Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Etiopatogenie
Prin definiie boala Cushing reprezint hipersecreia de ACTH de la nivelul unui adenom
hipofizar ce va determina hiperplazia bilateral corticosuprarenalian i hipersecreie cortizonic
nesupresibil. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau
cromofob. Microscopia electronic evideniaz granule secretorii de 200-700 nm n celulele
tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute n volum bilateral ajungnd la 12-24 g (normal 8-10
g).
Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul ntre sexe este de 8:1 n favoarea sexului
feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului Cushing:
I. ACTH dependente:
Adenom hipofizar secretant de ACTH
Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 15-
20% din totalul cazurilor de sindrom Cushing.
Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko- Cushing).
Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide.
II. ACTH independent:
Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom
Cushing,
Carcinoame CSR - form rar,
Hiperplazia micronodular a CSR,
Hiperplazia macronodular a CSR,
Secreie ectopic de cortizol - n tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
Trebuie subliniat c n practica medical cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing este
administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afecinui endocrine (sindrom Cushing iatrogen).
Manifestri clinice
Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumoral
hipofizar pe de-o parte (apare rar datorit dimensiunilor reduse ale tumorii) i de cele ale
excesului de cortizol i androgeni pe de alt parte. Acestea din urm cuprind:
creterea n greutate, uneori cu apariia obezitii centripete, cu distribuie caracteristic
facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal, interscapular (ceaf de
bizon);
tegumente subiri, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (pe coapse, abdomen,
rdcina membrelor superioare), echimoze, ulceraii cutanante, acnee, hiperemie
facial, infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate;
edeme ale membrelor inferioare;
hipotrofia i astenia musculaturii proximale a membrelor;
hipertensiune;
scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II;
osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz
aseptic de cap femural;
hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala
Cushing fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH;
psihoze maniaco-depresive;
amenoree secundar, hirsutism, tulburri de dinamic sexual;
leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente;
oprirea creterii la copii.
Diagnosticul diferenial
n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de
performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticoizi.
Tratament
Intervenia chirurgical n vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord
transsfenoidal este tratamentul de elecie n boala Cuhing. Rata de recuren este mai mare n
cazul macroadenoamelor. Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH,
reintervenia chirurgical, radioterpaia convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt
urmtoarele opiuni. Ultimele dou produc insuficien hipofizar n timp.
Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pna la intervenia
chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n
formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice.
Se pot folosi:
Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic prezint hepatotoxicitate
Metyrapon 2-4 g/zi blocheaz 11 beta hidroxilaza
o, p '-DDD; Mitotan 36 g/zi compus citotoxic,
Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puin toxic
Trilostane (2001000 mg/zi),
Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosete n forma hipotalamic.
Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or).
Reprezint una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai
puin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof
trebuie luat n considerare la diagnosticul diferenial al hipertiroidiilor cu gu difuz, n absena
manifestrilor extratiroidienie ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de
TSH au o secreie mixt (n special GH sau PRL, mai rar gonadotropi).
n afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar
cu modificri ale cmpului vizual. Tulburrile de ciclu menstrual i galactorea se pot asocia, i pot
fi determinate de secreia concomitent de PRL sau de sindromul de tij hipofizar.
Anomalia biochimic caracteristic este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni
(att formele libere ct i cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge i la 500
de mUI/mL). La 85% din pacieni, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea
crescut. Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie i evideniaz de obicei
un macroadenom.
Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu rezistena la hormoni tiroidieni, forma
predominat hipofizar n care TSH este mare i sunt semne clinice de hipertiroidie, dar i cu
celelate forme de tireotoxicoz.
Tratamentul de elecie este ablaia chirurgical, la care se poate asocia n caz de rspuns
inadecvat terapia medicamentoas: agonii dopaminergici sau octreotid n doze similare cu cele
descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sintez este de evitat
deoarece efectul de inhibare constant a hormonilor tiroidieni poate determina creterea TSH i a
esutului tumoral.
Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar i cel mai
greu de diagnosticat deoarece secreia lor este variabil, de multe ori ineficient iar
simptomatologia nespecific.
Clinic se prezint de obicei cu sindromul tumoral hipofizar i mai ales cu modificri vizuale. Pot
fi descoperite ntmpltor cu ocazia unei examinri CT/RMN pentru alt patologie.
Simptomatologia i analizele hormonale pot evidenia:
Sindrom de hiperstimulare ovarian cu estrogeni i FSH avnd valori crescute. La femei,
nainte de menopauz, se manifest cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene
multiple i ngroarea endometrului iar la fetie cu pubertate precoce.
Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescut.
La brbai pot aprea valori crescute ale testosteronului i LH, cu sau fr creterea
concomitent a FSH
Rspuns exagerat (cretere paradoxal) a LH, FSH sau subunitii alfa la administrarea
TRH 0.4 mg iv.
Sindromul MEN.
Insuficien hipofizar.
Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu hipogonadismul primar netratat n care se descrie o
hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar i deci hipertrofia acesteia dar i cu celelalte
tipuri secretante de adenoame hipofizare.
Tratamentul se face prin ablaie chirurgical transsfenoidal. Radioterapia (convenional sau
stereotactic) se folosete pentru prevenirea recurenelor n cazul n care ablaia chirurgical nu a
fost complet. Terapia medicamentoas nu se nsoete de scderea n dimensiuni a tumorii dar
poate mbuntii parametrii biochimici. Se folosesc agoniti dopaminergici, Octreotid,
superagoniti de GnRH sau antagoniti GnRH. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite
ntmpltor (fr insuficien hipofizar) pot fi monitorizate imagistic anual fr a se recurge la
mijloacele terapeutice descrise.
Etiopatogenie
Absena sau scderea sintezei (datorit destruciei adenohipofizei) i/sau secreiei (aprut
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi
hipofizari determin insuficiena hipofizar. Cauzele IH sunt multiple:
1. Ereditare, determin deficiene hormonale combinate sau izolate. Mutaii n gene ce
codific factori de transcripie importani pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu
HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1),
determin de obicei deficite combinate, dar de severitate variabil, ale tropilor hipofizari.
Astfel, mutaiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaii n insuficiena hipofizar
plurihormonal, se prezint la natere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar i de TSH,
LH/FSH i uneori i ACTH. n mutaiile genei Pit 1 (POU1F1) exist numai deficit de GH,
TSH i PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 3
Tip Mecanism Defect Tip mutaii Fenotip
genic
IA AR GH-1 Deleii, -T-4DS,
microdeleii, -Nu rspunde la tratament,
substituii, apar anticorpi (atc) anti GH,
mutaii nonsens -Dismorfism: bose frontale,
hipolpazie mediofacial,
ntrzierea dentiiei II
IB AR GH-1/ Substituii, -GH detectabil la teste de
GHRH-R defecte de stimulare,
matisare -Nu dezvolt atc anti GH
II AD GH-1 Defecte de -Cel puin un printe afectat
matisare, -Rspuns adecvat la GH
mutaii cu sens -Poate aprea deficit de
greit TSH i ACTH
III HR ? ? -Se poate asocia cu
agamaglobulinemia
Manifestri clinice
Pacientul este de cele mai multe ori cu un uor exces ponderal, cu tegumente subiri, fine,
netede i multiple riduri la nivelul feei. Prul pubian, axilar este absent sau redus i n timp poate
aprea hipotrofia organelor genitale externe. IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios;
poate fi sever sau moderat i poate afecta secreia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
Deficitul de ACTH se prezint clinic ca urmare a insuficienei cortizonice subsecvente
(insuficiena corticosuprarenalian central). Deficitul sever, acut instalat poate determina
colaps vascular i deces.
Deficitul de gonadotropi se nsoete de insuficien gonadic, infertilitate.
Deficitul de GH la adult determin astenie, scderea masei musculare i creterea esutului
adipos n special la nivel visceral.
Deficitul de GH izolat la copil se manifest prin hipotrofie staturo-ponderal armonioas
(descris dup vrsta de 2 ani, la natere de obiciei greutatea este normal), cu peste 3
DS i poart denumirea de nanism hipofizar. Talia final n lipsa tratamentului atinge 130-
140 cm, viteza de cretere fiind redus sub 4-5 cm/an. Semne clinice:
o tegumente uscate, palide, subiri,
o esut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
o musculatura slab dezvoltat, hipotonie muscular,
o acromicrie, schelet gracil,
o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburri ortodontice,
o vocea este de tonalitate nalt, infantil, piigiat,
o la biei poate aprea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la natere), mai ales
dac se asociaz i deficite ale gonadotropilor; ntrzierea instalrii pubertii se
descrie la ambele sexe;
o inteligena nu este afectat, comportamentul este ns imatur, cu complexe de
frustrare.
Deficitul de TSH se nsoete de semnele clinice ale deficitului de tiroxin.
Deficitul de PRL nu determin semne clinice n afar de absena lactaiei n perioada
postpartum.
Diagnosticul diferenial
IH trebuie difereniat de insuficienele endocrine primare (tiroidian, CSR sau gonadic) dar i
de sindromul hipofizei izolate (n care se descrie DI central i creterea PRL) dar i de tulburrile de
comportament alimentar care apar n anorexia nervosa.
Insuficiena hipofizar la copil nanismul hipofizar necesit o abordare interdisciplinar pentru
investigarea corect a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderal poate fi determinat de :
Boli endocrine:
o Deficit de GH functional nanismul psihosocial;
o Deficitul primar sever de IGF-1 categorie n care sunt incluse:
diferite mutaii sau disfuncionaliti ale receptorului GH, forma extrem poart
denumirea de nanismul Laron (rezistena la aciunea GH)
deleii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului i metabolizrii IGF-1
rezistena la IGF-1 ca urmare a unor mutaii ale receptorului su (IGF1R).
o Hipotiroidism;
o Exces de glucocorticoizi endogen sau exogen;
o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfacator (Sindromul Mauriac);
o Diabet insipid (netratat);
o Rahitism hipofosfatemic vitamino-D rezistent;
o Hiperplazie suprarenal congenital virilizant netratate;
o Pubertate precoce.
Malnutriie: anorexia nervoas, deficit de Fe, Zn, anorexia dup chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
Displazii scheletale: osteogenez imperfect, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele.
Boli cronice i tezaurizmoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoid juvenil, inflamaii
cronice.
Sindroame genetice cu statur mic: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi,
Bardet Biedl, Down etc.
Talie mic constituional, famililal.
Statur mic idiopatic i ntrzierea constituional (pubertate ntrziat).
SGA (copiii mici, nscui cu talie i/sau greutate reduse pentru vrsta gestaional),
nerecuperare pn la 4 ani.
Tratament
Formele acute n care riscul de deces este mare, necesit introducerea rapid a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoas n bolus i apoi la 4-6 ore 100 mg Hidrocortizon
hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoas de dextroz 50% sau glucoz 5%, n funcie de
glicemie. Ulterior se asociaz L-Thyroxin 100 g/zi pe son nasogastric sau IV.
Formele cronice se trateaz cu:
Hidrocortizon (1020 mg dimineaa; 510 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaa;
12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaa; 2.5 mg seara) administrate peroral;
L-Thyroxina 0.0750.15 mg/zi peroral;
La femei cu deficit de gonadotropi:
o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estrogeni conjugai 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO,
o Estradiol cu absorbie transdermal- patch de 4-8 mg de dou ori/sptmn,
o La cele cu uter intact se administreaz i un preparat progestativ: Progesteron (510
mg de dou ori/zi, PO) n ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor,
o Dac pacienta dorete o sarcin se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH
recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human
chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau
administrare pulsatil a GnRH.
La brbai:
o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 sptmni,
o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermal,
o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/sptmn (IM) singur sau asociat cu FSH
recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/sptmn (SC sau IM)
sau GnRH administrat pulsatil dozele se ajusteaz n funcie de rspuns.
Deficitul de GH se trateaz cu preparate de GH recombinat- Somatropin (rhGH) administrate
SC n doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii i 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii
este de lung durat, pn la atingerea taliei int sau reducerea vitezei de cretere. Efectele
adverse posibile: scderea toleranei la glucoz sau DZ, epifizioliza femural, reacii locale,
hipertensiune intracranian benign. Poate aprea creterea TSH sau chiar hipotiroidie.
Contraindicaii: tumori maligne active. Riscul de apariie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori
maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare dect n populaia general.
NB!! Att n formele acute ct i n cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de
TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituia iniial trebuie efectuat cu preparate cortizonice deoarece
prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficien CSR chiar i parial !! Substituia cu
glucocorticoizi poate demasca un DI prin creterea TA i a fluxului renal.
Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel n
interiorul eii turceti, antrennd uneori remodelarea ei n special prin lrgirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundar apare postoperator, postiradiere, n urma unui
infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
Clinic poate fi asimptomatic sau s se asocieze cu semnele i simptomele IH, hiperPRL,
cefalee, tulburri de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vrst medie,
cu HTA i hipertensiune intracranian benign. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de
explorrile imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral.
Nu necesit n cele mai multe cazuri dect tratament simptomatic. Poate fi necesar terapia de
substituie n caz de IH sau cu agonii dopaminergici n hiperPRL. Intervenia chirurgical de
ndeprtare a arahnoidocelului se impune doar n cazul asocierii tulburrilor de vedere (heminaopsie
bitemporal) prin compresiunea sau aspirarea chiasmei.