Sunteți pe pagina 1din 34
Bazele celulare şi moleculare ale reactiilor imune patologice

Bazele celulare şi moleculare ale

reactiilor imune patologice

IMUNITATEA PATOLOGICA

IMUNITATEA PATOLOGICA  exces ( hipersensibilitate , autoimunitate)  deficit (genetic, dobândit)

exces

(hipersensibilitate,

autoimunitate)

deficit (genetic,

dobândit)

IMUNITATEA PATOLOGICA  exces ( hipersensibilitate , autoimunitate)  deficit (genetic, dobândit)

Hipersensibilitate - Hiperergie

Hipersensibilitate - Hiperergie = Răspuns Imun care cauzează leziuni tisulare Se disting diferite tipuri de

= Răspuns Imun care cauzează leziuni tisulare

Se disting diferite tipuri de hipersensibilitate după:

• Evoluţia în timp

• Tipul de protagonişti imuni implicaţi (Ac sau Tc)

Alergiile mediate de Ac sunt de tip imediat/acut şi subacut

Cea mai importantă reacţie de hipersensibilizare de tip

întârziat este cea mediată celular

AnticorpiCelule

Clasificarea Gell şi Coombs (după mecanismul de producere) a tipurilor de Hipersensibilitate

mecanismul de producere) a tipurilor de Hipersensibilitate Tipul I (“Alergia”) ● Ag solubile, IgE, Mastocite /
mecanismul de producere) a tipurilor de Hipersensibilitate Tipul I (“Alergia”) ● Ag solubile, IgE, Mastocite /
mecanismul de producere) a tipurilor de Hipersensibilitate Tipul I (“Alergia”) ● Ag solubile, IgE, Mastocite /

Tipul I (“Alergia”)

Ag solubile, IgE, Mastocite / Bazofile, Eozinofile

“Atopia”: Tendinţa exagerată de a dezvolta un răspuns prin IgE (forme clinice de prezentare a RIP tip I: astmul, rinita alergică, urticaria, alergia alimentară, şocul anafilactic)

Tipul II

Ag asociate celulelor, IgG, M, fagocite (Mo/MQ), limfocite NK (ADCC)

Tipul III

Complexe imune Ag-Ac, sistemul C, PMN

Tipul IV

Mediată prin limfocite Tc

Type I hypersensitivity sensitization to an

inhaled allergen or bee sting

cytokines   Mast cell
cytokines
Mast
cell

Antigens (red dots) from inhaled pollen are ingested and presented by

macrophages to T cells. Activated T cells produce cytokines leading

to the production of IgE, which binds to receptors on mast cells and

causes the release of histamine, which is responsible for allergy

symptoms.

Onset is usually within minutes of contact with antigen.

Type II hypersensitivity immune-mediated

destruction of red blood cells

– immune-mediated destruction of red blood cells  Drug (p=penicillin) modified red blood cells induce the
– immune-mediated destruction of red blood cells  Drug (p=penicillin) modified red blood cells induce the
– immune-mediated destruction of red blood cells  Drug (p=penicillin) modified red blood cells induce the

– immune-mediated destruction of red blood cells  Drug (p=penicillin) modified red blood cells induce the

Drug (p=penicillin) modified red blood cells

induce the production

of antibodies, because the bound drug makes them look foreign to

the immune system.

When these antibodies are bound to them, the red blood cells are

more susceptible to

lysis or phagocytosis.

Onset is dependent on the presence of

specific antibodies.

Type III hypersensitivity immune complex formation and deposition

– immune complex formation and deposition Immune complexes of antigen (red dots) and antibody form in

Immune complexes of antigen (red dots) and antibody form in target organ

Immune complexes activate complement (green dots- C3a, C4a, and C5a), and mast cells (yellow cell) degranulate.

Inflammation and edema occur, and organ is damaged

Inflammation and edema occur, and organ is damaged In sensitized individuals, allergen (antigen) combined with

In sensitized individuals, allergen (antigen) combined with antibody leads to the formation of immune complexes, which activate complement and the inflammatory response. The location of the inflammation depends on the location of the antigen - inhaled, under skin, systemic. Onset is usually

within 2-6 hours.

Type IV hypersensitivity delayed-type or contact

Type IV hypersensitivity – delayed-type or contact Antigen (red dots) are processed by local APCs T

Antigen (red dots)

are processed by

local APCs

T cells (blue cells) that recognize

antigen are

activated and release cytokines

Inflammatory response causes tissue injury.

cytokines Inflammatory response causes tissue injury . Antigen is presented by APCs to antigen-specific memory T

Antigen is presented by APCs to antigen-specific memory T cells that become activated and produce chemicals that cause inflammatory cells to move into the area, leading to tissue injury. Inflammation by

2-6 hours; peaks by 24-48 hours.

Nomenclatura OMS a unor alergeni

Nomenclatura OMS a unor alergeni  INHALATORI  polen de mesteacăn ( Betula verucosa ): Bet

INHALATORI

polen de mesteacăn (Betula verucosa): Bet v1

acarian (Dermatophagoydes pteronissinus): Der p 1-6

gândac bucătărie (Blatella germanica): Bla g 1-2

peri pisica (Felix domesticus): Fel d 1

peri cal (Equus cabalus): Equ c 1-3

Aspergillus fumigatus: Asp f 1

ALIMENTARI

ou (Gallus domesticus): Gal d 1-3

lapte vacă: caseina, lactalbumina,

-lactoglobulina

VENIN HIMENOPTERE

fosfolipaza A2

MEDICAMENTE

insulina, asparaginaza, latex (Hev b 1)

Hipersensibilitatea imediată – tipul I

Hipersensibilitatea imediată – tipul I Contactul iniţial cu alergenul este asimptomatic, dar sensibilizează sistemul

Contactul iniţial cu alergenul este asimptomatic, dar sensibilizează sistemul imun:

mecanismul implică IL-4 secretate de limfocitele Th2

IL-4 stimulează B să producă IgE

La contactul ulterior cu alergenul, are loc:

Legarea IgE de

receptorii specifici

din membrana Ma Eliberarea de amine

vasomotorii si producerea de

agenti inflamatorii ->

răspuns inflamator •Simptomatologia poate fi localizată sau sistemică

si producerea de agenti inflamatorii -> răspuns inflamator • Simptomatologia poate fi localizată sau sistemică

Mastocitul - bazofilul tisular

Mastocitul - bazofilul tisular 1. Ubiquitous in connective tissues: • Long lived >40 days • 3x10
Mastocitul - bazofilul tisular 1. Ubiquitous in connective tissues: • Long lived >40 days • 3x10

1. Ubiquitous in connective

tissues:

Long lived >40 days 3x10 4 IgE receptors High histamine content Heparin & high tryptase

• High histamine content • Heparin & high tryptase 2. Mucosal - Gut & lung: •
• High histamine content • Heparin & high tryptase 2. Mucosal - Gut & lung: •

2. Mucosal - Gut & lung:

T cell dependent Short lived <40 days 25x10 5 IgE receptors Lower histamine content Chondroitin sulphate Lower tryptase

Proteoglicani, Proteaza neutra, ß-Glucozaminidaza, IL-3, -4, -5, -6, GM-CSF, TNF, PAF

Calea cicloxigenazei:Prostaglandine Tromboxan Calea lipoxigenazei: SRS-A (LTC4,D4,E4), LTB4, Lipoxine

Mediatori specifici eliberaţi

Mediatori specifici eliberaţi  Amine vasoactive: ● Histamina: eliberata de Ma, Ba, Pl ca raspuns la

Amine vasoactive:

Histamina: eliberata de Ma, Ba, Pl ca raspuns la injurie (traume, temperaturi

extreme), reactii imune (IgE-FcRI Ma), anafilatoxine (fragmente C3a, C5a), citokine (IL-1, IL-8), neuropeptide, leukocyte-derived histamine-releasing peptide, produce vasodilatatie si contractia celulelor endoteliale venulare, cu largirea jonctiunilor

Serotonina: prezenta in granulele dense Pl; agregarea plachetara declanseaza eliberarea; efect vasodilatator similar cu al histaminei

Kinine plasmatice:

Formarea bradikininei (BK) prin clivarea HMWK, declansata de factori asociati cu coagularea (F XII)

Vasodilatatie, permeabilitate vasculara (edem)

Posibil efect chemotactic Leu (declanseaza expresia ECAM pe endoteliul

vascular)

Contractia musculaturii netede non-vasculare (bronsice)

Durere

Inactivate rapid (kininaze)

Actioneaza mai lent decat histamina.

Anafilaxia localizată şi Şocul anafilactic

Anafilaxia localizată şi Şocul anafilactic
Anafilaxia localizată şi Şocul anafilactic
Anafilaxia localizată şi Şocul anafilactic

Caracteristicile răspunsului imun IgE

Caracteristicile răspunsului imun IgE • componentă normală a răspunsului imun secundar • durată scurtă •

componentă normală a răspunsului imun secundar

durată scurtă

inductibil cu doze foarte mici de antigen

modulat de citokine: întărit de IL-4, suprimat de

IFNγ

în principal, produs ca reacţie imună la interfaţa organism-mediu

relativ uşor de întrerupt: doze foarte mari de antigen, administrări repetate (imunoterapie

specifică)

Tratament

Tratament  Influentarea raportului Th1/Th2 : desensibilizare

Influentarea raportului Th1/Th2 : desensibilizare

Tratament  Influentarea raportului Th1/Th2 : desensibilizare

Hipersensibilitatea subacută

Hipersensibilitatea subacută  Cauzată de IgM şi IgG, poate fi transferată via plasmă sau ser ●

Cauzată de IgM şi IgG, poate fi transferată via plasmă sau ser

Debut lent (1–3 ore) după expunerea antigenului

De durată (10–15 ore)

Reacţia citotoxică (tip II)

• Ac se leagă la Ag fixate in membrana celulară, stimulând reacţia citotoxică dependentă de Ac şi citoliza mediată prin

complement

Ag fixate in membrana celulară, stimulând reacţia citotoxică dependentă de Ac şi citoliza mediată prin complement
Ag fixate in membrana celulară, stimulând reacţia citotoxică dependentă de Ac şi citoliza mediată prin complement
• Exemple: reacţiile patologice din transfuzia de sânge cu incompatibilitate în sistemul ABO şi Rh
• Exemple: reacţiile patologice din transfuzia de sânge cu incompatibilitate în sistemul ABO şi Rh

• Exemple: reacţiile patologice din transfuzia de sânge cu incompatibilitate în sistemul ABO şi Rh

R TSH LATS (hipertiroidie)

R AC - Miastenia gravis

R PL – hiposecreţia lactată

R STH nanism

Diagnosticul fenomenelor de tip II

Diagnosticul fenomenelor de tip II Demonstreaza fixarea anticorpilor si/sau a factorilor de complement la suprafata

Demonstreaza fixarea anticorpilor si/sau a factorilor de complement la suprafata celulelor purtatoare de Ag

Tehnica: imunofluorescenta

(Anticorpi anti-Ig umane cuplate cu

o molecula fluorescenta)

Teste functionale:

o

Crossmatch (verifica existenta

Ac preformati la primitor,

prevenind rejetul superacut in transplant)

o

test Coombs direct sau indirect:

Direct Cauta Ig sau C3 pe hematiile pacientului

Indirect - Cauta Ig anti-hematii in sreul pacientului

 Direct – Cauta Ig sau C3 pe hematiile pacientului  Indirect - Cauta Ig anti-hematii

Hipersensibilitatea subacută

Hipersensibilitatea subacută Reacţia imună patologică prin complexe imune (tip III) :  Antigenele sunt

Reacţia imună patologică prin complexe imune (tip III):

Antigenele sunt răspândite în sânge sau în ţesuturi (adesea autoAg)

Se datorează:

Persistenţei infecţiei / Administrării repetate a Ag (local sau general)

Sintezei continue, ineficiente de Ac

IgM/IgG formează CIC:

La un raport corect al concentraţiei componentelor, sunt rapid epurate de MQ

Complexele mici/solubile (Ag >>> Ac)

sunt greu epurate -> Inflamaţia intensă,

lezarea vasculară, renală, tegumentară

“ inocent bystander” (prin activarea sistemului complementului şi a proteazelor Leu)

Reacţie inflamatorie locală (fenomen Arthus) sau generală (boala serului)

Caracterizează bolile autoimune generalizate - “de sistem” (LED, PAR, DM)

Relativ comune (mai ales la vârstnici)

Fenomene de tip III localizate

Fenomenul Arthus Implicatii clinice: afectiuni pulmonare in care
Fenomenul Arthus
Implicatii clinice:
afectiuni pulmonare in care

alergenul este inhalat in mod repetat (plamanul de fermier, alveolite « alergice », )

Boala Serului

Boala Serului  Simptome ● Febra ● Eruptii ● Adenopatie ● Artrita ● Glomerulonefrita

Simptome

Febra

Eruptii

Adenopatie

Artrita

Glomerulonefrita

Boala Serului  Simptome ● Febra ● Eruptii ● Adenopatie ● Artrita ● Glomerulonefrita

Fenomene de

tip III

Fenomene de tip III  Postinfectios ● ● ● ● ● Glomerulonefrita postinfectioasa (streptococica) hepatite

Postinfectios

Glomerulonefrita postinfectioasa

(streptococica)

hepatite

mononucleoza

malarie

Medicamentos

Reactiile medicamentoase se pot manifesta clinic prin mai multe tipuri de reactii imune patologice

Autoimun

LED

o complexe: anticorpi anti-DNA si DNA depozitati in articulatii, piele, rinichi, etc.

Hipersensibilitatea întârziată (Tip IV)

Hipersensibilitatea întârziată (Tip IV)  Debut lent (1 – 3 zile)  Mediată prin mecanisme implicând

Debut lent (13 zile)

Mediată prin mecanisme

implicând limfocite Th (pentru

Ag solubile) şi Tc (pentru Ag

asociate celulelor)

Citokinele din Tc activate sunt mediatori

Activează Tc (cu Ag procesate de MQ si prezentate prin MHC II) rejectia grefelor (HVGR)

Activează T

H

1 (cu Ag procesate

de MQ si prezentate prin MHC I

sau II) cu eliberarea de citokine

(IFN)

TB test cutanat

Dermatitele de contact (Triggers: chimicale, bijuterii ieftine (Ni), antibiotice)

B.autoimune (DZ I,Tiroidite)

Patogeneza RIP Tip IV

Patogeneza RIP Tip IV
Patogeneza RIP Tip IV
Patogeneza RIP Tip IV

RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen injectat

RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen injectat Infiltrat celular!! Exemplu: testul la tuberculină

Infiltrat celular!!

RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen injectat Infiltrat celular!! Exemplu: testul la tuberculină

Exemplu: testul la tuberculină

RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen absorbit

RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen absorbit Exemplu: Dermatitele de Contact
RIP tip IV mediată de Th1 – Alergen absorbit Exemplu: Dermatitele de Contact

Exemplu: Dermatitele de Contact

Nickel

Nickel RIP tip IV – contact cu metale grele Heavy metals bind to proteins and haptenylate

RIP tip IV contact cu metale grele

Nickel RIP tip IV – contact cu metale grele Heavy metals bind to proteins and haptenylate
Nickel RIP tip IV – contact cu metale grele Heavy metals bind to proteins and haptenylate

Heavy metals bind to proteins and haptenylate them. Stimulates an immune response

Transport to lymph node and T cell stimulation to

hapten:protein

and haptenylate them. Stimulates an immune response Transport to lymph node and T cell stimulation to

RIP tip IV DZ I

RIP tip IV – DZ I “Insulita beta”
RIP tip IV – DZ I “Insulita beta”
RIP tip IV – DZ I “Insulita beta”

“Insulita beta”

Funcţii şi disfuncţii ale Th

Funcţii şi disfuncţii ale Th Ts TH1 TH2 SĂNĂTATE (imunoprotecţie: răspuns inflamator adecvat; toleranţă -

Ts

TH1 TH2 SĂNĂTATE
TH1
TH2
SĂNĂTATE

(imunoprotecţie: răspuns inflamator adecvat;

toleranţă - auto-, allo-, xeno-)

TH2 TH1
TH2
TH1

Boli autoimune (toleranţa self scăzută) Răspuns excesiv inflamator

TH1 TH2
TH1
TH2

Alergie (toleranţă xeno scăzută) Răspuns excesiv inflamator