - siclemia, hemoglobinozele
C, D, E, boala hemoglobinelor instabile).
43

D. Hemoglobinuria paroxistic nocturn - este singura afeciune din grupul AH


prin defecte intraeritrocitare (defeciune de membran) care este dobndit (i nu ereditar
ca celelalte).
II. AH de cauze extraeritrocitare:
A. Prin agresiune imunologic:
1. - izoimun: reacii transfuzionale (incompatibilitate); boala hemolitic a nou-
nscutului.
2. - autoimun: idiopatic sau simptomatic (colagenoze, limfoproliferri
maligne, neoplazii, boli virale, tumori ovariene, uremie, ciroz hepatic etc.).
3. - imuno-alergic prin consum de droguri: tip haptene (penicilin); reacie
prin complexe imune (chinidin); prin anticorpi antieritrocitari (tip alfa-
metildopa).
B. Prin agresiune neimunologic:
1. ageni infecioi: parazii (malarie, toxoplasmoz); virusuri (mononucleoz,
pneumonie viral); bacterii (clostridium, streptococi i stafilococi hemolitici,
treponema pallidum etc.).
2. ageni chimici: solveni organici (cu aciune pe membran i efect
dependent de doz); pesticide i insecticide, antimalarice, sulfonamide,
salicilai, fenacetin, nitrofurani, vitamina K, penicilin etc. (cu aciune
oxidant asupra Hgb i enzimelor intraeritrocitare, ndeosebi pe un fond de
deficit de G-6-PD, sau Hgb instabile).
3. ageni vegetali i animali: ciuperci otrvitoare, toxine din fasolea fava i din
ricin, venin de arpe, de pianjen etc; pe lng efectul toxic hemolitic se
produce i un sindrom de CID.
4. ageni fizici: arsuri; iradiere; expunere la radiaie ultraviolet, la hiperoxie;
factori mecanici (n CID, boli microangiopatice, proteze vasculare,
ateromatoza extins) care produc anemia "microangiopatic".
3. ANEMII PRIN DEFECTE INTRAERITROCITARE
A. Aspecte etiopatogenetice
Cu excepia HPN, aceste AH sunt ereditare. Pe plan mondial exist o jumtate de
miliard de persoane care poart tara sau boala unei asemenea AH. n ara noastr cele mai
frecvente sunt beta-talasemia (anemia mediteranean) i microsferocitoza ereditar (boala
lui Minkowski-Chauffard).
Formele heterozigote (tara) sunt n majoritatea cazurilor camuflate, lipsete
simptomatologia, dar bolnavul este "transmitor" de boal. Formele homozigote se
manifest ca boal. Mutaia responsabil de defectul intraeritrocitar (membranar, enzimatic
sau al sintezei globinei) se produce n majoritatea cazurilor pe un cromosom somatic; ntr-o
AH frecvent, de tip enzimopenic (deficitul de G-6-PD), localizarea se afl pe cromosomii
sexuali X, modul de transmitere fiind deci diferit.
Mediul ambiant n interiorul eritrocitului asigur suspensia Hgb cu scopul de a o face
funcional. n Hgb-patii i enziomopatii este afectat tocmai aceast ambian, efectul
fiind alterarea funciei Hgb. Afectarea genetic a Hgb poate fi cantitativ, aa cum se
ntmpl n sindroamele talasemice (cea mai frecvent este beta-talasemia, n care lanul
beta al Hgb este sintetizat n proporie redus, sau lipsete), sau calitativ (cel mai adesea
prin nlocuirea unui aminoacid cu un alt aminoacid); dintre acestea, unele rmn doar ca
expresie genotipic, pe cnd altele au rsunet fenotipic (n funcie de tipul de aminoacid
nlocuit i de poziia "strategic" a acestuia n lanul polipeptidic). Modificrile Hgb pot fi dintre
cele mai diverse: precipitarea cu formarea de "bulgri" ce ulterior ader de membrana
eritrocitar (ca i "corpi Heinz", ntlnii n Hgb-patiile instabile, n unele enzimopatii sau n
talasemiile cu tetrameri alfa); precipitarea Hgb sub form de baghete (ducnd la siclemie),
sub form de cristale (n Hgb C), persistena Hgb sub form de metHgb (n Hgb-patii
methemoglobinizante), etc.
44

n AH prin defeciuni membranare se ajunge la modificri de form ale


eritrocitelor, cu sechestrarea lor splenic i hiperhemoliz.
B. Simptomatologie general
Pe lng o serie de aspecte clinice specifice unei anumite entiti clinice din acest
grup de AH, pot fi sistematizate cteva trsturi clinice comune:
1. afectarea dezvoltrii somatice i psihice (ca urmare a hiperplaziei medulare i
a hipoxiei tisulare): indivizi subponderali, extremiti subiri, deformri craniene, prognatism
dental, craniu n perie, aspect mongoloid, randament intelectual mai redus; aceste modificri
nu sunt att de evidente n sferocitoz (pacienii sunt mai mult icterici dect bolnavi).
2. paliditate i icter; hemoliza permanent duce la impregnarea esuturilor cu fier
i cu melanin (tent teroas, murdar). Pe lng anemie, n cazuri mai rare poate fi
prezent cianoza (metHgb-patii) sau poliglobulia.
3. mrirea unor organe, ndeosebi splenomegalia i hepatomegalia.
4. tulburri trofice, cu plgi atone, cu evoluie trenant.
5. frecvena crescut a litiazei biliare.
6. frecvena crescut a bolii tromboembolice, ndeosebi n siclemia homozigot.
7. modificri hematologice comune oricrei AH la care se adaug aspecte
particulare pentru fiecare tip de AH intraeritrocitar.

C. Principalele tipuri de AH intraeritrocitare


1. Microsferocitoza hemolitic congenital
Este o afeciune ereditar, cu transmisiune autosomal dominant, definit prin
anomalia spectrinei membranare eritrocitare, ce perturb permeabilitatea selectiv
membranar i induce (n timp) morfologia particular sferocitar a hematiei. Boala apare
nc din copilrie, cu anemie i icter hemolitic n episoade recidivante (crize hemolitice,
crize aplastice sau crize megaloblastice), splenomegalie, tulburri de cretere somato-
psihic (infantilism, distrofie cranio-facial cu aspect mongoloid, craniu "n turn" etc.),
ulceraii trofice ale gambelor.
Examenul hematologic arat o microsferocitoz caracteristic, reticulocitoz
crescut, bilirubina neconjugat este moderat crescut (3-4 mg%), UBG crescut n urin, Fe
seric uor crescut, mduva hiperregenerativ mai ales pe seria roie, iar rezistena
osmotic este foarte sczut (fa de izotonia de 0,90 NaCl %, hematiile ncep s se
hemolizeze chiar la diluii de 0,80%, pe cnd n mod normal hemoliza ncepe la 0,45% i
este total la 0,35%).
Tratamentul de baz este splenectomia (sediul de condiionare a sfericizrii
eritrocitare). Ea este temporizat la copii (riscul infeciilor severe), iar la adult are indicaii
ndeosebi n formele severe, cu hemoliz pronunat, crize hemolitice sau aplastice
frecvente, splenomegalie important cu hipersplenism.
2. Eliptocitoza (ovalocitoza) ereditar se aseamn ca manifestri cu sferocitoza,
dar hematiile au form oval, foarte alungit i sunt foarte friabile.
3. Talasemiile (anemiile mediteraneene)
Reprezint un grup heterogen de afeciuni ereditare transmise autosomal. Aceste
"Hgb-patii cantitative" se caracterizeaz prin prezena de hematii "n int" (cu o
concentrare de Hgb mai intens colorat n centrul hematiei). Exist forme homozigote i
forme heterozigote, cu diferite grade de manifestare clinic. Cea mai frecvent este beta-
talasemia. Forma major homozigot a acesteia (anemia Cooley) are o manifestare clinic
mult mai zgomotoas dect forma heterozigot (adesea silenioas). Debuteaz n primele
luni de via, cu agravare progresiv. Clinic prezint simptomatologia general a anemiilor
hemolitice cronice severe (paloare i icter progresiv accentuate, splenomegalie i
hepatomegalie constante), la care se asociaz tulburri nervoase (cefalee, tulburri de
45

atenie i ideaie, iritabilitate, convulsii), manifestri musculare (fatigabilitate, mialgii, atrofii


musculare), hipotrofie pondero-statural, infecii intercurente frecvente, facies mongoloid.
Examenul de laborator arat anemie sever cu hipocromie accentuat, microcitoz,
hematii "n int"; concentraia Hgb F este crescut, ca i rezistena osmotic. Sideremia este
crescut, iar fierul medular excesiv.
Tratamentul se face cu transfuzii de snge (cu mare risc de hemosideroz);
splenectomia i suplimentarea vitaminic sunt alte mijloace la care, de regul, se apeleaz.
4. Anemia cu eritrocite falciforme (siclemia, drepanocitoza)
Este o boal condiionat genetic i se datorete prezenei n hematii a unei Hgb
anormale S. Se manifest cu: anemie, icter variabil, splenomegalie, atingere cardiac, litiaz
biliar, osteoporoz. Se complic cu infarcte osoase, pulmonare, crize abdominale, tulburri
neurologice, renale i uneori ulcere cronice maleolare. Se confirm prin prezena hematiilor
falciforme (n form de secer) (testul de siclizare) i prin prezena electroforetic a Hgb S.
5. Hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN)
Este o afeciune hematologic complex, cauzat de o afectare dobndit a
celulelor stem pluripotente. Se caracterizeaz printr-o afectare a tuturor seriilor mieloide
(eritrocite, granulocite, trombocite) ca urmare a unei sensibiliti exagerate la aciunea
litic a complementului activat. Clinic se traduce prin hemoglobinurie cronic constant,
cu pusee acute de agravare.
n HPN este prezent o anomalie a membranei eritrocitare (dar i granulocitare i
trombocitare) reprezentat de absena glicoproteinei transmembranare de ancorare
fosfatidilinositol (PIG). Aceasta determin o fixare a complementului i activarea hemolizei
(intravascular). Eliberarea de tromboplastin (prin liza celular continu) explic tendina la
hipercoagulabilitate i apariia frecvent a trombozelor.
Simptomele obinuite ale bolii sunt: hemoliza cronic, manifestat prin paloare,
icter moderat, splenomegalie i Hgb-urie; acestea sunt declanate de somn, infecie, efort
fizic, intervenii chirurgicale. Agravarea nocturn este consecutiv scderii valorilor pH-ului,
de activitatea complementar i de variaiile cortizolemie. Pe parcursul evoluiei pot s apar
fenomene trombotice cu localizri particulare (vena hepatic cu sindrom Budd-Chiari, sinus
sagittal) i colici abdominale (renale), crize acute aplastice, fenomene de insuficien renal.
Hgb-uria i hemosiderinuria sunt constante ducnd la deficit de fier.
Diagnostic: n sngele periferic se constat policromazie i reticulocitoz, iar
mduva osoas este hipoplazic , dar cu prezena insulelor eritropoietice. Este prezent
hemosiderinuria. Testul HAM (hemoliz n mediul acid ) este ntotdeauna pozitiv.
Imunofenotiparea celular arat alterarea PIG i prezena CD55 i CD59.
Evoluia i prognosticul sunt severe, n funcie de proporia de celule anormale i
de gradul de hipoplazie medular indus. Crizele hemolitice severe, infeciile, trombozele i
insuficiena medular sunt principalele cauze de deces. n 5% din cazuri poate s apar o
leucemie acut. Supravieuirea medie este de 8-9 ani de zile.
Tratamentul se face prin transfuzii de mas eritrocitar splat (pentru a se evita
aportul de complement) n puseele acute, prin administrarea de androgeni pentru stimularea
eritropoietic n formele hiporegenerative, corticoterapie cu efect de atenuare a Hgb-uriei,
danazol, sau fier pentru corectarea deficitului acestuia. n formele severe se pot administra
globulin antilimfocitar i ciclosporin (la fel ca n anemia aplastic). Trombozele
majore acute necesit tromboliz urgent i heparin timp de 10-12 zile, urmat de
trombostop de lung durat (minim 6-12 luni). n cazurile severe, sub vrsta de 50 de ani,
este indicat transplantul allogen de la donor nrudit, iar sub vrsta de 25 de ani chiar i
dac nu exist un donator nrudit. HPN ar putea fi o afeciune candidat la terapia
(transplantul) genic, astzi find cunoscut baza genetic molecular a bolii.

4. ANEMII HEMOLITICE DE CAUZE EXTRAERITROCITARE


46

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI)


AHAI reprezint peste 90% din anemiile hemolitice. Ele rezult prin distrugerea "in
vivo" a eritrocitelor proprii, ca urmare a formrii unor anticorpi ce interacioneaz cu antigene
de grup sanguin de pe suprafaa eritrocitelor proprii (autoanticorpi). Acest fenomen are loc n
condiii patologice speciale care provoac o rupere a toleranei imune a organismului.
Anticorpii formai i implicai n producerea AHAI pot fi complei (hemolizine, aglutinine) sau
incomplei (se localizeaz doar pe hematii modificndu-le starea membranei, dar fr a
produce hemoliz sau aglutinare; se deceleaz prin testul Coombs cu ser anti-gamma sau
cu ser anti-non-gamma = anticomplement).
Etiopatogenie
AHAI sunt clasificate dup criteriul serologic i dup cel etiologic n:
1) AHAI cu anticorpi la cald (cu optim termic de aciune de 37oC):
a. - primare (idiopatice)
b. - secundare - asociate cu boli limfoproliferative maligne, alte cancere
(ovarian, gastric), colagenoze (LES, dermato-miozit, poliartrit reumatoid),
infecii virale, alte boli autoimune (tiroidit, hepatit cronic agresiv, sindrom
Sjgren etc.), boli cu deficien imun (agamaglobulinemie ereditar).
2). AHAI cu anticorpi la rece (cu optim termic de aciune de 4oC)
a. - boala aglutininelor la rece
- forma primar
- forma secundar, asociat cu infecii (pneumonie virotic, mononucleoz
infecioas), boli autoimune complexe (LES, poliartrit reumatoid),
limfoproliferri maligne.
b. - hemoglobinuria paroxistic la frig
- forma idiopatic
- forma secundar (dup sifilis, viroze - rujeol, oreion).

1. n AHAI cu anticorpi la cald, testul Coombs d reacie pozitiv cu ser


antiglobulinic (total) i cu ser monospecific anti-Ig. Autoanticorpii sunt de clas IgG,
nefixatori de complement i au, n general, specificitate anti-Rh; ei nvelesc eritrocitele i
provoac hemoliza n urma imunoaderenei i a fagocitozei de ctre macrofagele splenice
purttoare de receptori pentru fragmentul Fc al moleculei de imunoglobulin.
n cazuri mai rare (dac anticorpii sunt fixatori de complement) testul este pozitiv
doar cu ser anti-complement (anti-nongamma), iar uneori pot fi ntlnii chiar auto-anticorpi
de tip panaglutinant (IgM).

2. n AHAI cu anticorpi la rece, anticorpii pot fi de clas IgM (cu specificitate


anti-I) sau de clas IgG (cu specificitate anti-P). Auto-anticorpii se ataeaz pe eritrocite
la temperaturi sczute mpreun cu fraciuni activate ale complementului. La temperaturi mai
ridicate aceti anticorpi se desprind de pe eritrocit, dar las pe loc molecule de complement.
a) n cazul anticorpilor la rece IgM, eritrofagocitoza mediat de complement
are loc n special n celulele Kupffer din ficat (n urma imunoaderrii eritrocitelor pe
receptori specifici ai acestora); auto-anticorpii IgM mai pot aciona ca i anticorpi complei,
prin producerea unei aglutinri la rece (moleculele stelate de IgM ataeaz mai multe
eritrocite i conecteaz ntre ele un numr mare de hematii), cu obstrucie vascular.
Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea fenomenului de aglutinare la rece i pe
pozitivitatea testului Coombs direct cu ser anti-complement.
b) Anticorpii la rece IgG sunt anticorpi (hemolizine) "bifazici" (Donath-
Landsteiner): iniial se fixeaz la rece pe eritrocite mpreun cu complementul i iniiaz
activarea acestuia. La temperaturi mai nalte (n timpul revenirii sngelui n teritoriile centrale)
IgG se desprinde, iar complementul i continu activitatea fixndu-se n cantiti i mai mari.
Se produce o hemoliz intravascular a eritrocitelor, cu hemoglobinurie (hemoglobinuria
47

paroxistic "a frigore" - dup expunerea bolnavului la temperaturi joase). Diagnosticul se


pune prin testul Donath-Landsteiner.
De reinut c formele idiopatice de AHAI ncep s fie tot mai rare, investigaiile
efectuate depistnd, n majoritatea cazurilor, o cauz declanatoare. Cel mai adesea
este vorba despre limfoproliferri maligne (sau alte cancere) i colagenoze.
Simptomatologie clinic
Tabloul clinic variaz cu severitatea autoagresiunii, cu capacitatea mecanismelor
compensatorii ale bolnavului afectat, cu factorul cauzal sau condiia declanant. El se poate
revela sub forma simptomatologiei unei hemolize acute sau al unei hemolize cronice.
n puseul acut de hemoliz, debutul este brutal, la 3-10 zile dup o infecie virotic
sau bacterian, manifestndu-se prin paloare, icter, febr cianoz, dispnee, dureri
abdominale, vrsturi, oligurie, Hgb-urie; splenomegalia este uoar, iar hepato- i
adenomagalia lipsesc. n hemoliza cronic, paloarea i icterul se nsoesc, n jumtate din
cazuri, de splenomegalie. Pe acest fond pot apare crize de agravare, hemolitice sau
aplastice.
n toate formele de AHAI secundare evoluia este paralel cu aceea a bolii de baz.
1. AHAI cu anticorpi la cald este cea mai frecvent form de AHAI; forma
secundar este asociat, de regul, bolilor limfoproliferative. Observarea unei splenomegalii
precoce, care crete rapid, este adesea semn de boal limfoproliferativ. Este mai frecvent
dup 45 de ani.
2. AHAI cu anticorpi la rece cuprinde boala aglutininelor la rece i hemoglobinuria
paroxistic la frig.
a) Boala aglutininelor la rece, frecvent ndeosebi la adult, evolueaz de regul ca
o anemie hemolitic cronic cu exacerbri dup expunere la frig sau n vremea
anotimpului rece. Se manifest ca episoade acute de hemoliz cu anemie sever sau chiar
cu apariia unor pusee tranzitorii de Hgb-urie. Rcirea extremitilor poate fi urmat de
fenomene de tip Raynaud sau mici zone necrotice (prin blocarea circulaiei locale cu
eritrocite aglutinate sau cu precipitate

Tabelul nr.VI. Aspecte clinice i serologice ale AHAI

de crioglobuline). Splenomegalia moderat ca i litiaza biliar pot fi constatate n unele


cazuri cu evoluie ndelungat. Boala are i o form acut care apare cel mai adesea dup
48

infecii virale, ndeosebi cu Mycoplasma pneumonie; uneori aceast form poate fi deosebit
de sever (hemoliz brutal cu Hgb-urie i insuficien renal acut).

b) Hemoglobinuria paroxistic la frig este foarte rar. Are de regul o evoluie


acut cu febr, frisoase, colici abdominale i lombare, mialgii, cefalalgii, fenomene de tip
Raynaud, Hgb-urie persistent, paloare progresiv, splenomegalie; n formele grave poate
apare starea de oc i blocajul renal. Se remite spontan sau trece ntr-o faz cronic. n
formele idiopatice se prezint ca o hemoliz cronic, subclinic, pe fondul creia apar
crize tranzitorii de hemoliz acut intravascular cu Hgb-urie.
Tratamentul AHAI
n toate formele secundare ale AHAI, tratamentul de elecie este cel etiologic,
care se adreseaz bolii de baz.
ntruct bolnavii vin, de regul, cu crize de hemoliz i anemie sever, se va
interveni cu transfuzii; acestea se administreaz doar la valori sub 7 g% ale Hgb i n
condiii speciale: n conformitate cu grupa sanguin, numai cu eritrocite splate (pentru a nu
se aduce albumine i complement). n situaiile cu panaglutinine (n care se rupe tolerana
fa de toate antigenele eritrocitare) pentru a se putea administra snge este necesar
administrarea concomitent de doze foarte mari (uneori continue) de cortizon parenteral.

Tratamentul AHAI cu anticorpi la cald

n formele idiopatice se ncearc tratamentul patogenetic, care const din secvena


corticoterapie-splenectomie-chimioterapie imunosupresiv. AHAI cu anticorpi la cald rspund
relativ favorabil la corticoterapie i/sau splenectomie (n aceste forme, hematiile sunt reinute
n splin, de ctre macrofagele care au receptori pentru Ig i sunt rspunztoare de
eritrofagia splenic). Tratamentul tradiional include corticoizii, splenectomia i medicaia
imunosupresiv. n ultimii ani au devenit disponibile noi terapii care sunt utilizate n primul
rnd la pacienii care un sunt candirai pentru splenectomie sau care un rspund la
splenectomie, la pacienii care recad dup splenectomie i la pacienii la care valorile
hemoglobinei un pot fi meninute stabile dect cu doze mari, inacceptabile, de corticosteroizi.
a. Tratamentul de prim linie include corticoterapia i administrarea dozelor mari
de imunoglobuline (Ig).
1. Corticoterapia. Se administreaz 1-2 mg/kg/zi Prednison (la nevoie, n primele
zile, pe cale parenteral); dup 3-4 sptmni se scade doza, meninndu-se o doz de
ntreinere (cea mai mic doz activ care stpnete evoluia) pn la negativarea testului
Coombs. Dac n decurs de 3-6 luni nu se obine remisiunea, sau dac reapar pusee acute
n timpul corticoterapiei, se pot administra Ig iv sau se indic splenectomia.
2. Administrarea de Ig i.v. 0,4g/Kgc/zi timp de 5 zile se poate face n cazurile care
nu rspund la corticoterapie sau recad dup administrarea acesteia.
b. Tratamentul de linia a doua include splenectomia i administrarea de rituximab.
1. Splenectomia are ca scop eliminarea unui esut activ n producerea de anticorpi
i cu coninut ridicat de macrofage. n formele secundare (ex. n LES) se recurge la
splenectomie.
2. Recent s-au obinut rezultate ncurajatoare prin utilizarea de rituximab
(MabtheraR), un Atc monoclonal anti CD20, cu aciune mpotriva limfocitelor B productoare
de Ig.
c. Tratamentul de linia a treia face apel la terapia imunosupresiv, Ig asociate
corticoterapiei, plasmaferez (plasma exchange), alte medicaii rezervate cazurilor
refractare.
1. Terapia imunosupresiv i are justificarea n cazurile rezistente i dup
splenectomie. Se poate administra Imuran 50-100 mg/zi 1-2 luni sau Ciclofosfamid 100
mg/zi. Se poate asocia Prednison 30-40 mg/zi cu Ciclofosfamid 50 mg/zi.
2. Ciclosporina, n unele cazuri neresponsive la tratamentul de mai sus, uneori n
asociere cu prednison i danazol i cu administrare prelungit, poate da rezultate favorabile.
49

3. n cazurile refractare pot fi utilizate: Doze mari de ciclofosfamid (50


mg/Kgc/zi) timp de 4 zile, urmate de administrarea de factori de cretere granulocitar
(filgrastim); alemtuzumab (un anticorp anti CD52 limfocitar); ofatumumab (un Atc anti CD20
al limfocitului B).

Tratamentul AHAI cu anticorpi la rece

n AHAI cu anticorpi la rece hematiile sunt reinute n SRE din ficat (celulele
Kupffer), puin sensibil la Prednison (ca atare i eficiena sczut a corticoterapiei i
splenectomiei). Principalul aspect terapeutic se refer la evitarea frigului, o mare parte din
AHAI cu Atc la rece fiind reversibile de la sine.
1. n boala aglutininelor la rece, tratamentul este indicat numai n formele
simptomatice, cu anemie i dependen de transfuzii. Rituximab-ul este recomandat ca
terapie de prim linie (acioneaz mpotriva clonelor de limfocite B). Uneori poate fi necesar
administrarea de imunosupresoare (chlorambucil sau ciclofosfamid). Plasmafereza este
util n crizele de hemoliz acut. n boala secundar afeciunilor maligne sau unor boli
infecioase (cu Mycoplasma pneumoniae) tratamentul afeciunii de baz duce la rezoluia
hemolizei.
2. n hemoglobinuria paroxistic a frigore, caracterizat prin hemoliz acut
intravascular, boala se remite de regul de la sine, iar n unele cazuri severe este necesar
administrarea de transfuzii sanguine i corticoterapie.

Pot s existe (n 7-8% din cazuri) forme mixte de AHAI, cu semne serologice
caracteristice pentru AHAI cu Atc la cald i boala aglutininelor la rece. n aceste forme,
debutul are o manifestare mai sever, iar evoluia mbrac un curs cronic. Aceste cazuri
sunt, de regul, refractare la terapia de prim linie i necesit 3 sau mai multe linii de
tratament.
n cazurile favorabile, boala capt un caracter cronic, cu anemie moderat sau
compensat. Chiar dac iniial boala a fost etichetat ca "idiopatic", se impune
dispensarizarea oricrui caz de AHAI pentru a putea surprinde posibila apariie a unei
limfoproliferri maligne, a unui alt neoplasm sau a unei colagenoze.

Pentru orientarea diagnostic sumar ntr-o anemie hemolitic, se poate


recurge la algoritmul urmtor:
50

Fig. nr. 5. Algoritm de orientare diagnostic ntr-o anemie hemolitic

III. LEUCEMIILE - ASPECTE GENERALE

A. Caracterizare i delimitare nosologic


Leucemia este o boal primar malign a organelor hematoformatoare,
caracterizat prin proliferarea neoplazic, generalizat a precursorilor imaturi ai
leucocitelor, ce infiltreaz i substituie progresiv mduva osoas, esuturile limfatice
i viscerele, cu descrcare ulterioar n sngele periferic.

Termenul de "leucemie" a fost introdus de Virchow (1846) pentru a desemna o


afeciune n care numrul de leucocite este att de mare nct sngele devine alb. Clinic i
hematologic se constat ns c nu toate leucemiile evolueaz cu un numr crescut de
leucocite; exist forme leucemice (numr leucocitar peste 20.000), forme subleucemice
(10-20.000 leucocite/mm3), forme aleucemice ( cu numr leucocitar normal) i forme
leucopenice (sub 4.000/mm3). Ca atare, definiia leucemiilor nu implic creterea numrului
leucocitar, ci disfuncii hematopoietice n care sunt dereglate funciile mduvei osoase:
alterarea n exces a funciei de proliferare i alterarea n minus a funciei de difereniere
celular, cu alterarea variabil a citodiabazei (ruperea sinusurilor intramedulare i
descrcarea de blati tumorali).
Intensitatea descrcrii este determinat de cea a tulburrii centrale de maturaie i
explic numrul variat al leucocitelor din sngele periferic. Gradul tulburrii de maturaie i
difereniere determin, pe criterii citologice (morfologice, histochimice, imunologice) i de
evoluie, cele dou clase mari de leucemii: acute i cronice.
n leucemiile acute, celulele din seria alb care prolifereaz n mod excesiv n
mduv i n alte teritorii i care apar n snge, sunt morfologic asemntoare cu unele tipuri
foarte tinere de celule (mieloblati, promielocii, monoblati, limfoblati), dar prezint totodat
i deosebiri, care se exprim prin:
- lipsa proprietilor funcionale normale ale celulelor respective;
- apariia unor caractere citologice de "atipie" (maligne): asincronism de dezvoltare
morfologic ntre citoplasm i nucleu; citoplasm imatur, uneori cu granulaii azurofile
51

anormale, nucleii foarte fini dar monstruoi, cu nucleoli supranumerari, mari i deformai;
adeseori diviziuni amitotice (prin simpla clivare a nucleului, apoi a celulei).
n leucemiile cronice, dei diferenierea morfologic este "normal", aceasta
rmne deficitar cel puin sub unul din aspectele: enzimatic, imunologic, ca markeri de
membran sau genetic. n consecin, proprietile funcionale diferite de cele ale celulelor
vor ncadra aceste celule n spectrul malignitii.
B. Etiopatogeneza leucemiilor
Incidena leucemiilor (acute i cronice) cunoate o cert i real cretere n ultimele
decenii, semnalat la toate vrstele (ndeosebi la copii) i n ntreaga lume (cu precdere n
rile industrializate i n mediul urban).
Dei etiopatogeneza leucemiilor nu este ntrutotul lmurit, n prezent este
acceptat participarea mai multor factori care le favorizeaz apariia prin creterea
susceptibilitii i prin modificarea informaiei genetice. Aceasta se realizeaz prin lezarea
chimic sau fizic cromosomial sau prin ncorporarea de acizi nucleici virali.
1) Factori genetici sau constituionali (capabili de a crete susceptibilitatea
organismului):
a. susceptibilitate familial crescut - n 8-10% din cazuri exist un istoric familial
de leucemie ("leucemii familiale"); sunt descrise leucemii la gemeni mono- sau heterozigoi.
b. boli genetice (cromosomiale) cu risc crescut: sindromul Down, aplazia
medular Fanconi, sindromul Klinefelter, trisomia X etc.
c. afeciuni constituionale fr anomalii cromosomiale: deficite imunitare,
osteogeneza imperfect etc.
2) Infecia viral este deja dovedit, cunoscndu-se leucemii (uneori cu caracter
endemic) produse de virusul HTLV I ("Human T Leukemia/Lymphoma Virus"), de virusul HIV
("Human Immunodeficiency Virus") i de virusul Epstein-Barr;
- virusurile ADN, prin aciune direct (ncorporarea genomului viral n nucleu)
conduc la apariia unei gene cancerigene;
- virusurile ARN, prin intermediul unei revers-transcriptaze, sunt capabile s induc
sinteza unui ADN patologic (= provirus) ce determin apoi sinteza de noi molecule de ARN
patologic n celulele cancerigene i persist "mascat" n genom, trasmindu-se la celulele
fiice.
Virusul HTLV I este un retrovirus care a fost evideniat recent n celulele leucemice
sau din anumite limfoame nehodgkiniene cu limfocite T; el are o agresivitate special i sunt
deja devedite adevrate "endemii" cu HTLV-I n mai multe zone ale lumii (sud-estul Japoniei,
bazinul caraibian, sud-estul SUA); dovedete etiologia viral cel puin a unor grupe de
leucemii acute i limfoame maligne.
Informaia genetic viral oncogen s-ar afla n stare "represat" (rolul oncogenelor)
i necesit prezena unor factori exogeni derepresori pentru transformarea malign.
3) Factori cu potenial leucemogen (declanani, derepresori):
a. radiaiile ionizante (raze X, raze gama, neutroni, izotopi radioactivi) cu deosebire
n etapa prenatal (dubleaz riscul). Protecia mduvei osoase i splinei n cursul iradierii
elimin riscul leucemogen, iar timectomia suprim leucemogeneza radio-indus.
b. substanele chimice (benzen, hidrocarburi, benzopiren, metilcolantren etc.) i
substanele antineoplazice (ciclofosfamida, purinethol, uretan) sunt leucemogene prin
inducia unui provirus.
c. virusurile herpetice (herpes simplex, virusul citomegalic, varicela-zona, virusul
Epstein-Barr) sunt leucemogene prin fenomene de derepresie.
d. hormonii estrogeni, n doze suprafiziologice, favorizeaz procesul leucemogen.
Patogenez
Factorii responsabili de leucemogenez determin oprirea maturaiei, proliferarea
autonom i acumularea n organele hematopoietice a celulelor maligne, cu substituirea
progresiv a populaiei medulare normale i descrcarea apoi n circulaia periferic.
Leucemiile sunt boli clonale, precursorii nedifereniai patologici provenind dintr-o singur
52

celul progenitoare mutant. Aceti precursori prezint anomalii cromosomiale


nentmpltoare, fapt care i difereniaz de precursorii normali. Proliferarea malign este
expresia unei mutaii oncogene la nivelul unei celule progenitoare.
Procesul malign, cu proliferare nelimitat, se produce ca urmare a afectrii unor
fenomene care intervin n aprarea organismului:
1. inhibiia de contact, care permite meninerea proliferrii celulare n anumite
limite (densitate celular pe unitate de suprafa), ca urmare a unor stimuli provenii prin
contactul intercelular, n leucemii este nul; proliferarea celular se va face indefinit.
2. supravegherea imun nnscut anticanceroas este ineficient, prin
afectarea celulelor NK ("natural killer") i a altor factori implicai n rspunsul imun, ceea ce
va duce la o paralizie sau chiar facilitare imun celular i umoral a procesului neoplazic.
3. factorii stimulatori i cei inhibitori de colonii, cu rol n reglarea proliferrii i
diferenierii celulare normale, nu mai au efect asupra unor celule transformate malign i care
se dezvolt n absena acestora.

C. Clasificarea leucemiilor
I. Leucemii acute:
1. Leucemii acute limfoblastice
2. Leucemii acute non-limfoblastice (mieloide)
II. Leucemii cronice:
1. Leucemia cronic mieloid sau granulocitar
2. Leucemiile cronice limfoide:
a. leucemia limfatic cronic
b. leucemia prolimfocitar cronic
c. leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia")

IV. LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care afecteaz
celulele hematopoietice stem i celulele parial direcionate spre o anumit serie celular.
Dup celula de origine sunt mprite n leucemie acut non-limfoblastic (denumit i
mieloid) i leucemie limfoblastic. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este diferit de cea
mieloid (LAM) sub aspect clinic, dar mai ales al terapiei. n prezent clasificarea se face pe
baza caracterelor imunofenotipice ale blatilor la diagnostic. n centre specializate se face
evaluarea morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic i molecular i ulterior
se administreaz tratamentul corespunztor.
Leucemiile acute (LA) sunt caracterizate prin proliferarea cu caracter malign i
evoluie acut (fatal, n absena tratamentului, n cteva sptmni) a sistemului
leucoformator, nsoite de o insuficien global i grav a ntregii hematopoieze (anemie,
trombocitopenie).
Consecina fiziopatologic a alterrii funciilor mduvei osoase (proliferarea
excesiv cu invadarea esuturilor limfo-hematopoietice; blocarea total a maturaiei i
diferenierii; scderea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scderea tuturor
elementelor sanguine mature centrale i periferice, selectndu-se numai celulele
tinere maligne proliferante.

Leucemiile acute sunt clasificate n:


1. LA non-limfoblastice (mieloid) (LAM), cuprinznd nu numai LA mieloblastic
ci i formele promielocitar, monocitar pur, mielomonocitar, eritroleucemiile.
2. LA limfoblastice (LAL), mai frecvente la copii (80-85%), n care celulele care
prolifereaz sunt reprezentate de diferitele tipuri de limfoblati maligni. Reprezint doar 20%
din leucemiile acute ale adultului.
53

Din punct de vedere clinic exist unele deosebiri ntre leucemia acut mieloblastic i
cea limfoblastic: LAL este mai frecvent la copii iar LAM la vrsta adult, lrgirea
mediastinului prin tumori ale timusului apare mai ales n LAL-T, adenopatiile sunt mult mai
frecvente n LAL, iar hipertrofia gingival este caracteristic LAM4-5 (monocitare).

Clasificarea leucemiilor acute n prezent se face pe baza imunofenotiprii


blatilor din mduv sau din sngele periferic prin citometrie de flux. Metoda se bazeaz pe
recunoaterea antigenelor de pe suprafaa celulelor sau intracitoplasmatice cu anticorpi
monoclonali marcai cu un colorant. Antigenele sunt denumite CD (cluster of differentiation).

Leucemia acut limfoblastic: 76% sunt cu celule B i 24% cu celule T. Majoritatea


celor cu celule B sunt cu celule precursoare.
Cu celule primitive pre-B (early, pro-pre-B): CD10-, CD19+, TdT+, cIgM-, sIgM-
LAL comun: CD10+, CD19+, CD20+, TdT+, cIgM-, sIgM-
Cu celule pre-B:CD10 , CD19+, CD20+, TdT+, cIgM+, sIgM-
Cu celule B mature: TdT-, CD10, , CD19+, CD20+, sIgM+
Cu celule T: pro-T: CD7+, cCD3+,
pre-T: CD7+, cCD3+, CD2+
corticale: CD7+, cCD3+, CD2+, CD4+, CD8+, CD1a+
medulare: CD7+, sCD3, CD2+, fie CD4+ fie CD+
Leucemia acut mieloblastic
Leucemia bifenotipic (mixt) exprim pe aceeai celul antigene de linie mieloid i
limfoid
Leucemia acut nedifereniat

Analiza morfologic ofer un diagnostic corect n 70% din cazuri. Citochimia i


imunofenotiparea ridic acurateea diagnostic la 95%. Evaluarea care se face n momentul
diagnosticului urmrete caracterizarea ct mai exact a tipului de celul care prolifereaz
ducnd la nelegerea patogeniei i orientarea terapiei spre anomalia genetic sau
molecular detectat, de exemplu translocaia t(15;17) n LAM3.

Analiza materialului recoltat


Aspiratul de mduv osoas i biopsia osteomedular ofer material pentru
examinare. Analiza morfologic i citochimic se face prin citirea frotiurilor din aspirat sau a
amprentei biopsiei. Aspiratul medular anticoagulat este utilizat pentru studii imunologice i
genetice.
Clasificarea morfologic
70% dintre leucemii pot fi mprite n LAL sau LAM utiliznd doar aceast metod.
Blatii pot fi abseni n sngele periferic la 8% dintre pacieni. Clasificarea FAB (Franco-
Americano-Britanic), pe criterii morfologice i citochimice, a fost utilizat pn la actuala
clasificare OMS, care se bazeaz ndeosebi pe criterii imunofenotipice i citogenetice. Va fi
prezentat n cadrul diagnosticului morfologic al leucemiilor acute.
Simptomatologie clinic
Tabloul clinic este asemntor n cele dou grupe de LA, cu particulariti i
diferenieri clinice dificile, ndeosebi n ceea ce privesc simptomele de localizare.
Complexitatea tabloului clinic n LA este dependent de stadiul n care este
surprins boala. Acesta poate fi iniial mono- sau oligosimptomatic i extrem de polimorf n
stadiile tardive ale bolii. Prognosticul imediat i durata supravieuirii depind de un diagnostic
precoce al bolii (de regul, diagnosticul este clarificat la 3-4 sptmni de la apariia primelor
manifestri clinice). Ct timp volumul de celule patologice nu depete 106 celule
leucemice, procesul leucemic este latent clinic i hematologic; simptomatologia este
complet cnd acest numr este peste 1012.
54

Debutul este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv, cu agravarea tuturor
simptomelor i semnelor. Manifestrile clinice ale LA pot fi sistematizate n dou mari
categorii:
A. - manifestri dependente de insuficiena medular;
B. - manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic.
A. Manifestri clinice dependente de insuficiena medular
Tabloul clinic este dominat de trei sindroame mari:
1. Sindromul infecios - este consecutiv lipsei de granulocite funcionale (sub
500/mmc), dar n final i de limfocite i monocite funcionale. Febra este prezent la peste
70% din cazuri i este datorat, de regul, infeciei secundare cu cei mai variai germeni
microbieni (ndeosebi cu Pseudomonas) sau cu ciuperci (Candida), dar i unor cauze
metabolice (neinfecioase; "febra leucemic"). Ea poate constitui semnul inaugural aprnd
n plin sntate i poate lua rapid caracter de stare septic grav, cu infecii
supraadugate (de regul plurietiologice) ale cilor respiratorii i, obinuit, ale cavitii
bucale (angine cu caracter ulcero-necrotic, amigdalite acute supurate, gingivite necrotice,
ulceraii pe stlpi i vlul palatin), precum i infecii cutanate cu germeni patogeni
(stafilococi, streptococi).
De remarcat, c n urma chimioterapiei citostatice aplicate poate s apar
granulocitopenie i scdere pronunat a rspunsului imun, ceea ce va determina infecii
fungice grave cu Pneumocistis carini, Mycoplasma sau o seam de infecii virale (ndeosebi
herpes zoster, cu caractere extensive).
Sindromul infecios va contribui i la alterarea variabil a strii generale (anorexie,
astenie, indispoziie).
2. Sindromul anemic - se manifest ca o anemie aregenerativ grav (de tip
aplastic), progresiv, putnd ajunge, n 3-4 sptmni la valori de 4-5 g Hgb/100 ml.
Paloarea intereseaz tegumentele i mucoasele, n stadiile avansate fiind foarte pronunat
(paloare livid, cadaveric) i nsoindu-se de palpitaii, dispnee de efort, tahicardie, sufluri
anemice, ameeli, acufene.
3. Sindromul hemoragic se datorete trombocitopeniei severe i progresive, la
care se mai adaug existena unui sindrom de CID (n special n formele promielocitare), a
unor tulburri de coagulare, precum i tulburri de permeabilitate capilar (din cauza
insuficienei grave a metabolismului i sintezei proteinelor). n anumite cazuri contribuie i o
fibrinoliz exagerat.
Se manifest prin epistaxis (grav i rebel la tratament), gingivoragii, erupii
hemoragice cutanate (echimoze, sufuziuni), dar i hemoragii viscerale (metroragii,
hemoptizii, melene, hemoragii pleuro-pericardice, mai rar hematurie), inclusiv hemoragii
cerebrale i meningiene sau hemoragii retroorbitale (cu protruzie de globi oculari). De cele
mai multe ori, sindromul hemoragic constituie cauza de moarte a bolnavilor de leucemie
acut.
B. Manifestri ale sindromului infiltrativ leucemic
Sindromul visceral infiltrativ este consecina acumulrii de blati leucemici n diverse
organe i esuturi (metaplazie malign generalizat). Ele pot fi prezente de la debutul
aparent al bolii sau pot apare n alt moment al evoluiei ulterioare. ntre formele limfoblastice
i non-limfoblastice ale LA exist diferenieri posibile numai n fazele de nceput ale acestora.
1. Adenopatiile - sunt frecvente cele "reactive" cu localizare submandibular i cu
caracter dureros (de obicei n formele cu hipertrofie amigdalian); ganglioni mrii, de talie
medie (niciodat att de voluminoi ca n formele cronice), cu caracter generalizat sunt
aproape ntotdeauna prezeni n formele limfoblastice (i extrem de rar n cele non-
limfoblastice). Sunt interesate, cel mai adesea, grupele superficiale (cervicale, axilare,
inghinale), uneori i grupele ganglionare profunde (mediastinale, abdominale).
Determinrile ganglionare mediastinale i (mai rar) cele abdominale pot
determina clinic fenomene compresive: sindrom mediastinal cu tuse, disfonie, dispnee de
tip obstructiv, edem n pelerin etc., respectiv fenomene subocluzive.
55

2. Splenomegalia este puin pronunat i ntlnit ndeosebi n LAL. Evoluia


rapid a bolii nu permite dezvoltarea unei splenomegalii voluminoase; eventuala constatare
a acesteia pune sub semnul ntrebrii diagnosticul de LA.
3. Afectarea osteo-articular (prin infiltraia cavitii osoase i a periostului) este
frecvent, se manifest prin dureri (uneori intense) localizate n regiunile metafizare ale
oaselor lungi, la nivel sternal sau n oasele late; poate fi prezent impotena funcional,
uneori cu tumefacie inflamatorie i pucte dureroase juxtaarticulare, foarte rar instalndu-se
deformri osoase. Manifestrile osteo-articulare sunt mai frecvente la copii, n forma
limfoblastic i pun probleme de diagnostic diferenial cu reumatismul articular acut.
4. Manifestri cutanate i mucoase (mai frecvente n formele de LAM);
- macule, maculo-papule, uneori mici tumori cutanate ("leucemide");
- erupii cutanate pustuloase sau veziculare, cu lichid hemoragic nepurulent, atone,
fr tendin la vindecare;
- infiltraia gingival (mai ales n formele monoblastice).
5. Manifestrile meningo-cerebrale pot fi produse ca urmare a infiltraiei
leucemice (foarte frecvent n formele limfoblastice, cu meningoz leucemic, infiltraie
leucoblastic cerebral i a nervilor periferici), a hemoragiei meningo-cerebrale sau a
infeciei. Clinic determinrile neuro-meningeale sunt asimptomatice n jumtate din cazuri
(descoperite doar la puncia lombar de rutin) sau mbrac un pronunat polimorfism
(sindrom meningean, semne de hipertensiune intracranian, pareze de tip central, epilepsie
jacksonian etc). Pot reprezenta o modalitate de debut (mascat) al unei leucemii acute.
6. Alte manifestri:
- localizri glandulare: tumefacia glandelor salivare i lacrimale (sindrom
Mikulicz), determinri testiculare, ovariene, mamare;
- tumefacie renal (prin infiltraie leucemic renal);
- manifestri pulmonare: colecie pleural, opaciti pulmonare micronodulare;
- manifestri miopericardice: miocardita i pericardit infiltrative.
Sistemul nervos central, testiculele i rinichii, afectate n procesul leucemic, sunt
locuri predilecte unde celulele leucemice se adun n cuiburi, care rmn neinfluenate de
tratament (aa-numitele "sanctuare"), constituie o surs de recdere a bolii i reprezint un
factor de prognostic nefavorabil.
Examinri paraclinice
1. Examenul sngelui periferic
- numrul de leucocite este de regul crescut, cel mai adesea n jur de 40-
50.000/mm3; uneori ajunge la 100-300.000/mm3, iar alteori exist valori mici, chiar
subnormale (sub 4.000/mm3, forme leucopenice); 43% din LAL sunt cu numr de leucocite
sub 10.000/mm3.
- exist o anemie de tip aplastic, progresiv; cel mai adesea, n momentul
diagnosticului, Hgb este n jurul a 7 g/100 ml, dar sunt i cazuri cu anemie foarte sever (3-4
g/100 ml);
- trombocitopenia este progresiv, cel mai adesea 50-70.000/mm3;
- tabloul sanguin este hotrtor; frotiul este dominat de elemente blastice foarte
tinere i atipice, cu nucleu nematurat, cu mitoze, cu nucleoli numeroi i/sau monstruoi, cu
citoplasm bazofil, uneori cu granulaii nedifereniate azurofile grosolane, uneori sub forma
de bastonae Auer, asincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic. Aproape toate
elementele nucleate din snge sunt de acest tip; se constat foarte puine elemente adulte
care prezint unele semne de degenerare, toxice. Procentul granulocitelor neutrofile este
redus (5-25%). Nu exist elemente de vrst intermediar, iar acest "hiatus leucemicus"
reprezint un important element de diagnostic (att pozitiv, ct i n diferenirea de o reacie
leucemic sau de o mieloz cronic). Elementele blastice pot aparine seriei limfocitare
(limfoblati n LA limfoblastic) sau seriei mieloide (n LA non-limfoblastice).
56

2. Mielograma constituie argumentul decisiv al diagnosticului pozitiv (mai ales n


formele aleucemice cu absena blatilor n periferie). Ea permite stabilirea tipului celular de
leucemie. Pentru afirmarea diagnosticului este necesar existena unei infiltraii
leucemice de cel puin 20% blati. Se constat o diminuare a populaiei medulare
normale i substituirea ei cu blati patologici; poate fi o mduv hipercelular, cu
aspect monomorf, ca rezultat al infiltraiei leucemice, sau hipoplazic (celule leucemice
dispuse n cuiburi mici). Pot fi observate urmtoarele aspecte morfologice ale blatilor
leucemici:
- limfoblati - celule mici, cu cromatina nuclear grosolan, cu nucleolii nedistinci
i citoplasm bazofil negranular.
- mieloblati - celule de talie mare, nucleu cu form mai neregulat, structur
cromatinian mai fin i un numr mai mare de nucleoli, citoplasm granular, cu prezena
de corpi Auer (bastonae azurofile, patognomice).
- monoblati - celule mari, cu nucleu convolut sau lobat, cu 1-4 nucleoli, citoplasm
fin granulat.
- promielocii - talie celular mare, abunden a granulaiilor atipice primare i
prezena de corpi Mikado (corpi Auer adereni sau ramificai).
3. Alte investigaii
a) - VSH accelerat; teste de disproteinemie alterate; hiperuricemie (la
nceputul bolii sau pe parcursul evoluiei acesteia, n urma chimioterapiei). Acidul uric poate
precipita n tubii renali, cu risc de insuficien renal acut.
- variate perturbri ale hemostazei (inclusiv CID, hiperfibrinoliz);
b) investigaii bacteriologice (exudat faringian, hemoculturi, uroculturi etc)
necesare pentru tratamentul corect al infeciilor asociate.
c) testele imunitare pot evidenia un deficit imunitar celular i o alterare a testelor
de imunitate umoral.
d) examinri radiologice pulmonare i osoase.
e) examenul lichidului cefalorahidian (LCR) este obligatoriu n formele
limfoblastice sau n cazul apariiei oricror manifestri neurologice. Puncia lombar permite
i administrarea medicaiei citostatice intrarahidian.
f) examenul fundului de ochi poate depista infiltrate retiniene leucemice,
hemoragii retiniene, staz i edem papilar.
Diagnosticul pozitiv al unei LA
Presupune existena a peste 20% blati n sngele periferic sau n aspiratul de
mduv osoas. Pe lng aspectul clinic i investigaiile prezentate, din punct de vedere
practic, diagnostiucul unei LA se bazeaz pe 4 categorii de investigaii:
1. investigaii morfologice
57

2. investigaii citochimice
3. studiul imunofenotipului celular
4. analize citogenetice i moleculare
1. Criterii morfologice n diagnosticul LA
A. LA non-limfoblastice (mieloide)
Dup vrsta seriei mieloblastice afectate de procesul leucemic, sunt cunoscute mai
multe subtipuri citologice (M1-M6):
- M0 = LA nedifereniat, nu poate fi diagnosticat morfologic, blatii sunt negativi
pentru mielopeoxidaz; poate fi diagnosticat prin imunofenotipare.
- M1= LA mieloblastic, cu blati care prezint semne minime de difereniere spre
seria granulocitar, cu absena semnelor de maturare. Clinic are o evoluie sever, cu
dislocarea masiv a mduvei osoase i constituirea unor forme leucopenice sau aleucemice,
necesitnd adesea, pentru diagnosticare, biopsia medular.
- M2 = LA mieloblasto-promielocitar, cu parial maturare la stadiul promielocitar;
este forma cea mai frecvent, cu prezena corpilor Auer. n aceast form morfologic se
ncadreaz leucemia acute mieloblastic cu t(8;21). Are prognostic mai bun.
- M3 = LA promielocitar - peste 30% din elemente sunt promielocite hipergranulare,
cu marcate atipii morfologice, cu corpi Auer prezeni. Este descris i o form
microgranular. Ca manifestare clinic particular este sindromul hemoragic foarte sever
(prin CID) declanat de tromboplastina eliberat din granulaiile azurofile. Iniial forma cea
mai sever de LA, administrarea precoce a acidului trans-retinoic (ATRA) a ameliorat
considerabil prognosticul bolii. Pentru diagnostic trebuie efectuat examenul citogenetic, fie
prin studiul cariotipului, fie FISH (fluorescence in situ hybridization) pentru t(15;17) sau/i
analiza molecular pentru gena de fuziune PML/RARA.
- M4 = LA mieloblasto-monocitar este o form comun, clinic cu manifestri
cutanate i hipertrofie gingival (uneori cu caracter necrotico-hemoragic). Testele enzimatice
pentru esteraze nespecifice sunt pozitive, iar nivelul lizozimului urinar i seric este crescut.
- M5 = LA monocitar, n care prolifereaz numai seria monocitar, iar clinic i
serologic este similar cu M4. Forma cu eozinofilie (LAM5a) se asociaz cu inv(16) i cu un
prognostic favorabil.
- M6 = LA mielo-eritroblastic este o dubl proliferare malign (a celulei stem din
care provin seria roie i cea granulocitar); evolueaz n trei faze succesive: predominant
eritroblastic (n trecut cunoscut ca sindrom Di Guglielmo); mixt eritro-mieloblastic;
mieloblastic pur. Evoluia este mai sever. Peste 50% din celule sunt eritroblati; dintre
celulele non-eritroide peste 30% sunt mieloblati.
- M7 = (LA megacarioblastic) poate fi definit doar imunofenotipic, CD42b,
CD41a, CD61 pozitiv, mieloperoxidaz i negru Sudan negative.
A mai fost descris i M8 (panmieloza acut) n care prolifereaz tumoral toate
elementele celulare su din mduv. Este o form leucopenic, cu evoluie foarte sever.
B. LA limfoblastice
Dup criteriul morfologic sunt descrise trei subtipuri citologice:
- L1= LA limfoblastic ce apare ndeosebi la copii i n care elementele sunt de tip
microlimfoblastic, cu morfologie omogen; au o rat ridicat de remisiuni terapeutice,
peste 95% (LAL tip "low risk" - cu risc sczut). Limfoblatii sunt mici (de dou ori mrimea
unui limfocit normal), cu citoplasm puin, cromatina omogen sau condensat, nucleu
incizat sau ncolcit, nucleol rar vizibil.
- L2= LA cu elemente de tip prolimfoblastic, cu mare variabilitate morfologic;
este frecvent la adult i rar la copil; evoluia este mai sever (LAL tip "high risk" - cu risc
crescut).
58

- L3= LA cu morfologie celular foarte omogen, cu elemente mari asemntoare


celor observate n limfomul Burkitt (sunt de fapt limfoblati B); prognosticul este foarte sever
(LAL tip "very high risk" - risc foarte crescut).

2. Din punct de vedere citochimic, LA mieloblastice prezint reacie pozitiv


pentru peroxidaze i cu negru Sudan n celulele blastice. LA acute monoblastice sau
mielo-monoblastice prezint reacie pozitiv pentru esteraze, iar reacia PAS pozitiv
caracterizeaz LA limfoblastic. Examenul citochimic i-a pierdut din importan odat cu
introducerea tehnicilor de imunofenotipare i de analiz genetic.

3. Utilizarea anticorpilor monoclonali, cu ajutorul citometriei n flux, permite


imunofenotiparea, adic evidenierea antigenelor caracteristice fiecrui subgrup de LA i ca
atare clasificarea lor. Au fost depistate, totodat, forme biclonale sau bifenotipice de LA,
ca i infidelitatea de linie a unor LA. Recent, aceti din urm termeni au fost nlocuii cu cel
de LA mixt. Prin aplicarea tehnicilor de identificare a receptorilor imunologici de
membran (cu ajutorul anticopilor monoclonali) s-a evideniat faptul c LA limfoblastice pot
avea ca substrat proliferarea de celule de tip T, B sau "null" (lipsite de markerii specifici de tip
T sau B).

4. Analiza citogenetic i molecular st la baza clasificrii actuale OMS a


leucemiilor acute (tabel nr V). Pot fi evideniate o serie de anomalii genetice, unele
patognomonice, cum este t(15;17) din LA promielocitar. Se consider important a se
analiza cel puin patru gene: (1) bcr-abl, pentru excluderea unei leucemii mielode cronice
care debuteaz cu puseu blastic, (2) PML-RAR alfa pentru excluderea unei leucemii
promielocitare microgranulare, nerecunoscut morfologic, (3) FLT3 i (4) NPM1, acestea din
urm avnd importan prognostic i implicit pentru indicaia de tratament (transplant).
Este util, de asemenea, tipizarea HLA, pentru cutarea unui donator compatibil
pentru un eventual transplant de celule stem dup obinerea remisiunii complete. De
asemenea se testeaz serologia viral, iar n caz de status CMV (citomegalovirus) negativ
pacientul va fi transfuzat doar cu produse sanguine negative pentru infecia CMV.

Tabel nr.VII. Clasificarea OMS (2008) a leucemiilor acute

Acute myeloid leukemia and related neoplasms


Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
Provisional entity: AML with mutated NPM1
Provisional entity: AML with mutated CEBPA
Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes
Therapy-related myeloid neoplasms
Acute myeloid leukemia, not otherwise specified
AML with minimal differentiation
AML without maturation
AML with maturation
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monoblastic/monocytic leukemia
Acute erythroid leukemia
Pure erythroid leukemia
Erythroleukemia, erythroid/myeloid
Acute megakaryoblastic leukemia
Acute basophilic leukemia
59

Acute panmyelosis with myelofibrosis


Myeloid sarcoma
Myeloid proliferations related to Down syndrome
Transient abnormal myelopoiesis
Myeloid leukemia associated with Down syndrome
Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
Acute leukemias of ambiguous lineage
Acute undifferentiated leukemia
Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged
Mixed phenotype acute leukemia, B-myeloid, NOS
Mixed phenotype acute leukemia, T-myeloid, NOS
Provisional entity: natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma
B lymphoblastic leukemia/lymphoma
B lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23);MLL rearranged
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
T lymphoblastic leukemia/lymphoma

Dianosticul de leucemie acut poate fi precizat n formele cu anomalii citogenetice


recurente chiar dac procentul de blati din mduv este sub 20%.
n concluzie: aspectul morfologic al celulelor, particularitile lor citochimice i
citoenzimatice, fenotipizarea suprafeei celulare (precizarea markerilor imunologici), precum
i lrgirea investigaiilor cu explorri citogenetice i moleculare (uneori cu semnificaie
diagnostic i prognostic) dovedesc, aadar, marea heterogenitate a leucemiilor. Aceast
heterogenitate ine de diversitatea de stadii din cursul procesului de difereniere i maturare
a celulelor progenitoare, pe care le poate afecta stimulul leucemic.
Diagnosticul de LA este sugerat de semnele unei hematopoieze ineficiente
(anemie, sindrom hemoragic trombocitar sau sindrom infecios) asociate celor de proliferare
i infiltraie blastic n organele limfatice sau nelimfatice. Confirmarea este adus de
examenul esutului medular (proliferare de cel puin 20% de blati atipici, dislocarea mduvei
osoase normale) i frecvent de examenul sngelui periferic (descrcarea acelorai celule
blastice atipice n sngele periferic). Examenul citogenetic i molecular precizeaz
diagnosticul.
Dificultile de diagnostic pozitiv apar n: leucemiile aleucemice cu mduv
hipoplazic sau aplazic; n leucemiile de tip "smoldering" sau "low percentage" (cu
blati leucemici n cuiburi restrnse; necesit cercetarea concentratului leucocitar, biopsie
medular i urmrire atent n timp a evoluiei bolnavului); i n formele "uoare",
oligosimptomatice (manifestate doar cu angine banale sau "stri gripale"; necesit
ntotdeauna control hematologic).
Diagnosticul diferenial al LA
1. reaciile leucemoide din unele stri infecioase, septice sau paraneoplazice, n
care exist o hiperleucocitoz (15- 40.000./mmc) i o moderat deviere spre stnga n
sngele periferic, cu apariia unui procentaj redus de metamielocite sau chiar mielocite. Nu
apar ns niciodat mieloblati, lipsete hiatusul leucemic i nu este afectat hematopoieza
general (fr anemie i trombocitopenie).
2. mononucleoza infecioas i limfocitozele infecioase virotice (evolund cu
febr, angin, adeno- i hepato-splenomegalie). Starea general bun, absena
hemoragiilor, neutropeniei i trombocitopeniei, polimorfismul celulelor anormale
60

mononucleare, conservarea seriilor normale n mduva osoas i evidenierea anticopilor


heterofili serici (testul Paul Bunnel) elimin supoziia de LA.
3. anemia aplastic (n care sunt, de asemenea, prezente sindroamele anemic,
infecios i hemoragipar) este difereniat de LA prin lipsa blastozei n sngele periferic,
aspect "deertic" al mduvei osoase cu zone de transformare gras i lipsa celulelor
patologice n focarele medulare; unele cazuri de anemie aplastic se pot vindeca, pe cnd n
LA evoluia este totdeauna fatal.
4. sindroamele mielodisplazice ("stri preleucemice") n care pancitopenia din
sngele periferic este nsoit de o mduv osoas bogat, hipercelular, cu aspecte de
pronunat "dismielopoiez", iar n cazul n care sunt prezeni blati, procentul acestora nu
depete niciodat 20%; un numr de cazuri evolueaz, n timp, spre leucemie acut.
5. prezena manifestrilor "reumatice" impune diagnosticul diferenial cu
reumatismul articular la debut. Prezena sindromului hemoragipar (chiar frust), a neutro- i
trombocitopeniei sugereaz o LA i impune un examen hematologic intit (mielograma).
6. stadiul de transformare blastic a leucemiei granulocitare cronice reprezint
de fapt o LA care ncheie evoluia de mai muli ani a acestei boli. Clinic se constat o
splenomegalie voluminoas, iar n formula leucocitar lipsete hiatusul leucemic (exist un
procentaj oarecare de elemente medulare intermediare).
Evoluie
n absena tratamentului, evoluia LA este constant fatal ntr-un interval de timp de
ordinul sptmnilor sau lunilor (2-3 luni). n unele cazuri, decesul se poate produce foarte
repede (n cteva zile) prin hemoragii cerebrale. Alteori evoluia spontan poate fi prelungit
mai multe luni. Cu mijloacele actuale de tratament se pot obine remisiuni clinice complete n
peste 95% din cazurile de LA limfoblastice, mai mult de jumtate din bolnavi supravieuind
peste 5 ani de zile (vindecri aparente, mai ales la copii). n LA non-limfoblastice procentul
remisiunilor complete este mai sczut (50-70% din cazuri), iar 20-40% din bolnavi
supravieuiesc peste 5 ani de zile.
Factori de prognostic nefavorabili sunt:
a) pentru LAL: vrsta sub 2 ani i cea peste 10-12 ani, sexul masculin
("sanctuarele" testiculare), adenopatia mediastinal, determinrile n SNC i testiculare,
numrul leucocitar mare, subgupul L3, tipul imunologic cu celule T i cu celule B mature.
Factori de prognostic nefavorabil n LAL la aduli: vrsta ntre 30 i 50 de ani, leucocitoza
egal sau peste 25.000 (peste 50.000 pentru T), anomalii citogenetice: t(1;19), t(9;22),
t(4 ;11) sau alte anomalii ale 11q23. Factorii de prognostic permit stratificarea pacienilor n
funcie de risc
b) pentru LAM: leucocitoza peste 100.000/mm3, trombocitopenia, atingerea
meningian iniial, hipertrofia gingival, sindromul CID, absena rspunsului iniial la terapie.
Au prognostic prost: vrstele extreme, leucemiile secundare, M0, M5, M6, M7
n final ns, toate cazurile sfresc prin complicaii hemoragice sau infecioase.
Pot apare i complicaii metabolice (nefropatia uric, favorizat i de tratamentul cu
citostatice) sau legate de reaciile adverse medicamentoase (a se vedea la capitolul
referitor la citostatice).
Tratament
Obiectivul tratamentului LA este eradicarea celulelor precursoare leucemice i a
progenitorilor lor, cu conservarea concomitent a progenitorilor normali.
Mijloacele terapeutice actuale urmresc:
1. ndeprtarea riscului vital imediat creat de complicaiile majore ale bolii (terapia de
susinere);
2. reducerea masei de celule leucemice pn la obinerea remisiunii complete (terapia
de inducie a remisiunii complete);
3. prevenirea recderilor (terapia de ntreinere a remisiei complete);
4. eradicarea populaiei leucemice reziduale (dup terapia citostatic), prin
stimularea nespecific a reactivitii neoplazice a organismului (imunoterapia).
61

1. Msuri generale i terapia de susinere:


a) izolarea bolnavului i evitarea contactelor infectante; alimentaie echilibrat, cu
evitarea legumelor i fructelor proaspete; sterilizarea florei intestinale cu antibiotice din
grupul chinolonelor (este controverst deoarece se pot selecta tulpini rezistente)
b) montarea unui cateter venos central cu scopul de a avea o linie venoas sigur
pentru administrarea chimioterapiei, medicaiei i nutriiei parenterale, transfuziilor cu
produse de snge, dar i recoltrii de snge pentru analize
c) nainte de orice intervenie terapeutic, la pacienii eligibili, se va recolta snge
pentru tipizarea HLA n vederea transplantului de celule stem ca tratament de consolidare
d) reanimarea hematologic (terapia de susinere) indicat n infecie,
trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3), leucocitoz forte (peste 100.000/mm3), anemia
accentuat (Hgb sub 8 g%), hiperuricemie, CID.
Infecia va fi tratat de urgen prin asocieri antibiotice cu spectru larg
(Gentamicin+Cefalosporin+Carbenicilin), la nevoie antifungice (febr peste 38 grade care
nu cedeaza dup 72 de ore de tratament antibiotic). Se va recurge la antibioterapie intit
conform rezultatelor oferite de antibiogram i culturi.
Transfuziile sau mas eritrocitar vor corecta anemia. Hiperleucocitoza i
hiperuricemia (cu risc de hemoragie cerebral, respectiv de insuficien renal) necesit
hidratare adecvat (diureza peste 1.500 ml/24 ore), alcalinizarea urinii (bicarbonat de sodiu)
i administrare de Allopurinol (Milurit, 400-600 mg/zi).

A. Tratamentul LAM

Tratamentul de inducie
Daunorubicin 45-60mg/m2/zi sau Idarubicin 12mg/m2/zi, zilele 1-3 iv asociat cu
citozin-arabinozid (Cytosar, ARA-C) 100-200mg/m2/zi pev continu zilele 1-7. 60-85% din
pacieni obin remisiunea complet. Remisiunea complet: neutrofile peste 1500, trombocite
peste 100.000, mduv cu celularitate de cel puin 20% cu mai puin de 5% blati, fr corpi
Auer i fr focare extramedulare timp de 4 sptmni. Durata medie a remisiunii este de 8-
12 luni, fr alt tratament. Dup obinerea remisiunii se administreaz tratament de
consolidare (chimioterapie n doz mare sau transplant medular de la donator nrudit).
Tratament de consolidare (sau intensificare a remisiunii) n LAM: Cytosar 3g/m 2 la
fiecare 12 ore pentru 4-12 administrri asociat cu antraciclin, mitoxantron sau amsacrine.
Supravieuirea de lung durat (echivalent uneori cu vindecarea) este n jur de 20% cu
consolidare cu doz mare de Cytosar i dubl (40%) la pacienii la care se face consolidare
cu transplant de celule stem. Diferena nu este att de mare dac se are n vedere c, de
obicei, pentru transplant sunt selectai pacieni tineri, cu evoluie mai bun. Decizia trebuie
luat individual, n funcie de factorii de prognostic genetici i moleculari, de accesibilitatea la
transplant, de existena unui donator compatibil, comorbiditi, dar nu n ultimul rnd i de
dorina pacientului.
Transplantul de celule stem se poate efectua i la pacieni n a doua sau a treia
remisine sau la pacieni fr remisiune, dar rezultatele sunt mai slabe. Este un tratament de
consolidare al remisiunii deja obinute sau poate transforma o remisiune parial ntr-una
complet.
Tratamentul de meninere nu are acelai efect ca n LAL, nu s-a dovedit s fie util,
nu prelungete supravieuirea. Se accept totui c administrarea de Cytosar doz mare, 2-
3g/mp, 4-6 administrri la 12 ore interval, cel putin un ciclu, prelungete supravieuirea.

Tratamentul formelor speciale:


La vrstnici: persoane peste 60-70 de ani, cu boli asociate: chimioterapie cu Cytosar
i Farmarubicin n doze mai reduse sau doar Cytosar subcutanat 2x30mg/zi 10-15 zile pe
lun
62

Se poate asocia tratament cu anticorpi monoclonali Mylotarg (anti CD33). Un procent de 30-
50% dintre pacieni vor obine remisiunea, cu o rat a mortalitii de 15-20% la tratamentul
de inducie.
La gravide: n formele cu hiperleucocitoz este indicat efectuarea aferezei; se pot
administra produse sanguine la fel ca i la restul pacienilor; chimioterapia, datorit
potenialului cert teratogen, trebuie evitat cel puin n primul trimestru al sarcinii. Efectul
mutagen este diferit pentru diferite chimioterapice. O alt soluie este ntreruperea sarcinii i
administrarea tratamentului standard.
LAM secundare (la chimoterapie anterioar): tratamentul este identic, ns doar o
minoritate dintre pacieni obin remisiunea, iar supravieuirea este sub un an.

Tratamentul recderilor i al formelor refractare:


La recdere se poate administra acelai protocol sau un protocol care utilizeaz
citostatice diferite de cele folosite iniial. Pacienii pot fi transplantai, dar rezultatele sunt mai
slabe dect atunci cnd se efectueaz la pacieni n remisiune, cu boal chimiosensibil.
Tratamentul leucemiei promielocitare: este forma caracterizat de prezena
translocaiei t(15;17). Profilaxia i tratamentul manifestrilor hemoragice se face cu
concentrat trombocitar i plasm proaspt congelat. Tratamentul de inducie se face cu
acid retinoic 45 mg/m2/zi oral, asociat cu antraciclin (idarubicin 12mg/m 2/zi), ziua 2, 4, 6 i
8, (Cytosar doar la cei cu risc crescut). Inducia este urmat de consolidare (3 cicluri lunare),
scopul tratamentului fiind obinerea remisiunii complete moleculare la sfriul consolidrii.
Tratamentul de meninere cu acid retinoic, metotrexat i Puri-nethol se face timp de 2 ani.
Pentru recderi i pentru pacieni rezisteni la acid retinoic se poate recurge la tratament cu
trioxid de arsen. Doza este de 0,15mg/kgc/zi pev timp de 2 ore zilnic, pn la remisiune,
timp de maximum 60 de zile. Consolidarea se administreaz doar 5 zile pe sptmn, timp
de 25 de doze.

B. Tratamentul LAL

Doar tratamentul specific, citostatic este diferit fa de LAM, msurile generale i


tratamentul suportiv fiind similare. Protocoalele pentru aduli, dei sunt tot mai agresive, mai
apropiate de cele aplicate la copii, dau rezultate slabe. Se consider c LAL la adult este o
alt boal dect LAL la copil datorit cariotipului anormal asociat. Nu exist LAL cu risc
sczut la adult (doar risc standard, crescut i foarte crescut). n general rata remisiunii
complete este mare, 85%, dar majoritatea pacienilor recad, tocmai datorit modificrilor
citogenetice.
Inducia se face cu vincristin 1,4 mg/m2/z ziua 1, 8, 15 i 22, daunorubicin
45mg/m2/zi ziua 1, 8, 15 i 22, prednison 60mg/zi ziua 1-28, la care se asociaz
asparaginaz i uneori ciclofosfamid. Pentru consolidare se administreaz asocieri de
metotrexat n doz mare i ARA-C n doz mare. Se folosete, de asemenea, 6-
mercatopurina (Puri-nethol), att la consolidare ct i ca tratament de meninere.
Se face profilaxia recderilor n SNC n felul urmtor: se face prima administrare de
metotrexat 15 mg intratecal i se recolteaz LCR. Dac lichidul este negativ pentru blati se
continu protocolul cu administrri profilactice numai de metotrexat. Dac analiza LCR este
pozitiv se continu cu administrare tripl de metotrexat 15 mg, Cytosar 40mg i
dexametazon 4 mg. n determinrile meningiene i cerebrale se poate administra citozin-
arabinozid sub form liposomal (preparatul DepoCyteR) la intervale de 21 de zile.
O treime din LAL la adult asociaz gena de fuziune bcl-abl minor (190kD), diferit
de cea din leucemia mieloid cronic. De aceea se face analiza citogenetic i molecular
pentru aceast mutaie n momentul diagnosticului i se face, simultan cu chimoterapia,
tratament cu imatinib mesilat (GlivecR) 400mg/zi, un inhibitor neselectiv de tirozin-kinaz.
Pacienii tineri vor fi tratai cu un protocol de inducie a remisiunii pentru pacieni cu risc
foarte nalt, simultan cu administrare de Glivec. Dup obinerea remisiunii se va face
transplant allogen de la donator nrudit sau nenrudit. n acest mod pot fi vindecai 35-50%
dintre pacieni. La pacienii mai n vrst, fr donator nrudit nu este indicat transplantul de
63

la donator nenrudit i se continu protocolul standard de chimioterapie. Tratamentul cu


Glivec se va continua nedefinit, la fel ca n leucemia mieloid cronic.

V. SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

Caracterizare
Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt boli clonale ale celulei stem pluripotente
caracterizate prin apariia unei pancitopenii n sngele periferic i printr-o mduv osoas
hipercelular. Clinic este vorba despre o insuficien medular, iar morfologic de prezena
unor modificri displazice n una sau mai multe linii celulare n mduva osoas sau n
sngele periferic. Existena unui apoptosis crescut, n ciuda unei proliferri celulare
accelerate, duce la discrepana dintre mduva hipercelular i citopenia din sngele
periferic.
Majoritatea pacienilor au modificri genetice, dar incidena acestora depinde de
metoda de diagnostic utilizat, examenul citogenetic standard fiind mai puin sensibil dect
FISH (fluorescence in situ hybridization).
n populaia general incidena SMD este de 5 cazuri la 100000 de persoane, dar
crete la 50-60 la 100000 peste vrsta de 70 de ani, fiind practic una dintre cele mai
frecvente afeciuni hematologice.
Etiopatogenie

SMD i au originea n una sau mai multe mutaii (prin derepresie de oncogene) ce
au loc ntr-un precursor tnr al unei celule hematopoietice, sub influena acelorai factori
etiopatogenetici ca n cazul leucemiilor. n afar de factorii de mediu i/sau iatrogeni,
sunt implicai diveri factori de cretere celular, n prezena unor pronunate disfuncii
imunitare i a unor importante modificri ale micromediului celular din mduva
osoas.
n toate SMD clona patologic se expansioneaz progresiv. n funcie de
instabilitatea acesteia, apar anomalii cromosomiale adiionale. Leucemia acut reprezit
cea mai grav consecin a mutaiilor somatice secvenionale. Incidena SMD este n
cretere, ndeosebi la persoanele n vrst (SMD primare). Constatarea unei mielodisplazii
sub vrsta de 40 de ani trebuie s atrag atenia mai degrab nspre debutul unei leucemii
sau nspre SMD secundare (induse de factori mutageni: diverse substane chimice,
citostatice alkilante sau inhibitori de topoisomeraz II, radiaii etc.).
Sub termenul de SMD sunt grupate boli idiopatice dar i boli secundare de obicei
terapiei anterioare cu ageni alchilani, radioterapiei sau asocierii celor dou. O minoritate
dintre formele idiopatice pot fi precedate de anemie aplastic sau hemoglobinurie paroxistic
nocturn. Formele secundare au un prognostic mult mai prost, cu evoluie mai rapid spre
LAM i supravieuire medie sub 12 luni. SMD secundare tratamentului cu ageni alchilani
sau radioterapiei apar la interval mare, uneori de 10 ani. Cele datorate tratamentului cu
inhibitori de topoisomeraz pot aprea i dup un interval de numai 6 luni. Aproximativ o
treime din cazurile de sindrom mielodisplazic la adult sunt secundare. 95% au anomalii
citogenetice (spre deosebire de 50% n cazurile primare, idiopatice).

Patogenie

Clona displazic are anomalii intrinseci, genetice (ale cromozomilor, ale ADN-lui,
cu alterarea succesunii normale a nucleotidelor, de obicei prin pierdere de material
genetic=deleii) sau epigenetice (hipermetilarea ADN sau acetilarea histonelor). Acestea
determin anomalii ale apoptozei (moartea celular programat). Celula stem malign este
caracterizat printr-un potenial de proliferare crescut, dar i printr-o apoptoz accelerat,
ceea ce duce la o maturaie ineficient, cu o mduv osoas bogat i cu citopenie n
64

sngele periferic. Apoptoza este mai pronunat n stadiile timpurii ale SMD fiind susinut de
producerea unor citokine inflamatorii. SMD apar ca urmare a unui proces desfurat n
trepte. Micromediul medular este implicat n patogeneza SMD prin eliberarea de factor
vascular endotelial de cretere (VEGF) care stimuleaz apoptoza prin intermediul variatelor
citokine i crete multiplicarea celulelor stem leucemice. Rspunsul imun celular mediat de
limfocitele T este implicat n SMD care apar la tineri i care evolueaz cu mduv osoas
hipocelular.

Clasificare

Noua clasificare OMS (2008) a SMD, nlocuiete vechea clasificare Franco-


Americano-Britanic (FAB). n clasificarea FAB erau cuprinse: anemia refractar (AR), AR cu
sideroblati inelari (ARSI), AR cu exces de blati (AREB), AREB n transformare i leucemia

Tabel nr.VIII . Clasificarea OMS a SMD (2008 ) i caracteristicile acestora

Tipul de SMD Snge periferic Mduv osoas

Citopenie refractar cu displazie displazie uniliniar (10% din


unicitopenie sau bicitopenie
uniliniar: celulele unei linii);
blati abseni sau rari
Anemie refractar < 5% blati
(< 1%)
Neutropenie refractar < 15% sideroblati inelari
Trombocitopenie refractar

citopenie(i); displazie n 10% din celule


blati abseni sau rari n dou linii mieloide;
Citopenie refractar cu
(< 1%) < 5% blati;
displazie multiliniar
corpi Auer abseni; corpi Auer abseni;
< 1 x 109/L monocite 15% sideroblati inelari

15% sideroblati inelari


anemie
ARSI < 5% blati
blati abseni
displazie eritroid

citopenie; displazie uni- sau multiliniar


< 5% blati; 5-9% blati
AREB-1
corpi Auer abseni; corpi Auer abseni
< 1 x 109/L monocite

citopenie; displazie uni- sau multiliniar


5 - 19% blati; 10-19% blati
AREB-2
corpi Auer ; corpi Auer
< 1 x 109/L monocite

displazie neechivoc n < 10% din


citopenie; celulele uneia sau mai multor linii,
SMD neclasificat
< 1% blati acompaniat de anomalii
citogenetice; < 5% blati

anemie, trombocite normale megacariocite normale sau


SMD cu del (5q) izolat sau crescute, blati abseni crescute cu nuclei hipolobai;
sau rari del (5q) izolat;
(< 1%) corpi Auer abseni
65

mielomonocitar cronic. Cea mai important modificare este coborrea pragului de


diagnostic pentru leucemia acut mieloblastic de la 30 la 20% i, ca atare, RAEB-t a fost
trecut n cadrul leucemiilor acute.
Sindromul 5q-
Este definit de prezena izolat a deleiei interstiiale a braului lung a cromozomului
5, fr alte modificri citogenetice asociate. Are un risc sczut de evoluie spre LAM, iar
supravieuirea este n jur de 9-10 ani atunci cnd procentul de blati din mduv este sub
5%. Majoritatea cazurilor se ncadreaza n AR. Se caracterizeaz prin anemie macrocitar,
cu trombocitoz, leucopenia uoar i megacariocite mononucleare n mduv. Numrul de
precursori eritroizi este foarte sczut (1-2% n mduv). Predomin pacienii vrstnici, de sex
feminin.
SMD hipoplazice
Reprezint o minoritate de SMD Care evolueaz cu mduv osoas hipocelular. n
patogeneza acestor SMD cu insuficien medular este implicat un mecanism imun mediat
de limfocitele T. Acestea pot s rspund la tratamentul cu globulin anti-timocitar sau cu
ciclosporin.
Neoplaziile mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/NMP)
Sunt reprezentate de urmtoarele entiti:
Leucemia mielomonocitar cronic (LMMoC)
Leucemia mieloid cronic atipic, BCR-ABL1 negativ
Leucemia mielomonocitar juvenil
Neoplasmele mielodisplazice/mieloproliferative neclasificabile
Entitate provizorie: anemia refractar cu sideroblati inelari i trombocitoz
LMMoC n clasificarea FAB necesit un numr de monocite mai mare de 1000/L cu
displazie triliniar. OMS clasific LMMC n dou posibiliti: LMMC juvenil (apare la copii
de vrst mic) i proliferativ, ca SMD/NMP, are mai mult de 13,000/L monocite plus
splenomegalie. LMMoC ca SMD este limitat la monocitoz sub 13,000/L, cu displazie
triliniar. Procentul de blati poate fi sub sau peste 5% dar ntotdeauna sub 20%. Nu exist
diferene de supravieuire ntre cele dou forme de la adult, proliferativ sau displazic.

Diagnosticul SMD

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza simptomatologiei clinice i de laborator, a


aspectelor de mielodisplazie i este confirmat prin evidenierea unor modificri specifice.
Vrsta medie la diagnostic este de 70 de ani. Cea mai frecvent form de prezentare este
citopenia, de multe ori pacienii fiind asimptomatici.
Pentru diagnosticul SMD, la fel ca n leucemii acute, sunt recomandate urmtoarele
examinri: examinarea frotiului de snge periferic i de aspirat medular cu coloraie Giemsa,
examinarea biopsiei osteomedulare, citochimie (peroxidaza se poate efectua prin
citometrie de flux, esteraza), imunofenotipare, examen citogenetic din mduv (dac
mduva nu este disponibil se poate face FISH din celule n interfaz din sngele periferic)
i analiza molecular.

1. Simptomatologie. Pacienii au n general simptome legate de anemie (paloare,


dispnee) i doar 10% au infecii (dei 60% au neutropenie). Infeciile sunt mai frecvent
bacteriene i rareori virale sau fungice. Deseori febra poate fi absent i este prezent doar
indispoziia, slbiciunea. Pacienii cu trombocitopenie pot avea echimoze i, uneori,
splenomegalie (neobinuit n mielodisplazie, find ntlnit doar n 10 dintre cazuri). 60%
dintre pacieni au numrul de trombocite sub 150.000/mm3. Trombocitopenia izolat apare la
doar 5% dintre pacieni.
n RA, RARS evoluia anemiei este cronic, sindromul infecios i hemoragic putnd
lipsi ani de zile. n RAEB simptomatologia este mai bogat i numai studiul mduvei osoase
poate face, n unele cazuri, deosebirea de o leucemie acut (blati sub 20%) sau de o
anemie aplastic (mduva hipercelular, dismielopoieza).
66

CMMoL este nsoit de splenomegalie pronunat i, spre deosebire de celelalte


subtipuri de SMD, evolueaz cu un numr leucocitar crescut (granulocitopoieza este de
regul eficient i numai eritropoieza i trombocitopoieza sunt ineficiente) i monocitoz
peste 1.000/mm3.
Criteriile de diagnostic al fiecrui subtip sunt prezentate n tabelul . Studiul frotiului
periferic i al mduvei osoase vor permite (n funcie de procentul blatilor i al sideroblatilor
inelari) ncadrarea n unul din subtipurile de SMD. Pentru diagnosticul CMMoL este necesar
prezena a cel puin 1.000 monocite pe mm3 n sngele periferic.
De remarcat c procentul blatilor este ntotdeauna sub 20 (depirea acestei
limite ncadreaz boala ntr-o leucemie acut).

2. Dismielopoieza. La examenul mduvei osoase, de obicei hipercelulare, sunt


prezente modificri displazice pe cele trei serii celulare. O hematopoiez ineficient
(pronunate anomalii morfologice) n prezena unei mduve hipercelulare, a unei
pancitopenii periferice i a elementelor sanguine mature disfuncionale, reprezint
elementul diagnostic definitoriu.
Anomaliile morfologice cele mai importante sunt:
- pentru seria eritrocitar: anizo-poikilocitoz, policromazie, normoblati,
reticulocitopenie (sngele periferic); n mduv: hiperplazie eritroid, megaloblati,
multinuclearitate, vacuole citoplasmatice, sideroblati inelari.
- pentru seria leucocitar: neutrofile hipo-sau agranulare, forme hipergranulare,
celule uni- sau bilobate (Pelger), neutrofile hipersegmentate, monocitoz (n sngele
periferic); n mduv: hipogranularitatea celulelor leucocitare, apariia de blati cu citoplasm
agranular.
- pentru seria megacariocitar: plachete agranulare sau gigante, fragmente de
megacariocite (n sngele periferic); n mduv: micro- sau megakariocite, cu nuclei multipli
rotunzi, megacarioblati.
Dismielopoieza poate fi manifestat pe una, dou sau pe toate cele trei serii celulare.
Analiza citogenetic. n SMD cele mai frecvente anomalii citogenetice sunt deleiile
cromosomiale i afecteaz braul lung al cromozomil 5, 7, 20 i 11 i 13 . Mai pot s apar
monosomii, trisomii.

Diagnostic diferenial

SMD este un diagnostic de excludere. Uneori diagnosticul nu poate fi precizat imediat


i este nevoie de dozarea unor vitamine, de prob terapeutic (de exemplu cu vitamina B12)
sau de o perioad de observare. Trebuie difereniat de anemia care apare n:
- anemiile megaloblastice (deficitul de vitamina B12, de acid folic)
- anemiile congenitale diseritropoietice;
- anemiile sideroblastice secundare (intoxicaii - plumb, neoplazii, boli autoimune);
- hipersplenismul;
- intoxicaia alcoolic (produce modificri ndeosebi pe seria roie);
- boli autoimune;
- regenerrile medulare dup chimioterapie.
- expunerea la unele antibiotice (modificrile sunt tranzitorii)
- infecii (HIV)
- boli inflamatorii , boli hepatice, cancer
- anemia aplastic
- mielofibroza
Evoluie i prognostic
Dei SMD este privit ca o "stare preleucemic", evoluia este diferit n funcie de
formele acestuia. Ceva mai puin de o treime dintre pacieni decedeaz datorit infeciilor,
aproximativ o treime prin transformare n LAM, iar restul datorit comorbiditilor legate de
67

vrsta naintat. Evoluia se face din formele de RA, RARS sau CMML spre RAEB sau o
LAM.
Prognosticul poate fi apreciat prin utilizarea Sistemului Scorului Prognostic
Internaional (IPSS) care acord puncte pentru anumite date (tabelul VIII):

Tabelul nr.IX. IPSS i prognosticul SMD

Variabila de
0 puncte 0.5 puncte 1 punct 1.5 puncte 2 puncte
prognostic
% de blati din MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip* favorabil intermediar nefavorabil
citopenii 0 sau1 2 sau 3

*Favorabil: fr anomalii (46,XX or 46,XY), -Y, del(5q), del(20q); intermediar: prezena de alte
anomalii, ca trisomia 8 (+8); nefavorabil: complex (3 anomalii sau anomalii ale cr 7 [7q- or -7]).

n funcie de punctajul IPSS se pot stabili nivele de risc (sczut, intermediar sau
crescut) care se coreleaz cu supravieuirea medie a bolnavilor :
1. risc sczut (0 puncte) : 5,7 ani ;
2. risc intermediar 1 (0,5 1 punct) : 3,5 ani ;
3. risc intermediar 2 (1,5 2 puncte) : 1,2 ani ;
4. risc crescut ( 2,5 puncte): 0,4 ani.

Modelele evolutive sunt:


1. o cretere gradat a procentului de blati n mduva osoas asociat cu
accentuarea pancitopeniei; ntr-un numr de cazuri se ajunge la transformarea n LA;
2. apariia n scurt timp a unei LA, dup o evoluie relativ stabil a bolii; LA poate
apare oricnd dup diagnosticarea SMD;
3. evoluie blnd, stabil (uneori chiar 10 ani de zile) fr creterea procentului de
blati n mduv. Aceasta se ntmpl n RA, RARS, dar i n unele forme de CMMoL.

Progresia ntr-o LA i supravieuirea medie n SMD sunt prezentate n tabelul IX.

Tabelul nr. X. Progresia bolii i supravieuirea n SMD

Subtipul SMD Progresia n LA (%) Supravieuire medie


(luni)
RARS 10 70
RA 15 65
CMMoL 30 10
RAEB 40 10

Tratament
Principii de tratament:
1. Nerecurgerea la tratament ct timp boala este clinic asimptomatic (observare)
2. n SMD simptomatic se face tratament substitutiv, tratament cu stimulatori de
colonii granulocito-monocitare (GM-CSF).
3. n SMD evolutiv (cu exces de blati): chimioterapie + G-CSF.
68

Deseori pacienii sunt tratai cu acid folic i vitamina B12, datorit modificrilor
megaloblastice care pot fi prezente la examinarea aspiratului de mduv osoas. Alii sunt
tratai cu preparate cortizonice pentru trombocitopenie, pentru stimularea eritropoiezei sau
chiar pentru o eventual hemoliz. La alii se administreaz vitamina B 6. Toate aceste
medicamente pot fi administrate pentru o perioad scurt, pn la 2-3 luni, diagnosticul de
SMD fiind, cum s-a mai menionat, unul de excludere. Atunci cnd diagnosticul este ns
cert, tratamentul cu aceste medicamente este considerat o greeal (corticoterapia crete
rata infeciilor), sau este cel puin inutil.

1. Tratament suportiv. Cnd devin simptomatici, majoritatea pacienilor vor fi tratai


cu transfuzii regulate cu concentrat eritrocitar asociate cu tratament chelator cu fier.
Transfuziile se administreaz pentru meninerea unei valori a hemoglobinei de aproximativ 9-
10 g/dL. Necesarul de transfuzie este diferit de la un pacient la altul.
Tratamentul chelator cu fier se ncepe atunci cnd feritina crete peste 1000ng/mL
sau cnd se depete un numr de 20 de uniti de concentrat eritrocitar transfuzate. Sunt
folosite trei medicamente chelatoare de fier: (1)desferioxamina (Desferal), se administreaz
de mai mult de 30 de ani, este eficient, dar necesit administrare subcutanat prelungit,
fapt care reduce compliana; (2) deferiprone; (3) deferasirox (Exjade), se administreaz oral
n doz de 20mg/kg/zi i este cel puin la fel de eficient ca i Desferal, este recent introdus,
este relativ scump.
Sub denumirea de cel mai bun tratament suportiv sunt grupate administrarea
regulat de transfuzii, tratamentul infeciilor cu antibiotic i administrarea de G-CSF la
pacienii neutropenici cu infecii.
La unii pacieni se poate ncerca stimularea eritropoiezei cu eritropoietin
(eritropoietin alfa sau beta sau darbepoietina alfa). Tratamentul este eficient la cei cu
eritropoietina endogen sczut sau n limite nromale. Asocierea de G-CSF poate determina
un rspuns la pacieni care nu au reacionat la administrarea de eritropotein administrat
singur. Rspunsul poate fi apreciat prin creterea valorilor hemoglobinei, reducerea
necesarului de transfuzii sau chiar independena de transfuzii.
2. La acest tratament se pot asocia unul din urmtoarele regimuri terapeutice:
(1) doze mici de ARA-C, 20mg/m2 zilnic, subcutanat 14 zile, cicluri de 28-42 de
zile;
(2) chimioterapie 7+3, la fel ca n leucemia acut, cu administrare de cytarabin
100-200mg/m2/zi, perfuzie continu 7 zile asociat cu antraciclin n zilele 1-3;
(3) ageni demetilani; inhibitorii hipermetilrii ADN, aprobai pentru tratamentul
tuturor formelor de SMD, sunt azacitidina i decitabina. Azacitidina (VidazaR) se
administreaz 75mg/m2/zi, subcutanat 7 zile, n 4 cicluri de 28 de zile, iar decitabina
(DacogenR), 20mg/m2/zi pev timp de 5 zile.
3. Imunomodulatori. Lenalidomida, un derivat al thalidomidei, cu efect anticitokine
i antiangiogenez, are efect bun la pacienii cu afectare izolat a seriei roii, la cei cu scor
IPSS sczut i mai ales la cei cu sindrom 5q-. Ali inhibitori ai angiogenezei investigai n
SMD sunt thalidomida, bevacizumab i inhibitori de receptori de tirozin kinaz.
4. Tratament imunosupresor. Ciclosporina n doze de 3-6 mg/kgc, este eficient n
SMD hipoplazice, mai ales la pacienii cu genotip HLA DQ15. Pledeaz pentru un mecanism
predominant imun al afectrii hematopoiezei la aceti pacieni, n care limfocitele T CD8+ au
un rol inhibitor asupra hematopoiezei, la fel ca n cazul pacienilor cu anemie aplastic
(exist ncercri de tratament imunosupresor cu ATG globlin anti-timocitar). 10% din
pacienii cu SMD au o boal autoimun asociat.
5. Singurul tratament care prelungete n mod cert supravieuirea este transplantul
allogen de celule stem. Doar o optime dintre pacieni sunt eligibili pentru transplant i doar
o treime din cei transplantai sunt vindecai. Factorii de prognostic includ vrsta, durata i
starea bolii, procentul de blati din mduv, anomaliile citogenetice, tipul de donor, tipul de
condiionare pretransplant. La bolnavii cu boal avansat se va administra chimioterapie
pretransplant pentru a reduce numrul de blati.
69

VI. NEOPLAZIILE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Sub termenul de "neoplazii mieloproliferative cronice" (OMS, 2008) este cuprins


un grup de afeciuni caracterizate n general prin proliferarea patologic, autonom a
esutului mieloid din teritoriile intra- i extramedulare, ca urmare a unei anomalii a celulei
stem pluripotente. Aceast nomenclatur o nlocuiete pe cea de sindrom mieloproliferativ
cronic.
n aceste afeciuni, tulburarea poate s intereseze simultan sau succesiv diverse
serii celulare, n anumite faze predominnd afectarea uneia dintre ele, realizndu-se astfel
tablouri clinice diferite. Zonele n care pot prolifera celulele stem pluripotente (metaplazia
medular) sunt n primul rnd splina, apoi ficatul i ganglionii limfatici, determinnd
creterea n volum a acestora, care nsoete hematopoieza extramedular.

Neoplaziile mieloproliferative sunt clasificate n:


A. Mieloproliferri acute: acestui grup i aparin LA non-limfoblastice (LAM).
B . Mieloproliferri cronice:
1. Leucemia mieloid cronic (LMC) - proliferarea predominant a seriei albe
granulocitare;
2. Mielofibroza idiopatic (MI) sau mielofibroza cu metaplazie mieloid (MMM);
3. Policitemia vera (PV) - proliferarea predominant a seriei eritrocitare;
4.Trombocitemia esenial (TE) - proliferarea predominant a seriei
megacariocitare-trombocitare.
Caracteristici comune ale neoplaziilor mieloproliferative cronice
1. - etiologie parial lmurit, similar cu cea a bolii canceroase i recunoscnd
participarea acelorai factori ca n cazul leucemiilor acute;
2. - au o baz celular comun fiind boli ale celulei stem pluripotente;
3. - sunt boli clonale (cu originea ntr-o singur celul), fapt confirmat prin studiul
izoenzimei G-6-PD (este prezent numai una din formele A sau B ale acesteia i nu ambele
izoenzime ca n bolile benigne) i prin analize cromosomiale (prezena de markeri identici
n cele trei serii hematologice);
4. - proliferare excesiv a uneia sau mai multor serii celulare din mduva
osoas sau din teritoriile extramedulare; pe msur ce boala evolueaz, procesul se
generalizeaz i apare metaplazia mieloid;
5. - proliferarea se autoperpetueaz, fr tendin de revenire la normal;
6. - aspectul clinic i hematologic sunt n funcie de preponderena de proliferare a
unei serii celulare i de organele dominant atinse;
7. - se pot transforma una n alta, sau, prin combinare apar forme de tranziie;
8. - dei iniial maturaia i funciile celulare sunt relativ normale, bolile sunt
progresive i adesea evoluia se face nspre o LA mieloblastic (cu posibil trecere prin
stadiul de MMM) sau nspre insuficien medular.
Recent, mieloproliferrile cronice au fost sistematizate i dup anumii markeri
citogenetici specifici, odat cu impunerea analizelor citogenetice pentru diagnosticul i
monitorizarea tratamentului i evoluiei cu ajutorul acestor markeri. Astfel:

1. pe baza prezenei sau absenei cromozomului Philadelphia (Ph1):


- cu cromozom Ph1 prezent: leucemia mieloid cronic (LMC);
- cu cromozom Ph1 absent: policitemia vera, trombocitemia esenial i
mielofibroza idiopatic.

2. n funcie de prezena mutaiei JAK2 V617F:


- mutaie prezent: PV (80-90%), TE (50%), MI (30-50%);
- mutaie absent: LMC
70

Figura nr. . Locul neoplasmelor mieloproliferative cronice n cadrul bolilor CSP

Figura nr.6 . Sistematizarea neoplaziilor mieloproliferative cronice dup


anumii markeri genetici

A. LEUCEMIA MIELOID CRONIC


(Leucemia granulocitar cronic)

Definiie. LMC este o boal mieloproliferativ cronic clonal, caracterizat prin


creterea autonom a produciei de granulocite n teritoriile intra- i extramedulare ale
hematopoiezei, spleno-hepatomegalie, leucocitoz cu formula leucocitar puternic deviat la
stnga, prezena unui marker citochimic (scderea fosfatazei leucocitare, FAL) i n marea
71

majoritate a cazurilor a unui marker citogenetic (prezena cromosomului Philadelphia - Ph 1)


n celulele seriilor eritrocitare, granulocitare i megacariocitare.
Etiopatogenie
Boala are o inciden de 1-2 cazuri/100000/an, este mai frecvent la aduli (vrsta
medie la diagnostic 65 de ani, mai frecvent la brbai. Cazurile observate la copii sunt foarte
rare i evolueaz atipic (acut sau subacut). LMC reprezint aproximativ 20% din cazurile de
leucemie.
n declanarea LMC este implicat expunerea la iradiere, dar i factori virali sau
ageni chimici; acetia sunt responsabili de producerea unor mutaii la nivel CSP n urma
crora se dezvolt o clon anormal de celule stem. n 90% din cazuri este prezent
cromosomul Ph1 n CSP (o translocaie reciproc i inegal ntre cromosomii 22 i 9). Ea se
transmite eritroblatilor, mieloblatilor i megacarioblatilor ca un marker al bolii. n urma
acesteia se produce o derepresie oncogenic avnd ca urmare sinteza de ARNm
modificat, rspunztor de producerea unei proteine anormale cu activitate
tirozinkinazic TK 210 kb (factor de cretere a seriei granulocitare). Se produce o
cretere a factorilor stimulatori de colonii granulocito-macrofage paralel cu scderea unor
factori inhibitori ai mielopoiezei (lactoferina, prostaglandina E).
Diferenierea celulelor stem este predominant ctre seria granulocitar i va duce
la creterea masei granulocitare totale avnd ca urmare expansiunea mduvei
hematogene, cu eliberarea precoce n circulaie a granulocitelor (leucocitoz) i apariia
hepato-splenomegaliei. Distrugerea concomitent a unui numr mare de granulocite explic
existena hiperuricemiei (accentuat i prin terapia citostatic n cursul evoluiei bolii).
Granulocitele, aparent mature, au o citoplasm imatur biochimic i prezint un coninut
sczut de FAL (deficitul de maturaie celular este enzimatic) i o capacitate de fagocitoz
redus.

Fig. nr. 8.
7. Cromoz
Cromozomul
omul Ph1+
?i gena bcr-
bcr-abl
ab : transloca?
ranslocaia t(9;22)

Chromosome 9 q+

Chromosome 9

Philadelphia Chromosome
(or 22q-)

Chromosome 22

bcr-abl

bcr
FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE
TYROSINE KINASE ACTIVITY
abl

Melo. Blood. 1996;88:2375.


Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643.

Simptomatologie
Boala debuteaz insidios, evoluia este mult timp asimptomatic. n unele cazuri,
ea este o descoperire de laborator (cu ocazia unui examen medical pentru alte motive).
Primele simptome constau n astenie, fatigabilitate, scderea capacitii de munc, pierdere
72

ponderal, jen, greutate sau plenitudine n hipocondrul stng. Acestea se nsoesc de


senzaie de discomfort abdominal i transpiraii, putnd s mai apar stri febrile fr cauze
evidente precum i manifestri hemoragipare dup traumatisme minime (epistaxis, gingivoragii,
sufuziuni, hemoragii retiniene), de regul ntr-un stadiu tardiv al bolii. Durerile osoase vagi,
difuze, localizate pe stern, coaste i vertebre, fac parte, de asemenea din tabloul clinic al
bolii.
n unele cazuri debutul este aparent brusc, de regul fiind vorba despre o
complicaie aprut dup un timp de evoluie a bolii descoperite tardiv: a) simptome de
infarct splenic (dureri violente sub rebordul costal stng, febr, stare general alterat,
frecturi lineale din cauza perisplenitei), priapism (accidente trombotice n corpii cavernoi)
sau hemoragii retiniene; b) colic renal (ca urmare a hiperuricemiei); c) tulburri
neurologice (prin leucostaz) manifestate sub forma nevralgiilor periferice i paraliziilor de
nervi cranieni, uneori semne de meningit, vertij, sindrom Mnire; d) foarte rar boala este
diagnosticat doar n faza de metamorfozare blastic.
Examenul obiectiv evideniaz paloare muco-tegumentar de grad variabil, n
fazele avansate emaciere. Splenomegalia este semnul cel mai constant, domin tabloul
clinic i, de obicei, n momentul precizrii diagnosticului atinge un volum considerabil. Lipsa
splenomegaliei sugereaz un alt diagnostic. Pe parcursul evoluiei bolii atinge dimensiuni
gigante (pn la creasta iliac i chiar n jumtatea dreapt a abdomenului). Este neted,
dur, nedureroas, producnd deseori fenomene de compresie intraabdominal. Este una
din cele mai mari spline din patologie (pn la 8-10 kg).
Ficatul crete progresiv: n cursul evoluiei poate deveni enorm, formnd cu splina
un singur bloc dur, care ocup o mare parte a abdomenului.
n LGC, de regul, ganglionii limfatici nu sunt mrii. n unele cazuri sunt prezente
leziuni specifice (leucemide) la nivelul pielii (noduli subcutanai sau cutanai, nedureroi,
fermi, de culoare brun sau cute de piele ngroat).
Examinri de laborator
1. n sngele periferic se constat o cretere a numrului leucocitar ntre 100-
300.000/mm3; valori sub 50.000/mm3 pot fi ntlnite doar rareori n perioada de stare a bolii
(fiind prezente la debutul acesteia).
Formula leucocitar este caracteristic, prezentnd un tablou similar cu cel din
mduva osoas. Se observ un numr mare de granulocite mature i imature, fiind prezente
toate stadiile de maturaie a acestora, pn la mieloblati, lipsind hiatusul leucemic
(caracteristic numai pentru LA). Se constat dou vrfuri de predominan celular
reprezentate de mielocite i de granulocitele segmentate. n funcie de apariia i
proeminena formelor mai tinere (promielocite, eventual mieloblati) prognosticul devine mai
rezervat, evoluia fiind mai rapid. Bazofilia (5-15%) este constant n toate fazele de
evoluie i reprezint un element important pentru diagnostic.
Coninutul n fosfataz alcalin al neutrofilelor (scor FAL) este foarte redus,
aceasta fcnd parte din criteriile de diagnostic.
Valorile Hgb i ale numrului de plcue sanguine sunt normale sau uor
crescute la nceputul bolii i scad n stadiile avansate.
2. Mduva osoas este hipercelular, raportul G/E este mult crescut. Maturaia
seriilor medulare este normal. Mieloblatii i promielocitele nu depesc 10%. Se observ
aceeai curb de distribuie a celulelor granulocitare ca n sngele periferic. Cromosomul
Ph1 este prezent n peste 90% din cazuri n celulele eritrocitare, granulocitare i
megacariocitare aflate n diviziune, persistnd n toate fazele de evoluie a bolii. Cazurile rare
n care lipsete cromosomul Ph1 sau rearanjamentul BCR-ABL (LMC atipic) nu evolueaz
cu bazofilie, prezint semne de displazie eritrocitar, granulocitar i megacariocitar, au o
evoluie mai sever i o tendin la metamorfozare precoce.
3. Alte probe de laborator: hiperuricemia (prezent i n formele netratate, devine
mai exprimat dup tratament, realiznd diateza uric - litiaz renal, hematurie, artrit
uric); creterea nivelului seric al LDH i histaminemiei; VSE accelerat n grad variabil;
creterea metabolismului bazal (explic pierderea ponderal, transpiraiile, subfebrilitile).
73

Diagnostic pozitiv
Se sprijin pe urmtoarele criterii:
1. Prezena cromosomului Ph1 i/sau a rearanjametului BCR-ABL n sngele
periferic sau mduva osoas. n 5% din cazuri cromosomul Ph1 nu poate fi detectat, iar
confirmarea dianosticului se face prin metode de genetic molecular (FISH = hibridizarea in
situ cu fluorescen; RT-PCR = reverse transciptase polymerase chain reaction).
2. Leucocitoz accentuat;
3. Formul leucocitar deviat la stnga pn la mieloblati;
4. Bazofilia;
5. Scor FAL sczut (pn la zero);
6. Splenomegalie marcat, izolat sau asociat cu hepatomegalie;

Diagnostic diferenial
1. Cu celelalte boli mieloproliferative, ndeosebi cu MI, n care FAL este normal
sau crescut, n snge apar semne de hematopoiez extramedular (eritrocite n pictur,
eritriblati i fragmente de megacariocite), iar n mduva osoas hematopoieza este redus
prin proliferarea fibroblastic.
2. Cu reaciile leucemoide care apar n anumite circumstane patologice, cum sunt
infeciile grave cronice (TBC), intoxicaii, dup hemoragii mari, n tumori maligne; n acestea
leucocitoza este moderat (pn la 50.000/mm3), dar poate crea dificulti de diagnostic n
fazele incipiente ale LMC. Comportarea FAL este decisiv, n reaciile leucemoide fiind
normal sau crescut, n raport cu boala de baz care a provocat-o. Reacia dispare odat
cu dispariia cauzei acesteia.
3. n faza final (metamorfoza blastic) pot apare probleme de diagnostic diferenial
cu LA mieloblastic, mai ales atunci cnd LMC este depistat tardiv. Existena
splenomegaliei pronunate i lipsa hiatusului leucemic susin diagnosticul de LMC.

Evoluie
LMC are o evoluie care se ntinde pe o perioad de cteva luni pn la civa ani
(n medie 3,5 ani). Sunt descrise trei faze evolutive:
1. Faza cronic (LMC n evoluie), cu o durat variabil (luni-ani) n care evoluia
clinic (splenomegalia progresiv, deteriorarea strii generale, scderea ponderal) este
paralel cu modificrile hematologice (creterea lent i progresiv a leucocitozei i a
elementelor imature-mieloblati i promielocii-, accentuarea progresiv a anemiei). Cu
ajutorul tratamentului apar remisiuni n care aspectele clinico-hematologice se amelioreaz
(persist bazofilia), dar recderile apar dup intervale variabile de timp, tot mai scurte.
2. Faza accelerat, o faz intermediar, neobligatorie, n care apare rezistena la
tratament; splina crete progresiv, procentul bazofilelor crete (>20%), exist 10-19% blati,
trombocitoz sau trombocitopenie fr relaie cu tratamentul, apare o evoluie citogenetic
clonal.
3. Faza de metamorfozare (criza blastic). Transformarea LMC ntr-o LA se poate
face lent (n luni sau ani, trecnd prin faza accelerat) sau brusc (cu constituirea unui tablou
similar celui din LA). Fenomenele care anun acutizarea sunt: apariia semnelor de
insuficien medular (anemie, trombocitopenie); creterea peste 20% a mieloblatilor i
promielocitelor n mduva osoas i/sau snge); creterea bazofiliei; accentuarea
splenomegaliei; apariia de complicaii infecioase i hemoragice; instalarea rezistenei la
mijloacele de tratament specifice fazei cronice; apariia de anomalii cromosomiale
suplimentare. Cel mai adesea, criza blastic reprezint apariia unei LA mieloblastice (M 1,
M4); foarte rar poate s apar o LA limfoblastic (adenomegalii tumorale) sau un infiltrat
blastic extramedular.
74

Complicaii
n faza cronic: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin
splenomegalie; hipersplenism (cu agravarea anemiei i trombocitopeniei); leziuni osoase
ducnd la fracturi spontane sau la expansiune a tumorii n esuturile moi de vecintate; artrite
exudative (mai ales la copii); zona zoster; amenoree; priapism; ulceraii peptice prin
hemoragii gastro-intestinale; hiperuricemie (calculoz renal, blocajul cilor renale); tulburri
metabolice i caexie (n cazurile cu evoluie prelugit):
n faza de metamorfozare blastic apar frecvente complicaii hemoragice i
infecioase care reprezint principala cauz de deces.
Prognostic
Factorii de prognostic sunt reprezentai de vrsta pacientului, dimensiunea splinei,
procentul de blati, numrul de trombocite i bazofile, modificri citogenetice. Exist n
prezent mai multe sisteme care stabilesc un scor prognostic (cel mai frecvent utilizat este
scorul Sokal) care stratific bolnavii n grupe cu risc sczut, intermediar i crescut. Bolnavii
cu procent crescut de mieloblati + promielocii, cu bazofilie marcat, cu absena
cromosomului Ph1 sau cu un cariotip anormal adugat la Ph1 au un prognostic sever.
Supravieuirea medie a bolnavilor cu mieloz cronic era de 3,5-4 ani.
n prezent, modalitile moderne de tratament (ndeosebi inhibitorii de
tirozinkinaz) ofer o speran de via estimat la 20-25 de ani.
Tratament
Obiectivele tratamentului: scderea masei granulocitare totale i nlturarea
semnelor de boal; meninerea strii de remisiune; ntrzierea metamorfozrii bolii; tentativa
de curabilitate a bolii. INTA tratamentului este obinerea, pe lng remisiunea
hematologic, i a remisiunii citogenetice i a celei moleculare, cu lipsa detectabilitii
transcriptului bcr-abl.
naintea nceperii tratamentului citostatic se impune hidratarea adecvat a
bolnavului, asigurarea unei funcii renale normale i combaterea hiperuricemiei prin
administrare de allopurinol i alcalinizarea urinii (ndeosebi n cazurile cu numr foarte mare
de leucocite), printr-o terapie adjuvant. Atitudinea terapeutic trebuie adaptat fazei
evolutive a bolii.

1. n faza cronic:
Tratamentul se ncepe doar la bolnavii cu simptomatologie evident. Dac
diagnosticul s-a descoperit accidental i numrul leucocitelor este sub 30.000/mm 3 se
recomand numai observarea temporar a bolnavului, pentru stabilirea ritmului de
progresiune a bolii. Modalitile de tratament au variat de-a lungul deceniilor (din 1865
pn n prezent), unele avnd un efect paleativ (arsenic, iradierea splenic,
monochimioterapia cu Busulfan sau cu Hidroxiuree), altele cu intenie curativ (transplantul
de celule stem, chimioterapia combinat, interferonul alfa). Revoluionarea tratamentului
LMC s-a produs odat cu apariia inhibitorilor de tirozinkinaz (TKI): de generaia 1-
imatinib mesylate (Glivec;2005); de generaia 2 - (dup 2005) dasatinib (Sprycel) i nilotinib
(Tasigna); de generaia 3 bosutinib i ponatinib (recent).

a. LMC cu risc sczut sau intermediar


Tratamentul se poate ncepe prin utilizarea de interferon alfa, Hydroxiuree sau
citosin-arabinozid, sau prin recurgerea iniial la tratamentul cu Imatinib. n prezent,
terapia standard pentru LGC este reprezentat de TKI. Imatinib (GlivecR, tablete a 100
mg) se administreaz n doz de 400 mg/zi, pentru o durat nedeterminat, cu ansa
obinerii rspunsului hematologic i citogenetic complet. Efectul se produce rapid, remisiunea
hematologic putnd fii constatat dup 3 sptmni de tratament, remisiunea citogenetic
major la 12 luni, iar remisiunea citogenetic complet (molecular) la 18 luni. Efectele
secundare sunt rare i de intensitate redus: pancitopenie, dureri sau crampe musculare,
75

creterea enzimelor hepatice, retenie hidric cu edeme periferice, rash cutanat. naintea
nceperii tratamentului cu Imatinib (ca i a celui cu Interferon) se va administra Hidroxiuree
pentru scderea cifrei leucocitare la 20000/mm3. Cazurile care devin rezistente la tratamentul
cu imatinib vor fi trecute pe doze mai mari de imatinib (600-800 mg/zi), pe combinaii de
imatinib cu interferon sau cu citosin-arabinozid, iar n lipsa unui rspuns adcvat se vor
trece pe tratament cu dasatinib (SprycelR, tbl a 50 mg, doza 100 mg/zi; are o aciune de
100-300 de ori mai puternic) sau Nilotinib (TasignaR, tbl a 200 mg, doza 400 mg/zi). n
aceste cazuri (lipsa de rspuns sau recdere dup Imatinib), mai ales dac se constat
prezena mutaiei T315I, trebuie avut n vedere i transplantul allogen de celule stem.
Recent, introducerea ponatinibului reprezint o variant de tratament n cazul prezenei
mutaiei T315I.
Monochimioterapia cu hidroxiureea (capsule a 500 mg) se utilizeaz fie de la
nceput, fie naintea tratamentului cu Imatinib sau Interferon, fie cnd se instaleaz rezistena
la tratamentul cu Glivec (eventual se poate da n asociere cu acesta). Se administreaz 3
g/zi n dou prize (la 12 ore). Produce remisiuni bune, dar efectul se instaleaz i dispare
rapid, ceea ce necesit administrarea continu. Cele mai importante efecte secundare sunt
tulburrile iritative gastrointestinale; pe termen lung are efect leucemogen.
O discordan ntre scderea splinei i a numrului de leucocite, n urma
tratamentului citostatic, sugereaz apariia metamorfozrii.
Interferonul alfa (RoferonR sau IntronR) are activitate antitumoral i
imunomodulatoare, se poate da sub forma obinuit sau sub form pegylat, recombinant.
Dozele sunt de 3 MIU tot a doua zi, cu administrare subcutanat, pentru o perioad de 6-12
luni sau chiar mai mult. Poate reprezenta terapia iniial a unei LMC n lipsa TKI sau se
poate asocia cu Imatinib (n cazul scderii rspunsului la acesta).

b. LMC cu risc crescut


La aceti pacieni, dar care au risc redus la un posibil transplant, tratamentul se va
ncepe cu Imatinib, dasatinib sau nilotinib, dup schema prezentat mai sus. n cazul
obinerii rspunsului hematologic i citogenetic, ndeosebi la pacienii tineri, se poate recurge
la transplant allogen de celule stem (SCT). n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu
Imatinib se recurge, de asemenea, la SCT sau pot fi crescute dozele de imatinib sau
bolnavul poate fi trecut pe tratament cu dasatinib sau nilotinib nainte de efectuarea
transplantului.
n prezent sunt n studiu i alte substane care ar putea asigura curabilitatea LGC:
inhibitori multikinazici, inhibitori de farnesiltransferaz (lonafarnib, tipifarnib), ageni
hipometilani, inhibitori de histondeacetilaz. La pacienii cu rspuns terapeutic i boal
minim rezidual exist sperana eradicrii bolii prin administrarea de vaccinuri peptidice
(aflate n studiu).
Aplicarea unui tratament de urgen n LMC este necesar n cazurile de
leucocitoz pronunat (peste 400.000/mm3) i valori foarte mari ale uricemiei, situaii n
care exist pericolul morii prin leucostaz n SNC i al apariiei "rinichiului de urai" cu
fenomene de insuficien renal. Se va recurge la leucafereze repetate, administrare de
Milurit, hidratare masiv i alcalinizarea urinii. Dup aproximativ 10 zile se poate ncepe
tratamentul cu citostatice, n aceste cazuri citostaticul de ales fiind hidroxiureea.
2. n faza accelerat se poate recurge la polichimioterapie incluznd Vincristin (1,5
mg/m2/sptmnal), Hidroxiuree (30 mg/kg/zi) i 6-MP (3 mg/kg/zi) pn la obinerea
remisiei; se aplic apoi un tratament de ntreinere (continuu) pn la recdere. Imatinibul
(singur sau n asociere cu citosin arabinozid i hidroxiuree) are eficien bun, dar mult mai
sczut dect n faza cronic; poate readuce boala n faza cronic. n prezent, bolnavii n
faz accelerat vor fi considerai n vederea unui ct mai rapid transplant de celule stem.
nainte de recurgerea la transplant, bolnavii vor fi supui tratamentului cu TKI.
3. Tratamentul crizei blastice este identic cu cel aplicat n leucemiile acute.
Eficiena inhibitorilor de TK este redus.
76

4. Teoretic, tratamentul cu TKI trebuie urmat toat viaa. n prezent, n urma


experienei de 15 ani cu TKI n tratamentul LMC, se ncearc n cazul unor trial-uri, la
pacieni care se afl n remisiune molecular major timp de cel puin 2 ani de zile, s se
recurg la oprirea tratamentului cu TKI, sub control periodic al acestei remisiuni i cu
reluarea terapiei la modificarea statusului molecular de rspuns.

B. POLICITEMIA VERA
(Poliglobulia primar)

Caracterizare
Policitemia vera (PV) este o boal autonom a celulei stem pluripotente, cu caracter
clonal (afeciune malign) i care face parte din grupul bolilor mieloproliferative cronice Ph1
negative. Ea apare n urma proliferrii necontrolate a celulelor hematopoietice i stromale din
teritoriile intra- i extramedulare ale hematopoiezei, independent de nivelele
eritropoietinei (Ep), datorit creterii sensibilitii fa de diveri factori de cretere (citokine)
implicai n controlul maturaiei celulare. Elementul caracteristic l reprezint creterea
predominant a produciei de eritrocite (eritrocitoz) avnd drept urmare creterea
masei eritrocitare totale, hipervscozitate i hipervolemie cu repercusiuni hemodinamice
importante. Se asociaz, n grade variate, proliferarea seriilor granulocitare i
megacariocitare (pancitoz) precum i un proces variabil de mieloscleroz cu metaplazie
mieloid ectopic.
PV este o afeciune relativ rar, cu o frecven de aproximativ 0,6-1,6/1.000.000
locuitori. Este ntlnit mai frecvent la brbai (raport F:B 1-2:1), cu vrf al incidenei ntre
50-70 ani. Sunt descrise i cazuri rare de eritrocitoz familial, datorat prezenei unui
receptor pentru eritropoietin anormal, truncat.

Patogenie
Patogenia PV nu este nc pe deplin elucidat. Celulele precursoare medulare (n
principal precursorii eritroizi) au un rspuns anormal la stimularea prin factori de cretere, cu
proliferare independent de eritropoietina exogen, hipersensibilitate la stimularea exercitat
de o serie de alte citokine. n acest proces sunt implicai o serie de receptori ca i cile
intracelulare de transmitere a informaiei de la acetia la efectorii celulari. Pe lng
proliferarea necontrolat, este redus apoptoza (moartea celular programat), element
sugerat de creterea expresiei inhibitorului apoptozei BCL-X.
nc de la descoperirea ei n 2005, a intrat tot mai mult n atenie o mutaie la nivelul
genei Janus-kinazei 2 (JAK2), incriminat att n patogenia PV ct i n cea a altor
neoplazii mieloproliferative cronice (TE, MP).
Familia Janus kinazelor (JAK) cuprinde mai muli membri: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2.
Ele sunt necesare pentru transmiterea transmembranar a semnalelor stimulatoare,
provenite de la citokine i factori de cretere, prin intermediul receptorilor specifici care nu au
activitate kinazic proprie. Exemple de factori de cretere: eritropoietina-EPO (pentru seria
eritrocitar), trombopoietina-TPO (pentru seria megacariocitar), factorul stimulator al
coloniilor granulocitare-G-CSF (pentru seria granulocitar), interleukine (IL3, IL5). Exemple
de receptori membranari: receptorul pentru eritropoietin (EPOR), receptorul pentru
trombopoietin (MPL), receptorul pentru factorul de cretere granulocitar (GCSFR); acetia
sunt receptori transmembranari de tip homodimeric, exprimai pe suprafaa celulelor seriei
eritrocitare, megacariocitare, respectiv granulocitare.
JAK kinazele sunt ataate de poriunea intracitoplasmatic a receptorilor. Ataarea
factorilor de cretere pe regiuni extracelulare a receptorilor corespondeni determin
fosforilarea i activarea JAK kinazei, fosforilarea i activarea receptorului. Ulterior va avea
loc recrutarea i activarea prin fosforilare a unor proteine (factori de transcripie) care vor
transmite informaia la nucleu (downstream signalling pathways), determinnd exprimarea
genelor implicate n proliferare, difereniere, migrare, producerea de proteine angiogenice
sau/i proinflamatoare. Dintre factorii de transcripie sunt de amintit n principal familia STAT
77

(signal transducers and activators of transcription), de asemenea proteinele MAPK (mitogen


activated protein kinase), proteinele PI3K-Akt (phosphotidyl-inositol 3-kinase).
Fiecare membru al familiei JAK deine un rol n medierea procesului de semnalizare a
anumitor procese (exist i unele suprapuneri funcionale). Astfel JAK1 joac un rol crucial n
transmiterea informaiei provenite de la unele citokine proinflamatorii, ca de exemplu IL1, IL6,
factorul de necroz tumoral alfa (TNF). JAK3 este implicat n medierea funciilor imune.
TYK2 activeaz mpreun cu JAK2 n transducerea semnalelor provenite de la unele citokine
ca de exemplu IL12. JAK2 este important n transmiterea semnalelor stimulatoare provenite
de la factorii de cretere (EPO, G-CSF, TPO) la nivelul celulelor hematopoietice; mai mult de
att, JAK2 este singura Janus kinaz responsabil de transmiterea informaiei de la
eritropoietin, prin intermediul EPOR, la precursorii eritrocitari.
Exist mecanisme care realizeaz inhibarea, atenuarea activitii JAK. Proteine din
familia SOCS se leag de JAK kinaze determinnd degradarea acestora. n particular
SOCS1 i SOCS3 se leag de JAK2, inhibnd activitatea catalitic a acesteia. JAK2 n sine
are n compoziie un domeniu (JH2) care are rol de autolimitare, autoinhibare a funciilor.
Mutaia ia natere prin nlocuirea unei molecule de valin cu una de fenilalanin, n
poziia 617 (V617F), la nivelul exonului 14. Rezult forma mutant JAK2V617F; ea este
detectat n marea majoritate a cazurilor de PV (95%) i la peste jumtate din cazurile de
trombocitemie esenial sau mielofibroz idiopatic. La unele cazuri de PV JAK2V617F
negative pot fi detectate mutaii la nivelul exonului 12 JAK2 (4% totalitatea PV). Mutaia
JAK2 a devenit pentru PV un marker diagnostic similar cromozomului Philadelphia din
leucemia mieloid cronic.
Apariia acestei mutaii are mai multe consecine. Mutaia este localizat n domeniul
pseudokinazic al JAK2 (JH2) cu rol de limitare, autoinhibare a funciilor. Valina din poziia 617
are un rol crucial n acest proces de autoinhibare; substituirea ei va determina abrogarea
autoinhibrii i o stimulare excesiv, continu, a receptorilor citokinici.
Kinaza mutant JAK2V617F se leag de receptorii membranari, este fosforilat (i
activat) n absena ligandului (a factorului de cretere), determinnd o activare
independent de factorul de cretere a cilor de semnalizare downstream. Proliferarea nu va
mai fi controlat de aciunea factorului de cretere, de asemenea apare i un rspuns
exagerat (hipersensibilitate) la stimularea receptorului. Sunt descrise i alterri ale
mecanismelor inhibitorii asupra JAK2, cum ar fi cele exercitate de ctre proteinele SOCS3;
legarea SOCS3 de JAK2 mutant nu va mai avea efect inhibitor ci, dimpotriv, un efect de
activare a mutantei JAK2V617F. n particular pentru precursorii eritrocitari, va rezulta o
proliferare independent de stimulul fiziologic, reprezentat de eritropoietin (formarea
de colonii endogene).
Patogeneza PV nu este pe deplin elucidat. Leziunea genetic primordial, care
determin transformarea neoplazic a CSP, nu este cunoscut. Apariia mutaiei JAK2V617F
este subsecvent i ofer clonei maligne un avantaj suplimentar; proliferarea ei nu mai este
dependent de stimularea prin factor de cretere iar inhibarea proliferrii (realizat de factori
fiziologici de control) este abrogat sau mult diminuat. Mutaia JAK2V617F este prezent
att n PV ct i n TE sau MP. Nu este clar de ce aceeai anomalie genetic determin
fenotipuri de boal diferite; probabil sunt implicate leziuni, disregulri genetice sau
epigenetice care nu sunt nc pe deplin clarificate. n PV mutanta JAK2 este prezent att la
nivelul precursorilor eritrocitari (cu ncrctur alelic mare), ct i a celor granulocitari sau
megacariocitari, explicnd granulocitoza respectiv trombocitoza.
Trombozele reprezint complicaii frecvente ale PV. Geneza acestora este
multifactorial: creterea vrscozitii sanguine, creterea numrului de trombocite, expunere
crescut de factor tisular pe suprafaa leucocitelor i trombocitelor, hiperhomocisteinemie
dobndit, etc. Prin absorbia factorului von Willebrand pe suprafaa trombocitelor poate
aprea o boal von Willebrand ctigat, cu complicaii hemoragice subsecvente.

Simptomatologie
Debutul este de obicei insidios cu cefalee, vertij, tulburri vizuale, ameeli, astenie.
Mai rar, debutul poate fi brusc, printr-un episod trombotic acut (tromboflebita membrelor,
78

embolie pulmonar, infarct miocardic) sau o sngerare anormal (1% din cazuri, la o
traum minor sau postoperator, epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive). Diagnosticul
este sugerat alteori de creterea valorilor eritrocitare (Hgb, Ht) la o persoan aparent
sntoas, de coloraia roie-violacee muco-tegumentar sau de pruritul mai accentuat
dup baie cald (apare la aprox 40% din cazuri, este datorat eliberrii de histamin din
bazofile i mastocitele cutanate, lipsete n celelalte forme de poliglobulie).
Simptomele cauzate de policitemie pot fi legate de aproape toate organele i
sistemele, fiind datorate n principal tulburrilor circulatorii, secundare hipervscozitii
(datorit creterii elementelor celulare ale sngelui). Manifestrile sunt mai evidente la nivelul
microcirculaiei:
- simptome neurologice: cefaleea persistent, vertijul, insomniile, paresteziile,
tulburrile vizuale (senzaia de praf n ochi, scotoame, puncte lucitoare i mobile), astenia;
- diverse tulburri psihice: depresie, confuzie, halucinaii, schimbarea caracterului;
- simptomele cardiovasculare: dispnee, palpitaii, crize de angin pectoral i
dureri de tip claudicaie intermitent.
Durerea abdominal cu caracter de epigastralgie - este frecvent ntlnit, poate fi
legat de coexistena unui ulcer gastric sau duodenal (asociere n aproximativ 10% a
cazurilor). Frecvena mai crescut a ulcerelor gastro-duodenale este explicat prin nivelele
crescute de histamin, eliberat din mastocitele tisulare (echivalentul bazofilelor circulante),
tulburrile circulatorii la nivelul mucoasei gastro-duodenale, frecvena mai ridicat de infeciei
cu Helicobacter Pilory. Durerea mai poate fi datorat creterii rapide a splinei, apariiei de
infarcte splenice, n contextul unor tromboze mezenterice, portale. O complicaie sever este
sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice, posibil i a venei cave inferioare,
asociind hepatomegalie, ascit, durere abdominal, hemoragie digestiv - unii pacieni pot
avea simptome atenuate).
Eritromelalgia este un simptom relativ frecvent: senzaie de arsur i durere la
nivelul degetelor (la picioare i/sau mini). Este datorat unor fenomene vasoactive
microvasculare, secundare formrii de agregate trombocitare reversibile. n unele cazuri pot
apare artralgii (cauzate de hiperuricemie), dureri osoase sau mialgii.
Examenul fizic evideniaz cteva semne clinice importante pentru diagnostic:
- cianoza roie a tegumentelor i mucoaselor (pletora), produs de amestecul
unor cantiti crescute de oxihemoglobin (roie) i Hgb redus (albastr) i depinznd de
viteza de circulaie a sngelui periferic. Suprafeele de piele cele mai expuse la variaile de
temperatur (faa i minile) au culoarea cel mai intens modificat. Este foarte caracteristic
i sugestiv pentru diagnosticul de PV injectarea conjunctivelor (ca ntr-o conjunctivit).
- splenomegalia este un semn clinic cu semnificaie diagnostic i este prezent n
majoritatea cazurilor (75% din pacieni la diagnostic). Mrirea splinei este variabil i se
datorete n parte congestiei, dar factorul esenial este hematopoieza extramedular i
proliferarea reticulului splinei. Pacienii pot descrie saietate precoce (prin compresia asupra
stomacului), jen n hipocondrul stg., uneori dureri datorate infarctelor splenice.
- hepatomegalia, prezent n 30% din cazuri, se accentueaz pe msur ce boala
progreseaz.
Alte manifestri sunt reprezentate de hipertensiunea arterial (ntlnit ntr-un
procent variabil al cazurilor i n producerea creia un rol revine hipervolemiei) i de
scderea ponderal (la 20% dintre bolnavi).

Examinri paraclinice
- Masa eritrocitar total (determinat prin marcarea eritrocitelor cu Cr 51) este
crescut (peste 36 ml/kg la brbai i peste 32 ml/kg la femei sau peste 25% din valoarea
normal estimat) fiind un criteriu de diagnostic. Este nsoit de creterea volumului sanguin
total pn la 8-10 l, volumul plasmatic fiind normal sau chiar sczut (volumul plasmatic se
determin prin marcarea albuminei cu I131). Determinarea masei eritrocitare este laborioas,
dar date similare pot fi obinute prin aprecierea hematocritului (cretere >60% la brbai i
>56% la femei). Paralel cu valorile Ht sunt crescute numrul eritrocitelor (7-12
milioane/mmc) i valoarea Hgb (>18,5g/dl la brbai i >16,5g/dl la femei). Reticulocitele
79

sunt n numr normal. Eritrocitele sunt normocrome normocitare i adesea hipocrome,


microcitare, expresie a deficitului de fier asociat.
- Leucocitele sunt crescute la majoritatea bolnavilor, oscilnd ntre 12-25.000/mm 3.
Formula leucocitar poate fi deviat spre stnga. Bazofilia este frecvent (60% din cazuri),
mai puin exprimat dect n LMC; ea explic histaminemia ridicat, cauz a pruritului i
ulcerului peptic. Uneori exist i eozinofilie sau limfopenie.
- Trombocitele depesc valoarea normal la jumtate dintre cazuri; numrul lor
variaz ntre 400.000.-1.000.000/mm3. Pot fi puse n eviden anomalii morfologice
(macrotrombocite, trombocite hipo/agranulare) i/sau anomalii calitative plachetare (de factor
3, de eliberare de ADP, de adezivitate i agregabilitate) generatoare de manifestri
hemoragice dup traume minore. Datorit trombocitozei, poate aprea o
pseudohiperkaliemie plasmatic (prin eliberarea in vitro a K din trombocite).
- Cnd se asociaz procesul de metaplazie mieloid pe frotiul de snge apar
eritrocite fragmentate sau n lacrim, eritroblati, fragmente de megacariocite i
macrotrombocite, uneori cu forme bizare.
- Fosfataza alcalin leucocitar (FAL) este intens crescut la majoritatea
pacienilor. Pentru a crete sensibilitatea determinrii nivelului FAL, se poate opta pentru
metoda flow-citometric, mai exact dar mai costisitoare i mai puin accesibil.
- VSH este foarte sczut (1-2 mm/or).
- Vscozitatea sngelui este mult mai mare dect la normali.
- Testele de coagulare de triaj: sunt n general n limite normale. Uneori pot aprea
valori fals prelungite ale timpului de protrombin i/sau a APTT: datorit creterii masei
eritrocitare volumul plasmei din sngele pacientului cu PV este mai mic dect n cel normal
(raportat la un anumit volum de snge recoltat) i n consecin raportul
plasm/anticoagulant nu va mai fi cel optimal.
- Saturaia de oxigen a sngelui arterial este normal (peste 92%): aceasta ajut
diferenierea PV de eritrocitozele prin hipoxie i reprezint un criteriu major de diagnostic al
bolii. Cel mai simplu, saturaia n O2 a sngelui arterial se poate determina cu ajutorul puls-
oximetriei. Pentru o msurtoare de mai mare acuratee (i n particular la fumtori) se
recomand evaluarea cu metoda ASTRUP, din snge arterial (artera femurala sau radial),
cu determinarea concomitent i a carboxihemoglobinei. Dac se bnuiete sindromul
apneei n somn (generator de poliglobulie secundar prin hipoxie) se recomand
monitorizarea nocturn a saturaiei n O2 a sngelui arterial (cu puls-oximetrul).
- Hiperuricemia este frecvent i reflect un turnover ridicat al celulelor medulare
- Examenul mduvei osoase: este un element important de diagnostic. Se
utilizeaz n principal studiul bioptic, aspiratul medular fiind utilizat mai ales pentru studii
genetice:
mduva osoas este hipercelular, mai ales pe seria eritroblastic i
megacariocitar;
mielofibroza este progresiv, iniial de tip reticulinic, n timp se poate instala
i mielofibroza colagenic;
depozitele de fier (hemosiderina medular) sunt sczute sau chiar absente,
datorit necesarului crescut de fier pentru producerea unei mase eritrocitare foarte
crescute;
anomalii genetice pot fi detectate la aproximativ 30% din cazuri la diagnostic,
incidena lor crete dac se utilizeaz n tratament citostatice cu potenial mutagen;
cele mai frecvente leziuni sunt deleii pe braul lung al cromozomilor 5, 20, 13,
trisomia 8 sau 9.
evidenierea creterii progenitorilor eritroizi (BFU-E burst-forming unit,
erytrhroid) n culturi de celule, n absena eritropoietinei (colonii eritroide
endogene) i creterea sensibilitii progenitorilor la ali factori de cretere
este o investigaie foarte valoroas pentru diagnosticul pozitiv dar fiind laborioas i
costisitoare nu este accesibil rutinei clinice.
80

- Feritina seric sczut reflect scderea rezervelor medulare de fier. Uneori poate
aprea i un deficit de acid folic. Vitamina B12 seric este crescut; crete de asemenea i
capacitatea serului de legare a vitaminei B12, explicat prin nivelele crescute de
transcobalamin III, protein transportoare care se gsete n granulocite (marker indirect al
creterii neutrofilelor i a elementelor seriei granulocitare, n snge i mduv).
- Eritropoietina seric este sczut (investigaie valoroas dar neaccesibil nc n mod
curent); permite diferenierea de poliglobuliile secundare (n care eritropoietina are nivele
ridicate).
- Evidenierea mutaiei JAK2 V617F (prezent n aproximativ 95% din cazuri), cu
ajutorul RT-PCR, este criteriu de diagnostic pozitiv i diferenial. Prezena concomitent a
mutaiei JAK2 i a unui nivel sczut de eritropoietin orienteaz diagnosticul spre PV,
negativitatea JAK2 i creterea nivelului eritropoietinei plasmatice indic o poliglobulie
secundar.
- Examinrile imagistice (ecografie abdominal, radiografie toracic, computer-
tomografie, etc) pot detecta o splenomegalie nepalpabil, pot evidenia boli pulmonare,
cardiace, renale cauzatoare a unei poliglobulii secundare. Examenul Eco-Doppler vascular
poate obiectiviza posibile tromboze vasculare.

Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de PV (OMS, 2008) se bazeaz pe dou categorii de criterii. Se accept
diagnosticul de PV dac sunt prezente dou criterii majore + un criteriu minor sau primul
criteriu major + dou criterii minore.

Criterii majore:
1. Hgb>18,5g/dl la brbai i > 16,5g/dl la femei sau alt dovad a creterii
volumului seriei roii: Ht>60% la brbai i Ht > 55% la femei, sau mas
eritrocitar crescut > 25% fa de valoarea predictiv, sau Hgb>17dl la brbai i
> 16,5g/dl la femei dac este asociat cu o cretere susinut de cel puin 2g/dl
peste valoarea bazal i care nu poate fi atribuit coreciei unui deficit de fier.
2. Prezena JAK2 V617F sau o alt mutaie funcional siomilar precum mutaia
JAK2 exon 12.
Criterii minore:
1. La biopsia osteo-medular: hipercelularitate (pentru o anumit vrst) cu
cretere triliniar (panmieloz), cu profiferare predominant a seriei eritroide i a
celei megacariocitare.
2. Nivele serice sczute de eritropoietin
3. Formare de colonii eritroide endogene in vitro

Diagnostic diferenial

1. Poliglobulia fals (relativ), caracterizat printr-un Ht crescut, dar o mas


eritrocitar normal. Creterea Ht (hemoconcentraia) apare:
a) datorit unor pierderi excesive de plasm (arsuri, oc traumatic) sau de ap i
electrolii (vrsturi, diarei, diurez forat, stri postoperatorii, sudoraii abundente, acidoz
diabetic);
b) ca urmare a unei distribuii particulare a sngelui n marile vase, aa-numita
poliglobulie "de stres" (sindrom Gaisbock), ntlnit cu precdere la brbai cu un fond
depresiv anxios, supraponderali, +/- consumatori de alcool, care pot prezenta n antecedente
HTA sau diverse accidente de tip tromboflebitic.

2. Poliglobuliile secundare produse ca rspuns la o supraproducie de eritropoietin


(secundar hipoxiei sau prin producie autonom). n aceste forme saturaia n oxigen a
sngelui arterial este sczut. Cauzele principale de poliglobulie secundar sunt:
a) hipoxia tisular generalizat:
81

hipoxia de altitudine;
cardiopatiile congenitale cu unt dreapta-stnga (cianogene);
unt arterio-venos la diverse nivele (plmn, cord, vase mari);
afeciuni pulmonare cronice (bronhopneumopatia obstructiv cronic-BPOC,
hipoventilaia alveolar cronic din obezitatea morbid, emfizemul pulmonar, fibroza
pulmonar, pneumoconiozele, deformitile toracice grave etc.);
sindromul apneei n somn;
eliberarea deficitar a O2 ctre esuturi (fumtori, cu nivele crescute de
carboxihemoglobin)
efectul mielotoxic al unor substane chimice (benzol, mercur, fosfor, anilin,
plumb, cobalt) urmat de eritrocitoz compensatorie;
unele hemoglobinopatii (metHgb-emie congenital sau ctigat, sulfHgb-
emie), la care Hgb anormal prezint o scdere a afinitii pentru oxigen;
hemoglobinopatii cu afinitate exagerat a Hgb pentru oxigen i cedare sczut a
acestuia spre esuturi, deficit de 2,3 DPG.
insuficiena circulatorie cu scderea circulaiei tisulare (eliberare redus de
oxigen ctre esuturi).
b) hipoxie renal localizat: rinichi polichistic, hidronefroz, stenoza arterei renale,
status post transplant renal, tumori renale. n aceste afeciuni, ca urmare a creterii
produciei de eritropoietin, se produce eritrocitoz i fr o hipoxie tisular generalizat.
c) producie autonom de eritropoietin:
hemangioblastom cerebelar, leiomiom uterin, hepatom, feocromocitom,
carcinom bronhiolar;
afeciuni ale sistemului nervos central (tumori hipofizare, arahnoidite,
encefalite, hidrocefalie) - prin excitaia diencefalului este tulburat reglarea central a
eritropoiezei avnd consecin eritrocitoza;
boli hepatice: ciroz, hepatit, consum de medicamente hepatotoxice,
consum de androgeni.

3. Eritrocitoza idiopatic: mas eritrocitar persistent crescut, fr eviden clar de


PV sau alt boal mieloproliferativ cronic, far eviden clar de poliglobulie secundar.

Tabel nr XI. Elemente care ajut la diferenierea PV de poliglobulii secundare i relative

Policitemia Poliglobulie Poliglobulie


vera secundar relativ (fals)
splenomegalie prezent absent absent
leucocitoz prezent absent absent
trombocitoz prezent absent absent
mas eritrocitar crescut crescut normal
total
saturaie n O2 a normal sczut normal
sngelui arterial
scorul FAL crescut normal normal
vitamina B12 n ser crescut normal normal
nivelul eritropoietinei sczut crescut normal
serice
mutaie JAK2 pozitiv negativ negativ
(95%)
biopsie osteo- panmieloz hiperplazie normal
medular eritroid
82

culturi eritroide CFU- prezente absente absente


E cu cretere
endogen (in
absena Ep)
4. Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mielo-proliferative (LMC, MI, TE).
Criteriile de diagnostic sunt prezentate n cadrul fiecreia dintre aceste entiti.

5. Poliglobulia datorat dopajului: autotransfuzie, injectare de eritropoietin, consum de


androgeni.

Evoluie
PV este o afeciune relativ benign, cu o evoluie de obicei lent (15-20 de ani). n
absena oricrui tratament (nici mcar emisii de snge) supravieuirea de la momentul
diagnosticului nu depete n medie 18 luni, decesul aprnd mai ales prin complicaii
trombotice.
n evoluia bolii se pot deosebi mai multe faze succesive, cu durat variabil de la caz
la caz (luni sau ani de zile):
1. faza de eritrocitoz (cu o durat de 5-25 de ani) n care prodomin creterea
produciei de eritrocite i a masei eritrocitare; se nregistreaz concomitent i o
cretere a numrului leucocitar i trombocitar.
2. faza de epuizare compensat, cu valori eritrocitare stabilizate n limite nomale (luni -
ani de zile), cu fibroz medular incipient/ moderat.
3. faza de epuizare, cu apariia mielofibrozei; se instaleaz pancitopenia, modificri
caracteristice ale morfologiei eritrocitare (hematopoiez extramedular cu eritrocite n
form de pictur, lacrim sau cu forme bizare) i un tablou leuco-eritroblastic.
4. faza de metamorfozare blastic (la 10-15% din cazuri) n care tabloul clinic i
citologic este asemntor leucemiei mieloblastice, cu un prognostic foarte rezervat.
Instalarea LA terminale este favorizat de tratamentul cu fosfor radioactiv i
citostatice cu potenial mutagen, ca de exemplu agenii alkilani (busulfan, melphalan,
chlorambucil, pipobroman).

Complicaii
1.- complicaii vasculare: manifestrile hemoragice (epistaxis, hemoragii
conjunctivale, gastro-intestinale, urogenitale, cerebrale) i fenomenele trombotice
(accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, tromboz mezenteric), prezente la 40-
50% dintre bolnavi, constituie cauzele cele mai frecvente de mortalitate (alturi de
mielofibroza i leucoza acut);
2. - ulcerul gastric sau duodenal;
3. hiperuricemia: artrit gutoas, litiaz renal sau nefropatie cu acid uric;
4. - anemie hipocrom feripriv - ndeosebi dup sngerri repetate;
5. - transformarea ntr-o alt boal mieloproliferativ sau n leucemie acut.

Tratament
Tratamentul este adaptat fazei evolutive a bolii i riscului trombotic
- risc redus: vrsta < 60 ani + fr antecedente trombotice + fr factori de risc
cardio-vascular (fumat, obezitate, dislipidemie, ateroscleroz, diabet,
hipertensiune, etc) + trombocite < 1.000.000/mm3
- risc ridicat: vrsta > 60 sau antecedente trombotice sau factori de risc cardio-
vascular
- risc intermediar

Mijloace terapeutice

1. Flebotomia
83

Este primul i cel mai simplu mijloc terapeutic, utilizat la marea majoritate a cazurilor
Poate reduce rapid la normal volumul sanguin, pletora i HTA.
Se scot 200-450 ml snge la interval de 2-3 zile, pn se ajunge la valori normale ale
Ht (<45%). Dup atingerea valorii int a Ht, emisiile se spaiaz la intervale variabile
de timp, pentru a menine un Ht<45% la brbai i <42% la femei.
La bolnavii n vrst sau la cei cu suferine cardiace se impune pruden, pentru a
preveni accidentele hemodinamice (se scot cel mult 200 ml i cu ritm lent). De
preferin se recurge la flebotomia izovolemic, prin administrarea concomitent a
unui volum similar de ser fiziologic.
La valori ale Ht > 60% deseori emisia de snge este dificil tehnic, datorit
hipervscozitii marcate sngele va coagula pe canul.
Deoarece dup emisii de snge apare deseori accentuarea trombocitozei i a
leucocitozei, cu un risc trombotic suplimentar, se va asocia tratament antiagregant
plachetar (aspirina n doze mici, 40-75 mg/zi) i/sau citoreductor.
Pruritul i splenomegalia rmn neinfluenate. Dup sngerri repetate poate apare
anemia feripriv.

2. Antiagregantele plachetare
Dintre antiagregantele plachetare cel mai utilizat este acidul acetil salicilic (aspirina)
n doze mici 75-40 mg/zi. Antiagregarea cu doze mici amelioreaz simptomele neurologice,
cardio-vasculare (n principal eritromelalgia), scade riscul de accidente trombotice (cardio-
vasculare, cerebrale, etc) fr a crete semnificativ riscul sngerrilor digestive. Aspirina nu
se administreaz la pacieni cu risc crescut de sngerare digestiv i nici la valori
trombocitare > 1.000.000/mm3 (risc hemoragic prin trombopatie i boala von Willebrand
dobndit)
3. Tratamentul citoreductor (mielosupresia)
n alegerea mielosupresiei ca i opiune terapeutic precum i n alegerea
preparatului citotoxic trebuie puse n balan pe de o parte avantajele citoreduciei (scderea
Hgb i Ht, scderea leucocitozei, ssaderea trombocitozei, ameliorarea pruritului, scderea
splinei, reducerea frecvenei accidentelor trombotice, diminuarea incidenei i a amplitudinii
mielofibrozei) i pe de alt parte dezavantajele acesteia (n principal potenialul mutagen, cu
favorizarea evoluiei spre leucemie acut).
Tratamentul citoreductor este pe ct posibil evitat sub vrsta de 40 ani. Mielosupresia
citostatic se indic la tineri doar n caz de: slab toleran la tratamentul cu venesecii +
antiagregant, n prezena unei splenomegalii progresive, simptomatice, dureroase, a
simptomlor generale evidente (transpiraii profuze nocturne, scdere ponderal
semnificativ, prurit marcat refractar la antihistaminice), dac se remarc trombocitoz,
leucocitoza marcat, progresive.
Sub 40 ani se prefer citoreducia cu:
Alfa-Interferon (3-5 x 106 uniti, de 3 ori pe sptmn s.c.); n caz de reacii
adverse, intoleran se pot ncerca preparatele pegylate, mai bine tolerate);
Hydroxicarbamida (Hydreea)- doz iniiala 30-50 mg/kgcorp cam 1
sptmn apoi ntreinere cu 15-20 mg/kgcorp/zi, oral) este opiunea terapeutic de linia
a 2-a; potenialul mutagen, leucemogen al hydroxicarbamidei este redus, dar poate totui
aprea dup 10-15-20 ani de utilizare;
Pentru controlul trombocitozei se poate utiliza anagrelide, derivat
quinazolonic, lipsit de efecte mutagene, leucemogene, care interfereaz cu diferenierea
terminal a megacariocitelor, scznd astfel producia trombocitar. Dozele utile variaz
ntre 0,5 i 2 g/zi. Dezavantajele preparatului vizeaz posibilitatea unor reacii advese
(retenie lichidian, tahicardii, cefalee) ca i neinfluenarea leucocitozei, a progresiei bolii
sau a splenomegaliei.
La pacienii cu vrsta ntre 40-75 ani sau/i la cei cu risc trombogen crescut, emisiile
de snge i antiagregarea se asociaz de la nceput cu citoreducia.
Se prefer hydroxicarbamida i/sau alfa-Interferonul.
84

n cazuri refractare se utilizeaz fosforul radioactiv (P32) (tratament eficient


dar care crete incidena leucemiilor acute la 15-17%), ageni alkilani (busulfan,
chlorambucil, melphalan, pipobroman) eficieni n controlul bolii dar implicnd riscul
hipoplaziei medulare i al leucemiei acute secundare.
Pentru controlul trombocitozei se poate administra anagrelide (cu atenie la
reaciile adverse cardio-vasculare).
Peste 75 ani se efectueaz emisii de snge cu pruden, cu cantiti de snge mai
mici, nlocuire cu volum echivalent de ser fiziologic sau Dextran, asociindu-se i citoreducia.
Se utilizeaz de preferin citoreducia cu hydreea dar, la aceast grup de vrst,
alternative mai comode pot fi i P32 sau dozele mici, intermitente de busulfan.
4. Tratamentul nespecific (simptomatic) urmrete:
a) - scderea produciei crescute de acid uric prin inhibitori ai xantinoxidazei (Allopurinol),
alcalinizarea urinii i ingestie crescut de lichide.
b) - combaterea pruritului prin: reducerea temperaturii apei de baiei, antihistaminice
(Romergan, Feniramin, Clorfenoxamin), cimetidin, Peritol, colestyramina, PUVA-terapie,
inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (paroxetine 20 mg/zi, fluoxetine 10 mg/zi). n unele
cazuri, pruritul intens este datorat i lipsei de fier, deci teoretic tratamentul cu fier ar aduce
beneficii. Trebuie ns foarte mare atenie, terapia cu preparate de fier trebuie pe ct posibil
evitat (sau dac este necesar se va monitoriza cu mare atenie pacientul). n faza
proliferativ a bolii aportul de fier poate declana o cretere rapid, brutal a masei
eritrocitare, cu posibilitatea unor accidente trombotice severe.
5. Tratamentul chirurgical
Splenectomia poate fi o variant terapeutic pentru cazurile cu splin gigant,
asociind fenomene compresive, infarcte frecvente, dureri intense. Splenectomia va fi urmat
ns de hepatomegalie, secundar extensiei hematopoiezei extramedulare, i de trombocitoz
deseori greu de controlat. Iradierea splenic, cu doze mici, se poate utiliza n scopul scderii
volumului splinei.
n vederea evitrii complicaiilor trombotice, trombo-embolice postoperatorii, este bine
ca orice intervenie chirugical la un pacient cu PV s se efectueze dup ce valorile Ht s-
au stabilizat sub 45%, pentru cel puin 2 luni. Dac intervenia este urgent, se va scdea Ht
ct mai mult posibil cu flebotomii, citoreducie, citaferez.
6.Transplantul medular
Reprezint o opiune terapeutic cu potenial curativ. Este ns rareori indicat,
datorit riscurilor asociate metodei. Rezultatele mai bune s-au obinut la pacieni cu
mielofibroz postpolicitemic; n faza de transformare blastic (leucemie acut) rezultatele
sunt modeste.
7. n faza de mielofibroz sau de metamorfozare n LA se aplic tratamentul
specific acestor situaii.
8. Molecule ATP mimetice, inhibitori JAK2
Remarcabila eficien a tratamentului cu inhibitori de tirozin-kinaz n LMC a fost,
pentru numeroase grupe de cercettori, un puternic imbold n descoperirea unor molecule
capabile s inhibe calea de semnalizare intracelular JAK2/STAT. Teoretic este posibil
existena unei/unor molecule capabile de o inhibare selectiv, potent i susinut a liniilor
celulare mutante JAK2V617F. n realitate se constat deocamdat o lips de specificitate,
datorit implicrii cii de semnalizare JAK2/STAT n reglarea multor funcii celulare, att n
esutul hematopoietic ct i n alte esuturi. Moleculele studiate i/sau dozele care ar avea
eficien ridicat pot avea ns reacii adverse neacceptabile.
- Ruxolitinib (JakaviR) este un inhibitor neselectiv JAK1/JAK2. Este aprobat pentru
tratamentul fazelor avansate de boal, asociate cu mielofibroz (din 2011 n SUA i din 2012
n Europa); n Romnia se utilizeaz din 2014 pentru tratamentul mielofibrozei primare. Nu
determin abolirea sau reducerea semnificativ a clonei maligne medulare JAK2V717F, are
efect minor asupra fibrozei medulare. Are ns aciune inhibitorie asupra celulor neoplazice
din splin (cu reducerea splenomegaliei) i, prin diminuarea citokinelor proinflamatorii,
amelioreaz simptomele generale (scderea ponderal, febra, pruritul, transpiraiile).
85

Pentru tratamentul fazelor mai incipiente de boal, medicamentul este nc n studiu (studii
de faz III finalizate, cu rezultate promitoare).

C. TROMBOCITEMIA ESENIAL

Caracterizare
TE este o boal neoplazic a esutului sanguin, care face parte din grupul neoplaziilor
mieloproliferative cronice i n care tulburarea citologic predominant este producia
excesiv, anormal, de megacariocite i trombocite.
Este o boal rar, cu dispoziie bimodal a vrstelor de apariie (<40 ani i >60 ani),
mediana 60 ani. La pacienii n vrst repartiia pe sexe este egal, la vrste tinere boala
este mai frecvent la femei. Incidena TE este estimat la aproximativ 1,5-2,4 cazuri/100.000
locuitori/an. n ultimele decade se observ o cretere a numrului de cazuri noi, ca o
consecin a determinrii automate a hemogramei (mult mai accesibil), a posibilitii testrii
de rutin a mutaiei JAK2 ct i implementrii noilor criterii OMS de diagnostic pozitiv.

Patogenie
Etiologia bolii este necunoscut. Nu la toate cazurile celulele proliferante sunt n
totalitate clonale; TE de tip clonal sunt mult mai frecvent asociate cu complicaii de tip
trombotic.
Pn la 50-60% din cazuri pot prezenta mutaie JAK2; patogenia acestor cazuri
prezint similitudini cu PV i mielofibroza primar (MP), cele 3 neoplazii mieloproliferative
cronice fiind nrudite. Spre deosebire de PV, n TE mutaia JAK2 este mai frecvent de tip
heterozigot, cu o ncrctur alelic mai mic, este mult mai puin prezent n seria
granulocitar i eritrocitar. Cazurile cu pozitivitate a mutaiei JAK2 au un risc trombotic mai
ridicat.
Mecanismele exacte ale creterii produciei trombocitare nu sunt pe deplin
cunoscute, fiind incriminate o sensibilitate crescut a megacariocitelor la stimulii pozitivi
(exemplu IL3), rspuns diminuat la factori inhibitori (ex transforming growth factor TGF beta)
sau deficiene legate de funcionarea celulelor accesorii, regulatoare, aflate n micromediul
medular. Producia de trombocite din megacariocite este crescut, supravieuirea
trombocitelor este normal, rezultnd un numr crescut de trombocite n circulaie.
Principalul factor de cretere cu rol de reglator fiziologic al trombopoiezei este
trombopoietina, ce acioneaz prin intermediul unui receptor membranar denumit MPL
(codificat de gena denumit myeloproliferative leukemia virus oncogene). Nivelul seric al
trombopoietinei este crescut n TE; producia de trombopoietin este normal dar
cleareance-ul ei plasmatic este diminuat. Degradarea trombopoietinei este dependent de
trombocitele circulante, necesitnd legarea de receptorul MPL. n TE receptorii MPL sunt n
numr sczut la nivelul megacariocitelor mai mature i a trombocitelor, rezultnd un nivel
seric crescut al trombopoietinei i trombocitoz, dar supraexprimai pe suprafaa celulelor
precursoare i a megacariocitelor tinere (genernd proliferare excesiv).
Supra-activarea receptorului pentru trombopoietin (activare constitutiv), ca o
consecin direct a mutaiei JAK2V617F (50-60% din cazuri), determin de asemenea o
supraproducie de megacariocite patologice i un numr crescut de trombocite. n cazurile de
TE JAK2V617F negative pot fi detectate mutaii la nivelul receptorului MPL (n poziia 515
mai rar 505), mutaii la nivelul genei calreticulinei (CALR). Receptorul trombopoietinic
mutant MPLW515L/K poate activa JAK2 normal, n absena stimulrii lui de ctre
trombopoietin (activare constitutiv). n patogeneza TE particip probabil multe alte
mecanisme, care ateapt nc s fie clarificate.
Mecanismele exacte care genereaz n TE tromboze sau/i hemoragii nu sunt pe
deplin cunoscute. Sunt descrise mai multe anomalii care determin fie accentuarea fie
diminuarea unor funcii trombocitare. Pot aprea i tulburri ale coagulrii, sindrom
hemoragipar de tip boal von Willebrand dobndit (prin absorbia pe suprafaa trombocitelor
86

a factorului von Willebrand) sau dimpotriv hipercoagulabilitate prin deficite dobndite ale
inhibitorilor coagulrii - antitrombina III, proteina C, proteina S.

Simptomatologie
Debutul bolii este insidios; la 30% dintre bolnavi boala este o descoperire de
laborator, pacienii find asimptomatici. Tabloul clinic este dominat de simptome vasomotorii
(40% din cazuri), fenomene hemoragice (25% din cazuri) i trombotice (20% din cazuri),
asociere aparent paradoxal.
- Simptomele datorate fenomenelor vasomotorii (tulburri vizuale, cefalee,
scotoame, fosfene, palpitaii, durere precordial atipic, livedo reticularis, eritromelalgia,
parestezii acrale, etc) sunt datorate spasmelor vasculare i conglomeratelor trombocitare, la
nivelul vaselor mici
- Hemoragiile, cu caracter recidivant, sunt rspunztoare de apariia anemiei
feriprive secundare. Cele mai frecvente sunt sngerrile digestive; pot apare i epistaxisul,
hemoptizia, hematuria sau menoragia, diateza hemoragic sub form de purpur nefiind
ns descris. Sngerarea este explicat prin trei mecanisme: a) tromboz intravascular cu
infarctizare, ulcerare a infarctului i sngerare; b) anomalii funcionale trombocitare; c)
consumul excesiv al unor factori de coagulare, absorbia FvW pe suprafaa trombocitelor cu
apariia unei boli von Wilebrand dobndite. Hemoragiile sunt mai frecvente la un numr de
trombocite > 1.000.000/mm3.
- Trombozele, att arteriale ct i venoase (membrele inferioare, ven port,
mezenteric, pulmonar) sunt rspunztoare de episoadele tromboembolice (ndeosebi
embolie pulmonar i accidente vasculare cerebrale). Sunt frecvente manifestrile
neurologice cu aspect clinic de accidente ischemice tranzitorii. Caracteristic bolii este i
tromboza venei splenice care poate duce la atrofia splinei. Apariia trombozelor se explic
n principal printr-o hiperagregabilitate plachetar. Accidentele trombotice sunt mai frecvente
la valori ale numrului trombocitelor <1.000.000/mm3, cu un vrf de inciden n jurul a 750-
850.000/mm3
- Splenomegalia, niciodat att de masiv ca n MI sau LMC, este prezent n peste
50% din cazuri.
- Se constat o inciden crescut a ulcerului gastric sau duodenal i a gutei. Sunt
frecvente avorturile spontane, recurente, datorate infarctelor placentare.

Examinri de laborator
Numrul trombocitelor n sngele periferic este crescut (peste 600.000/mm3),
uneori foarte crescut (1-3-5 milioane/mmc); pe frotiul periferic trombocitele formeaz,
n franjuri, plaje ntinse i au o morfologie anormal (forme gigante, neregulate).
Prezint frecvente anomalii funcionale.
Leucocitele pot fi moderat crescute (20-30.000./mmc), iar valorile Hgb nu depesc
13 g% (adesea este prezent anemia hipocrom). Apar eritrocite "n int" sau
coninnd corpi Jolly, precum i eritroblati.
Mduva osoas prezint o celularitate crescut cu predominana megacariocitelor
(cu muli lobi, volum megacariocitar mai mare dect normal). Hemosiderina medular
este prezent n cantiti reduse sau este absent. Fibroza medular este absent
(cnd este prezent nu depete 30%).
FAL este normal sau crescut
Acidul uric seric este frecvent crescut.
Pseudohiperkaliemia poate aprea prin eliberarea in vitro a K din trombocite
Examinri citogenetice: rare (aprox 5% din cazuri), nu au fost descrise anomalii
specifice. Mutaia JAK2 poate fi detectat (RT-PCR) la aproximativ 50-60% din
cazuri, mutaia MPL n 4% din cazuri, mutaia CALR la 15-18% din cazuri (65-85%
din cele JAK2 negative)
87

Markerii inflamatori de tip faz acut (VSH, proteina C reactiv, fibrinogen) sunt
normali.

Diagnostic
Pentru diagnosticul TE este necesar prezena tuturor celor 4 criterii (OMS, 2008):

1. creterea susinut (persistent) a numrului de trombocite > 450.000/mm3


2. biopsia osteo-medular: mduv hipercelular, cu proliferare a elementelor
liniei megacariocitare, cu un numr mult crescut de megacariocite mari,
poliploide, mature.
3. lipsa de criterii OMS pentru PV, MI, LGC bcr-abl+, sau SMD, sau alte
neoplazii mieloide
4. demonstrarea prezenei JAK2 V617F sau altui marker clonal sau, n absena
JAK2 V617F, lipsa dovezii de trombocitoz reactiv

Diagnostic diferenial

1. Alte boli mieloproliferative:


a) - PV - n care masa eritrocitar este constant crescut, hemosiderina medular
absent, feritina mult sczut. Diferenierea nu este ntotdeauna uoar. nrudirea celor 2
afeciuni este evideniat i prin prezena la unele cazuri de TE a coloniilor eritroide
endogene.
b) - LMC - n care este prezent cromosomul Ph 1 sau transcriptul bcr-abl, bazofilie
peste 3%, un numr mare de granulocite imature n snge, FAL este foarte sczut sau
absent.
c) - MI - n care sunt prezente fibroza medular, hematopoieza extramedular i
tabloul eritroblastic cu anomalii eritrocitare.
2. Trombocitozele secundare sau reactive:
a) - tranzitorii: dup sngerare, splenectomie, alte intervenii chirurgicale,
traumatisme, infecii, efort, n sarcin, rebound n perioada de recuperare a unei
trombocitopenii.
b) - cronice: boli inflamatorii cronice (artrit reumatoid, rectocolit ulcero-
hemoragic, boala Crohn, ciroz hepatic, colagenoze, sarcoidoz); deficitul de fier;
neoplaziile (boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene, carcinoame, metastaze); anemia
hemolitic, dup splenectomie.
n trombocitozele secundare (n care trombopoietina este stimulul de proliferare
pentru megacariocite) numrul trombocitelor nu depete de obicei 1 milion/mm 3.
Morfologia i funciile plachetelor sunt normale, iar fenomenele trombotice sunt mult mai rare
i lipsesc hemoragiile. Trebuie, totui, reinut c prezena unei condiii asociate cu
trombocitoz reactiv nu exclude posibilitatea unei TE dac sunt ntrunite celelalte criterii de
diagnostic.

Evoluie
TE are o evoluie cronic (ntre 5-20 de ani), deseori sperana de via a pacienilor
fiind apropiat de normal. Riscul complicaiilor fatale sau a leucemiei acute terminale este
mic (5-10%); riscul de leucemie acut este crescut de terapia citotoxic. Boala poate evolua
de asemenea spre mielofibroz (rar, aprox 5% din cazuri). Complicaiile hemoragice i
tromboembolice reprezint principalele cauze de deces. n evoluia bolii poate apare (n mod
caracteristic), dup infarcte repetate, atrofia splenic (trombocitoza se agraveaz, crete
frecvena trombozelor i hemoragiilor, apar eritroblati i eritrocite "n int" sau coninnd
corpi Jolly). Ca atare, splenectomia este absolut contraindicat.

Tratament
Tratamentul TE este personalizat, adaptat grupelor de risc:
88

- risc redus (toate elementele prezente) - inciden a trombozelor <2%/an, a


hemoragiilor 1%, riscuri reduse la interveniile chirurgicale sau n sarcin: vrsta < 60 ani;
lipsa antecedentelor trombotice; numr de trombocite<1.500.000/mm3; lipsa factorilor de risc
cardio-vasculari (fumat, obezitate, diabet, hipertensiune, dislipidemie, etc).
- risc ridicat (oricare dintre factori): vrsta 60 ani; antecedente trombotice.
- risc intermediar
Scopul tratamentului este scderea riscului de accident hemoragic i/sau trombotic,
prin inhibiia proliferrii megacariocitare i scderea numrului trombocitelor circulante.
Trebuie puse n balan beneficiile i riscurile terapiei. n scopul evitrii accidentelor
trombotice, pacienii trebuie convini s adopte schimbri ale stilului de via (renunare la
fumat, combaterea obezitii, a sedentarismului, alimentaie hipolipemizant). Pentru a
preveni accidentele hemoragice se vor evita antiinflamatoarele nesterioidiene i dozele
standard, antiinflamatoare, de aspirin.
Pacienii n clasa de risc sczut:
- observaie +/- aspirin n doze mici -75 mg/zi (n absena contraindicaiilor);
- se evit tratamentul cu citostatice.
Pacienii n clasa de risc intermediar
- renunarea la fumat, controlul greutii, alimentaie hipolipemizant;
- terapie citoreductiv - la pacienii cu trombocitoz marcat (>1.500.000/mm3) sau
care au risc de tromboz;
- unele cazuri pot fi tratate doar cu aspirin n doze mici+ observaie.
Pacienii n clasa de risc ridicat vor fi supui tratamentului de citoreducie:
- se utilizeaz de preferin hydroxicarbamida (Hydreea), mai ales >60 ani doze
ajustate pentru meninerea numrului de trombocite <400.000/mm3; pentru un mai bun
control al trombocitozei se poate asocia cu anagrelide sau/i alfa-Interferon;
- anagrelide (Thromboreductin) (0,5-2,5 mg/zi) preferat mai ales la tineri, <60
ani;
- alfa-Interferon (3-5 MU- 3-5 administrri s.c./sptmn) - la tinerii cu intoleran la
anagrelide;
- P radioactiv (P32, 2,3mCi/m2 i.v. , cu repetare la 3-6 luni) mai ales >75 ani, n
cazul intoleranei sau slabei compliane la tratamentul cu Hydreea; implic riscul
mielosupresiei i al leucemiei acute secundare.
- antiagregante plachetare: se prefer AAS n doze mici (75-100 mg/zi), mai ales
la pacienii cu risc trombotic. n mod caracteristic este singurul antiagregant eficient n
combatarea crizelor de eritromelalgie. Este contraindicat la un numr de trombocite
>1.000.000/mm3 (risc hemoragic), pruden la pacienii cu complicaii hemoragice sau boal
ulceroas n antecedente.
n caz de urgen (hemoragii mari, tromboze arteriale, accidente vasculare) se poate
recurge la trombocitoferez.
Tratamentul nespecific (simptomatic): allopurinol pentru hiperuricemie, fier pentru
anemia feripriv, transfuzia de mas eritrocitar pentru anemia sever.
Tratamentul TE n caz de sarcin:
- sunt frecvente avorturile spontane, mai ales n primul trimestru (>40%)
- dac este indicat tratamentul, se prefer alfa-Interferonul i mini dozele de aspirin;
- Hydreea are au risc teratogen mai ridicat.

D. MIELOFIBROZA PRIMAR

Caracterizare
Mielofibroza primar (MP), cunoscut i sub denumirea de mielofibroz idiopatic
(MI) sau de mielofibroz cu metaplazie mieloid (MMM) este o boal mieloproliferativ
cronic avnd la baz proliferarea clonal a CSP i caracterizat prin coexistena a dou
procese:
89

a) proliferare clonal crescut a celulelor hematopoietice;


b) proliferare reactiv, non-clonal a elementelor stromale (fibroblati,
osteoblati).
Aceste procese au loc att n mduva osoas ct i n teritoriile extramedulare
(splin, ficat, alte teritorii). Existena acestor tulburri explic evoluia bolii n dou etape: una
de mieloproliferare (panmieloz i metaplazie mieloid extramedular) i alta de insuficien
medular.
MI poate fi o afeciune primar (ca i component a grupului neoplaziilor
mieloproliferative cronice Ph1 negative), dar ea poate reprezenta i etapa final a evoluiei
altei boli mieloproliferative (LMC, PV, TH).

Etiopatogenie
MI este o boal rar (aproximativ 5 cazuri noi/1.000.000 locuitori/an), boala este mai
frecvent la vrste mai naintate (mediana 65 ani). Sunt afectate celulele stem pluripotente
care prolifereaz excesiv.
n stadiul de mieloproliferare, dup diferenierea CSP n celule hematopoietice i
stromale, hematopoieza medular va determina o panmieloz, iar cea extramedular
metaplazia mieloid n splin, ficat, limfoganglioni, alte teritorii.
Celulele stem CD34 pozitive patologice, ca i unii precursori mai maturi, sunt
mobilizai din teritoriile medulare i colonizeaz de la nceput teritorii extramedulare, n
principal splina i ficatul (hematopoiez extramedular). Metaplazia mieloid nu este
secundar fibrozrii mduvei osoase, ci debuteaz concomitent cu mieloproliferarea. Apare
splenomegalia voluminoas n care, pe lng proliferarea celular, are loc i o liz a
elementelor sanguine. n sngele periferic hematopoieza extramedular este indicat de
prezena eritrocitelor n pictur (dacriocite) sau cu forme bizare, fragmentate, a
fragmentelor de megacariocite, de apariia de precursori celulari eritro-leuco-trombocitari
(eritroblati, formul leucocitar deviat la stnga).
Insuficiena medular se produce n urma dezvoltrii procesului de fibroz
medular. Acesta apare de la nceputul bolii, este preponderent n mduva osoas i
determin scderea progresiv a esutului hematopoietic. Geneza procesului fibroproliferativ
nu este pe deplin elucidat. O serie de produi (citokine, chemokine) care stimuleaz
proliferarea fibroblatilor (cu secreie crescut de colagen) sau care inhib activitatea
colagenazelor i mpiedic distrugerea colagenului, sunt eliberai din megacariocitele
patologice, displazice sau n urma unor interaciuni celulare care implic monocitele,
trombocitele, granulocitele. Printre aceste citokine se numr factori de cretere
megacariocitari (transforming growth factor beta-TGF-, platelet-derived growth factor
PDGF), endoteliali (epidermal growth factor EGF), fibroblastici (basic fibroblast growth factor
bFGF), interleukina 1 (IL1) i alii. Fibroblatii nu aparin clonei proliferante. Fibroza va
dezorganiza structura medular, n fazele avansate ale bolii existnd doar mici insule de
esut hematopoietic ntr-o dens reea fibroas, cu apariia pancitopeniei. Iniial fibroza este
de tip reticulinic, ulterior de tip colagenic, n final cu osteoscleroz.
Neoangiogeneza medular (formarea de vase sanguine, n principal capilare,
adesea anarhice, n teritoriile tumorale) este un fenomen frecvent observat n toate bolile
mieloproliferative cronice, ducnd la o marcat creetere a densitii microvasculare
medulare. n MP n particular, procesul de neoangiogenez este observat att la nivelul
mduvei ct i n teritoriile cu hematopoiez extramedular. Apariia i dezvoltarea acestui
fenomen este promovat de factori de cretere endoteliali, citokine, chemokine,
metaloproteinaze din matricea extracelular.
Mieloproliferarea clonal este acompaniat, n MP, de un sindrom inflamator
secundar, generat de un nivel ridicat al unor citokine proinflamatorii. Secundar acestuia,
apar modificri ale stromei medulare (fibroza, osteoscleroza, neoangiogeneza), mobilizarea
n circulaie a progenitorilor CD34+; unele citokine (IL8, IL10, IL15, Il2) par s dein rol n
evoluia clonal a bolii. Nivelul plasmatic crescut al citokinelor proinflamatorii este incriminat
n geneza simptomelor constituionale de boal (scdere ponderal, febr, prurit,
transpiraii).
90

Dereglrile genetice care determin apariia celulei stem clonale (patologice) nu sunt
cunoscute. Dezvoltarea subsecvent a mutaiei JAK2V617F (i a altora) va oferi clonei
neoplazice un marcat avantaj de proliferare, permindu-i s scape de sub controlul
mecanismelor fiziologice reglatoare. Nu se cunoate nc clar de ce prezena aceleiai
leziuni genetice (JAK2V617F) determin fenotipuri diferite de neoplazie mieloproliferativ
cronic PV, TE sau MP. Sunt implicai probabil mai muli factori, printre care starea de
homo sau heterozigot pentru JAK2V617F, ncrctura alelic a mutaiei, expresia ei pe
diferii precursori (eritroizi, megacariocitari, granulocitari), implicarea altor leziuni genetice,
epigenetice, moleculare. Studiile (genetice, de biologie molecular) privind neoplaziile
mieloproliferative cronice au cunoscut, n ultimul deceniu, o mare amploare. Se sper
clarificarea mecanismelor care duc la apariia i dezvoltarea acestor boli pentru ca, n final,
s fie posibil utilizarea unor mijloace terapeutice eficiente i personalizate.

Simptomatologie
Debutul bolii este insidios, necaracteristic i const n oboseal, inapeten, pierdere
ponderal, discomfort abdominal cu senzaie de apsare n hipocondrul stng. Mai pot fi
prezente dureri osoase (ndeosebi n membrele inferioare) sau un sindrom hemoragipar
moderat (epistaxis, gingivoragii, purpur).
Examenul fizic este dominat de splenomegalia marcat. n momentul diagnosticrii
bolii, splina este de obicei de volum considerabil, ajungnd n cursul evoluiei la mrimi
gigante. Ea este dur, neted i nedureroas. Hepatomegalia este aproape ntotdeauna
prezent. Hipertrofia hepato-splenic poate provoca diverse sindroame de compresie de
vecintate. Paloarea asociat cu discret icter (traducnd un proces de hemoliz) se
accentueaz progresiv. n 50% din cazuri anemia este prezent nc de la diagnosticarea
bolii. Ea este sever n faza de insuficien medular (mieloscleroz), cnd la producerea ei
concureaz mai muli factori: dislocarea eritropoiezei, hematopoieza splenic insuficient i
ineficient, hemoragiile i deficitul de folai.

Examinri paraclinice
- Hemograma
Pe lng anemie se constat o cretere a numrului leucocitar prin granulocitoz
absolut. Niciodat ns numrul leucocitar nu depete 50.000/mmc (discordana
dintre o splenomegalie enorm i un numr leucocitar doar moderat crescut trebuie
s orienteze diagnosticul nspre o MP). n evoluie numrul leucocitelor poste deveni
sczut. Numrul trombocitar este variabil pe parcursul evoluiei bolii.
- Frotiul periferic
Aspectul frotiului de snge periferic este caracteristic i poate sugera diagnosticul,
fiind prezent tabloul hematopoiezei extramedulare: morfologia eritrocitar este
modificat, poikilocitoza fiind foarte exprimat prin apariia hematiilor n "lacrim", n
form de "par" sau oval, pn la aspecte bizare. Sunt prezeni eritroblati i forme
tinere din seria granulocitar (tablou leuco-eritroblastic), precum i macrotrombocite
i fragmente de megacariocite. Pe lng devierea spre stnga (pn la mieloblast) se
constat neutrofilie, eozinofilie i bazofilie.
- Medulograma
Dup o prim faz hipercelular, mduva devine hipoplazic. Puncia sternal se
execut, de obicei, cu dificultate din cauza ngrorii zonei corticale a osului. Destul
de frecvent, puncia aspiratoare este "alb", sau sucul medular foarte redus,
hipocelular.
Diagnosticul poate fi confirmat prin biopsie osteo-medular i examenul
histopatologic din fragmentele prelevate. Seciunile histologice pun n eviden
creterea esutului fibros, cu benzi scleroase, ntre care, pot fi gsite insule de
mduv hematopoietic activ. In aceste regiuni megacariocitele sunt mai
numeroase, neregulate, hipolobulate; de asememnea se observ distensia
sinusoidelor medulare, neoangiogenez i hematopoiez intravascular.
91

- Studii de biologie molecular (RT-PCR)


Mutaii importante pentru diagnostic dar care nu au relevat influen prognostic
semnificativ:
o JAK2V617F (la nivelul exonului 14, locaie cromozomial 9p24) poate fi
detectat n pn la 60-65% din cazuri.
o MPLW515 (Myeloproliferative Leukemia virus oncogene) 10% din cazuri
o TET2 (TET oncogene family member 2) 17% din cazuri
Mutaii a cror prezen implic influen prognostic
o CALR (Calreticulina) 25% din cazuri
o ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1) 13% din cazuri
- Examenul citogenetic
Poate evidenia anomalii la 75% din cazuri. Printre leziunile care prefigureaz un
prognostic mai rezervat se numr (cariotip nefavorabil): +9, -7/7q-, i(17q), inv(3),
-5/5q-, 12p-, rearanjamente 11q23.
- Flow-citometrie
Numrul celulelor precursoare circulante (CD34 pozitive) este crescut, corelndu-
se cu extensia mieloproliferrii.
- Hemostaza
Frecvent apar modificri ale testelor de coagulare indicnd un proces de
coagulare intravascular diseminat de tip cronic, compensat. La unii pacieni
poate aprea o afectare a agregrii plachetare, cu diatez hemoragic
subsecvent.
- Examenul radiologic al scheletului evideniaz adesea un proces de osteocondensare i
ngustarea canalului medular n oasele lungi. Examenul IRM poate diferenia
zonele cu fibroz medular de cele cu mduv celular.
- Hiperuricemia este prezent n majoritatea cazurilor.

Diagnostic
Diagnosticul de MI (OMS, 2008) se precizeaz n prezena celor trei criterii majore
+ dou dintre criteriile minore:

A. Criterii majore:
1. Biopsie osteo-medular: prezena proliferrii megakariocitare i a atipiei, de
regul nsoite de fibroz de reticulin sau colagenic; sau n absena fibrozei
de reticulin semnificative, modificrile megakariocitelor trebuie s fie nsoite de o
celularitate crescut a MO caracterizat prin proliferare granulocitar i adesea de
eritropoiez sczut (ex. Faza celular, prefibrotic a bolii).
2. lipsa de criterii OMS pentru PV, LGC bcr-abl+, sau SMD, sau alte
neoplazii mieloide
3. demonstrarea prezenei JAK2 V617F sau altui marker clonal (ex.
MPLW515 K/L) sau, n absena markerilor clonali lipsa dovezii c
mielofiobroza este secundar.

B. Criterii minore :
4. leucoeritroblastoz
5. valori serice crescute ale LDH
6. anemie
7. splenomegalie palpabil

Diagnostic diferenial

1. Alte boli mieloproliferative cronice (LMC, PV, TE).


2. Leucemie acut megacariocitar (LAM7), care evolueaza cu mielofibroz acut
92

3. Sindrom mielodisplazic asociat cu mielofibroz


4. Mielofibroz secundar:
ageni chimici i fizici (benzen, arsenic, estrogeni, iradiere);
infecii (TBC, lues);
boli autoimune sau alte condiii inflamatorii cronice;
neoplazii (carcinom de prostat, sn, plmn, stomac; mielom multiplu,
limfom Hodgkin, leucemia cu celule proase -"hairy cell leukemia");
alte boli (boala Gaucher, osteopetroza).

Evoluie
Evoluia bolii este, de obicei, lent. Starea bolnavului poate fi bun o perioad lung
de timp, cu producerea treptat a insuficienei medulare. Au fost descrise forme acute, cu o
evoluie doar de cteva luni, i forme cronice (3-15 ani). La un numr de cazuri (20% n
primii 10 ani de evoluie) MI se transform n leucemie acut mieloblastic. Pe lng
aceasta, insuficiena medular (mai ales infeciile intercurente) reprezint principala cauz
de deces.
Supravieuirea pacienilor este dependent de numeroi factori. n ultima perioad au
fost elaborate mai multe modele, care permit ncadrarea pacienilor n clase de risc
prognostic. Cea mai recent este stratificarea DIPPS-plus (Dynamic International Prognostic
System), elaborat n 2011. Factorii care implic un impact prognostic negativ sunt: vrsta
>65 ani, Hgb <10g/dl, leucocite >25.000/mm3, trombocite <100.000/mm3, blati circulanti
>/= 1%, dependena de transfuzii, prezena simptomelor constituionale (scdere ponderal,
febr, transpiraii), cariotip nefavorabil (vezi mai sus). Pacienii sunt considerai a avea risc
prognostic sczut dac nu au niciunul dintre factorii de risc amintii (supravieuire median
15,4 ani), prognostic intermediar-1 (1 factor de risc, supravieuire median 6,5 ani),
intermediar-2 (2-3 factori de risc, supravieuire median 2,9 ani) sau ridicat (4 sau mai muli
factori de risc, supravieuire median 1,3 ani).

Complicaii
- legate de splenomegalie: compresii ale organelor de vecintate; infarcte splenice;
hipertensiune portal; accentuarea anemiei prin sechestrarea eritrocitelor.
- legate de insuficiena medular: anemie sever, infecii severe repetate,
manifestri hemoragice.
- legate de apariia focarelor de metaplazie cu localizri variate: retroperitoneal,
mezenteric, regiunea ileo-cecal.
- legate de tulburri de hipermetabolism: hiperuricemie, artrit gutoas, litiaz
renal.

Tratament
MP este este n continuare o boal incurabil. Tratamentul MP este n general paliativ
i trebuie adaptat fazei evolutive a bolii i grupei de risc prognostic.
Singurul tratament cu potenial curativ este allo transplantul de celule stem
hematopoietice (ATCS). Este aplicabil doar n puine cazuri, avnd n vedere riscurile
asociate procedurii (mortalitate i morbiditate ridicat) i vrsta n general naintat a
pacienilor. Intr n discuie ca mijloc terapeutic n cazul pacienilor tineri (<55ani), n grup de
risc ridicat sau intermediar-2 sau n prezena leziunilor moleculare de risc (pozitivitate
ASXL1 i/sau negativitate CALR), care au donator compatibil. Asigur o supravieuire
median la 5 ani de aproximativ 50%, cu o rat a recurenei bolii n jur de 30% la 5 ani.
1. Tratamentul anemiei
a. Stimularea eritropoiezei
Eritropoetina eficient doar n stadiile incipiente de boal. Nu se administreaz n
caz de splenomegalie >5cm sub rebordul costal (risc de ruptur splenic prin
93

exacerbarea splenomegaliei), nu au eficien la pacienii dependeni de transfuzii sau


valori ale eritropoietinei serice peste 125 U/l.
Androgeni fluoxymesteron 3x10mg, danazol 600 mg/zi hepatotoxicitate, virilizare,
risc de stimulare a unui cancer prostatic ocult.
Corticoterapie ex prednison 0,5 mg/kgc/zi po.
Acid folic-1-5 mg/zi.
b. Transfuzii de mas eritrocitar (MER)
Frecvena lor va fi dat de amploarea simptomelor date de anemie i nu de valorile
hemoglobinei; pentru a evita ncrcarea organismului cu fier, la pacienii
politransfuzai se administreaz i tratament chelator de fier (desferaxirox-Exjade)
2. Citoreductie
Hydroxicarbamida (hydroxiuree) - doze mici (500-100mg/zi) - atenueaz proliferarea
megacariocitar i aciunea factorilor de favorizare a fibrozei medulare, poate reduce
dimensiunile splinei, leucocitoza, trombocitoza, amelioreaz simptomele datorate
sindromului hipercatabolic. Eficient mai ales n cazurile JAK2V617F pozitive.
3. Ageni imunomodulatori, inhibitori ai angiogenezei (+/-corticosteroizi):
Talidomida, lenalidomida (indicat n cazurile cu del5q), pomalidomida (la cazurile
JAK2V617F pozitive, fr splenomegalie marcat). Influeneaz angiogeneza i aciunea
citokinelor proinflamatoare (IL6, factorul de necroz tumoral TNF), stimuleaz proliferarea i
activitatea celulelor natural-killer, a limfocitelor T, producia de gamma interferon i IL2.
4. Molecule ATP mimetice, inhibitori JAK2
Ruxolitinib (Jakavi) este un inhibitor neselectiv JAK1/JAK2, ce acioneaz att pe
formele mutante JAK2V617F ct i pe cele nemutante (eficient deci i n formele JAK2V617F
negative). Nu determin abolirea sau reducerea semnificativ a clonei maligne medulare
JAK2V717F, are efect minor asupra fibrozei medulare. Are ns aciune inhibitorie asupra
celulor neoplazice din splin (cu reducerea splenomegaliei) i prin diminuarea citokinelor
proinflamatorii, amelioreaz simptomele generale (scderea ponderal, febra, pruritul,
transpiraiile). Este aprobat pentru tratamentul MP i a mielofibrozei post PV sau TE din 2011
n SUA i din 2012 n Europa; n Romnia se utilizeaz din 2014.
Muli ali inhibitori ai cii de semnalizare intracelular JAK/STAT sau downstream fa
de aceasta sunt aflai n faza de studiu: inhibitori JAK2 (momelotinib, lestaurtinib, pacritinib,
etc), inhibitori Hsp90 - heat-shok protein 90 (panobinostat), inhibitori PI3K/mTOR
(everolimus), inhibitori ai kinazei PIM, inhibitori MEK, etc.
5. Splenectomia
Este indicat n cazurile cu splenomegalie gigant, cu fenomene compresive,
infarcte repetate, hipersplenism confirmat sau hipertensiune portal cu varice esofagiene;
este necesar ns existena unei hematopoieze restante corespunztoare. Morbiditatea peri
i postoperatorie este ridicat (peste 25% din cazuri) i include infecii, tromboze ale venelor
abdominale, sngerri; uneori apare hepatomegalia tumoral progresiv prin infiltrare de
boal, trombocitoza marcat. Sunt preri (nerecunoscute unanim) conform crora
splenectomia ar putea grbi apariia fazei blastice (transformarea n leucemie acut).
6. Radioterapia
Focarele de hematopoiez extramedular (peritoneu, pleur, limfonoduli, coloan
vertebral, piele, etc) pot fi iradiate cu doze mici (100-1000cGy n 5-10 edine).
Splenomegalia gigant, cu contraindicaii pentru splenectomie, poate beneficia de
radioterapie paliativ n doze mici (100cGy n 5-10 edine), cu riscul citopeniilor severe.
Durerile osoase pot fi ameliorate prin iradierea 100-400cGy teritoriilor dureroase.
Hipertensiunea pulmonar secundar MP se poate ameliora prin iradierea pulmonar cu
doze mici, 100cGy.
7. untul porto-sistemic transjugular intrahepatic (TIPS). Se recomand n faze
avansate de boal, n prezena ascitei refractare, a sngerrilor variceale recurente.
8. Combaterea hiperuricemiei: Allopurinol, hidratare
94

VII. LEUCEMIILE LIMFOIDE CRONICE

A. LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC

Caracterizare
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este o boal primar a esutului limfatic,
caracterizat prin proliferarea malign i acumularea unei clone de limfocite B, morfologic
aparent mature dar incompetente imunologic. Celulele proliferante au diferenierea blocat
ntre stadiile pre-B i B-matur; coresponmdentul normal al acestora este cu mare
probabilitate un grup de limfocite B din zona mantalei, implicat n producerea autoanticorpilor
naturali polireactivi.
n urma acestei proliferri se va produce o cretere a masei limfocitare totale, cu
infiltrarea progresiv a esuturilor i organelor, mrirea n volum a ganglionilor limfatici i a
splinei, creterea numrului limfocitar prin limfocitoz absolut. Totodat vor fi deteriorate
mecanismele imunologice de aprare a organismului, ceea ce va duce la o rezisten
sczut n faa variatelor infecii i la apariia unor manifestri autoimune.

Etiopatogenez
LLC este este cea mai frecvent form de leucemie, aproximativ 25% din toate
leucemiile. n majoritatea cazurilor LLC apare dup vrsta de 50 de ani (vrsta median 65-
70 ani). Este mai frecvent la brbai (rata de inciden brbai: femei de 2:1) dar proporia
tinde s se egalizeze la vrstele de peste 75 ani. LLC este de asemenea mai frecvent la
rasa alb.
Marea majoritate a cazurilor de LLC rezult din proliferarea monoclonal a unui
subset de limfocite B i numai n 2-5% din cazuri pot fi interesate limfocitele T. Clona de
limfocite prolifereaz autonom ntr-un ritm extrem de lent, celulele maligne au o durata de
supravieuire mult prelungit, multe din ele fiind blocate n faza Go; procesul de apoptoz
(moarte celular programat) este dereglat, celulele leucemice se acumuleaz n organism,
crescnd masa limfocitar total. Celulele leucemice prolifereaz iniial la nivelul mduvei,
de unde se descarc n sngele periferic i vor infiltra zonele de esut limfoid din diverse
organe (ganglioni, splin, ficat, derm, tractul digestiv etc.). nlocuind limfocitele B i T
normale.
Etiologia LLC este n continuare necunoscut. Sunt studii care sugereaz implicarea
stimulilor antigenici cronici, ca i a unor cunoscui mutageni (iradiere, ageni alchilani,
substane chimice industriale sau utilizate n agrcultur, etc). Boala este mai frecvent n
anumite familii, prezena n antecedentele heredo-colaterale a LLC sau alte boli
limfoproliferative cronice crete riscul de a dezvolta LLC de 2-7 ori. O constatare
surprinztoare este i faptul c la 0,5-0,8% din persoanele sntoase i 18% din rudele
sntoase ale pacienilor cu LLC se detecteaz celule B CD5+ clonale, (limfocitoz
monoclonal B-MBL), expansiunea lor fiind ns inut sub control de mecanismele normale
de aprare anticanceroas a organismului; rata de evoluie a MBL spre LLC este de 1-2% pe
an.
Celulele clonale proliferante n LLC exprim pe suprafaa markeni antigenici de linie
limfocitar B (CD20, CD19, CD21, CD23) dar i un marker caracteristic mai degrab
limfocitelor T (CD5), prezent ns i la un subset de limfocite B, localizate n regiunea
mantalei, implicate n procesele de autoimunitate. Limfocitele neoplazice din LLC exprim
nivele sczute de Ig membranare i lanuri uoare de Ig (lambda sau kappa).
Anomalii citogenetice pot fi detectate (cu metode de mare sensibilitate ca de
exemplu hibridizarea cu fluorescen in situ-FISH) la majoritatea cazurilor (50-80%). Cele
mai frecvente anomalie sunt deleia 13q (peste 50% din cazuri), trisomia 12q (15% din
cazuri), deleie la nivelul 11q, deleie la nivelul 17p i deleie la nivelul 6q. Anomaliile genetice
au i un important rol prognostic: supravieuirea cea mai lung se observ la cazurile cu del
13q i cea mai scurt la cei cu 17q- i/sau 11q-.
95

Un important parametru genetic de prognostic este statusul mutaional al genei


lanului greu VH al imunoglobulinelor. Din punct de vedere clinic statusul mutaional al
genelor lanului greu de imunoglobulin (VH-gene) este extrem de relevant: cele non-
mutante implic un prognostic i o evoluie nefavorabil, boala progresnd rapid n timp ce
genele mutante constituie un marker de supravieuire ndelungat.
Un alt factor genetic cu importan prognostic este ZAP-70, o protein
citoplasmatic, tirozin-kinaz, enzim care n mod normal este exprimat de limfocitele T.
Studiile au demonstrat c ZAP-70 se gsete i n celulele B tumorale i lipsete din celulele
B normale. ZAP-70 poate constitui un factor predictiv de mare acuratee pentru mutaiile
genei VH, prezena acestuia sugernd un prognostic nefavorabil.

Simptomatologie
Debutul bolii este insidios. Un important numr de cazuri evolueaz mult timp
asimptomatic i afeciunea este depistat accidental. Cel mai adesea apar simptome
generale nespecifice ca astenie, pierdere n greutate, inapeten, transpiraii profuze
ndeosebi nocturne, alterarea strii generale. n alte cazuri, investigaiile efectuate cu ocazia
infeciilor intercurente repetate (bronite, pneumonii, piodermite, herpes zoster,
tuberculoza, erizipel) sunt revelatoare pentru existena LLC.
Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:
Adenopatia generalizat i simetric este caracteristic. Ganglionii mrii au
volum variabil (de la mrimea unui bob de fasole, la mrimea unui pumn), de
consisten "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili, neadereni i nedureroi.
Este prezent i o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (n mediastinul
superior sau mijlociu, n hilii pulmonari, n abdomen) care poate provoca sindroame
de compresiune. n unele cazuri, aceast hipertrofie poate fi mai precoce dect
adenopatia extern i ganglionii mrii sunt descoperii cu ajutorul examenului
radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce i hipertrofia
amigdalelor.
Splenomegalia, cel mai adesea moderat (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din
mieloza cronic), este prezent la majoritatea cazurilor n momentul diagnosticrii i
are tendina la progresiune. n anumite cazuri splina atinge dimensiuni enorme i
poate genera fenomene compresive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi moderat
mrit n 30-40% din cazuri.
Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub form de dermit
pruriginoas (placarde roii, tuberoziti, papule diseminate pe corp, eritrodermie
exfoliativ).
Se pot produce infiltraii n organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare i
lacrimale (sindrom Mikulitz); acestea sunt rspunztoare de manifestri variabile de
la caz la caz.
Mai pot fi constatate paloarea asociat cu un icter moderat, purpura, iar n unele
cazuri sunt prezente vasculite, tiroidite sau alte manifestri de producerea crora
sunt rspunztoare tulburrile autoimune.
n formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) i splenomegalia sunt foarte
pronunate, n timp ce adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse.

Examinri de laborator

1. Examenul sngelui periferic


Hiperleucocitoz cu limfocitoz absolut. n frotiul periferic se constat un
aspect monoton al elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de limfocite, care nu
prezint deosebiri evidente fa de normal. Sunt foarte frecvente aa-numitele "umbre
celulare" Gumprecht, rezultate din zdrobirea limfocitelor cu ocazia ntinderii frotiului i a
colorrii (semn de fragilitate limfocitar). Granulocitele i monocitele nsumeaz cteva
procente (numrul lor absolut poate fi normal la nceput, dar scade treptat pe msura
96

accenturii insuficienei medulare). La examenul flow-citometric, pe suprafaa limfocitelor


proliferante se pune n evidena pozitivitate pentru CD5, CD23, CD19, CD20, negativitate
CD10, CD22, FMC7.
Anemia, cu caracter normocitar-normocrom, este frecvent, de grad moderat i cu
tendin de agravare lent. La producerea anemiei contribuie mai muli factori: liza
autoimun, hipersplenismul i scderea capacitii de producie medular; deseori, prin
apariia unui component hemolitic autoimun, anemia mbrac un aspect mai sever. n aceste
cazuri, pe lng sindromul anemic se constat i sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie
neconjugat crescut, hipersideremie, reticulocitoz. Testul Coombs evideniaz anticorpii
antieritrocitari.
Numrul trombocitelor este iniial normal, scznd treptat n fazele avansate ale
bolii. La producerea trombocitopeniei pot contribui aceiai factori ca i n cazul anemiei.
2. Studiul aspiratului medular i al biopsiei osteo-medulare.
Mduva osoas are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraia leucemic
depete proporia de 30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic). n
funcie de gradul acestei infiltrri, sunt dislocate celelalte serii celulare ale mduvei. Infiltraia
leucemic este iniial interstiial, apoi nodular, pentru ca n stadiile avansate s fie difuz.
Mielograma permite aprecierea gradului de infiltrare leucemic i ofer totodat relaii asupra
hematopoiezei reziduale (aspecte importante n aplicarea tratamentului).
3. Modificrile imunologice sunt prezente n majoritatea cazurilor:
modificarea competenei imunologice a limfocitelor B explic deficitul imunitii
umorale. Proteinograma arat scderea fraciunilor gamaglobulinelor serice, iar
imunoelectroforetic se constat o scdere a Ig normale (n special a IgM). Deficiena
producerii de anticorpi (la care se asociaz neutropenia) va avea ca urmare o
predispoziie accentuat la infecii.
exist un dezechilibru al populaiilor de limfocite T reglatoare, cu scderea
pronunat a limfocitelor T helper i creterea limfocitelor T supressor, astfel nct
raportul TH/TS se inverseaz (normal 1,5-2). Acest fapt explic hipo-
gamaglobulinemia (prin aciunea supresoare a limfocitelor TS asupra limfocitelor B
productoare de anticorpi). Afectarea imunitii celulare este dovedit i de
deprimarea transformrii blastice a limfocitelor cultivate la fitohemaglutinin.
manifestri autoimune: anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun. Testul
Coombs se pozitiveaz n formele cu hemoliz autoimun; anticorpii antieritrocitari
pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai adesea activi la cald. Mai pot fi
prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugat, crioglobulinemie,
diveri autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).
4. Alte teste: n faze avansate de boal apar creteri ale lactat dehidrogenazei serice,
acidului uric, a beta-2-microglobulinei. Examenul citogenetic pentru evidenierea unor
modificri cum ar fi del (17p), precum i investigaii pentru definirea statusului mutant sau
nemutant al bolii, eventuala prezen a CD38 sau ZAP-70, au importan prognostic i de
orientare a tratamentului. Ele vor fi efectuate ori de cte ori exist posibilitatea tehnic.

Diagnosticul pozitiv se poate sustine n prezena a cel puin 3 elemente:


limfocitoz absolut n sngele periferic, peste 5000/mm 3, cu morfologie de tip matur,
meninut minim 3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive
cel puin 30% limfocite la nivel medular
limfocite de tip monoclonal, exprimnd pe suprafa nivele sczute de Ig, pozitivitate
pentru CD5, CD23, CD19, CD20
Examenul citogenetic pentru evidenierea unor modificri cum ar fi del (17p), precum
i investigaii pentru definirea statusului mutant sau nemutant al bolii, eventuala prezen a
CD38 sau ZAP-70, vor fi efectuate atunci cnd exist posibilitatea tehnic.
Clinic sunt prezente, n funcie de stadiul bolii, poliadenopatia i splenomegalia cu
caracterele descrise la simptomatologie.
97

Stadializarea LLC
LLC evolueaz n 5 stadii (dup sistemul elaborat de Rai); att evoluia ct i
prognosticul i atitudinea terapeutic sunt n funcie de stadiul afeciunii.
stadiul 0 - limfocitoz n snge i n mduva osoas, cu absena adenopatiilor i
hepatosplenomegaliei (supravieuire peste 10 ani);
stadiul 1 - limfocitoz i adenopatii (supravieuire 8 ani);
stadiul 2 - limfocitoz i spleno- sau hepatomegalie (supravieuire 5-6 ani);
stadiul 3 - limfocitoz i anemie (Hgb sub 11 g%);
stadiul 4 - limfocitoz i trombocitopenie (sub 100.000/mm3);
n stadiile 3 i 4 supravieuirea este de 1-2 ani. Caracterul autoimun al anemiei sau
trombocitopeniei nu plaseaz boala n stadiul 3 sau 4, acestea putnd fi prezente nc de la
debutul bolii. Se consider boala ca fiind n stadii avansate atunci cnd anemia i
trombocitopenia sunt urmarea insuficienei medulare.

O alt stadializare a LLC (dup criteriile lui Binet) recunoate trei stadii:
stadiul A - limfocitoz, afectarea a mai puin de 3 arii ganglionare;
stadiul B - afectarea a mai mult de 3 arii ganglionare + spleno- hepatomegalie;
stadiul C - prezena anemiei i/sau trombocitopeniei (independent de numrul zonelor
ganglionare afectate).
Stadializarea aprobat de OMS combin cele dou stadializri: stadiul A (0 sau 1),
stadiul B (2), stadiul C (3 sau 4).

Diagnostic diferenial

1. Limfocitozele secundare infeciilor (reactive): mononucleoza infecioas,


toxoplasmoza, infecia cu virusul citomegalic, etc. Adenopatiile i/sau a hepato-
splenomegalia apar n context febril, la vrste tinere, leucocitoza este moderat i limfocitele
nu au imunofenotipul caracteristic. Testele imunologice (atc IgM) specifice fiecrei infecii mai
sus amintite vor fi pozitive.
2. Limfoamele maligne nehodgkiniene cu descrcare leucemic: examenul
histopatologic, inclusiv cu analiza imunofenotipic, este decisiv (vezi tabel):
LNH cu celule din zona de manta este cel mai greu de difereniat de LLC.
Imunofenotipic exprim CD5, CD19, CD20, FMC7, SIg, CD22 i CD79b dar este
negativ pentru CD 23 i CD 38.
Limfomul splenic cu celule viloase- lipsesc adenopatiile iar splina este de dimesiuni
foarte mari. Imunofenotipic este pozitiv pentru sIg, CD19, CD20, CD22 i CD 79b,
negativ pentru CD5.
Limfomul folicular cu descrcare leucemic - lipsete CD5 i CD23 dar se pozitiveaz
CD10 i CD 22.
3. Leucemia mielod cronic: splenomegalia este mai pronunat, lipsesc adenopatiile
periferice, aspectul frotiului periferic este complet diferit (deviere la stnga, bazofilie),
citogenetic cromozom Ph1 pozitiv, examen PCR detectare transcript bcr/abl.
4. Leucemia cu celule proase (varianta cu leucocitoz i limfocitoz): predomin
pancitopenia i splenomegalia; imunofenotipic CD11c i CD25 sunt pozitive, biopsia osteo-
medular are modificari patognomonice.

Tabel nr XII. Imunofenotipul limfocitelor proliferante din LLC i unele LNH

Antigen LLC -B LNH cu celule din Limfom splenic Limfom


zona de manta cu celule viloase folicular
sIg slab + ++ ++ +
98

CD5 ++ ++ - -
Cd19 ++ ++ ++ ++
CD20 + ++ ++ ++
CD23 ++ - - -
CD22 slab sau negativ ++ ++ ++
CD79b slab sau negativ ++ ++ ++
CD10 - - - ++
FMC7 - + + +

Evoluie i complicaii

Se poate vorbi despre dou tipare evolutive diferite n cadrul LLC.


1. LLC caracterizat prin status mutant al genei pentru lanul greu de Ig i cu lipsa
marker-ului ZAP70 - boala are o evoluie blnd ndelungat, iar supravieuirea este
uneori de 15-20 de ani de la diagnostic (forme relativ benigne, cu adenosplenomegalie
de dimensiuni reduse, limfocitoz moderat i pstrarea funciei medulare).
2. LLC caracterizat prin status nemutant al genei pentru lanul greu de IG i n care este
prezent ZAP70; este o form agresiv, cu o evoluie rapid progresiv, mai ales la
vrste mai tinere i la femei; n acestea semnele generale sunt mai evidente, hipertrofia
organelor limfatice mai important, leucocitoza i limfocitoza mai pronunate.

Principalele cauze de deces sunt infeciile, anemia hemolitic i caexia. LLC nu


se transform niciodat n LA, aa cum se ntmpl n LGC (cnd apar LA terminale,
acestea reprezint grefa unei a doua forme de neoplazie).
O posibilitate special de evoluie a LLC este apariia sindromului Richter; acesta
este un limfom cu celule mari (imunoblastic) aparinnd aceleiai clase de limfocite ca cele
din LLC, dar n unele cazuri celulele limfomului aparin altei clone celulare (este o a doua
neoplazie). De remarcat c LLC este boala malign n care apare cu incidena cea mai mare
o a doua neoplazie (boal Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, alte cancere).
Alte complicaii ale LLC sunt reprezentate de: insuficiena medular, fenomene
compresive abdominale, caexie, infecii iterative i tulburri autoimune ca urmare a
depresiunii imunologice.
n formele de LLC cu limfocite T evoluia este mai sever, supravieuirea
reprezint 30% din cea a formelor similare de LLC cu limfocite B.

Factori prognostici n LLC


Pentru a putea prezice ct mai bine evoluia bolii i, n acelai timp, pentru a indica
un tratament adaptat agresivitii bolii se urmresc factorii prognostici:
1. Factori prognostici clinici:
stadiul clinic supravieuirea median se coreleaz invers cu stadiul;
modelul de invazie tumorala la nivel medular: invazia de tip difuz are evoluie mai
rapid;
timpul de dublare a numrului de limfocite: dublarea nr de limfocite <12 luni este
considerat factor de prognostic negativ.
2. Factori prognostici moleculari i genetici:
- Statusul mutant/nonmutant al genelor care codific regiunea variabil a
lanurilor grele de imunoglobuline: Recombinareea segmentelor genice ce controleaz
regiunile moleculelor Ig ca i fenomenul fiziologic de hipermutaie are loc la nivelul centrului
germinal. La aproximativ 50% din cazurile de LLC limfocitele maligne prezint mutaie
somatic a genelor ce controleaz regiunea variabil a moleculelor de Ig (IgVH). Cazurile cu
absena mutaiei IgVH (germline IgVH) au o boal mai agresiv, cu un prognostic mai
rezervat.
99

- Markeri imunologici detectai cu ajutorul flow-citometriei: Indicatori ai unui


prognostic mai rezervat sunt: expresia membranar a CD38 (40-50% din cazuri) i a ZAP70
(asociat cu absena mutaiei IgVH).
- Examenul citogenetic:
deleia de la nivelul braului scurt al cromozolului 17 (del 17p13) este asociat cu
pierderea funciei tumor-supresoare a genei p53. Boala este agresiv, cu progresie
mai rapid, remisii de scurt durat, supravieuirea este redus, frecvent apare
rezisten la tratamentul cu ageni alkilani i analogi purinici;
trisomia 12 - aspect morfologic atipic i boal mai agresiv;
deleia la nivelul 11q22-q23 (19% din cazuri) - mase ganglionare voluminoase, boala
mai agresiv, supravieuire redus.
deleia 13q14 - supraexpresia protooncogenei bcl2; evoluie mai lent a bolii;
3. Ali markeri de prognostic negativ: valori crescute ale beta2-microglobulinei, LDH,
valori crescute ale receptorilor serici solubili CD25, valori crescute ale CD23 eliberat n ser.

Tratament

Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii . n stadiile A (0 i 1) i B (2)


i n formele benigne, cu evoluie lent, nu este indicat nceperea imediat dup
stabilirea diagnosticului a unui tratament activ. Se recomand supravegherea bolnavului prin
controale periodice, urmrind starea clinic (greutatea corporal, volumul ganglionilor i al
splinei), hematologic (hemograma complet), precum i statusul imunologic (cantitatea
gama-globulinelor serice, posibila apariie a unor manifestri autoimune).
Se recomand iniierea tratamentului n prezena elementelor ce indic progresia
bolii:
simptome generale: scdere ponderal >10% n ulrimele 6 luni, astenie marcat,
transpiraii nocturne >1 lun, febr nelegat de infecii (febr de boal) > 2 sptmni
insuficien medular progresiv -anemie, trombocitopenie
limfocitoz progresiv: creterea nr de limfocite cu peste 50% n 2 luni sau dublarea
nr de limfocite n mai puin de 6 luni
anemie i/sau trombocitopenie imun non-responsibile la corticoterapie
splenomegalie progresiv sau simptomatic (compresiv)
limfadenopatie masiv, simptomatic
infecii bacteriene recurente, hipogamaglobulinemie simptomatic
Dac este vorba despre forme agresive de LLC sau de boal aflat n stadiul C (3
sau 4) tratamentul trebuie aplicat de la nceput. El vizeaz reducerea masei limfocitare
totale, fapt care va duce la degajarea mduvei osoase de elementele leucemice i
repopularea ei cu celule normale, precum i dezinfiltrarea tisular (cu reducerea
adenopatiilor i spleno-hepatomegaliei).

A. Chimioterapia
1. Analogi purinici - din aceast grup de substane se utilizeaz n principal
fludarabina, mai puin cladribina sau pentostatinul, reprezint astazi tratamentul de prim
linie n LLC. Fludarabina se administreaz oral (po) sau intravenos (iv):
- monoterapie (po 40 mg/m2 x 5 zile sau iv 25 mg/m 2 5 zile, cicluri repetate la 28
zile, maxim 6 cicluri);
- n combinaii - n principal cu ciclofosfamida (scheme FC) i rituximab
(scheme R-FC) - rata rspunsurilor este superioar - Rituximab n ziua 1, 375mg/m la
primul ciclu i 500mg/m la urmtoarele 5 cicluri, fludarabina po 24 mg/m 2 x 5 zile sau iv 25
mg/m2 x 3 zile, ciclofosfamida 150mg/m2 x 5 zile sau iv 250 mg/m2 x 3 zile
Prin scderea limfocitelor CD4+ i neutropenia asociat, terapia cu fludarabin
predispune la infecii cu germeni oportuniti i la declanarea unor citopenii autoimune.
Pentru a preveni infeciile oportuniste (cu virusuri herpetice, citomegalivirus, pneumocyisis
100

jiroveci, toxoplasma), pe perioada tratamentului + minim 2 luni dup ncheierea acestuia se


administreaz terapie profilactic cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) i antivirale
(aciclovir, ganciclovir).

2. Ageni alchilani
O lung perioad de timp, alkilanii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC.
Astzi ei sunt indicai n principal la cazurile la care administrarea fludarabinei este
contraindicat (pacieni n vrst, cazuri cu fenomene autoimune).
- Chlorambucilul (LeukeranR) - monoterapie sau n asociere cu corticosteroid
(dexametazona, prednison, metilprednisolon) sau rituximab. Se folosesc mai multe scheme,
cu administrare zilnica (iniial 4-6 mg apoi reducere treptat, n funcie de scderea
numrului leucocitar) sau intermitent (14 mg/zi timp de 10-14 zile lunar, 6-12 cicluri).
Asocierea cu Rituximab mbuntete rata rspunsului i este o opiune de tratament pentru
pacienii vrstnici, peste 70 de ani, care nu ar putea tolera un tratament mai agresiv, cu
rezultate similare. Remisie complet se obine doar la 3-7% din cazuri, dar se observ o
diminuare a leucocitelor, adenopatiilor i splinei n 45-86% din cazuri.
- Ciclofosfamida (EndoxanR) monoterapie (continuu 50-100mg/zi, intermitent
200mg/m x 5zile sau 750mg/m la 3 sptmni) sau combinaii similare celor utilizate pentru
LNH (CHOP, COP, etc)
- Bendamustin - agent alchilant mai nou (aprobat n Romnia din 2014) 100
mg/m2, 2 zile consecutiv, repetat la 28 zile. Are rat de rspuns superioar dar i toxicitate
mai mare.

3. Anticorpi monoclonali
a. Anti CD20
- Rituximab (MabtheraR) anticorp monoclonal himeric uman/oarece, produs prin
inginerie genetic; administrare intravenoas sau subcutanat
- monoterapie (rar) 375mg/m2 sptmnal x 4
- combinaii cu alte citotoxice:
cel mai frecvent cu fludarabin i ciclofosfamid (R-FC), chlorambucil (R-Chl)
mai rar cu alemtuzumab, idelalisib, alte chimioterapice
- are eficien ridicat n combaterea fenomenelor autoimune
- nu are efect n cazurile cu del17
- administrare intravenoas - 375mg/m2 primul ciclu, 500 mg/m2 urmtoarele. La primul
ciclu poate aprea sindrom de liz tumoral - dac leucocitele circulante depesc
50.000/mm3 se va fi administra cu pruden, doza fracionat n 2 zile. La administrarea
subcutanat 1400 mg doza total/administrare.
- Ofatumumab (ArzerraR) anticorp monoclonal total umanizat
- n combinaie cu chlorambucil, cazuri intolerante/refractare la combinaiile cu
fludarabin
- Obinutuzumab (GazyvaR) anticorp monoclonal total umanizat, cu aciune citotoxic
direct; n combinaie cu chlorambucil - rezultate terapeutice i tolerabilitate net superioare
rituximab-ului
- Anticorpi aflai n faza de studiu: epratuzumab, lumiliximab
b. Anti CD52
- Alemtuzumab (CampathR), anticorp umanizat; indicat mai ales la cazurile cu del17,
la care rituximabul nu este eficient; se administreaz n monoterapie sau n combinaii (ex R-
FC+alemtuzumab). Eficiena maxim cnd boala este localizat predominant medular;
cazurile cu adenopatii marcate, tumorale (bulky) rspund mai puin la acest tratament. Are
indicaie i n schemele de consolidare dup transplant sau chimioterapie high-dose
(eradicarea bolii reziduale medulare). Se adminisrtreaz subcutanat, timp de 18 sptmni,
de trei ori pe sptmn n doze crescnde, pn la maxim 30 mg/doz). Principalul neajuns
este imunosupresia indus cu risc mare de infecii oportuniste (reactivare virus
Citomegalic, Pneumocystis jiroveci).
101

4. Inhibitori kinazici
Mecanismul lor de aciune este similar inhibitorilor de tirozinkinaz utilizai n
tratamentul leucemiei mieloide cronice.
- Ibrutinib (R) - aprobat n SUA i Europa din februarie 2014 preparat oral 420
mg/zi ; bine tolerat, util la pacienii vrstnici
- Idelalisib (R) - aprobat n SUA din iulie 2014, n Europa din septembrie 2014
combinaii cu rituximab, pentru cazurile cu recdere/refractare.

5. Imunomodulatori imidazolici
- Lenalidomida (RemlividR) - singur sau n combinaii, n principal cu rituximab.
Este un preparat oral, relativ bine tolerat i de pacienii vrstnici. Este mult mai frecvent
utilizat n tratamentul mielomului multiplu i a sindroamelor mielodisplazice.

B. Corticoterapia
n cazurile cu mduv osoas infiltrat, cu rezerv hematopoietic mic, tratamentul
se ncepe cu Prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaug ulterior un citostatic.
Prednisonul este indicat, n mod deosebit, n formele nsoite de citopenii autoimune, de
eritrodermie. Prednisonul scade volumul formaiunilor tumorale ganglionare i al splinei,
provocnd o revrsare n circulaie a limfocitelor, unde acestea sunt mai uor atacate de
citostatice. Avnd efect imunosupresiv, administrarea prelungit a corticosteroizilor
favorizeaz infeciile, agravnd imunosupresia. De aceea se vor utiliza pe perioade ct mai
scurte; aplicarea lor izolat, mai ales n formele benigne, este inutil i periculoas.

C. Radioterapia - constituie n prezent un mijloc terapeutic de rezerv. Iradierea


splinei este indicat rar, n unele forme cu splenomegalie compresiv sau rezisten la
chimioterapie (regresiune nesatisfctoare dup citostatice). Se poate aplica o tehnic de
iradiere fracionat cu doze mici (sptmnal), ceea ce va duce la distrugerea limfocitelor
splenice, al cror loc este luat de alte limfocite din circulaie, ce vor fi la rndul lor distruse la
o edin ulterioar. Se obine, astfel, un efect global chiar dac iradierea se aplic doar
asupra unui singur teritoriu. Iradierea unor mase ganglionare voluminoase, ndeosebi
abdominale, rezistente la tratament, poate duce la nlturarea fenomenelor compresive i la
scderea dimensiunilor ganglionare.

D. Splenectomia
Este o modalitate terapeutic la care se recurge rar. Ea este indicat n cazurile
rebele de hipersplenism, n formele evolutive cu splenomegalii gigante (care provoac
tulburri mecanice i hemodinamice) neresponsive la celelalte mijloace terapeutice.

E. Tratamentul complicaiilor autoimune (AHAI, trombocitopenia imun, etc).


- Corticoterapie prednison (sau metilprednisolon) po 1mg/kgcorp 2-4 sptmni
apoi reducere treptat a dozelor
- Imunoglobuline iv n doz mare 0,4mg/kg corp, administrate ntr-o singur doz
sau fracionate n 2-4 zile
- Cazurile refractare por rspunde la imunosupresoare: Ciclosporina 5-8 mg/kg/zi
sau mycophenolat mofetil (utilizat mai ales pentru imunosupresie posttransplant).

F. Formele tumorale sau sindromul Richter


Se va recurge la scheme de polichimioterapie utilizate n tratamentul limfoamelor,
adaptat subtipului histologic (cel mai frecvent LNH difuz cu celule mari B, tratat cu schema
R-CHOP).

G. Transplantul medular
Rolul acestuia n tratamentul LLC nu este nc foarte clar conturat. El este utilizat n
principal la pacienii mai tineri, cu status non-mutant al bolii i cu rspuns nefavorabil la
102

tratamentul amintit. Se utilizeaz mai ales allotransplantul (standard sau non-mieloablativ).


Alemtuzumab-ul poate fi utilizat ca terapie de consolidare a remisiei post-transplant. Bolnavii
fr boal minim rezidual au o evoluie mai favorabil.

H. Tratamentul adjuvant i paleativ


- Apariia hiperuricemiei reclam administrarea de inhibitori ai xantino-xidazei
(Allopurinol). Pentru a preveni sindromul de liz tumoral (cu nefropatia uric i
hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficien renal acut), tuturor pacienilor la care se
administreaz chimioterapie se va asocia i allopurinol, alcalinizarea urinii, hidratare.
- Infeciile intercurente necesit un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral
energic i intit.
- Prezena hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu imunoglobuline
(10-20g iv la 20-21 zile). Indicat dac apar infecii bacteriene severe, dese, recidivante.
- Administrarea de vaccinuri la pacienii cu LLC este controversat. n nici un caz
nu se vor utiliza vaccinuri cu germeni vii atenuai !!!. Cel mai adesea se practic
vaccinarea antigripalal sau cea antipneumococic, la pacieni n grupe de risc. Este posibil
ca vaccinul s nu produc imunizarea ateptat (va fi ineficient) sau/i s produc reacii
adverse (fenomene autoimune).
- Prezena unui numr foarte mare de leucocite (> 300.000/mm3) poate determina
apariia unui sindrom de hipervscozitate care necesit leucocitaferez.

A. LEUCEMIA PROLIMFOCITAR CRONIC

Caracterizare
Leucemia prolimfocitar cronic (LPC) este o form rar de leucemie limfatic n care
proliferarea unui limfocit aflat ntr-un stadiu intermediar de maturaie d natere unei
limfoproliferri cu caracter mai agresiv. Boala este caracterizat printr-o hiperleucocitoz
pronunat, splenomegalie voluminoas, adenopatii periferice puin exprimate. Proliferarea
prolimfocitar poate fi evenimentul iniial al bolii sau poate aprea prin transformarea clonei
de limfocite B dintr-o LLC.
Prolimfocitele proliferante sunt de dimensiuni mai mari, conin nucleoli proemineni,
cu citoplasma mai tnr dect limfocitul matur i markeri membranari ce dovedesc apariia
acestor celule printr-o transformare din celule cu grad de maturaie mai avansat. Cel mai
adesea este vorba despre prolimfocite B (aproximativ 3/4 din cazuri).
Boala are o inciden mai redus dect LLC, apare la o vrst mai naintat (n
general decadele de vrsta 6-7), mai frecvent la brbai. LPC cu celule T manifest
predilecie pentru vrste mai tinere.

Simptomatologie
Manifestrile de debut includ pierderea ponderal, fatigabilitatea, disconfortul
abdominal secundar splenomegaliei. Bolnavii prezint o susceptibilitate crescut la infecii.
Examenul obiectiv evideniaz splenomegalie voluminoas, moderat hepatomegalie,
limfadenopatia fiind absent sau avnd dimensiuni reduse. n formele de leucemie
prolimfocitar cronic cu celule T limfadenopatia este ns ntotdeauna prezent i n mod
caracteristic sunt ntlnite manifestri cutanate (rash papular, erupii nepruriginoase) la
nivelul spatelui, membrelor i feei.
Examinrile de laborator evideniaz n cele mai multe cazuri un numr leucocitar
peste 100.000/mm3. n 50% din cazuri sunt prezente anemia i trombocitopenia, ca urmare a
insuficienei medulare.
Infiltraia mduvei osoase cu prolimfocite este pronunat nc din primele faze ale
bolii (prolimfocite >55%) i are de regul un caracter difuz.
103

n cazul LPC cu celule B (LPC-B), celulele proliferante exprim markeri ai seriei


limfocitare B (pozitivitate CD19, CD20), pozitivitate pentru FMC7, variabil pentru CD5 (+/-)
i negativitate pentru CD10.
Fenotipul clasic al celulelor proliferante din LPC cu celule T (LPC-T) este cel al
celulelor mature post timice T, cu pozitivitate pentru pan-antigenele T (CD2, CD3, CD7) i
negativitate pentru TdT i CD1a; 60% din cazuri au fenotip CD4+/CD8-, 25% din cazuri
CD4+/CD8+ i 15% din cazuri CD4-/CD8-.
Anomaliile genetice cel mai frecvent decelate n LPC- B sunt t(11;14)(q13;q32)- la
20% din cazuri i trisomia 12 la sub 10% din cazuri- n LPC-T au fost detectate aranjamente
clonale ale genelor TCR corespunztor lanurilor i , cel mai frecvent afectai fiind
cromozomul 14 inv14(q11;q32) la 80% din cazuri- i cromozomul 8.
Perturbrile imunologice (ndeosebi afectarea subseturilor de limfocite Th i Ts)
sunt rspunztoare de apariia hipogamaglobulinemiei i explic susceptibilitatea crescut la
infecii.

Evoluia
LPC este considerat o boal incurabil, pentru marea majoritate a cazurilor. Evoluia
bolii este mai rapid dect a LLC, mbrac de regul aspectul unei forme agresive.
Prognosticul este rezervat, supravieuirea fiind de 2-3 ani de la debutul bolii. LPC cu celule T
are o evoluie mai agresiv, cu un rspuns mai slab la chimioterapie i o supravieuire
inferioar.

Tratament
Aspectul clinic i leucocitoza pronunat impun de cele mai multe ori nceperea
tratamentului nc de la depistarea bolii. Cazurile asimptomatice, la care, similar LLC, se
indic expectativa, sunt rare.
Printre mijloacele terapeutice utilizate se numr:
chimioterapia citostatic de tipul polichimioterapiei, ntr-un mod similar
tratamentului limfoamelor maligne nehodgkiene cu grad crescut de malignitate, n
principal schema CHOP (Ciclofosfamid + Farmorubicin + Vincristin + Prednison);
analogii purinici (fludarabina, cladribina, pentostatinul), utilizai ca i
monoterapie sau n asociere cu derivai antraciclinici, cu rezultate mai ales n LPC-B ;
terapia cu anticorpi monoclonali, n principal anti-CD52 (alemtuzumab)
permite obinerea unor rezultate promitoare, mai ales n LPC-T. Pacienii care au
rspuns la acest tratament pot fi candidai pentru transplantul de celule stem;
chimioterapia high-dose urmat de transplant de celule stem, autolog sau
allogen, reprezint o opiune cu potenial terapeutic ridicat, fiind ns aplicabil doar
cazurilor selectate;
iradierea splinei sau splenectomia cu scop paliativ, n caz de splenomegalie
masiv, compresiv. Splenectomia poate duce la dezvoltarea hepatomegaliei i a
limfadenopatiilor i accentueaz leucocitoza.

C. LEUCEMIA CU CELULE PROASE


(Hairy cell leukemia)

Caracterizare
Leucemia cu celule proase ("hairy cell leukemia") (HCL) este o boal
limfoproliferativ rar (2% din leucemii, 8% din limfoproliferrile maligne), caracterizat prin
evoluie cronic, splenomegalie, frecvent pancitopenie i prezena de celule mononucleare
cu prelungiri citoplasmatice n snge, mduva osoas i n alte organe. Sunt descrise 2
principale forme de boal: HCL clasic i o variant a bolii (HCL-V), cu particulariti clinice i
104

de laborator. Boala este mai frecvent la brbai (raport B:F de 5:1) i apare cel mai adesea
n jurul vrstei de 45-50 de ani.

Etiopatogenie
Etiologia HCL nu este cunoscut. Infecia cu virusul uman limfotropic T (HTLV-2) se
pare c ar avea un rol n patogeneza acestei hemopatii maligne.
Boala este caracterizat prin apariia n sngele periferic, mduva osoas i splin a
unor celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice (tricholeucocite, "hairy cell"), cu
caracteristici care le indic originea din limfocitele B cu memorie. Celulele "proase" sunt
mononucleare, au nucleu rotund sau ovalar, fr nucleoli, cu cromatin mat (mai redus
dect n limfocitul normal), cu citoplasm puin, cu margini dantelate i cu prelungiri fine
("hairs") care se interptrund. Citoplasma nu conine granulaii, dar pot fi prezente vacuole,
trdnd existena capacitii de fagocitoz i un metabolism celular crescut.
Splina reprezint locul preferat pentru proliferarea acestor celule maligne,
explicnd existena unei pronunate splenomegalii. n cursul bolii se produce o infiltrare
masiv a mduvei osoase (care st la baza producerii pancitopeniei) i a altor organe.
Ficatul este ntotdeauna interesat. Dintre ganglioni, cei mai afectai sunt cei abdominali,
proliferarea celular fcndu-se ntr-un mod caracteristic, prin afectarea zonelor
interfoliculare ganglionare. Afectarea numrului i funciilor granulocitelor i monocitelor
precum i tulburrile imunologice explic susceptibilitatea crescut a bolnvilor cu HCL la
infecii.
Anomaliile cromozomale detectate la cazurile cu HCL sunt numeroase i inconstante.
Printre cele mai frecvent asociate HCL se numr deleia sau mutaia oncogenei p53,
trisomia 5, trisomia 12. A fost descris de asemenea prezena neoangiogenezei,
supraexpresia unor molecule de adeziune, citokine i factori de cretere (ca de exemplu
TNFalfa, interleukine 2, 4, 13), elemente cu implicare probabil n patogeneza bolii, n
stimularea proliferrii tumorale i n inhibiia apoptozei.

Simptomatologie
Boala debuteaz cu fatigabilitate, astenie, transpiraii nocturne. n antecedentele
apropiate i la confirmarea diagnosticului sunt prezente n majoritatea cazurilor
manifestrile infecioase. Examenul fizic evideniaz existena unei splenomegalii, mai
mult sau mai puin pronunate, dar cu caracter progresiv i moderat sensibilitate. Se poate
ntlni o hepatomegalie moderat, iar adenopatiile periferice de regul lipsesc. Se constat
paloare muco-tegumentar (n funcie de gradul anemiei).

Examinri de laborator
1. Examenul sngelui periferic pune n eviden pancitopenia. Aceasta este
rezultatul sechestraiei splenice i a insuficienei medulare secundare infiltraiei leucemice.
Anemia este prezent n 80% din cazuri, cu caracter normocitar-normocrom. Leucopenia
prin neutropenie, monocitopenie i limfocitoz relativ sunt ntlnite n toate cazurile. n
sngele periferic pot fi observate celulele mononucleare anormale (n procent de 2-80%)
ridicnd suspiciunea de HCL. n formele leucopenice este nevoie de studiul concentratului
leucocitar pentru evidenierea celulelor "hairy". Examenul n contrast de faz din
concentratul leucocitar permite evidenierea celulelor maligne i precizarea diagnosticului.
Trombocitopenia este moderat, fr ca sindromul hemoragic s fie pe prim plan.
2. Studiul mduvei osoase este foarte important, existena celulelor proase n
mduv reprezentnd un element de mare valoare diagnostic. Puncia sternal este
adesea alb, fiind nevoie de biopsie medular. Examenul histologic va arta o mduv
osoas hipercelular, cu proliferare difuz de celule mononucleare, precum i o densificare
important a reelei de reticulin, cu constituirea mielofibrozei. Sunt prezente zone de
mielopoiez restant, constituite din focare eritroblastice sau megacariocitare; seria
granulocitar este foarte slab reprezentat explicnd granulocitopenia. n unele cazuri,
105

mduva osoas este hipocelular, cu cantitate crescut de grsime (confundabil cu


hipoplazia medular).
3. Examenul citochimic pune n eviden o reacie pozitiv pentru fosfataza acid
tartrat-rezistent (TRAP), element important pentru diagnosticul bolii. Scorul FAL este
crescut.
4. Imunofenotipul celulelor hairy circulante, evideniat cu ajutorul flow-citometriei,
indic pozitivitate pentru markerii de linie celular B (CD19, CD20, CD79a), ca i a
antigenelor CD11c, CD25, CD103, HC2, FMC7.

Diagnostic
Criteriile de diagnostic ale HCL sunt:
1. Clinic: splenomegalie + infecii (n antecedente, la debut);
2. Hematologic: pancitopenie + prezena de celule mononucleare atipice ("hairy") n
frotiul periferic, n concentratul leucocitar i la examenul microscopic n contrast de
faz;
3. Histologic: prezena celulelor atipice i a mielofibrozei n mduva osoas; depistarea
acestor celule n splin la examenul histopatologic efectuat cu ocazia splenectomiei.

Evoluie
Evoluia HCL este variabil, cel mai adesea cronic, cu supravieuiri peste cinci ani
de zile n jumtate din cazuri i peste 10 ani ntr-o treime din cazuri. Bolnavii splenectomizai
triesc mai mult dect cei nesplenectomizai. Evoluia este mai bun la persoanele n vrst,
la femei, la bolnavii cu splenomegalie moderat i cu descrcare leucemic absent sau
redus.

Complicaii
- infeciile reprezint cele mai frecvente complicaii. Ele recunosc participarea de
germeni Gram negativi i sunt principala cauz de deces. Este frecvent reactivarea
focarelor bacilare tuberculoase sau contractarea TBC n cursul bolii. Infeciile sunt produse
ca urmare a
neutropeniei, monocitopeniei i a disfunciei limfocitelor T.
- sindromul hemoragipar prin trombocitopenie i disfuncie plachetar.
- manifestri autoimune (vasculite, artrite, citopenii).
- ruptura splenic.

Tratament
Pentru pacienii cu boala depistat n faze timpurii (<10% din cazuri), mai ales dac
sunt n vrst, au splenomegalie redus i citopenii uoare se prefer abinerea de la orice
tratament, atta timp ct boala mbrac un caracter stabil.
Tratamentul devine necesar n caz de citopenie pronunat (hemoglobin<10g/dl,
neutropenie<1000/mm3, trombocitopenie<100 000/mm3), splenomegalie simptomatic,
tablou leucemic, infecii recurente, infiltraie tisular extralimfatic, complicaii autoimune,
semne de progresie a bolii.
Tratamentul suportiv este foarte important n toate fazele bolii:
Tratamentul promt i adecvat al infeciilor, avnd n vedere incidena
crescut a acestora. Trebuie avut n vedere incidena crescut a infeciilor cu
micobacterii atipice.
Stimulatori nespecifici ai hematopoiezei: carbonat de litiu i factori de
cretere granulocitari la pacienii cu neutropenie, anabolizante (oximetolon,
metiltestosteron).
Substituie cu mas eritrocitar n caz de anemie sever.
Mijloace terapeutice
106

a) Analogii purinici (chlorodeoxyadenozina Cladribina i deoxycoformicina


Pentostatinul) reprezint astzi opiuni terapeutice capabile s determine remisiuni
complete de lung durat. n terapia de prim linie se prefer cladribina, datorit simplitii
i eficienei schemelor indicate (1 sau 2 cicluri sub form de perfuzie continu 7 zile -
0,1mg/kg/zi sau 0,14mg/kg/zi perfuzie de 2 ore sau subcutanat, 5 zile consecutive). Reaciile
adverse sunt rezonabile i eficacitatea ridicat: remisie complet prelungit de peste 80%,
rat a rspunsului cu cel puin remisie partial aproape de 100%. n cazul n care nu se
obine remisia complet, tratamentul se poate repeta peste 6 luni. Cazurile refractare la
tratamentul cu cladribin sau cele la care a aprut recdere de boal beneficiaz de
tratament cu pentostatin, cu mari anse de remisie prelungit: 4mg/m 2 la 1-2 sptmni,
pn la rspunsul maxim + nc 2 cicluri n general un total de 6-10 cicluri.
b) Alfa-interferonul: se indic la cazurile refractare la cladribin sau cu recdere de
boal, poate fi aplicat naintea tratamentului cu analogi purinici, la pacienii cu citopenii
severe. Se administreaz intermitent, subcutanat 3x106 UI/m2 zilnic pn la obinerea
rspunsului maxim, apoi n continuare de 3 ori pe sptmn pentru 6-24 luni sau pe o
perioad nedefinit de timp; se pot utiliza i preparatele pegylate. Pn la 80% din cazuri pot
obine o remisiune parial a bolii dar remisia complet este rar (<10%). Normalizarea
hemogramei apare n medie dup 6 luni de tratament i se poate menine chiar 12-15 luni de
la ntreruperea tratamentului.
c). Splenectomia: este indicat doar n caz de splenomegalie important,
simptomatic. Ea are i potenial de ameliorare a citopeniilor, duce la dispariia anemiei i
trombocitopeniei, mai puin a neutropeniei la pacienii cu infiltrat medular mai puin exprimat.
Nu este o metod terapeutic curativ, dar n unele cazuri (2-15%) poate determina o
ameliorare important, pentru lungi perioade de timp (luni sau chiar ani), att a strii
generale ct i a citopeniilor.
c) Mijloace terapeutice experimentale, care nc nu reprezint standardul
terapeutic; pot reprezenta sperane pentru cazurile refractare la alte tratamente sau pentru
HCL-V, care are rspuns redus la analogi purinici i alfa-interferon. Pot fi amintite: ali analogi
purinici (fludarabina, clofarabina, nelarabina, imunocilina-H), anticorpi monoclonali anti CD20
(rituximab), inhibitori de angiogenez/imunomodulatori (thalidomida, lenalidomida),
imunoconjugate anticorpi antiCD22 cu exotoxin A de Pseudomonas.

Varianta HCL (HCL-V)

Este o boal foarte rar, caracterizat printr-un numr mare de celule proase
leucemice circulante (40000-60 000/mm3), uneori cu morfologie apropiat celor din leucemia
prolimfocitar cronic (nucleol vizibil), pstrnd ns aspectul vilos. Splenomegalia este mai
puin exprimat iar mduva va fi mai ales hipercelular, mielofibroza fiind mai modest.
Imunofenotipul celulelor proliferante este i el diferit de cel din HCL tipic (CD11c+, CD25-,
HC2-, CD103-). Boala mbrac de obicei o evoluie de tip indolent. Rspunsul la analogi
purinici i alfa-interferon este redus, cu un rspuns mai bun la chlorambucil (Leukeran).

VIII. LIMFOAMELE MALIGNE

Limfoamele maligne sunt tumori primare ganglionare. n prezent sunt mprite


n limfoame hodgkiniene (limfomul Hodgkin) i limfoame nehodgkiniene.
107

A. LIMFOMUL HODGKIN

Caracterizare
Limfomul Hodgkin (LH) este o boal neoplazic a esutului limfatic caracterizat
histologic printr-o proliferare celular neoplazic (celula proliferant clonal aparine liniei
celulare limfocitare B, cu originea din centrul germinal), la care se asociaz o reacie
inflamatorie granulomatoas. Clinic boala se manifest prin hipertrofia progresiv a
organelor limfoide (ganglioni, splin), la care se pot asocia unele semne generale (febr,
prurit, transpiraii, pierdere n greutate). Prin aceste caractere, boala este ncadrat n grupul
limfoamelor maligne. Numele bolii provine de la cel care a descris-o pentru prima oar, dr
Thomas Hodgkin, n 1832.

Epidemiologie
LH afecteaz ambele sexe, predominnd la brbai; incidena mai crescut la sexul
masculin este mai evident la copii (85% din cazuri apar la biei). Se ntlnete la toate
vrstele, cu dou vrfuri de inciden, n jurul vrstei de 20 de ani i n jurul vrstei de 50-60
de ani. La tineri (15-35 ani) apare mai frecvent subtipul histologic cu scleroz nodular pe
cnd la copii (1-4 ani) i persoanele mai n vrst predomin subtipul cu celularitate mixt.
Incidena global a LH este de aproximativ 2,8 cazuri/100.000 locuitori, mai frecvent la rasa
caucazian fa de persoanele de culoare, mult mai rar la asiatici. n rile cu nivel
economic mai sczut predomin predomin formele histologice cu celularitate mixt i
depleie limfocitar, n rile dezvoltate este mai frecvent forma cu scleroz nodular.

Etiopatogenie
Etiopatogeneza LH nu este pe deplin elucidat. Etiologia infecioas i predispoziia
genetic sunt cele mai discutate.
1. n patogenia LH este incriminat n principal infecia cu virusul Ebstein Baar
(EBV), LH fiind mai ai frecvent la pacienii cu mononucleoz infecioas n antecedente.
Celulele tumorale sunt pozitive pentru EBV n peste 50% din cazuri, mai ales n forma
histologic cu celularitate mixt (60-70%) i mai rar n forma cu scleroz nodular (15-30%).
Pacienii infectai cu HIV au o inciden mai mare a LH, probabil i prin frecvena foarte
ridicat a infeciei EBV la aceast categorie.
2. Predispoziia genetic a bolii este susinut de prezena n familia unor pacieni a
unor cazuri similare; se estimeaz c fa de restul populaiei, rudele pacienilor cu BH au un
risc de a face boala aproximativ de 3-7 ori mai mare, riscul fiind i mai evident n cazul
gemenilor monozigoi.

Morfopatologie
Clasificarea OMS actual a neoplaziilor limfoide recunoate dou tipuri de LH:
1. LH clasic care cuprinde 4 subtipuri histologice: predominan limfocitar,
scleroz nodular, celularitate mixt, depleie limfocitar; imnofenotipul este
CD15+/CD30+/CD20-;
2. LH nodular cu predominan limfocitar; celulele maligne au un imunofenotip
diferit CD15-/CD30-/CD20+, are particulariti clinice i terapeutice.

Aspectul histologic al LH clasice prezint n leziunile de la nivelul limfoganglionilor


un polimorfism particular. Se caracterizeaz printr-o intricare a proliferrii maligne cu un esut
granulomatos inflamator, care nlocuiete structura normal a organului limfatic sau
extralimfatic interesat. Celula tumoral propriu-zis, patognomonic pentru diagnostic, este
celula Reed- Sternberg (RS), care se distinge prin mrimea sa. Are un diametru de 30-50
microni, cu citoplasm abundent, nucleu mare, unic sau multiplu, neregulat sau polilobat,
cu cromatin lax i nucleoli de talie mare, bazofili. Markerii imunohistochimici caracteristici
celulelor ReedSternberg sunt CD30 i CD15. Alturi de aceste celule tipice, exist
108

numeroase celule asemntoare (celule Hodgkin), dar cu nucleu mai mic, regulat, cu
nucleoli acidofili i care au o capacitate mare de multiplicare.
Tesutul granulomatos inflamator se compune din polimorfonucleare neutrofile, celule
limfoide, eozinofile, histiocite, plasmocite, fibroblati, celule epiteloide. ntre numrul de
celule RS i cantitatea de limfocite exist un raport de proporionalitate invers. Dup
predominana leziunilor proliferative i a limfocitelor normale, se pot distinge 4 tipuri
histologice cu semnificaie prognostic i implicaii terapeutice. Acestea sunt:
1. Celularitate mixt (15-30% din cazuri): exist un polimorfism celular, infiltratul fiind de
tip difuz. Celulele RS sunt relativ numeroase, iar mitozele sunt frecvent ntlnite. Este
leziunea cea mai caracteristic i mai frecvent. Este subtipul histologic cel mai frecvent
i la pacienii infectai cu HIV. Prognosticul este de multe ori rezervat, datorit stadiilor
avansate, prinderii ganglionilor abdominali i a splinei, simptomelor generale (simptome
B) deseori prezente.
2. Scleroza nodular (60-80% din cazuri n trile dezvoltate): aspectul histologic este
dominat de prezena benzilor de colagen care mpart esutul tumoral n noduli. Celula
caracteristic este celula RS de tip lacunar (nucleu monolabat sau polilobat, cu nucleol
mic, citoplasm abundend, pal). Este forma cu prognosticul cel mai bun, ntlnit mai
frecvent la adolesceni i la femei tinere, afecteaz predominant mediastinul sau/i
regiuni supradiafragmatice.
3. Depleia limfocitar (< 1% din cazuri): infiltratul este difuz, cu nlocuirea complet a
structurii ganglionare normale cu esut tumoral alctuit din celule RS i Hodgkin.
Limfocitele normale sunt practic absente. Zonele de necroz sunt frecvente, iar reeaua
de reticulin foarte ngroat. Este forma cu prognosticul cel mai nefavorabil; pacienii
au deseori stadii avansate de boal, simptome generale, o vrst mai naintat;
Genomul EBV este prezent n majoritatea celulelor tumorale. Aspectul histologic se
preteaz la confuzia cu un subtip de limfom non-Hodgkin, LNH anaplazic cu celule mari.
4. Predominana limfocitar (5% din cazuri), care se caracterizeaz printr-o proliferare
limfocitar cu caracter nodular sau difuz, cu rare celule Hodgkin i RS. Este o form cu
prognostic bun, sensibil la tratament.

Subtipul nodular cu predominan limfocitar este un subtip histologic mai nou


descris; cuprinde aproximativ 5% din cazuri. Spre deosebire de subtipurile LH clasic
celulele RS sunt rare sau absente, celulele tumorale avnd un aspect diferit: celule limfo-
histiocitare, denumite i celule popcorn (numele provine din aspectul particular al
nucleului), negative imunohistochimic pentru CD30 i CD15, ns cu pozitivitate pentru
antigenele de linie B (CD19, CD20). Celulele inflamatorii sunt numeroase, n majoritate
limfocite. Este un subtip histologic cu prognostic bun.
n cursul evoluiei, variantele histologice cu prognostic mai favorabil pot trece n forme
mai grave. Tipul cu predominan limfocitar este cel mai labil, putndu-se transforma n
celularitate mixt sau depleie limfocitar.
Tipul histologic este acelai n toate organele interesate. Afectarea splenic precede
ntotdeauna afectarea hepatic. n organele nelimfoide, leziunea mbrac mai ales aspectul
nodular.

Tablou clinic

Debutul bolii este de obicei insidios, cu creterea n volum a unui limfoganglion


periferic. Cea mai frecvent localizare primar (75%) este la nivelul ganglionilor
laterocervicali (ndeosebi n stnga), supraclaviculari sau axilari (ariile supradiafragmatice).
Interesarea primar a ganglionilor inghinali este mult mai rar. Adenopatia este nedureroas,
are caracter simetric, devenind pe parcursul evoluiei de consisten ferm. n cazuri rare,
adenopatia poate deveni dureroas dup ingestia de alcool. Uneori se pot forma
conglomerate mari, neaderente de piele sau de planurile subiacente. Pielea de deasupra lor
nu prezint semne de inflamaie. Ganglionii afectai nu supureaz i nu produc fistule.
109

n cursul evoluiei bolii sunt cuprinse grupe ganglionare noi. Modul de diseminare
este reprezentat de calea limfatic, calea hematogen precum i prin contiguitate. Iniial
progresiunea bolii se face n mod ordonat, de la o arie ganglionar la alta, pe cale limfatic.
Ulterior boala se extinde, pe cale hematogen i n afara sistemului limfatic. Afectarea splinei
este urmat ndeaproape de diseminarea bolii n ficat i n alte viscere.
Adenopatia supraclavicular stng este asociat cu cea abdominal (metastazarea
se face prin canalul toracic), iar afectarea ganglionilor inghinali este corelat cu cea a
ganglionilor iliaci i lombo-aortici.
Boala poate debuta i n grupurile limfoganglionare profunde: mediastinale, hilare
(de obicei cu caracter simetric) sau retroperitoneal. Acestea pot s nu aib nici un rspuns
clinic, fiind descoperiri accidentale; alteori provoac semne de compresie n funcie de
localizare. Astfel, ntlnim sindrom de compresie mediastinal, icter mecanic, compresie pe
vena cav, ocluzie intestinal, hidronefroz, sindrom lombo-sciatic, etc. Localizarea mai
poate da dureri vagi, greuri, variate tulburri de tranzit, iar n cazul infiltrrii peritoneului,
ascit.
Splenomegalia este constant ntr-un stadiu mai avansat al bolii, dei splina este
frecvent interesat de procesul morbid (fr splenomegalie evident). Afectarea hepatic
este cea mai grav localizare visceral i este aproape totdeauna secundar interesrii
lienale. Se manifest prin hepatomegalie ferm, durere, iar n faza avansat apare icterul (cu
patogenez mixt).
Celelalte organe sunt interesate, de obicei, ntr-o faz mai avansat a bolii. n cazuri
rare, afeciunea poate debuta n mod izolat, ntr-un organ extraganglionar (stomac, os, etc.).
Afectarea pulmonar de obicei este secundar adenopatiei mediastinale i hilare,
care prin contiguitate se propag pe teritoriile pulmonare nvecinate. Alteori se produc leziuni
multiple, bilaterale n urma propagrii limfo-hematogene. Pot fi nsoite de colecii pleurale
(uneori chiloase). Tractul gastro-intestinal poate fi, de asemenea, locul infiltrrii
granulomatoase, provocnd malabsorbie, hemoragie digestiv, perforaie, tulburri de
tranzit, ocluzie etc. Modificri granulomatoase pot s apar i la nivelul pielii, iar cnd
localizarea lor este n sistemul nervos central pot cauza semne de focar sau de manifestare
a procesului expansiv intracranian.

Simptomele generale (scderea ponderal >10% din greutatea corporal n ultimele


6 luni, transpiraiile profuze, febra neinfecioas)-denumite i simptome B pot reprezenta
manifestri de debut ale LH. Cel mai adesea ns, nsoesc limfadenopatia sau apar la un
interval de timp dup aceasta. n cazuri tipice este ntlnit febra Pel-Ebstein cu caracter
ondulant (cicluri febrile de 1-3 sptmni alternnd cu perioade afebrile) sau cu aspect
neregulat, de tip continuu, alteori doar subfebriliti. n aproximativ o treime a cazurilor apare
un prurit cutanat rebel la tratamentul simptomatic i care poate conduce la infecii
secundare i hiperkeratoz.

Examinri paraclinice

VSH (marcher nespecific al inflamaiei) este deseori accelerat, fiind i un element


prognostic. Pot avea valori crescute i ali indicatori ai inflamaiei: proteina C reactiv,
fibrinogenul, 2 proteinele.
Lactat dehidrogenaza seric (LDH) poate fi crescut; valoarea ridicat a LDH se
coreleaz cu un volum tumoral mai ridicat.
Hemograma prezint urmtoarele modificri:
Anemie: cel mai frecvent ntlnit este anemia este de tip inflamator (anemie cronic
simpl, anemie asociat neoplaziei); n stadii avansate n producerea anemiei
intervine i insuficiena medular secundar invaziei medulare de boal. n mod cu
totul excepional poate aprea o component autoimun, cu test Coombs pozitiv.
Numrul leucocitelor poate fi normal sau uor crescut. n formula leucocitar se
distinge limfopenia (mai ales scderea limfocitelor T), eosinofilia, neutrofilia.
110

Numrul trombocitelor poate fi crescut (trombocitoz reactiv, secundar inflamaiei)


sau sczut (prin invazia mduvei).
Fosfataza alcalin seric este crescut n cazul afectrii hepatice i/sau osoase de
boal.
Mduva osoas (studiul biopsiei osteo-medulare) nu prezint modificri caracteristice.
Se pot ntlni: eozinofilie, plasmocitoz, devierea spre stnga a seriei granulocitare. n cazul
infiltrrii de boal se vor ntlni i celule RS.
Nivelele serice ale unor citokine (IL6, IL10), a CD25 solubil (receptorul solubil al IL2) se
coreleaz cu simptomele sistemice, ncrcatura tumoral; aceste citokine sunt considerate i
poteniale elemente prognostice.
Examinri imagistice: indispensabile i pentru aprecierea extensiei bolii (stadializarea),
urmrirea eficienei terapiei, deterctarea recderilor de boal: radiografii i tomografie
computerizat, tomografia cu emisie de pozitroni (PET), foarte rar rezonana magnetic
(MRI)

Diagnostic, evoluie, stadializare

Pentru diagnostic este indispensabil biopsia ganglionar i prelucrarea n


vederea precizrii tipului histologic. Trebuie evitat biopsia n scop diagnostic din
ganglionii inghinali, deoarece acetia prezint, frecvent, leziuni inflamatorii nespecifice.
Biopsia nu poate fi nlocuit cu puncia ganglionar.
Evoluia LH recunoate o rspndire a procesului (cu localizare iniial unic) n tot
organismul. Se pot distinge 4 stadii de evoluie (stadializare Ann Arbor):
- stadiul I: boala se limiteaz la o singur regiune anatomic limfoganglionar sau la
dou regiuni adiacente, situate de aceeai parte a diafragmului;
- stadiul II: interesarea a dou sau mai multe grupe ganglionare situate de aceeai parte
a diafragmei sau afectarea localizat a unui organ extralimfatic + interesarea
ganglionar de aceeai parte a diafragmei (IIE);
- stadiul III: interesarea mai multor grupe ganglionare situate pe ambele pri ale
diafragmului, nsoit sau nu de afectarea splinei;
- stadiul IV: interesarea difuz sau diseminat a unuia sau mai multor organe sau esuturi
extralimfatice, cu sau fr limfadenopatie asociat. Leziunile ficatului i ale mduvei
osoase confirmate biopsic definesc invariabil acest stadiu.
Toate stadiile sunt submprite n substadii A (dac lipsesc semnele generale) i
substadii B (cu prezena febrei neinfecioase >380, a pruritului, tanspiraiilor profuze i a
pierderii ponderale > 10% n ultimele 6 luni). Invazia tumoral a splinei este notat cu sufixul
S. Afectarea prin contiguitate a unui organ extralimfatic nu este considerat stadiu IV ci se
noteaz cu sufixul E (ex IAE, IIBE).

Stadializarea bolii i evaluarea preterapeutic trebuie s fie precizate prin


urmtoarele:
- examen clinic atent al tuturor ariilor ganglionare, ficatului i splinei, precum i
posibila prezen a simptomelor B (ndeosebi febr i scdere ponderal);
- examinri de laborator: hemogram, frotiu periferic, VSH, fibrinogen, LDH,
fosfataz alcalin seric, teste biochimice pentru funciile renal i hepatic, aci uric seric;
- examinri radiologice: radiografia toracic, completate cu tomografia
computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului; tomografia cu emisie de
pozitroni (PET); radiografii i/sau tomografii/scintigrafii osoase n caz de dureri osoase;
- biopsie osteo-medular din creasta iliac posterioar.

Diagnostic diferenial

Diagnosticul diferenial al LH trebuie s ia n considerare urmtoarele:


1. Limfoamele nehodgkiniene: pentru diagnosticul acestora este decisiv examenul
histopatologic, unele diferene clinico-biologice existente nefiind caracteristice. Evolueaz
111

totui cu o afectare mai frecvent a strii generale (subfebriliti, sindrom anemic) nc din
stadiile incipiente ale bolii iar adenopatia afecteaz, n multe cazuri, mai multe zone
ganglionare (poliadenopatie) deja n momentul diagnosticrii.
2. Leucemiile, n primul rnd LLC, se difereniaz pe baza aspectului mduvei
osoase i al frotiului periferic.
3. n cazul limfadenitelor acute regionale se poate evidenia poarta de intrare;
ganglionul este de obicei sensibil i este prezent limfangita. Limfadenita reactiv dispare cu
stingerea procesului piogen primar.
4. Mononucleoza infecioas evolueaz cu limfadenopatie latero-cervical, hepato-
splenomegalie, febr, leucocitoz. Prezena celulelor mononucleare tipice n frotiul periferic,
reacia serologic Paul-Bunnel-Hngnuiu, nivelul seric crescut al IgM specifice pentru EBV
confirm diagnosticul.
5. Adenopatia tuberculoas are localizare preferenial latero-cervical i axilar.
Limfoganglionii sunt sensibili, formeaz conglomerate, sunt adereni de piele. Iniial
consistena lor este ferm, dar n timp apare procesul de cazeificare i lichefiere; fr
tratament fistulizeaz spre piele i las n urm cicatrici stelate. Apare mai frecvent la tineri i
btrni, dar poate aprea la orice vrst. Poate fi nsoit de alte manifestri viscerale ale
infeciei tuberculoase sau poate fi singura localizare a acesteia.
6. Limfadenopatia sifilitic, poate fi regional, de obicei inghinal (n sifilisul primar)
sau cu caracter generalizat (n stadiile secundare ale infeciei). Diagnosticul se precizeaz cu
ajutorul anamnezei, a altor semne de boal i a reaciilor serologice pozitive.
7. Sarcoidoza (boala Boeck-Besnier-Schaumann) prezint unele semne comune
cu BH i anume: febra, limfadenopatie, hepato-splenomegalie, eozinofilie. Limfoganglionii
sunt mici, mobili, fermi, se localizeaz preauricular, occipital, submandibular, laterocervical i
epitrochlear. Limfadenopatia mediastino-hilar este totdeauna bilateral, simetric i
policiclic. Pot apare modificri chistice ale oaselor mici la nivelul minilor, afectarea
parotidei i a glandei lacrimale, eritem nodos. Diagnosticul este confirmat prin examen
histopatologic ganglionar, cu ajutorul testului Kveim sau al unor investigaii mai moderne
(dozarea angiotensinconvertazei serice, lavajul bronhoalveolar).
8. Metastazele ganglionare ale tumorilor maligne sunt de consisten dur,
cartilaginoas. De obicei sunt nedureroase, aderente de planurile subiacente. Cele mai
frecvente tumori care dau metastaze n ganglionii latero-cervicali i submandibulari sunt cele
faringiene, amigdaliene, tiroidiene, pulmonare. Limfoglanglionii supraclaviculari pot fi
metastatici din cancerul de sn, gastric, ovarian etc. Cancerul bronhopulmonar d metastaze
ganglionare predominant pe partea dreapt a regiunii supraclaviculare. n regiunea axilar
metastazeaz cancerul de sn i toate tumorile maligne intratoracice. n regiunile inghinale
se produc metastaze din tumorile maligne ale membrelor inferioare (fibrosarcoame), ale
sferei genitale precum i alte tumori maligne abdominale.
9. Dac LH debuteaz fr limfoganglioni periferici accesibili biopsiei, diagnosticul
este dificil. Trebuie excluse bolile infecioase, septicemia, alte tumori maligne, bolile de
colagen etc. Mai rar, BH poate debuta splenic. n caz de adenopatie intratoracal se
incrimineaz tuberculoza, precum i neoplasmul bronho-pulmonar. Uneori numai toracotomia
sau laparatomia exploratorie pot preciza diagnosticul. De menionat c att BH ct i
limfoamele nehodgkiniene sunt localizate n mediastinul anterior sau mijlociu i niciodat n
mediastinul posterior (n acest ultim caz trebuie suspicionat neurinomul).

Complicaii
Cele mai frecvente complicaii ale BH sunt:
- infeciile severe (virale, bacteriene, fungice, asocierea cu tuberculoza pulmonar);
- fenomenele compresive (mediastinale, icter mecanic, ocluzie intestinal, edeme
limfatice);
- insuficiena respiratorie, hepatic, medular;
- complicaii ale terapiei (ale chimio i radioterapiei): afectare cardiac, pericardit
cronic, tulburri de conducere (dup radioterapia pe mediastin), fibroza pulmonar (dup
radioterapia toracic, bleomicin), infertilitate (agenii alkilani), infecii cu germeni
112

ncapsulai, cu evoluie rapid spre septicemie (pacieni splenectomizai), hipotiroidie (dup


iradierea la nivelul gtului), apariia unei a doua neoplazii: dup chimioterapie cu ageni
alkilani - limfoame nehodgkiniene, sindroame mielodisplazice, leucemie acut; dup
radioterapie - cancer pulmonar, cancer mamar, melanom malign, sarcom, cancer tiroidian,
cancer de glande salivare, cancer pancreatic, etc.

Prognostic
Unele forme rspund bine la tratament, cu remisiuni ndelungate, altele sunt
rezistente la orice tratament; LH este o neoplazie cu un ridicat potenial de vindecare. Cu ct
diagnosticul i tratamentul survin ntr-un stadiul mai precoce, cu att rezultatele tratamentului
vor fi mai bune. Sunt descrii factori de prognostic, foarte importani pentru alegerea
conduitei terapeutice optimale.
n stadiile localizate (I i II) factori de risc sunt:
- boala bulky, definit ca masa mediastinal mai mare de 1/3 din diametrul intratoracic
(msurat pe radiografia toracic, la nivelul vertebrei T5-T6) sau o mas tumoral cu
oricare localizare, care are diametrul > 10 cm (la examenul CT);
- VSH 50 mm/h;
- mai mult de 3 regiuni ganglionare invadate;
- prezena simptomelor B;
- prezena determinrilor extralimfatice (prin contiguitate).
n stadii avansate (III, IV) sau n stadii localizate cu tumor bulky sau simptome B
(Scorul Prognostic International - IPS):
-
albuminemie< 4g/dl
-
hemoglobin<10,5g/dl
-
sex masculin
-
vrsta 45 ani
-
nr de leucocite >15 000/mm3
-
nr de limfocite < 600/mm3 sau < 8% din totalul leucocitelor.
n prezena a 0-1 factori de risc rata de succes a terapiei este estimat la 90%, ea
scznd sub 60% la 4 sau mai muli factori de risc.

Tratament

Tratamentul LH este adaptat stadiului, grupei de risc. Ca i mijloce terapeutice se


utilizeaz polichimioterapia i radioterapia. Deoarece potenialul de vindecare a bolii este
ridicat, este nevoie de alegerea modalitilor terapeutice n aa fel nct s se evite att
supratratarea (cu complicaii pe termen lung asociate terapiei) ct i subtratarea (cu
creterea riscului de recdere a bolii, deseori sub forma unei boli mai rezistente la
tratament).

Stadii localizate (IA, IIA), fr factori de risc:


4 cicluri de polichimioterapie ABVD (adriamicin sau epirubicin, bleomicin,
vinblastin, dacarbazin) sau 8 sptmni din schema Standfort V (schema complex
cuprinznd administrari saptamnale - vinblastin, doxorubicin, vincristin, bleomicin,
mechlorethamina, etoposide, prednison) urmate de radioterapie (RXT) pe teritoriile
iniial invadate de boal (involved-fields). Dac RXT este contraindicat sau nu este
posibil, se administreaz chimioterapie pn la obinerea remisiei urmat de nc 2
cicluri suplimentare.
Stadii localizate, cu factori de risc (stadii IA, IIA cu boala bulky, ali factori de risc):
4-6 cicluri ABVD sau 12 sptmni din schema Stanford V, apoi RXT involved-fields.

Stadii avansate (III, IV) i/sau localizate dar cu risc ridicat (IB, IIB):
Protocol american (NCCN): 4 cicluri ABVD sau 12 sptmni regim Stanford V
urmate de evaluarea CT i PET a bolii reziduale. Dac pacientul are boal rezidual
113

se administreaz nc 2 cicluri ABVD. Postchimioterapie se recomand RXT


involved-fields.
Protocol european (ESMO): 8 cicluri ABVD sau BEACOPP (bleomicina, etoposide,
doxorubicina, ciclofosfamida, vincristin, procarbazin, prednison) simplu sau
escaladat (cu doze crescute). RXT se aplic pe tumora rezidual la examenul CT sau
PET sau dac dimensiunile tumorale au depit la diagnostic 7,5 cm.

Subtip histologic nodular cu predominan limfocitar


Stadii localizate: excizie chirurgical urmat de RXT involved-fields sau doar de
observarea evoluiei.
Stadiile avansate: de regul se asociaz cu o transformare histologic, n limfom non-
Hodgkin agresiv (cu celule mari B bogat n celule T sau difuz cu celule mari B)- se
utilizeaz schema terapeutic R-CHOP (rituximab, ciclofosfamid, vincristin,
prednison).

BH asociat cu infecie HIV:


- la tratamentul standard se asociaz terpia antiretroviral, de tip HAART (highly
active antiretroviral therapy)
Cazurile de boal refractar (la care nu se obine remisia complet) sau care recad:
se administreaza scheme de chimioterapie cu doze mari (aa zise scheme de
salvare) urmate de chimioterapie mieloablativ high-dose i transplant medular (de
regul autotransplant de celule stem, mai rar allotransplant).

Cazurile la care s-a obinut remisia complet sunt urmrite la intervale regulate de
timp, pentru a se putea detecta ct mai precoce recderile de boal sau complicaiile
terapiei. Frecvena vizitelor medicale este: la 3-4 luni n primii 1-2 ani apoi la 3-6 luni n
urmtorii 3-5 ani. Avnd n vedere riscul crescut de cancer pulmonar sau mamar, pacienii la
care s-a administrat RXT toracic vor fi urmrii i peste 5 ani de la radioterapie, Toi pacienii
splenectomizai vor fi vaccinai anual pentru pneumococ, haemofilus influenzae,
meningococ. Vaccinarea antigripal este indicat pacienilor cu fibroz interstiial pulmonar
secundar tratamentului cu bleomicin.

B. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN

Caracterizare
Limfoamele maligne nehodgkiniene (LMNH) reprezint un grup heterogen de
afeciuni neoplazice care rezult din proliferarea elementelor celulare existente n structura
organelor limfoide (ganglioni, splin, inel Waldeyer) sau n formaiuni limfoide din structura
altor organe sau esuturi (tub digestiv, piele etc.). Pot fi definite i ca neoplasme ale
componentelor celulare ale sistemului imun, ale limfocitelor adulte i ale precursorilor
acestora.
Heterogenitatea lor este reflectat i de marea varietate a manifestrilor lor clinice,
histologice, imunofenotipice, genetice i moleculare precum i a prognosticului acestor afeciuni
maligne.
Etiopatogenie
LMNH reprezint afeciuni maligne a cror inciden este n cretere n ultimele
decenii. Sunt mai frecvente la brbai, incidena crescnd odat cu vrsta, atingnd maximul
dup 45-50 de ani.
n prezent se consider c exist anumii factori de risc care pot favoriza apariia
LMNH. Dintre acetia cel mai important ar fi reprezentat de aberaiile sistemului imun:
114

strile de imunodeficien congenital, tulburrile autoimune primare sau asociate


colagenozelor (LES, sindrom Sjgren, poliartrit reumatoid), modificrile secundare
tratamentelor imunosupresive prelungite, imunodeficiena dobndit (SIDA).
n privina agenilor oncogeni posibili se acord o importan deosebit
virusurilor, ndeosebi herpes-virusurilor: HIV, Epstein-Barr, HTLV-I, HHV-8, virusului
hepatitic C. n cazul infeciei cu HIV apar LMNH localizate cu predilecie la nivelul sistemului
nervos central sau cu un nalt grad de malignitate (tip Burkitt). Limfomul difuz cu celule mari
B (DLBCL) reprezint 70-80% din limfoamele care apar la pacienii infectai cu HIV. Limfomul
primar al seroaselor (primary effusion lymphoma) apare n mod specific la persoanele
infectate cu HIV. Incidena LMNH (cu excepia limfomului Burkitt) la aceti pacieni a sczut
dup introducerea terapiei antiretrovirale, dar riscul de a dezvolta un limfom malign rmne
de peste 100 de ori mai mare dect la pacienii neinfectai cu HIV.
Virusul Epstein-Barr ar determina o proliferare policlonal a limfocitelor B,
afectnd totodat limfocitele T citotoxice/supresoare; controlul asupra proliferrii limfocitelor
B este astfel inhibat i se permite selectarea unei clone maligne.Infecia cu EBV este strns
legat de dezvoltarea limfomului Burkitt african i a DLBCL la pacienii cu SIDA. Virusul
HTLV-I ("Human T Leukemia/Lymphoma Virus") afecteaz selectiv limfocitele T helper iniiind
proliferarea neoplazic i apariia de limfoame cu celule T.
n afar de virusuri, mai pot fi implicai i ali ageni infecioi precum Helicobacter
pylori, chlamidiile, sau stimulri cronice antigenice n diferite teritorii, mai ales la nivelul
esutului limfatic asociat mucoaselor (MALT). Ali factori oncogeni implicai sunt: radiaiile,
benzenul i diverse substane chimice (solveni organici, ndeosebi insecticidele organo-
fosforice, colorani de pr etc).
CLASIFICAREA LMNH
De-a lungul anilor, LMNH au cunoscut variate modele de clasificare. Progresele
obinute n ultimele dou decenii n domeniul imunologiei (utilizarea anticorpilor monoclonali
cu fenotipizarea celular, studii de genetic molecular i imunohistocitochimice, descifrarea
genomului uman i utilizarea de tehnici precum reacia n lan a polimerazei (PCR) sau
studiul genelor (semntura genic) n cadrul analizei microarray au permis clarificarea
unor elemente fundamentale cu privire la structura i funciile sistemului limfoid:
1. Populaiile limfoide normale sunt neuniforme, existnd limfocite B i limfocite T, cu
funcii specifice, i ca atare se poate vorbi despre limfoame cu limfocite B (85% din cazuri)
i limfoame cu limfocite T (mai rare). Au fost descrise i limfoame cu "limfocite
prezentnd granulaii mari" sau cu celule NK ("natural killer"), o a 3-a subpopulaie de
limfocite.
2. Populaiile limfoide recunosc o distribuie preferenial n arii relativ distincte din
structura organelor limfoide: foliculii limfatici, n cazul limfocitelor B i zonele paracorticale
ganglionare i periarteriolare splenice, n cazul limfocitelor T. Aceast "segregare" nu este
perfect pentru zona B i pentru zona T, ci doar preferenial (impus de cooperarea
limfocitelor B, a limfocitelor T i a macrofagelor n cadrul rspunsului imun). Localizarea
predominant la nivelul foliculilor limfatici (celulele centrului germinativ) va caracteriza
limfoamele foliculare sau nodulare (limfoame cu limfocite B). Dac limfomul este cu
limfocite T, se va constata (histologic) o proliferare limfocitar n zonele paracorticale
ganglionare, cu foliculi limfatici indemni i, n mod caracteristic, proliferarea venulelor
postcapilare din structura ganglionului. Limfoamele cu celule T sunt entiti relativ rare; ele
pot fi cu limfocite T helper sau cu limfocite T supresoare.
3. Se recunosc proliferri de celule tinere, care se produc n organele limfatice
centrale (mduv osoas, timus) i proliferri de celule adulte, competente, care au loc n
organele limfatice periferice (ganglioni, splin, plci Peyer etc.). Se poate vorbi astfel despre
limfoame "centrale" i limfoame "periferice". Este dovedit, n prezent, c limfocitele mici
nu sunt elemente mature i terminale, ele suferind, dup stimulare antigenic, un proces de
transformare morfologic i funcional pentru a da natere unor celule efectoare n
rspunsul imun. Exist, ca atare i limfoame alctuite din celule astfel "transformate".
115

4. Utilizarea anticorpilor monoclonali, cu evidenierea antigenelor de membran,


a permis precizarea populaiei limfocitare (B, T/NK) creia i aparin celulele proliferative,
precum i stadiul de difereniere i maturaie al acestora (stabilirea filiaiei celulelor
limfoide).

Ontogeneza normal a limfocitelor B recunoate 2 etape: etapa pre-centru


germinativ, n care nu se produc mutaii n regiunea V a genelor, i etapa post-centru
germinativ n care asemenea mutaii sunt prezente, ele fiind produse n centrii germinativi.
Antigenele cele mai caracteristice limfocitului B (pan-B, markeri de difereniere) sunt CD19 i
CD20 i sunt prezente n toate etapele diferenierii celulare, cu excepia stadiului de limfocit
B secretor (plasmocit). Celulele pre-B imature exprim ca antigene de suprafa i
complexul major de histocompatibilitate (MHC) clasa II (Ia), antigenul CD10 (CALLA -
antigenul comun al leucemiei limfoblastice acute), precum i lanuri grele de Ig
intracitoplasmatic (c). Pe msura maturaiei ajung n snge i organele limfoide i ca
celule mature, naive, reprezint aproximativ 60% din limfocitele B din sngele periferic. Ca
precursoare ale limfocitelor B din centrul germinativ, ele au fenotipurile CD5-, IgM+, IgD+,
CD27- (45%) sau CD5+, IgM+, IgD+, CD27- (15%).
Limfocitele B activate sufer mutaii n regiunea V genic i intr ntr-un proces de
proliferare (trecnd din faza G0, n faza G1, iar apoi n faza S a ciclului celular). Acest lucru
se ntmpl ca urmare a apariiei de noi antigene de suprafa (antigene activatoare) precum
CD5, CD25 (receptorul pentru interleukina-2), CD71 (receptorul transferinei). Astfel, n
foliculii secundari fenotipul va fi CD5-, IgM+, IgD+, CD27-, iar n zona mantalei i n foliculii
primari vor fi prezente i limfocite CD5+. Limfoctele B cu memorie (40% dim limfoctele
B)apar n urma mutaiilor din centrul germinativ i vor fi recunoscute prin exprimarea
caracteristic a antigenului de suprafa CD27 (absent ntotdeauna n etapa pre-centru
germinativ), astfel nct fenotipul lor va fi IgM+ IgD+CD27+. Limfocitele B n difereniere
pierd secvenial antigenele activatoare ale limfocitelor B, ca i antigenele Ia, CD19, CD20.
Limfocitele B secretoare sau plasmocitele exprim noi antigene de suprafa (CD38,
PAC-1), iar n citoplasm lanurile grele sunt nlocuite cu lanuri i , cu apariia cIgG i
cIgA. Plasmocitele se localizeaz la nivelul intestinului (70-80% dintre ele, cu secreie
ndeosebi de IgA), n mduva osoas, splin i ganglionii limfatici.

LIPSA MUTAIILOR N PREZENA MUTAIILOR


SOMATICE
REGIUNEA VARIABIL GENIC N REGIUNEA VARIABIL GENIC

Limfocit B Leucemie acut limfoblastic


progenitor Limfoame foliculare (bcl-2)
Limfoame
limfoplasmocitoide

ZONA CENTRU Limfocite B cu


memorie
MANTA GERMINATIV
?

Limfocit B Limfocit B Centru Limfom Burkitt


(bcl-6)
CD5+ naiv germinativ Limfom difuz cu
celule
limfocite B mari (bcl-6)
116

Limfoame MALT
LLC, LPC, HCL
Proliferare
Mutaii somatice
Recombinaii
genice Plasmocite
Schimbare
clas Ig
Mielom multiplu
LLC cu celule B

Limfoame ale zonei


mantalei CD5+ (bcl-1)

Fig. 9. Ontogenia limfocitului B i dezvoltarea LNH (modificat dup Kuppers R. i colab.)


(LLC = leucemie limfocitar cronic; LPC = leucemie prolimfocitar cronic; HCL= hairy cell leukemia)

Imunofenotiparea permite aprecierea stadiului de difereniere a limfocitelor T.


Astfel, n stadiul de protimocit, fenotipul antigenic este CD34+, CD5-, CD38-, CD2+, CD7+.
Ulterior, timocitele imature din stadiul I exprim antigenele CD5 i CD7 i conin CD3
intracitoplasmatic. Timocitele imature n stadiul II dobndesc markeri membranari de
limfocite T mature precum CD3, CD5 i CD6. Dezvoltarea limfocitelor T funcionale se poate
produce numai ntr-un micromediu timic corespunztor. Limfocitele T mature (care au
prsit timusul) exprim fie antigene CD4 (celule T helper, 60-70% din celulele T periferice),
fie CD8 (celule supresoare sau citotoxice, 30-40% din limfocitele T periferice). Raportul
CD4/CD8 este variabil (cel mai adesea 1,53). n continuare, aceste limfocite i definesc
procesul de maturare prin exprimarea CD25 (receptorul pentru IL-2), CD38 i CD71
(receptorul pentru transferin). Markerii CD2 i CD7 sunt exprimai pe suprafaa celulei n
toate stadiile diferenierii limfocitului T.
Peste 90% din LNH deriv din limfocitele B. Heterogenitatea deosebit a
acestor limfoame maligne i are explicaia n faptul c din fiecare etap a diferenierii
morfologice limfocitare se poate constitui o clon malign cu apariia unui limfom.
Majoritatea LNH i au originea n limfocitele B (de ex. limfocitele cu memorie) din centrul
germinativ sau post-centru germinativ. Toate LNH cu limfocite B exprim antigene
activatoare ale acestor celule i receptori de adeziune, la limfocitele B n repaus nefiind
ntlnit nici un fenotip neoplazic.
Limfoamele care apar prin proliferarea celulelor tinere, precursoare, n organele
centrale vor mbrca caractere clinice i evolutive asemntoare cu cele ale leucemiilor
acute (LA sau limfoame limfoblastice cu celule B sau T) i vor prezenta un nalt grad de
malignitate. Limfoamele aprute n organele limfatice periferice vor avea un grad de
malignitate cu att mai redus, cu ct celula este mai matur, mai difereniat din punct de
vedere imunofenotipic.

Clasificarea actual (OMS) a limfoamelor maligne

Clasificarea OMS, avnd la baz criterii morfologice, imunofenotipice i genetice,


mparte limfoproliferrile (att B ct i T) n dou grupe: 1. cu celule precursoare; 2. cu celule
mature/periferice (a. predominant diseminate-forme leucemice; b. primare extranodale; c.
predominant nodale).

Tabelul nr. XIII. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule B (dup Uppenkamp M.)

Tipul limfomului Caracteristici Anomalii citogenetice


imunofenotipice
117

I. Cu celule B precursoare n funcie de gradul de t(9;22) (q34; q11.2) BCR/ABL


Limfom/ leucemie cu precursori difereniere: t (4;11) (q21;q23) AF4/MLL
limfoblastici B TdT, HLA-DR, CD19, CD10, t(1;19) (q23; p13.3) PBX/E2A
CD24, CD22, CD20, cCD79a, t(12; 21) (p13; q22) TEL/AML
cIgM 1 hipodiploid; hiperdiploid 50
II. Cu limfocite B mature
LLC/small lymhocytic sIg dim; CD5, CD19, CD20 del 6(q21), del 11 (q22-23), del
lymphoma slab; CD22 slab; CD79a; CD 13 (q14), del 17 (p13); trisomii
23; CD11c slab 3,8,12; anomalii 14q32;
t(11;14) (q 13: q32)
Leucemie prolimfocitar sIgM/IgD, CD19, CD20, CD22,
CD79a/b, FMC7, CD5 n 1/3 del 11 (q23), del 13(q14)
din cazuri
Limfom limfoplasmocitic / cIgM, CD19, CD20, CD22,
macroglobulinemia CD79a, CD38, CD43+/- t (9;14) (p13; q32)
Waldenstrom
L. splenic al zonei marginale sIgM/D, CD20, CD79a del 7(q21-32), trisomie +3
Leucemia cu celule proase sIg+, CD19, CD20, CD22, fr anomalii specifice
(hairy) CD79a, CD11c, CD25, FMC7,
CD103
aberaii structurale/numerice:
cIgG/A/D/E/M, CD38, CD79a, 1;11;14
Neoplasme plasmocitare CD56/58, CD138 n plus (3,5,7,9,11,15,19)
pierderi (8,13,14,X)-13q14, del
7q, del17(p13);
t(11;14) (q13; q32)
Limfom B extranodal de zon sIgM, restricie k/, CD20, trisomie 3
marginal de tip MALT CD79a, CD43+/-, CD11c+/-, t (11;18) (q21; q21) API 2/MLT
CD21, CD35
Limfom B ganglionar al zonei Similar cu limfomul extranodal fr un model aparte
marginale de zon marginal
Limfom folicular
- grad 1,2 sIg+, BCL2+, CD10, CD19, t(14;18) (q32; q21) IgH/BCL 2
- grad 3a i b CD20, CD22, CD79a t (2-18) (q12; q21) IgL/BCL 2
+7,+18, del 16q (23-26),
anomalii 17p13, 3q27
Limfom al zonei mantalei sIgM, CD5, CD23+/-, FMC7, t (11;14) (q13;q32)IgH/BCL1
CD43 del 17p, del13 (q14), trisomie
+12
Limfom difuz cu celule mari B CD19,CD20,CD22,CD79a, t(14;14) (q32;q21) IgH/BCL2
s/cIg+, CD10+/-, BCL2+/-, Ki
Variante: centroblastic; 67
imunoblastic;
bogat n celule T sau anomalie 3q27BCL6
histiocite; CD30
anaplastic cu celule mari
Limfom mediastinal (timic) cu CD19, CD20, CD30 slab, hiperdiploidie 9p
celulemari B CD45
Limfom intravascular cu celule mari CD19, CD20, CD22, CD79a, fr un patern conturat
B CD5+/-
Limfom primar al cavitilor seroase CD45, CD30, CD38, CD138, fr un patern conturat
CD5 aberant
Limfom Burkitt (LB) sIgM, restricie k/, CD19, t(8;14) (q24;q32) IgH/MYC
CD20, CD10, BCL6+ t(2;8))q11;q32) Igk/MYC
t(8;22) (q32;11) Ig /MYC
Variante : LB cu difereniere EBV +/-
plasmocitoid;
LB/Burkitt-like atipic
Granulomatoza limfomatoid EBV+, CD20, CD30+/-, fr anomalii identificate
118

CD79a+/-

t translocaie; del deleie; sIg Ig de suprafa ; cIg Ig citoplasmatic; IgH gena pentru lanul
greu de Ig; IgL gene pentru lanul uor de Ig; +/- n unele cazuri pozitiv

Tabelul nr. IV. Clasificarea OMS a limfoamelor cu celule T (dup Uppenkamp M.)

Tipul limfomului Caracteristici Anomalii citogenetice


imunofenotipice
t14 (q11.2) TCR /,
I. Cu celule T precursoare TdT, CD1a, CD2, CD3, t 7(q35) TCR , t 7(p14-
Limfom/leucemie cu precursori CD4,CD8, CD13+/-, CD33+/- 15)TCR cu 8q24.1, MYC,
limfoblastici T 1p32TAL-1, 11p15 RBTN1,
11p13 RBTN2, 10q24 HOX11,
1p34-35 LCK

t14 (q11), t14 (q32)


II. Cu celule mature T/NK t(14;14) (q11;32) TCR / /
Leucemia prolimfocitar CD2, CD3, CD7, CD4/CD8+/- TCL1;
t(8;8) (p11-12: q12);
trisomie 8q; del 12(p13);
del 11 (q23) ATM;
t(X; 14) (q 28; q11)
TCR//MTCP1
Leucemia cu limfocit T cu CD3, TCR/, CD4/8+/-, fr un model aparte
granulaii mari CD11b+/-, CD56+/-, CD57+/-
Leucemia cu celule NK CD2, CD3, CD56 del 16 (q21q25)
agresive
Limfomul/leucemia cu celule T CD2, CD3, CD5, CD4/8+/-, fr anomalii specifice
adulte (HTLV-1+) CD25
Limfomul extranodal cu celule CD2, CD56, cCD3, CD7+/-, del 16 (q21q25); i6 (p10)
NK/T, tipul nasal CD30+/-
Limfomul T de tip enteropatie CD3, CD7, CD8+/-, CD103, fr anomalii specifice
CD30+/-
Limfomul T hepatosplenic CD3, CD56+/-, TCR 1 i7q; trisomia 8
Limfomul T subcutanat
asemntor paniculitei CD3,CD8,CD56 fr anomalii specifice
(paniculitis-like)
Mycosis fungoides i s. Szary CD2, CD3, CD5, CD4+, fr anomalii citogenetice
CD7 specifice
Limfomul blastic cu celule NK CD56, CD4, CD43 fr anomalii specifice

Limfoproliferri primare cuanate


cu celule T CD30 pozitive
- limfomul primar cutanat CD2, CD3, CD4, CD5, CD30 fr anomalii specifice
anaplastic cu celule mari
- papuloza limfomatoid

Limfomul T angioimunoblastic CD3, CD4, CD8 trisomia 3; trisomia 5; +X

Limfomul T periferic, nespecificat


Varianta: cu celule limfoepiteloide CD3, CD4, CD30+/- fr anomalii specifice
Varianta: limfom de zon T trisomia 3

Limfomul anaplastic cu celule CD30, ALK, EMA, CD3+/-, t(2;5) (p23;35) ALK/NPM
mari primar sistemic CD2, CD4, CD43+/-, CD25 t (1;2) (q25; p23) TPM3/ALK
t (2; 3 ) (p23;q35) ALK/TFG
119

inv 2 (p23q35) ATIC/ALK


t (2:17) (p23;q11) ALK/CLTC
t translocaie ; del deleie; i isochrom; inv inversiune; TCR gena pentru receptorul celulei T;
+/- n unele cazuri pozitiv

Exist i o schem clinic a bolilor maligne ale sistemului limfoid care,


respectnd cele dou grupuri principale B i T de limfoame maligne, le mparte pe fiecare n
trei categorii: limfoame indolente (cu risc sczut), limfoame agresive (cu risc intermediar) i
limfoame foarte agresive (cu risc ridicat).

Tabelul nr. XV. Schema clinic de sistematizare a neoplasmelor limfoide

Linia celular B Linia celular T i NK

I. Limfoame indolente (cu risc sczut) I. Limfoame indolente


LLC / limfomul cu limfocite mici (cu risc sczut)
Limfomul limfoplasmocitar / imunocitomul / Leucemia cu limfocite cu
macroglobulinemia Waldenstrm granulaii mari tip T i
Leucemia cu celule proase NK
Limfomul zonei marginale splenice Mycosis fungoides/ sindromul
Sezary
Extralimfonodular (limfomul MALT cu Ly B) Leucemia cu celule T a adultului,
Limfonodular (monocitoid) cronic i latent (HTLV1)
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule
mici) gradul I
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule
mici i mari) gradul II

II. Limfoame agresive (cu risc intermediar) II. Limfoame agresive


Leucemia prolimfocitar (cu risc intermediar)
Plasmocitomul/mielomul multiplu Leucemia prolimfocitar
Limfomul cu celule de manta Limfomul cu celule T periferic
Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule (entitate provizorie)
mari) gradul III Limfomul angioimunoblastic
Limfomul difuz cu celule mari (incluznd Limfomul angiocentric
limfoamele imunoblastice i cu celule mari) Limfomul cu celule T
Limfomul primitiv mediastinal (timic) cu celule mari intestinal
Limfomul similar Burkitt Limfomul anaplastic cu celule
mari (T i nule)

III. Limfoame foarte agresive (cu risc ridicat) III. Limfoame foarte agresive
Limfomul i leucemia cu celule B precursoare, (cu risc ridicat)
limfoblastice Limfomul i leucemia cu
Limfomul Burkitt/leucemia acut cu celule B celule T precursoare
Leucemia cu plasmocite limfoblastice
Limfomul i leucemia cu
celule T ale adultului

Limfoamele indolente sunt de cele mai multe ori recunoscute ntr-un stadiu avansat i
se caracterizeaz prin evoluia progresiv, lent, n cursul creia se pot observa remisiuni
spontane. Sensibilitatea la chimioterapie este moderat iar vindecarea definitiv este rar cu
posibilitile terapeutice actuale. Limfoamele agresive se caracterizeaz prin evoluia rapid,
o reacie moderat la terapie, dei din ce n ce mai muli bolnavi prezint remisiuni durabile i
chiar aparente vindecri. Limfoamele foarte agresive evolueaz mai rapid, ameninnd de
120

multe ori viaa bolnavului, dar de multe ori i n aceste cazuri, terapia disponibil poate
produce ameliorri, existnd i perspective de vindecare.
Morfopatologie
Procesul neoplazic intereseaz att organele limfoide (ganglioni limfatici periferici i
profunzi, splina, timusul, amigdalele, inelul Waldeyer), ct i formaiunile limfoide din pereii
intestinali, piele, mucoase sau alte organe. Se constat o hipertrofie ganglionar, iar pe
seciuni este prezent fie aspectul slninos al limfogaglionilor, fie noduli albicioi, de diverse
mrimi, n splin i celelalte organe parenchimatoase.
Aspectul histologic amintete mai degrab de tumorile maligne, lipsind complet
caracterul granulomatos inflamator caracteristic pentru BH. Structura ganglionar normal
este tears, fiind nlocuit de o proliferare monoton de celule limfoide, al cror grad de
difereniere difer de la un caz la altul. Sunt ntlnite proliferrile "nodulare" i cele cu
caracter difuz amintite mai sus. n limfoamele cu grad nalt de malignitate este vorba, cel mai
adesea, de proliferarea de limfocite T. n limfomul limfoblastic aceste celule sunt similare
celor din leucemia acut limfoblastic, iar n limfoamele cu celule mici nedifereniate
proliferarea este foarte asemntoare celei din limfomul Burkitt (nuclei rotunzi, nucleoli
proemineni, forme bizare), dnd natere la tumori voluminoase cu evoluie rapid.
LMNH cu limfocite T au anumite caractere particulare: epidermotropism pronunat,
debut n zonele ganglionare T-dependente (paracorticale) cu proliferare secundar de venule
postcapilare i infiltrate variabile de celule epiteloide i eozinofile (prin secreie de limfokine
de ctre limfocitul T helper), celulele prezint nuclei cu aspect "cerebriform".
Celulele atipice ganglionare pot fi descrcate n snge (cel mai adesea cu caracter
subleucemic) n diferite faze ale evoluiei LMNH; uneori acest lucru se produce nc de la
debutul bolii i poate atrage atenia asupra unui posibil diagnostic, care ulterior s fie
confirmat prin examen histopatologic ganglionar (celulele sunt de acelai aspect morfologic
cu cele circulante). Acelai tip de celule poate fi ntlnit i n mduva osoas, care este
invadat secundar, neajungnd ns niciodat la gradul de infiltrare existent n leucemii.
Pentru diagnosticul bolii biopsia ganglionar este indispensabil, iar
stadializarea este identic cu cea descris la boala Hodgkin.

Pentru o stadializare corect a LMNH se vor efectua urmtoarele:


- examen clinic atent al tuturor ariilor ganglionare, ficatului i splinei, precum i
posibila prezen a simptomelor B (ndeosebi febr , transpiraii i scdere ponderal);
- examinri de laborator: hemogram, frotiu periferic, VSH, fibrinogen, LDH, beta-2-
microglobulina, fosfataz alcalin seric, teste biochimice pentru funciile renal i hepatic,
acid uric seric, alfafetoproteina seric;
- examinri radiologice: radiografia toracic, completate cu tomografia
computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului; tomografia cu emisie de
pozitroni (PET); radiografii i/sau tomografii/scintigrafii osoase n caz de dureri osoase;
- biopsie osteo-medular din creasta iliac posterioar.
- puncie lombar pentru studiul LCR (citologie) la pacienii cu risc de determinri n
SNC (DLBCL, limfom Burkitt, limfoame n infecia cu HIV);
- teste virale: HIV, HTLV-1, virusuri hepatitice B i C;
- n anumite situaii: determinri CD4 (HIV), imunofenotipice, citogenetice i
moleculare, rearanjri de oncogene
- recurgerea la laparatomia exploratorie, splenectomia sau abordarea chirurgical a
unor adenopatii voluminoase abdominale (10 cm diametrul) sunt rareori utilizate n vederea
stadializrii, dei ele pot contribui la ndeprtarea sau reducerea masei tumorale.
Diversitatea manifestrilor clinice de debut i faptul c n majoritatea cazurilor LNH
sunt diseminate nc din momentul diagnosticului, fac ca simpla stadializare s aib o
valoare mai redus pentru aprecierea conduitei terapeutice dect n LH i s necesite, cu
pregnan, luarea n considerare i a tipului histologic.
121

Tabloul clinic
Cele mai frecvente tipuri de LMNH ntlnite n practica medical sunt reprezentate
de limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL) i de limfoamele foliculare. Manifestrile
clinice ale LMNH sunt, n general, nespecifice i sunt asemntoare cu cele din BH, fa de
care prezint ns unele deosebiri.
Debutul bolii este insidios. El se produce n limfoganglioni (mono-oligo- sau
poliadenopatie) sau n splin i pe urm se generalizeaz. Adenopatiile pot fi superficiale
i/sau profunde (mediastinale sau subdiafragmatice). Starea general, iniial nealterat, se
agraveaz treptat, cu apariia simptomelor generale (scdere ponderal, febr, sudoraii
nocturne) sau a anemiei. n fazele finale, LMNH mbrac aspectul unor suferine grave,
generalizate, adesea cu descrcare leucemic, cu prbuirea strii generale i a aprrii
antiinfecioase.

Fa de BH exist diferene clinico-biologice care impun considerarea LMNH ca


limfoproliferri distincte, cu evoluie, prognostic i aspecte terapeutice particulare.
1. Spre deosebire de LH, foarte des, n momentul diagnosticului, LMNH sunt
ntr-un stadiu generalizat (III-IV). Faptul se explic prin debutul multicentric al acestor
tumori, ca urmare a prezenei n circulaie a celulelor maligne proliferante nc de la debutul
bolii (n BH debutul este ntr-o arie ganglionar i rspndirea bolii se face centrifug, de la un
grup ganglionar la altul, pe cnd n LMNH extinderea la distan este mai puin ordonat).
2. Semnele generale (scderea ponderal, transpiraii, subfebriliti) ca i
sindromul anemic sunt prezente la majoritatea bolnavilor, trdnd existena unei boli
generalizate i mai severe dect BH.
3. Invadarea ganglionilor profunzi (mezenterici, retroperitoneali) este mai
frecvent (60% din cazuri n momentul diagnosticului) dect n BH. n aproximativ o treime a
cazurilor cu LMNH exist coafectare amigdalian (inel Waldeyer), aceasta reprezentnd un
risc crescut pentru determinri de boal la nivelul stomacului (i necesitnd, ca atare,
examinri gastroscopice repetate pe parcursul evoluiei).
4. Afectarea intratoracic (mediastinal, hilar, pulmonar) este mai puin
frecvent dect n BH; se asociaz adesea cu revrsate pleurale (prin infiltrri de
contiguitate) n care sunt prezente celulele limfomatoase atipice.
5. LMNH prezint multiple posibiliti de debut extraganglionar (n 30-40% din
cazuril).
6. Interesarea mduvei osoase de ctre celulele limfomatoase proliferante este
mai frecvent dect n BH. Indiferent de starea clinic a bolnavului, infiltrarea medular
ncadreaz boala n stadiul IV. Totodat, aceasta reprezint un risc potenial foarte mare
pentru diseminarea leptomeningean, iar n 40% din cazuri coexist i afectarea hepatic
(uneori cu hepatomegalie i/sau semne de insuficien hepatic). Se consider c infiltrarea
mduvei osoase este prezent cnd procentul de limfocite medulare depete cifra 10.
7. Descrcarea subleucemic sau leucemic, cu leucocitoz prin limfocitoz
absolut i prezena ntr-un numr mare a celulelor atipice, identice cu cele care prolifereaz
n organele limfoide, este ntlnit ntr-un anumit procent al cazurilor de LMNH i niciodat la
bolnavii cu BH. Dup cum s-a mai amintit, unele celule precursoare sunt depistate
ntmpltor n sngele periferic din primele faze de evoluie a LMNH, iar n formele cu
descrcare foarte mare se confund cu LA limfoblastic. n cazurile cu splenomegalie
voluminoas i hipersplenism poate apare leucopenie.
8. Hemograma este mult mai frecvent modificat n LMNH dect n BH. Anemia
poate fi produs prin insuficiena medular, dar mult mai frecvent recunoate o component
hemolitic autoimun (test Coombs pozitiv, numr reticulocitar crescut) i care poate
reprezenta chiar modalitatea de debut a unui LMNH. Orice anemie hemolitic autoimun
aparent primar trebuie s ridice suspiciunea unui limfom malign. n localizrile digestive ale
LMNH, la conturarea anemiei, mai poate contribui i sngerarea ocult. Trombocitopenia,
atunci cnd este prezent, recunoate intervenia acelorai factori cauzali ca i anemia. Este
122

necesar efectuarea unui test pentru posibila evideniere a anticorpilor antitrombocitari


(testul Karpatkin).
9. Tulburrile imunitare sunt prezente n toate cazurile de LMNH i sunt explicate
prin afectarea att a imunitii umorale, ct i a celei celulare. n uma hipo-gama-
globulinemiei i a scderii secreiei normale de Ig, se produc complicaii infecioase severe.
S-a constatat c scderea gama-globulinelor se produce nu numai n limfoamele cu limfocite
B ci i n cele cu limfocite T, ndeosebi n cele cu limfocite T supresoare. ntr-o form aparte
de limfom T periferic ("limfoproliferarea T - gama nsoit de neutropenie"), proliferarea
limfocitelor Ts, prin mediatori chimici, acioneaz asupra mduvei osoase inhibnd-o,
neutropenia secundar explicnd gravele infecii recurente.
Tulburrile imunitare explic i apariia de proteine anormale, crioglobuline,
creteri monoclonale de Ig sau diverse tipuri de autoanticorpi (antieritrocitari, antiplachetari,
factor lupic, factor reumatoid etc.). Clinic apare frecvent sindromul Raynaud sau purpura
vascular paraproteinemic

Aspectele clinice ale LMNH sunt n funcie de gradul de malignitate i de


subtipul histopatologic.
1. LNH cu grad redus de malignitate apar, de regul, la vrst mai naintat (55-60
de ani), fiind rare sub 40 de ani i predomin la brbai. Aproape ntotdeauna au fenotip B i
se aseamn clinic i evolutiv cu o leucemie limfatic cronic. Cel mai frecvent tip din aceast
grup este limfomul folicular. Evoluia adenopatiilor este lent progresiv; ganglionii sunt
mobili (fr infiltrarea pielii supraadiacente) i nedureroi, iar atunci cnd sunt voluminoi pot
cauza limfedem, obstrucie ureteral sau compresie epidural. Evolueaz frecvent cu
determinri hepatice, splenice i ale mduvei osoase, fiind diagnosticate, de regul, n stadii
avansate de boal. Determinrile extraganglionare pot fi prezente n plmn, pleur, piele,
sn, tractul gastrointestinal i mai rar n SNC, testicul sau rinichi. Evolueaz, n general, cu
hemogram normal. Leucocitoza (cu celule atipice n circulaie), anemia hemolitic
autoimun sau citopenia (prin infiltrare medular i /sau hipersplenism) sunt neobinuite i
apar ntr-un procent redus al cazurilor.
2. LNH cu grad intermediar sau crescut de malignitate se instaleaz n timp scurt
prin apariia de adenopatii ce cresc repede n volum. Cel mai frecvent tip din acest grup de
LNH este DLBCL, care poate avea originea n limfocite B din centrul germinal sau din celule
activate post-centru germinal. Ganglionii sunt mobili, dar frecvent pot infiltra pielea
supraadiacent, iar uneori sunt uor dureroi. Adenopatiile pot fi voluminoase (bulky), cu
invadarea mediastinului, retroperitoneului sau mezenterului i apariia de limfedem,
obstrucie ureteral, sindrom de ven cav superioar, tromboflebite i compresii medulare.
Afectarea inelului Waldeyer este frecvent (adesea asociat cu determinri gastrice i/sau
intestinale), determinrile extranodale putnd fi prezente i n piele, plmn, oase, SNC
(inclusiv meninge), ovar, testicul, rinichi. Celulele limfomatoase apar frecvent n sngele
periferic.
LNH cu celule T/NK se caracterizeaz printr-o evoluie mai agresiv, un rspuns mai
puin favorabil la polichimioterapie i printr-un prognostic mai sever dect LNH cu celule B.
Determinrile extranodale sunt mai frecvente (ndeosebi cele cutanate), ca i descrcrile
leucemice. Aceste limfoame reprezint un grup heterogen care include, conform
sistematizrilor recente, limfoame limfoblastice (produse prin proliferarea precursorilor T
limfoblastici) i limfoame T periferice (produse prin proliferarea de limfocite T posttimice,
difereniate) cu proliferare iniial ganglionar sau extraganglionar (ndeosebi cutanat).

Exist i o serie de aspecte clinice speciale ale LMNH:


1. LNH n strile de imunodeficien Au ca i caracteristici comune preexistena
unei perioade de perturbri imunologice i a unei stimulri cronice antigenice pe un teren de
susceptibilitate genetic crescut. Sunt de malignitate crescut (difuze cu celule mari sau
Burkitt-like), cu limfocite B (adesea cu genom al VEB) fiind diseminate extraganglionar nc
de la diagnostic (cu predilecie deosebit pentru SNC i tractul gastro-intestinal). Evoluia
este sever, iar prognosticul nefavorabil.
123

2. LNH la pacienii infectai cu HIV apar n 15-25% din cazuri, majoritatea n stadiile
avansate ale bolii, riscul cel mai mare prezentndu-l bolnavii cu mai puin de 100 celule
CD4+/mm3. Au debut sau determinri frecvente n SNC, adenopatii generalizate, leucopenie
i repetate infecii oportuniste, cu o medie a supravieuirii de 8-9 luni de zile.
3. LNH dup transplant de organe: la 24-36 de luni dup transplant, ndeosebi n
cazurile cu doze mari de ciclosporin-A; 2-3% n cazul transplantului renal i de 5-6% n
cazul transplantului cardiac. Au o evoluie agresiv, cu determinri n SNC, plmni sau alte
esuturi i un prognostic nefavorabil.
4. n bolile autoimune: dup o evoluie de 6-10 ani a acestora i au punct de plecare
ganglionar, dar cu afectare adesea sistemic (ficat, splin, mduva osoas, plmni). Au
supravieuire de scurt durat.
5. LNH la persoanele n vrst: 20-40% dintre LNH apar la vrsta de peste 65 de
ani. Au grad de malignitate intermediar sau crescut, sunt diagnosticate n stadii avansate de
boal. Deficitele imune frecvente, rezerva medular mai redus, ca i patologia asociat
(HTA, cardiopatie ischemic, diabet zaharat etc) sunt factori de prognostic nefavorabil.
Evoluie i prognostic
Evoluia natural a LMNH se caracterizeaz prin afectarea progresiv a mai multor
regiuni anatomice i visceralizarea bolii.
Prognosticul depinde de tipul histologic i celular i de precocitatea instituirii
tratamentului. El este, n general, mai nefavorabil ca n LH. n formele bine difereniate (cu
malignitate sczut) evoluia este lent i supravieuirea la 5 ani este atins n 60-80% din
cazuri. n LMNH cu malignitate ridicat evoluia este mai agresiv i supravieuirea mult mai
mic (1-3 ani). Diseminarea n SNC comport un prognostic grav (supravieuire 2-3 luni). n
micosisul fungoid evoluia este mai bun, ajungnd la 5-10 ani (n funcie de extinderea
leziunilor cutanate); apariia sindromului Sezary (descrcarea n sngele periferic a celulelor
proliferante din micosisul fungoid) scade supravieuirea la un an de zile. Limfoamele MALT,
ndeosebi cele de la nivelul tubului digestiv, au o evoluie indolent, iar ndeprtarea
chirurgical a leziunii poate duce chiar la vindecarea bolii.
n prezent, aprecierea prognostic a LNH (indiferent de gradul de malignitate) se face
prin recurgerea la Indexul prognostic Internaional (IPI) care ia n considerare 5 factori
(fiecare notat cu 1 punct):
- vrsta (sub 60 de ani vs peste 60 de ani)
- stadiul bolii (I-II vs III-IV)
- valorile LDH (normale vs crescute)
- statusul de performan (0-1 vs 2-4)
- numrul determinrilor extranodale ( 1 localizare vs 1 localizare).
Sunt, identificai, astfel, dup numrul de factori prezeni, bolnavii cu risc diferit n
privina decesului sau a supravieuirii (SV) la 5 ani: sczut (0-1 factori; SV 73%), sczut-
intermediar (2 factori; SV 51%), crescut-intermediar (3 factori; SV 43%) sau crescut (4-5
factori; SV 26%).
Tratament
Aplicarea tratamentului LMNH trebuie s in cont de tipul histologic i de stadiul
evolutiv al bolii.
n cazurile localizate, radioterapia i exereza echirurgical pot duce la o
remisiune complet prelungit a bolii, la o adevrat "vindecare". Totui, atitudinea
terapeutic actual recomand utilizarea chimioterapiei citostatice nc din stadiile incipiente
de boal, rolul radioterapiei fiind din ce n ce mai limitat. Majoritatea bolnavilor cu LMNH
sunt diagnosticai ns n stadiile III-IV de boal. n aceste situaii chimioterapia rmne
mijlocul cel mai eficient.

1. Pentru grupele cu risc sczut (malignitate redus) se utilizeaz chlorambucil


sau schema CVP (5 zile) n felul urmtor: Ciclofosfamid 300 mg/zi per os n zilele 1-5;
124

Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. n ziua 1, Prednison 40 mg/zi per os n zilele 1-5. Curele se aplic la
21-28 de zile. Dac dup trei cure CVP nu se constat o scdere cu cel puin 50% a masei
tumorale, se trece la cure mai agresive (ca n cazul limfoamelor cu grad crescut de
malignitate). n cazurile n recdere, iar mai recent chiar ca terapie de prim linie n cazurile
CD20 pozitive, poate fi utilizat un anticorp monoclonal anti-CD20, Rituximab, 375mg/m2 , n
asociere cu regimul CVP. De asemenea, se mai poate recurge la fludarabin (asociat cu
Rituximab) sau la radioimunoterapia utiliznd TositumomabI131 (Bexxar) sau
Ibritumomab-Y90. n limfoame de zon marginal se recurge la terapia cu clorambucil sau
fludarabin, dar n cazurile cu boal diseminat combinaia CHOP (4-6 cicluri lunare) singur
sau n asociere cu Rituximab permite cele mai bune rezultate. n limfoamele splenice de
zon marginal se va face splenectomie, iar limfoamele asociate cu infecia cu virus hepatitic
C pot regresa dup tratamentul eficient aplicat pentru infecia viral i tratament cu Interferon
3x3 MU/sptmn asociat cu chimioterapie. Limfoamele MALT rspund favorabil la
monochimioterapie sau la regimul CVP, ele recunoscnd i alte modaliti terapeutice n
funcie de localizare (chirurgical, eradicarea Helicobacter pylori etc). De menionat c n
prezent Rituximab-ul este utilizat n toate limfoamele cu CD20+.

2. n LMNH de malignitate crescut schemele cele mai eficiente sunt cele care
utilizeaz n plus preparate din grupul antraciclinelor (doxorubicin, adriamicin,
farmorubicin, idarubicin, mitoxantron la persoanele vrstnice). Sunt curele CHOP
asociate cu Rituximab, care se aplic (5 zile) la intervale de 21 de zile, dup urmtoarea
posologie: CFA 750 mg/m2 i.v. n ziua 1 (pentru nlturarea efectelor secundare se poate
aplica CFA 400 mg/m2 i.v. n zilele 1-5), Farmorubicin 40 mg/m 2 i.v. ziua 1, Oncovin (= VCR)
1,4 mg/m2 i.v. ziua 1, Prednison 100 mg/m 2/zi per os zilele 1-5. Rata remisiunilor complete
este peste 80% la cazurile care urmeaz 6-8 astfel de cicluri lunare. n limfomul difuz cu
celule mari CD20+, ca i n limfoamele foliculare cu celule mari (grad 3), tratamentul
standard este reprezentat de Rituximab (375mg/m2) asociat regimului CHOP (6-8 cure
lunare), cu rezultate semnificativ mai bune dect prin utilizarea doar a polichimioterapiei.
n LNH foarte agresive tratamentul trebuie s se fac recurgnd la polichimioterapie
intensiv, inclusiv cu administrarea de citostatice intratecal (methotrexat sau citosin-
arabinozid) pentru profilaxia sau tratamentul posibilelor determinri n SNC. n limfomul
limfoblastic atitudinea terapeutic este similar celei adoptate n cazul leucemiei acute
limfoblastice.

3. Particulariti:
a) - n limfomul cu celule mici (izomorf LLC) se urmrete o perioad evoluia
natural a bolii. Dac aceasta este blnd, neagresiv, se poate amna un timp tratamentul
sau se poate administra doar Leukeran (2-4 mg/zi), eventual asociat cu corticoterapie
(Prednison 20-40 mg/zi). Persistena adenopatiilor va impune aplicarea de scheme CVP,
fludarabin asociat cu Rituximab, iar n cazurile care nu rspund la fludarabin se poate
administra alemtuzumab (MabCampath, anticorp monoclonal anti CD52), sau Cladribin.
b) - Pentru formele foarte agresive sau rezistente la tratamentele anterioare pot
fi ncercate scheme mai agresive (terapia de salvare): BACOP (Bleomicin + Adriamicin +
CFA + Oncovin + Prednison); COMLA (CFA + Oncovin + Methotrexat + Leucovorin +
Arabinosil-citozin); R-ICE (rituximab + ifosfamid + carboplatin + etoposid); ESHAP (etoposid
+ metilprednisolon + cytarabin + cisplatin). Efectele secundare ale acestora sunt mai
pronunate putnd merge pn la instalarea aplaziei medulare.
c) - Localizarea unic mediastinal necesit (pentru confirmarea histologic)
puncie biopsie dirijat sau toracotomie. Tratamentul recunoate asocierea radioterapiei i
polichimioterapiei.
n cazuri bine selecionate i rezistente la tratamentele anterioare, se poate recurge
la transplantul de msuv osoas, cu rezultate nc incerte i mortalitate foarte ridicat.
125

n tratamentul DLBCL (cel mai frecvent tip de limfom), ghidurile actuale


recomand tratamentul n funcie de IPI dup urmtoarea conduit:
- La pacienii tineri (<60 de ani) cu IPI de low-risk i fr boal bulky: R-
CHOP 21 x 6 este tratamentul standard; consolidarea cu radioterapie pe zonele afectat nu a
dovedit niciun beneficiu;
- la pacienii cu IPI low-risk i cu boal bulky sau la cei cu IPI low-
intermediate-risk, tratamentul este R-CHOP 21 x 6 cu radioterapie pe zona cu beterminarea
bulkz iniial, sau regimul intensificat R-ACVBP;
- la pacienii cu IPI intermediate-high sau IPI high-risk, cel mai adesea se
recurge la 6-8 cicluri R-CHOP; n unele cazuri high-risk se poate recurge la regimuri
intensificate R-ACVBP sau R-CHOEP, sau la chimioterapie n doz mare (HDC) cu
transplant medular ca tratament de consolidare dup imunochimioterapie.
- La pacienii vrstnici (>60 de ani), tratamentul standard este 8 cicluri R-
CHOP 21. La cei cu disfuncie cardiac, antraciclina poate fi nlocuit cu mitoxantron,
etoposid sau doxorubicin liposomal.
- Profilaxia SNC (administrarea intratecal) cu doze mici de methotrexat
trebuie fcut n urmtoarele indicaii: cel puin dou determinri extraganglionare; afectare
testicular sau a snului; formele limfoblastice; afectarea orofaringeal sau paraspinal;
afectarea mduvei osoase; prezena infeciei HIV; n caz de valori mult crescute ale LDH.

Urmrirea rspunsului terapeutic i monitorizarea bolnavilor cu DLBCL se face


n modul urmtor:
examinrile radiologice patologice n momentul diagnosticrii i nceperii
tratamentului trebuie repetate dup 3-4 cicluri de tratament i la sfritul acestuia;
dac iniial a fost afectat mduva osoas, o biopsie osteo-medular se va repeta
la sfritul tratamentului;
examinarea PET-CT este recomandat pentru evaluarea postterapeutic; un
examen CT este recomandat la 6, 12 i 24 de luni dup terminarea tratamentului;
hemoleucograma complet i determinarea LDH se vor repeta la 3, 6, 12 i 24 de
luni dup ncheierea tratamentului.
B.1. LNH CU DEBUT EXTRAGANGLIONAR

Localizrile primare extraganglionare (extranodale, deci n afara structurilor nodulului


limfatic) pot fi deosebit de variate i numeroase, ele putnd fi constatate n orice alt organ
sau esut unde exist structuri limfatice sau unde se dezvolt foliculi limfatici secundari.
Incidena acetui tip de limfoame este una n cretere, ndeosebi a LNH
extraganglionare cu celule B i mai ales a limfoamelor tip MALT. Dei aproximativ 60%
dintre toate limfoamele MALT apar la nivelul tractului gastro-intestinal (ndeoserbi stomac),
acest tip de limfoame poate debuta adesea n epitelii nemucoase (glande salivare, tiroid,
conjunctive, sn) sau n mucoase care sunt bogate n esut limfoid (plmni); ocazional,
limfoamele MALT pot lua natere n esuturi non-epiteliale (ex. esuturile moi ale orbitei).
Majoritatea LNH primare extraganglionare sunt limfoame agresive, de regul cu limfocite
mari B.
Factorii etiopatogenetici sunt similari cu cei descrii la LNH ganglionare.
Din punct de vedere clinic tabloul este deosebit de variat i heterogen.
Simptomatologia cuprinde manifestri n strns relaie cu localizarea primar a
limfoproliferrii (digestiv, cutanat, sfera ORL, glande endocrine etc), la care se asociaz,
inconstant (dar frecvent) manifestri generale (simptome B) comune tuturor limfoamelor
maligne (febr, transpiraii, scdere ponderal, prurit cutanat).
Diagnosticul nu poate fi precizat dect pe baza examinrii histologice a esutului
interesat de procesul limfoproliferativ, iar ndeprtarea ntr-o msur ct mai mare a esutului
afectat va reduce sau chiar va ndeprta masa tumoral (valoare terapeutic). Examenul
imunohistochimic ca completa examenul histopatologic, preciznd tipul de limfocit (B,T sau
NK) proliferant.
126

1. LNH cu debut digestiv (gastric sau intestinal) sunt printre cele mai frecvente
LNH primare extraganglionare, cu o cretere progresiv n ultimele decenii. Dintre condiiile
care predispun la apariia limfoamelor primare gastrice, cel mai incriminat a fost H.pylori i
gastrita cronic asociat cu infecia cu acesta. LNH cu debut digestiv nu pot fi deosebite nici
clinic i nici chiar endoscopic de un adenocarcinom cu acelai punct de plecare. Numai
examenul histopatologioc va trana diagnosticul de limfom i va permite aplicarea unui
tratament chirurgical i imunochimioterapeutic cu reale anse de supravieuire.
a. La nivelul stomacului majoritatea LNH sunt de tip MALT, cu grad redus de
malignitate, fiind limfoame de zon marginal; pot fi ns ntlnite i limfoame difuze cu
celule mari B (DLBCL), cu evoluie mai agresiv asemntoare cu cea a LNH cu debut
ganglionar. Endoscopic se poate evidenia o mas tumoral sau leziuni polipoide, cu sau
fr ulceraii, ulcer gastric (macroscopic aparent benign), leziuni nodulare, pliuri gastrice
ngroate, decolorarea mucoasei, leziuni ntlnite cel mai adesea la nivelul corpului i
antrului gastric. Evoluia LNH primare gastrice de tip MALT este una indolent, un tratament
aplicat ntr-un stadiu precoce putnd duce ulterior la vindecare ntr-un important numr de
cazuri.
Tratamentul const n eradicarea infeciei cu H. pylori (tripla sau cvadrupla terapie) i
aplicarea de imunochimioterapie cu Rituximab + CHOP (6-8 cicluri la 21 de zile). Opiunea
chirurgical (gastrectomie parial sau total) este n prezent abandonat.
b. La nivelul intestinului subire pot s apar limfoame cu celule B sau cu celule T
cele mai multe avnd un grad crescut de malignitate. n regiunea ileo-cecal sunt ns mai
frecvente limfoamele cu grad redus de malignitate (MALT, foliculare). Cele mai frecvente
LNH cu celule B sunt:
- limfomul MALT de tip occidental, localizat la nivelul ileonului i regiunii ileo-
cecale i n care boala celiac, boala Chron i rectocolita ulcero-hemoragic sunt incriminate
cu factori de risc. Diagnosticul diferenial trebuie s ia n considerare adenocarcinomul
intestinal, boala Chron i TBC ileo-cecal. Tratamentul const n rezecia poriunii de intestin
i imunochimioterapie (R-CHOP).
- limfomul de tip mediteranean sau oriental, de tip MALT localizat la jejun i
duoden, cunoscut sub denumirea de boala imunoproliferantiv a intestinului subire sau
boala lanurilor grele alfa, n care un set de limfocite i plasmocite din mucoasa intestinal
produce IgA.
Dintre limfoamele intestinale cu celule T trebuie menionat limfomul T asociat
enteropatiei. Acesta apare ndeosebi la bolnavi cu boala celiac (dup o evoluie de peste
5-10 ani) i are grad crescut de malignitate. Evoluia este n general nefavorabil, iar
tratamentul const n combinaii R-CHOP.
c. La nivelul colonului i rectului este descris o inciden mai crescut a LNH
primare la bolnavi cu RCUH sau infectai cu HIV.
2. LNH cu debut n sfera ORL sunt printre cele mai frecvente LNH primare
extraganglionare. esutul MALT, deosebit de bogat la acest nivel ca urmare a frecvenei
crescute a inflamaiilor cronice, reprezint punctul de plecare pentru aceste limfoproliferri.
Pot lua natere prin proliferarea limfoctelor B, dar un numr important al acestor LNH apar
prin proliferarea de celule T sau a unor celule NK (mai ales n cazul limfoamelor sino-nazale).
Aceste limfoame ale capului i gtului cuprind LNH aprute la nivelul inelului Waldeyer,
nasului i sinusurilor paranazale, laringelui i faringelui. La nivelul inelului Waldeyer, n
special n localizarea amigdalian, este vorba de limfoame MALT, dar mai ales de limfoame
cu malignitate crescut. Simptomatologia este specific regiunii anatomice, ndeosebi
mrirea n volum a amigdalei sau adenopatie loco-regional. Limfoamele cu debut sinusal
sunt foarte rare, au mai ales fenotip de limfocit T i frecvent exist o asociere ntre infecia cu
VEB i limfoamele primare sinusale. Un limfom primar sino-nazal este limfomul nazal cu
celule T/NK sau centrofacial, n strns relaie cu infecia VEB, cu evoluie sever, cu
distrucia structurilor anatomice nazale, sinusale sau centrofaciale, cu cretere angio-
invasiv, cu necroz i leziuni osoase. Radioterapia local i polichimioterapia citostatic
reprezint mijloacele terapeutice n LNH cu debut n sfera ORL.
127

3. LNH primare cutanate sunt produse cel mai frecvent (90-95% din cazuri) de
proliferarea celulelor T (cel mai adesea cu subsetul de limfocit T helper). Epidermotropismul
pronunat al acestor forme explic variatele manifestri cutanate, dintre care cele mai tipice
sunt ntlnite n micosisul fungoid (conturat i tratat n prezent ca entitate aparte, ca un
limfom primar cutanat cu limfocite T helper); dup debutul cutanat urmeaz invadarea
limfoganglionilor i organelor interne. n unele cazuri, diagnosticul de LNH se pune dup o
perioad de 1-2 ani n care nu erau prezente dect manifestri de tip vasculitic. Dintre LNH
primare cutanate cu celule B pot fi amintite: limfomul cu LyB de zon marginal, limfomul cu
celule ale centrului folicular i limfomul primar cutanat al piciorului (cu limfocite B mari).
4. LNH cu debut splenic evolueaz cu splenomegalie, fr evidenierea
adenopatiilor periferice sau interne, cu subfebriliti prelungite fr o cauz evident. Cel mai
adesea este vorba de limfoame cu celule B de zon marginal (tip MALT), de malignitate
joas sau intermediar. n limfomul primar splenic cu LyB de zon marginal este prezent
limfocitoza n sngele periferic, cu afectarea focal a mduvei osoase, iar diagnosticul poate
fi precizat (n absena ex. histopatologic splenic) prin evidenierea acestor celule cu fenotip
specific din biopsia de mduv osoas. Uneori, limfocitele proliferante pot prezenta prelungiri
viloase (punnd problema de diagnostic diferenial cu leucemia cu celule proase hairy). n
patogeneza unor limfoame primare splenice sunt implicate virusurile hepatitice B i C,
ndeosebi la pacienii cu infecii cronice hepatice cu HBV i HCV. Tratamentul const fie n
splenectomie urmat de chimioterapie, fie (n ultimii ani) doar n chimioterapie cu
Fludarabin timp de 5 zile, n 4-6 cicluri lunare. n cazul virrii nspre limfom de malignitate
crescut se recurge la polichimioterapie (CVP sau CHOP) asociat cu Rituximab.
5. LNH cu debut n SNC apar frecvent la bolnavi cu stri de imunodeficien (n
principal cauzat de infecia cu HIV), dar pot s apar i la bolnavi fr imunodeficien. n
producerea LNH primare ale SNC virusul VEB are un rol cauzal evident, acesta fiind prezent
n 100% dintre bolnavii infectai cu HIV. Aceste limfoame sunt cel mai adesea de malignitate
crescut, de regul prin proliferare de LyB. Sunt conturate 4 entiti anatomo-clinice de
limfoame primare ale SNC, manifestrile clinice fiind variate i n relaie cu localizarea.
LNH primare ale SNC cuprind: limfomul primar cerebral; limfomul primar
leptomeningeal; limfomul primar ocular; limfomul primar intramedular.
Pentru diagnostic se recurge la tomografie computerizat (cu substan de contrast)
i rezonana magnetic nuclear (examinarea ideal), la studiul citologic al LCR i la
examenul histologic prin biopsei stereotactic.
Tratamentul const n iradiere cranian total asociat cu polichimioterapie citostatic
(metotrexat) i citozinarabinozid n doze mari. n cazurile HIV pozitive se administreaz i
tratament antiretroviral. Prognosticul este nefavorabil, cu supravieuiri de scurt durat.
5. Alte localizri al LNH primare extraganglionare. Debutul extraganglionar al unui
LNH poate avea loc n orice organ sau esut; plmni, testicul, sistem osos, tiroid, glande
salivare, glande mamare, rinichi, pancreas, cavitate bucal (mail ales n infecia cu HIV),
muchi i esuturi moi etc.

B.2. MICOZISUL FUNGOID

Micosisul fungoid este ntlnit mai ales la persoanele n vrst, fiind mai frecvent la
brbai dect la femei (2:1). Dei etiologia bolii nu este cunoscut, sunt incriminai ca factori
de risc: expunerea la substane chimice, stimularea antigenic cronic, infecii fungice i
virale ale pielii, hipersensibilitatea la expunerea la soare, aglomerarea neoplazic familial
(ndeosebi limfoame i leucemii). n unele cazuri, a fost confirmat infestarea cu virusul
HTLV-I. Celulele care prolifereaz sunt limfocite T cu epidermotropism foarte pronunat
aparinnd subsetului de limfocite T helper i care circul n mod preferenial la nivelul
pielii (n prezent epidermul este considerat a face parte din sistemul imun: celulele
Langerhans din epiderm fac "prezentarea" antigenului, iar keratinocitele secret un numr de
citokine imunoreglatoare).
128

Manifestri clinice
Bolnavii cu micosis fungoid se prezint cu antecedente de dermatit cronic sau
"eczem", cu evoluie trenant, progresiv i cel mai adesea nsoit de prurit suprtor.
Din punct de vedere clinic, boala evolueaz n trei etape:
1. Localizrile cutanate. Iniial micosisul fungoid se manifest doar prin
determinrile cutanate. Acestea sunt sub form de pete, placarde i tumori. Petele cutanate
eritematoase pot avea 2-6 cm diametrul i apar cel mai adesea pe o anumit zon a
corpului, ndeosebi pe trunchi (abdomenul inferior, fese, coapse). Uneori au caracter atrofic,
pielea este foarte subire, prezint aspecte pigmentare sau teleangiectazii, apar mai frecvent
pe membre, torace i pot avea peste 10 cm n diametru. Aceste leziuni sunt nsoite de un
prurit moderat i adenopatiile sunt absente.
Infiltratele cutanate sub form de placarde de 2-4 cm diametrul, alteori mai
extinse, sunt de culoare roiatic sau brun, pot apare pe orice zon a corpului i sunt
nsoite, ntr-un grad mai accentuat, de prurit. Uneori pot fi sub forma unor papule. n
cazurile cu placarde infiltrative extinse pot fi depistate adenopatii.
Progresia bolii va duce la un stadiu tumoral al acesteia, n care apar noduli fermi,
roiatici, de 1-3 cm, ndeosebi la nivelul scalpului i al feei. n acest stadiu mai pot apare
zone infiltrate cu caracter ulcerat.
2. Afectarea sistemic. n timp, se contureaz o tendin la confluare a leziunilor
cutanate descrise, cu diseminare n ganglionii regionali, iar ulterior n diverse organe
(plmni, splin, ficat, rinichi). Clinic apare o eritrodermie generalizat (aspectul de "om
rou") i ulceraii n plci.
3. Sindromul Szary. ntr-o form naintat se produce eritrodermie generalizat
cu invadarea leucemic. Pruritul este extrem de intens, eritrodermia mbrac aspect
descuamativ, palmele i plantele sunt eritematoase, uscate, hiperkeratozice i cu fisuri
dureroase. Sindromul Szary poate apare n urma evoluiei lente a micosisului fungoid, sau
(mai rar) se poate dezvolta de novo.

Examinri paraclinice
Examinarea esenial pentru clarificarea diagnosticului este biopsia cutanat care
va evidenia trei elemente:
1. infiltratul limfocitar epidermic;
2. microabsesele Pautrier n epiderm (zone de epidermoliz);
3. aspectul caracteristic al limfocitelor infiltrante (cu nucleu incizat, de aspect
cerebriform, caracteristic limfocitului T helper).
Leziunile sunt mai evidente la nivelul placardelor sau al nodulilor. Un anumit grad de
fibroz este prezent n dermul papilar contribuind (alturi de infiltratul limfocitar) la
producerea hiperkeratozei.
Diagnostic
Diagnosticul nu poate fi pus dect prin biopsia cutanat. El este sugerat de leziunile
cutanate eritematoase, pruriginoase i de descuamarea foarte intens.
n privina adenopatiilor existente, trebuie fcut diferenierea ntre aspectul reactiv
(limfadenopatia dermatopatic) i invadarea limfoma-toas ganglionar (doar acest ultim
aspect trdnd o faz avansat a bolii).
Stadializarea bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul TNM).
Pentru afirmarea diagnosticului de sindrom Szary este necesar prezena n sngele
periferic a unui procent de cel puin 15, de celule cu aspect morfologic identic celui
descris n leziunile cutanate.
Evoluie i prognostic
129

Evoluia micosisului fungoid este lent, n funcie de extinderea leziunilor cutanate i


de afectarea ganglionar, dar cu variaii de la caz la caz. n formele cu afectarea unui
teritoriu cutanat restrns se poate ajunge la o supravieuire de 5-10 ani, n cele cu
eritrodermie generalizat de 1-3 ani, pe cnd n cazul sindromului Szary aceasta este n jur
de un an de zile.
Tratament
Tratamentul micosisului fungoid este n funcie de stadiul bolii i cuprinde un
tratament local (topic) i un tratament general:
1. Cnd boala este localizat doar la piele i pe zone restrnse (ca plci
tumorale) se recurge, n general, la un tratament local:
a) - iradierea superficial cu un flux de electroni;
b) fotoforez extracorporeal prin aplicarea tehnicii PUVA, utiliznd Psoralen pe
cale oral, iar dup repartizarea acestuia n piele iradierea cu Ultraviolete tip A; modificarea
steric astfel produs va determina dobndirea de ctre Psoralen a unor proprieti
citostatice, cu inhibarea proliferrii celulare. Tratamentul se aplic de 2-3 ori pe sptmn,
timp de cteva luni. Dup tratamentele de lung durat crete riscul dezvoltrii de cancere
cutanate.
c) - badijonarea tegumentelor cu azot-iperit (Mechloretamin) sau Carmustin
(BCNU), pe ntreaga suprafa a corpului, timp de cteva luni pn la un an. Pot fi aplicate i
sub form de unguent.
d) - aplicarea local de corticoizi n pomezi (cu derivai de fluor) sau aplicarea local
de Bexaroten gel.
e) - n cazurile rezistente la procesele amintite se poate recurge la administrarea de
Methotrexat n doze mici (10-40 mg) odat pe sptmn, oral sau intramuscular.
f) - interferon-alfa subcutanat 3x3 MU/sptmn, 3-6 luni.
2. Cnd leziunile cutanate sunt confluente sau boala este generalizat
(inclusiv n sindromul Sezary) se aplic polichimioterapie utiliznd cure CHOP
(Ciclofosfamid + Farmorubicin + Vincristin + Prednison), asociat tratamentului local. Se
poate asocia Alemtuzumab la polichimioterapie sau se poate recurge la Denileukin diftitox
(toxin difteric recombinant i interleukin-2).
IX. GAMAPATIILE MONOCLONALE

Date generale
Gamapatiile monoclonale reprezint un grup de afeciuni caracterizate prin
proliferarea necontrolat a unei singure clone celulare ce sintetizeaz o singur clas
de Ig detectabil n ser i/sau urin.
Rspunsul imun primar i secundar reprezint un mecanism complex ce include
un ansamblu de structuri celulare, alctuit din macrofage, elemente limfoide de tip B i
variatele subtipuri de limfocite T (helper, supresor) i care, n urma unei cooperri
permanente intercelulare, va avea ca punct final producerea de anticorpi specifici
(sintez de Ig) de ctre plasmocitele efectoare.
Molecula de Ig este format prin asamblarea de lanuri grele (H="heavy") i lanuri
uoare (L="light"), fiecare celul plasmocitar producnd un singur tip de lan greu (alfa,
gama, miu, delta sau epsilon) i un singur tip de lan uor (kapa sau lambda). Comanda
genetic pentru sinteza acestor lanuri se afl pe gene speciale de pe cromosomi diferii (un
cromosom pentru lanurile grele, un cromosom pentru lanul kapa i altul pentru lanul
lambda); sinteza lor se realizeaz ntr-o celul n mod separat (pe poliribosomi diferii), dup
care urmeaz asamblarea celor dou tipuri de lanuri i eliminarea lor ca Ig n afara celulei
(prin exocitoz). Existnd mai multe clase de limfocite (plasmocite) vor rezulta Ig diferite
(sintetizate n mod specific pentru un anumit antigen) aparinnd celor 5 clase (IgA, IgG, IgM,
IgD, IgE) i coninnd att lanuri lambda ct i lanuri kapa. Imunoelectoforetic se va
constata o gama-globulinemie de tip policlonal.
130

n cadrul unui rspuns imun normal, procesul de excitaie imun, cu fenomene de


proliferare celular i sintez de Ig se stinge spontan dup ndeprtarea cauzei. n unele
situaii, fie reactive, fie maligne, o clon celular secretorie de Ig poate scpa de sub
controlul homeostaziei imune i s sufere o transformare malign, cu proliferare necontrolat
i s duc la instalarea unei gamapatii monoclonale. n plasm va apare creterea
izolat a unei Ig format dintr-un singur lan H i un singur tip de lan L (kapa sau lambda),
ca o substan omogen format din molecule identice.
Principalele afeciuni cuprinse n sfera gamapatiilor monoclonale sunt:
mielomul multiplu (MM), macroglobulinemia sau boala Waldenstrom (BW), gamapatia
monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN), boala lanurilor grele,
amiloidoza primar.

A. MIELOMUL MULTIPLU

Caracterizare
Mielomul multiplu (MM) este o boal malign caracterizat printr-o proliferare
monoclonal de plasmocite, de obicei n mduva osoas, mai rar extramedular. n urma
acesteia apar leziuni distructive osoase, insuficin medular, producia unei paraproteine
omogene cu hiper- i disproteinemie marcate.
Etiopatogenie
MM apare cel mai adesea ntre 50-70 de ani, brbaii fiind mai frecvent afectai
dect femeile. n etiologia bolii au fost incriminai factori virali, fizici i chimici care ar aciona
pe un teren genetic predispozant. De asemenea, este luat n considerare rolul unor stimulri
antigenice prelungite din cursul infeciilor cronice, al expunerii repetate la diverse alergene
sau din colagenoze, n transformarea unei reacii imune prelungite ntr-o proliferare malign.
n forma comun, MM este un plasmocitom intraosos multidiseminat n mduva
osoas hematogen din ntregul sistem osos. Plasmocitele cu caracter malign denumite
"celule mielomatoase" sunt celule tinere, cu diametrul de 15-30 microni, rotunde sau ovale,
cu nucleu excentric cu structur fin. Pot fi evideniai unul sau mai muli nucleoli, anormali,
hipertrofiai. Citoplasma este intens bazofil (albastr) sau roie-violacee (aspect de "celul
n flacr) i poate conine vacuole cu material hialin (corpi Russell), uneori numeroase, cu
aspect de mur (celul Mott); n citoplasm pot fi prezente i cristale azurofile, iar Ig
coninut este identic (imunochimic) n toate celulele mielomatoase.
MM recunoate ca prim pas n patogeneza sa apariia de mutaii somatice
ntr-un limfocit B post-centru germinal sau ntr-un plasmocit. Cea mai frecvent
anomalie cromosomial afecteaz locusul pentru lanul greu de Ig de pe cromosomul 14, dar
exist i anomalii ale cromosomului 13 (asociate cu un prognostic mai nefavorabil al bolii).
Din punct de vedere fiziopatologic, proliferarea intramedular a plasmocitelor cu
caracter malign are consecine locale i consecine la distan, care explic manifestrile
clinice ale bolii.
1. Consecine locale ale proliferrii:
a) Plasmocitele tumorale elibereaz o substan solubil identic cu factorul de
activare a osteoclastelor ducnd la o hiperactivare a acestora i la apariia osteolizei. La
apariia osteolizei contribuie i interaciunea plasmocitelor cu celulele stromale ale mduvei
osoase, precum i inhibarea activitii osteoblastelor. Un rol important revine IL-6, IL-1, TNF
i ligandului RANK care stimuleaz proliferarea mielomatoas, activarea i proliferarea
osteoclastelor. Clinic sunt nregistrate dureri osoase, fracturi spontane patologice, iar
radiologic se constat osteoporoz i leziuni osteolitice.
b) Catabolismul celular crescut duce la eliberarea calciului din oase, apariia
hipercalcemiei fiind rspunztoare de instalarea unui tablou clinic grav: obnubilare,
constipaie, tulburri de ritm cardiac, sindrom Fanconi renal.
131

c) Expansiunea tumoral n mduva osoas este rspunztoare de instalarea


insuficienei medulare prin nlocuirea treptat a mduvei osoase hematogene normale;
scderea numrului de eritrocite, leucocite i plcue sanguine explic instalarea sindromului
anemic, creterea susceptibilitii la infecii, apariia sindromului hemoragipar. Deprimarea
hematopoiezei apare ns tardiv n evoluia MM, la producerea citopeniei concurnd i alte
cauze (amintite n continuare).
2. Consecine la distan ale proliferrii mielomatoase:
a) Se secret n mod necontrolat o Ig cu caracter monoclonal care explic
existena hiperproteinemiei totale i a hiper-gama-globulinemiei, cu constatarea
componentului M (de la "monoclonal" sau "mielomatos") prin migrarea electroforetic
uniform a Ig cu structur identic. n funcie de perturbrile pe care procesul neoplazic le
induce n sinteza i/sau excreia Ig, plasmocitele mielomatoase pot elabora molecule ntregi
de Ig, molecule de Ig asociate cu un exces de lanuri uoare libere, numai lanuri uoare sau
nu produc (sau nu secret) deloc molecule de paraprotein.
b) Modificri plasmatice:
- accelerarea VSE (peste 100 mm/h);
- nvelirea cu paraprotein a elementelor figurate sanguine: mascarea ncrcturii
electrostatice eritrocitare va duce la tendina eritrocitelor de a se dispune n rulouri;
diminuarea capacitii de migrare i fagocitoz a granulocitelor crescnd susceptibilitatea la
infecii; scderea agregabilitii plachetare va accentua tendina la hemoragii;
- interferarea paraproteinemiei cu alte proteine plasmatice, ndeosebi cu factorii
plasmatici ai coagulrii va fi un alt factor incriminat n tulburrile de hemostaz i favorizarea
sindromului hemoragipar.
c) n anumite situaii Ig monoclonale pot polimeriza i forma agregate moleculare
intravasculare, cu modificarea vscozitii sngelui i apariia de tulburri ale proprietilor
reologice (de scurgere) ale sngelui, circulaia fcndu-se mai anevoios. Se instaleaz
sindromul de hipervscozitate cu tulburri neurologice tranzitorii (secundare fenomene-lor
hipoxice): perioade de amauroz, tulburri de echilibru, de memorie sau vorbire, cefalee,
scderea capacitii de concentrare intelectual putndu-se ajunge, n unele cazuri, pn la
coma paraproteinemic.
d) n formele de MM cu eliminare n cantitate crescut de lanuri uoare n urin
(proteinuria Bence-Jones) poate apare insuficiena renal sau amiloidoza. Precipitarea
acestor proteine n tubii renali duce la atrofia epiteliilor tubulare i constituirea insuficienei
renale. Modificarea conformaiei structurale normale a lanurilor uoare va determina o
rezisten la proteoliz a acestora, cu depunerea lor n rinichi i n alte organe sub forma
amiloidului, ducnd la tulburri incompatibile cu viaa. Ansamblul acestor leziuni alctuiesc
aspectul de "rinichi mielomatos".
e) Afectarea rspunsului imun i a capacitii de aprare se produce ca urmare
a reducerii progresive a Ig normale (policlonale) cu limitarea anticorpogenezei i prin
influenarea pe cale umoral a funcionalitii limfocitelor B.
Tablou clinic
Simptomatologia clinic a MM este consecina infiltrrii medulare cu plasmocite
mielomatoase, a secreiei de factori activatori ai osteoclastelor i de citokine, a valorilor
crescute de imunoglobuline sau lanuri uoare circulante i a scderii imunitii. MM
evolueaz o perioad variabil de timp fr manifestri clinice zgomotoase.
Modalitile de debut sunt:
a) - cel mai adesea apar dureri osoase sau fracturi spontane ca urmare a afectrii
osoase; o mare parte dintre bolnavi sunt tratai pentru "manifestri reumatismale" n servicii
de fizioterapie.
b) - uneori febra, scderea ponderal, durerile de tip nevralgic sau nevritic,
parapareza sau sindromul de hipervscozitate sunt acuze de debut pentru care bolnavii sunt
trimii n servicii de neurologie.
132

c) - la un numr de cazuri boala poate fi depistat, ntmpltor, nc din faza


subclinic prin descoperirea unei VSE accelerate, prin efectuarea unei electroforeze de
rutin sau prin evidenierea unei proteinurii neexplicabile sau a unei insuficiene renale
nensoite de HTA.
Manifestrile clinice sunt reflectarea consecinelor locale i la distan ale
proliferrii plasmocitare cu caracter malign. Simptomele cele mai importante ale bolii sunt
durerea i modificrile osoase, sindroamele neurologice i insuficiena renal.
1. Durerea osoas este prezent n 60-70% din cazuri. Are un caracter surd, cu
exacerbri i remisiuni spontane, este accentuat de micare i uneori mbrac un caracter
reumatoid. Pot fi prezente tumefacii sau deformri osoase, iar uneori fracturi spontane (la
traumatisme minime: micri brute ale corpului, tuse, strnut). Determinrile sunt multiple,
n oasele cu mduv roie (coaste, clavicule, craniu, vertebre, centura pelvian i
scapular), ceea ce explic localizarea mai frecvent a durerii la nivelul coloanei vertebrale
sau la bazin, devenind ulterior generalizat la toate oasele interesate. n cazuri mai rare pot
apare tumori solitare plasmocitare (cu evoluie ulterioar nspre un plasmocitom difuz). Au
fost descrise i plasmocitoame extramedulare cu cele mai variate sedii (ci respiratorii
superioare, bronhii i plmn, ganglioni i splin, piele, esut subcutanat, tract gastro-
intestinal, tiroid, testicul). n MM examenul fizic poate evidenia durerea osoas n punct fix,
semne de ramoliie osoas sau deformri scheletale (ndeosebi ale peretelui toracic). Splina,
ficatul i ganglionii nu sunt, de obicei, mrite.
2. Manifestrile neurologice sunt produse de prbuirea vertebrelor lezate (cu
apariia de sciatalgii, pareze sau paraplegii), de infiltraiile "amiloidice" a rdcinilor nervilor
periferici (radiculite, nevralgii intercostale) sau de infiltraiile nervilor cranieni (modificri de
vedere, diplopie). Compresia cordoanelor medulare reprezint o urgen medical. n multe
cazuri, pe prim plan se situeaz somnolena, obnubilarea, dezorientarea temporo-spaial,
ca expresie a sindromului de hipervscozitate (prezent n 20% din cazuri).
3. Manifestrile renale se traduc clinic prin colici nefretice i litiaz renal, nsoite
sau nu de insuficien renal (25% din cazuri). La producerea insuficienei renale n MM
concur mai muli factori: proteinuria Bence-Jones, hipervscozitatea (5% din cazuri),
hiperuricemia, hipercalcemia, infecia urinar, amiloidoza, deshidratarea i utilizarea de
substane de contrast (contraindicate!).
4. Manifestrile generale (astenia, subfebrilitile, alterarea strii de nutriie) nu
sunt specifice bolii; ele sunt prezente, cu accentuare progresiv, n cursul evoluiei MM. Pot fi
ntlnite infiltraii difuze, cu ngroarea dermului, noduli cutanai, redoare interfalangian sau
sindrom de tunel carpian (prin depunere de amiloid), paloare tegumentar (anemie), diverse
manifestri hemoragipare (echimoze, peteii cutanate, mai ales periorbitale, epistaxis,
gingivagii).

Examinri paraclinice
1. Perturbarea metabolismului proteic se evideniaz printr-o VSE foarte ridicat
care trebuie s atrag atenia asupra diagnosticului de MM. Proteinograma seric arat
hiperproteinemie (8-13 g%) cu scderea albuminelor i hipergamaglobulinemie. n zona
globulinic se evideniaz gradientul M, iar imunoelectroforeza arat creterea
monoclonal a unei fraciuni imunoglobulinice (cel mai frecvent IgG, mai rar IgA, foarte
rar IgD sau IgE).
n peste jumtate din cazuri apare proteinuria Bence-Jones (PBJ), format dintr-
un singur tip de lan kapa sau lambda identic cu acela al proteinei mielomatoase din ser;
greutatea molecular mic a acestora favorizeaz eliminarea lor prin urin. PBJ precipit la
50oC i se dizolv din nou la temperaturi mai sczute sau mai nalte. n afara acestui test la
cald, PBJ mai poate fi evideniat (i dozat) prin imunoelectroforez din urin. n urin mai
poate fi evideniat i o cantitate de albumin, n urma nefropatiei mielomatoase.
n mielomul micromolecular exist numai modificrile urinare, n snge
constatndu-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie i VSE normal.
133

n mielomul nesecretor toate testele sanguine i urinare sunt negative, i numai


imunofluorescena poate demonstra prezena proteinei monoclonale n celulele plasmocitare
din mduva osoas.
2. n hemograma periferic sunt prezente de la nceput sau pe parcursul evoluiei
bolii: anemia, granulocitopenia, trombocitopenia. Disproteinemia explic vscozitatea
sanguin crescut i tendina hematiilor de a se dispune n "fiicuri de bani".
3. Examenul mduvei osoase este de cea mai mare importan pentru
diagnosticul MM. La efectuarea punciei osoase, adesea se constat o friabilitate deosebit a
esutului osos. Medulograma indic proliferarea plasmocitelor cu caracter atipic, tumoral
(peste 30% din celulele medulare), dispuse difuz sau n cuiburi printre celelalte elemente
celulare. n timp se constat grade variabile de dislocare a seriilor celulare normale prin
nmulirea de celule atipice.
4. Examinrile radiologice osoase evideniaz focare osteolitice de diferite
mrimi, rotunde sau ovalare, uneori cu tendin la confluare; au margini bine delimitate, fr
semne de condensare n jur. Leziunile osoase apar n urma distruciilor osoase fiind
evideniate pe calota cranian (aspect "ciuruit"), coaste, vertebre, bazin, femur etc.
Intensitatea lor este proporional cu cantitatea celulelor tumorale prezente n organism. n
unele cazuri apare doar osteoporoz difuz. Pot fi prezente modificri de form ale
vertebrelor (tasri, fracturi, prbuiri) sau ale coastelor (n form de fus, fracturi patologice).
5. Alte examinri: hiperuricemie sau hiperuricurie, hipercalcemie (prezent n 20%
din cazuri), alterri ale testelor de coagulare, azotemie, creterea creatininei serice, prezena
de cilindri voluminoi n sedimentul urinar. Valorile beta-2-microglobulinei (2-MG) sunt
crescute (peste 3 mg/l) i sunt un indicator de evolutivitate a bolii.
6. Examinri citogenetice (obinute prin analiza convenional a cariotipului sau
prin analiza FISH): cele mai frecvente sunt monosomiile (8,13,14,16,22), del(13), t(4;14) i
del(17p) cu pierderea genei supresoare p53 care se asociaz cu un prognostic nefavorabil.
De asemenea, analiza profilului expresiei genice (GEP) poate s defineasc o
semntur genic de high-risk i s ofere indicii pentru cazurile de MM care vor avea o
supravieuire mai redus, precum i o supravieuire fr progresie de boal mai scurt.

Diagnostic
Diagnosticul MM se pune pe criterii majore i pe criterii minore, de o importan
deosebit fiind constatarea plasmocitelor mielomatoase n mduva osoas sau n
plasmocitoamele tisulare.
134

n funcie de anumite elemente paraclinice se poate aprecia i volumul masei


tumorale (mare, intermediar sau mic) n cadrul sistemului de stadializare Durie-
Salmon:

2-MG seric este factorul cu valoarea prognostic cea mai mare (reflect
ncrctura/masa tumoral) i este utilizat mpreun cu proteina-C reactiv seric (PCR)
(care reflect valoarea IL-6 serice) ca un marker de agresiune tumoral, n stabilirea riscului
de boal (n cadrul sistemului de stadializare Bataille):
135

- risc sczut: 2-MG < 6 mg/L i PCR < 6 mg/L


- risc intermediar: 2-MG sau PCR > 6 mg/L
- risc crescut: 2-MG > 6 mg/L i PCR > 6 mg/L

Un nou Sistem Internaional de Stadializare (ISS) ia n considerare valoarea


combinat a modificrilor beta-2-microglobulinei i a albuminei serice:

- stadiul I: 2-MG < 3,5 mg/L i albumina seric > 35 g/L. (SV medie: 62 luni)
- stadiul II: 2-MG < 3,5 mg/L i albumina seric < 35 g/L sau
2-MG 3,5 mg/L - <5.5 mg/L. (SV medie: 44 luni)
- stadiul III: 2-MG > 5,5 mg/L. (SV medie: 29 luni)

Dup stadiul evolutiv se poate vorbi despre: mieloame manifeste (cele mai
frecvente), mieloame indolente (asimptomatice, rare), mieloame localizate (plasmocitom
solitar) i, extrem de rar, leucemie cu plasmocite de novo sau ca stadii terminale ale
diferitelor tipuri de MM (leucocitoz pronunat, stare general grav, leziuni osoase minime,
component "M" seric prezent).

Diagnostic diferenial
1. Afeciuni evolund cu leziuni osoase: osteoporoza senil, metastazele osoase
carcinomatoase (prostat, tiroid). n aceste situaii lipsesc plasmocitoza medular i
modificrile proteice (componentul M) n snge i urin: metastazele carcinomatoase au, de
obicei, focare de osteoliz nconjurate de condensare osoas.
2. Afeciuni nsoite de disproteinemie:
boala Waldenstrom (IgM monoclonal, proliferare limfoplasmocitar n mduva
osoas i organele limfoide);
gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (plasmocitoz
medular discret, lipsa leziunilor osoase i a PBJ, titrul componentului M rmne
constant perioade lungi de timp);
mielomul smoldering i plasmocitomul solitar al osului i cel extramedular;
amiloidoza sistemic;
infecii cronice (TBC, osteomielit), hepatopatii cronice, colagenoze
(gamapatia este policlonal, plasmocitoza medular sub 10% i nu are caracter
mielomatos); alte afeciuni (LLC, LMNH) nsoite ocazional de component M.

Evoluie
MM are o lung perioad de evoluie subclinic. Din momentul diagnosticului
evoluia este progresiv, cu variaii de la caz la caz (de la cteva luni, la 10-15 ani). Ea este
caracterizat prin perioade de recrudescen i remisiuni. n timp se accentueaz durerile
osoase i anemia, apar fracturi, paralizii compresive, iar n faza final se instaleaz caexia
i insuficiena renal. Supravieuirea medie este n raport de stadiile din Sistemul
Internaional de stadializare. O serie de sisteme internaionale de stratificare a riscului MM i
cu referire la adoptarea unei atitudini terapeutice adaptate riscului, identific o serie factori
citogenetici cu rol prognostic: deleia cromozomului 13 i translocaia cromozomilor 4 i 14
se asociaz cu un prognostic nefavorabil; translocaia t(11;14) se asociaz cu o supravieuire
mai bun.

Elemente de prognostic nefavorabil la diagnostic:


136

- vrsta > 65 de ani; status de performan 3-4;


- valorile crescute ale paraproteinelor (IgG>70g/L; IgA>50g/L; PBJ>12g/24 ore);
- albumina seric sub 30g/L;
- Hgb < 10g/dl; hipercalcemia; creatininemia > 2mg/dl;
- leziuni litice osoase avansate; >33% plasmocite n mduva osoas;
- valori crescute ale 2-MG (> 6mg/L), ale PCR (> 6mg/L), ale LDH, ale IL-6;
- morfologia plasmablastic; prezena de plasmocite circulante n sngele periferic;
- modificri citogenetice i profil de expresie genic (PEG) cu semntur molecular
de high-risk.
Se apreciaz, n prezent, c prezena t(4;14), a del(17p) i valorile 2-MG > 4 mg/L
sunt factori independeni de predicie pentru supravieuirea bolnavilor cu MM.

Complicaii
Cele mai frecvente complicaii sunt cele renale, neurologice, hemoragice i
infecioase amintite la simptomatologia clinic.

Tratamentul MM
Tratamentul vizeaz reducerea ncrcrii tumorale, prelungirea supravieuirii i
asigurarea unei caliti a vieii (QoL) ct mai bune. MM nu este o afeciune curabil cu
regimurile convenionale de tratament. Un numr mic de bolnavi pot fi vindecai prin
recurgerea la transplantul allogen de celule stem (ASCT). n ultimii ani au fost introdui noi
ageni care au schimbat opiunile terapeutice n MM, iar n prezent se poate recurge, aa
cum s-a amintit mai sus, la o terapie adaptat riscului bolii (prin luarea n considerare a unor
noi factori prognostici).

Aspecte generale ale terapiei iniiale

Controlul durerii: paracetamol pentru durerea uoar-moderat,


dihidrocodein pentru durerea moderat i opioizi pentru durerea sever. Trebuie evitate
AINS. Se mai poate recurge la radioterapie local, purtarea unui corset pentru susinerea
coloanei vertebrale sau la administrarea de amitriptilin sau gabapentin pentru durerea
neuropatic.
n cazurile cu afectare renal: hidratare (3 litri/zi), tratamentul precoce al
hipercalcemiei, infeciilor i hiperuricemiei (Allopurinol), uneori recurgere la plasmaferez i
administrarea de regimuri bazate pe dexamethazon.
Tratamentul hipercalcemiei: hidratare adecvat, diuretice de ans
(Furosemid), administrare de bifosfonai (pamidronat sau acid zoledronic), corticoterapie i.v.
i chimioterapie.
Pentru leziunile osoase: radioterapie local pentru durerea localizat, fixarea
fracturilor, vertebroplastie sau kyphoplastie; profilaxie a la long cu bifosfonai.
Infeciile se vor trata cu antibioterapie cu spectru larg i.v. (cu evitarea
aminoglicozidelor); n primele dou luni de tratament specific se va da Biseptol profilactic.
Anemia simptomatic se va trata cu transfuzii sanguine, cu atenie n cazurile
cu valori mari ale paraproteinelor (pentru evitarea hipervscozitii); la valori ale Hbg sub
10g/dl dup chimioterapie se poate administra eritropoietin alfa (EprexR) sau beta
(NeorecormonR) cu administrare subcutanat sptmnal sau darbepoietin (AranespR) cu
administrare la trei sptmni, cu creterea valorilor Hgb cu 1-2 g/6-8 sptmni (n lipsa
acestui rspuns se oprete administrarea).
Hipervscozitatea se trateaz prin plasmaferez (3 litri) urmat de
chimioterapie.
n cazurile cu compresii spinale (diagnosticate prin RMI sau CT) se va
administra dexamethazon (8-16 mg/zi), radioterapie local (n primele 24 de ore) sau
tratament chirurgical decompresiv.
137

Tratamentul specific

De la diagnosticul bolii trebuie stabilit (pe baza vrstei, comorbiditilor i evaluarea


riscului bolii) dac pacientul este sau nu candidat pentru chimioterapie n doz crescut
(HDT) i transplant autolog sau allogen (ASCT); vrsta avansat i afectarea renal nu sunt
contraindicaii absolute pentru transplant. Pentru pacienii poteniali candidai la transplant se
va alege un regim chimioterapic cu toxicitate redus pe celulele stem. Alkilanii rmn
componentul principal pentru pacienii ineligibili pentru transplant.

A. Tratamentul de prim linie la pacienii care nu sunt candidai pentru


transplant

Modalitile de tratament al MM sunt reprezentate de: chimioterapia


convenional; corticosteroizi n doz crescut; terapii moderne incluznd thalidomida sau
anologii ei (lenalidomida), precum i inhibitori de proteosomi bortezomib (Velcade).
Tratamentul poate fi amnat la pacienii asimptomatici cu mielom indolent.
1. Chimioterapia convenional. La pacienii mai vrstnici sau la cei tineri la care
nu se are n vedere transplantul se va administra chimioterapie pe cale oral, medicamentul
de elecie fiind Alkeranul (Melphalan), ca agent alkylant; se administreaz, de regul, n
cadrul unei scheme: melphalan 0,25 mg/Kg PO + prednison 2 mg/Kg PO timp de 4 zile,
n cicluri la 6 sptmni, timp de 12 astfel de cicluri.
Frecvent se recurge la polichimioterapie administrat sub forma unor cicluri de 4-
5 zile la 21 de zile (4-8 cicluri), n diverse combinaii:
- VMCP (vincristin + melphalan + ciclofosfamid + prednison);
- VAD (vincristin + adriamicin + dexametason), uneori ca terapie iniial, mai ales la
pacienii cu funcie renal afectat sau ca pregtire pentru ASCT. La pacienii care au obinut
un rspuns stabil la tratamentul iniial (faz de platou) se poate opri tratamentul.

2. Chimioterapia convenional este n prezent din ce n ce mai mult nlocuit sau


asociat cu ageni terapeutici noi, moderni, cu rspuns terapeutic mult superior.
- Thalidomida, un agent imunomodulator cu aciuni multiple pe celulele de MM i
micromediul medular: efect antiangiogenic, inhibitor al creterii i diferenierii plasmocitelor,
alterarea produciei de citokine, alterarea expresiei moleculelor de adeziune i, stimularea
limfocitelor T. Thalidomida poate fi nlocuit cu un analog al acesteia, lenalidomida
(RevlimidR). Recent a mai fost introdus un alt analog de thalidomid i anume
pomalidomida. Bolnavii tratai cu ageni imunomodulatori necesit profilaxie anticoagulant.
- Inhibitori de proteosomi: Bortezomib (VelcadeR), iar recent Carfilzomib
(KyprolisR). Necesit profilaxie cu Acyclovir pentru Herpes zoster.
- doxorubicin liposomal pegylat (CaelixR) este o form de doxorubicin cu o
aciune prelungit (ca urmare a procesului de pegylare) care poate fi combinat cu noile
medicaii amintite (ndeosebi cu bortezomib).
Combinaiile care pot fi utilizate, n cazul accesului la aceste medicaii, sunt:
- Bortezomib (VelcadeR) + Melphalan + Prednison/Dexametazon (VMP)
- Melphalan + Prednison + Thalidomid (MPT)
- Ciclofosfamid + Thalidomid + Dexametazon (CTDa)
- Melphalan + Prednison + Lenalidomid (RevlimidR) (MPR)
- Bortezomib + Dexametazon
- Thalidomid + Dexametazon
- Lenalidomid + doze mici de Dexametazon
- Vincristin + Doxorubicin + Dexametazon
- Doxorubicin liposomal pegylat (CaelixR) + Vincristin + Dexametazon (DVD)
- Dexametazon
138

Tabel nr.XVI. Scheme utilizate n tratamentul bolnavilor cu MM ineligibili pentru


ASCT

Regim terapeutic Doze Zile Ciclu


administrare terapeutic

Bortezomib 1-1,3 mg/m2 s.c. 1,4,8,11


Melphalan 9 mg/m2 po 1-4 La 21 zile
Prednison 60 mg/m2 1-4

Melphalan 0,25 mg/Kg po La 6 sptmni


Prednison 2 mg/Kg po 1-4
Thalidomid 200 mg po

Lenalidomid 25 mg po 1-21 La 28 zile


Dexametazon 40 mg po 1-4; 9-12; 17-20.

Bortezomib 1,3 mg/m2 iv 1,4,8,11 La 21 zile


Dexametazon 20 mg po 1-2, 4-5, 8-9, 11-12

Lenalidomid 10 mg po 1-21
Melphalan 0.18 mg/Kg po 1-4 La 28 zile
Dexametazon 40 mg po Sptmnal

Doxorubicin liposomal 40 mg/m2 iv 1 La 28 zile


Vincristin 1,4 mg/m2 iv 1
Dexametazon 40 mg po 1-4

3. Tratament de meninere. Odat ce s-a obinut o remisie a bolii, aceasta poate fi


prelungit prin administrarea de lenalidomid (10 mg/zi) sau thalidomid (50 mg/zi), zilele 1-
21 ale unui ciclu de 28 de zile. Recent, pentru terapia de meninere se recurge la combinaii
ce conin bortezomib. Interferonul alfa, administrat subcutanat 3 MU/zi de 3 ori pe
sptmn, timp de 6-12 luni, poate fi administrat ca terapie de ntreinere a bolii, fie singur,
fie n asociere cu cicluri spaiate de chimioterapie.

B. Tratamentul de prim linie la pacienii care sunt candidai pentru


transplant

1. Terapia de inducie va face apel la combinaii administrate 3-4 cicluri la 21-28 de


zile, de tipul:
- Bortezomib + Ciclofosfamid + Dexametazon
- Bortezomib + Dexametazon
- Bortezomib + Doxorubicin + Dexametazon
- Bortezomib + Lenalidomid + Dexametazon
- Bortezomib + Thalidomid + Dexametazon
- Lenalidomid + Dexametazon
- Doxorubicin liposomal pegylat (CaelixR) + Vincristin + Dexametazon (DVD)

Tabel nr.XVII. Scheme utilizate n tratamentul bolnavilor cu MM eligibili pentru ASCT


139

Regim terapeutic Doze Zile Ciclu


administrare terapeutic

Bortezomib 1,3 mg/m2 iv 1,4,8,11


Ciclofosfamid 300 mg/m2 po 1,8,15,22 La 28 zile
Dexametazon 40 mg/zi 1-4, 9-12, 17-20

Bortezomib 1,3 mg/m2 iv 1,4,8,11 La 21 zile


Doxorubicin 9 mg/ m2 iv 1-4
Dexametazon 40 mg po 1-4, 8-11, 15-18

Bortezomib 1,3 mg/m2 iv 1,4,8,11 La 28 zile


Talidomid 50 mg/zi po 1-21
Dexametazon 40 mg po 1-4; 9-12; 17-20.

Bortezomib 1,3 mg/m2 iv 1,4,8,11 La 21 zile


Lenalidomid 25 mg/zi po 1-14
Dexametazon 20 mg po 1-2, 4-5, 8-9, 11-12

Lenalidomid 25 mg/zi po 1-21


Dexametazon 40 mg po 1,8,15,22 La 28 zile

Doxorubicin liposomal 40 mg/m2 iv 1 La 28 zile


Vincristin 1,4 mg/m2 iv 1
Dexametazon 40 mg po 1-4

2. Dup obinerea remisiunii de boal, se va recurge la aferez pentru recoltarea


de celule stem. n acest sens se utilizeaz doze mari de ciclofosfamid i factori de
cretere. Pentru transplantul autolog de celule stem se folosete un regim de condiionare
bazat pe doze mari de melphalan (140-200 mg/m2).
3. n recderile dup transplant se poate recurge la un al doilea transplant autolog
dac recderea s-a produs la mai mult de 12 luni; n cazul n care recderea a aprut la un
interval mai scurt, se vor administra ageni neutilizai n combinaiile aplicate iniial.
Recderea i dup al doilea transplant autolog este indicaie pentru recurgerea la transplant
allogen (ca terapie de salvare).

Aspecte speciale ale tratamentului MM

1. Terapia de salvare este utilizat la pacienii care au reczut sau prezint boal
progresiv primar dup transplant, precum i la cei ineligibili pentru transplant, dar cu boal
progresiv sau care au reczut dup terapia iniial de inducie. Dac iniial a fost obinut o
remisiune susinut a bolii cu un anumit regim, se va relua tratamentul cu acea combinaie.
Terapia de salvare include combinaiile amintite mai sus, dar care nu au fost utilizate iniial.
Lenalidomida i thalidomida pot fi utilizai ca ageni singuri. Pomalidomida (4 mg po, zilele 1-
21) poate fi administrat n cicluri repetate la 28 de zile, singur sau n asociere cu
dexamethazon, mai ales la pacienii care au primit dou tipuri de combinaii anterior.
2. n cazurile cu afectare renal este preferat combinaia bortezomib +
dexamethazon. Trebuie evitate medicamentele cu toxicitate renal, ndeosebi AINS i
substanele de contrast.
3. n caz de creatininemie peste 2 mg%, hipercalcemie (peste 11 mg%), uricozurie,
infecii severe i anemie pronunat tratamentul citostatic trebuie amnat pn la
corectarea acestora. n aceste situaii se aplic un tratament adjuvant constnd din:
administrarea de snge, echilibrarea balanei hidro-electrolitice, combaterea hiperuricemiei
cu Allopurinol (Milurit), hidratare susinut, administrare de bifosfonai (pamidronat sau
140

acid zoledronic), per os sau n perfuzie, pentru stimularea refacerii osoase, calmarea durerii
i mbuntirea calitii vieii.
4. Pentru refacerea mduvei osoase dup chimioterapia aplicat, ndeosebi a
anemiei, se poate recurge la preparate de eritropoietin alfa (EprexR) sau beta
(NeorecormonR) cu administrare subcutanat sptmnal sau la darbepoietin (AranespR)
cu administrare la trei sptmni.
5. n anumite situaii (hipervscozitate accentuat) se poate recurge la
plasmaferez pentru reducerea nivelului de lanuri uoare.
6. Profilaxia antiviral pentru Herpes zoster este recomandat la pacieii care
primesc bortezomib (doze mici de Acyclovir). De asemenea, se indic profilaxie antiviral,
antiparazitar (Pneumocystis jivoreci) i antifungic n cazul utilizrii de regimuri cu doze
mari de cortisteroizi.
7. Se recomand profilaxie anticoagulant la bolnavii tratai cu thalidomid sau
lenalidomid, datorit constatrii unei incidene crescute a trombozelor venoase.
8. Plasmocitomul tisular poate fi tratat chirurgical (cu excepia celui localizat
cefalic sau la gt) sau prin radioterapie local. Radioterapia are, de asemenea, rol n
tratamentul leziunilor focale simptomatice (calmarea durerii). n cazul prbuirilor
vertebrale se poate recurge la vertebroplastie sau kyphoplastie.

Urmrirea evoluiei pacienilor include analiza hemoleucogramei, electroforeza


sau/i determinarea de lanuri uoare din ser i urin, determinarea creatininei, calcemiei i
2-MG la fiecare 3-6 luni. n cazurile cu dureri osoase se vor efectua radiografii sau
rezonan magnetic a scheletului pentru detectarea de posibile noi leziuni osoase.

B. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM

Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) este o afeciune care rezult n urma


proliferrii maligne a unor celule cu caracter limfoplasmocitoid, limfocite B cu memorie
secretoare de IgM (macroglobulin) cu caracter monoclonal. MW reprezint corespondentul
leucemic al limfomului limfoplasmocitoid. Este o boal relativ rar (inciden < 0,5/100
000/an), cu uoar predispoziie pentru sexul masculin (raport 2:1), mai frecvent n jurul
vrstei de 60-65 ani.
Etiopatogenie
Etiologia MW este necunoscut. n etiopatogenia ei sunt incriminai factori genetici,
factori toxici (azbestul) i factori virali (HTLV-I). Celula care prolifereaz este situat pe o
treapt naintat de difereniere i asociaz caractere ale limfocitului mic i ale plasmocitului.
Aceast celul limfoplasmocitar poate fi ntlnit n circulaie, ceea ce explic aspectele
subleucemice sau leucemice, adesea constatate n BW, precum i expansiunea
procesului neoplazic n splin, ganglioni limfatici, ficat i n alte viscere sau esuturi.
Pot astfel aprea, n evoluia bolii, fenomene de insuficien medular (cu anemie, tendin
la infecii, fenomene hemoragipare), hepatosplenomegalie, adenopatii, semne de afectare a
altor organe. Acumularea IgM n plasm modific vscozitatea i scurgerea sngelui,
nvelete elementele figurate i factorii de coagulare, cu consecine similare celor descrise la
mielomul multiplu (MM). De asemenea, apar complexe IgM + IgG care se pot comporta ca
i crioglobuline sau ca factor reumatoid, provocnd fenomene de tip Raynaud i de poliartrit
reumatoid, sau se pot depune n pereii vaselor mici din piele i glomerulii renali.
i n MW apar disfuncii ale sistemului imunitar rspunztoare de creterea
incidenei infeciilor sau de apariia citopeniilor autoimune. Amiloidoza este mai rar dect n
MM i se poate nsoi de sindrom nefrotic.
Tablou clinic
Debutul bolii este insidios, cu astenie, scdere ponderal, paloare, anorexie. n
evoluia bolii apar fenomene hemoragipare (epistaxis, gingivoragii, purpur). Adesea este
prezent intolerana la frig, tulburri de vedere, manifestri neurologice (radiculite, nevralgii)
141

i poliartralgii mimnd poliartrita reumatoid. Polineuropatia are caracter progresiv i este


cauzat de depunerea de IgM n tecile mielinice sau de leziuni n "vasa nervorum".
Precipitarea intravascular de crioglobulin se va manifesta clinic prin acrocianoz,
fenomene Raynaud, urticarie "a frigore", purpur, artralgii sau chiar accidente vasculare
cerebrale. Cnd vscozitatea serului depete 4 CP apar manifestri clinice ale sindromului
de hipervscozitate similare cu cele din MM i care pot merge pn la coma
"paraproteinemic".
Examenul obiectiv evideniaz adenopatiile, uneori generalizate, hepato-
splenomegalia (moderat) i modificrile cutanate cauzate de precipitarea crioglobulinei.
Aproximativ 25% din cazuri pot evolua cu un tablou clinic atenuat sau pot fi
asimptomatice (smoldering MW).
Examinri paraclinice
1. Examenul sngelui periferic detecteaz, n cele mai multe cazuri, anemia
moderat, cu eritrocite dispuse n rulouri. Numrul leucocitelor este normal, adesea ns este
prezent o leucocitoz cu caracter subleucemic. Trombocitopenia, relativ frecvent, este
urmarea insuficienei medulare i a distrugerii autoimune. n cazurile cu anemie hemolitic
testul Coombs este pozitiv.
2. Examenul mduvei osoase pune n eviden o mduv hipercelular, cu
predominana celulelor limfoplasmocitare ce au incluzii intracitoplasmatice PAS pozitive
(formate din Ig), un procent uor crescut de plasmocite. Examinarea biopsiei osteo-medulare
relev un infiltrat tumoral predominant de tip intertrabecular.
3. Disproteinemia explic accelerarea VSH, creterea titrului proteinelor plasmatice,
cu hipergamaglobulinemie de tip monoclonal prin creterea IgM (ndeosebi cu lanuri uoare
kapa), scderea titrurilor IgG i IgA, test Sia pozitiv, uneori caracterul de crioglobulin al IgM.
Proteinuria Bence-Jones este mai rar dect n MM.
4. Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice circulante i a celor medulare
permite diagnosticul pozitiv i cel diferenial (de alte limfoproliferri B): pozitivitate pentru
markerii pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79), IgM membranare, negativitate pentru CD10,
CD23, CD103, CD138, pozitivitate slab, rar pentru CD5.
5. Examinri imagistice: se recomand tomografia computerizat a toracelui,
abdomenului i pelvisului, n scopul cuantificrii determinrilor ganglionare, a splenomegaliei,
evidenierea altor localizari extramedulare de boal. Rezonana magnetic poate fi utilizat
pentru evaluarea extensiei determinrilor osteo-medulare.
6. Examenul fundului de ochi: modificri datorate hipervscozitii (vase tortuoase,
cu aspect de crnciori, edem papilar, microhemoragii), mai ales dac valorile IgM
depesc 3000 mg/dl.
7. Examenul citogenetic: la circa jumtate dintre pacieni se poate observa deleia
6q fr a fi ns clarificat nc impactul diagnostic i/sau prognostic al acestei anomalii.
Studiul citogenetic nu este indicat de rutin.
8. Valorile sczute ale albuminemiei (sub 3,5-4g/dl) i cele crescute ale
beta2microglobulinei (peste 3-3,5mg/l) sunt considerate elemente de prognostic negativ.
7. Funciile hepatice i renale sunt deseori alterate, prin infiltrat de boal sau
depunere de amiloid.
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al MW se bazeaz pe 4 grupe de criterii:
1. Suspiciunea clinic: vrsta peste 50 de ani, hipertrofia organelor limfoide,
prezena sindromului anemic, hemoragic i a celui de hipervscozitate seric
(tulburri neurologice).
2. Examene de orientare: VSH mult accelerat, rulouri eritrocitare,
hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv, hipervscozitate
seric (peste 2 CP).
3. Examene de prezumpie: proliferare limfoplasmocitar (peste 20-25%) n
mduva osoas.
142

4. Elemente de confirmare: creterea titrului IgM peste 1.000 mg%, cu scderea


titrului IgG i IgA, caracterul monoclonal al IgM, imonofenotipul celulelor
leucemice.

Diagnosticul diferenial se face cu


- alte boli n care poate s apar IgM cu caracter monoclonal cum ar fi LLC i LNH
- afeciuni evolund cu creteri anormale de IgM, cel mai adesea policlonale: cancere
viscerale (plmn, piele, prostat), boli de colagen, infecii cronice (toxoplasmoza),
ciroza hepatic
Evoluia
Este variabil, cel mai adesea progresiv, cu supravieuiri de la 2-3 ani la peste 10
ani de zile. Decesul se produce n urma complicaiilor: infecii (ndeosebi pulmonare),
hemoragii, complicaii neurologice legate de sindromul de hipervscozitate (cu com
paraproteinemic), mai rar insuficien renal.
Tratament
n formele cu evoluie lent (aparent staionare) bolnavul se urmrete cu atenie
(clinic i laborator), tratamentul fiind amnat. Pacienii asimptomatici, cu valori ale beta-2-
microglobulinei sub 3g/dl i Hgb>12g/dl pot avea o evoluie indolent a bolii, nefiind nevoie
de terapie mult timp, chiar dac valorile IgM monoclonale sunt crescute (de exemplu peste
3000mg/dl).
Terapia specific devine necesar n formele mai agresive de boal, n caz de
simptome marcate (febra recurent, transpiraii profuze, scdere ponderala semnificativ),
anemie simptomatic, organomegalii (limfadenopatie, splenomegalie) progresive, citopenii
evidente secundare infiltrrii medulare - hemoglobin <10g/dl, trombocite < 100 000/mm3,
sindrom de hipervscozitate, neuropatie periferic simptomatic, crioglobulinemie
simptomatic, insuficien renal.
Mijloace terapeutice:
A. Tratamentul suportiv: tratamentul infeciilor, roborante, tratamentul
hiperuricemiei, tratamentul insuficienei renale. n prezena sindromului de hipervscozitate,
transfuziile de mas eritrocitar se vor administra cu pruden, existnd pericolul creterii la
valori critice ale vscozitii sanguine.
B. Plasmafereza reduce simptomele asociate sindromului de hipervscozitate,
manifestrile datorate polineuropatiei.
C. Tratamentul anemiei: se va adresa mecanismului generator predominant. Anemia
hipocrom, microcitar prin tulburrea metabolismului fierului (utilizare neeficient) nu
rspunde la preparate orale, fiind necesare preparate cu administrare intravenoas.
D. Chimioterapia citostatic:
Citostatice utilizate n terapia MW, ca i monoterapie sau n diferite combinaii, sunt:
a. Ageni alkilani: chlorambucil (ex 6-10mg/zi, 7-14 zile, cicluri repetate la 28 zile),
ciclofosfamida, melphalan (Alkeran), singuri sau n asociere cu cortizonice (prednison,
metilprednisolon sau dexametazon). Schemele sunt similare celor din MM sau LNH cu
malignitate redus; tratamentul se oprete dup obinerea remisiunii (restabilirea clinic i
hematologic, dispariia organomegaliei, reducerea componentului monoclonal) i se reia la
recdere.
b. Analogi purinici- n principal fludarabina (scheme identice cu cele din LLC), mai
rar cladribina (scheme identice cu cele din HCL); ratele de rspuns i calitatea remisiilor
sunt superioare chlorambucilului, ns i complicaiile secundare imunosupresiei sunt mai
frecvente. Pentru creterea eficienei se utilizeaz asocierea fludarabin+ciclofosfamid (FC)
sau rituximab+fludarabin+ciclofosfamid (R-FC).
c. Anticorpi monoclonali:
anti CD20 (rituximab, ofatumumab) utili n principal la pacienii cu citopenii
severe, neuropatii simptomatice; se pot administra n monoterapie sau n asociere cu
143

analogi purinici sau/i alkilani. Ofatumumab este un anticorp munoclonal total


umanizat, ce se poate utiliza i la pacienii cu intoleran la rituximab. La nceputul
tratamentului se descrie, la ambele preparate, fenomenul de tumor flare, creterea
valorilor IgM monoclonale i accentuarea hipervscozitii.
anti CD52 (alemtuzumab) - mai puin utilizai datorit incidenei ridicate a infeciilor
oportuniste severe (reactivare citomegalovirus, aspergiloza, infecii micobacteriene,
etc).
d. Cazurile refractare sau cu recdere de boal
Inhibitor de proteasom (bortezomib) n scheme similare celor utilizate n MM.
Risc crescut de agravare a polineuropatiei.
Ageni imunomodulatori (talidomida, lenalidomida) singuri sau n combinaii.
Inhibitor al cii mTOR (utilizat n principal n tratamentul carcinomului renal)
everolimus.

e. Chimioterapia high-dose urmat de transplant de celule stem hematopoietice


(auto- sau allotransplant): este singurul mijloc terapeutic cu potenial curativ. Datorit
morbiditii i mortalitaii asociate procedurii, este ns indicat doar cazurilor selecionate, la
tineri.

C. GAMAPATIA MONOCLONAL DE SEMNIFICAIE


NEDETERMINAT

Gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat (GMSN) este o condiie


premalign asimptomatic caracterizat printr-o proliferare monoclonal, limitat de
plasmocite n mduva osoas i absena afectrii de organe int. Este cea mai comun
discrazie plasmocitar, cu o prevalen de 3% n populaia general peste vrsta de 50
de ani. Prevalena crete cu vrsta ajungnd la 5% peste 75 de ani. Adesea este
descoperit ntmpltor, n timpul determinrii proteinelor serice sau a proteinuriei.
GMSN este caracterizat prin prezena unei proteinemii monoclonale IgG < 3,5 g/dl
sau a unei proteinemii monoclonale IgA < 2 g/dl, prin plasmocitoz medular < 10%, lipsa
leziunilor osteolitice i lipsa manifestrilor clinice de mielom multiplu sau alt afeciune
plasmocitar.
GMSN este asimptomatic (prezena durerilor osoase sau a anemiei ndreapt
diagnosticul nspre un mielom multiplu sau alt afeciune plasmocitar). Ea poate s
apar n variate condiii, ndeosebi inflamaii cronice sau stimulri cronice antigenice.
Frecvent este asociat cu infecia cu virusul HIV, n hepatita cronic viral C, n
artrita reumatoid i poate s dispar odat cu tratamentul sau rezolvarea acestor
afeciuni.
Mijloacele de diagnostic sunt similare cu cele din MM. Evoluia este cronic, cu un
risc de 1% pe an al progresiei nspre o boal plasmocitar malign (MM) ca urmare a
instabilitii genomice ce caracterizeaz GMSN.
GMSN nu are indicaie de tratament. Se impune o urmrire la intervale de 3-6 luni
timp de doi ani prin efectuarea de electroforeze ale proteinelor serice i urinare,
urmrirea hemogramei i creatininemiei. Ulterior, monitorizarea va fi efectuat anual, iar
n cazul evoluiei spre un MM atitudinea diagnostic i terapeutic va fi identic cu cea
descris la MM.

X. SINDROAMELE HEMORAGIPARE

Sindroamele hemoragice sau hemoragipare (sau diatezele hemoragice) sunt stri


patologice caracterizate printr-o tendin exagerat, anormal, de producere a unor
hemoragii cu caracter generalizat.
144

Prin tendina exagerat, anormal, se nelege faptul c hemoragiile apar la


traumatisme de intensitate mai mic dect n mod normal sau chiar spontan, fr nici un
traumatism.
Hemoragiile au un caracter generalizat, adic pot s apar n orice parte a
organismului, spre deosebire de hemoragiile cu cauz strict local, ca de exemplu: ntr-un
ulcer gastric sau duodenal, o leziune tuberculoas pulmonar, o litiaz renal, o afeciune
inflamatorie sau dishor-monal uterin. Tendina la hemoragie este generalizat; totui exist
anumite zone de predilecie: mucoasa nasal sau gingival, mucoasa uterin, tegumen-tele
membrelor inferioare (din cauza presiunii hidrostatice mai mari etc).
Sindroamele hemoragice reprezint un grup de afeciuni, dobndite sau ereditare,
care apar n urma tulburrilor mecanismelor hemostazei i/sau fibrinolizei. De aceea, pentru
o mai uoar nelegere, se impune cunoaterea principalelor aspecte de fiziologie a
hemostazei i fibrinolizei.

A. HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA (ASPECTE FIZIOLOGICE)

Hemostaza fiziologic este definit ca un ansamblu de mecanisme cu rol de


aprare a organismului: n urma lezrii unui vas de snge ea asigur oprirea hemoragiei i
permite repararea rapid a leziunilor endoteliale. Ea implic un ansamblu complex de
procese mecanice, chimice, fizico-chimice i biologice, la care particip, ntr-o ordine
cronologic bine definit, factori tisulari, vasculari, celulari i umorali. Hemostaza determin
formarea unor cheaguri de snge insolubile la nivelul breelor vasculare, protejndu-le pn
la cicatrizarea lor. In vivo, hemostaza este eficient n principal n hemoragiile vaselor mici.
Rspunsul vascular imediat la traumatism este vasoconstricia. n scurt timp
hemoragia va fi oprit temporar, cu formarea unui dop provizoriu, trombusul plachetar.
Acesta este ns friabil i poate fi dislocat de ctre sngele circulant. Concomitent se
activeaz proteinele de coagulare care, dup o serie de reacii, vor duce la formarea
cheagului de fibrin. Acesta este stabil i are o bun eficien hemostatic. Pentru ca
cheagul s rmn limitat doar la nivelul leziunii vasculare, simultan se activeaz
mecanisme de control, neutralizante (inhibitori ai coagulrii).
Activarea factorilor fibrinolitici, cu scopul de a produce solubilizarea lent i liza
cheagului de fibrin (fibrinoliza) i regenerarea endoteliului vascular, vor contribui la
repermeabilizarea vascular i implicit reluarea circulaiei. Aciunea unor mecanisme
simultane de control permit meninerea sistemului fibrinolitic doar n teritoriul cheagului
hemostatic.
Hemostaza i fibrinoliza reprezint deci dou aspecte aparent opuse i disociate ale
unei funcii sanguine unice, denumite echilibru fluido-coagulant (homeostazia
hemostazei). ntre sistemul coagularii i fibrinolizei, ca i ntre acestea i alte mecanisme de
aprare (cum ar fi inflamaia i imunitatea), exist numeroase interconexiuni i interrelaii.

HEMOSTAZA

Factorii hemostazei sunt reprezentai de vasele sanguine, plcuele sanguine


(trombocitele) i constituienii plasmatici ("factori" sau proteine specifice ale plasmei). Cu
participarea concomitent a acestora, hemostaza se desfoar n trei etape: vasculo-
plachetar, coagularea i etapa trombodinamic (sinereza i retracia cheagului).
1. Rolul peretelui n hemostaz
Pe lng vasoconstricia postlezional (reflex, neurogen), peretele vascular
intervine n hemostaz att prin celulele endoteliale ct i prin straturile subendoteliale
(colagen, microfibrile, membran bazal, celule musculare netede). Exist, totodat,
interrelaii precise ntre structurile peretelui vascular pe de o parte i plcuele sanguine i
factorii plasmatici ai coagulrii pe de alt parte. Unele dintre elementele peretelui vascular au
un rol antitrombotic (protecia oferit de endoteliu prin efectul de tip silicon i prin sinteza
de heparin, de activator al fibrinolizei i eliberare de prostaciclin PG 2, prin sinteza de
145

trombomodulin, protein S i factor LACI - "lipoprotein-associated coagulation inhibitor" =


inhibitorul coagulrii asociat lipoproteinelor), n timp ce altele au un rol hemostatic i
reparator (aderarea plcuelor sanguine la structurile subendoteliale, proliferarea celulelor
musculare netede sub influena factorului mitogen plachetar, producerea factorului von
Willebrand de ctre celulele endoteliale lezate i a inhibitorilor activatorului tisular al
plasminogenului).

2. Participarea trombocitului n hemostaz


n urma vasoconstriciei, plcuele sanguine margineaz i ader la straturile
subendoteliale de colagen (prin intermediul factorului von Willebrand i a glicoproteinelor GP
I i GP IIb/IIIa de pe membrana plachetar), formnd un tapet plachetar colmator al breei
vasculare.
n interiorul citoplasmei plachetare vor avea loc transformri metabolice foarte
complexe, care vor duce la formarea de prostaglandine i tromboxan; acestea, alturi de
ADP, vor declana agregarea plachetar reversibil. Aceste substane devin disponibile
prin reacia de eliberare ("release"), n cadrul creia se mai elibereaz: calciul ionic (rol n
contracia actomiozinei trombocitare), factorul 4 plachetar (antiheparin, cu rol de
neutralizare a heparinemiei fiziologice), beta-tromboglobulina (cu rol de neutralizare a
efectului antiagregant plachetar al prostaciclinei sintetizate de endoteliul sntos din jurul
injuriei), serotonina (cu rol de nlocuire a vasoconstriciei reflexe iniiale printr-o
vasoconstricie chimic). Se formeaz trombul plachetar lax care va fi transformat n tromb
plachetar ferm n urma agregrii ireversibile (prin participarea i a altor factori plachetari,
dar i a unor factori plasmatici pe calea extrinsec a coagulrii).
Trombocitul particip deci n hemostaz pe de o parte prin funcia sa hemostatic
trombodinamic (adezine, agregare, metamorfoz vscoas) i prin funcia sa
tromboplastic, asigurat prin constituienii biochimici plachetari (factorul 3 i ceilali factori
proprii sau transportai de trombocit) implicai n coagularea sanguin. De menionat c,
factorii plachetari intervin n permanen, n momente precise ale procesului de coagulare,
completnd aciunea factorilor plasmatici ai acestuia.

3. Coagularea
Coagularea este doar o etap a hemostazei, avnd ca rezultat formarea de fibrin i
ducnd la realizarea unei hemostaze de durat i de calitate. Coagularea const ntr-un lan
de reacii n cascad, autoactivat, n care intervin numeroi factori plasmatici, trombocitari
i tisulari, pentru formarea trombului de fibrin.
Factorii plasmatici ai coagulrii sunt: fibrinogenul (F.I), protrombina (F.II),
tromboplastina (F.III), calciul (F.IV), proaccelerina (F.V), proconvertina (F.VII), globulina
antihemofilic A (F.VIII), globulina antihemofilic B (F.IX, Christmas), factorul Stuart-Prower
(F.X), factorul Rosenthal (F.XI), factorul de contact (F. XII, Hageman), factorul stabilizator al
fibrinei (F. XIII, FSF). n prezent mai sunt recunoscui ca i factori plasmatici ai coagulrii:
prekalicreina (F. Fletcher) i kininogenul cu greutate molecular mare (F. Fitzgerald, HMWK).
Coagularea se desfoar n mai multe etape: tromboplastinoformarea,
trombinoformarea i fibrinoformarea.
a) Tromboplastinoformarea, avnd ca rezultat producerea unei tromboplastine
active, se desfoar pe dou ci: intrinsec (endogen) i extrinsec (exogen). Pe calea
intrinsec, activarea se produce pornindu-se de la F. XII, n prezena kininogenului (HMWK)
i a kalicreinei, cascada coagulrii continund cu activarea factorilor XI, IX, VIII i X; F. X
activat (Xa) se absoarbe pe F. V n prezen de calciu (Ca++) i fosfolipid plachetar,
realiznd activatorul protrombinei sau tromboplastina activ.

Tabelul nr. XVIII. Factorii procoagulani: nomenclatura standard i sinonime


146

Depend
Fact Sinonime Rolul n coagulare ena de
Loc de
or vit K
produci
e

I Fibrinogen Substrat, precursor al fibrinei Ficat -


II Protrombin Proenzim, precursor al Ficat +
trombinei
III Tromboplastin, factor Cofactor lipoproteic Majoritatea -
tisular (FT), trombokinaz celulelor,
ndeosebi n
endoteliile
vasculare
IV Ca++ Cofactor Ubicuitar -
V Proaccelerina Cofactor, rol n activarea Ficat, endotelii -
protrombinei
VII Proconvertina Proenzim, rol n iniierea cii Ficat +
extrinseci
VIII Factor antihemofilic A Cofactor, rol n activarea FX Ficat, endotelii -
vW Factor von Willebrand Transportor i stabilizator al Endotelii -
FVIII, rol n adeziunea
trombocitar
IX Factor antihemofilic B, Proenzim, rol n activarea FX, Ficat +
factor Christmas activat de FVIIa i FXIa
X Factor Stuart-Prower Proenzim, activeaz Ficat +
protrombina
XI Factor Rosenthal, Proenzim, rol n activarea Ficat -
antecedent plasmatic al FIX, activat de FXIIa
tromboplastinei
XII Factor Hageman Proenzim, iniiaz coagularea Ficat -
pe cale intrinsec
XIII Factor stabilizator al Proenzim transamidazic, rol Ficat, -
fibrinei n legarea covalent a megacariocite
monomerilor de fibrin i n
creterea rezistenei fa de
fibrinoliz
PK Prekalicrein, factor Proenzim, rol n activarea Ficat -
Fletcher intrinsec, de contact a FXII
KGM Kininogen cu mas Cofactor, rol n activarea Ficat -
M molecular mare, factor intrinsec, de contact,
Fitzgerald favorizeaz activarea FXII i a
kalicreinei

Pe calea extrinsec, tromboplastina se formeaz n urma activrii F. VII de ctre o


lipoprotein tisular. F. VIIa va aciona, n continuare, pe o cale comun cu
tromboplastinoformarea endogen: activnd F. X, iar acesta adsorbindu-se pe F. V i dnd
natere tromboplastinei active (protrombinaza).
b) Trombinoformarea, avnd ca punct de plecare protrombina, trece printr-o etap
intermediar de pretrombin, din care, n urma eliberrii unei proteine lipsite de activitate n
procesul de coagulare, se formeaz trombina.
c) Fibrinoformarea se desfoar sub aciunea proteolitic a trombinei, ducnd la
formarea de monomeri de fibrin; prin polimerizarea acestora rezult fibrina solubil,
care, sub aciunea F. XIII i a Ca++ se solidific i realizeaz trombul de fibrin insolubil.
4. n urma formrii cheagului are loc procesul de sinerez i cel de retracie a
cheagului (sub influena retractozimului produs de trombocite), cu formarea unui cheag
147

dens i ferm, corespunztor necesitilor trombodinamice ale hemostazei (etapa


trombodinamic).

Fig nr.10. Cascada coagulrii

Mecanisme inhibitorii specifice mpiedic extinderea cheagurilor la distan de


teritoriul injuriei vasculare, asigurnd meninerea fluiditii sngelui n zonele indemne ale
patului circulator.
n reglarea hemostazei intervin mecanisme complexe: fluxul sanguin, clearence-ul
SRE pentru factorii activai de coagulare i un control biochimic (sistemul antitrombinei III -
AT III, sistemul protein C - protein S-trombomodulin, mecanismul LACI).

n ultimii ani se accentueaz pe rolul predominant al cii extrinseci (sau calea factorului
tisular) elaborndu-se o nou schem a coagulrii (figura nr. 10).
Factorul tisular (TF) eliberat din celulele endoteliale formeaz cu FVII un complex
TF/FVIIa/lipid care poate activa care poate activa numai FX, dar i FIX. Se va ajunge la
producerea trombinei cu formarea de fibrin. Trombina poate, de asemenea, activa FXI
ajungndu-se la o activare adiional a FIX. Reglatorul activrii cascadei coagulrii prin acest
mecanism este inhibitorul cii factorului tisular (TFPI). Acesta inhib complexul FVIIa/TF/FXa
limitnd astfel producerea de FXa de ctre FVIIa/TF, Fxa nemaiputnd fi produs dect prin
activarea FXI sau FIX. Noul concept scoate n eviden rolul FXI n hemostaz.
148

Figura nr. 11. Schema revizuit a coagulrii

FIBRINOLIZA

Sistemul fibrinolitic este aparent mai puin complicat dect cel al hemostazei, dei
exist o similitudine structural n sensul prezenei unui mecanism declanator, a existenei a
dou ci de activare a fibrinolizei (directe sau extrinseci i indirecte sau intrinseci) i a unui
sistem de limitare a acesteia. Sistemul fibrinolitic este alctuit din dou grupe de substane):
1. - lizokinaze sau activatori care pot avea sediul n endoteliile vasculare (activator
indirect) sau n celulele tuturor esuturilor i n endoteliul vascular (activatori indireci).
2. - proactivatorul plasmatic i plasminogenul, substane aflate n plasm, n
stare inactiv, ca precursori sau proenzime.
Din aciunea primului grup asupra celui de-al doilea, prin aa-numita activare
(direct sau indirect), ia natere din plasminogen o puternic enzim proteolitic, plasmina,
care va avea efect de digerare a fibrinei n peptide, produi solubili cu molecul mic (PDF =
produi de degradare a fibrinei), incapabili a mai forma o reea coerent, dar care au n
schimb proprieti anticoagulante.
n cazul activrii directe (sistemul extrinsec) activatorii tisulari acioneaz nemijlocit
asupra plasminogenului i l activeaz n plasmin. Principalii activatori ai sistemului
extrinsec sunt activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) i urokinaza (UK; produs de
celulele renale i de ctre epiteliile glandulare).
Activarea indirect (sistemul intrinsec) cunoate, ntr-o prim etap, aciunea
lizokinazelor asupra proactivatorului plasmatic (cu formarea unui activator labil), iar ntr-o a
doua etap activatorul labil activeaz plasminogenul n plasmin. Activarea indirect este
realizat de sistemul de contact al coagulrii (kininogenul, kalicreina i F. XII).
Exist i o alt cale de activare a sistemului fibrinolitic, prin ageni farmacologici
(streptokinaza i alte kinaze bacteriene).
Punerea n micare a sistemului fibrinolitic se face (indiferent c este vorba despre
cadrul fiziologic sau patologic) n momentul eliberrii kinazelor din esuturi, eliberare care are
loc n anumite situaii i este datorit unei game foarte variate de declanatori fibrinolitici.
Acetia pot fi:
a) - declanatori chimici: medicamente (derivai adrenalitici, hipoten-sive, hormoni
foliculari i androgeni), toxice, alimente;
b) - declanatori fizici: orice stres mai mult sau mai puin violent; sepsisul, prin
distrugere tisular i prin efectul toxinelor; sarcina; toxinele microbiene i virale; curentul
149

electric; cldura; alcoolul n cantiti mari; efortul fizic, fie cel foarte violent i de durat scurt
(haltere, box, lupte libere), fie cel de durat lung, dar mai puin violent (curse cicliste, tietori
de lemne).
Mecanismul trombolizei. Declanatorul fiziologic al fibrinolizei l reprezint nsui
cheagul sanguin, care excit proprioceptorii endoteliali din capilare. n condiii fiziologice,
acest sistem fibrinolitic acioneaz ns, doar unde i cnd este nevoie, asigurnd
ndeprtarea depozitelor de fibrin, fr a duce la o degradare proteolitic a proteinelor
plasmatice i tisulare. n cheagul format se gsesc att factori ai coagulrii ct i
proactivatori i plasminogen. n urma stimulrii de ctre cheag a proprioceptorilor endotelio-
capilari, din acesta ptrund n cheag lizokinaze care vor transforma proactivatorii n activatori
i, prin aciunea acestora asupra plasminogenului, ia natere plasmina. Aciunea acesteia
ncepe n mijlocul cheagului format, are un sens centrifug ducnd la permeabilizarea
progresiv a lumenului capilar i explicnd "muenia" clinic i de laborator a fibrinolizei
fiziologice.

n afara reelei de fibrin, n faza lichid a plasmei, plasmina este rapid inactivat de
ctre antiproteazele din circulaie i, sub forma unor complexe plasmin-antiplasmin, va fi
eliminat prin rinichi.
Sistemul fibrinolitic este reglat i controlat de o manier asemntoare
coagulrii, factorilor activatori opunndu-li-se mecanisme de inhibiie realizate prin
antiactivatori (PAI - inhibitorul activatorului plasminogenului; inhibitorul C1-esterazei;
antiurokinaza) i antiplasmine (alfa-2-antiplasmina, alfa-2-macroglobulina, alfa-1-antitripsina,
AT III).

Activarea de contact a coagulrii


kininogen (KGMM)
FXII FXIIa

Prekalicrein Kalicrein

Bradikinin
Inflamaie
Activare complement
PLASMINOGEN PLASMIN...

t-PA Cheag de fibrin

UK

PDF
Medicamente
(X, Y, D, E)
(terapeutic)
D-dimeri

Factori fizici,
chimici, biologici
extremi
150

Fig nr. 12. Ci de activare a sistemului enzimatic fibrinolitic

ntre sistemul coagulrii i cel al fibrinolizei exist asemnri funcionale i


interrelaii complexe. Fibrina reprezint factorul comun al coagulrii i fibrinolizei. Se poate
vorbi despre o activare simultan, prin intermediul factorilor de contact, a coagulrii,
fibrinolizei, sistemului kininoformator (i acesta cu o cale intrinsec i o cale
extrinsec de activare) i sistemului complementului (cu o cale clasic i o cale
alternativ de activare). Factorul XII acioneaz n stadiul incipient al fiecruia din cele 4
sisteme activnd profactorii premergtori respectivi. Kalicreina catalizeaz transformarea
plasminogenului n plasmin (i deci activarea fibrinolizei), iar plasmina poate duce la
activarea F XII. Kalicreina, plasmina i trombina pot determina activarea, la diverse nivele, a
cascadei enzimatice a complementului. Aciunea factorilor activatori ai coagulrii, ca i ai
fibrinolizei, este n echilibru cu aciunea unor factori i mecanisme anticoagulante i
antifibrinolitice. Aceste interrelaii complexe ntre sistemele proteazice amintite, realizate prin
mecanisme de feed-back, au ca scop final i asigurarea homeostaziei hemostazei.

B. INVESTIGAREA HEMOSTAZEI I FIBRINOLIZEI

Programul de investigare a hemostazei i fibrinolizei se realizeaz prin baterii de


teste, n dou etape: de orientare (teste de triaj) i de analiz (teste specifice n cadrul
investigaiei intite).

a) Investigaia de triaj, incluznd toate mecanismele hemostazei i fibrinolizei,


cuprinde urmtoarele teste:
1. Timp de sngerare (TS) (N: 2-4 minute);
2. Testul garoului (Rumpell-Leed);
3. Numrul trombocitelor (N: 150.000.-300.000./mmc);
4. Timpul Howell (TH; N: 70-140 secunde);
5. Timpul Quick (TQ; N: 13-15 secunde) sau activitatea de protrombin (AP; N: 80-
100%);
6. Timpul tromboplastinei pariale (PTT; N: 60-110 secunde) sau PTT activat (PTTa;
N: 35-45 secunde);
7. Determinarea fibrinogenemiei (N: 200-400 mg%);
8. Timpul de liz al cheagului euglobulinic (TLCE; N: 180 30 min la brbai i 150
30 min la femei);
9. Timpul activrii reziduale a serului (TARS; N: 50-70 secunde);
10. Retracia cheagului (N: 20-40%).

b) Investigaia intit include un numr relativ mare de teste investigatorii, cu


caracter semianalitic sau analitic:
- determinarea factorilor i funciilor plachetare;
- timpul protrombinei serice;
- timpul de trombin (TT; N: 15-20 secunde);
- timpul de reptilaz (TR; N: 15-20 secunde);
- determinarea lipsei unor factori;
- fibrinoliza spontan (N: 5-10%);
- testul pentru monomeri de fibrin (TMF);
- determinarea produilor de degradare ai fibrinogenului i fibrinei
- determinarea de activatori i inhibitori;
- alte teste.
Aceste teste necesit condiii tehnice i de laborator mai laborioase. Ele nu se
efectueaz dect n situaia n care investigaia de triaj nu permite elucidarea defectului de
hemostaz.
151

Tabelul nr. XIX. Explorarea inial (de triaj) a coagulrii

PTT, APTT TQ TT Interpretare

normal prelungit normal Deficit de FVII sau prezena unui inhibitor


specific al FVII
prelungit normal normal Deficit de FXII, XI, VIII, IX, PK, KGMM sau
prezena de inhibitori ai acestora
prelungit prelungit normal Anomalie pe calea comun sau a mai
multor factori (cu excepia fibrinoformrii),
tratament anticoagulant
prelungit prelungit prelungit Anomalie global a coagulrii sau doar
izolat, a fibrinoformrii

Tabelul nr. XX. Cauze uzuale ale prelungirii PT sau/i APTT

Prelungirea TP Prelungirea APTT Prelungirea TP i APTT

- Boal hepatic - Prezena heparinei n plasm - Boal hepatic


-Tratament cu antivitamine K (concentraii semnificative - Tratament cu
(anticoagulante orale) clinic) antivitamine K-
- Deficit de vitamina K (nou - Deficit sau inhibitori ai factorilor (anticoagulante orale)
nscui, malabsorbie, aport VIII, IX, XI, XII supradozaj
insuficient, scderea - Deficit sau inhibitori ai - Deficit de vitamina K
produciei intestinale prekalikreinei sau HMWK - Deficit sau inhibitori ai
bacteriene datorit - Hipofibrinogenemie sau factorilor II, V, X
antibioterapiei) disfibrinogenemie - Coagulare
- Deficit sau inhibitori ai - Recoltare incorect intravascular diseminat
factorilor II, VII, X (traumatism tisular excesiv) - Hipofibrinogenemie,
- Hipofibrinogenemie sau - Anticoagulant lupic disfibrinogenemie
disfibrinogenemie - Prezena heparinei n
- Prezena heparinei n plasm (TP prelungit
plasm (concentraii mari) doar la concentraii mari)
- Anticoagulant lupic - Anticoagulant lupic

C. ETAPELE DE DIAGNOSTIC I CLASIFICAREA


SINDROAMELOR HEMORAGICE

Diagnosticul bolilor hemoragice se face n dou etape mari:


I. Diagnosticul de sindrom
II. Diagnosticul etiopatogenic
I. Diagnosticul de sindrom hemoragipar
Sindromul hemoragipar se poate manifesta cu hemoragii cutanate i cu hemoragii
la nivelul mucoaselor, organelor i esuturilor profunde.
1. Hemoragiile cutanate sau purpura se prezint cu urmtoarele manifestri:
152

- peteii: pete hemoragice superficiale de dimensiuni mici (civa milimetri)


diseminate pe trunchi sau pe membre; seamn cu picturile de purice (care se recunosc
prin faptul c n centru prezint un punct negru);
- echimoze (vnti): pete hemoragice superficiale extinse pe o suprafa ceva mai
mare; sngele infiltreaz difuz esutul, fr s se acumuleze ntr-o cavitate oarecare;
- pete hemoragice n dungi (vibices), care apar la nivelul plicilor cutanate, al
microtraumatismelor exercitate de lenjeria de corp sau prin grataj (cnd exist prurit).
O erupie cutanat hemoragic trebuie difereniat de o erupie eritematoas. La
vitropresiune (apsare cu o lam de sticl) sau imediat dup apsare cu degetul, pata
eritematoas se decoloreaz i apoi se recoloreaz la ctva timp dup ncetarea presiunii,
pe cnd pata hemoragic nu-i schimb culoarea.
Petele hemoragice cutanate i schimb culoarea ntr-un ciclul de 7-10 zile, trecnd
succesiv prin nuane de: rou-nchis, violaceu-albstrui, verzui, glbui. Erupiile cutanate pot
apare n pusee succesive, petele aparinnd fiecrei generaii de hemoragie avnd alt
culoare. Cnd hemoragiile cutanate se repet de mai multe ori, pot rmne pete pigmentare
brune-nchis, ca i cele din sindromul varicos (mai ales la membrele inferioare).
2. Hemoragiile mucoase, viscerale i ale esuturilor profunde se manifest cu:
- epistaxis: hemoragii din mucoasa nazal (pata vascular);
- gingivoragii: hemoragii din mucoasa gingival, care este deosebit de friabil, mai
ales la nivelul papilelor interdentare (care uneori pot fi i hipertrofiate);
- hemoragii digestive superioare manifestate prin hematemez i/sau melen;
- hemoptizii;
- hematurii (microcirculaia renal fiind deosebit de susceptibil la hemoragii);
- hemoragii uterine: menoragii (hemoragii menstruale excesive) i metroragii
(hemoragii uterine n afara menstruaiei);
- hemoragii n esuturile profunde: sufuziuni i hematoame n muchi, articulaii,
caviti seroase etc.;
- hemoragii cerebrale:microhemoragii diseminate sau hemoragii mari (hematoame).
II. Diagnosticul etiopatogenic
Dat fiind multitudinea cauzelor i mecanismelor, este util nti s se identifice tipul
patogenetic al sindromului hemoragipar (adic mecanismul principal prin care se produce)
i apoi cauza concret n cazul dat (boala propriu-zis).
Sindroamele hemoragipare reprezint o tulburare a mecanis-melor de hemostaz
i fibrinoliz. innd cont de factorii implicai n aceste procese, vom clasifica sindroamele
hemoragipare n:
1. Sindroame hemoragice vasculare sau vasogene, n care mecanismul principal
este legat de lezarea peretelui vascular (fragilitate sau permeabilitate crescut);
2. Sindroame hemoragice trombocitare sau trombocitogene, produse prin
scderea numeric (trombocitopenie) sau numai a capacitii funcionale a plcuelor
sanguine (trombocitopatii).
Aceste dou grupuri sunt cunoscute i sub denumirea de sindroame purpurice,
ntruct purpura reprezint elementul clinic principal de manifestare a diatezei hemoragice.
Peteiile din purpurele trombocito-penice au caractere de pete punctiforme simple
(nereliefate), pe cnd cele din purpurele vasculare au caracter de papule sau chiar noduli,
uneori cu centrul necrotic.
3. Sindroame hemoragice prin tulburri de coagulare;
4. Sindroame hemoragipare prin tulburri ale fibrinolizei; n acest grup sunt
cuprinse manifestrile hemoragipare care apar n cadrul hiperfibrinolizei primare, precum i
cele din fibrinoliza secundar din sindromul de coagulare intravascular diseminat (CID).
Ultimele dou grupuri sunt cunoscute i ca sindroame hemofilice, manifestrile
principale fiind hemoragiile mucoase, viscerale i ale esuturilor profunde.
Exist, desigur, i sindroame hemoragipare cu mecanisme combinate.
153

A. Recunoaterea tipului patogenetic al sindromului hemoragipar se poate face


prin utilizarea principalelor teste de triaj i interpretarea judicioas a acestora. Se va ine
seama de urmtoarele aspecte:
a. - Timpul de sngerare (TS) i testul garoului sunt anormale att n purpurele
vasculare, ct i n disfunciile trombocitare;
b. - Cnd se presupune natura trombocitar a sindromului hemora-gipar, pe lng
depistarea unui TS prelungit, se impun: numrarea i examenul morfologic al trombocitelor;
teste de triaj pentru coagularea plasmatic, care implic participarea trombocitelor (TH i
consumul de protrombin); testul retraciei cheagului.
c. - Aprecierea cantitativ a megacariocitelor din mduva osoas ajut la
diferenierea trombocitopeniilor generate de tulburri ale produciei (scderea
megacariocitelor), de cele provocate de consumul exagerat (hiperproducie compensatoare
de megacariocite);
d. - Un numr normal de trombocite asociat unui TS alungit i unui consum de
protrombin scurtat evoc posibilitatea unei alterri a funciei trombocitelor;
e. - Timpul de coagulare (TC) al sngelui total recoltat n eprubet este imprecis,
foarte puin sensibil i n prezent nu se mai utilizeaz;
f. - Pentru investigarea coagulrii plasmatice i localizarea defectului ntr-una din fazele
coagulrii, se utilizeaz TH, PTT i TQ (fig.nr.18). La interpretarea acestora se va ine cont
de urmtoarele:
- se va compara TH cu PTT i PTT cu TQ i niciodat nu se va interpreta TH
fa de TQ (primul este dependent i de plcuele sanguine);
- un TH crescut i un PTT normal probeaz c defectul coagulrii este dat de
plcuele sanguine;
- un PTT prelungit i un TQ normal indic un defect al coagulrii situat pe calea
intrinsec (F. XII, XI, IX, VIII);
- un TQ prelungit i un PTT normal indic afectarea factorului VII;
- prelungirea att a TQ ct i a PTT indic afectarea factorilor din calea comun
a coagulrii (F. X, V, II, I).
g. - Hipofibrinogenemiile sunt de cele mai multe ori secundare CID i fibrinolizei
(sunt prezente i tulburri complexe ale testelor de coagulare);
h. - Prezena monomerilor de fibrin trdeaz existena unui sindrom de CID;
i. - Un TARS sczut (scurtat) pledeaz pentru o stare de hipercoagulabilitate
(eventual se constat i creterea numrului trombocitelor, hiperfibrinogenemie).

B. Anumite aspecte semiologice, n contextul unor simptome de asociere,


orienteaz, n practica medical, nspre un diagnostic etiopatogenetic ct mai corect:
1. Sngerrile superficiale, n zone expuse, pledeaz pentru afectare vascular, pe
cnd echimozele, hematoamele extinse i hemartrozele susin existena unei coagulopatii;
asocierea peteiilor cu manifestri hemoragice la nivelul mucoaselor caracterizeaz
patologia trombocitar.
2. Echimozele i hematoamele sau hemartrozele care survin dup traumatisme
minime, sau dup o extracie dentar, prelungite n timp sau cu recidive frecvente, evoc o
hemofilie.
3. Sngerrile n legtur cu malformaii vasculare congenitale (localizate ndeosebi
la limita muco-tegumentar), epistaxisuri repetate i rebele pledeaz pentru teleangiectazie
ereditar (Boala Osler).
4. Coexistena purpurei cu multiple leziuni cutanate (eritem, edem, necroze) sau
manifestri articulare orienteaz diagnosticul nspre purpura Schonlein-Henoch.
5. Purpura hemoragic n contextul unui grad exprimat de anemie este ntlnit
n leucemiile acute, anemie Biermer sau aplaziile medulare. n leucemii purpura poate fi
asociat, de asemenea, unor infiltraii cutanate (leucemide).
6. Leziunile purpurice localizate numai la urechi, mini i picioare sunt produse,
foarte verosimil, de ctre aglutinine la rece.
154

7. Localizarea peteiilor pe faa dorsal a minilor i pe picioare caracterizeaz


purpura senil.
8. Peteiile ntinse pe trunchi i extremiti pot apare n infecii virale, bacteriene sau
rickettsiene; asocierea febrei pledeaz pentru caracterul infecios al sindromului hemoragipar
sau poate fi vorba despre o hemopatie.
9. Coexistena icterului (plus varicoziti ale pomeilor, hepatomegalie sau asociat)
orienteaz nspre o insuficien hepatic (scderea complexului protrombinic).
10. Coexistena adeno- i/sau splenomegaliei cu un sindrom hemoragipar
orienteaz, cel mai adesea, diagnosticul nspre boli de sistem, limfoproliferri (sau alte
hemopatii maligne) sau boli infecioase acute i cronice.
11. Sngerrile nc din copilrie (constatate eventual i la ali membri ai familiei)
pledeaz pentru boli ereditare (boala Rendu-Osler, boala Werlhoff, hemofilie, boala
Glanzmann, boala Willebrand etc.).
12. Sngerrile grave, dramatice caracterizeaz purpura fulminans, fibrinoliza
primar sau cea secundar (din C.I.D.), hemofilia, boala Moschkowitz etc.

Tabel nr. XXI. Particulariti clinice ale sindroamelor hemoragipare

Natura Tulburri Defect


sngerrii placheto-vasculare coagulare

Istoric familial Negativ Pozitiv


Debut Tardiv Precoce
Mod de declanare Spontan Provocat
Hemoragii din Profuze i prelungite Puin importante
leziuni superficiale
Hemoragii din Declanare imediat, Declanare ntrziat,
leziuni profunde cedare dup tratament nu cedeaz la trat.local
Echimoze i Superficiale i multiple ntinse i profunde, n
hematoame general izolate
Peteii Foarte frecvente Excepionale
Hemoragii articulare Foarte rare Obinuite n formele
grave
Manifestrile cele mai -peteii i echimoze -hemoragii profunde
frecvente -epistaxis -hemoragii articulare i
-hemoragii musculare
gastrointestinale -sngerare prelungit
dup traumatism

D. SINDROAMELE HEMORAGICE DE CAUZ VASCULAR


(Purpurele vasculare)

n sindroamele hemoragice vasculare, defectele sunt localizate la vasele mici


(capilare, arteriole, venule) i ele pot fi dobndite sau constituionale. Afectarea capilarelor
perturb hemostaza primar i este, de regul difuz. Ca urmare a creterii
permeabilitii pereilor capilari are loc extravazarea unor cantiti mici de snge, care
sub aciunea factorilor plasmatici i trombocitari, coaguleaz n spaiul pericapilar. Apar astfel
leziunile mici, roii-violacee, denumite peteii, iar ansamblul lor a cptat denumirea de
purpur.
155

n cazul leziunilor arteriolelor i venulelor apar dilataii vasculare mici, cu perei


subiri i fragili; ruperea acestora genereaz o sngerare local prelungit ca urmare a
alterrii vasoconstriciei.
Fiind defecte vasculare, testul garoului (Rumpell-Leed) i uneori TS sunt modificate,
n timp ce testele de coagulare i numrul plcuelor sanguine sunt n limite fiziologice.
Purpurele vasculare sunt clasificate astfel:
1. Purpure vasculare autoimune:
- Purpura alergic (Schonlein-Henoch);
- Purpure medicamentoase (sensibilizare la droguri: ioduri, piramidon,
sulfamide, peniciline, fenacetine, derivai cumarinici, citostatice, chinin,
arsen, aur, diverse sedative, aspirin etc.). Cedeaz prompt la oprirea
administrrii medicamentului.
2. Purpure vasculare infecioase - n boli infecioase de natur bacterian
(scarlatin, febr tifoid, meningococemie, septicemii cu diveri ali germeni,
difterie, endocardit bacterian, pneumococii), de natur virotic (rubeol,
rujeol, grip, varicel), de natur rickettsian (tifos exantematic) sau cauzate de
protozoare (malarie).
3. Purpure prin alterarea structurii vaselor i a esuturilor perivasculare:
- cu caracter ereditar: teleangiectazia hemoragic ereditar (boala Rendu-
Osler);
- anomalii ctigate: scorbutul; purpura simplex; purpura senil; excesul de
glucocorticoizi; purpure mecanice sau ortostatice;
4. Purpure vasculare prin diverse mecanisme:
- n disglobulinemii (macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul multiplu,
hiperglobulinemii policlonale);
- n limfoproliferri maligne;
- n colagenoze (LES, poliartrita reumatoid etc.);
- n crioglobulinemii i criofibrinogenemii;
- amiloidoz (infiltrarea cu amiloid a pereilor vasculari);
- boli cronice renale (uremie) i afeciuni hepatice severe (n care se asociaz i
o perturbare a funciilor plcuelor sanguine i a factorilor coagulrii i
fibrinolizei);
- diabet zaharat;
- purpura din sarcomatoza Kaposi (proliferarea malign din capilarele dermice).

1. PURPURA ALERGIC CAPILARO-TOXIC


(boala Schonlein-Henoch; purpura reumatoid; purpura anafilactic)

Definiie: Purpura Schonlein-Henoch este o purpur netrombocitopenic


pleiomorf, asociat cu manifestri articulare, digestive i renale, avnd la baz o angeit a
vaselor mici, indus prin mecanism imunologic.
Etiopatogenie
Este o afeciune predilect a copilului i adultului tnr, mai frecvent la sexul
masculin. Schonlein a descris asocierea purpurei cu simptomele articulare, iar Henoch a
remarcat manifestrile abdominale ale bolii. Purpura Schonlein-Henoch are origine
streptococic (beta-hemolitic) ca i reumatismul articular acut i glomerulonefrita acut.
Leziunea principal este reprezentat de un proces inflamator care afecteaz mai
ales arteriolele i capilarele (angeit) i duce la formarea de infiltrate perivasculare
(coninnd fibrin i detritusuri leucocitare) i de revrsate sero-sanguinolente n straturile
subcutanate, submucoase i subseroase.
Patogenia recunoate participarea a dou mecanisme:
a. mecanismul imunologic, de tip alergic-anafilactic sau autoimun; infecia
streptococic determin formarea de complexe imune, cu producerea (prin activarea
156

complementului) de reacii antigen-anticorp la nivelul endoteliilor vasculare, leziuni de


angeit i perivascularit;
b. mecanismul de CID, cu formarea de depozite ocluzive de fibrin (n urma
efectului hipercoagulant al complexelor imune i diminuarea capacitii fibrinolitice locale).
Tablou clinic
Boala apare la 1-3 sptmni dup o angin streptococic. Adesea, dup o
infecie amigdalian persist subfebrilitile, anorexia, cefaleea i jen abdominal. Perioada
de stare se caracterizeaz prin urmtoarele grupe de semne:
- purpura cutanat palpabil, caracterizat prin asocierea peteiilor cu urticarie,
papule, edeme i uneori mici zone necrotice. Are un sediu electiv pe regiunile declive, la
nivelul membrelor, cu dispoziie simetric, adesea mai exprimat periarticular, crund n
majoritatea cazurilor faa, abdomenul, toracele, palmele i plantele; evoluia n pusee
succesive, ritmate de ortostatism i consum de alimente sau medicamente alergizante.
- sindromul articular, de la artralgii, pn la poliartrit acut, intereseaz
predominant articulaiile mari, cu caracter fugace i nesechelar.
- sindromul abdominal, adesea cu debut prepurpuric, este manifestat prin dureri
difuze, colici, diaree uneori sanguinolent; uneori apar fenomene peritoneale i ileus (prin
hemoragii n peritoneu i retroperitoneal), precum i alte hemoragii viscerale (melen,
hematurie, menometroragii etc.).
- sindromul renal, manifestat clinic prin hematurie macroscopic i biologic prin
proteinurie, hematurie i cilindrurie, este expresia unei glomerulonefrite acute (cu depozite
mezangiale i endomembranoase de IgA sau IgG i fibrin). Poate apare la nceputul bolii,
uneori ns dup o evoluie mai ndelungat a acesteia.
n unele cazuri sunt prezente i alte manifestri: cardiace (tulburri de ritm,
pericardit), pulmonare (epanament pleural hemoragic), neurologice (hemoragie cerebral,
encefalopatie hipertensiv), testiculare, retiniene sau hepatice.
Pot exista forme acute i chiar supraacute, forme grave sau forme cu evoluie
mai trenant. n unele cazuri nu sunt prezente dect o parte din sindroamele clinice
amintite. n purpura fulminans (deosebit de grav, frecvent fatal) este prezent starea de
oc nsoind o purpur cutaneo-mucoas extensiv; fenomenele de CID sunt foarte
pronunate, vasculita este generalizat i trombozele vasculare frecvente.
Examinrile de laborator evideniaz valori normale ale parametrilor hemostazei.
Semnul garoului este pozitiv, iar TS este prelungit n forma fulminant. Streptococul poate fi
prezent n secreia faringian i titrul ASLO crescut. Sindromul inflamator este atestat de
creterea VSE, a fibrinogenemiei, a alfa-2- i gama-globulinemiei (ndeosebi a IgA). Sunt
prezente complexe imune circulante (coninnd IgA), iar complementul seric este sczut.
Diagnostic pozitiv
Este revelat de asocierea manifestrilor clinice purpurice (cu caracter pseudo-
urticarian, cu topografie lezional simetric i distal la nivelul membrelor i cu evoluie n
puseuri) cu simptomatologie articular, abdominal i renal, adesea zgomotoas,
totdeauna n discordan cu normalitatea biologic a hemostazei.

Diagnostic diferenial
1. - cu afeciuni nepurpurice nsoite de exantem cu caracter inflamator:
urticarie, eritem multiform, exantem alergic medicamentos; leziunile cutanate, n aceste
situaii, retrocedeaz la vitropresiune;
2. - vasculitele nealergice (a se vedea clasificarea) - n care domin
simptomatologia clinic i evoluia afeciunii de fond;
3. - purpurele de origine trombocitar - au alte caractere semiologice, numr
trombocitar sczut, teste modificate pentru funcia plachetar.

Evoluie
157

Este de regul benign, iar fenomenele cedeaz n 1-6 sptmni. Puseele,


ntretiate de vindecare aparent, comport riscul complicaiilor abdominale sau renale.
Leziunile renale pot evolua spre cronicitate (glomerulonefrit cronic sau sindrom nefrotic),
antrennd (n 50% din cazuri) o insuficien renal ireversibil.

Tratament
- msuri generale: repaus la pat 2-3 sptmni, regim alimentar hipoproteic i
hiposodat n cazurile cu afectare renal, eliminarea alimentelor alergizante;
- antibioterapie cu Penicilin 2-4 milioane UI/zi i.m. sau alte antibiotice, 7-10 zile,
urmate de administrarea sptmnal de Moldamin. Mai trziu, se va recurge la asanarea
focarelor amigdaliene, dentare etc.
- corticoterapie (Prednison 30-40 mg/zi, perioade scurte), n cazurile cu manifestri
inflamatorii pronunate, n formele articulare i abdominale dureroase. Prednisonul are efect
i asupra endoteliului vascular.
- tratament antiagregant (Aspirin, Dipiridamol) i anticoagulant (Heparin 4x5.000.
UI/zi) are efect favorabil n formele grave i n cele cu manifestri renale.
- tratament imunodepresiv (Ciclofosfamid, Imuran) poate fi ncercat n formele cu
evoluie cronic, mai ales la aduli, cu rezultate incerte.

2. PURPURE PRIN ALTERAREA STRUCTURII VASELOR I


STRUCTURILOR PERIVASCULARE

Alterarea structurii vaselor i a esuturilor perivasculare independent de


mecanisme inflamatorii-alergice sau toxico-infecioase poate avea un caracter ereditar (ca,
de exemplu, n teleangiectazia hemoragic) sau poate fi dobndit (aa cum este cazul
scorbutului, sau la persoane n vrst naintat).

A. TELEANGIECTAZIA HEMORAGIC EREDITAR


(Boala Rendu-Osler)

Este o afeciune rar, transmis ereditar autosomal dominant. Are la baz o


distrofie capilar sau arteriolar congenital, cauz a ectaziilor vasculare, ce cresc
numeric cu vrsta, generalizndu-se la adult. Subierea marcat a peretelui vascular (adesea
redus la un strat de celule endoteliale), precum i diminuarea contractibilitii face ca aceste
vase ectaziate i cu un traiect erpuitor s fie extrem de fragile i s sngereze la
traumatisme minime sau chiar spontan.
Tablou clinic
Simptomatologia este destul de caracteristic atunci cnd teleangiectazia
intereseaz vasele cutanate, dar diagnosticul ntmpin dificulti atunci cnd leziunile sunt
localizate doar n organele interne. Acest tablou clinic se caracterizeaz prin:
- leziuni cutaneo-mucoase, evidente spre vrsta de 20-30 de ani, evolund n
puseuri spre agravare, fr tendin regresiv. Ectaziile vasculare avnd o culoare roie-
purpurie sau violacee i o dimensiune variabil de la un vrf de ac i pn la 3 mm, sunt
localizate mai ales pe fa, buze, limb, brbie, piramida nazal, pe membre (pulpa
degetelor i periunghial) i pe mucoase (labial, lingual i jugal). Au o form rotund sau
stelar, dispar la vitropresiune (spre deosebire de echimoze). Nu trebuie confundate cu
"steluele vasculare" din ciroze sau cu nervii angiomatoi ("rubinii") care apar obinuit la
btrni. De notat c bolnavii cu teleangiectazie nu prezint purpur sau echimoze
concomitente dect excepional.
- manifestri hemoragice, mai ales din membranele mucoase, epistaxisul fiind
foarte frecvent. Mai rar, pot apare hemoragii viscerale (digestive, renale, neurologice) ducnd
la anemierea bolnavului sau avnd consecine deosebit de grave n cazul unor
teleangiectazii n retin sau n sistemul nervos central.
158

- alte anomalii: displazia arterei hepatice (hepatomegalie); anevrisme arterio-


venoase pulmonare (cu shunt stnga-dreapta, hipertensiune pulmonar i insuficien cardiac
congestiv); malformaie pe vena port (cu hipertensiune portal i encefalopatie portal).

Se poate produce anemie i slbirea rezistenei organismului la infecii, la traume i


la alte boli intercurente. De menionat c bolnavii nu prezint sngerri anormale din plgi i
nu pun probleme deosebite n cursul interveniilor chirurgicale.

Datele de laborator nu arat modificri ale parametrilor hemostazei. n funcie de


gravitatea i frecvena hemoragiilor se constat o scdere a Hgb din snge. Capilaroscopia,
fibroscopia tubului digestiv i arteriografia selectiv celio-mesenteric pot preciza sediul i
extensia anomaliei vasculare.

Evoluia este progresiv i prognosticul grav, hemoragiile intestinale fiind cauza


principal a morii. Numrul teleangiectaziilor i frecvena hemoragiilor cresc cu vrsta.
Tratament
Tratamentul este paleativ, topic i hemostatic (tamponamente nasale, aplicarea de
ageni hemostatici ca burei de fibrin cu trombin); cauterizarea leziunilor are efecte minime
i de scurt durat, ntruct se formeaz alte leziuni satelite n imediata apropiere a celor
cauterizate. Se evit cldura uscat i tamponrile cu fei de tifon (sunt iritante i predispun
la infecii). Local se poate aplica unguent emolient.
n caz de hemoragie masiv se recurge la transfuzii de snge i la tratament cu
preparate de fier. Hemoragiile digestive impun rezecii segmentare.

B. ANOMALII CTIGATE ALE ESUTULUI CONJUNCTIV

1. Scorbutul
Este o afeciune rar, cauzat de un deficit sever de acid ascorbic (vitamin C). n
cazurile severe apar peteii localizate mai ales pe suprafaa intern a coapselor i pe fese,
fiind mai evidente n jurul foliculilor piloi. Hemoragiile pot afecta gingiile, esutul celular
subcutanat i muchii. TS este prelungit i semnul garoului pozitiv. Manifestrile sunt
corectate printr-o alimentaie corespunztoare i prin administrare de vitamina C sau alte
trofice capilare (Rutosid, Tarosin).
2. Purpura simplex
Este o entitate polimorf puin conturat. Unele forme apar la femei ca peteii n
anumite zone, accentuate la menstre sau dup anumite traumatisme. Alte forme de
purpur simplex sunt reprezentate de purpura senil i de cea mecanic sau ortostatic.
Purpura senil este cauzat de reducerea elastinei i colagenului din esutul
conjunctiv al pielii, la persoane n vrst. Reducerea concomitent i a grsimii din paniculii
adipoi va determina hipermobilitatea pielii pe esuturile subiacente, cu lezarea vaselor din
derm i apariia unor echimoze la nivelul antebraelor, dosului minilor sau pe ceaf.
Echimozele au o persisten ndelungat (sptmni) i nu prezint modificri de culoare (ca
urmare a insuficientei metabolizri, de ctre macrofage, a Hgb nspre bilirubin).
Purpurele mecanice sau hidrostatice sunt determinate de diverse traume (efort
fizic) sau de factori hidrostatici. Apar pe un teren de staz venoas sau n stri distrofice
colagenice. Localizarea predilect este la membrele inferioare, n timp aprnd pigmentri
sau chiar exematizri.
3. Excesul de corticosteroizi (boala Cushing, postterapeutic) produce, de
asemenea, o tendin la apariia de echimoze similare cu cele din purpura senil, ca urmare
a reducerii colagenului i a elastinei esutului conjunctiv perivascular. n plus, corticoterapia,
prin consumul crescut de acid ascorbic, crete permeabilitatea i fragilitatea vascular.
159

E. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE


(Purpurele trombocitare)

Aceast grup de afeciuni cuprinde sindroame hemoragice variate, determinate fie


de deficitul numeric trombocitar (trombocitopenie), fie de deficitul funcional trombocitar
(trombopatie sau trombastenie), fie de asocierea celor dou mecanisme. Aceste perturbri
au repercusiuni concomitente asupra permeabilitii vasculare, asupra desfurrii normale a
hemostazei provizorii i a procesului de coagulare.

Diagnosticul sindroamelor hemoragice trombocitogene se bazeaz pe


urmtoarele elemente:
1. prezena hemoragiilor cutanate i/sau mucoase i viscerale. Extravazatele
sanguine spontane, de tip peteial sau echimotic sunt localizate la nivelul zonelor de
presiune i friciune sau generalizate. Se realizeaz un sindrom purpuric simplu sau
hemoragic asemntor vasculopatiilor, deosebirea fiind lipsa elementelor maculo-papuloase,
edematoase sau urticariforme precum i prezena manifestrilor la nivelul mucoaselor.
Hematoamele sunt rare, iar hemartrozele excepionale.
2. scderea numrului de trombocite n snge (n caz de trombocitopenie); n
formele trombocitopatice, numrul plachetelor este normal.
3. scderea capacitii funcionale a sistemului trombocitar (n toate cazurile),
exprimat prin:
- TS prelungit;
- retracia cheagului deficitar;
- timpul de consumpie a protrombinei crescut;
- pozitivarea unor teste de agregabilitate trombocitar;
- alterarea unor teste care exploreaz activitatea unor factori trombocitari.
4. modificri morfologice ale trombocitelor (n unele cazuri).

1. PURPURELE TROMBOCITOPENICE

Sindroamele hemoragice produse prin scderea numrului trombocitar


(trombocitopenia) pot fi produse prin urmtoarele mecanisme (clasificarea purpurelor
trombocitopenice):
A. Prin distrugere exagerat a trombocitelor:
1. imunologice:
a) autoimune: - trombocitopenia imun sau purpura trombocitopenic imun
(PTI; boala Werlhoff);
- secundare: limfoproliferri maligne, LES, poliartrita
reumatoid, dermatomiozita, tiroidita autoimun;
b) izoimune: posttransfuzionale; incompatibilitate fetomatern (mecanism
analog bolii hemolitice izoimune neonatale);
c) medicamentoase: heparin, acid valproic, chinin, chinidin, sulfonamide,
clorotiazide, metil-dopa, rifampicin, salicilai, aspirin, fenilbutazon,
unele sedative (fenobarbital, difenildidantoin), citostatice, arsenicale,
insecticide etc.
Medicamentele pot fi capabile, n calitate de hapten, s declaneze
anticorpogeneza, fie dup legarea lor n complexe cu constituieni proteici
macromoleculari, fie dup fixarea pe receptorii Fc membranali, fie
acionnd singure.
d) sindromul HELLP (hemoliz, enzime hepatice crescute, trombocitopenie).
2. neimunologice: CID, anemie hemolitic microangiopatic, proteze valvulare,
circulaie extracorporeal, purpura trombotic trombocitopenic sau sindromul
hemolitic uremic (anemie hemolitic microangiopatic + trombocitopenie +
leziuni neurologice n urma trombozelor vasculare).
160

B. Prin deficit de producie:


1. scderea produciei de megacariocite:
- aplazia medular;
- nlocuirea mduvei osoase hematogene (invazie neoplazic);
- ageni fizici sau chimici: iradiere, citostatice, alcool, clorotiazid,
tolbutamid;
- infecii: HIV, hepatit C, parvovirus, varicella, rubeola, oreion
2. trombocitopoiez ineficient: - deficit de vitamina B12 sau de acid folic;
- hemoglobinuria paroxistic nocturn.
C. Prin tulburri de distribuie: sechestrare splenic (splenomegalii diverse:
congestive, infecioase, neoplazice) cu hipersplenism.

I.1. TROMBOCITOPENIA IMUN


(Purpura trombocitopenic imun)

Definiie
Purpura trombocitopenic idiopatic sau imun (PTI) este o stare patologic
datorat unei trombocitopenii secundare hiperdistruciei periferice, produse prin scurtarea
perioadei de via trombocitar (prin mecanism imunologic), ce depete capacitatea de
trombocitopoiez compensatorie normal; pe plan clinic se evideniaz un sindrom purpuric,
iar hematologic trombocitopenie (sub 100.000/mm3) cu megacariocitoz. Este caracterizat
prin instalarea unei trombocitopenii fr evidenierea unor condiii /boli sau altor cauze de
producere a acesteia.
Etiopatogenie
PTI are, la adult, o inciden de 15-30/1 milion/an, inciden n cretere prin
diagnosticarea de cazuri asimptomatice, doar cu valori modificate la examinri de laborator.
Rata incidenei crete cu vrsta (mai frecvent dup 60 de ani la ambele sexe, mai frecvent
la femei sub aceast vrst). La copii incidena este de 40-50/1 milion/an, debuteaz
adesea dup o condiie infecioas i este vorba despre forme uoare i autolimitate care se
rezolv n cteva sptmni sau luni.
PTI este considerat o boal prin mecanism imunologic n care sunt implicate cel
puin dou mecanisme:
1. distrugerea crescut de trombocite prin anticorpi antitrombocitari. Este vorba
despre autoanticorpi cu aciune antiplachetar i antimegacariocitar, cel mai adesea o IgG.
Antigenele responsabile de iniierea rspunsului autoimun sunt reprezentate de proteine
trombocitare alterate, precum i de produi virali sau bacterieni care mimeaz peptidele
plachetare. Acetia se leag de glicoproteinele membranare GP IIb/IIIa i GP Ib-IX, precum
i de celulele prezentatoare de antigene (macrofage tisulare, celule dendritice) n care vor fi
internalizate, iar apoi distruse de ctre splin. Durata de via trombocitar scade de la 8-
10 zile, la 1-3 zile, trombocitele fiind fagocitate predominant de macrofagele splenice. n
prezent se apreciaz c, pe un fond genetic predispus, n PTI are loc (similar cu LES,
poliartrita reumatoid) o deteriorare a mecanismelor imunoreglatoare, declanate sau nu de
factori infecioi, constnd din diminuarea efectului supresor al limfocitelor T.
2. producere submaximal de trombocite de ctre mduva osoas. Pe
suprafaa megacariocitelor se afl antigene int. Supresia megakariocitelor medulare se
face de ctre autoanticorpii antiplachetari, dar exist i un deficit relativ de trombopoietin
endogen.
Splina intervine n PTI prin sintez de anticorpi i prin statuarea sa ca principal
organ de distrucie a trombocitelor lezate. Hormonii estrogeni modific morfologic i
funcional trombocitele, ca i pereii capilari.
161

De menionat c PTI se poate asocia cu anemia hemolitic autoimun (sindrom


Evans) sau poate precede o colagenoz (LES), un sindrom limfo- sau mieloproliferativ sau
un cancer.
Tablou clinic
Din punct de vedere clinic, se descriu forme acute i forme cronice, cu aceeai
simptomatologie hemoragic.
1. n forma acut, simptomele se instaleaz brusc, cu o erupie purpuric pe
membre i trunchi, sub form de peteii mici, netede, fr relief, nedureroase, care n
cazurile severe pot deveni confluente. Pot s apar peteii i pe mucoase (conjunctival,
bucal, gingival, epistaxis etc). Uneori erupia poate fi uor pruriginoas. Pot s apar, de
asemenea, metroragii sau hematurie, epistaxis, mai rar alte hemoragii viscerale sau n
sistemul nervos (localizrile meningo-cerebrale sunt cauze de moarte). Sngerrile din tubul
digestiv nu se nsoesc de colici abdominale ca n purpurele vasculare. Hemartrozele,
hematoamele profunde intratisulare i intracavitare sunt foarte rare. n aceast form acut,
hemoragiile apar brusc i sunt nsoite de febr i anxietate. Pot exista semne de anemie
posthemoragic acut. Aceast form apare mai ales la copii sub vrsta de 10 ani dup
infecii, vaccinri, unele medicamente.
2. n forma cronic, debutul este insidios, adesea boala fiind depistat ntmpltor
la examinri de laborator de rutin. Manifestrile clinice sunt variabile, de la sngerri
uoare, la hemoragii severe. Apare cel mai adesea la aduli i adolesceni, iar remisa
spontan este rar. Dac numrul sczut de trombocite se menine i dup un interval de 6
luni de la debut, este vorba despre o form cronic de PTI. Aceasta evolueaz cu puseuri
repetate de purpur i/sau hemoragii mucoase (metroragie, epistaxis).
Semnele clinice obiective, n afar de purpura cutanat sau visceral, sunt reduse.
Prezena splenomegaliei infirm caracterul idiopatic al purpurei (ca i hepatomegalia,
este un semn de infecie viral). Riscul de sngerri majore este prezent n cazul unei cifre
trombocitare sub 10000/mm3.
Investigaii de laborator
1. Hemograma i frotiul de snge periferic evideniaz trombocitopenie izolat,
cu scderea numrului de trombocite, cel mai adesea sub 50.000/mm3, n unele cazuri
chiar pn la 20.000/mm3. Trombocitele sunt de mrime normal sau uor mai mare dect a
trombocitelor normale. Eritrocitele i leucocitele prezint numr i morfologie normale.
Secundar sngerrilor pot fi prezente manifestri ale deficitului de fier.
Nu pledeaz pentru PTI: predominana de trombocite gigante (similare cu
diametrul eritrocitelor); prezena de anomalii eritrocitare (schizocite, macroovalocite, eritrocite
n pictur, celule roii nucleate); leucocitoza sau leucopenia cu celule imature sau
anormale.
2. Biopsia de mduv osoas (luat n considerare dup vrsta de 60 de ani)
arat o mduv normal, cu excepia creterii megakariocitelor (predomin formele tinere,
nematurate).
3. Diminuarea capacitii funcionale a sistemului trombocitar, exprimat prin:
- prelungirea TS peste 3 minute;
- retracia cheagului insuficient (peste 50-60%);
- scurtarea timpului de consum a protrombinei (din lipsa factorului
tromboplastinic trombocitar, tromboplastina plasmatic este insuficient i nu transform o
cantitate corespunztoare de protrombin n trombin, astfel c protrombina rmne
"neconsumat" n ser);
- agregabilitatea trombocitar este alterat;
- n cazuri severe (cnd capacitatea funcional a trombocitelor scade sub 30%)
testul garoului este intens pozitiv i TH este prelungit;
- examenul mduvei osoase arat modificri ale megacariocitelor, care apar
mult mai numeroase i predomin formele tinere, nematurate.
162

4. Examinri imunologice, pentru punerea n eviden a anticorpilor


antitrombocitari, nu sunt de uz curent. Pozitivitatea testului Coombs ca i a celor pentru
anticorpi antinucleari i anti-ADN atest apartenena PTI de un cadru imunopatologic mai
larg (LES, limfoproliferri etc).
5. Dovedirea scurtrii duratei de via a trombocitelor i sechestrarea lor n
splin i ficat se poate face prin examinri radioizotopice (Cr51).
6. Test HIV, AgHBs si anticorpi anti-HCV sunt analize eseniale pentru excluderea
unei cauze virale
7. Teste bacteriologice - determinarea Helicobacter Pylori - din fecale, testul cu
ureaz, determinarea directa dup gastroscopie.

Diagnostic pozitiv
Se bazeaz pe urmtoarele criterii:
1. criteriul clinic - purpur peteial cutanat i mucoas cu debut acut, cu
examen fizic indemn (lipsa adeno-hepato-splenomegaliei).
2. criteriul hematologic - trombocitopenie izolat, normalitatea seriilor
granulocitare i eritrocitare; mduva osoas bogat n megacariocite (forme tinere).
3. excluderea altor cauze de distrucie trombocitar;
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu:
1. pseudotrombocitopenia: a) agregarea trombocitelor dependente de EDTA (in vitro
i pe frotiu); b) satelismul plachetar (trombocitele ader in vitro de granulocite sau monocite).
2. trombocitopenia indus de medicamente numrul trombocitelor se reface la 7
zile de la ntreruperea tratamentului. O form special este reprezentat de trombocitopenia
indus de heparin.
3. sarcina: o trombocitopenie uoar, asimptomatic (trombocitopenia
gestaional) este comun n trimestrul III de sarcin (! s nu fie exacerbarea unei PTI
subclinice). n trimestrele I-II poate s fie vorba despre o trombocitopenie pre-
eclampsie/sindrom HELLP.
4. infecii: HIV, virus Epstein-Barr, alte infecii virale (chiar asimptomatice); o
trombocitopenie sever poate s apar n infecii cu rickettsi, leptospira etc.
5. hipersplenism: hepatopatii cronice, splenomegalie congestiv.
6. cauze mai rare: trombocitopenia congenital, boala von Wilebrand tip IIB,
mielodisplazie (la vrstnici), CID cronic, purpur trombotic trombocitopenic, aplazia
megakariocitar pur ctigat.
7. trombastenii (fr scderea numrului de trombocite);
8. alte sindroame hemoragice.
Evoluie
Exist forme benigne, care se vindec n timp relativ scurt, cu sau chiar fr
tratament. Alteori, evoluia bolii este de lung durat, cu puseuri recidivante, uneori toat
viaa. Un numr mic de cazuri evolueaz spre o boal autoimun.
Tratament
Obiectivul propus este de prevenire i combatere a manifestrilor hemoragice
severe i de favorizare a sistrii autoagresiunii trombocitare. Pacienii cu trombocitopenie
asimptomatic sau cu numr trombocitar ntre 30000-50000/mm3 n general nu necesit
tratament. Sngerrile majore apar la un numr trombocitar sub 10000/mm 3, ceea ce face ca
tratamentul s fie indicat la pacientul simptomatic sau cu risc de sngerare, la un numr
trombocitar sub 50000/mm3.

Tratamentul iniial recunoate dou linii de tratament:


A. Terapia de prim linie face recurs la:
163

1. corticoterapie; ea intervine prin 3 mecanisme: inhibiie a procesului de


fagocitoz a macrofagelor splenice, reducerea permeabilitii capilare i interferarea
anticorpogenezei. Se administreaz prednison (40-60 mg/zi) sau metilprednisolon 1-
1,5mg/kgc/zi, 2-3 sptmni, cu scdere progresiv pn la ntreruperea tratamentului sau
pn la doza minim de 10 mg/zi, timp de 1-3 luni. Corticorezistena impune alt metod
terapeutic (punctele 2-4).
2. imunoglobuline intravenos (1g/kg timp de 2-3 zile); are efect de blocare
tranzitorie a macrofagelor splenice.
3. Dexamethazona 40mg/zi n cure de 4 zile.
4. imunoglobulina anti-D (50-75 ug/kg/zi iv), la pacienii Rh+ care nu sunt supui
splenectomiei.
B. Terapia de linia a doua este reprezentat de splenectomie; se practic n caz
de rezisten la msurile de tratament de prim linie, dup un tratament de cel puin 4-6
sptmni (numrul trombocitelor se menine sub 30000/mm3). Se impun anumite precauii:
efectuarea ei dup o prealabil pauz de corticoterapie, pregtirea cu transfuzie
trombocitar, protecie cu antibiotice de tip penicilinic pe perioada interveniei chirurgicale i
antibioprofilaxie postoperatorie. Pacientul trebuie s fie imunizat mpotriva S. Pneumoniae,
H. Influenzae i Neisseria meningitidis.

Tratamentul PTI cronice refractare


Aproximativ 30-40% dintre pacieni ntrunesc criteriile pentru o PTI cronic
refractar: numr trombocitar sub 50000/mm3, prezena PTI mai mult de 3 luni i lipsa de
rspuns la splenectomie. Tratamentul trebuie individualizat n funcie de severitatea
simptomatologiei fiind recomandat n prezena sngerrilor i a trombocitelor sub
30000/mm3.
1. Supresia imunologic utiliznd Imuran 100-150mg/zi a la long sau Ciclosporina
2,5-3mg/kg/zi a la longue poate reprezenta o modalitate terapeutic. Este contraindicat la
pacienii vrstnici i cu insuficien renal.
2. Ciclofosfamida, oral 1-2mg/kg/zi zilnic timp de 16 sptmni sau n perfuzie
0,3-1g/m 1-3 doze la 2-4sprtmni. Se pot administra i cure COP, repetate la 21-28 de
zile.
3. Alcaloizi de vinca: Vincristin 1-2 mg sau Vinblastin 5-10 mg n perfuzie lunga (3-
6 ore), sptmnal, 3-6 perfuzii. O schem terapeutic eficient recunoate administrarea de
Vinblastin mpreun cu masa trombocitar, obinndu-se o aciune citostatic selectiv,
intit (pentru distrugerea macrofagelor splenice).
4. Recent, tratamentul cu Rituximab (MabtheraR), un anticorp monoclonal anti-
CD20, s-a dovedit eficient i a dus la creterea trombocitelor la o cifr peste 50000/mm 3.
Doza este de 375 mg/m/sptmn timp de 4 sptmni. Este contraindicat la pacienii cu
hepatit B sau C.
5. ndeprtarea splinelor accesorii (suspectate n cazul lipsei de corpi Howell-Jolly
n sngele periferic dup splenectomie i confirmate prin administrarea de izotopi radioactivi)
este un alt tratament de luat n considerare.
6. Agonitii receptorilor de trombopoietin: romiplostim (NplateR) 1-10
g/kg/sptmn i eltrombopag (RevoladeR) 50mg/zi p.o. Tratamentul cu aceste preparate
se face pe termen lung, ntreruperea medicaiei este asociat ntotdeauna cu recdere de
boal.
Ca tratament adjuvant se pot administra transfuzii de snge proaspt sau
concentrat de trombocite. Vitamina C, calciul i hormonii antagoniti estrogenilor pot fi de
ajutor n anumite condiii.

Tratamentul unor situaii de urgen


n cazuri rare, PTI poate cauza sngerri fatale, cel mai adesea prin hemoragii
intracraniene sau gastro-intestinale. Pacienii trebuie tratai n secii de terapie intensiv prin
administrarea de transfuzii de mas trombocitar, imunoglobuline iv (1g/Kg/zi, 2-3 zile) i
164

metilprednisolon. Poate fi luat n considerare i tratamentul cu factor VIIa (NovoSeven R) i


acid aminocaproic.

Tratamentul PTI n sarcin:


Tratamentul se iniiaz: la valori ale trombocitelor sub 20000/mm3; la valori sub
50000/mm3 - dac sunt prezente sngerri spontane sau dac este nevoie de intervenie
chirurgical sau se anticipeaz naterea. Dac la valori peste 50000/mm 3 sunt prezente
sngerri, se va cuta alt cauz care s explice sngerarea; dac aceasta nu este
identificat, se va aplica tratament pentru PTI pn la obinerea valorii de 100000/mm 3. Ca
prim linie de tratament se recurge la prednison 1-2 mg/Kg/zi, cu o cretere a numrului de
trombocite n 3-5 zile i obinerea unui efect maxim n 2-3 sptmni. Durata tratamentului
nu este cunoscut; se vor monitoriza glicemia i TA ale gravidei. Pentru anestezia epidural
este nevoie de o cifr a trombocitelor de 100000/mm 3. n cazurile neresponsive la prednison,
dar uneori (Tr<10000/mm3, sngerri perioperatorii sau postpartum) i ca terapie iniial de
prim linie, se va recurge la administrarea de imunoglobuline iv (0,4 mg/Kg/zi, 3-5 zile), cu
rspuns rapid (6 ore), dar cu costuri ridicate. Transfuzia de mas trombocitar se va
administra cu pruden, datorit formrii de anticorpi maternali antiplachetari cu distrugere
rapid a plachetelor, n cazurile cu sngerri sau cu valori ale Tr<10000/mm 3. n general, n
momentul naterii sau chiar naintea efecturii operaiei cesariene, se vor administra 6-10
uniti de mas trombocitar, dac valorile trombocitelor sunt sub 50000/mm3 (pentru
prevenirea sngerrii intra- sau postpartum).
Nu se cunosc date suficiente despre sigurana administrrii agonitilor de
trombopoietin. Rituximab-ul traverseaz placenta. Ciclofosfamida, vincristina i danazolul
sunt contraindicate.

1.2. PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENIC


(SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC)

Cadru nosologic. Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) i sindromul hemolitic


uremic (SHU) sunt afeciuni similare, adesea grupate mpreun. n ambele se constat
leziuni microvasculare i distrugere plachetar. Clasic sunt definite prin existena
trombocitopeniei i a anemiei hemolitice microangiopatice, n absena unor cauze
aparente, iar afectarea neurologic i renal este caracteristic.

Etiopatogenie. PTT este o afeciune rar, cu o inciden de 3,5 cazuri la 100000 de


persoane, cu o form sporadic (mai ales la adult) i o form asociat cu verotoxin i E. Coli
(la copii). Pn la introducerea tratamentului prin plasmaferez mortalitatea era de peste
90%, n prezent aceasta este sub 30%.
Dei majoritatea cazurilor de PTT sunt idiopatice, producerea PTT este asociat cu o
serie de factori cu posibil rol etiopatogenetic: boli autoimune (LES, sindrom
antifosfolipidic), sarcina (trimestrul III) i utilizarea de estrogeni, cancere, infecii (HIV,
pneumococi, E. coli), medicamente (chinin, ticlopidin, ciclosporin, clopidogrel), transplant
de celule stem, operaii pe cord, forme familiale.
Afectarea microvascular i agregarea plachetar cu formarea de trombi
intravasculari reprezint mecanismul iniial de dezvoltare a PTT. n mod normal, celulele
endoteliale produc molecule mari (ultralargi) de factor von Willebrand (FvW) care sunt
apoi clivate de metaloproteaza ADAMTS 13 n multimeri normali de FvW. n PTT exist o
activitate sczut sub 5% sau o inhibiie a ADAMTS 13. Deficiena acestei proteaze poate fi
dobndit recesiv, sau poate fi efectul aciunii unui anticorp tip IgG (indus de anumite
medicamente) mpotriva acestei enzime. Dac persist moleculele ultralargi de FvW,
acestea vor induce agregarea plachetar n microcirculaie, cu consum de trombocite i
fragmentri i distrugeri eritrocitare.
165

n SHU valorile ADAMTS 13 sunt normale, iar n patogenez este incrimat factorul
H, o proteaz care sufer mutaii i care este implicat n formele familiale. Adesea boala
apare dup un episod de diaree hemoragic, la copii fiind incriminat E. coli. n SHU se
produc leziuni endoteliale selective n rinichi, iar uneori n creier.

Manifestri clinice

PTT este o afeciune fulminant n care este prezent urmtoarea pentad de date:
1. anemie hemolitic microangiopatic, cu hemoliz sever i intravascular care
duce la apariia icterului.
2. trombocitopenie sever cu hemoragii ndeosebi la nivelul mucoaselor, dar i
hemoragii intracraniene care sunt fatale.
3. afectare neurologic, de la forme uoare de depresie i confuzie, pn la
tulburri vizuale, com i crize epileptice.
4. afectare renal (mai ales n SHU) cu hematurie, proteinurie, oligurie, creterea
ureei i creatininei.
5. febr variabil, astenie, greuri.
Alte manifestri ale bolii mai pot fi reprezentate de: tromboze venoase n locuri
neobinuite (sinus saggital, microtrombi cerebrali); dureri acute abdominale date de ischemie
mezenteric; frecvent diaree hemoragic (n SHU):

Diagnosticul se pune pe semnele amintite i necesit excluderea altor afeciuni


(sepsisul cu CID, vasculita lupic cerebral etc). Trebuie cutate dovezi ale unei posibile
infecii virale. Examinrile de laborator arat trombocitopenie, anemie, fragmente
eritrocitare, sferocite, celule roii nucleate, reticulocitoz > 15%, valori mult crescute ale
LDH, ale bilirubinemiei indirecte, hemosiderinurie, proteinurie i hematurie. Valorile normale
ale fibrinogenului i ale produilor de degradare a fibrinei (PDF) fac diferenierea de CID.
Rezonana magnetic cerebral arat prezena de microtrombi, uneori hemoragii
intracraniene. Puncia lombar nu trebuie efectuat dect n lipsa de leziuni la rezonana
magnetic i dac exist suspiciunea de meningit infecioas.

Tratamentul PTT reprezint o urgen medical, se face, de regul, ntr-o unitate de


terapie intensiv hematologic i poate necesita chiar ventilarea bolnavului. Se aplic ct
mai precoce a plasmafereza, cu schimbarea a cel puin un volum de plasm zilnic, timp de
1-2 sptmni, pn cnd valorile trombocitelor i ale LDH revin la normal. nlocuirea
fluidului se face prin administrare de plasm proaspt congelat, la nevoie cu
administrare de diuretice. Se poate administra mas eritrocitar, dar transfuzia de
trombocite este contraindicat, cu excepia hemoragiilor care pun viaa n pericol.
Manifestrile neurologice se amelioreaz, dar poate persista insuficiena renal. Trebuie
administrate antibiotice cu spectru larg (teicoplanin), doze mari de corticoizi
(metilprednisolon 125 mg IV de dou ori pe zi sau prednison 1mg/Kg/zi). n cazurile
refractare se poate administra Vincristin intravenos; aspirin sau heparin la cei care nu
rspund la tratament. Splenectomia este controversat (eventual n cazurile refractare).
Aproximativ 90% din cazuri rspund la plasmaferez i plasm proaspt congelat, dar
30% recad. Monitorizarea se face prin urmrirea valorilor LDH. Formele de PTT cauzate de
medicamente precum ciclosporina sau mitomicina au, adesea, rspuns terapeutic i
prognostic nefavorabile.

1.3. TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN

Cadru nosologic patogenie. Trombocitopenia indus de heparin (TIH) este o


complicaie a tratamentului cu heparin i reprezint o tulburare mediat imun fiind cauzat
de anticorpi IgG care se fixeaz, prin poriunea Fc, de factorul 4 plachetar (PF4), formeaz
complexe imune cu acesta i cu heparina, ducnd la activare i agregare trombocitar, cu
166

trombocitopenie. Activarea trombinei cauzeaz tromboze vasculare, iar microtrombii produc


ocluzie microvascular.
Apare la 1-3% dintre bolnavii supui heparinoterapiei, dup 5-7 zile de tratament, iar
30% dintre cazurile cu TIH dezvolt tromboze (25% tromboze arteriale) cu risc crescut de
embolie pulmonar, accident vascular cerebral sau infarct miocardic.
Manifestrile clinice sunt evidente n cazul apariiei trombozei sau a complicaiilor
acesteia. Sngerrile nu sunt obinuite. Se constat prezena unei trombocitopenii de
50000-100000/mm3, mai rar chiar sub 20000/mm3, aprute la 5-7 zile de tratament cu
heparin. Ocluzia microvascular poate produce gangrene progresive la nivelul membrelor,
cu extindere proximal, n unele cazuri ajungndu-se la amputaii.
Diagnosticul este precizat prin testul ELISA care determin anticorpii legai de
complexul heparin - PF4. Testul cel mai sensibil este ns testul de eliberare a serotoninei
marcat cu C14; testul const n marcarea trombocitelor donorului cu C 14-serotonin i
adugate la serul pacientului la concentraii variate de heparin.
Tratamentul TIH const n ntreruperea tratamentului cu heparin i administrarea
(dac este necesar) unui alt anticoagulant care nu d reacii ncruciate cu anticorpii TIH. Pot
fi, astfel, utilizate preparate precum:
- lepirudina o hirudin recombinant, un anticoagulant natural, cu efect inhibitor
direct asupra trombinei; din aceeai clas fac parte i argatroban sau bivalirudin (cu
administrare n perfuzie continu sub controlul aPTT).
- danaparoid un inhibitor de factor X activat (cu administrare n funcie de
greutatea corporal, n bolus sau perfuzie iniial accelerat, apoi meninut).

2. TROMBOCITOPATIILE

Trombocitopatiile reprezint o grup heterogen de afeciuni congenitale sau


dobndite, a cror trstur comun este alterarea calitativ funcional a trombocitelor,
numrul i durata lor de via fiind normale.
n prezent se consider c aceste suferine sunt responsabile de majoritatea
tulburrilor trombocitare ale hemostazei, dar dificultile de investigare a principalelor funcii
plachetare mpiedic precizarea diagnosticului corect.
Expresia lor clinic este, de regul, minor, manifestrile hemoragice relevndu-
se la nivelul tegumentelor i al mucoaselor cu prilejul unor intervenii chirurgicale, extracii
dentare, amigdalectomie, natere etc. n tabloul clinic pot apare i alte simptome (infecii,
albinism oculo-cutanat etc), ca traducere a unor anomalii constituionale complexe.

Anomaliile calitative trombocitare sunt clasificate astfel:


A. Constituionale:
1. - prin tulburarea adezivitii - sindromul Bernard-Soulier (distrofia
trombocitar hemoragic) - produs de un deficit al glicoproteinei membranale GP I, ce
deine funcia de receptor pentru factorul von Willebrand (FvW) ca i pentru factorii V, VIII i
XI ai coagulrii. Clinic apar hemoragii cutaneo-mucoase (peteii, echimoze, gingivoragii,
epistaxis), comportnd riscul hemoragiei severe meningo-cerebrale. Pe frotiul periferic apar,
n mod caracteristic trombocite gigante.
2. - prin tulburarea agregrii plachetare - trombastenia Glanzmann; are la baz o
anomalie metabolic complex: deficit al GP IIb/III, diminuarea fibrinogenului plachetar i a
actomiozinei membranale, dispariia antigenului plachetar PLA1. Clinic manifestrile
hemoragice cutaneo-mucoase debuteaz n primul an de via, cu agravri n pusee. TS
este prelungit, retracia cheagului foarte sczut, agregabilitatea la ADP, colagen, epinefrin
i trombin deficitar (cea la ristocetin este nealterat).
3. - prin tulburarea reaciei de "eliberare" (release); este vorba despre anomalii
ale granulelor intracitoplasmatice. Sunt descrise 2 tipuri:
a) - tip A (deficit de stocare ADP) - n asociere cu albinismul oculo-cutanat,
167

sindromul Wiskott-Aldrich;
b) - tip B (deficit de expulsie ADP) - trombopatie de tip "aspirin-like"
(deficitul de expulsie poate fi provocat prin administrare de aspirin).
4. - prin tulburarea metabolismului tromboxanilor: deficitul de ciclooxigenaz i
deficitul de tromboxan-sintetaz. Rsunetul clinic este moderat; TS este prelungit i
agregarea plachetar deficitar.
B. Dobndite:
- n asociere cu boli mieloproliferative (LMC, TH, PV);
- n gamapatii monoclonale (MM, BW);
- n boli renale: uremie, sindromul hemolitic-uremic;
- n hepatopatii cronice;
- dup tratament cu aspirin (deficit de expulsie al ADN) sau dipiridamol
(deficit de agregare);
- dup ingestia de alcool;
- induse de produii de degradare a fibrinei (PDF) eliberai n sindromul de
CID i care se fixeaz pe plachetele sanguine.

Pn n prezent nu exist un tratament cauzal al trombocitopatiilor. Se impune


evitarea drogurilor i a altor condiii n msur s perturbe funcia trombocitului. n cazurile cu
manifestri hemoragice minore nu este necesar nici un tratament. Cnd hemoragiile sunt
severe (aa cum pot apare n boala Glanzmann sau n boala Bernard-Soulier) se va recurge
la transfuzii trombocitare sau de snge proaspt.
Dei evoluia este, n general, benign, se impune o dispensarizare a bolnavilor
ntruct nu poate fi nlturat riscul hemoragiei intracraniene sau genitale majore.

F. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURAREA


COAGULRII

Sindroamele hemoragice prin tulburri de coagulare se pot produce prin lipsa sau
insuficiena unor factori activatori i/sau excesul unor factori inhibitori ai coagulrii.
Sindroamele hemoragice plasmatice pot fi grupate n:
A. Anomalii cu caracter genetic
1. Coagulopatii legate de sex:
a) Hemofilia A (lipsa FVIII:C);
b) Hemofilia B (lipsa FIX Christmas);
2 Coagulopatii cu motenire autosomal:
a) dominant: - Boala von Willebrand (lipsa FVIII: vW)
- scderea cantitii sau alterarea calitativ a
fibrinogenului.
b) recesiv: - Insuficiena "complexului protrombinic" (FII, VII, X);
- Anomalii ale etapei iniiale a coagulrii (deficit de FXII,
kalicrein, kininogen);
- Anomalii ale sistemului protein C - protein S.
B. Anomalii ctigate
1. deficitul de vitamina K (afectarea FII, VII, IX, X) - supradozarea de
anticoagulante cumarinice; icter mecanic de o anumit durat; diaree
grsoas (sprue, TBC intestino-mesenteric etc.); sterilizarea florei
intestinale prin antibioterapie.
2. boli hepatice (hepatite cronice, ciroze hepatice, intoxicaii) - prin mecanisme
complexe, ntre care i afectarea sintezei majoritii factorilor coagulrii. Pe
lng deficitul cantitativ sunt frecvente alterri calitative ale acestor factori,
ndeosebi disfibrinogenemii.
168

3. graviditate
4. boli renale
5. paraproteinemii (prin interferarea n circulaie cu factorii coagulrii).

1. HEMOFILIILE

Cadru nosologic
Hemofiliile sunt sindroame hemoragipare determinate genetic i caracterizate prin
sinteza cantitativ diminuat sau calitativ alterat a unuia din factorii tromboplastinici
plasmatici: FVIII, IX sau XI. Sunt cunoscute astfel trei forme de hemofilie: A, B i C.
Hemofiliile A i B apar exclusiv la sexul masculin i se transmit de la o generaie la alta prin
femei, fiind boli familiale. Este vorba despre un defect al cromosomului X, motiv pentru
care transmiterea bolii este legat de sex. Indivizii hemofilici de sex masculin sunt xhy din
punct de vedere genetic (xh=cromosomul ce poart gena hemofiliei); femeile, heterozigote
pentru gena hemofiliei, sunt din punct de vedere genetic xhx, dar fenotipic sunt normale; ca
atare ele sunt purttoare i pot transmite boala urmailor;
- n cazul unui brbat hemofilic i a unei femei sntoase, toi bieii vor fi sntoi i
toate fetele vor fi purttoare;
- n cazul unui brbat sntos i a unei femei purttoare, bieii au 50% ansa de a fi
hemofilici i fetele 50% ansa de a fi purttoare.
n hemofilia C, deficitul de sintez a FXI se transmite dup modelul autosomal
recesiv sau dominant nefiind legat de sex.

Fig. nr. 13. Modul de transmitere al hemofiliei

Etiopatogenie
Hemofilia A este coagulopatia cea mai frecvent, avnd o pondere echivalent cu
cea a bolii von Willebrand. Hemofilia B este de 5 ori mai rar, iar hemofilia C de 20 de ori mai
rar dect hemofilia A (care reprezint 80% din sindroamele hemofilice). Severitatea bolii
este mai redus n hemofilia B, iar hemofilia C mbrac de obicei forme foarte uoare,
benigne.
169

Hemofilia A are la baz deficitul de sintez a globulinei antihemofilice A ca


urmare a unei mutaii la nivelul locusului genei ce-i controleaz sinteza. Factorul VIII
este format din dou subuniti:
1) una cu greutate molecular mic i care poart activitatea coagulant propriu-
zis (factorul VIII coagulant sau FVIII-C) i
2) una cu greutate molecular mare, care poart activitatea factorului von
Willebrand (FVIII-vW), coninnd i un antigen Willebrand. Sinteza factorului VIII-C este
controlat de o gen efectoare aflat pe cromosomul X (deficitul de sintez producnd
hemofilia A), pe cnd sinteza factorului VIII-vW este controlat de gene reglatoare situate pe
cromosomul autosomal 12 (deficitul de sintez producnd boala von Willebrand) i are loc n
celulele endoteliale i n megacariocite.
Deficitul de F.VIII-C, perturbnd tromboplastinogeneza endogen, afecteaz
conversia protrombinei n trombin, cu consecina final de fibrinoformare insuficient.
Hipocoagularea apare ns doar n cazul unei scderi importante a concentraiei de globulin
antihemofilic A. Boala se manifest clinic doar cnd aceasta scade sub 20% (ntre 4-20%
sunt forme uoare); la o concentraie a F.VIII-C de 1-4% se ntlnesc forme medii, formele
severe fiind cele n care concentraia acestuia scade sub 1%. Nu exist ntotdeauna un
paralelism direct ntre concentraia de F.VIII-C, manifestarea ei clinic i handicapul
funcional.
Pe lng lipsa factorului "antihemofilic", n hemofilie a mai fost constatat i
participarea altor 2 factori: un exces de antitromboplastin i o porozitate capilar
crescut. Aceti doi factori sunt condiionai hormonal i vegetativ, motiv pentru care evoluia
hemoragiilor este ondulant, iar cu timpul (n general dup vrsta de 20 de ani), severitatea
hemoragiilor scade.

Tablou clinic
Dei hemofilia A este o boal constituional, bogia n tromboplastin tisular a
cordonului ombilical face ca detaarea acestuia s fie nsoit de hemoragie doar n mod
excepional. Boala se manifest clinic cel mai adesea la sfritul primului an de via.
Hemoragiile apar la traumatisme, chiar minime, inclusiv traumatismele articulare
cu ocazia jocurilor, a sriturilor etc. Sngerrile exteriorizate au o durat prelungit, fr
tendin spontan de oprire. De menionat c leziunile peteiale sunt absente, hemoragiile
avnd de regul un sediu profund (intracavitar, intratisular sau intravisceral). Destul de
frecvente sunt hemoragiile postoperatorii sau consecutive interveniilor medicale,
stomatologice, ORL; hematuria, abundent i repetitiv, poate antrena colica nefretic, pe
cnd sngerrile digestive (hematemeza, melena) implic un prognostic sever.
Clinic este descris o simptomatologie nespecific (posttraumatic) evideniat
prin echimoze i hematoame cutanate, subcutanate i musculare i o simptomatologie
caracteristic bolii:
a) manifestri implicnd un prognostic vital imediat prin sediul hemoragiei
(hematoame perilaringiene, ale planeului bucal, orbitare, intracraniene sau de muchi
psoas) sau prin consecine volemice (sngerri exteriorizate greu de stpnit);
b) manifestri implicnd un prognostic funcional ulterior (hematoame cu
compresiune de nerv median, radial sau sciatic; hematoame compresive pe pachete
vasculare; hemartroze care n timp devin ankilozante i deformante prin leziuni repetative
degenerative ale cartilagiilor i chiar a suprafeelor osoase; hematoame intraoculare sau la
nivelul urechii interne).
Hemartroza, ca manifestare caracteristic, este prezent aproape n totalitatea
cazurilor i are sediu predominant la nivelul articulaiilor mari (genunchi, glezne, coate,
mn, umr).
Examinri de laborator
Timpul de coagulare (TC) este foarte prelungit (15-20 de minute, chiar cteva ore);
Timpul Howell (TH) este prelungit, timpul de consum al protrombinei este scurtat sub 20-15
170

secunde, iar aPTT doar uor prelungit. TS, TQ i timpul de trombin (TT), numrul i funcia
trombocitelor ca i activitatea fibrinolitic sunt normale.
Examenul radiologic scheletal, n formele de artropatie cronic, evideniaz
osteoporoz, pensarea i neregularitatea suprafeelor articulare, geode osoase pn la
distrucia total articular.

Diagnostic pozitiv
Este susinut n faa unui bolnav de sex masculin, de regul (dar nu obligatoriu) cu
antecedente familiale i care prezint manifestri hemoragice cu caracteristicile amintite.
Confirmarea biologic se face n laboratoare de specialitate prin dovedirea lipsei de F.VIII-C,
a hipocoagulabilitii globale cu modificrile de laborator menionate mai sus, care sprijin
diagnosticul.
n prezent se acord importan analizei genetice pentru detectarea purttoarelor
tarei hemofilice (asimptomatice, dar comportnd riscul de a transmite boala la biei), pentru
limitarea extinderii bolii. Diagnosticul prenatal poate fi efectuat prin analiza genetic
efectuat pe probe recoltate de la ft prin amniocentez.

Diagnostic diferenial
1. cu alte sindroame hemofilice (deficit de FIX i XI), cu sindroamele
parahemofilice (deficit de FV i VII) i cu sindroamele hemofiloide (deficit de FXII).
Acestea prezint un tablou clinic asemntor ca expresivitate i pentru difereniere necesit
teste analitice i semianalitice de explorare a hemostazei.
Diferenierea hemofiliei A i B se face prin "proba de corectare a coagulrii": se
amestec plasma (sau sngele) bolnavului cu plasm sau snge proaspt i cu plasm sau
snge nvechit. Timpul de coagulare al amestecului se corecteaz n cazul hemofiliei A
numai cu plasm sau snge proaspt (FVIII nu se pstreaz dect n sngele proaspt, n
timp ce FIX persist i n sngele nvechit).
2. boala von Willebrand este similar clinic i biologic cu hemofilia A, prezentnd
totui unele trsturi distincte: pe lng manifestri similare hemofiliei A (hemoragii tisulare
intracavitare, aPTT prelungit) sunt prezente i elemente comune cu purpurele (hemoragii
predominant cutaneo-mucoase, TS prelungit); caracteristic este hemoragia
retroamigdalian; apare la ambele sexe; testele de adeziune trombocitar sunt diminuate, iar
agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin este patognomonic deteriorat.

Evoluie i prognostic
Hemofiliile au o evoluie cronic, ondulant, n puseuri de agravare spaiate de 3-
4 sptmni, cu tendin de atenuare progresiv cu vrsta. Tratamentul i msurile
profilactice contribuie la ameliorarea prognosticului funcional. Hemofilia rmne totui o
boal invalidant, prin sechelele mai ales articulare (artropatie cronic hemofilic) i
musculare (sclerozare i invaliditate motorie), dar i senzoriale (cecitate, surditate) sau
neurologice (hemiplagie, epilepsie).
Tratament
n puseu hemoragic acut se impune repaus complet, aplicarea de pung cu
ghea i comprese pe regiunea hematomului. Nu se fac puncii, injecii, incizii. Medicaia
antiagregant trombocitar (aspirin, antiinflama-toare nesteroidiene, morfina) este
contraindicat.
1. Tratamentul de baz este cel substitutiv, de refacere a nivelului de FVIII. Se
face n funcie de tipul i gravitatea hemoragiei stabilindu-se nivelul minim de FVIII
indispensabil restaurrii unei hemostaze normale i cunoscndu-se concentraia de FVIII a
preparatelor substitutive utilizate. Se poate recurge la:
a. concentrate de factor VIII purificat din plasm: crioprecipitat, ImmunateR,
FEIBA ; sau de factor IX: ImmunineR;
R
171

b. FVIII recombinant: KogenateR, RecombinateR, AdvateR, ReFactoR, (produse prin


inginerie genetic).
Exist formule de calcul al necesarului trasfuzional, cunoscut fiind faptul c fiecare
unitate de FVIII/Kg va crete nivelul de FVIII plasmatic cu 2%. Obiectivul int este ca nivelul
de FVIII s fie:
30% pentru sngerrile uoare;
50% pentru sngerrile severe (hematoame musculare i articulare);
80% pentru proceduri chirurgicale i n hemoragii cu risc vital.
n principiu, pentru hemoragiile "spontane" n articulaii i muchi se
administreaz transfuzii timp de 2-3 zile (20-40 UI/Kg/zi), pe cnd n hematoamele cu sedii
periculoase este nevoie de un tratament substitutiv timp de cel puin 5-7 zile. n
interveniile chirurgicale mari este nevoie de asigurarea unei concentraii de 80 -100% de
FVIII, pentru aceasta recurgndu-se la tratament substitutiv (preferabil cu preparate
concentrate) cu 1-2 ore naintea actului operator i pe o perioad de nc 10-14 zile
necesar vindecrii plgii.
n cazurile cu hematurie, tratamentul se va face pn la dispariia acesteia.
n vederea tratamentului stomatologic este suficient administrarea de factor VIII
n ziua extraciei (naintea interveniei). Se recomand purtarea unei gutiere compresive
hemostatice. ntruct riscul de sngerare persist 8-10 zile (prin fibrinoliz secundar),
uneori este necesar i tratament substitutiv postextracional.
ntruct timpul de njumtire a FVIII substituit este de 8-12 ore, dup o doz de
ncrcare, administrarea se va repeta la intervale de 12 ore. De asemenea, se poate
administra preparatul n perfuzie continu. FIX se administreaz o dat pe zi deoarece are
timpul de njumtire mai prelungit.
2. Factorul VII recombinant (NovoSeven 2) produce hemostaz prin activarea cii
extrinseci a coagulrii. Se folosete ca bypassing agent la pacienii cu hemofilie A sau B
care dezvolt inhibitori la FVIII sau la FIX. Doza este de 90 g/Kg la fiecare 2-3 ore pn la
oprirea sngerrii.
3. Desmopresin (DDAVP) este un analog sintetic al hormonului antidiuretic
(vasopresina) care nu are proprieti vasoactive. Acioneaz prin eliberarea FvW din
depozitele endoteliale cu cretere tranzitorie a nivelului de FVIII i FvW de 3-5 ori n 30-60
de minute. Poate fi utiulizat la pacienii cu forme uoare sau moderate i episoade minore
de sngerare. Se administreaz 0,3 g/Kg iv sau sc, sau 300 g/Kg intranazal.
4. Terapia genic recurge la vectori virali pentru a introduce gene pentru FVIII sau
FIX n celule somatice. Este o terapie pe cale de aplicare, dar care ridic probleme din punct
de vedere al dezvoltrii de inhibitori i al riscului de apariie al unui cancer ca urmare a
posibilelor mutaii inserionale.
Se poate aprecia c tratamentul hemofiliei a evoluat de la administrarea de plasm
proaspt ngheat n condiii de urgen, la autoadministrarea de ctre pacient de
tratamente nalt purificate, sterilizate viral, de concentrate de factori derivai din plasm sau
recombinani.

Tratament adjuvant:
- corticoterapie (30-40 mg/zi), timp de 3-4 zile, n formele cu manifestare articular,
hematuric, ca i n hemoragiile postextracionale dentare.
- antifibrinolitice (acid epsilon-aminocaproic -EAC, 3-4 fiole/zi per os), n
hemoragiile gingivale, epistaxis, din alveola dentar; sunt contraindicate n sindroamele
hematurice.
- antialgice la nevoie se pot utiliza ParacetamolR sau FortralR.

Alte aspecte terapeutice:


- urmrirea atent a tratamentului substitutiv pentru evitarea transmiterii unor
infecii (virusuri hepatitice, HIV) i limitarea formrii de inhibitori mpotriva factorilor
substituii.
172

- n multe cazuri este nevoie de fizioterapie, gimnastic medical i terapie de


recuperare funcional.
- msuril psiho-sociale i educaionale care au n vedere prognosticul medical i
social la distan al bolnavului,
- sfatului genetic n vederea limitrii bolii; analiza genetic pentru depistarea
purttoarelor i diagnosticul prenatal amintit mai sus.
n toate cazurile este nevoie i de o conduit preventiv. Hemofilicul trebuie s
evite traumatismele, injeciile intramusculare, punciile, administrarea de medicamente care
afecteaz hemostaza. De asemenea, el trebuie s cunoasc ce atitudine trebuie adoptat n
caz de accident hemoragic. Pacientul hemofilic trebuie s aib n permanen asupra sa
un carnet de sntate n care s figureze tipul de hemofilie, nivelul de factor deficitar,
posibila existen a unui anticoagulant circulant, grupa sanguin, centrul medical care l are
n eviden.

2. BOALA VON WILLEBRAND

Cadru nosologic
Boala von Willebrand este o afeciune congenital transmis autosomal
dominant, cauzat de o mutaie la nivelul unor gene reglatoare responsabile de
sinteza de ctre endoteliile vasculare a factorului VIII-vW.
Factorul von Willebrand (component a FVIII plasmatic, sintetizat doar n celulele
endoteliale i n megacariocite) asigur interaciunea dintre plcuele sanguine (GP Ib) i
structurile colagenice subendoteliale. Lipsa FVIII-vW are ca urmare o perturbare a aderrii
plcuelor la structurile subendoteliale (ceea ce n trecut a fcut ca boala s fie etichetat
drept o trombocitopatie). Este afectat i agregabilitatea trombocitar indus de ristocetin,
precum i o coafectare a activitii coagulante a FVIII. n consecin, va cauza un deficit de
coagulare similar celui din hemofilia A, dar mai ales un deficit al hemostazei primare, cu
prelungirea marcat a TS.
Incidena bolii von Willebrand este similar cu cea a hemofiliei A.
Boala apare att la brbai ct i la femei, dezordinea hemostatic fiind foarte
variat, de la forme clinice inaparente, la forme de mare severitate, de la o familie la alta sau
chiar n cadrul aceleiai familii.
Tablou clinic
Este variabil. El asociaz sngerrile cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame,
epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii, excepional peteii) cu
hemoragii profunde tisulare; primele ns predomin n mod particular. O caracteristic
clinic a bolii este reprezentat de hemoragiile retroamigdaliene. Hemoragia
postoperatorie poate fi de gravitate maxim.

Examinri de laborator:
- prelungirea TS;
- scderea adezivitii plachetare; afectarea patognomonic a agregabilitii
plachetare la ristocetin;
- prelungirea TC;
- agregarea plachetar la colagen, epinefrin i trombin sunt normale;
- numrul de trombocite i retracia cheagului sunt normale;

n prezent, n funcie de spectrul biologic al anomaliei, sunt individualizate 3 tipuri


de boal von Willebrand:
1. tipul I deficit parial de FvW, reprezint 70% din cazurile de boal vW.
2. tipul II - deficit calitativ de FvW (20-30%); are 4 subtipuri: IIA, IIB, IIM; IIN:
3. tipul III deficit complet de FvW; sngerri severe i hemartroze spontane.
173

Diagnostic pozitiv se stabilete pe baza existenei de hemoragii n antecedentele


personale i familiale, pe tabloul hemofiloid al bolii, examenele de laborator fiind singure n
msur s confirme boala (afectarea patognomonic a agregabilitii plachetare la
ristocetin).
Diagnosticul diferenial vizeaz toate diatezele hemoragice: purpurele i
coagulopatiile (ndeosebi hemofiliile).
Evoluia i prognosticul sunt asemntoare hemofiliei A, cu o not ns mai mare
de benignitate.
Tratamentul recunoate aceleai obiective i principii ca n hemofilia A, avnd
comune cu aceasta i mijloacele terapeutice substitutive transfuzionale (efectul este ns de
mai lung durat). Se poate administra crioprecipitatul (care conine FvW, FVIII, fibrinogen i
fibronectin) sau FEIBA. Estrogenii sunt, de asemenea, utili ntruct cresc sinteza
endotelial de FvW. Medicaia antifibrinolitic (EAC) este util ndeosebi n meno-metroragii.

G. SINDROAME HEMORAGICE PRIN TULBURRI ALE FIBRINOLIZEI

1. FIBRINOLIZA PRIMAR

Fibrinoliza primar este un sindrom rar, dar reprezint o stare clinic grav rezultat
din dezechilibrul dintre factorii activatori i inhibitori ai fibrinolizei. Activarea direct a
sistemului fibrinolitic al plasmei va cauza un sindrom hemoragic sever; plasmina format n
circulaie scindeaz fibrinogenul circulant i cheagurile de fibrin n fragmente cu aciune
anticoagulant, agravarea progresiv a hemostazei fiind provocat i de proteoliza
plasminic a unor factori de coagulare (V, VIII).
Cauzele fibrinolizei primare:
- chirurgicale: intervenii pe uter, prostat, plmn, pancreas;
- obstetricale: ruptur de placent, mol hidatiform, natere laborioas, embolie
amniotic, retenie de ft mort;
- medicale: insuficien hepatic (hepatite i ciroze active), neoplasme (leucemii,
metastaze - prostat, pancreas, tub digestiv);
- terapeutice: supradozaj trombolitic (streptokinaz); antidiabetice orale, testosteron,
furosemid, complamin i.v. etc.
- diverse: stresuri (exerciii fizice violente, anxietate), ocuri (traumatic, electric,
termic), mucturi de erpi veninoi, moartea subit etc.
Tablou clinic
Simptomatologia poate mbrca manifestri variate. Hemoragiile sunt abundente i
apar concomitent din mai multe surse situate la distan. La nivelul tegumentelor se constat
echimoze violacee, ntinse, sau sufuziuni cu contur neregulat n "hart geografic". Se
asociaz epistaxis, gingivoragii, sngerri gastrointestinale (melen), metroragie, hematurie,
sngerri la nivelul injeciilor. Postoperator pot apare hemoragii abundente i continue pe
tubul de dren. n final, sindromul hemoragic devine foarte grav (se asociaz i deficiene ale
hemostazei), reprezentnd un pericol vital.
Examinri biologice
- alungirea testelor globale de triaj pentru coagulare (TQ, TH, PTT) prin scderea
factorilor V i VIII;
- scderea fibrinogenului plasmatic;
- scurtarea TLCE;
- prezena produilor de degradare a fibrinei (PDF), dovedit prin alungirea timpului
de trombin (TT) sau prin metode imunologice;
174

- numrul trombocitelor este normal.


Aceste teste de laborator, n contextul clinic amintit, susin diagnosticul pozitiv de
fibrinoliz primar.
Diagnostic diferenial
1. CID - n care este o fibrinoliz secundar; numrul trombocitelor i valorile
fibrinogenului sunt sczute, TMF este pozitiv.
2. Hipofibrinogenemiile (mai ales cele ctigate: hepatopatii grave, metastaze
carcinomatoase, TBC miliar), n care TLCE este normal.
Tratament
Pe lng tratamentul afeciunii cauzale, se recurge la tratamentul
antifibrinolitic: iniial cu antiplasmine (Trasylol), dup 1-2 ore putndu-se apela la
antiactivatori ai plasminogenului (EAC, 4x3-5 g/zi, i.v.). Dup 2-3 ore de la administrarea de
EAC, n cazurile severe (fibrinogen sub 100 mg/dl) se poate administra tratament substitutiv
(snge, plasm, crioprecipitat). Dozarea fibrinogenului plasmatic i a timpului de trombin,
permit supravegherea eficienei terapeutice.

2. COAGULAREA INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)

Sindromul de CID este o complicaie ce apare n alte boli primare. Este o diatez
hemoragic dobndit, datorat unui deficit plurifactorial al hemostazei, cauzat de consumul
factorilor n cadrul unei coagulri intravasculare (CID I) urmat secvenial de o fibrinoliz
secundar reacional (CID II). Astfel, CID evolueaz de la o condiie n care pacientul
prezint o stare de hipercoagulabilitate, la afectarea organelor int prin tromboze i
ischemie, ulterior la scderea factorilor de coagulare i culmineaz cu dezvoltarea de
sngerri i hemoragii cu pericol vital.
Circumstane etiologice:
1. ptrunderea n circulaie de tromboplastin tisular (traumatisme tisulare
severe, intervenii chirurgicale laborioase, cancere, complicaii obstetricale, hemoliz
intravascular, poliglobulii, leucemii acute);
2. invazie de toxine bacteriene sau virotice (acestea lezeaz endoteliul vascular,
activeaz F.XII i complementul, produc eliberarea de tromboplastin plachetar);
3. urmarea unor conflicte imunologice (sensibilizarea la medicamente, oc
anafilactic, respingerea grefei etc.);
4. alterri endoteliale diseminate (vasculite, LES, embolie pulmonar, arsuri,
circulaia extracorporeal);
5. deficitul clearance-ului hepatic n insuficiene hepatice acute i cronice;
6. mari tulburri ale circulaiei (stri de oc, hemangioame gigante, anevrism
aortic).
Elementul patogenetic comun al acestor condiii etiologice este reprezentat de
leziunea endotelial diseminat i/sau eliberarea crescut de citokine inflamatorii (IL-6,
TNF, IL-1). Aceasta expune factorul tisular care reacioneaz cu FVII iniiind cascada
coagulrii, cu generarea subsecvent de molecule de trombin, iar apoi cu consumul unor
factori de coagulare (FV, FVIII, fibrinogen). Generarea unei cantiti supranormale de
trombin liber n circulaie iniiaz i ntreine trei mecanisme patogenice majore ale
CID:
1. coagularea intravascular difuz, prin transformarea masiv a fibrinogenului n
fibrin i depunerea acesteia n arteriole, venule i capilare din organe i esuturi (rinichi,
plmn, suprarenale, mucoasa digestiv), cu apariia de necroze ischemice;
175

2. consumul unor factori de coagulare (I, V, VIII) i al trombocitelor, ceea ce va


duce la hemoragii i anemie; sunt afectate, de asemenea, i antitrombina III, proteinele C i
S i inhibitorul cii factorului tisular (TAFI), ale cror valori scad.
3. activarea secundar a fibrinolizei: din celulele endoteliale este eliberat
activatorul tisular al plasminogenului, cu proteoliza plasminogenului n plasmin i fibrinoliz
secundar; apariia n circulaie a PDF care au efect anticoagulant (inhibarea FV I FVIII) i,
prin aceasta, agraveaz sngerrile.
Tabloul clinic
Este constituit din trei grupe de semne:
1) semne ale bolii de baz;
2) manifestri trombotice care exprim blocarea microcirculaiei n esuturi i
organe;
- leziuni cutanate: purpur necrotic extins, gangren ischemic a
extremitilor;
- leziuni renale: oligo-anurie prin necroz cortical;
- leziuni pulmonare: hemoptizie, insuficien respiratorie acut;
- leziuni neurologice: com;
- leziuni suprarenaliene: insuficien corticocuprarenal;
- leziuni pancreatice: pancreatit acut;
- anemie hemolitic microangiopatic.
3) manifestri hemoragice difuze cu acelai caracter ca n fibrinoliza primar, fr
tendin de cedare spontan:
- cutaneo-mucoase (predominante): purpur extins, echimoze cu contur
neregulat i extindere rapid;
- din plgi chirurgicale sau din zone de friciune;
- hematurii; epistaxis; meno-metroragii.
Sunt descrise forme acute, subacute i cronice de CID, forma clinic variind n
raport cu amploarea i durata procesului patologic. n formele acute predomin tabloul
hemoragic i anemia. n formele subacute pe prim plan trece sindromul trombotic, iar
hemoragia poate fi discret i adesea este exacerbat de un traumatism sau manevre
chirurgicale. Formele cronice sunt, de regul, descoperiri de laborator.
Examinri paraclinice
Modificrile biologice sunt n funcie de stadiul bolii (CID I sau CID II):
n CID I: - scderea numrului de trombocite;
- scderea fibrinogenemiei;
- pozitivitatea testelor de hipercoagulabilitate (prezena monomerilor de
fibrin - TMF ++);
- prelungirea TQ, TH, PTT;
- TLCE este normal.
n CID II: pe lng testele modificate n CID I:
- apar produi de degradare a fibrinei (PDF);
- TLCE este scurtat
- TARS (timpul de activare rezidual a serului) prelungit.
n sindromul de CID mai sunt prezente: anemie cu eritrocite fragmentate, semne de
hemoliz intravascular (creterea bilirubinemiei i a sideremiei, reticulocitoz).
Diagnosticul pozitiv se pune pe urmtoarele criterii:
1. semnele clinice;
2. modificarea testelor de hemostaz;
3. prezena PDF;
4. prezena hemolizei intravasculare microangiopatice;
5. confirmarea anatomopatologic a existenei trombilor n microcirculaie.
176

Diagnosticul diferenial
1. fibrinoliza primar: lipsete trombocitopenia, TQ este normal, monomerii de
fibrin abseni.
2. insuficiena hepatic: afectarea sintezei factorilor de coagulare, cu TQ i PTT
prelungite, trombocitopenie, lipsa PDF i a monomerilor de fibrin, fibrinogen normal.
3. purpura trombotic trombocitopenic: anemie hemolitic microangiopatic,
trombocitopenie, dar TQ, PTT i fibrinogen normale).
Tratament
1. tratamentul etiologic (afeciunea cauzal i factorul declanant, de ex antibiotice
n caz de sepsis);
2. neutralizarea activitii trombinei n plasm: Heparin 300-500 U/or;
administrarea acesteia se face pn la dispariia procesului de CID. Utilizarea de heparine
cu greutate molecular mic prezint un risc mai redus de sngerare. n cazurile cu valori
sczute ale ATIII i CID sever, valorile ATIII pot fi refcute prin administrarea de plasm
proaspt congelat sau concentrate de ATIII. Dac tratamentul este eficient, se constat
oprirea hemoragiilor, creterea fibrinogenemiei i a numrului trombocitelor, dispariia PDF.
3. inhibarea activitii plasminogenului: acid EAC i.v., 4 g ca doz de atac, apoi 1
g/or n perfuzie lent. Nu se administreaz dect n cazul dovezii certe a existenei
fibrinolizei. Este contraindicat a se administra concomitent cu heparina.
4. perfuzii cu plasm proaspet congelat, mas trombocitar, crioprecipitat
(pentru meninerea fibrinogenului peste 100 mg%) sau alte concentrate de factori de
coagulare, reechilibrare cu perfuzii de soluii saline. n formele uoare de CID se va recurge
doar la administrarea de plasm proaspt asociat cu heparinoterapie.
5 alte mijloace: n funcie de simptomatologia specific fiecrui caz, se impun
tratamentul ocului, combaterea insuficienei renale etc.

XI. CITOSTATICELE PRINCIPII TERAPEUTICE


(Chimioterapia citostatic)

Chimioterapicele anticanceroase sau citostaticele reprezint, alturi de


tratamentul chirurgical i de iradiere, o modalitate terapeutic major n afeciunile
neoplazice, inclusiv n hemopatiile maligne. Alegerea acestor medicamente trebuie s in
seama de datele tiinifice privind eficacitatea lor i raportul risc/beneficiu terapeutic.
Afeciunile hematologice maligne, ndeosebi leucemiile acute i cronice, precum i
limfoamele maligne, fac parte dintre suferinele n care un tratament citostatic complex poate
realiza o prelungire semnificativ a supravieuirii (n unele cazuri realiznd o aparent
vindecare).
A. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR
Principalele citostatice utilizate n hematologie se grupeaz astfel:
I. Antagoniti ai acidului folic: Methotrexat, Antifolan.
II. Analogi ai purinei (Fludarabina, 6-mercaptopurina - Purinethol, 6-MP, 6-
Tioguanina (Lanvis, 6-TG), adenozinei (cladribin, pentostatin) sau pirimidinei: Citosin-
arabinozida (Cytarabin, Cytosar, Alexan), citarabina liposomal (DepoCyte).
III. Inhibitori ai acizilor nucleici: Hidroxicarbamid (Hidroxiuree), Procarbazin
(Natulan), Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU).
IV. Inhibitori ai sintezei proteinelor: L-Asparaginaza (Crasnitin).
V. Ageni alchilani: Ciclofosfamid (Endoxan), Clorambucil (Leukeran), Myleran
(Cytosulfan, Busulfan, Mylecitan), Melphalan (Alkeran, Levophalan, Sarcolizin), Azotiperita
(Carmustin, Cariolysin), Dacarbazin (DTIC).
VI. Interfereni ai transcriptazei: Adriamicin, Adriablastin, Rubidomicin, Dauno-
rubicin, daunorubicina liposomal (Caelix), Farmorubicin, Idarubicin; Mitoxantron.
177

VII. Cu aciune pe fusul mitotic i radiomimetic: Alcaloizi Vinca (Vincristin,


Vinblastin), derivai de podofilotoxin (Etoposide, Vepesid, Teniposide), Bleomicin (cu efect
radiomimetic).
VIII. Terapii intite: a se vedea la mecanismul de aciune.

B. MECANISM DE ACIUNE
Efectul citostaticelor se datorete deci interveniei lor asupra biochimismului
celular, interesnd ndeosebi acizii nucleici i proteinele, cu afectarea consecutiv a
proceselor de biosintez i perturbarea aparatului genetic (fig.nr.19). Citotoxicitatea pote fi
explicat prin:
- interferarea biosintezei acizilor nucleici (ADN i ARN) i proteinelor prin
antimetabolii;
- alterarea unor proteine din compoziia aparatului (fusului) mitotic, prin alcaloizii din
Vinca;
- alterarea moleculelor de ADN preformate i mpiedicarea sau modificarea
consecutiv a proceselor de duplicare a ADN, transcripie i traducere, sub influena
agenilor alchilani, a unor antibiotice i a epipodofilotoxinelor.
Unele citostatice sumeaz mai multe aciuni biochimice sau au mecanism de
aciune la nivel molecular incomplet precizat.

n ultimii ani s-au dezvoltat medicamente sau ageni care acioneaz pe anumite
inte moleculare (targeted therapy = terapia intit). Acestea interacioneaz selectiv cu
anumite ci moleculare specifice intracelulare n vederea obinerii unui efect antitumoral.
Astfel, inhibitorii de tirozin-kinaze (TK) (Imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, bosutinib)
acioneaz, cel mai adesea, mpotriva TK Bcr-Abl i a TK c-kit inhibnd fosforilarea
substratului acestora (n leucemia mieloid cronic, n leucemia acut limfoblastic Ph1
pozitiv). Inhibitorii de proteosomi (bortezomib, carfilzomib) induc apoptosis-ul celular (de ex.
n mielomul multiplu, boala Waldenstrom, amiloidoz) prin inhibarea transcripiei i activrii
factorului de necroz k din limfocitul B (NF-kB) necesar pentru proliferarea i supravieuirea
plasmocitelor mielomatoase. n neoplaziile mieloproliferative cronice Ph1 negative
(policitemia vera, trombocitemia esenial, mielofibroz primar) este prezent mutaia JAK2
care poate fi int pentru anumite medicaii precum Ruxolitinib (Jakavi R). n limfoproliferrile
cronice CD20+ (limfoame maligne, LLC) se utilizeaz ca terapie intit anti-CD20 medicaii
precum rituximab (MabTheraR). De asemenea, se pot utiliza ageni anti-CD52
(Alemtuzumab) n LLC dar i n limfoame cu celule T, sau medicaii direcionate mpotriva
kinazei Bruton (Ibrutinib) n LLC. Sunt n curs de evaluare o mulime de alte medicamente cu
aciune intit att asupra unor markeri membranari de suprafa, ct i mpotriva unor
structuri ale cii de transmitere a semnalelor intracelular. O parte din agenii utilizai n cadrul
terapiei intite sunt amintii la tratamentul diverselor hemopatii prezentate n acest curs.

C. BAZELE CITOCHINETICE ALE CHIMIOTERAPIEI


Cinetica malign este caracterizat prin proliferarea celular rapid i asincron,
aparent sustras mecanismelor de reglare cunoscute. Elementul esenial n alctuirea
schemelor terapeutice este reprezentat de o apreciere just a mecanismului de aciune a
citostaticelor n funcie de fazele ciclului celular (fig.nr.20).
Fazele ciclului celular sunt: G1 ("gap" = gaur, n sensul absenei sintezei de ADN)
= perioada de repaus postmitotic; S = perioada de sintez a ADN; G2 = perioada premitotic;
M = mitoza.
n funcie de momentul aciunii, citostaticele se mpart n:
a) - dependente de faz, afectnd celulele ndeosebi ntr-o anumit faz a diviziunii
celulare; efectul toxic este mai evident cnd expunerea la asemenea substane se face timp
ndelungat, astfel nct s se acumuleze ct mai multe celule n faza sensibil. Dintre
178

citostaticele "dependente de faz", cele mai importante sunt: alcaloizii din Vinca i alte toxice
ale fusului (care opresc ciclul n faza de mitoz = M); analogii metabolici (citozin-arabinozida,
MTX, 6-MP, 6-TG) i hidroxiureea, care mpiedic sau modific sinteza acizilor nucleici,
acionnd mai ales n faza S (de sintez a ADN i de replicare).
b) - independente de faz (= dependente de ciclu), cu aciune pe tot parcursul
ciclului celular, indiferent de faz. Cu ct concentraia lor este mai mare, cu att crete i
efectul lor toxic i au eficien maxim n administrare intermitent. Principalele citostatice
"independente de faz" sunt agenii alchilani i cele care interfereaz transcriptaza
(doxorubicin, daunorubicin, adriamicin, farmorubicin), care afecteaz direct ADN-ul
preformat.
n ambele cazuri, celulele n proliferare rapid (cu ciclu scurt) sunt cele mai
susceptibile la aciunea citostaticelor. Citostaticele cunoscute nu acioneaz asupra celulelor
n repaus (faza Go), deci sunt cruate celulele normale aflate n Go, ct i celulele maligne
(pentru care nu exist o faz Go propriu-zis, ci o faz G1 foarte lung). Caracteristica
esutului malign este proporia mai mare a celulelor n proliferare permanent, adic un
coeficient de proliferare crescut.

Prin fenomenul de "recrutare", pe msur ce se distrug celulele aflate n curs de


proliferare, noi celule aflate n afara ciclului celular intr n compartimentul de diviziune
rapid i cad, deci, sub influena drogului. Se impune ca atare, administrarea citostaticelor n
doza maxim tolerat la intervale mari, deci adoptarea schemelor discontinue (acestea
afecteaz preferenial celulele maligne, diminund semnificativ riscul aplaziei medulare i
permind intervenia aprrii imunologice n intervalele dintre doze). Cunoaterea
particularitilor ciclului celular, impune ns i o administrare continu a unora dintre
drogurile citostatice.

Este important i fenomenul de "sincronizare" a ciclului celular: citostaticele


dependente de faz determin indirect acumularea celulelor la "frontiera" fazei pentru care
drogul este activ, iar dup ncetarea aciunii acestuia, celulele acumulate ncep s se divid
sincron. Aceast sincronizare persist timp de cteva cicluri celulare i determin creterea
eficienei drogurilor care acioneaz n alt faz a ciclului celular. Acest fapt st la baza
principiului de combinare a citostaticelor n cadrul polichimioterapiei. Asocierea de droguri
citostatice (de exemplu antileucemice sau cele din limfoamele maligne), realizeaz distrugeri
de celule maligne mai mari dect fiecare dintre ele luate n parte (efect aditiv sau sinergic);
se impune ns o alegere optim a medicamentelor n vederea obinerii unei potenri a
efectului i a unei diminuri a toxicitii (menajarea ndeosebi a celulelor su normale,
de care depinde regenerarea medular normal ulterioar). Polichimioterapia este net
superioar monochimioterapiei.

Schemele terapeutice in seama i de timpul de dedublare a populaiei celulare


neoplazice (acesta se mrete odat cu dezvoltarea masei tumorale). Intervalul de timp la
care se aplic tratamentul citostatic este n strns corelaie cu datele referitoare la ritmul de
cretere al masei tumorale. Timpul de dedublare este specific fiecrei celule maligne. n
leucemiile acute, de exemplu, creterea numrului de celule blastice este exponenial,
durata ciclului de multiplicare in vivo este de 4-6 zile, iar numrul de blati la un bolnav n
plin evoluie este de 1012 (1.000 g).

Citostaticele se administreaz, n mod obinuit, pe cale sistemic (oral sau


parenteral).
La nceputul tratamentului se urmrete inducerea remisiunii prin distrugerea unui
numr ct mai mare de celule maligne. Chimioterapia de inducie a remisiunii trebuie s fac
apel la droguri ct mai puin mielotoxi-ce, ntruct n momentul stabilirii diagnosticului sau
recderii, bolnavul are rezerve medulare normale foarte reduse (insuficien medular). n
179

cazul obinerii unei remisiuni complete numrul celulelor neoplazice poate scdea la cel
mult 109 (un miliard de celule!).
n continuare se procedeaz la consolidarea remisiunii; se poate obine astfel o
remisiune de durat, ceea ce corespunde unui numr n jurul a 106 celule canceroase.
n condiiile obinerii remisiunii de durat se continu cu un tratament de
ntreinere.
Remisiunea obinut trebuie considerat ca un fenomen clinic i nu ca unul de
biologie celular, o singur celul clonogen malign fiind capabil s genereze boala
canceroas.
n prezent, scopul terapiei este acela de a obine o remisiune la nivel molecular,
n intenia unei curabiliti a hemopatiei maligne. n acest scop sunt utilizate tehnici moderne
precum flow citometria i reacia n lan a polimerazei (PCR).

n timp, la reapariia bolii, se impune tratamentul recderilor acesteia.

D. EFECTE TOXICE SECUNDARE ALE TERAPIEI CITOSTATICE


Aplicarea medicamentelor citostatice are influen asupra esuturilor normale,
ndeosebi a celor cu proliferare celular rapid: mduva hematopoietic, sistemul limfatic,
epiteliul digestiv, foliculii piloi, epiteliul germinativ al gonadelor etc.

Reaciile adverse cauzate de citostatice pot fi:

1. Imediate sau timpurii: mielosupresie, complicaii infecioase, greuri, vrsturi,


diaree, erupii cutanate, stomatit, febr, cderea prului, cistit hemoragic. De asemenea, prin
distrucia celular masiv se poate produce nefropatie uric sau leziuni renale complexe prin
eliminarea urinar de lizozim.

2. Tardive (pe termen lung): leziuni viscerale (hepatice, nervoase, renale,


miocardice, pulmonare, medulare); afectarea creterii i dezvoltrii; afectarea capacitii de
reproducere; sechele psiho-sociale; riscul neoplaziilor secundare (prin perturbarea aparatului
genetic celular i deprimarea imunitii).

3. Efecte toxice n funcie de drog - printre cele mai importante pot fi amintite:
a) vincristin: constipaie, colici abdominale, alopecie, neuropatie periferic;
b) methotrexat: megaloblastoz, ulceraii mucoase, ciroz hepatic, diaree,
leucoencefalit, leziuni pulmonare;
c) ciclofosfamid: cistit hemoragic, greuri, alopecie;
d) antraciclinele: ulceraii mucoase, alopecie, miocardotoxicitate;
e) citozin-arabinozida: toxicitate medular, leziuni hepatice, tulburri gastro-
intestinale;
f) bleomicina: pneumonit i fibroz pulmonar, reacii alergice i anafilactice,
hiperpigmentare;
g) etoposid: depresie medular, alopecie, stomatit, greuri, vrsturi, urini i
sclere albastre;
h) purinethol: ulceraii mucoase, leziuni hepatice;
i) L-asparaginaza: hepatit, pancreatit, fibrinogenopenie, accidente alergice
anafilactice.
j) fludarabina: depresie medular, greuri, vrsturi, infiltrate pulmonare, febr;
k) hidroxiuree: depresie medular, rash cutanat, radiosensibilizare, greuri;
l) imatinib: greuri i vrsturi, edeme, mialgii, diaree, cretere transaminaze;
m) dasatinib: revrsate pleurale, depresie medular trombocitopenie;
n) bortezomib: diaree, neuropatie periferic, rash, cefalee, trombocitopenie,
astenie, febr, anorexie, greuri, vrsturi.
o) lenalidomid, thalidomid: risc crescut de tromboze venoase, efect
180

teratogen.