Genomul uman si bolile genetice

-proiect biologie-

Proiectul Genomului Uman

Genotipul uman este alcatuit din 80.000-100.000 de gene ce insumeaza in
jur de 3 miliarde de nucleotide. Aceasta complexitate este ilustrata si de
capacitatea organis-mului uman de a sintetiza aproximativ 80.000 de proteine
diferite.
Genele umane variaza intre limite largi ca lungime,cuprinzand adesea sute
de baze insa doar despre aprox. 10% din genom se stie ca include secventele
codificatoare ale proteinelor (exoni) .Intercalate cu genele se gasesc numeroase
secvente noninformationale (introni). Aflarea de noi informatii asupra structurii
genelor si a functiilor acestora impunea o cunoastere detaliata a codului
genetic.Astfel a demarat Proiectul Genomului Uman-Human Genome
Project(HGP).
Initiat in 1990 in SUA de catre Department of Energy(DOE) si National Institutes
of Health(NIH),beneficiind de o finantare considerabila (3 miliarde $), programul
a fost estimat sa se intinda pe 15 ani.Obiectivele principale ale acestui program
sunt:

" sa identifice cele aproximativ 100.000 de gene din ADN-ul uman

" sa determine secventa celor 3 miliarde de perechi de baze azotate ce alcatuiesc
ADN-ul uman,cu precizia de o eroare estimata/10.000 de baze
" stocarea informatiei obtinute intr-o baza de date
" dezvoltarea metodelor si tehnologiilor pentru studiul acestor date
" sa dea raspunsuri problemelor etice ,legale si sociale care pot aparea in urma
studiilor.
S-a elaborat astfel un plan pus in aplicare din 1991,esalonat pe 15 ani si
care sa coste in jur de un dolar pe nucleotida.
Una dintre ideile de baza era sa se inceapa cu alcatuirea unei harti a
cromozomilor, pe care sa fie localizate genele, prin identificarea unui marcator
genetic la fiecare 2 milioane de baze (in medie).Marcatorul este orice sectiune
scurta a unui ADN care poate fi recunoscuta printr-o sectiune asociata a carei
secventa este cunoscuta.Din cauza modului in care sunt legate cele doua spirale
ale ADN-ului,fiecare segment are un singur complement.Daca acel complement
este dat,segmentul poate fi recunoscut.Exista deja
banci de gene care detin complementele unor secvente cunoscute de ADN. Primii
doi ani au fost consacrati gasirii acestor marcatori-index.Cercetarile au avut
utilitate imediata, ducand la crearea unei harti mai detaliate si usurand munca de
cautare a unei anumite gene.
Acest prim succes a determinat cresterea numarului de participanti la
HGP,implicandu-se europenii( centrul Sanger din Marea Britanie,laboratoare din
Franta si Germania) si Japonia.O data cu atingerea acestui scop intermediar(o
''ciorna'' a proiectului) s-a stabilit o noua directie de cercetare:identificarea
variatiilor individuale ale genomului uman.Chiar daca 99,5%din secventele de
ADN sunt identice la toata populatia,micile variatii pot avea un impact major
asupra raspunsului la diferitele boli,rezistenta la bacterii,virusi,toxine si substante
chimice,precum si la tratamentele medicamentoase.
Se dezvolta metode pentru a detecta diferitele tipuri de variatii,in special cele de
tip SNP(single nucleotide polymorphism) care apar cu o frecventa de 1/250 de
baze.Cercetatorii spera ca aceste studii sa ajute la identificarea corelata a genelor
asociate cu boli complexe ca diabetul,cancerul,afectiunile vasculare si unele boli
mintale.Aceste corelari sunt greu de stabilit cu metode traditionale de ''vanare'' a
genelor deoarece o singura gena alterata isi poate aduce doar o mica contributie
la riscul de boala.
Primul plan cincinal(1990-1995) a fost revizuit in 1993 datorita
progreselor neasteptate.Un al doilea plan a stabilit obiectivele proiectului pana in
1998.Al treilea si cel mai recent a fost stabilit la 23 octombrie 1998 in urma unei
conferinte internationale.
Complexitatea extraordinara a proiectului face necesara participarea
cercetatorilor din domenii
variate:biologie,informatica,chimie,matematica,fizica,inginerie aplicata,etc.
Una din noile metode de cercetare o constituie studiul comparat al genotipurilor.
Functiile genelor umane si a altor zone ale ADN-ului sunt deseori puse in evidenta
prin studiul comparat al secventelor corespunzatoare la alte specii.Pentru
asemenea comparatii,cercetatorii au obtinut secvente complete pentru speciile
Escherichia coli , Saccharomyces cerevisiae si Caenorhabditis elegans .Sunt spre
finalizare genotipurile Drosophilei si a soarecelui de laborator.
Toate acestea constituie pasi importanti in biologie,savantii comparand genotipuri
complete, ceea ce va duce la noi puncte de vedere asupra evolutiei biochimice, a
metabolismului si a fiziologiei.
Deasemenea,cercetarile vor duce la noi metode de analiza a proteinelor si
explicarea mecanismului mutatiilor.
In prezent 18 tari participa activ la proiect.Recent si China s-a alaturat acestui
efort international.Munca a fost impartita astfel incat fiecare grup de cercetare are
de studiat cate un cromozom sau set de cromozomi.S-au incheiat acorduri pentru
utilizarea unui limbaj si a unor instrumente comune pentru a usura schimbul de
informatii atat de necesar.
Finalizarea cercetarilor,estimata acum pentru 2003 va coincide cu a 50-a
aniversare a descoperirii structurii ADN-ului de catre Watson si Crick.
Se prevede ca pana in 2009 tranzactiile avand ca obiect produse si tehnologii pe
baza de ADN vor ajunge la 45 de miliarde $ anual.De aici si atentia sporita
acordata studiilor in domeniu.

Aplicatii prezente si potentiale ale cercetarilor HGP

Medicina moleculara :
-diagnostic imbunatatit
-detectarea din timp a predispozitiei spre o anumita boala
-terapie genica avansata
-control mai eficient al actiunii medicamentelor
Tehnologiile promovate de HGP incep sa aiba un impact profund asupra
cercetarii biomedicale si promit sa revolutioneze un spectru larg al cercetarii
biologice si medicinii clinice.Hartile cromozomiale de mai mare acuratete au
ajutat la localizarea genelor implicate in numeroase boli genetice( distrofia
myotonica,Alzheimer,unele cancere genetice,etc.)
Noua medicina moleculara se va caracteriza nu atat prin tratarea simptomelor cat
prin cautarea cauzelor fundamentale ale bolii.Noi medicamente si inlocuirea
genelor defecte prin terapie genica vor deschide alte perspective in tratamentul
unor boli azi incurabile.

Microbiologie

In 1994 a aparut MGP( Microbial Genome Project) care are ca scop

identificarea sistemelor microbiologice cu potential util( sisteme
fotosintetizatoare,organisme care pot metaboliza deseuri, enzime care pot mari
randamentul unor procese industriale, biocombustibili,etc.).Aplicatiile actuale
sunt dintre cele mai diverse:agenti coagulanti in industria branzeturilor,inalbirea
hartiei,indepartarea rujului de pe pahare,schimbarea aspectului
tesaturilor,antiaglutinogeni in industria alimentara...
Deasemenea ,se va ajunge la o intelegere aprofundata a interactiunilor biologice,
a evolutionismului si la determinarea punctelor critice din ecosisteme.
Bioarheologie,Antropologie,Evolutionism :
-corelare cu diferitele evenimente istorice
-urmarirea migratiilor umane pe baza studierii cromozomului Y
-noi date despre relatiile intre archaebacterii-eucariote-procariote
Medicina legala :
-identificarea suspectilor pe baza probelor biologice
-identificarea victimelor catastrofelor/crimelor
-stabilirea paternitatii si a altor relatii de rudenie
Diferite identificari:
-gasirea speciilor in pericol pe baza analizei genetice
-identificarea bacteriilor/organismelor care pot polua apa,aerul,solul,hrana.
-compatibilitatea donor-primitor de organe
-pedigree pentru diferite animale
-autentificarea vinurilor,a caviarului...
Agricultura,cresterea animalelor,bioprocesare :
-obtinerea de culturi mai rezistente la boli, insecte, seceta
-animale mai productive si mai sanatoase
-biopesticide
-obtinerea de produse mai nutritive
-incorporarea unor vaccinuri in mancare
-organisme transgenice si mutatii controlate
-depoluarea zonelor prin cultivarea plantelor modificate genetic si care au
capacitatea de a metaboliza toxinele.

Bolile Genetice
Fiecare dintre noi are un bagaj genetic care i influeneaz att
starea de sntate proprie, ct i pe cea a copiilor si. Ce motenim,
de fapt, de la prini? Caracteristicile ereditare ne-au fost transmise
prin intermediul materialului genetic al prinilor i tot prin
intermediul lui le vom transmite, la rndul nostru, urmailor. Fiecare
dintre noi poart 46 de cromozomi, 23 motenii de la mam i 23
de la tat, care conin informaii genetice precum nuana pielii,
culoarea prului, forma nasului, grupa de snge, precum i alte
particulariti biochimice i morfologice care ne deosebesc.

1. EREDITATEA este proprietatea unui individ de a transmite la urmai

caracterele sale personale precum i cele ale speciei creia i aparine.
Acest proces realizeaz similitudinea biologic dintre prini i descendeni.
Prinii nu transmit ns la copii caractere ci informaiile (coninute n genele
din gamei) necesare pentru realizarea caracterelor. n acest context,
ereditatea este un proces informaional care presupune stocarea, expresia i
transmiterea informaiei ereditare, pentru realizarea caracterelor ale unui
individ. Ereditatea este deci o funcie, esenial pentru via. .

Acidul dezoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al ereditii,

deine informaia genetic codificat pentru realizarea caracterelor specifice unui
organism. Unitatea fundamental de informaie ereditar este gena - un segment
de ADN care determin un anumit caracter. Modificarea structurii unei gene
normale, numit mutaie, produce o variant genic (alel), normal sau
anormal.

Aparatul genetic al celulei cuprinde structurile celulare ce conin ADN,

nucleul i mitocondriile. Elementul principal al aparatului genetic este nucleul,
centrul de comand i control al majoritii activitilor celulare.

n nucleul interfazic, fiecare molecul de ADN se asociaz specific cu

anumite proteine (histone) i formeaz, prin spiralizri i plieri succesive, o fibr
de cromatin. La nceputul diviziunii fibra de cromatin se condenseaz i
formeaz un cromosom.

Cromozomii reprezint substratul morfologic al ereditii; ei sunt organite

permanente ale nucleului dar vizibile numai n diviziune. Numrul i forma
cromosomilor sunt elemente caracteristice fiecrei specii. La om, n celulele
somatice sunt 46 de cromosomi (2n = numr diploid); n celulele sexuale mature
(gamei) numrul de cromosomi este redus, prin meioz, la 23 de cromosomi (n =
numr haploid). Termenul de genom uman este folosit, n prezent, pentru a descrie
totalitatea informaiei genetice din celulele umane.. Mitocondriile conin o mic parte
din ADN celular (0.5%).

Bolile genetice sunt numeroase; se cunosc peste 10.000 de boli determinate

sau condiionate genetic; ele au o mare diversitate, se manifest la orice vrst,
orice sistem de organe i de aceea se regsesc n aproape toate specialitile
medicale. Bolile gentice sunt frecvente; ele afecteaz cel puin 5-8% din nou-
nscui (1 din 20) i probabil 30 40 % de indivizi n tot cursul vieii.

Exista mai multe metode de diagnosticare a bolilor genetice ereditare:

1. Clinico-genealogica (colectarea informatiei completa da la persoana in

cauza (date despre parintii, frati, surori, buneii, rudele apropiate: ce maladii
au suportat)).

2. Metoda citogenetica consta in cercetarea garniturii normale de cromozomi

si al anomaliilor de numar si de structura a cromozomilor. Deasemenea
aceasta metoda include determinarea cromatinei sexuale. Pentru aceste
analize, se colecteaza singe, sau celulele maduvei osoase, a pielii, a lichidului
amniotic, tesuturilor embrionale.

3. Metoda molecularo-genetica. Permite determinarea modificarilor

structurale si functionale din acizii nucleici in patologia ereditara. Se extrage
probele de ADN din singele periferic, din vilozitatile corionale, lichidul
amniotic.

4. Metoda imunogenetica - se utilizeaza in studiul pacientilor si rudelor lor in

cazurile de imunodificienta ereditara. Permite determinarea predispozitiei
ereditare cu ajutorul marcherilor genetici (sistemul HLA).

5. Metoda gemenilor se bazeaza pe compararea frecventei caracterelor la

gemenii monozigoti (identici) si heterozigoti (neidentici)

4. DESCRIEREA CATORVA BOLI

Sindromul Down sau mongolismul (BOALA CROMOZOMICA)

Este o afectiune permanenta in cadrul careia o persoana se naste cu
anumite trasaturi fizice distincte, de exemplu facies aplatizat, gat scurt, si un
grad de intarziere mintala (retard psihic). Desi Sindromul Down este
permanent, majoritatea pacientilor pot duce o viata normala, activa.
Beneficiind de ingrijirea adecvata si ajutorul de care au nevoie, copiii cu
Sindrom Down pot avea crestere si dezvoltare spectaculoase si pot deveni
adulti sanatosi si fericiti.

Fibroza chistic (BOALA MONOGENICA) este una dintre cele mai

frecvente afeciuni care se transmit genetic i apare atunci cnd nou-
nscutul motenete o anumit gen de la ambii prini. Boala se poate
manifesta prin sngerare intraarticular sau intramuscular ce cauzeaz
edeme i dureri, prin sngerri nazale frecvente sau prin urinri cu snge Cei
mai multi purtatori ai defectului genetic nu prezinta semne de boala. Nu
exista inca un tratament terapia incearca doar sa previna infectiile
pulmonare grave asociate bolii si sa asigure o dieta adecvata.

Sindromul Melass (BOALA MITOCONDRIALA) Este o encefalopatie

mitocondriala multisistemica, care incepe in copilarie dupa
o nastere normala si o dezvoltare timpurie. Pacientii se opresc din crestere,
prezinta si episoade apoplectice recurente manifestate cu hemipareze,
hemianopsie sau cecitate corticala. Pot surni varsaturi episodice, iar unii
pacienti se confrunta cu pierderea auzului. Pot fi prezente convulsii focale
sau generalizate si epilepsie mioclonica. Expresia completa a afectiunii
conduce la dementa, la o stare ce tintuieste la pat, iar moartea deseori are
loc inaintea varstei de 20 de ani. Aceasta afectiune este obisnuit desemnata
prin acronimul MELAS.Poate fi prezenta acidoza lactica. MELAS se
mosteneste pe cale materna, dar sunt frecnte si cazuri sporadice. Nu au fost
semnalate cazuri multiple familiale.

DESPICATURILE LABIO-MAXILO-PALATINE

Malformatiile congenitale ale regiunii cervico-faciale au o incidenta crescuta

datorita complexitatii embriologice locale si prezinta o etiologie
multifactoriala.
Dintre malformatiile congenitale cea mai crescuta frecventa o prezinta
buza de iepure cu sau fara despicatura palatina si despicatura palatina
izolata constituie entitati genetice distincte. Unele malformatii s-au transmis
de la o generatie la alta, alteori au aparut doar la mai multi membrii ai
aceleasi generatii. Despicatura palatina este una dintre putinele malformatii
a carei aparitie poate fi urmarita cu destul de multa certitudine. Forgh-
Andersen a concluzioneza ca despicaturile de buza cu sau fara despicaturi
de palat sunt n general mostenite,iar modul de transmitere recesiv, gena
avnd o expresibilitate variabila. Dupa noile teorii nu este posibil ca o
singura gena sa fie responsabila de aceste malformatii si se sugereaza o
etiologie multifactoriala-o serie de gene si factori de mediu. Cele mai
frecvente malformatii congenitale ale fetei sunt despicaturile oro-faciale