Byron Nez Freile

Lipopptidos: Daptomicina
Byron Nez Freile

Los lipopptidos son estructuras polipeptdicas enlazadas a un cido graso de cadena lateral
de origen natural obtenido de los suelos del Monte Ararat (Turqua) a partir del actinomiceto
esporulante Streptomyces roseosporus, el cual produce un complejo denominado A-21978, del
que se obtienen cinco componentes. Uno de ellos, la daptomicina, es un lipopptido cclico
semisinttico desarrollado por el laboratorio Ely Lilly a partir de un proceso de fermentacin
con la ayuda de Actinoplanes utahensis el cual produce una deacilasa, la que elimina el
terminal N-acil del complejo A-21978.

Estructura qumica moil) con el aminocido triptfano. Es una

molcula polar lipoflica pesada con una gran
La daptomicina es un lipopopptido cclico masa molecular de cerca de 1639 Daltons.
compuesto de trece aminocidos, ligado a Ver Figura No. 1
una cadena lateral de cido graso (N-deca-

O OH
H 2N HO
O O O
O 10
O N 12 N 11 N
O 13 H H H HN O O
NH 2 O 9
0 O HN OH
H 1 H 3 4
N N H O
N 2 N NH H H
H H 5 N 6 N 7 N 8
O O O
OH
NH O O O O
OH
O
NH 2

Tomado de Roble et al.

Figura No. 1. Estructura qumica de la daptomicina.

La biosntesis de la daptomicina es un pro- Mecanismo de accin.

ceso muy complejo que implica la accin de
sintetasas peptdicas no rIbosomales. Por lo
que para su produccin se necesita de com-
plejos mecanismos tecnolgicos de fermen-
tacin.
No se conoce de manera exacta el mecanis-
mo de accin de la daptomicina en su acti-
vidad bactericida en contra de los cocos
Gram positivos como los estafilococos. Mas

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 Lipopptidos: Daptomicina
es primordial la presencia de iones de calcio
para su actividad antimicrobiana. Las mol-
culas de apo-daptomicina frente a la mem-
brana bacteriana ante la presencia de Calcio
en una relacin de 1-1, le permite construir
un polmero circular de 14 a 16 unidades de
daptomicina ligada al Calcio. Esta formacin
miceliar se adhiere a la membrana citoplas-
mtica de la bacteria, la que por la presencia
nuevamente de Calcio se disocia y se inserta
en la misma por medio de las cadenas late-
rales de cidos grasos del antibitico, los
cuales se ligan a los lpidos de la membrana
bacteriana. Llevando a la formacin de poros
dentro de la membrana, lo cual la despolariza
mediante la salidada de potasio y despolari-
zacin de la membrana alterando los proce-
sos biolgicos de la membrana citoplasm-
tica bacteriana con la subsecuente muerte y
lisis de la misma. Ver figura No 2.
apo-daptomicina
adicin de Ca2 (1:1) ratio
Formacin de micelas
14-16 unidades daptomicina
aproximacin a la membrana bacterial
disociacin e insercin
facilitada por Ca2
Tomado de Roble et al.
Figura No. 2. Mecanismo de accin de la
daptomicina.
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La actividad bactericida de la daptomicina
disminuye en presencia de albmina y sur-
factante pulmonar. Tiene una importante ac-
tividad sobre los biofilms lo que le permite
recomendar en infecciones de dispositivos
protsicos y catteres.
Mecanismo de resistencia
Se han reportado muy pocos fallos terapu-
ticos a la daptomicina. Estos se atribuyen a
alteraciones de la membrana citoplasmtica
y de la pared celular de la bacteria. Puede
aparecer resistencia a la daptomicina en in-
fecciones estafiloccicas previamente trata-
das con vancomicina y el consiguiente fallo
teraputico. Para la evaluacin de resistencia
in vitro es necesario aadir calcio al medio
de cultivo.
Espectro antimicrobiano
Daptomicina es inactivo en contra los mi-
croorganismos Gram negativos, ya que no
puede atravesar la pared celular de estas
bacterias. La daptomicina acta sobre la
membrana celular de los cocos Gram positi-
vos como:
S. aureus, sensibles y resistentes a me-
ticilina.
Estafilococos coagulasa negativos, sen-
sibles y resistentes a meticilina.
Enterococcus faecalis, sensibles y resis-
tentes a vancomicina
Enterococcus faecium, sensibles y resis-
tentes a vancomicina
El uso previo de gentamicina puede favorecer
la penetracin intracelular y efectividad de
daptomicina en infecciones estafiloccicas.
Se ha observado sinergia con betalactmicos
y rifampicina.

Farmacocintica
La daptomicina tiene un modelo farnacocin-
tico plasmtico de tipo bicompartimental y
una eliminacin de primer orden. La dapto-
micina tiene una altsima distribucin en el
espacio extracelular con una alta unin a las
proteinas plasmticas. Debido a su alto peso
Lipopptidos
Biodisponibilidad
Pico Srico
Vida Media
Fijacin Proteica
Volumen de Distribucin
Metabolismo
Eliminacin
Tabla No. 1. Caractersticas farmacocinticas de la daptomicina.
Usos clnicos
La FDA recomienda a la daptomicina en in-
fecciones de piel y tejidos blandos causa-
dos por cepas susceptibles de cocos Gram
positivos incluyendo S. aureus Meticilino
Sensible y Meticilino Resistente, as como en
las bacteremias y endocarditis causadas por
S. aureus Meticilino Sensible y Meticilino
Resistente.
Tambin se lo recomienda en infecciones cau-
sadas por cocos Gram Positivos como:
Abscesos esplnicos
Infecciones del sitio quirrgico
Abscesos heptico
Osteomielitis aguda o crnica
Infeccin en el pie diabtico
Artritis sptica
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molecular no penetra de manera adecuada
en el LCR. Poca penetracin en LCR alrededor
del 5% y el lquido alveolar menor del 10%.
No tiene metabolismo heptico y tiene una
elevada eliminacin renal. Un resumen de las
caractersticas farmacocinticas de la dapti-
micina se aprecia en la Tabla No 1.
Daptomicina
No disponible en forma oral
4 mg x Kg = 58 mcg/ml
6 mg x Kg = 99 mcg/ml
8,1-29.8 horas
92 %
0,096 L/Kg
Escaso
Renal 80%
No se la recomienda en el manejo de Neu-
mona.
Efectos Adversos
Generalmente es bien tolerada y puede pro-
ducir: constipacin, nusea, cefalea. Aumen-
to falso positivo del INR, aumento de LDH y
fosfatasa alcalina.
Raramente aumento reversible de la CPK en
0,2 %, por lo que se debe monitorear ante
la presencia de mialgias y debilidad muscu-
lar en especial con dosis superiores a 6 mg/
kg de peso.
Raros: Neuropata, ictericia y colitis por C.
difficile asociada.
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 Lipopptidos: Daptomicina
Seguridad en el embarazo
Frmaco de Categora B. No se ha observado
teratogenicidad en animales.
Contraindicaciones
La daptomicina no debe administrarse para
el manejo de neumona debido al hecho de
que se inactiva en el surfactante alveolar
ante la presencia del in calcio. No adminis-
trar en pacientes con antecedentes de mio-
patas.
Interacciones medicamentosas
La daptomicina no interacta con el cito-
cromo P-450. Se han realizado estudios de
interacciones con aztreonam, tobramicina,
warfarnicos, simvastatina y probenecid. Se
recomienda la interrupcin de los inhibidores
de la Coenzima-A Reductasa (estatinas) mien-
tras dura la terapia con daptomicina (riesgo
de miopata).
Lipopptidos
Antibitico Presentacin Grupo
Daptomicina Frascos de Adultos
Cubicin 500 mg Nios
Cubist Insuficiencia
Heptica
Insuficiencia
renal
Tabla No. 2. Dosis, preparados y vas de administracin de la daptomicina.
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Dosis, preparados y vas de ad-
ministracin.
La daptomicina se formula exclusivamente
para administracin parenteral. Se adminis-
tra en 30 minutos en solucin salina al 0,9
%. No administrar por va IM. No se reco-
mienda su administracin con diluyentes que
contengan dextrosa.
La daptomicina se recomienda administrar en
dosis de 4-6 mg/kg de peso. Siendo las dosis
altas recomendadas para endocarditis e in-
fecciones graves.
En pacientes con insuficiencia renal grave se
recomienda corregir la dosis debido al riesgo
aumentado de miopata txica.
En la Tabla No. 2, se encuentra un resumen de
su presentacin, dosis, preparados y vas de
administracin.
Dosis Intervalo Va
4 a 6 mg/kg de peso q 24 h IV
No se recomienda
No disminuir la dosis.
Cl Cr >30 mL/min. No modificar la dosis.
Cl Cr <30 mL/min: 4 mg/Kg (IV) q48h
6 mg/Kg (IV) q48h
No se recomiendan dosis adicionales
post-dilisis

Bibliografa
Bayer A., Schneider T., Sahl H. Mecha-
nisms of daptomycin resistance in Sta-
phylococcus aureus. Role the cell mem-
brana and cell wall. Ann N Y Acad Scie.
2013. 1277(1): 139-158.
Cunha. B. Daptomycin. Antimicrobial
drug summaries. In Antibiotic Essen-
tials. 9th edition. Physician Press. 2010
573-575
Eisenstein B., Oleson F., Baltz R. Dap-
tomycin: From de Mountain to the cli-
nic, with essential help from Francis
Tally, MD. Clinical Infectioius Diseases.
2010. 50: S 10-15
Gilbert D., Moellering R., Sande M. The
Sanford Guide to Antimicrobial Therapy
2012. 42th Edition. Hyde Park VT. Ed An-
timicrobial Therapy Inc. 2012.
Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta
M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2008.
18va Edicin. Barcelona.MASSON.2008
Byron Nez Freile
Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide.
17th Edition. 2005. Newtown. Ed Antimi-
crobial Prescribing INC. 2005.
Pham P., Bartlett J. Daptomycin. In Jo-
hns Hopkins ABX Guide. Diagnosis and
treatment of infectious diseases. 2012.
3th edition. 531-532
Pigrau C., Almirante B. Oxazolidinonas,
glicopptidos y lipopptidos cclicos. En-
fermedades Infecciosas y microbiologa
clnica. 2009: 27(4): 236-246
Roble L., Marahlel M. Daptomycin, a
bacterial lipopeptide synthesized by a
nonribosomal machinery. The Journal
of biological chemistry. 2010. Vol 285.
No.36: 27501-27508.
Van Bambeke F., Glupcynski Y., Minueto
MP., Tulkens P. Mechanism of action. In-
fectious Disease. Third Edition. Cohen
J. Opal S. Powderly W. Mosby Elsevier
2010. Vol 2: 1288-1308
41