Hormona liberadora de gonadotrofinas.

La GnRH acta sobre los receptores hipofisarios de alta afinidad para estimular
la produccin y liberacin de FSH y LH. Al igual que otros neuropptidos se
sintetiza como parte de una gran prohormona, enzimticamente es
modificada todava ms dentro de los grnulos secretorios; Se secreta
principalmente por neuronas del rea preptica y est constituida por tan solo
10 aminocidos.
La accin de la GnRH sobre la hipfisis se inicia con la fijacin a receptores
especficos de la superficie celular, el proceso de liberacin se activa mediante
la movilizacin del calcio intracelular. Los agonistas adrenrgicos facilitan
aparentemente la liberacin de GnRH, mientras que los opiceos endgenos la
inhiben, los estrgenos aumentan la cantidad de receptores de LHRH y los
andrgenos la reducen.
La hormona GnRH, se libera en forma de pulsos, los cuales pueden ser
regulados por seales externas al hipotlamo, tales como las hormonas
esteroideas. En nias prepberes, uno cada 3-4 horas. Mientras que en la
mujer adulta dicha frecuencia es de un pulso cada 90-100 minutos en la fase
temprana folicular y de uno cada 60 minutos en la fase folicular tarda.
La vida media de la GnRH en el humano, se ha calculado ser menor de 10
minutos. Dado que, la vida promedio de esta hormona es muy corta, resulta
difcil medir su actividad, por lo que sta es valorada a travs de la
concentracin de la hormona luteinizante circulante.
Regulacin de GnRH. El generador del pulso hipotalmico, es influido por varios
factores entre los que se encuentran: el tono opioide endgeno, as, la B-
endorfina inhibe la liberacin de GnRH del hipotlamo mediobasal en humano,
el GABA tambin produce inhibicin de GnRH en tanto que, esta hormona es
estimulada por dopamina (DA), noradrenalina (NA) y serotonina (5HT).
Agonistas de GnRH:
Aspectos qumicos y farmacocintica
A. Estructura
La GnRH es un decapptido que se identifica en todos los mamferos.
La gonadorelina es la sal de acetato de la GnRH humana sinttica. Entre los
anlogos sintticos figuran goserelina, histrelina, leuprolida, nafarelina y
triptorelina. Dichos anlogos tienen aminocidos D en posicin 6, pero todas,
salvo la nafarelina, muestran sustitucin de la glicina en la posicin 10 por
etilamida. Las dos modificaciones las tornan ms potentes y con accin ms
duradera que la GnRH original y la gonadorelina.

B. Farmacocinetica
La gonadorelina se administra por vas intravenosa o subcutnea.
Los anlogos de GnRH se administran por va subcutnea, intramuscular o
nebulizacin nasal (nafarelina) o en la forma de implante subcutneo. La
semivida de la gonadorelina intravenosa es de 4 min y la de los anlogos
subcutneo e intranasal de unas 3 h. La duracin del uso clnico de agonistas
de GnRH vara de das para la induccin de la ovulacin a aos para el
tratamiento de metstasis del cncer prosttico. Por tales razones se han
elaborado preparados cuya accin dura horas (para administracin diaria)
hasta otras que duran uno, cuatro, seis o 12 meses (formas de depsito).
Farmacodinamia
Las acciones fisiolgicas de GnRH muestran relaciones complejas de dosis-
respuesta que cambian de modo impresionante desde el periodo fetal hasta el
final de la pubertad; lo anterior no debe causar sorpresa, dada la participacin
compleja que desempea la GnRH en la reproduccin normal, en particular en
el caso de la mujer. Se produce liberacin pulstil de GnRH y es la que estimula
la produccin de LH y FSH durante el periodo fetal y neonatal. Ms adelante,
desde los dos aos de vida hasta el comienzo de la pubertad, disminuye y
desaparece la secrecin de GnRH y de forma simultnea la hipfisis muestra
mnima sensibilidad a tal hormona.
Poco antes de la pubertad se produce un incremento de la frecuencia y
amplitud de la liberacin de GnRH y despus, al comenzar la fase sealada,
aumenta la sensibilidad de la hipfisis a GnRH y ello se debe en parte al efecto
de concentraciones cada vez mayores de esteroides gonadales. En las mujeres
es necesario que transcurran meses o un ao despus del comienzo de la
pubertad para que el sistema hipotalmico-hipofisario produzca un incremento
de la concentracin de LH y aparezca la ovulacin. Al final de la pubertad,
dicho sistema est por completo establecido y los ciclos menstruales se
suceden a intervalos relativamente constantes.
La amplitud y la frecuencia de los pulsos de GnRH varan en una sucesin
regular a travs del ciclo menstrual, y las mximas amplitudes se observan
durante la fase lutenica, y la mayor frecuencia a finales de la fase folicular. Las
menores frecuencias de pulsos estimulan la secrecin de FSH, en tanto que las
mayores frecuencias se inclinan por la secrecin de LH. Los esteroides
gonadales y tambin las hormonas peptdicas activina e inhibina ejercen
efectos moduladores complejos en la respuesta
gonadotropnica a GnRH.
En la farmacoterapia con GnRH y anlogos, la administracin intravenosa
pulstil de gonadorelina cada 1 a 4 h estimula la secrecin de FSH y LH. La
administracin continua de dicha hormona o sus anlogos de accin ms larga
generan una respuesta bifsica. En los primeros siete a 10 das surge un efecto
agonista que hace que se incrementen las concentraciones de hormonas
gonadales en varones y mujeres; la fase inicial se conoce algunas veces como
exacerbacin.
Despus de ese periodo, la presencia ininterrumpida de GnRH ocasiona una
accin inhibidora que se manifiesta por disminucin de la concentracin de
gonadotropinas y esteroides gonadales. La accin inhibidora proviene de una
combinacin de regulacin a la baja de receptores, y cambios en las vas de
sealizacin activadas por GnRH.

Mecanismo De Accin: Agonista de la hormona liberadora de la hormona

luteinizante (LHRH). Actuando como un potente inhibidor de la secrecin de
gonadotrofina; la administracin continua ocasiona una represin de la
estreidognesis en ovarios y testculos debido a la disminucin de los niveles
de LH y FSH, con la consiguiente disminucin de los niveles de testosterona
(los hombres) y estrgenos (mujer). En los hombres, los niveles de testosterona
se reducen a niveles similares a la castracin. Leuprolide, tambin pueden
tener un efecto inhibidor directo sobre los testculos, y actuar por un
mecanismo diferente que no estn directamente relacionadas con la reduccin
de los niveles sricos de testosterona.
Endometriosis
La endometriosis es un sndrome de dolor abdominal cclico en
premenopusicas que proviene de la presencia de tejido similar al de
endometrio sensible a estrgenos, fuera del tero. El dolor que causa dicho
cuadro suele desaparecer al abolir la exposicin a los cambios cclicos en la
concentracin de estrgenos y progesterona, que son parte normal del ciclo
menstrual. La supresin ovrica inducida por el tratamiento ininterrumpido con
un agonista de GnRH aminora en grado considerable las concentraciones de
estrgenos y progesterona e impide los cambios cclicos.
El tratamiento recomendado con dicho agonista se limita a seis meses porque
la supresin ovrica despus de ese lapso puede hacer que se reduzca la
densidad de los huesos. Para tal indicacin se ha aprobado el uso de leuprolida,
goserelina y nafarelina. Los dos primeros frmacos se administran en
preparados de depsito, que generan una actividad de agonista de GnRH
continua durante uno a tres meses. La nafarelina se administra dos veces al da
en nebulizacin nasal en una dosis de 0.2 mg por nebulizacin.
El uso de un agonista de GnRH se reserva para el tratamiento del dolor
moderado a intenso asociado a la endometriosis cuando la terapia con base en
anticonceptivos orales, danazol y acetato de medroxiprogesterona han
fracasado o tienen contraindicacin en el paciente. Los Ensayos aleatorios han
demostrado que los agonistas de GnRH son tan eficaces como otras terapias
mdicas para aliviar el dolor y reducir el tamao de los implantes
endometriotic. Similar a otros tratamientos mdicos, los agonistas de GnRH no
mejorar la fertilidad.