PRINCIPIOS DE LA PRODUCCIN DE VACUNA VETERINARIA

RESUMEN

Un suministro confiable de vacunas puras, seguras, potentes y eficaces es esencial

para el mantenimiento de la salud animal y el buen funcionamiento de los programas
de sanidad animal. La inmunizacin de animales con vacunas de alta calidad es el
principal medio de control de muchas enfermedades animales. En otros casos, las
vacunas se utilizan conjuntamente con programas nacionales de control o erradicacin
de enfermedades.

Los requisitos y procedimientos descritos aqu tienen la intencin de ser de carcter

general y de ser consistentes con las normas publicadas que generalmente estn
disponibles para orientacin en la produccin de vacunas veterinarias. El enfoque para
asegurar la pureza, seguridad, potencia y eficacia de las vacunas veterinarias puede
variar de un pas a otro dependiendo de las necesidades locales. Sin embargo, las
normas y controles de produccin adecuados son esenciales para garantizar la
disponibilidad de productos consistentes y de alta calidad para uso en programas de
salud animal.

Como la patognesis y la epidemiologa de cada enfermedad vara, el papel y la

eficacia de la vacunacin como medio de control tambin vara de una enfermedad a
otra. Algunas vacunas pueden ser altamente eficaces, induciendo una inmunidad que
no slo previene los signos clnicos de la enfermedad, sino que tambin puede prevenir
la infeccin y reducir la multiplicacin y el desprendimiento del agente causante de la
enfermedad. Otras vacunas pueden prevenir la enfermedad clnica, pero no prevenir la
infeccin y / o el desarrollo del estado portador. En otros casos, la inmunizacin puede
ser completamente ineficaz o slo capaz de reducir la gravedad de la enfermedad. Por
lo tanto, la decisin de recomendar la vacunacin como parte de una estrategia de
control de enfermedades animales requiere un conocimiento profundo de las
caractersticas del agente de la enfermedad y su epidemiologa, as como las
caractersticas y capacidades de las diversas vacunas disponibles. Tambin existe un
inters pblico cada vez mayor en las implicaciones beneficiosas para el bienestar
animal del uso de vacunas veterinarias como medio de control de enfermedades. En
cualquier caso, si se utilizan vacunas, el xito en el desempeo requiere que se
produzcan de manera que se asegure un producto uniforme y consistente de alta
calidad.

NOMENCLATURA

La nomenclatura de los productos biolgicos veterinarios vara de un pas a otro. Por

ejemplo, en los Estados Unidos de Amrica (EE. UU.) El trmino "vacuna" se usa para
productos que contienen virus vivos o inactivados o protozoos, bacterias vivas o cidos
nucleicos. Los productos que contienen bacterias muertas y otros microorganismos se
identifican como bacterinas, extractos bacterianos, subunidades convencionales o
recombinantes, bacterinoxidos o toxoides, dependiendo del tipo de antgeno que
contengan. Por ejemplo, los productos que contienen componentes antignicos o
inmunizantes de microorganismos pueden denominarse subunidades o extractos
bacterianos y los que se producen a partir de la inactivacin de toxinas se denominan
toxoides. En la Unin Europea (UE), los medicamentos veterinarios inmunolgicos se
definen como productos administrados a animales con el fin de producir inmunidad
activa o pasiva o diagnosticar el estado de inmunidad, vase la Directiva 2001/82 /
CE, modificada por la Directiva 2004 / 28 / CE. Sin embargo, para este captulo, el
trmino vacuna incluir todos los productos destinados a estimular la inmunizacin
activa de los animales contra la enfermedad, sin tener en cuenta el tipo de
microorganismo o la toxina microbiana de la que puedan derivarse o que contengan.
Este uso es ms consistente con la nomenclatura internacional. La vacuna no se
utilizar en esta discusin en referencia a los productos biolgicos recomendados para
inmunizacin pasiva, inmunomodulacin, tratamiento de alergias o diagnstico.

TIPOS O FORMAS DE VACUNA

Las vacunas pueden prepararse como productos vivos o inactivados (muertos). Algunas
vacunas vivas se preparan a partir de aislamientos de baja virulencia, de campo leve,
de un agente causante de enfermedad, que se han encontrado seguros y eficaces
cuando se administran por una ruta no natural o bajo otras condiciones en las que la
exposicin al microorganismo inmunizar en lugar de causar enfermedad. Otras
vacunas vivas se preparan a partir de aislamientos de agentes causantes de
enfermedades que han sido modificados por el paso a travs de animales de
laboratorio, medios de cultivo, cultivos celulares o embriones aviares para seleccionar
una variante de virulencia reducida. El desarrollo de procedimientos de ADN
recombinante (ADNr) ha proporcionado algunas oportunidades nicas para la
produccin de vacunas. Las vacunas vivas modificadas pueden ahora ser producidas
especficamente por delecin de genes relacionados con la virulencia de un
microorganismo. Otros son producidos por la insercin de genes que codifican
antgenos inmunizantes especficos de un microorganismo causante de enfermedades
en un microorganismo vectorial no virulento. Se estn desarrollando vacunas mediadas
por cidos nucleicos que contienen ADN plasmdico. El ADN est usualmente en forma
de plsmido y codifica para inmunizar antgenos de microorganismos que causan
enfermedades.

Los productos muertos pueden contener: 1) Cultivos de microorganismos que han sido
inactivados por medios qumicos u otros medios; 2) toxinas inactivadas; O 3)
Subunidades (partes antignicas de microorganismos) que se han extrado de cultivos
o que se han producido a travs de procedimientos de ADNr.

Tanto las vacunas vivas como las inactivadas pueden formularse con adyuvantes
diseados para aumentar su eficacia. Los adyuvantes usados frecuentemente son
tpicamente emulsiones agua-en-aceite (ya sea simple o doble), hechas con aceite
mineral o vegetal y un agente emulsionante. Tambin se usan otros adyuvantes, tales
como gel de hidrxido de aluminio o saponina. Adems de estos adyuvantes
tradicionales, se estn desarrollando vacunas que incluyen ingredientes adicionales
que inducen efectos inmunomoduladores en el animal husped y sirven para aumentar
la eficacia del producto. Estos ingredientes pueden incluir componentes inmunognicos
de microorganismos tales como bacterias muertas, que estimulan la respuesta inmune
a otras fracciones contenidas en la vacuna, o citoquinas, que pueden usarse para
regular aspectos especficos del sistema inmune y se incluyen en construcciones de
ADNr usadas en productos Fabricados a travs de la biotecnologa.

SEGURO DE CALIDAD

La produccin consistente de vacunas puras, seguras, potentes y eficaces requiere

procedimientos de aseguramiento de calidad para asegurar la uniformidad y
consistencia del proceso de produccin. Dado que los procesos de produccin de las
vacunas proporcionan una gran oportunidad para la variabilidad, se debe tener cuidado
de controlar la variabilidad en la mayor medida posible, preferiblemente utilizando
procedimientos validados, y proteger el producto de la contaminacin a travs de
todas las etapas de produccin.
La pureza, la seguridad, la potencia y la eficacia de la vacuna deben asegurarse por la
consistencia en el proceso de produccin. En cada etapa se debe incorporar una
calidad consistente del producto (uniformidad de lote a lote). La prueba final del
producto se utiliza como un cheque para verificar que los controles en los
procedimientos de produccin se han mantenido intactos y que el producto liberado
cumple con la especificacin previamente acordada con la autoridad de licenciamiento.

Las autoridades reguladoras de diferentes pases han desarrollado diversos enfoques

para garantizar la calidad de las vacunas. Aunque por igual en su objetivo final, estos
sistemas pueden variar en el nfasis dado al control del proceso de produccin
(estndares de proceso) en comparacin con el control a travs de pruebas del
producto final (estndares de rendimiento). Los procedimientos de control
seleccionados deben ser los que mejor se ajusten a las condiciones en las que se
producen las vacunas y, cuando sea posible, cumplir con las buenas prcticas de
fabricacin.

Las normas y procedimientos de control establecidos para un producto definen el

riesgo o la posibilidad de producir y liberar un producto que no tiene valor, est
contaminado, es peligroso o nocivo. El grado aceptable de riesgo puede depender de
los beneficios que se obtendrn al tener el producto disponible para prevenir las
prdidas de enfermedades. Por lo tanto, las normas pueden justificadamente variar de
un pas a otro o de un producto a otro, dependiendo de las condiciones locales de salud
animal. Sin embargo, las autoridades de control deben esforzarse por establecer
normas y procedimientos de control que garanticen un producto acabado de la ms
alta pureza, seguridad, potencia y eficacia posible.

El sistema ptimo de aseguramiento de la calidad debe abordar tanto los

procedimientos de produccin como las pruebas finales del producto en un equilibrio
adecuado. Un sistema absolutamente a prueba de fallos que no dara lugar a ningn
riesgo de liberacin de un producto insatisfactorio sera probablemente demasiado
costoso con respecto al costo de produccin, as como el control. Por lo tanto, los
responsables de la reglamentacin y los fabricantes de vacunas deben seleccionar
procedimientos de control que sean capaces de garantizar un bajo nivel de riesgo
aceptable en relacin con el peligro. Tales procedimientos, sin embargo, no deben ser
gravosos en la medida en que inhiben el desarrollo y la disponibilidad de los productos
necesarios para proporcionar una adecuada atencin mdica preventiva a un costo
aceptable para el consumidor.

INSTALACIONES DE PRODUCCION

Las instalaciones utilizadas para la produccin de vacunas deben estar diseadas para
proteger la pureza del producto durante todo el proceso de produccin y para proteger
la salud del personal. Deben construirse de modo que: 1) se puedan limpiar fcil y
completamente; 2) proporcionan una separacin adecuada de las salas de preparacin;
3) tienen ventilacin adecuada; 4) tienen agua caliente y fra limpia amplia y drenaje
eficiente y plomera; Y 5) tienen vestuarios y otras instalaciones para el personal que
son accesibles sin pasar por reas de preparacin de productos biolgicos. Las
instalaciones deben ser adecuadas para proporcionar todas las funciones de
produccin aplicables, tales como: almacenamiento de semillas maestras, ingredientes
y otros materiales de produccin; Preparacin de medios de cultivo y cultivos celulares;
Preparacin de cristalera y equipo de produccin; Inoculacin, incubacin y cosecha de
cultivos; Almacenamiento de materiales en proceso; Inactivacin, centrifugacin,
adicin de adyuvante y formulacin del producto; Llenado, desecacin, sellado de
recipientes, etiquetado y almacenamiento del producto final; Pruebas de control de
calidad de materiales en proceso y producto final; Y la investigacin y el desarrollo.

Generalmente se requieren reas separadas para diferentes actividades. Todas las

habitaciones y los sistemas de tratamiento de aire deben estar construidos para evitar
la contaminacin cruzada de otros productos y para evitar la contaminacin por
personas o equipos. Los microorganismos virulentos o peligrosos deben prepararse y
almacenarse en salas separadas del resto del establecimiento. En particular, los
organismos de respuesta deben estar completamente separados de las cepas
vacunales. Todos los equipos que entran en contacto con el producto deben ser
esterilizados utilizando procedimientos validados.

Las instalaciones de produccin deben disearse de tal manera que se evite la

contaminacin del entorno externo. Cualquier material utilizado durante la produccin
debe estar seguro antes de salir de la instalacin. Si se propagan microorganismos
altamente contagiosos, el aire de escape debe ser tratado para evitar el escape de
agentes infecciosos. El personal debe seguir procedimientos de seguridad como
ducharse y evitar el contacto con animales susceptibles despus de salir de las
instalaciones de produccin.

Aunque la calidad y el diseo de las instalaciones de produccin pueden variar

considerablemente, siempre deben cumplir con las normas que se consideran
apropiadas para las vacunas que se van a producir. Por ejemplo, los requisitos para
instalaciones para la produccin de vacunas de embrin de pollo administradas por va
oral, intranasal o intraocular en pollos pueden no necesitar ser tan exigentes como los
de la produccin de vacunas de cultivo celular administradas por va subcutnea o
intramuscular.

PLAN DE INSTALACIONES

Para cada vacuna hecha en una instalacin, debe haber un plan de produccin
detallado que describa dnde ocurrir cada paso en el proceso de produccin. Este
plan debe ser documentado en un procedimiento de operacin estndar detallado
(SOP) o proporcionando un modelo del edificio y una leyenda del modelo adjunto. Cada
habitacin en el establecimiento debe ser identificado de manera nica, y todas las
funciones realizadas y todos los microorganismos implicados deben especificarse para
cada habitacin. Tambin deben documentarse procedimientos de desinfeccin,
monitoreo de equipos y otros procedimientos usados en el funcionamiento de las
instalaciones para prevenir contaminacin o errores durante la produccin. Este plan
debe ser actualizado a medida que se agregan nuevos productos o microorganismos a
la instalacin, o se desarrollan otros cambios o mejoras en los procedimientos.

DOCUMENTACIN DEL PROCESO DE FABRICACIN

Tambin se debe preparar un esquema detallado de la produccin, una serie de SOP u

otros documentos para describir el protocolo para la fabricacin y prueba de cada
producto producido en un establecimiento. Los criterios y normas para los materiales
de origen deben documentarse clara y exactamente. La documentacin tambin debe
abordar aspectos tales como: la fuente, el aislamiento y el paso (subcultivo) de la
historia de cada cepa de microorganismo; La fuente y secuencia de elementos de cido
nucleico, o pptidos incluidos en productos derivados de biotecnologa, incluyendo
plsmidos u otros vectores usados en la construccin de microorganismos
genticamente modificados para uso como semillas maestras; Mtodos para identificar
los microorganismos y determinar su virulencia y pureza; El medio o sistema de cultivo
celular utilizado para los cultivos de semillas y de produccin, incluidos los mtodos
utilizados para demostrar que los medios estn libres de contaminacin; La fuente de
los ingredientes de origen animal; Mtodos de esterilizacin de medios; Condiciones de
almacenamiento de lneas celulares y cultivos de semillas; Tamao y tipos de
recipientes utilizados para el crecimiento de cultivos; Mtodos para preparar cultivos
de siembra e inoculacin de cultivos de produccin; Tiempo y condiciones de
incubacin; Observaciones durante el crecimiento; Criterios y especificaciones para
material de cosecha satisfactorio; Y tcnicas de cosecha. Debera haber
documentacin sobre las medidas aplicadas por la empresa para reducir al mnimo el
riesgo de contaminacin por agentes enceflicos transmisibles por encefalopatas
espongiformes (TSE) en ingredientes de origen animal y procedimientos para asegurar
que el suero bovino fetal est libre de pestivirus. Tambin debe incluir: una descripcin
de todas las pruebas realizadas para evaluar la pureza y calidad del producto a medida
que avanza a travs del proceso de produccin; Cada paso en la formulacin del
producto final; Las pruebas utilizadas para evaluar la pureza, la seguridad, la potencia
y otros requisitos de cada lote / serie del producto terminado; Las especificaciones para
el acabado, incluyendo embalaje y etiquetado con indicaciones completas y
recomendaciones para el uso; Y la fecha de vencimiento establecida para el producto.

Las autoridades de control competentes publican las directrices para la preparacin de

dichos documentos para las vacunas veterinarias. Esta documentacin pretende definir
el producto y establecer sus especificaciones y estndares. Debe servir junto con los
planos y las leyendas del plan (o plan de produccin y SOPs) como un mtodo uniforme
y consistente de producir el producto que se debe seguir en la preparacin de cada lote
/ serie.

MANTENIMIENTO DE REGISTROS

El productor debe establecer un sistema detallado de mantenimiento de registros

capaz de seguir el desempeo de los pasos sucesivos en la preparacin de cada
producto biolgico. Los registros mantenidos deben indicar la fecha en que se tom
cada paso esencial, el nombre de la persona que llev a cabo la tarea, la identidad y la
cantidad de ingredientes aadidos o eliminados en cada paso y cualquier prdida o
ganancia en cantidad durante la preparacin. Se deben mantener registros de todas las
pruebas realizadas en cada lote / serie. Todos los registros relativos a un lote o una
serie de productos debern conservarse durante al menos 2 aos despus de la fecha
de caducidad indicada en la etiqueta o en consonancia con los requisitos de la
autoridad de control competente. Adems, debe mantenerse un registro de todas las
etiquetas utilizadas en todos los productos, con cada etiqueta identificada como su
nombre, nmero de producto, nmero de licencia del producto, tamao del paquete y
nmero de identificacin de la etiqueta. Todas las etiquetas impresas deben tenerse en
cuenta. Deben mantenerse registros relativos a los procedimientos de esterilizacin y
pasteurizacin. Estos se realizan generalmente mediante dispositivos de grabacin
automtica. El fabricante tambin debe mantener registros completos de todos los
animales en el establecimiento, incluyendo la salud antes de ser utilizado para
cualquier prueba, resultados de las pruebas realizadas, tratamiento administrado,
mantenimiento, necropsia y eliminacin.

MASTER SEED (semilla maestra)

El objetivo de probar la semilla maestra es asegurar la inocuidad, calidad y eficacia de
la vacuna. La seguridad debe ser probada en una etapa temprana. Se debe establecer
una semilla maestra para cada microorganismo utilizado en la produccin de un
producto que sirva como fuente de semilla para la inoculacin de todos los cultivos de
produccin. Las semillas de trabajo y de produccin pueden prepararse a partir de la
semilla maestra por subcultivo; Generalmente las culturas de produccin final no
deben ser ms de cinco (a veces diez) pasajes de la semilla maestra. El nmero de
pasajes debe ser determinado por datos y designado en cada caso. El uso de una
semilla maestra y la limitacin del nmero de pases de microorganismo de siembra de
esta manera ayuda a mantener la uniformidad y la consistencia en la produccin. Se
deben mantener registros de la fuente de la semilla maestra. Para los microorganismos
modificados genticamente, debe identificarse la fuente del gen o genes para los
antgenos inmunognicos y el microorganismo del vector. Adems, se deben
proporcionar las secuencias gnicas introducidas en el genoma del microorganismo de
la semilla durante la construccin de la semilla modificada. La semilla maestra debe
consistir en un nico lote / serie uniforme de semilla que ha sido mezclado y llenado en
contenedores como un lote / serie. Las semillas maestras deben congelarse o
desecarse y almacenarse a bajas temperaturas como -40 C o -70 C, o bajo otras
condiciones que se consideren ptimas para mantener la viabilidad. Cada semilla
maestra debe ser probada para asegurar su identidad, seguridad y eficacia. Las
semillas genticamente modificadas tambin deben ser probadas para asegurar la
estabilidad y seguridad de las secuencias de genes insertados. La pureza tambin debe
establecerse mediante pruebas para garantizar la ausencia de bacterias, hongos,
micoplasmas y virus extraos.

MASTER CELL STOCKS

Cuando se usan cultivos celulares para preparar un producto, se debe establecer un

stock de clulas maestras (MCS) para cada tipo de clula a utilizar. Deben mantenerse
registros de la fuente del stock de clulas maestras. Para cada producto, los niveles de
paso ms altos y ms bajos de las clulas que se pueden utilizar para la produccin
deben establecerse y especificarse en el Esquema de Produccin o SOP. Algunas
autoridades de control no permiten ms de 20-40 subcultivos. Cada MCS debe ser
caracterizada para asegurar su identidad, y su estabilidad gentica debe demostrarse
cuando se subcultured del paso ms bajo al ms alto utilizado para la produccin. El
cariotipo de la MCS debe demostrarse estable con un nivel bajo de poliploidia. La
ausencia de oncogenicidad o tumorogenicidad debe demostrarse mediante estudios in
vivo en especies apropiadas utilizando el pasaje celular ms alto que se pueda utilizar
para la produccin. La pureza de las MCS debe establecerse mediante pruebas para
garantizar la ausencia de bacterias, hongos, micoplasmas y virus extraos.

Clulas primarias

o Las clulas primarias se definen como un grupo de clulas originales

derivadas de tejido normal hasta e incluyendo la dcima subcultacin
utilizada en la produccin de productos biolgicos. En el caso de los
productos destinados a las aves de corral, estas clulas suelen obtenerse
de huevos de gallina embrionarios especficos libres de patgenos que se
originaron en un rebao no vacunado sometido a un control
microbiolgico intensivo. Otras clulas primarias se derivan de tejido
normal de animales sanos y se ensayan para determinar la contaminacin
 con una amplia variedad de microorganismos segn sea apropiado,
incluyendo bacterias, hongos, micoplasmas y agentes citopticos y / o que
inducen la hemadsorcin u otros virus extraos. El uso de clulas
primarias tiene un riesgo inherentemente ms elevado de introducir
agentes extraos en comparacin con el uso de lneas celulares y debe
evitarse cuando existen mtodos alternativos para producir vacunas
eficaces. De hecho, algunas autoridades de control slo permiten el uso
de clulas primarias en casos excepcionales.

Embyronating huevos

o Los huevos embyronating tambin se utilizan comnmente en la

produccin de productos biolgicos. En casi todos los casos deben
derivarse de bandadas de pollos libres de patgenos especficos que han
sido monitoreadas intensamente para detectar agentes infecciosos y no
han sido vacunadas. La ruta de inoculacin del huevo y la eleccin del
material de huevo a cosechar dependen del organismo particular que se
est propagando.

INGREDIENTES

Las especificaciones y la fuente de todos los ingredientes del producto deben definirse
en el Esquema de Produccin, SOP u otros documentos apropiados. El Esquema de la
Produccin debe ser aprobado por la Agencia Nacional de Licencias. Todos los
ingredientes de origen animal que no estn sujetos a un procedimiento de
esterilizacin validado tambin deben ser probados para garantizar la ausencia de
bacterias, hongos, micoplasmas y virus extraos. Su pas de origen debe ser conocido.
Las medidas deben ser implementadas por la empresa para evitar el riesgo de
contaminacin del agente de EET por ingredientes de origen animal. Algunas
autoridades de control desalientan el uso de conservantes o (lo que es ms
importante) antibiticos como un medio para controlar la contaminacin adventicia
durante la produccin y prefieren el uso de estrictas tcnicas aspticas para asegurar
la pureza. Sin embargo, algunas veces permiten el uso de conservantes en recipientes
multidosis para proteger el producto durante el uso. Estas autoridades de control
usualmente limitan cualquier adicin de antibiticos en la fabricacin del producto a
fluidos de cultivo celular y otros medios, inculos de huevo y material cosechado de la
piel o posiblemente de otros tejidos. Normalmente permiten el uso de no ms de tres
antibiticos en el mismo producto. Algunas autoridades de control prohben el uso de
penicilina o estreptomicina en vacunas administradas por aerosol o parenteralmente. Si
no se recomienda el uso de los antibiticos en las especies objetivo, debe demostrarse
que no tienen efectos nocivos en los animales vacunados y no resultar en la
contaminacin de los alimentos derivados de los animales vacunados.

PRUEBAS DE SEGURIDAD

La seguridad intrnseca de las vacunas debe demostrarse a principios de la fase de

desarrollo y documentarse como parte del expediente de concesin de licencias. Los
estudios de seguridad durante el desarrollo y la concesin de licencias para todos los
productos deben incluir la seguridad de una dosis nica, de una sobredosis y de dosis
nicas repetidas. Se obtienen datos adicionales sobre las vacunas vivas a partir del
aumento de las pruebas de virulencia y la evaluacin del riesgo para el medio
ambiente y los animales en contacto, como se analiza a continuacin. La seguridad
debe demostrarse en cada especie para la cual el producto est indicado. Como regla
general, se requieren estudios de sobredosis para todas las vacunas: 10 para las
vacunas vivas y 2 para las vacunas inactivadas (si esto no es prctico, se puede
obtener una indicacin de seguridad a partir de los resultados de las pruebas de
potencia). Para los virus o productos bacterianos inactivados, en los que se utilizan
animales hospedantes para las pruebas de potencia, la seguridad puede determinarse
midiendo las respuestas locales y sistmicas despus de la vacunacin y antes de la
estimulacin en los ensayos de potencia. Otras pruebas relativas a la inocuidad de los
productos se derivan de los ensayos de seguridad en el terreno (discutidos ms
adelante). Las vacunas derivadas de la biotecnologa deben evaluarse como se discute
en la clasificacin de las vacunas derivadas de la biotecnologa y en la liberacin de las
vacunas vivas de ADNr a continuacin.

AUMENTO EN PRUEBAS DE VIRULENCIA

Con las vacunas vivas, existe la preocupacin de que el organismo pueda ser eliminado
del husped y transmitido a los animales de contacto, causando enfermedad si retiene
la virulencia residual o revierte a la virulencia. Por lo tanto, todas las vacunas vivas
deben ser probadas para la virulencia por medio de estudios del paso. Los organismos
vacunales se propagan in vivo inoculando una
Grupo de animales objetivo con semilla maestra, en principio; Esta inoculacin utiliza la
va natural de infeccin para ese organismo que es ms probable que resulte en
infeccin y reversin y, si es posible, que representa una va de administracin
recomendada de la vacuna fabricada a partir de esta semilla maestra. El organismo
vacunal se recupera
De los tejidos o las excreciones y se utiliza directamente para inocular un grupo
adicional de animales, y as sucesivamente. Despus de no menos de cuatro pasajes,
es decir, el uso de un total de cinco grupos de animales (ms para productos avcolas),
el aislado debe ser caracterizado completamente, usando los mismos procedimientos
usados para caracterizar la semilla maestra. La opinin de las autoridades reguladoras
vara en cuanto a si es aceptable propagarse in vitro entre los organismos pasajes que
de otro modo no pueden pasarse cinco veces debido a su grado de atenuacin. El
organismo vacunal debe mantener un nivel aceptable de atenuacin despus de la
propagacin de esta manera.

EVALUACIN DEL RIESGO AL MEDIO AMBIENTE

Debe evaluarse la capacidad de cada vacuna viva de verterse, propagarse a los

animales objetivo y no objetivo y de persistir en el medio ambiente para proporcionar
informacin para evaluar el riesgo de la vacuna para el medio ambiente, teniendo en
cuenta la salud humana. En algunos casos, esto puede hacerse junto con el aumento
de las pruebas de virulencia. Estas y otras consideraciones son especialmente
importantes en el caso de productos basados en la biotecnologa o en tcnicas de ADN
recombinante; Ms informacin sobre estos productos se proporciona en las secciones
al final de este captulo.

PRUEBAS DE EFICACIA

La eficacia de las vacunas veterinarias debe demostrarse mediante estudios

estadsticos vlidos de vacunacin-desafo en el animal husped, utilizando los
animales ms sensibles, generalmente los ms jvenes, para los cuales se recomienda
el producto. Los datos deben respaldar la eficacia de la vacuna en cada especie animal
por cada rgimen de vacunacin que se describe en la recomendacin de la etiqueta
del producto, incluidos los estudios sobre el inicio de la proteccin cuando se hacen
declaraciones de inicio en el etiquetado del producto y durante la duracin de la
inmunidad. Los ensayos deben realizarse en condiciones controladas comenzando,
siempre que sea posible, con animales seronegativos. Cuando se disponga de pruebas
de potencia validadas, es posible que no se requieran estudios de vacunacin-desafo
de especies objetivo si se dispone de resultados predictivos de las pruebas serolgicas.
Siempre que sea posible, debe alentarse la aplicacin de procedimientos para sustituir,
reducir y perfeccionar las pruebas con animales (la regla de los tres R).

Los estudios de eficacia deben realizarse con la vacuna del producto final que se haya
producido en el nivel de paso ms alto de la semilla maestra que se permite en el
Esquema de produccin u otra documentacin del proceso de fabricacin. Esto habr
especificado la cantidad mnima de antgeno por dosis que debe estar en la
Durante toda la vida til autorizada. Cuando se permite una gama de niveles de
antgeno por dosis, el nivel de antgeno por dosis en la vacuna ensayada para la
eficacia debe ser igual o inferior a la cantidad mnima permitida. El mtodo de desafo
preciso y los criterios para determinar la proteccin varan con el agente inmunizante y
deben ser
Siempre que sea posible.

Los estudios de eficacia en el terreno pueden utilizarse para confirmar los resultados
de los estudios de laboratorio o para demostrar la eficacia cuando no sean factibles
estudios de respuesta a la vacunacin significativos. Sin embargo, generalmente es
ms difcil obtener datos estadsticamente significativos para demostrar la eficacia en
condiciones de campo. Los protocolos para estudios de campo son ms
Complejo y se debe prestar atencin a establecer controles adecuados para garantizar
la validez de los datos. Incluso cuando estn bien diseados, los estudios de eficacia de
campo pueden ser inconclusos debido a influencias externas incontrolables. Algunos
problemas incluyen: un nivel de desafo altamente variable; Una incidencia baja de
enfermedad en controles no vacunados; y
Exposicin a otros organismos que causan una enfermedad similar. Por lo tanto, los
datos de eficacia de los estudios de laboratorio y de campo pueden ser necesarios para
establecer la eficacia de algunos productos, as como los ensayos de campo
"postrgicos" relacionados con la vacunovigilancia.

PRUEBAS DE INTERFERENCIA

Para los productos con dos o ms componentes antignicos, los ensayos deben
confirmar que no hay interferencia entre componentes individuales, es decir, un
componente que causa una disminucin de la respuesta inmunolgica protectora a otro
componente. Las pruebas de interferencia deben realizarse para cada producto
combinado antes de la aprobacin.

Tambin puede producirse una prdida de potencia cuando el agente de inactivacin

residual en un producto lquido muerto utilizado como diluyente para una fraccin viva
desecada reduce la viabilidad de los organismos vivos debido a la actividad viricida o
bactericida. Por lo tanto, cada lote / serie de vacuna muerta lquida que se va a usar
como diluyente para vacunas vivas debe someterse a ensayo para determinar la
actividad viricida o bactericida antes de la liberacin.

Tambin se debe considerar la posible interferencia entre dos vacunas diferentes del
mismo fabricante que se recomienda administrar al mismo animal dentro de un
perodo de 2 semanas.
CONSISTENCIA DE LA PRODUCCIN

Antes de la aprobacin de la comercializacin de cualquier producto nuevo, cada

establecimiento debe producir en sus instalaciones tres lotes de produccin
consecutivos / series del producto terminado para evaluar la consistencia de la
produccin. Estos lotes / series deben prepararse de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Esquema de Produccin y los planos y leyendas, SOP u otra
documentacin del proceso de fabricacin y por lo tanto debe ser "tpico de la
produccin". Algunas autoridades exigen que el tamao de cada uno de los tres lotes /
seriales sea al menos un tercio del tamao del lote / serie promedio que se producir
una vez que el producto en produccin.

El fabricante debe probar cada uno de estos lotes / series para la pureza, la seguridad y
la potencia como se proporciona en el Esquema de Produccin u otra documentacin
del proceso de fabricacin. Norma aplicable Requisitos y procedimientos de ensayo, por
ejemplo los descritos en CFR (Cdigo de Reglamentos Federales) Ttulo 9, parte 113, en
el Anexo de la Directiva de la UE 2001/82 / CE (enmendada), en la Farmacopea Europea
o como se describe en este Manual Terrestre. Antes de aprobar la produccin del
producto en las instalaciones y su liberacin para comercializacin, deben demostrarse
los resultados de las pruebas satisfactorias para los tres lotes / series. Cada lote / serie
posterior debe ser probado de la misma manera con resultados satisfactorios antes de
la liberacin para comercializacin.

PRUEBAS DE ESTABILIDAD

Se requieren estudios de estabilidad (basados en una prueba de potencia aceptable)

para establecer la validez de la fecha de caducidad que aparece en el paquete del
producto. Algunas autoridades permiten el uso de pruebas de estabilidad acelerada
para determinar una fecha de vencimiento provisional para los productos, p. Incubando
a 37 C durante 1 semana por cada ao de citas. Tales estimaciones deben ser
confirmadas por pruebas peridicas de potencia en tiempo real en al menos tres lotes /
series diferentes durante el perodo de tiempo indicado en la fecha de caducidad, y de
3 a 6 meses despus. Para los productos que contengan organismos viables, las
pruebas deben realizarse en el momento de la liberacin y en la fecha de caducidad
aproximada hasta que se haya establecido un registro estadsticamente vlido. Para los
productos no viables, cada lote / serie presentado para la concesin de licencias se
comprueba en el momento de la liberacin ya intervalos peridicos hasta la fecha de
vencimiento solicitada. Si al final del perodo de datacin (vida til) especificado, el
producto se prueba y se encuentra an por encima de la calidad de liberacin, se
puede considerar extender la vida til designada, a peticin de la autoridad de control.
Las pruebas de estabilidad tambin proporcionan la oportunidad de probar la humedad
residual y otros parmetros importantes, como la estabilidad de las emulsiones
adyuvantes.

LIBERACIN DE LOTES / SERIE PARA DISTRIBUCIN

Antes de la liberacin, el fabricante debe probar cada lote / serie en cuanto a pureza,
seguridad y potencia, as como realizar cualquier otro ensayo descrito en el Esquema
de Produccin de la empresa u otra documentacin del proceso de fabricacin para ese
producto. En los pases que disponen de programas nacionales de reglamentacin que
incluyan el control oficial de la autoridad de control (prueba de verificacin) de los
productos finales, las autoridades competentes debern someter tambin muestras de
cada lote o serie a pruebas en laboratorios gubernamentales. Si se obtienen resultados
insatisfactorios en los ensayos realizados por el fabricante o por las autoridades
competentes, el lote / serie no debe liberarse. En tales casos, los lotes / publicaciones
sucesivas posteriores del producto deben recibir prioridad para las pruebas de
verificacin realizadas por las autoridades competentes.

1. Prueba de pureza por lotes / en serie

La pureza se determina mediante la prueba de una variedad de contaminantes. Las

pruebas para detectar contaminantes se realizan en: semillas maestras, clulas
primarias, MCS, ingredientes de origen animal si no se somete a esterilizacin (por
ejemplo, suero bovino fetal, albmina bovina o tripsina) y cada lote / serie del producto
final antes de la liberacin.

Se han publicado procedimientos de ensayo de pureza, por ejemplo en CFR Ttulo 9,

parte 113, en el anexo de la Directiva de la UE 2001/82 / CE (enmendada), en la
Farmacopea Europea o en este Manual Terrestre para la deteccin de virus extraos,
Bacterias, micoplasmas y hongos, incluyendo por ejemplo: Salmonella, Brucella,
agentes clamidiales, virus hemaglutinantes, leucosis linfoide aviar, patgenos
detectados mediante una prueba de inoculacin de pollo, ensayo de inoculacin de
embriones de pollo, coriomeningitis linfoctica, agentes citopticos y hemadsorbentes y
patgenos detectados por enzima , La reaccin en cadena de la polimerasa o la tcnica
del anticuerpo fluorescente. Los procedimientos utilizados para garantizar que el suero
fetal o de ternera y otros ingredientes de origen bovino estn libres de pestivirus deben
ser motivo de gran preocupacin y estar bien documentados. Los ensayos a utilizar
para asegurar la pureza varan con la naturaleza del producto y deben ser prescritos en
el Esquema de Produccin u otra documentacin del proceso de fabricacin. Dado que
no se han desarrollado pruebas para la deteccin de agentes de EET en ingredientes de
origen animal, los fabricantes de vacunas deben documentar en sus Esquemas de
Produccin o SOP las medidas que han aplicado para minimizar el riesgo de tal
contaminacin en ingredientes de origen animal. Esto se basa en tres principios: en
primer lugar, la verificacin de que las fuentes de todos los ingredientes de origen
animal en instalaciones de produccin proceden de pases reconocidos como los que
tienen el menor riesgo posible de encefalopata espongiforme bovina; En segundo
lugar, que los tejidos u otras sustancias utilizadas son reconocidas por s mismas como
de bajo o nulo riesgo de contener agentes de EET; En tercer lugar, cuando sea
pertinente, que los procesos aplicados al material han sido validados para la
inactivacin de agentes TSE. Los mtodos de produccin tambin deben documentar
las medidas adoptadas para evitar la contaminacin cruzada de los materiales de bajo
riesgo por materiales de mayor riesgo durante el procesamiento.

2. Prueba de seguridad por lotes / en serie

Se requieren pruebas de seguridad por lotes / en serie para la liberacin de cada lote /
serie y las pruebas tpicas se describen en CFR Ttulo 9 parte 113, en la Farmacopea
Europea, en este Manual Terrestre y en otros lugares. Se dan procedimientos estndar
para pruebas de seguridad en ratones, cobayos, gatos, perros, caballos, cerdos y
ovejas y generalmente se realizan utilizando menos animales que los que se usan en
las pruebas de seguridad requeridas para la concesin de licencias. Los lotes /
publicaciones en serie se consideran satisfactorios si las reacciones locales y
sistmicas a la vacunacin con el lote / serie que se va a liberar estn en lnea con las
descritas en el expediente de registro y en la literatura del producto. Algunas
autoridades no permiten ensayos de seguridad por lotes o en serie en animales de
laboratorio, lo que requiere una prueba en una de las especies objetivo para el
producto.

3. Prueba de potencia por lotes / serie

Los ensayos de potencia por lotes / serie, requeridos para cada lote / serie antes de la
liberacin, estn diseados para correlacionarse con los estudios de eficacia de la
vacunacin con animales husped. Para los productos virales o bacterianos
inactivados, se pueden realizar ensayos de potencia en animales de laboratorio o de
acogida, o mediante mtodos cuantitativos in vitro que se han validado de forma fiable
para correlacionar la cuantificacin in vitro de antgeno (s) importante (s) con eficacia
in vivo. La potencia de las vacunas vivas generalmente se mide por medio de
recuentos bacterianos o titulacin del virus. El ADN recombinante o las vacunas
basadas en la biotecnologa tambin deben ser probadas. Los organismos modificados
genticamente vivos pueden cuantificarse como cualquier otra vacuna viva por
valoracin, y los productos expresados de tecnologa recombinante se cuantifican
mediante pruebas in vitro, que pueden ser ms fciles de realizar comparadas con las
pruebas de antgenos cultivados naturalmente debido a la purificacin en proceso de la
Producto deseado.

Al probar una vacuna bacteriana viva para su liberacin para comercializacin, el

recuento bacteriano debe ser suficientemente mayor que el que se muestra como
protector en la prueba de inmunogenicidad de la semilla maestra (eficacia) para
asegurar que en cualquier momento antes de la fecha de caducidad, Menor que el
utilizado en la prueba de inmunogenicidad. Al probar una vacuna viral viva para su
liberacin, el ttulo del virus debe ser, por regla general, suficientemente superior al
demostrado como protector en la prueba de inmunogenicidad de la semilla maestra, a
fin de garantizar que en cualquier momento antes de la fecha de caducidad el ttulo
Ser al menos igual a la utilizada en la prueba de inmunogenicidad. Algunas autoridades
de control especifican un mayor contenido bacteriano o viral que estos. Es evidente
que el ttulo de liberacin apropiado depende principalmente de la potencia requerida y
secundariamente depende de la velocidad de desintegracin de las bacterias o virus en
la vacuna, como se indica por el ensayo de estabilidad.

Los requisitos estndar han sido desarrollados y publicados por autoridades

competentes para la prueba de potencia de varias vacunas. Estas pruebas se pueden
encontrar en CFR Ttulo 9 parte 113, en la Farmacopea Europea, y en este Manual
Terrestre.

OTRAS PRUEBAS

Dependiendo de la forma de la vacuna que se est produciendo, pueden indicarse

ciertas pruebas y deben proporcionarse segn sea apropiado en el Esquema de
Produccin u otra documentacin del proceso de fabricacin. Estas pruebas pueden
referirse a: el nivel de humedad contenido en los productos desecados, el nivel de
inactivante residual en los productos muertos, la inactivacin completa de los
productos muertos, el pH, el nivel de conservantes y antibiticos permitidos, la
estabilidad fsica de los adyuvantes, Productos, y un examen fsico general de la
vacuna final. Pruebas para estos fines tambin pueden encontrarse en CFR Ttulo 9,
parte 113, en la Directiva de la UE 2001/82 / CE (enmendada), en la Farmacopea
Europea o en este Manual Terrestre.

MUESTREO
Las muestras deben seleccionarse de cada lote / serie del producto. El selector debe
seleccionar contenedores finales representativos de cada lote / serie y almacenar estas
muestras a la temperatura de almacenamiento recomendada en la etiqueta. El
productor debe mantener estas muestras de reserva a la temperatura de
almacenamiento recomendada por un mnimo de 6 meses despus de la fecha de
caducidad indicada en la etiqueta, para que estn disponibles para ayudar a evaluar la
causa de cualquier problema de campo reportado por el uso de la vacuna. Las
muestras deben almacenarse en un rea de almacenamiento seguro y ser inviolables.

ETIQUETADO

Las normas para el etiquetado de los productos varan de un pas a otro; Sin embargo,
las indicaciones de la etiqueta y todas las alegaciones que se hacen en la etiqueta
deben estar respaldadas por datos apropiados que han sido revisados y aprobados por
las autoridades competentes. Se recomienda que todas las etiquetas para las vacunas
veterinarias sean a prueba de agua y contengan la siguiente informacin, aunque para
recipientes muy pequeos, la etiqueta puede referirse a la etiqueta de la caja oa un
folleto adjunto para informacin menos destacada:

1. El nombre verdadero del producto, prominentemente escrito y con igual nfasis en

cada palabra;

2. El nombre y la direccin del productor (y tambin el importador de los productos

importados);

3. La temperatura de almacenamiento recomendada;

4. Una declaracin de que el producto est exclusivamente para uso veterinario (o

animal). Instrucciones completas de uso, incluyendo todas las advertencias
requeridas;

5. En el caso de los animales destinados a la alimentacin, una declaracin en la que

se indique que los animales no deben vacunarse en un nmero determinado de das
antes del sacrificio. Esto depender de la vacuna
(Por ejemplo, tipo de adyuvante) y no se requiere para todos los productos;

6. La fecha de caducidad;

7. El nmero de lote / serie por el cual se identificar el producto en el registro de

preparacin del productor;

8. El nmero de licencia del producto; En algunos pases se sustituye por el nmero de

licencia del establecimiento / fabricante;

9. La cantidad recuperable y el nmero de dosis;

10. Una declaracin de que todo el contenido de un contenedor multidosis debe

utilizarse cuando el contenedor se abre por primera vez (o con el tiempo de espera
apropiado para determinados productos, segn se apoya en los datos) y que las
porciones no utilizadas deben eliminarse de manera adecuada;
11. Una advertencia de seguridad para el operador, si es apropiado, p. Autoinyeccin
accidental con vacunas de emulsin de aceite.

12. Cuando se autorice la adicin de un antibitico a una vacuna durante el proceso de

produccin, la declaracin "Contiene (nombre antibitico) como conservante" o una
declaracin equivalente que indique el antibitico aadido debe aparecer en el envase
o los recintos si se utiliza. Si no se utilizan cartones, dicha informacin debe aparecer
en la etiqueta final del contenedor.

Las etiquetas tambin pueden incluir otras afirmaciones fcticas que no son falsas o
engaosas. Tambin deben indicarse las restricciones especiales relativas al uso o
manipulacin del producto, cuando proceda.

Informacin similar debe tambin ser dada en una Hoja de Datos de Producto que se
proporciona como una insercin de paquete. Esto tambin contendr muchos ms
detalles sobre el mtodo de uso y posibles reacciones adversas.

PRUEBAS DE CAMPO (SEGURIDAD Y EFICACIA)

Todos los productos biolgicos veterinarios administrados a los animales deben

someterse a pruebas de inocuidad y, si es posible, de eficacia en el campo, utilizando
buenas prcticas clnicas, antes de autorizarse para uso general. Los estudios de
campo estn diseados para demostrar la eficacia en condiciones de trabajo y para
detectar reacciones inesperadas, incluida la mortalidad, que pueden no haber sido
observadas durante el desarrollo del producto. Bajo condiciones de campo hay muchas
variables incontrolables que hacen difcil obtener buenos datos de eficacia, pero la
demostracin de seguridad es ms confiable. Las pruebas deben realizarse en el
animal husped, en una variedad de ubicaciones geogrficas, utilizando un nmero
adecuado de animales susceptibles. Los animales de ensayo deben representar todas
las edades y prcticas de cultivo para las cuales el producto est indicado; Deben
incluirse controles no vacunados. El producto probado debe ser uno o ms lotes de
produccin / series. Debe elaborarse un protocolo que indique los mtodos de
observacin y los mtodos de registro.

INSPECCIN DE INSTALACIONES DE PRODUCCIN

Los establecimientos aprobados para producir productos biolgicos veterinarios deben

someterse a inspecciones exhaustivas de toda la instalacin por parte de las
autoridades nacionales competentes para garantizar el cumplimiento del Esquema de
Produccin y los planos y leyendas, los SOP u otra documentacin del proceso de
fabricacin. Estas inspecciones pueden incluir elementos tales como: cualificaciones
del personal; Mantenimiento de registros; Normas generales de saneamiento y de
laboratorio; Actividades de investigacin sobre productos en desarrollo; Procedimientos
de produccin; Operacin de esterilizadores, pasteurizadores, incubadoras y
refrigeradores; Procedimientos de llenado, desecado y acabado; Cuidado y control de
animales; Procedimientos de prueba; Distribucin y comercializacin; Y la destruccin
del producto. Es deseable tener buenas prcticas de fabricacin (para la fabricacin) y
buenas prcticas de laboratorio (para pruebas de garanta de calidad). (Vase el
captulo 1.1.3 Gestin de la calidad en los laboratorios de pruebas veterinarias, para
las directrices.)

Los inspectores deben preparar un informe completo que documente las conclusiones
de la inspeccin y que indique las acciones que el establecimiento debe tomar para
mejorar sus procesos de produccin. El establecimiento debe recibir una copia del
informe. Cuando sea necesario, se debe realizar una inspeccin de seguimiento para
determinar si se han tomado las medidas apropiadas para corregir las deficiencias. Es
necesario continuar la reevaluacin de esta manera para asegurar que las
instalaciones de produccin continen funcionando de manera aceptable.

ACTUALIZACIN DEL ESQUEMA DE LA PRODUCCIN

Antes de cambiar los procedimientos de produccin, se debe cambiar el Esquema de

Produccin correspondiente u otra documentacin del proceso de fabricacin. Los
establecimientos deben tener procedimientos de revisin interna para evaluar todos
los cambios en la produccin antes de que se inicien. Los cambios tambin deben ser
revisados y aprobados por las autoridades competentes antes de su implementacin.
En los casos en que se altera una etapa de produccin significativa, las revisiones
pueden requerir datos adicionales para respaldar la pureza, seguridad, potencia y / o
eficacia del producto. En los pases con programas de reglamentacin que incluyan
pruebas de verificacin del producto final en los laboratorios nacionales, las revisiones
debern incluir la prueba del nuevo producto por parte de las autoridades
competentes.

SUPERVISIN DEL RENDIMIENTO

Los fabricantes estn obligados a mantener un sistema de notificacin de reacciones

adversas y un mecanismo eficaz para la recuperacin rpida del producto. Estos deben
estar sujetos a la auditora de los organismos reguladores. En muchos pases, el
fabricante debe notificar inmediatamente todas las reacciones adversas a la autoridad
reguladora, junto con cualquier medida correctiva adoptada. Una alternativa utilizada
en algunos pases es que si en algn momento hay indicios que plantean cuestiones
relativas a la pureza, potencia de seguridad o eficacia de un producto, o si parece que
puede haber un problema con respecto a la preparacin, prueba o distribucin de Un
producto, el fabricante debe notificar inmediatamente a las autoridades reguladoras
sobre las circunstancias y las medidas adoptadas.

Despus de la liberacin de un producto, su funcionamiento en condiciones de campo

debe seguir siendo supervisado por las autoridades competentes. Las quejas de los
consumidores pueden servir como una fuente de informacin; Sin embargo, dicha
informacin debe investigarse para determinar si las observaciones comunicadas estn
o no relacionadas con el uso del producto. Los usuarios de vacunas veterinarias deben
ser informados de los procedimientos adecuados para presentar sus quejas. El
fabricante del producto debe ser informado de todas las quejas recibidas por las
autoridades competentes. Las autoridades competentes deben tambin verificar si han
recibido otras reclamaciones similares por este producto y, en caso afirmativo, si el
fabricante ha tomado las medidas apropiadas. Los laboratorios de control pueden
probar muestras del lote / serie del producto involucrado, si es necesario.

Cuando se complete la investigacin, se preparar un informe final y se enviar un

resumen de los resultados al denunciante y al fabricante. Cuando se determine que un
producto est causando serios problemas, se deben tomar medidas inmediatas para
retirar el producto del mercado y notificar a las autoridades sanitarias.

APLICACIN
Los programas nacionales establecidos para garantizar la pureza, la seguridad, la
potencia y la eficacia de las vacunas veterinarias deben contar con la autoridad legal
adecuada para garantizar el cumplimiento de las condiciones de registro del producto y
otros requisitos del programa. El objetivo debe ser obtener el cumplimiento voluntario
de los requisitos reglamentarios establecidos. Sin embargo, cuando ocurren
violaciones, las autoridades competentes deben tener la autoridad legal adecuada para
proteger la salud animal y humana. La autoridad para la detencin, la incautacin y la
condena de productos que no tienen valor, contaminados, peligrosos o dainos puede
ser valiosa para este propsito. Bajo tal autoridad, el producto puede ser detenido por
un perodo de tiempo, y si durante ese tiempo el cumplimiento no se puede lograr, las
autoridades competentes pueden solicitar una orden judicial o un decreto para la
incautacin y la condena.

Tambin se necesita la autoridad para retirar o suspender las licencias de

establecimiento y / o de producto, obtener medidas cautelares y detener la venta del
producto. Tambin pueden ser necesarias sanciones civiles o enjuiciamiento penal por
violaciones graves o deliberadas.

LICENCIA DE PRODUCTOS DERIVADOS A TRAVS DE BIOTECNOLOGA

Los avances recientes en biotecnologa han hecho posible el desarrollo y

comercializacin de nuevos productos biolgicos con propiedades antignicas y
diagnsticas tiles. Muchos de estos productos han sido autorizados o aprobados, y se
estn desarrollando ms. Los productos de la tecnologa rDNA no difieren
fundamentalmente de los productos convencionales. Por lo tanto, las leyes y
reglamentos existentes son plenamente aplicables a estos nuevos productos.

CLASIFICACIN DE LAS VACUNAS DERIVADAS POR LA BIOTECNOLOGA

Cada autoridad competente con capacidad para regular organismos y productos

derivados de tcnicas recombinantes debe garantizar que la salud pblica y el medio
ambiente estn protegidos de cualquier efecto potencialmente perjudicial. Con el fin de
evaluar las solicitudes de licencia, las vacunas veterinarias derivadas de la tecnologa
de ADNr se pueden dividir en tres grandes categoras. La divisin se basa en las
propiedades biolgicas de los productos y en las preocupaciones de seguridad que
presentan.

La categora I consiste en productos no viables o muertos que no suponen ningn

riesgo para el medio ambiente y no presentan preocupaciones de seguridad nuevas o
inusuales. Tales productos incluyen microorganismos inactivados, enteros o como
subunidades, creados usando tcnicas de rDNA.

Los productos de la Categora II contienen microorganismos vivos modificados por

adicin o delecin de uno o ms genes. Los genes agregados pueden codificar
antgenos marcadores, enzimas u otros subproductos bioqumicos. Los genes
eliminados pueden codificar la virulencia, oncogenicidad, antgenos marcadores,
enzimas u otros subproductos bioqumicos. La solicitud de licencia debe incluir una
caracterizacin de los segmentos de ADN aadidos o suprimidos, as como una
caracterizacin fenotpica del organismo alterado. Las modificaciones genticas no
deben dar lugar a un aumento de virulencia, patogenicidad o capacidad de
supervivencia del organismo alterado en comparacin con la forma de tipo salvaje. Es
importante que la modificacin gentica no cause un deterioro en las caractersticas de
seguridad del organismo.
Los productos de categora III hacen uso de vectores vivos para transportar genes
extraos derivados de recombinantes que codifican para inmunizar antgenos. Los
vectores vivos pueden portar uno o ms genes extra~nos que han demostrado ser
eficaces para inmunizar a los animales husped objetivo. El uso de vacunas de ADN
que contienen genes extranjeros recombinantes que codifican para inmunizar
antgenos (vacunas de ADN plasmdico) constituye un nuevo enfoque para el desarrollo
de vacunas. La categorizacin adecuada de este tipo de producto derivado del ADNr se
establecer como propiedades biolgicas y se determinarn las caractersticas de
seguridad. Estas nuevas vacunas pueden encontrar aplicacin en una amplia variedad
de situaciones, al igual que lo hacen los productos convencionales. Las directrices para
el desarrollo, produccin, caracterizacin y control de estos nuevos productos son
todava preliminares y estn sujetas a cambios a medida que se desarrollan nuevos
datos y conocimientos. Puede encontrarse informacin sobre el pensamiento actual
sobre las directrices reglamentarias en Internet en las siguientes direcciones:

Http://www.cba.unige.it/VL/bio-info.html; Http://www.aphis.usda.gov/vs/cvb;
Http://www.orcbs.msu.edu/biological/biolsaf.htm; Http://www.pestlaw.com/index.html;
Http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000798en.pdf

LIBERACIN DE PRODUCTOS DE RADIO VIVOS

La liberacin de microorganismos de rDNA vivo (Categoras II y III) para pruebas de

campo o distribuciones generales como un producto aprobado o con licencia puede
tener un efecto significativo en la calidad del medio ambiente humano y animal. Antes
de autorizar la liberacin, los fabricantes de la vacuna deben realizar una evaluacin
de riesgos para evaluar el impacto en el medio ambiente humano y animal. En Estados
Unidos, por ejemplo, se adopta un procedimiento que podra utilizarse como sistema
modelo en otros pases. La Unin Europea ha adoptado un sistema similar. Se realiza
de la siguiente manera:

Se lleva a cabo una evaluacin del riesgo que debe contener la siguiente informacin:
el propsito y la necesidad de la accin propuesta; Las alternativas consideradas; Una
lista de las agencias gubernamentales, organizaciones y personas consultadas; Y el
medio ambiente afectado y las consecuencias ambientales potenciales. Los temas
tratados deben incluir: las caractersticas del organismo vacunal, los riesgos para la
salud humana, los riesgos para la salud animal de los animales objetivo y no objetivo,
la persistencia en el medio ambiente y el aumento de la virulencia.

Si la evaluacin de riesgos da lugar a una constatacin por parte de las autoridades

competentes de que la liberacin propuesta de la vacuna recombinante al medio
ambiente para ensayos de campo o distribucin general no tendra un impacto
significativo sobre el medio ambiente, debera publicarse y distribuirse al pblico
anunciando este Y que la evaluacin del riesgo y los hallazgos estn disponibles para
su revisin y comentarios pblicos. Si no se reciben comentarios sustantivos para
refutar las conclusiones, las autoridades competentes podrn autorizar las pruebas de
campo o conceder la licencia o aprobacin para la distribucin general.

La preparacin de una evaluacin de riesgos y las conclusiones de la evaluacin

tambin pueden incluir la programacin de una o ms reuniones pblicas si una accin
propuesta tiene importancia ecolgica o de salud pblica. Dichas reuniones deben
anunciarse mediante un aviso pblico. Las personas interesadas deben ser invitadas a
hacer presentaciones, junto con presentaciones por el productor del producto, y
personal del gobierno. Las transcripciones de esas reuniones deberan formar parte del
expediente pblico.

Si, en el curso de la preparacin de una evaluacin de riesgos, las autoridades

competentes concluyen que la accin propuesta puede tener un efecto significativo en
el medio ambiente humano, debe prepararse una Declaracin de Impacto Ambiental
(EIS). El EIS proporciona una discusin completa y justa de los impactos ambientales
significativos e informa a los tomadores de decisiones y al pblico de cualquier
alternativa razonable que evite o minimice los impactos adversos. (Los documentos
ambientales se consideran en CFR Title 40 parte 1508.) Vase tambin la Directiva de
la UE 2001/18 / CE y http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/iwp/000404en.pdf

OTRAS LECTURAS

Los siguientes son algunos textos sugeridos que contienen pautas sobre aspectos de la
produccin de vacunas.

A. COUNCIL OF EUROPE (2005). European Pharmacopoeia, Fifth Edition. Editions of the

Council of Europe, Strasbourg, France.
B. ESPESETH D.A. (1993). Licensing Veterinary Biologics in the United States. The First
Steps Towards an International Harmonization of Veterinary Biologicals; and Free
circulation of vaccines within the EEC. Dev. Biol. Stand., 79, 1725.

C. ESPESETH D.A. & GOODMAN J.B. (1993). Chapter 13. In: Licensing and Regulation in the
USA. Vaccines for Veterinary Application. Butterworth Heinemann, London, UK, 321
342.

D. EUROPEAN COMMISSION (2006). The Rules Governing Medicinal Products in the

European Union. Eudralex. Volumes 19. European Commission Enterprise and Industry
DG; Directorate F Consumer goods. Latest versions only available at
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/index.htm.

E. GAY C.G. & ROTH H.J. (1994). Confirming the safety characteristics of recombinant
vectors used in veterinary
medicine: a regulatory perspective. Recombinant vectors in vaccine development. Dev.
Biol. Stand., 82, 93-105.

F. ROTH H.J. & GAY C.G. (1996). Specific safety requirements for products derived from
biotechnology. In: Veterinary Vaccinology, Pastoret P.-P., Blancou J., Vannier P. &
Verschueren C., eds. Elseviers Science Publishers B.V. Amsterdam, The Netherlands.

G. PASTORET P.P., BLANCOU J., VANNIER P. & VERSCHUEREN C., EDS (1997). Veterinary
Vaccinology. Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands.

H. UNITED STATES DEPARTMENT OF AGRICULTURE (USDA) (2000). Code of Federal Regulations,

Title 9, Parts 1 199. US Government Printing Office, Washington DC, USA.

I. USDA-APHIS1-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Categories

of Inspection for Licensed Veterinary Biologics Establishments. Veterinary Services
Memorandum No. 800.91. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17 th Street, Suite 104,
Ames, Iowa 50010, USA.
J. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1999). Veterinary
Biological Product Samples. Veterinary Services Memorandum No. 800.59. Center for
Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.

K. USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Guidelines

for Submission of Materials in Support of Licensure. Veterinary Biologics Memorandum
No. 800.84. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17 th Street, Suite 104, Ames, Iowa
50010, USA.

L. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary

Biologics General Licensing Considerations No. 800.200, Efficacy Studies. USDA-APHIS-
Veterinary Biologics, 4700 River Road, Riverdale, Maryland 20737, USA.

M. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1995). Veterinary

Biologics General Licensing Considerations No. 800.201, Back Passage Studies. Center
for Veterinary Biologics, 510 S. 17t Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA.

N. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES (19641994). Standard Assay Methods, Series 100

900. National Veterinary Services Laboratories, Ames, Iowa 50010, USA.

O. USDA-APHIS- VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1984). Basic

License Requirements for Applicants. Veterinary Biologics Memorandum No. 800.50.
Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17th Street, Suite 104, Ames, Iowa 50010, USA

P. USDA-APHIS-VETERINARY SERVICES-CENTER FOR VETERINARY BIOLOGICS (1988). Guidelines

for the Preparation and Review of Labeling Materials. Veterinary Services Memorandum
No. 800.54. Center for Veterinary Biologics, 510 S. 17 th Street, Suite 104, Ames, Iowa
50010, USA.

APNDICE 1 . 1. 8. 1.

ANLISIS DE RIESGOS PARA LOS BIOLGICOS PARA USO VETERINARIO

CONSIDERACIONES GENERALES

Todos los productos, incluidos los biolgicos para uso veterinario, derivados de los
animales tienen alguna capacidad para transmitir enfermedades animales. El nivel de
esta capacidad depende de la naturaleza inherente de los productos, de su origen, del
tratamiento que hayan podido soportar y de la finalidad para la que estn destinados.
Los biolgicos para uso in vivo en particular tendrn la mayor probabilidad de
exposicin a animales y, como tales, presentan el riesgo ms alto. Los productos
utilizados para fines in vitro pueden introducir la enfermedad en poblaciones animales
mediante el uso deliberado o inadvertido in vivo, la contaminacin de otros productos
biolgicos o la propagacin por otros medios. Incluso los productos para el diagnstico
y la investigacin tienen el potencial para el contacto cercano con los animales. Los
microorganismos exticos, algunos altamente patgenos, que pueden ser retenidos
para fines de investigacin y diagnstico en pases libres de infeccin o las
enfermedades que causan, podran contaminar otros productos biolgicos.

Las Autoridades Veterinarias de los pases importadores debern establecer requisitos

de procedimiento especficos para la aprobacin o concesin de licencias de productos
biolgicos para uso veterinario. Pueden limitar el suministro a instituciones registradas
o el uso in vitro o para fines no veterinarios cuando no pueda proporcionarse dicha
garanta.

APNDICE 1 . 1. 8. 2.

ANLISIS DE RIESGOS PARA VACUNAS VETERINARIAS

INTRODUCCIN

El anlisis de riesgos para las vacunas veterinarias debe basarse en los principios de
aseguramiento de la calidad, que incluye el control de calidad, en la produccin de
vacunas veterinarias. Estas recomendaciones se centran principalmente en el riesgo
relacionado con la contaminacin de las vacunas por agentes infecciosos,
particularmente en lo que respecta al riesgo de importacin de enfermedades exticas.
El principal riesgo de introduccin de una enfermedad en un pas es la importacin de
animales vivos o productos de origen animal y rara vez mediante vacunas veterinarias.
Sin embargo, las vacunas veterinarias pueden contaminarse con agentes patgenos si
las semillas maestras, las cepas, los cultivos celulares, los animales o los ingredientes
de origen animal, como el suero de ternera fetal utilizado en la produccin, estn
contaminados o si se produce contaminacin cruzada durante el proceso de
produccin.

PRINCIPIOS

Los pases exportadores y los pases importadores deben acordar un sistema de

clasificacin de los riesgos asociados con las vacunas veterinarias, teniendo en cuenta
factores tales como los procedimientos de purificacin que se han aplicado.

Los pases exportadores y los pases importadores deberan acordar modelos de

anlisis de riesgos para abordar cuestiones y productos especficos. Tales modelos de
anlisis de riesgos deberan incluir una evaluacin cientfica del riesgo y
procedimientos formalizados para formular recomendaciones de gestin del riesgo y
comunicar el riesgo. La regulacin de las vacunas veterinarias debe incluir el uso de
modelos cualitativos o cuantitativos.

El anlisis de riesgos debe ser lo ms objetivo y transparente posible. Los mtodos de

riesgo escalonado y de rbol de escenarios deben utilizarse en la evaluacin de riesgos
cuando sea apropiado, ya que identifican los pasos crticos en la produccin y uso de
los productos donde los riesgos surgen y ayudan a caracterizar esos riesgos.

Las mismas conclusiones sobre el anlisis de riesgo pueden ser alcanzadas por
diferentes mtodos. En los casos en que los mtodos pueden diferir en los pases, el
concepto de equivalencia debe aplicarse siempre que sea posible y los mtodos deben
ser validados para asegurar que son de sensibilidad comparable.

PRCTICAS DE FABRICACIN

La fabricacin de vacunas veterinarias tiene caractersticas especiales que deben

tenerse en cuenta al aplicar y evaluar el sistema de garanta de calidad. Debido al gran
nmero de especies animales y agentes patgenos relacionados, la variedad de
productos fabricados es muy amplia y el volumen de fabricacin es a menudo bajo; Por
lo tanto, el trabajo sobre una base de grupo es comn. Adems, debido a la naturaleza
misma de esta fabricacin (etapas de cultivo, falta de esterilizacin terminal, etc.), los
productos deben estar particularmente bien protegidos contra la contaminacin y la
contaminacin cruzada. El medio ambiente tambin debe ser protegido especialmente
cuando la fabricacin implica el uso de agentes biolgicos patgenos o exticos y el
trabajador debe estar particularmente bien protegido cuando la fabricacin implica el
uso de agentes biolgicos patgenos para el hombre.

Estos factores, junto con la variabilidad inherente de los productos inmunolgicos,

significa que el papel del sistema de aseguramiento de la calidad es de suma
importancia. Es importante que las vacunas se fabriquen de conformidad con un
sistema codificado reconocido que incluya especificaciones relativas al equipo, las
instalaciones, la cualificacin del personal, as como el aseguramiento de la calidad y
las inspecciones peridicas.

Debe establecerse un sistema comnmente acordado de inspeccin de instalaciones

realizado por inspectores calificados y especializados para asegurar la confianza.