Sunteți pe pagina 1din 799

LISTAPROTOCOALELORTERAPEUTICEAPROBATEPRINORDINULMS/CNASNR1301/500/2008CUMODIFICARILESI

COMPLETARILEULTERIOARE

COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
A001E ORLISTATUM B
A002C PALONOSETRONUM C1G10
A004C ONDASETRONUM,GRANISETRONUM C1G10
A005E PARICALCITOLUM C1G25siC2P10
A006E CALCITRIOLUM C1G25siC2P10
A008E IMIGLUCERASUM C1G29
A010N COMPLEXDEHIDROXIDFER(III)SUCROZ C1G25siC2P10
A014E AGALSIDASUMBETA C2P6.8
A015E INSULINUMLISPRO C2P5CODATCA10AB04
A016E INSULINUMASPART C2P5CODATCA10AB05
A017E INSULINUMLISPRO C2P5CODATCA10AC04
A018E INSULINUMASPART C2P5CODATCA10AD05
A019E INSULINUMGLULIZINA C2P5
A020E PIOGLITAZONUM C2P5
A021E ACIDUMTIOCTICUM(ALFALIPOICUM) B
A022E SITAGLIPTINUM C2P5
A023E INSULINUMDETEMIR C2P5
A024E INSULINUMGLARGINE C2P5
A025E COMBINAII(PIOGLITAZONUM+METFORMIN) C2P5
A028E EXENATIDUM C2P5
A029E INSULINUMLISPRO C2P5CODATCA10AD04
A030Q AGLUCOSIDASUMALFA C2P6.9
A10BD07 COMBINAII(SITAGLIPTINUM+METFORMINUM) C2P5
A10BD10 COMBINAII(SAXAGLIPTINUM+METFORMINUM)concentraia2,5
mg/1000mg C2P5
A10BH02 VILDAGLIPTINUM C2P5
A10BH03 SAXAGLIPTINUM C2P5
A10BX09 DAPAGLIFLOZINUM C2P5
A10BX10 LIXISENATIDUM C2P5
A16AX07 PLERIXAFOR C2P9.1
A16AX07S SAPROPTERINUM C2P6.18
AE01E PROTOCOLTERAPEUTICNDIABETULZAHARAT
B008D PROTOCOLPENTRUPROFILAXIAITRATAMENTUL
TROMBOEMBOLISMULUIVENOSNAMBULATOR
B009I CLOPIDOGRELUM BsiC1G3
B009N EPOETINUMBETA C1G25siC2P10
B010N EPOETINUMALFA C1G25siC2P10
B011N DARBEPOETINUMALFA C1G25siC2P10
B013K MEDICAIAADJUVANTTERAPIEIANTIVIRALENHEPATITECRONICE

B014I SULODEXIDUM B
B015D EPTACOGALFAACTIVATUM C2P6.1
B016I DIOSMINUM D
B01AE07 DABIGATRANUMETEXILATUM B
B01AF01 RIVAROXABANUM B
B01AF02 APIXABANUM B
B02BX04 ROMIPLOSTINUM C2P6.17
B03XA03 EPOETINUMZETA C1G25siC2P10
B03XA03M METOXIPOLIETILENGLICOLEPOETINBETA C1G25siC2P10
BD01D HEMOFILIE C2P6.1
C002I ALPROSTADILUM A
C003I IVABRADINUM B
C004I ACIDOMEGA3ESTERIETILICI D
C005I SARTANININSUFICIENACARDIAC C1G1
C008N IRBESARTANUM C1G25
C02KX02 TAFAMIDIS C2P6.5.3
C10BA06 COMBINAII(ROSUVASTATINUM+EZETIMIBUM) B
CE01E PROTOCOLDEPRESCRIEREAMEDICAMENTELORHIPOLIPEMIANTE
COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
CI01IB BOSENTANUM C2P6.16
CI01IHTP Protocolterapeuticnhipertensiuneaarterialpulmonar:
SILDENAFILUM,BOSENTANUM,AMBRISENTANUM,MACITENTANUM,
RIOCIGUAT C2P6.3
Combinatii
COMBINAII(METOPROLOLUM+IVABRADINUM)
METO+IVA
B
D001L DERMATOCORTICOIZI
D002L ACITRETINUM B
G001C CABERGOLINUM C1G22
G002N ESTRADIOLUMVALERAT+DIENOGEST B
G003N FOLLITROPINUMALFA B
G004N GANIRELIXUM B
G005N LEVONORGESTRELUM B
G006N LUTROPINAALFA B
G007N TIBOLONUM B
G008N FOLLITROPINUMBETA B
G009N SOLIFENACINUMSUCCINAT B
G010N TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM B
H003N CINACALCETHIDROCLORID C2P10
H004E CETRORELIXUM B
H005E PROTOCOLTERAPEUTICNACROMEGALIEIGIGANTISM
H006C PROTOCOLTERAPEUTICPENTRUTUMORILENEUROENDOCRINE
H006E PROTOCOLTERAPEUTICPENTRUDIAGNOSTICULITRATAMENTUL
COPIILORCUDEFICITDEHORMONDECRETERE
H011Q SOMATROPINUM C2P6.7
H01CB05 PASIREOTIDUM C1G22
H05AA02 TERIPARATIDUM C1G22
J001G IMUNOGLOBULINNORMALPENTRUADMINISTRARE
INTRAVASCULAR
J002N RIBAVIRINUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J003N PEGINTERFERONUMALFA2B C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J004N PEGINTERFERONUMALFA2A C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J005N LAMIVUDINUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J006N INTERFERONUMALFA2B C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J007N INTERFERONUMALFA2A C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J008N ENTECAVIRUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J009N ADEFOVIRUMDIPIVOXILUM C1G4doarpentrupacieniicuafectarerenalconsecutivinfecieicuvirusurihepatitice

J010D CASPOFUNGINUM C1G10,C2P1siP9


J012B VORICONAZOLUM C1G10,C2P1siP9
J05AX12 DOLUTEGRAVIRUM C2P1.A
L001C ACIDUMCLODRONICUM C2P3
L001G MITOXANTRONUM C1G14
L002C ACIDUMIBANDRONICUM C2P3
L002G TRATAMENTIMUNOMODULATORSCLEROZMULTIPL
L003C FULVESTRANTUM C2P3
L004C BEVACIZUMABUM C2P3
L005C ACIDUMPAMIDRONICUM C2P3
L006C ACIDUMZOLEDRONICUM C2P3
L008C IMATINIBUM C2P3
L012C BORTEZOMIBUM C2P3
L014C RITUXIMABUM C2P3
L015D ANAGRELIDUM C1G10
L016C INTERFERONALFA2B C2P3
L01BB06 CLOFARABINUM C2P3
L01BB07 NELARABINUM C2P3
L01BC07 AZACITIDINUM C2P3
L01BC08 DECITABINUM C2P3
L01CX01 TRABECTEDINUM C2P3
L01XC08 PANITUMUMABUM C2P3
L01XC10 OFATUMUMAB C2P3
COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
L01XC12 BRENTUXIMABVEDOTIN C2P3
L01XE06 DASATINIB C2P3
L01XE07 LAPATINIBUM C2P3
L01XE08 NILOTINIB C2P3
L01XE10 EVEROLIMUS(VOTUBIA) C2P6.19
L01XE10A EVEROLIMUS(AFINITOR) C2P3
L01XE11 PAZOPANIB C2P3
L01XE13 AFATINIBUM C2P3
L01XE14 BOSUTINIBUM C2P3
L01XE16 CRIZOTINIBUM C2P3
L01XE17 AXITINIBUM C2P3
L01XE18 RUXOLITINIBUM C2P3
L01XE23 DABRAFENIBUM C2P3
L01XE27 IBRUTINIBUM C2P3
L01XX44 AFLIBERCEPTUM C2P3
L01XX46 OLAPARIBUM C2P3
L020F BUPROPIONUM B
L022B EPOETINUMNANEMIAONCOLOGIC
L025C CYPROTERONUM C1G10
L026C TRASTUZUMABUMUM C2P3
L02BX03 ABIRATERONUM C2P3
L031C ERLOTINIBUM C2P3
L032C FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM C2P3
L033C TRASTUZUMABUM C2P3
L034K BOALCRONICINFLAMATORIEINTESTINAL
L037C CETUXIMABUM C2P3
L038C SORAFENIBUM C2P3
L039C LEUPRORELINUM BsiC2P3
L039M PROTOCOLTERAPEUTICNARTRITAIDIOPATICJUVENILPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:ADALIMUMABUM****,
ETANERCEPTUM****,ABATACEPTUM****,TOCILIZUMABUM****

L040C GOSERELINUM BsiC2P3


L040M PROTOCOLTERAPEUTICNARTROPATIAPSORIAZICPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICIINFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ADALIMUMABUM****,ETANERCEPTUM****,
GOLIMUMABUM****
L041M PROTOCOLTERAPEUTICNSPONDILITAANCHILOZANTPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:INFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ETANERCEPTUM****,ADALIMUMABUM****,
GOLIMUMABUM****
L042C SUNITINIBUM C2P3
L043M PROTOCOLTERAPEUTICNPOLIARTRITAREUMATOIDPRIVIND
UTILIZAREAAGENILORBIOLOGICI:INFLIXIMABUM****(ORIGINALI
BIOSIMILAR),ETANERCEPTUM****,ADALIMUMABUM****,
GOLIMUMABUM****,CERTOLIZUMABUM****,RITUXIMABUM****,
TOCILIZUMABUM****,ABATACEPTUM****

L044L PROTOCOLTERAPEUTICNPSORIAZISAGENIBIOLOGICI
L045M PROTOCOLTERAPEUTICPENTRUCOLAGENOZELEMAJORE(LUPUS
ERITEMATOSSISTEMIC,SCLERODERMIESISTEMIC,
DERMATO/POLIMIOZITE,VASCULITESISTEMICE)
L046C TEMOZOLOMIDUM C2P3
L047C PEMETREXEDUM C2P3
L047E TRIPTORELINUM BsiC2P3
L048C FLUDARABINUM C2P3
L049C DOCETAXELUM C2P3
L04AA31 TERIFLUNOMIDUM C2P4
L04AX02 TALIDOMIDUM C2P3
L04AX05 PIRFENIDONUM C2P6.20
L050C INTERFERONUMALFA2A C2P3
COD DENUMIRE
PROTOCOL sublista/codboala/codPNS
LB01B HEPATITCRONICICIROZHEPATICCUVIRUSVHB
LB02B HEPATITCRONICICIROZHEPATICCOMPENSATCUVHC
M003M ACIDUMALENDRONICUM;ACIDUMRISEDRONICUM;ACIDUM
ZOLENDRONICUM;COMBINATII(ACIDUMALENDRONICUM+
COLECALCIFEROLUM)
N001F MEMANTINUM C1G16
N0020F ATOMOXETINUM C1G15
N0021F METHYLFENIDATUM C3
N0026G ROTIGOTINUM C1G12
N002F MILNACIPRANUM BsiC1G15
N003F OLANZAPINUM C1G15
N004F RISPERIDONUM C1G15
N005F QUETIAPINUM C1G15
N006F AMISULPRIDUM C1G15
N007F ARIPIPRAZOLUM C1G15
N008F CITALOPRAMUM AsiC1G15
N009F ESCITALOPRAMUM BsiC1G15
N010F TRAZODONUM BsiC1G15
N011F TIANEPTINUM BsiC1G15
N012F LAMOTRIGINUM C1G11
N013F VENLAFAXINUM C1G15
N014F DULOXETINUM BsiC1G15
N015F FLUPENTIXOLUM C1G15
N016F CLOZAPINUM C1G15
N017F SERTINDOL C1G15
N018F ZIPRASIDONUM C1G15
N019F ZUCLOPENTHIXOLUM C1G15
N020G DONEPEZILUM C1G16
N021G RIVASTIGMINUM C1G16
N022G GALANTAMINUM C1G16
N024G RILUZOLUM C2P6.5.2
N025G PROTOCOLDETRATAMENTNDUREREANEUROPAT
N026F HIDROLIZATDINCREIERDEPORCIN B
N028F PALIPERIDONUM C1G15
N030C DURERECRONICDINCANCER
N032G PREGABALINUM B
N03AX17 STIRIPENTOLUM C1G11
NG01G PROTOCOLPENTRUTERAPIAMEDICAMENTOASCRONICAEPILEPSIEI

R001E ERDOSTEINUM D
R03AC18 INDACATEROLUM B
R03AL05 COMBINAII(ACLIDINIUMBROMIDUM+FORMOTEROLUMFUMARAT)
B
R03BB06 GLICOPIRONIUM B
R03DX05 OMALIZUMABUM A
terapiafara OMBITASVIRUM+PARITAPREVIRUM+RITONAVIRUM+DASABUVIRUM
interferon
C1G4,G7
V001D DEFEROXAMINUM C1G10siC2P6.1
V002D DEFERASIROXUM C1G10siC2P6.1
V003D SEVELAMER C2P10
V004N AMINOACIZI,INCLUSIVCOMBINAIICUPOLIPEPTIDE C1G25
DCI: ORLISTATUM

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENTUL


SPECIFIC I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENII CU
OBEZITATE

Obezitatea este cea mai frecvent tulburare de nutriie ce afecteaz copiii, adolescenii i
adulii, indiferent de sex, ras sau stare socio-economic. Este o epidemie global, cu o
prevalen n continu cretere, Romnia ocupnd locul 3 printre rile europene. Se estimeaz c
n lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezint o problem de sntate public nu numai prin prevalena sa la toate
categoriile de vrst, ci i prin implicaiile socio-economice i mai ales prin comorbiditile
asociate care cresc riscul relativ al mortalitii la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia,
complicaiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boal multifactorial, caracterizat printr-un dezechilibru ntre aportul de
energie i consumul de energie ale organismului.
n consecin, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea
comportamentului alimentar reprezint alturi de creterea activitii fizice mijloace eficiente de
reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acioneaz prin inhibarea specific i de lung durat a lipazelor gastrointestinale,
scznd astfel absorbia lipidelor cu cea 30%.
Datorit mecanismului de aciune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa
terapeutic care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee,
ameeli, anxietate, depresie, uscciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panic, parestezii)
i nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterial).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de via, Orlistatul determin o scdere ponderal
mai mare; n plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienii obezi i contribuie la
asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienii diabetici. Orlistatul amelioreaz i multiple
alte afeciuni asociate obezitii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei i
sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidena acestora scznd pe msur ce administrarea de orlistat continu.

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU ORLISTAT

1. Categorii de pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 26 ani eligibili pentru tratamentul


cu orlistat

Pacienii cu vrste cuprinse ntre 18 i 26 ani care nu realizeaz venituri vor primi tratament cu
orlistat doar dac:
A. Au un indice de mas corporal (IMC) >/= 30 Kg/mp cu prezena a cel puin uneia din
urmtoarele comorbiditi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boal coronarian ischemic, HTA
controlat terapeutic, steatoz hepatic, steato-hepatit, apnee de somn, artroze, osteoartrite,
hipercorticism reactiv, tulburare gonadic; medicaia se va administra acestor pacieni doar dac
nu au contraindicaii de tratament cu orlistat.
B. Au un IMC >/= 35 Kg/mp, cu sau fr comorbiditi asociate, dac nu au contraindicaiile
tratamentului cu orlistat.
C. S-a dovedit eecul terapiei standard - nu s-a produs o scdere ponderal de minim 3% i/sau
nu s-au mbuntit parametrii metabolici dup 12 sptmni de diet i activitate fizic.
C. Tratamentul trebuie iniiat numai dup excluderea disfunciilor endocrinologice: tiroidiene,
suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienii care iau medicaie specific pentru
comorbiditile asociate.
E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienii cu afectare renal, hepatic sau colestatic
(de alt etiologie dect cea steatozic), gastrointestinal (sindroame de malabsorbie) sau
pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
F. Nu se va administra Orlistat pacientelor nsrcinate sau care alpteaz.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului cu orlistat


(evaluri nu mai vechi de 8 sptmni):

A. Caracteristici antropometrice i date clinice generale:


a. Vrst
b. Dovada includerii ntr-un program de nvmnt i dovada nerealizrii de venituri
b. Msurare talie, greutate corporal, circumferin abdominal, circumferina oldului i
raportul talie/old.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:
- etapelor i ritmului de cretere n greutate;
- rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamental - diet i activitate
fizic sau terapie medicamentoas);
- antecedentelor fiziologice i patologice;
- apariiei i evoluiei comorbiditilor asociate.

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 8 sptmni) obligatoriu prezente n dosarul


pacientului pentru iniierea tratamentului cu orlistat:

- Biochimie general: glicemie, test de toleran la glucoz oral sau hemoglobina glicozilat la
pacienii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO,
TGP, markeri de hepatit viral la pacienii cu valori crescute ale transaminazelor, uree,
creatinin;
- EKG, consult cardiologie;
- Dozri hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliii lor la pacienii cu
HTA controlat terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglrile ciclului
menstrual, testosteron plasmatic i prolactin la brbai;
- Ecografie utero-ovarian la femeile cu dereglri ale ciclului menstrual.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU


ORLISTAT AL PACIENILOR OBEZI

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de vrst, IMC, topografia esutului adipos i
prezena complicaiilor specifice obezitii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine,
osteo-articulare) documentate:
1. IMC >/= 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociat;
2. IMC >/= 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociat;
3. IMC >/= 40 Kg/mp cu sau fr comorbiditi asociate;
4. Topografia abdominal a esutului adipos (raport talie/old > 1 la brbat i 0,8 la femeie),
topografie asociat cu un risc crescut de complicaii metabolice i cardio-vasculare;
5. Probleme psihologice privind stima de sine i integrarea social (consult psihologic de
specialitate).

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT N


TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de includere n


Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul 1.1. de ctre medicul specialist
endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat s informeze pacientul i aparintorii asupra eficacitii, reaciilor
adverse i vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - diet, modificarea
comportamentului alimentar i creterea activitii fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a cte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele
principale; dac o mas este omis sau dac masa nu conine lipide, doza de orlistat poate fi
omis.
n timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care s conin vitamine
liposolubile - ndeosebi vitamina D, dar i vitaminele A, K, E.
Pacientele cu via sexual activ vor utiliza n timpul tratamentului cu Orlistat metode
contraceptive i vor anuna medicul curant imediat dup eventuala pozitivare a unui test de
sarcin.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE N


MONITORIZAREA PACIENILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU
ORLISTAT (XENICAL)

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi


efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):

A. La intervale de 3 luni sau mai des n cazul apariiei reaciilor adverse. Evalurile vor
cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporal, circumferin talie, circumferin
olduri, raport talie/old), glicemia bazal, testul oral de toleran la glucoz sau hemoglobina
glicozilat la pacienii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul,
trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologie. Dozrile hormonale i ecografia
utero-ovarian vor fi repetate numai dac evaluarea iniial pentru includerea n Programul
terapeutic au fost modificate.

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


Criterii de control terapeutic optim:
- Scdere ponderal cu minim 5% dup 3 luni de tratament i cu minim 10% dup 6 luni de
tratament.
- Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
- Controlul optim al complicaiilor cardio-respiratorii sau ortopedice

3. Criterii de ineficien terapeutic (necesit reevaluarea complianei la tratamentul


medicamentos i la modificarea stilului de via)
- Lipsa scderii ponderale sau scdere ponderal insuficient (a se vedea punctul IV.2)
- Evoluia complicaiilor

4. Procedura de avizare a terapiei:


La iniierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeene de
Asigurri de Sntate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doz de 360 mg/zi, n trei
prize.
A. Medicul evaluator este obligat s transmit CJAS pentru informare dup primele 6 luni de
tratament evalurile de la 3 i 6 luni, iar la sfritul primului an de tratament evalurile de la 9
luni i 12 luni.
B. Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la tratamentul cu
orlistat, ineficiena acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complian a pacientului la
terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de ntrerupere a terapiei.
C. n cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu orlistat, dar nu mai
devreme de 6 luni de tratament.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE


TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENILOR CU OBEZITATE

1. Pacienii care au contraindicaie la tratamentul cu orlistat:


- afectare renal;
- afectare hepatic sau colestatic (de alt etiologie dect cea steatozic);
- afectare gastrointestinal (sindroame de malabsorbie);
- afectare pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
- pacientele nsrcinate sau care alpteaz.
2. Pacieni care nu ntrunesc nici unul din criteriile de eficien terapeutic de la punctul IV.2
3. Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu orlistat documentate
4. Apariia sarcinii n cursul tratamentului
5. Complian sczut la tratament i monitorizare
6. ncheierea a 12 luni de tratament.

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENTUL


SPECIFIC I ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENII CU
OBEZITATE TRATAI CU ORLISTATUM, CU VRSTA CUPRINS NTRE 12 I 18 ANI

Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient i sigur la grupa de
vrst cuprins ntre 12 i 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de via, Orlistatul determin o scdere ponderal
mai mare; n plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienii obezi i contribuie la
asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienii diabetici. Orlistatul amelioreaz i multiple
alte afeciuni asociate obezitii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei i
sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale,
incidena acestora scznd pe msur ce administrarea de orlistat continu.

I. CRITERII DE INCLUDERE N PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT

1. Categorii de pacieni - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat


Copiii cu vrste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dac:
A. Au un indice de mas corporal (IMC) >/= 5 uniti peste percentila 95 sau un IMC >/= 3
uniti peste percentila 95 dar cu comorbiditi semnificative persistente n pofida terapiei
standard (diet i activitate fizic): diabet zaharat sau intoleran la glucoza, dislipidemie,
hipertensiune arterial, steatoz, apnee de somn, complicaii ortopedice.
B. S-a dovedit eecul terapiei standard - nu s-a produs o scdere ponderal de minim 3% sau
nu s-au mbuntit parametrii metabolici dup 12 sptmni de diet i activitate fizic.
C. Tratamentul trebuie iniiat numai dup excluderea disfunciilor endocrinologice: tiroidiene,
suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienii care iau medicaie specific pentru
comorbiditile asociate.
E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la alt medicaie utilizat pentru controlul obezitii.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienii cu afectare renal, hepatic sau colestatic
(de alt etiologie dect cea steatozic), gastrointestinal (sindroame de malabsorbie) sau
pulmonar (cu excepia astmului bronic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor nsrcinate sau care alpteaz.
H. Tratamentul trebuie nceput la indicaia i sub supravegherea unor medici specialiti cu
experien n prescrierea orlistatului la aceast grup de vrst.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului cu orlistat


(evaluri nu mai vechi de 1 lun):
A. Caracteristici antropometrice i date clinice generale:
a. Vrst
b. Msurare talie, greutate corporal, circumferin abdominal
c. Calcularea indicelui de mas corporal (IMC) i nscrierea acestuia pe nomogramele de
cretere
d. Msurarea tensiunii arteriale i compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare
categorie de vrst.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard
comportamental - diet i activitate fizic sau terapie medicamentoas), a complicaiilor
(susinute prin documente anexate), a contraindicaiilor terapeutice (susinute prin documente
anexate).

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente n dosarul


pacientului pentru iniierea tratamentului cu orlistat:
- Biochimie general: glicemie, test de toleran la glucoz oral sau insulinemie a jeun, profil
lipidic, transaminaze, uree, creatinin
- Explorarea unei eventuale disfuncii endocrine (atunci cnd aceasta este sugerat de contextul
clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU
ORLISTAT

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de:


A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;
B. Prezena comorbiditilor sau a complicaiilor:
1. diabet zaharat sau toleran inadecvat la glucoz sau rezisten la insulin (apreciate prin
glicemia a jeun, testul de toleran la glucoz oral sau dozarea insulinemiei a jeun - insulinemia
bazal mai mare de 15 mIU/mL);
2. coexistena dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul >
129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);
3. steatoza hepatic (citoliz hepatic cu markeri de hepatit infecioas negativi);
4. prezena hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vrst);
5. existena apneei de somn;
6. probleme ortopedice;
7. probleme psihologice privind stima de sine i integrarea social.
C. Dorina pacienilor de a urma tratamentul medicamentos (documentat n scris de el nsui
i de aparintori),
D. Eecul dovedit al dietei izolate asupra scderii ponderale - nu s-a produs o scdere
ponderal de minim 5% dup 12 sptmni de diet i activitate fizic (punctul II.1.B).

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT


N TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administreaz pacienilor care ndeplinesc criteriile de includere n


Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie nceput la indicaia i sub supravegherea unor medici specialiti cu
experien n prescrierea orlistatului la aceast grup de vrst (diabetologi, nutriioniti, pediatri,
endocrinologi).
Medicul curant este obligat s informeze pacientul i aparintorii asupra eficacitii, reaciilor
adverse i vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - diet i activitate fizic.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a cte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele
principale; dac o mas este omis sau dac masa nu conine lipide, doza de orlistat trebuie
omis.
n timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care s conin vitamine
liposolubile - ndeosebi vitamina D, dar i vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu via sexual activ vor utiliza n timpul tratamentului cu Orlistat
metode contraceptive i vor anuna medicul curant imediat dup eventuala pozitivizare a unui test
de sarcin.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE URMRITE N
MONITORIZAREA PACIENILOR N TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor n tratament cu orlistat vor fi efectuate de un


medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriionist sau pediatru, numii mai jos medic
evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
A. La intervale de 3 luni sau mai des n cazul apariiei reaciilor adverse

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


Criterii de control terapeutic optim:
- Scdere ponderal cu minim 5% dup 3 luni de tratament i cu minim 10% dup 6 luni de
tratament.
- Revenirea la normal a parametrilor metabolici
- Controlul optim al complicaiilor cardio-respiratorii sau ortopedice

3. Criterii de ineficien terapeutic (necesit reevaluarea complianei la tratamentul


medicamentos i la modificarea stilului de via)
- Lipsa scderii ponderale sau scdere ponderal insuficient (a se vedea punctul IV.2)
- Evoluia complicaiilor

4. Procedura de avizare a terapiei:


La iniierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de
tratament cu doz de 360 mg/zi, n trei prize.
Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la tratamentul cu orlistat,
ineficiena acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare va
transmite imediat Comisiei CNAS decizia de ntrerupere a terapiei.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE ( NTRERUPERE ) DIN PROGRAMUL DE


TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENILOR - COPII CU OBEZITATE

- Pacieni care nu ntrunesc nici unul din criteriile de eficien terapeutic de la punctul IV.2
- Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu orlistat documentate
- Apariia sarcinii la adolescente
- Complian sczut la tratament i monitorizare
- n mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.
DCI: PALONOSETRONUM

I. Definiia afeciunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de grea i vrstur


asociate chimioterapiei nalt i moderat emetogene
II. Stadializarea afeciunii:
EMESIS-UL
Anticipator (nainte de instituirea chimioterapiei)
Acut (aprut n primele 24 h postchimioterapie)
Cu debut tardiv (aprut ntre 24 h i 120 h postchimioterapie)
III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
- vrsta: peste 18 ani
- tratamentul poate fi administrat oricrui pacient care se afl n regim terapeutic cu
antineoplazice/chimioterapice nalt i moderat emetogene
IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)
- doza: administrare unic - o doz de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, n bolus, cu 30
de minute nainte de nceperea chimioterpiei
- nu este necesar ajustarea sau scderea dozelor
- studiile clinice au demonstrat sigurana utilizrii pn la 9 cicluri de chimioterapie
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)
- parametrii clinici:
rspuns complet (fr emez i fr medicaie de urgen)
control complet (rspuns complet i nu mai mult de grea uoar)
fr grea (conform Scala Likert)
- parametrii paraclinici: n timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au nregistrat
modificri ale testelor de laborator, semnelor vitale i EKG.
- periodicitate: respect periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:
- Reacii adverse severe
- Comorbiditi - nu este cazul
- Non-responder: nu exist criterii de excludere/renunare la medicaie antiemetic la pacienii
care prezint emez refractar la tratament i necesit medicaie de urgen
- Non-compliant - nu se aplic
VII. Reluare tratament (condiii) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialitile oncologie medical i oncologie hematologic
DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUM

GREAA
Definiie: senzaia neplcut a nevoii de a vomita, adesea nsoit de simptome autonome, ex: paloare,
transpiraie rece, salivaie, tahicardie, diaree.

VOMA
Definiie: expulzarea forat a coninutului gastric prin gur.

1. Evaluai greaa/vrsturile - care sunt cele mai probabile cauze?


2. Tratai potenialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greaa ex. constipaie sever, durere sever, infecie,
tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina) etc.
3. Prescriei cel mai potrivit antiemetic - de prima linie pentru fiecare situaie n parte.
4. Prescriei medicaie regulat i "la nevoie".
5. Dac greaa persist/vrsturile sunt frecvente - prescriei SC (pe flutura/sering automat) sau PR.
6. Nu schimbai calea de administrare pn cnd greaa nu dispare.
7. Evaluai regulat rspunsul la antiemetic.
8. Optimizai doza de antiemetic. Dac avei un beneficiu mic/nu avei beneficiu dup 24 - 48 h, reevaluai
posibilele cauze ale senzaiei de grea.

Ai gsit cauza real?


|
v
Dac NU - schimbai pe un antiemetic alternativ.
|
v
Dac DA - schimbai pe un antiemetic de linia a II-a.
NOT:
1/3 dintre pacieni au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorial).
______________________________________________________________________________
| CAUZA | Medicament I alegere | Medicament a II-a alegere|
|____________________|______________________________|__________________________|
| Medicamentos indus| Haloperidol 1.5 mg - 3 mg | Levomepromazina 6,25 - |
| (opioide, | seara/bd. sau | 25 mg po/sc seara |
| antibiotice, | 2.5 - 5 mg/24 h SA | |
| anticonvulsivante, | | |
| digitalice, | | |
| teofiline, | Metoclopramid 10 - 20 mg | |
| estrogeni etc.) | tds.po/sc | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Chimioterapie | Ondasetron 8 mg bd/tds./po | Metoclopramid |
| | Granisetron 1 - 2 mg po.sc/zi| 10 - 20 mg. tds po/sc sau|
| | Haloperidol 1.5 - 3 mg bd. | 30 - 60 mg/24 h SA. |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Radioterapie | Ondasetron 8 mg bd/tds./po | Haloperidol 1.5 - |
| | sau Dexametazona 16 mg/zi | 3 mg bd. |
| | po/sc od/bd | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Hipertensiune | Dexametazona 16 mg/zi po/sc | Levomepromazina 6,25 - |
| intracranian | od/bd | 25 mg po/sc seara |
| | Ciclizina 50 mg tds sc | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Dereglri | Haloperidol 1.5 mg - 3 mg | Levomepromazina 6,25 - |
| metabolice | seara/bd. sau | 25 mg po/sc seara |
| (hipercalcemie, | 2.5 - 5 mg/24 h SA | |
| uremie) | | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Staza gastric | Metoclopramid | Domperidone 10 - 20 mg |
| Ileus dinamic | 10 - 20 mg tds.po/sc | qds po/sl (Motilium- tb |
| (ocluzie | | 10 mg) |
| funcional) | | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Ocluzie | Ciclizina 100 - 150 mg/zi | Levomepromazin 6,25 - |
| gastrointestinal | sc. - util n ocluzii nalte| 25 mg/24 h SA +/- |
| | SAU | Dexametazona 8 mg/zi sc |
| | Haloperidol 3 - 5 mg/zi sc. -| |
| | util n ocluzii joase; | |
| | +/- Dexametazona 8 mg/zi sc. | |
|____________________|______________________________|__________________________|
| Fric/Anxietate | Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds | Haloperidol 1.5 mg - 3 mg|
| (Greaa | po/sl | seara/bd |
| anticipatorie) | | Levomepromazina 6,25 - |
| | | 25 mg po/sc seara |
| Greaa la micare | Ciclizina 100 - 150 mg/zi | Emetostop = Meclozinum |
| | sc.po | tb 30 mg - 1 tb nainte |
| | | cu 1 h la nevoie se |
| | | repet dup 24 h |
|____________________|______________________________|__________________________|
DCI: PARICALCITOLUM

1. Indicaii

Paricalcitolum este recomandat n:


1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fr tratament prin dializ, pentru
tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de dou ori fa
de limita superioar a valorilor normale ale laboratorului, dup corectarea
calcemiei, fosfatemiei i/sau a carenei/deficienei de vitamin D [25(OH)D seric
> 30 ng/mL, n cazul n care determinarea vitaminei D se poate realiza].
2. BCR stadiul 5 tratat prin dializ, pentru tratamentul hiperparatiroidismului
sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioar a
valorii normale a laboratorului)* care persist sub tratament cu derivai activi
neselectivi ai vitaminei D i optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (diet,
chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
------------
* Acest criteriu nu se aplic bolnavilor ajuni n stadiul 5, care erau deja tratai
cu paricalcitolum din stadiile anterioare.

3. Alegerea medicamentului pentru iniierea tratamentului hiperparatiroidismului


secundar este influenat de calcemie, fosfatemie i alte aspecte ale tulburrilor
metabolismului mineral i osos:
- la majoritatea pacienilor care au indicaie de tratament cu activatori ai
receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivaii neselectivi
(alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opiune, din cauza costului mai redus;
- tratamentul poate fi iniiat cu derivai selectivi (paricalcitolum) n cazurile cu
tendin la hipercalcemie i hiperfosfatemie, cu calcificri vasculare extinse sau cu
proteinurie nefrotic.

2. Tratament

Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei i fosfatemiei
(vezi mai sus).
Doze

Doza de iniiere:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fr tratament prin dializ:
a. iPTH > 500 pg/mL: 2 g/zi sau 4 g x 3/sptmn;
b. iPTH </= 500 pg/mL: 1 g/zi sau 2 g x 3/sptmn.
2. BCR stadiul 5 hemodializ, pe cale intravenoas (bolus, la edina de
hemodializ):
a. raportat la greutatea corporal: 0,04 - 0,1 g/kg x 3/sptmn,
sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza n
g) x 3 pe sptmn. Doza iPTH/120 este preferabil, mai ales la bolnavii cu
valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioar
a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariiei hipercalcemiei i
hiperfosfatemiei;
3. BCR stadiul 5 dializ peritoneal, pe cale oral:
a. raportat la greutatea corporal: 0,04 - 0,1 g/kg x 3/sptmn,
sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza n g) x
3/sptmn.

Ajustarea dozei:
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fr tratament prin dializ, la 2 - 4
sptmni interval n faza de iniiere a terapiei i, apoi, trimestrial n funcie de
iPTH seric:
a. dac scade cu 30 - 60% din valoarea precedent iniierii terapiei - se menine
aceeai doz;
b. dac scade cu < 30% - se crete doza cu 1 g/zi sau cu 2 g x 3/sptmn;
c. dac scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 g/zi sau cu 2 g x 3/sptmn;
La bolnavii care erau pe doza minim, este indicat creterea frecvenei ntre
administrri (aceeai doz la dou zile interval), astfel nct doza sptmnal s fie
cu 50% mai mic;
d. dac scade sub sub limita inferioar a valorilor normale pentru testul de
laborator utilizat - se ntrerupe temporar administrarea paricalcitolum i se repet
dozarea iPTH peste 4 sptmni. Paricalcitolum poate fi reluat n doz redus cu
30% dac iPTH crete din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minim,
este indicat creterea frecvenei ntre administrri (aceeai doz la dou zile
interval).
2. BCR stadiul 5 dializ, n funcie de nivelul iPTH seric:
a. dac scade cu 30 - 60% din valoarea precedent iniierii terapiei - se menine
aceeai doz;
b. dac scade cu < 30% - se crete doza cu 0,04 g/kg la fiecare administrare
pn se obine reducerea iPTH cu 30%, fr a induce hipercalcemie sau
hiperfosfatemie. Doza maxim indicat este 16 g x 3/sptmn;
c. dac scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 g/kg la fiecare administrare;
d. dac scade sub 3 x limita superioar a valorilor normale pentru testul de
laborator utilizat (< 200 pg/mL) - se ntrerupe administrarea paricalcitolum.
Dozarea iPTH trebuie repetat dup 4 sptmni, iar n cazul creterii peste 7 x
limita superioar a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu
paricalcitolum va fi reluat n doz redus cu 50%.

ntreruperea administrrii
Este recomandat:
1. n BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fr tratament prin dializ:
a. iPTH seric scade sub limita inferioar a valorilor normale pentru testul de
laborator utilizat;
b. calcemia total sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale
laboratorului;
c. fosfatemia crete persistent peste valorile normale ale laboratorului;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept meninerea constant a iPTH seric
ntre limitele de referin normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
2. n BCR stadiul 5 dializ cnd:
a. iPTH seric sub 3 x limita superioar a valorilor normale pentru testul de
laborator utilizat (< 200 pg/mL);
b. calcemia total sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale
laboratorului;
c. fosfatemia crete persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5
mg/dL);
d. apar dovezi de boal osoas adinamic sau intoxicaie cu aluminiu;
e. absena rspunsului terapeutic definit prin:
i. persistena iPTH peste 10 x limita superioar a valorii normale a laboratorului
dup ajustarea corect a dozelor de paricalcitolum i utilizarea adecvat a celorlalte
mijloace terapeutice recomandate;
ii. apariia complicaiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau
autonom (calcifilaxie, fracturi n os patologic, ruptura tendonului muchiului
cvadriceps, calcificri metastatice).
n toate cazurile de ntrerupere a administrrii din cauza apariiei hipercalcemiei,
hiperfosfatemiei sau scderii excesive a iPTH seric este recomandat monitorizare
(repetarea determinrilor dup 4 sptmni).
Dac valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizeaz i iPTH crete din nou peste
7 x limita superioar a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia
cu paricalcitolum poate fi reluat n doz redus cu 50%.

Monitorizare

1. n BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fr tratament prin dializ:


a. calcemie (calcemia total sau calciu ionic seric msurat direct cu electrod
specific) - bilunar n prima lun, lunar n primele 3 luni ale terapiei de ntreinere i,
apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar n prima lun, lunar pn la 3 luni i, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lun dup iniierea terapiei i, apoi, trimestrial;
3. n BCR stadiul 5 dializ:
a. calcemie (calcemia total sau calciu ionic seric msurat direct cu electrod
specific) - bilunar n prima lun, lunar n primele 3 luni ale terapiei de ntreinere i,
apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar n prima lun, lunar pn la 3 luni i, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lun dup iniierea terapiei i, apoi, trimestrial;
e. aluminemie - n cazul apariiei semnelor de boal osoas adinamic i la
pacienii tratai prelungit cu sruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfai
semestrial.

3. Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
DCI: CALCITRIOLUM

Indicaii

Calcitriolum este indicat n:


1. BCR stadiile 3 - 5 pre-dializ (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul
hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH
persist peste limita int recomandat pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70
pg/mL, BCR 3; > 110 pg/mL, BCR 4; > 190 pg/mL, BCR 5] dup corectarea
deficitului nutriional de vitamin D cu colecalciferol [25(OH)D seric > 30 ng/mL;
1,25(OH)2D seric < 22 pg/mL], care au fosfatemie (</= 4,6 mg/dL) i calcemie
normale (</= 10,5 mg/dL), spontan sau dup intervenie terapeutic.
2. BCR stadiul 5 dializ, ca terapie de linia nti a hiperparatiroidismului
secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioar a
valorii normale a laboratorului) la dou determinri consecutive, care au fosfatemie
(</= 5,5 mg/dL) i calcemie normale (</= 10,2 mg/dL), spontan sau dup
intervenie terapeutic i nu au semne de intoxicaie cu aluminiu (aluminemie < 20
g/L sau ntre 20 - 60 g/L, dac testul la desferioxamin este negativ).

Tratament

inta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) i a valorilor calciului
i fosfailor serici (vezi mai sus).

Doze
Doza de iniiere:
1. n BCR stadiile 3 - 5 pre-dializ (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25
g/zi pe cale oral;
2. n BCR stadiul 5 dializ - doza este divizat fie n 7 prize zilnice, fie n 3 prize
la edinele de hemodializ, n funcie de nivelul iPTH:
a. 1,5 - 4,5 g/sptmn pentru iPTH 300 - 600 pg/mL;
b. 3 - 12 g/sptmn pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;
c. 9 - 21 g/sptmn per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.

Ajustarea dozei,
1. n BCR stadiile 3 - 5 pre-dializ este recomandat la 1 - 3 luni interval n
funcie de iPTH seric: se face la 1 - 3 luni, n funcie de iPTH seric:
a. dac iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedent iniierii terapiei - se
menine aceeai doz;
b. dac iPTH scade cu < 30% - se crete doza cu 25 - 30%;
c. dac iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;
d. dac iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioar a valorii
normale a laboratorului) - se ntrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie
repetat dup 4 sptmni, iar n cazul creterii peste limita superioar recomandat
pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluat n doz redus cu 50%.
2. 2. n BCR stadiul 5 dializ este recomandat la 2 - 4 sptmni interval n
funcie de iPTH seric:
a. dac iPTH scade cu 30 - 60% - se menine aceeai doz;
b. dac iPTH scade cu < 30% - se crete doza cu 0,5 - 1 g/edina de
hemodializ, fr a depi doza de 4 g la o administrare;
c. dac iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5 - 1 g/edina de
hemodializ;
d. dac iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioar a valorii normale
a laboratorului) - se ntrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetat dup 4
sptmni, iar n cazul creterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluat n
doz redus cu 50%.

ntreruperea administrrii
Este recomandat:
1. n BCR stadiile 3 - 5 pre-dializ cnd:
a. Calcemia total corectat este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare dup corectare
cu doz redus la 50%, dac iPTH este peste valorile int);
b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare dup corectare cu doz redus la
50%, dac iPTH este peste valorile int);
c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioar a valorii
normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetat dup 4 sptmni, iar n
cazul creterii peste limita superioar recomandat pentru stadiul BCR, terapia cu
calcitriol va fi reluat n doz redus cu 50%;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept meninerea constant a iPTH seric
ntre limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2. n BCR stadiul 5 dializ cnd:
a. calcemia total corectat este peste 10,2 mg/dL (cu reluare dup corectare, cu
doz redus cu 50%, dac iPTH se menine peste 300 pg/mL);
b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare dup corectare, cu doz redus cu
50%, dac iPTH se menine peste 300 pg/mL);
c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioar a valorii normale
a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetat dup 4 sptmni, iar n cazul
creterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluat n doz redus cu 50%;
d. aluminemia crete este peste 60 g/L;
e. nu este obinut rspunsul terapeutic, situaie definit drept persistena iPTH
peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioar a valorii normale a
laboratorului) dup ajustarea corect a dozelor de VDRAn i utilizarea adecvat a
celorlalte mijloace terapeutice recomandate (diet, adecvarea dializei, chelatori
intestinali de fosfai) sau apariia complicaiilor clinice ale hiperparatiroidismului
secundar (calcifilaxie, fracturi n os patologic, ruptura tendonului muchiului
cvadriceps, calcificri metastatice).

Monitorizare
1. n BCR stadiile 3 - 5 pre-dializ:
a. Calcemie (calcemia total corectat sau calciu ionic seric msurat direct cu
electrod specific) - bilunar n prima lun, lunar pn la 3 luni i, apoi, trimestrial;
b. Fosfatemie - bilunar n prima lun, lunar pn la 3 luni i, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lun dup iniierea terapiei i, apoi, trimestrial;
2. n BCR stadiul 5 dializ:
a. calcemie (calciu ionic seric msurat direct cu electrod specific sau calcemia
corectat) - sptmnal n faza de iniiere a terapiei i de ajustare a dozelor; bilunar
n primele 3 luni ale terapiei de ntreinere i, apoi, lunar;
b. fosfatemie - sptmnal n faza de iniiere a terapiei i de ajustare a dozelor;
bilunar n primele 3 luni ale terapiei de ntreinere i, apoi, lunar;
c. iPTH - lunar n faza de iniiere a terapiei i de ajustare a dozelor pn la
obinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie i calcemie normale. Pe parcursul
terapiei de ntreinere, dac doza de VDRAn i concentraia iPTH sunt stabile timp
de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuat trimestrial;
d. aluminemie - semestrial.

Prescriptori
Prescrierea i monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuat de ctre
medicii nefrologi.
DCI IMIGLUCERASUM
Boala Gaucher este o boal monogenic autosomal recesiv, cauzat de deficitul
unei enzime (-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaii la nivelul genei acesteia;
enzima este necesar pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substane de natur
lipidic care se acumuleaz n celule macrofage din organism, nlocuind celulele
sntoase din ficat, splin i oase.
Manifestrile bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie,
afectare osoas (crize osoase, fracturi patologice) i retard de cretere, dac debutul
clinic survine n copilrie.
Boala Gaucher are 3 forme:
1. tip 1;
2. tip 2 (forma acut neuronopat);
3. tip 3 (forma cronic neuronopat).
Pacienii cu boala Gaucher au o scdere semnificativ a calitii vieii, abilitile
sociale i fizice putnd fi grav afectate. La pacienii cu tipul 2 sau tipul 3 de boal, la
tabloul clinic menionat se adaug semne i simptome care indic suferina neurologic
cu debut la sugar i evoluie infaust (tipul2 ) sau sugar-adult (tipul 3).
Diagnosticul specific se stabilete pe baza urmtoarelor criterii:
- valoare sczut a glucocerebrozidazei <15-20% din valoarea martorilor
(diagnostic enzimatic)
- prezena unor mutaii specifice bolii, in stare de homozigot sau heterozigot
compus la nivelul genei glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
Tratamentul specific de substituie enzimatic (TSE), n tara noastr, se
efectuiaz cu imiglucerasum. n absena tratamentului specific de substituie
enzimatic, boala prezint consecine patologice ireversibile.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea n tratament de substitutie enzimatica numai
pacienii cu diagnostic cert (specific) de boal Gaucher.
Criteriile de includere n tratament sunt urmtoarele:
I. Criterii de includere n tratament pentru pacientii sub 18 ani - prezena a cel
puin unuia dintre urmtoarele criterii:
1. Retard de cretere
2. Organomegalie simptomatic sau disconfort mecanic
3. Citopenie sever:
a. Hb < 10g/dl (datorat bolii Gaucher)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatic cu infecie
4. Boal osoas simptomatic
5. Prezena formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existena n fratrie a unui pacient
cu aceast form de boal
II. Criterii de includere n tratament pentru aduli - prezena a cel puin unuia dintre
urmtoarele criterii:
1. Cretere visceral masiv care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie sever:
a. Hb < 9g/dl (datorat bolii Gaucher i nu unor alte cauze)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatic cu infecie
3. Boal osoas activ definit prin episoade osoase recurente: fracturi patologice,
crize osoase, necroz avascular.

B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENILOR CU BOAL GAUCHER


Tratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administreaz n
perfuzie intravenoas la fiecare dou sptmni, de obicei n doz de 30-60 U/kgcorp,
in functie de severitate, pentru tipul 1 de boal Gaucher i 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3
de boal Gaucher.
Tratamentul de substitutie enzimatica este necesar toata viata.
C. MONITORIZAREA PACIENILOR CU BOAL GAUCHER
n monitorizarea bolii Gaucher se vor avea n vedere urmtoarele obiective*:
1. Anemia*:
- hemoglobina trebuie sa creasca dupa 1-2 ani de TSE la:
11 g/dl (la femei si copii);
12 g/dl (la barbati)
2. Trombocitopenia*:
- fara sindrom hemoragipar spontan;
- trombocitele trebuie sa creasca dupa 1 an de TSE:
de cel putin 1,5 ori (la pacientii nesplenectomizati);
la valori normale (la pacientii splenectomizati)
3. Hepatomegalia*
- obtinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1)
- reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (dupa 1-2 ani de TSE)
30-40% (dupa 3-5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*
- obtinerea unui volum splenic 2-8xN 2)
- reducerea volumului splenic cu: 30-50% (dupa primul an de TSE)
50-60% (dupa 2-5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*
- absente dupa 1-2 ani de tratament
6. Crize osoase*
- absente
7. Ameliorare neta a calitatii vietii
8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de crestere
- pubertate normala

Recomandari pentru evaluarea pacientilor cu boala Gaucher tip1:


- la stabilirea diagnosticului................tabel I
- in cursul monitorizarii......................tabel II
Recomandari suplimentare minime pentru monitorizarea pacientilor cu boala
Gaucher tip 3.......................................tabel III

D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENILOR DIN TRATAMENT:


1. Lips de complian la tratament;
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/exceptionale): prurit i/sau urticarie
(raportate la 2,5% dintre pacienti), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem
(excepional);

NOT: Monitorizarea copiilor i adulilor cu boal Gaucher se face semestrial in centrele


judeene nominalizate de ctre CNAS/MS si cel putin o data pe an in Centrul Regional
de Genetic Medicala din Cluj.
* International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report
26.06.2014
1)
multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului
(gr)x2,5]/100
2)
multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului
(gr)x0,2]/100
Recomandri pentru monitorizarea pacienilor cu Boala Gaucher Tip I
Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului

Ex. Bioumorale Evaluarea Evaluarea Ex. Cardio- Calitatea


organomegaliei** bolii osoase Pulmonare Vietii
- Hemoleucograma: 1. Volumul 1. IRM*** 1. ECG SF-36 Health
Hemoglobina splinei (IRM/CT (sectiuni 2. Rgr. toracic Survey
Nr. Trombocite volumetric) coronale; T1 3.Ecocardiografie ( Raportarea
Leucocite 2. Volumul si T2 ) a (Gradientul la nivel pacientului -
- Markeri Biochimici* hepatic (IRM /CT intregului de tricuspida- nivel de
Chitotriozidaza volumetric) femur PSDV-) pentru sanatate la
(sau: lyso GL-1; CCL18; (bilateral) pacienti cu varsta nivel
etc1) 2. Rgr. mai mare de 18 functional si
ACE - femur (AP- ani. stare de
Fosfataza acida tartrat bilateral) bine)
rezistenta - coloana
- Analiza mutatiilor vertebrala
- Teste hepatice (LL)
AST/ALT - pumn si
bilirubina (direct si man pentru
indirect) varsta
gamma GT osoas
colinesteraza (pentru
timp de protrombin pacienti cu
proteine totale varsta de sau
albumina sub 14 ani)
- Evaluari metabolice: 3. DEXA (de
Colesterol (T, HDL, LDL) coloana
Glicemie; HbA1C lombara si
Calciu;Fosfor; Fosfataza de col
alcalin; femural
Sideremia; feritina bilateral)
- Teste optionale:
imunoglobuline cantitativ
capacitate totala de legare
a Fe
Vit B12

1
markeri sensibili ai activitatii bolii
* unul dintre cele trei teste
** organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de valoarea normala
corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina
= [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
*** IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare
medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.

Tabelul II
Evaluare in cursul monitorizarii

Pacienti fara terapie de Pacienti cu terapie de substituie


substituie enzimatic enzimatic

La fiecare La fiecare 12-24 La fiecare 6


La fiecare 12-24 luni
12 luni luni luni
Hemoleucograma
Hb X X X
Nr. trombocite X X X
Markeri biochimici* X X X
Chitotriozidaza(sau:
lyso GL-1; CCL18;
etc1)
ACE
Fosfataza acida
tartrat rezistenta
Evaluarea
organomegaliei*
Volumul Splenic X X
(IRM/CT volumetric)
Volumul Hepatic X X
(IRM /CT volumetric)
Evaluarea bolii
osoase
1. IRM **(sectiuni X X
coronale; T1 si T2 ) a
intregului femur
(bilateral)
2. Rgr.: - femur (AP- X X
bilateral)
- coloana vertebrala X X
(LL) X X
- pumn si mana
(pentru pacienti cu
varsta egala sau sub
14 ani)
3. DEXA (de coloana X X
lombara si de col
femural)
5.Ecocardiografie X
inclusiv masurarea
PSDV
Teste bio-umorale*** X X
Calitatea vietii
SF-36 Health Survey X X
(sanatate la nivel
functional si stare de
bine)
1
markeri sensibili ai activitatii bolii
* organomegalia se va exprima atat in cmc cat si in multiplu fata de valoarea normala
corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina
= [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100
** IRM osos va preciza prezenta si localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare
medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice.
*** A se vedea in tabelul I
Recomandri suplimentare minime pentru monitorizarea pacienilor
cu Boal Gaucher tip III
Tabelul III

Toti Pacienti FARA terapie Pacienti CU terapie


pacienti enzimatica enzimatica
La debut La fiecare La fiecare La fiecare La fiecare
6 luni 12 luni 6 luni 12 luni
Antecedente personale
neurologice
Debutul simptomelor X
Retardul cresterii *
Debutul retardului de X X X
crestere
Varsta osoasa X X X
Examenul Nervilor
Cranieni
Miscari oculare rapide
(sacade orizontale)
Nistagmus X X X
Strabism convergent X X X
Urmarirea lenta a unui X X X
obiect
Vorbirea
Disartrie X X X
Alimentatie
Tulb de masticatie X X X
Tulb. de deglutitie X X X
Stridor X X X
Postura capului
Retroflexie X X X
Evaluare motorie
Mioclonii X X X
motricitate fina
Prehensiune Index- X X X
Mediu (varsta sub 2 ani)
Atingeri rapide fine X X X
Motricitate
Slabiciune musculara X X X
Spasticitate X X X
Tremor in repaos si la X X X
intindere
Manif. extrapiramidale X X X
Ataxie X X X
Reflexe X X X
Convulsii
Tip, Frecventa, X X X
Medicatie
Teste Neurologice
EEG X X X
Audiograma X X X
Potentiale auditive X X X
evocate
* la pacientii cu varsta < 18 ani.
DCI: COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZ

Indicaii
Tratamentul deficitului absolut (feritin seric < 100 ng/mL) sau funcional de
fier (feritin seric > 100 ng/mL i saturarea transferinei < 20%) din anemia
(hemoglobin sub 11 g/dL) la pacieni cu Boala cronic de rinichi (eRFG < 30
mL/min), tratai sau nu cu ageni stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dac au fost
excluse alte cauze ale anemiei.

Tratament

inta tratamentului
inta tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 11 i 12 g/dL,
a indicelui de saturare a transferinei ntre 20 - 50% i a feritinei serice ntre 200 -
500 ng/ml.

Doze, cale de administrare


1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 i 5 nedializai, dializai peritoneal sau transplantai,
cu deficit relativ sau absolut de fier, dac tratamentul pe cale oral (200 mg fier
elemental/zi) nu realizeaz corectarea deficitului funcional sau relativ de fier
(feritinemie mai mic de 200 ng/mL), se iniiaz administrarea intravenoas, cu
complex de hidroxid de fier (III) sucroz, n doz de 100 mg/2 sptmni, timp de
10 sptmni (1000 mg n total).
2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializai, cu deficit relativ sau absolut de fier:
a. Doza iniial este de 100 - 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroz
pe sptmn, timp de 5 - 10 sptmni (1000 mg n total) administrat lent pe cale
intravenoas n ultimele 2 ore ale edinei HD.
b. Doza de ntreinere este n funcie de valorile hemoglobinei i ale feritinei
serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:
i. Dac hemoglobina crete >/= 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lun, iar deficitul relativ
sau absolut de fier persist, se continu cu doza de 100 mg/sptmn;
ii. Dac hemoglobina crete >/= 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lun, iar deficitul relativ
sau absolut de fier dispare, se continu cu doza de 100 mg la 2 sptmni;
iii. Dac hemoglobina se menine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de
fier dispare, se continu cu doza de 100 mg la 2 sptmni i se ncepe
administrarea de ageni stimulatori ai eritropoiezei.
iv. Dac feritina seric crete peste 500 micrograme/L i indice de saturare a
transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie ntrerupt pentru un
interval de pn la 3 luni, att timp ct nu exist semne ale deficitului funcional de
fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfritul acestui interval,
trebuie reevaluai parametrii metabolismului fierului.
v. Dac feritinemia a sczut sub 500 micrograme/L i indicele de saturare a
transferinei sub 50%, administrarea intravenoas a fierului poate fi reluat, dar cu
doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza iniial.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i apoi lunar, pe toat durata tratamentului.
2. Indicele de saturare a transferinei i feritina seric trebuie monitorizate lunar
pn la stabilirea dozei de ntreinere i apoi la trei luni, pe toat durata
tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroz.

Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializai nu li se pot prescrie
i elibera reete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier
(III) sucroz, deoarece tratamentul anemiei este inclus n serviciul de dializ.
DCI: COMBINAII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia (sitagliptina+metformin) este indicat la pacienii aduli, diagnosticai cu
diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la diet i exerciiul fizic, n vederea ameliorrii
controlului glicemic:
la pacieni controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin n monoterapie
sau la cei care au fost deja tratai cu asocierea dintre sitagliptin i metformin.
La pacienii controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin i o sulfoniluree
-terapie tripl
La pacienii controlai inadecvat cu doza maxim tolerat de metformin i un agonist
PPARy -terapie tripl
La pacienii la care doza stabil de insulin i metformin n monoterapie nu realizeaz
un control glicemic adecvat terapie tripl
II. Doze i mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaia (sitagliptin+metformin) trebuie
individualizat n funcie de regimul actual al pacientului, eficacitate i tolerabilitate, fr
a se depi doza zilnic maxim recomandat de 100 mg sitagliptin.
III. Monitorizarea tratamentului:
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametri clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie
de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii
funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Combinaia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacieni cu hipersensibilitate la
substanele active sau la oricare dintre excipieni, cetoacidoz diabetic, precom
diabetic, insuficien renal moderat i sever, condiii acute cu potenialde alterare a
funciei renale, boal acut sau cronic, care ar putea determina hipoxie tisular,
insuficien hepatic,intoxicaie alcoolic acut, alcoolism, alptare.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale. Combinaia (sitagliptin+metformin) nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet
zaharat de tip 1 sau n tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatit. Dup punerea pe pia au fost raportate spontan reacii adverse de
pancreatit acut. Pacienii trebuie informai despre simptomul caracteristic al
pancreatitei acute: durere abdominal sever, persistent.
Insuficien renal. Metforminul i sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi n
mod substanial. Acidoza lactic asociat cu metformin se intensific cu gradul de
afectare al funciei renale, de aceea, concentraiile serice de creatinin trebuie
determinate cu regularitate: cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie renal normal,
cel puin de dou pn la patru ori pe an la pacienii cu valori ale creatininei serice la
sau peste limita superioar a valorilor normale i la pacienii vrstnici.
VI. Intreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se
poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n
dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri
de sntate.
DCI: COMBINAII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraia 2,5 mg/1000 mg)

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia (saxagliptina+metformin) este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i
peste, diagnosticai cu diabet zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic la cei
inadecvat controlai cu doza maxim tolerat de metformin n monoterapie sau la cei care
sunt deja tratai cu combinaia de saxagliptin i metformin sub form de comprimate
separate.
II. Doze i mod de administrare
Doza din combinaia (saxagliptin+metformin) trebuie s asigure doza de saxagliptin 2,5
mg de dou ori pe zi (o doz zilnic total de 5 mg).
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n
funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametri clinici i paraclinici
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie de
fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii funciei
renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de reacie
de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i angioedem la
administrarea oricrui inhibitor de DDP-4, cetoacidoz diabetic,pre-com diabetic,
insuficien renal moderat i sever (clearance la creatinin< 60 ml/min), condiii
medicale acute cu potenial de afectare a funciei renale (deshidratare, infecie sever, oc),
suferin acut sau cronic ce poate determina hipoxie tisular,insuficien hepatic,
intoxicaie acut cu alcool etilic, alcoolism, alptare.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale: Combinaia (saxagliptin+metformin) nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet
zaharat de tip 1 sau n tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatit : Dup punerea pe pia a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacii
adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienii trebuie informai cu privire la simptomul
caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominal persistent,sever.
Insuficien renal : Deoarece metforminul este excretat renal, concentraiile serice de
creatinin trebuie determinate n mod regulat: cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie
renal normal i de cel puin dou pn la patru ori pe an la pacienii ce au concentraii
plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioar a normalului i la pacienii vrstnici.
Este recomandat ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal moderat sau sever.
Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien renal sever i nu este
recomandat utilizarea la pacienii cu boal renal n stadiul terminal.
VI. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se
poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i
pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri de sntate.
DCI VILDAGLIPTINUM
I. Criterii de includere n tratamentul specific:
VILDAGLIPTINUM este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste,
diagnosticai cu diabet zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic.
1. Ca dubla terapie n asociere cu metformin, atunci cnd monoterapia cu metformin,
pentru pacientii cu control glicemic insuficient in pofida administrarii dozei maxime
tolerate de metformina in monoterapie,
2.Ca dubla terapie n asociere cu o sulfoniluree, pentru pacientii cu control glicemic
insuficient in pofida administrarii dozei maxime tolerate de sulfoniluree, si pentru care
tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicatiilor sau
intolerantei,
3. Ca tripla terapie n asociere cu o sulfoniluree si metformina-cand exercitiile fizice
impreuna cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigura un control glicemic
adecvat.
II. Doze i mod de administrare
In conditiile asocierii cu Metformina : doza recomandat de Vildagliptin este de 100
mg administrat de doua ori pe zi : 50 mg dimineata si 50 mg seara.
In conditiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrata dimineata.
Atunci cnd se utilizeaz n asociere cu o sulfoniluree, poate fi avut n vedere o
doz mai mic de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariiei hipoglicemiei.
n cazul n care se omite o doz de Vildagliptin, aceasta trebuie administrat imediat
ce pacientul i amintete. Nu trebuie administrat o doz dubl n aceeai zi.
Vildagliptin poate fi administrat mpreun cu sau fr alimente
Informaii suplimentare privind populaiile speciale
Vrstnici ( 65 ani)
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici
Insuficien renal
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar
(clearance-ul creatininei 50 ml/min). La pacienii cu insuficien renal moderat
sau sever sau cu boal renal n stadiu terminal (BRST), doza recomandat de
Vildagliptin este de 50 mg administrat o dat pe zi
Insuficien hepatic
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic, inclusiv la pacienii
cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau
aspartataminotransferazei (AST) > 3x limita superioar a valorii normale (LSVN)
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet,
n funcie de fiecare caz n parte, pe baza parametrilor clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n
funcie de fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic,
parametrii funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de
reacie de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i
angioedem la administrarea oricrui inhibitor de DDP-4.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Insuficien hepatic
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienii cu insuficien hepatic, inclusiv la pacienii
cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN .
Testele funciei hepatice trebuie efectuate nainte de iniierea tratamentului cu
Vildagliptin pentru a cunoate valorile iniiale ale pacienilor. n timpul tratamentului
cu Vildagliptin funcia hepatic trebuie monitorizat la intervale de trei luni n primul
an i periodic dup aceea. Pacienii care dezvolt valori crescute ale transaminazelor
trebuie monitorizai printr-o a doua evaluare a funciei hepatice pentru a confirma
rezultatul i trebuie urmrii ulterior prin teste frecvente ale funciei hepatice pn la
revenirea la normal a valorilor crescute. n cazul n care persist o cretere a valorilor
AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomand ntreruperea tratamentului
cu Vildagliptin.
Pacienii care dezvolt icter sau alte semne sugestive de disfuncie hepatic trebuie
s ntrerup administrarea Vildagliptin.
Dup renunarea la tratamentul cu Vildagliptin i normalizarea valorilor testelor
funciei hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reiniiat.
Insuficien cardiac
Nu exist experien privind utilizarea vildagliptin n cadrul studiilor clinice la pacieni
cu clasa funcional NYHA IV i, prin urmare, nu se recomand utilizarea la aceti
pacieni.
Pancreatit acut
Administrarea vildagliptin a fost asociat cu riscul apariiei pancreatitei acute.
Pacienii trebuie informai cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dac se suspecteaz pancreatita, tratamentul cu tratamentul cu vildagliptin trebuie
ntrerupt; dac se confirm diagnosticul de pancreatit acut, tratamentul cu
vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordat atenie pacienilor cu antecedente de
pancreatit acut.
Hipoglicemie
La pacienii crora li se administreaz vildagliptin n asociere cu o sulfoniluree poate
exista riscul apariiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avut n vedere o doz mai
mic de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariiei hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportri dup punerea pe pia privind apariia leziunilor cutanate buloase
i exfoliative. Astfel, n conduita de ngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se
recomand meninerea monitorizrii bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau
ulceraia.
Generale:
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitent cu inhibitori ai ECA.
Poate aprea un risc crescut de apariie a angioedemului la pacienii care utilizeaz
concomitent inhibitori ai ECA .
VI. Intreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu vildagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre
medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare
caz n parte.
VII. Prescriptori. Iniierea se face de ctre medicii diabetologi sau de ctre medicii
cu competen/atestat n diabet n baza aprobrii casei de asigurri de sntate iar
continuarea se poate face i de ctre medicii desemnai (medicin intern,medicin
de familie) n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea
casei de asigurri de sntate.
DCI: SAXAGLIPTINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Saxagliptina este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste, diagnosticai cu diabet
zaharat tip 2 n vederea ameliorrii controlului glicemic.
1. n terapia oral dubl n asociere cu:
metformin, atunci cnd monoterapia cu metformin, mpreun cu dieta i exerciiile fizice, nu
asigur un control glicemic optim.
o sulfoniluree, atunci cnd monoterapia cu sulfoniluree, mpreun cu msurile de optimizare
a stilului de via nu asigur un control adecvat al glicemiei la pacienii la care administrarea
de metformin este considerat inadecvat.
2. n terapie combinat, n asociere cu insulin, cnd acest tratament mpreun cu dieta i
exerciiile fizice, nu asigur un control adecvat al glicemiei.
II. Doze i mod de administrare
Doza recomandat de Saxagliptina este de 5 mg administrat o dat pe zi. Comprimatele de
Saxagliptina nu trebuie divizate. n cazul administrrii Saxagliptina n asociere cu o
sulfoniluree, poate fi necesar reducerea dozelor de sulfonilureice, n scopul reducerii riscului
de hipoglicemie.
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n funcie
de fiecare caz n parte, pe baza unor parametrii clinici i paraclinici;
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n funcie de
fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii funciei
renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni, antecedente de reacie
de hipersensibilitate grav,inclusiv reacie anafilactic, oc anafilactic i angioedem la
administrarea oricrui inhibitor de DDP-4.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale:
Saxagliptina nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
Pancreatit.
Insuficien renal. Este recomandat ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal
moderat sau sever. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien
renal sever i nu este recomandat utilizarea la pacienii cu boal renal n stadiul terminal.
Insuficien hepatic. Saxagliptinul trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu insuficien
hepatic moderat i nu este recomandat la pacienii cu insuficien hepatic sever.
VI..ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului
cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre medicul specialist sau
medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori. Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se poate
face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe
durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri de sntate
DCI: DAPAGLIFLOZINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific


Dapagliflozin este indicat la pacienii aduli cu vrsta de 18 ani i peste, cu diabet zaharat tip 2
pentru ameliorarea controlului glicemic ,tratament adjuvant asociat (dubl terapie).
n asociere cu metformin, sulfoniluree, insulin, atunci cnd acestea, mpreun cu msurile
ce vizeaz optimizarea stilului de via, nu asigur un control glicemic corespunztor.
II. Doze i mod de administrare
Doza recomandat de dapagliflozin este de 10 mg administrat o dat pe zi, ca tratament
adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante mentionate anterior. Atunci cnd dapagliflozin este
utilizat n asociere cu insulin sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate
lua n considerare utilizarea unei doze mai mici de insulin sau de secretagog al insulinei
pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea tratamentului
- de ctre medicul specialist diabetolog sau medicul cu competen/atestat n diabet, n funcie
de fiecare caz n parte, pebaza unor parametri clinici i paraclinici.
- clinic: toleran individual, semne/simptome de reacie alergic
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazal i postprandial n functie de
fiecare caz n parte), HbA1c la iniierea tratamentului i ulterior periodic, parametrii funciei
renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Dapagliflozin este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la substanele active sau la
oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru
tratamentul cetoacidozei diabetice.
Insuficien renal : Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandat la pacienii cu insuficien
renal moderat pn la sever. Se recomand monitorizarea funciei renale nainte de
iniierea tratamentului cu dapagliflozin i apoi cel puin o dat pe an nainte de iniierea
tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcia renal i apoi periodic, n
cazul unei funcii renale apropiat de stadiul moderat al insuficienei renale, de cel puin 2-4 ori
pe an. Dac funcia renal scade sub Clereance la Ceatinina < 60 ml/min sau RFG< 60
ml/min/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin trebuie ntrerupt.
Insuficiena hepatic: Experiena obinut din studiile clinice efectuate la pacienii cu
insuficien hepatic este limitat.
VI. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului
cu saxagliptin va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre medicul specialist sau
medicul cu competen/atestat n diabet, la fiecare caz n parte.
VII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se poate
face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n dozele i pe
durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri de sntate
DCI LIXISENATIDUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:

A. Lixisenatida este indicata la aduli pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 n


asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale oral, i/sau cu
insulin bazal, n vederea obinerii controlului glicemic atunci cnd acestea,
mpreun cu dieta i exerciiul fizic, nu asigur un control adecvat al
glicemiei.
1. n terapia dubl n asociere cu:
- metformina, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c > 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intolerana la metformin sau
pentru care metformina este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat dei
msurile de respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree,
n doza maxim tolerat au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2. n terapia tripl
- la pacieni cu DZ tip 2 la care, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor de
modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n asociere cu derivai
de sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.
B. Lixisenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament
adjuvant la insulin bazal, cu sau fr metformin i/ sau pioglitazon la adulii la
care nu s-a obinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.

II. Doze i mod de administrare

Doze
Doza iniial: schema de tratament se ncepe cu o doz de 10 gLixisenatida,
administrat o dat pe zi, timp de 14 zile.
Doza de ntreinere: n ziua 15, se ncepe administrarea unei doze fixe de ntreinere
a 20 g Lixisenatida, o dat pe zi. Lixisenatida 20 g soluie injectabil este disponibil
pentru doza de ntreinere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administreaz o dat pe zi, n timpul orei de
dinaintea oricrei mese a zilei. Este preferabil ca injecia prandial de Lixisenatida s
se administreze nainte de aceeai mas, n fiecare zi, dup ce s-a ales cea mai
convenabil mas. Dac se omite administrarea unei doze de Lixisenatida , aceasta
trebuie injectat n timpul orei de dinaintea urmtoarei mese.
Atunci cnd Lixisenatida este adaugat tratamentului existent cu metformin, doza
curent de metformin se poate administra n continuare nemodificat.
Atunci cnd Lixisenatida este adaugat tratamentului existent cu o sulfoniluree sau
cu o insulin bazal, poate fi avut n vedere scderea dozei de sulfoniluree sau de
insulin bazal, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie
administrat n asociere cu insulin bazal i o sulfoniluree, din cauza
riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesit monitorizare specific a glicemiei. Cu toate
acestea, atunci cnd se utilizeaz n asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulin
bazal, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea
glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulin bazal.
Lixisenatida trebuie injectat subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau n
regiunea superioar a braului.
Lixisenatida nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate


de 1-3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiena acestora
trebuie probat prin determinarea glicemiei a-jeun i postprandial i a HbA1c.
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un
avantaj terapeutic-valorile glicemiei bazale, postprandiale si HbA1C% i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse. La rezultate
similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitaii vieii pacientului) vor fi meninute
schemele terapeutice cu un raport cost-eficiena ct mai bun.

IV. Contraindicaii
1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 1 sau n
tratamentul cetoacidozei diabetice.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

1. Pancreatit acut
Utilizarea agonitilor receptorilor pentru peptidul-1 asemntor glucagonului
(glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociat cu un risc de apariie a pancreatitei
acute. Pacienii trebuie informai despre simptomele caracteristice ale pancreatitei
acute: durere abdominal sever, persistent. n cazul n care este suspectat
pancreatita, trebuie ntrerupt tratamentul cu lixisenatid; dac se confirm
diagnosticul de pancreatit acut, nu trebuie renceput tratamentul cu lixisenatid.
Este necesar pruden la pacienii cu antecedente de pancreatit.

2.Afeciuni gastro-intestinale severe


Utilizarea agonitilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacii adverse gastro-
intestinale. Lixisenatida nu a fost studiat la pacienii cu afeciuni gastro-intestinale
severe, inclusiv gastroparez sever i, prin urmare, nu este recomandat utilizarea
lixisenatidei la aceast grup de pacieni.

3. Insuficien renal
Nu este recomandat utilizarea la pacienii cu insuficien renal sever clearance-ul
creatininei sub 30 ml/min)sau cu boal renal n stadiu terminal.

4.Hipoglicemie
Pacienii tratai cu Lixisenatida mpreun cu o sulfoniluree sau cu o insulin bazal
pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avut n vedere scderea dozei
de sulfoniluree sau a celei de insulin bazal, pentru a reduce riscul de hipoglicemie
Lixisenatida nu trebuie administrat n asociere
cu insulin bazal i o sulfoniluree-impreun, din cauza riscului crescut de
hipoglicemie.

5.Asocieri cu alte medicamente


ntrzierea golirii gastrice, determinat de lixisenatid, poate reduce viteza de
absorbie a medicamentelor administrate pe cale oral. Lixisenatid trebuie utilizat cu
precauie la pacienii tratai cu medicamente administrate pe cale oral care necesit
o absorbie gastro-intestinal rapid, care necesit supraveghere clinic atent sau
au un indice terapeutic ngust.

6.Grupe de pacieni care nu au fost incluse n studii


Lixisenatida nu a fost studiat n asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-
4).

7.Deshidratare
Pacienii tratai cu lixisenatid trebuie sftuii cu privire la riscul potenial de
deshidratare, ca urmare a reaciilor adverse gastro-intestinale i trebuie luate msuri
de precauie pentru a se evita depleia de lichide.

8.Fertilitatea, sarcina i alptarea


La femeile aflate la vrsta fertil lixisenatida nu este recomandata daca nu se
utilizeaz msuri de contracepie.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizat n timpul sarcinii.n locul acesteia se recomand
utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatida trebuie ntrerupt dac o pacient
dorete s rmn gravid sau dac rmne gravid.
Alptarea
Nu se cunoate dac lixisenatida se excret n laptele uman. Lixisenatida nu trebuie
utilizat n timpul alptrii.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indic efecte duntoare directe asupra fertilitii.

9. Pacieni cu insuficien hepatic - La pacienii cu insuficien hepatic nu este


necesar ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminat n
principal pe cale renal; nu se anticipeaz ca afectarea funciei hepatice s
influeneze farmacocinetica lixisenatidei.
10. Copii i adolesceni - Nu exist experien la copii i la adolesceni sub 18 ani.
11. Hipoglicemia

VI. Reacii adverse

1.Hipoglicemie

2.Tulburri gastro-intestinale

3.Reacii la nivelul locului de injectare


5.Reacii alergice

Cele mai multe dintre aceste reacii adverse raportate (cum sunt reaciile anafilactice,
angioedemul i urticaria)au fost uoare n severitate.

6.Frecvena cardiac
A fost observat o cretere tranzitorie a frecvenei cardiace dup administrarea a 20
g lixisenatid. La pacienii tratai cu lixisenatid au fost raportate aritmii cardiace, n
special tahicardie ipalpitaii.

Supradozaj
n caz de supradozaj, trebuie iniiat un tratament de susinere adecvat, n funcie de
semnele i simptomele clinice ale pacientului (cretere a
incidenei tulburrilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatid trebuie redus la
doza prescris.
VII. Intreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n functie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi sau de ctre medicii
cu competen/atestat n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sntate . iar
continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale
in vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea
casei de asigurri de sntate
DCI: AGALSIDASUM BETA

I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA N TRATAMENTUL DE SUBSTITUIE


ENZIMATIC

1. Principalele manifestri din boala Fabry sunt:


- Renale: proteinurie, disfuncii tubulare, insuficien renal cronic pn la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);
- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofic, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficien cardiac;
- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroz, intoleran la frig/cldur, accidente vasculare cerebrale
ischemice;
- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greuri, vom, saietate precoce;
- ORL: hipoacuzie neurosenzorial progresiv, surditate unilateral busc instalat, acufene, vertij;
Pulmonare: tuse, disfuncie ventilatorie obstructiv;
Cutanate: angiokeratoame;
Oculare: opaciti corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificri vascula retininene;
Osoase: osteopenie, osteoporoz.

2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boal Fabry:


- subieci de sex masculin: nivel sczut al activitii -galactozidazei A n plasma i leucocite.
- subieci de sex feminin: nivel sczut al activitii -galactozidazei A n plasm i leucocite i/sau mutaie la
nivelul genei GLA ce codific -galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea n tratamentul de substituie enzimatic pacienii cu diagnostic cert de boal
Fabry.

3. Indicaiile terapiei de substituie enzimatic n boala Fabry:


- brbai (> 16 ani): dup confirmarea diagnosticului de boal Fabry;
- biei: n prezena de manifestri semnificative* sau la asimptomatici, dup vrsta de 10 - 13 ani;
- subieci de sex feminin (toate vrstele): monitorizare; se instituie terapia n prezena de manifestri
semnificative* sau dac este documentat progresia afectrilor de organ.
------------
* manifestri semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenional,
proteinurie persistent peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerular sczut sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiac
semnificativ clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii n antecedente, sau modificri
ischemice cerebrale la RMN.

4. Obiectivele terapiei de substituie enzimatic: ameliorarea simptomatologiei i prevenirea complicaiilor


tardive ale bolii Fabry.

II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUIE ENZIMATIC LA PACIENII CU


BOAL FABRY

Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administreaz n perfuzie intravenoas lent la
fiecare 2 sptmni (2 administrri pe lun), n doz de 1 mg/kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu
trebuie s depeasc 15 mg agalsidasum beta/or.
Durata tratamentului de substituie enzimatic este indefinit, n principiu, pe tot parcursul vieii.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUIE ENZIMATIC

1. Lipsa de complian la tratament sau la evaluarea periodic


2. Reacii adverse severe la medicament

D. EVALUAREA I MONITORIZAREA PACIENILOR CU BOALA FABRY LA INIIEREA I PE


PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUIE ENZIMATIC
______________________________________________________________________________
| Evaluare | Obiective, criterii i mijloace | Periodicitatea |
| | | evalurii, |
| | | Recomandri |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| General | Date demografice | iniial |
| | | |
| | Activitatea enzimatic | iniial |
| | | |
| | Genotip | iniial |
| | | |
| | Anamneza i ex. clinic obiectiv | iniial, la fiecare|
| | (greutate, nlime) | 6 luni* |
| | | |
| | Pedigree-ul clinic | iniial, actualizat|
| | | la fiecare 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Renal | Creatinin, uree seric | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Proteinurie/24 ore sau raport | Iniial, la fiecare|
| | proteinurie/creatininurie din prob | 6 luni* |
| | random | |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Rata filtrrii glomerulare (cl. | Iniial, la fiecare|
| | creatininic) | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Dializ, transplant (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Cardiovascular | Tensiunea arterial | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
| | | |
| | ECG, echocardiografie | Iniial, la fiecare|
| | | 24 luni la pacieni|
| | | </= 35 ani, la |
| | | fiecare 12 luni la |
| | | pacieni > 35 ani* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Monotorizare Holter, coronarografie | Suspiciune aritmii,|
| | | respectiv, angor |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Aritmii (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
| | | |
| | Angor (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
| | | |
| | Infarct miocardic (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
| | | |
| | Insuficien cardiac congestiv | Iniial, la fiecare|
| | (da/nu) | 6 luni* |
| | | |
| | Investigaii/intervenii cardiace | Iniial, la fiecare|
| | semnificative (da/nu) | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Neurologic | Perspiraie (normal, hipohidroz, | Iniial, la fiecare|
| | anhidroz) | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Tolerana la cldur/frig | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
| | | |
| | Durere cronic/acut (da/nu), | Iniial, la fiecare|
| | tratament | 6 luni |
| | | |
| | Depresie (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Accident vascular cerebral ischemic | Iniial, la fiecare|
| | (da/nu) | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Atac ischemic cerebral tranzitor | Iniial, la fiecare|
| | (da/nu) | 6 luni* |
| | | |
| | Examinare imagistic cerebral RMN | Iniial, la fiecare|
| | (da/nu) | 24 - 36 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| ORL | Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
| | | |
| | Audiograma | Iniial, la fiecare|
| | | 24 - 36 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Gastroenterologic| Dureri abdominale, diaree (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Dermatologic | Angiokeratoame (prezen, evoluie) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Respiratorie | Tuse, sindrom de obstrucie bronic| Iniial, la fiecare|
| | (da/nu) | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Fumat (da/nu) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Spirometrie | iniial, anual dac|
| | | este anormal, dac|
| | | este normal la |
| | | fiecare 24 - 36 |
| | | luni |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Oftalmologic | Acuitate vizual, oftalmoscopie, ex.| iniial, anual dac|
| | biomicroscopic | exist tortuoziti|
| | | ale vaselor |
| | | retiniene |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Alte teste de | Profil lipidic | iniial, anual |
| laborator | | |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| | Profil trombofilie (proteina C, | iniial, dac este |
| | proteina S, antitrombina III etc.) | accesibil |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Teste de laborator| GL-3 plasmatic, anticorpi IgG | Iniial pentru |
| specializate | serici anti-agalsidasum beta | GL-3 plasmatic, la |
| | | 6 luni de la |
| | | iniierea |
| | | tratamentului |
| | | pentru ambele, dac|
| | | sunt accesibile |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Durere/calitatea | Chestionar "Inventar sumar al | Iniial, la fiecare|
| vieii | durerii" | 6 luni* |
| | | |
| | Chestionar de sntate mos-36 | Iniial, la fiecare|
| | (SF-36) | 6 luni* |
| | | |
| | Chestionar PedsQL (copii) | Iniial, la fiecare|
| | | 6 luni* |
|___________________|_____________________________________|____________________|
| Efecte adverse ale| | Monitorizare |
| terapiei | | continu |
|___________________|_____________________________________|____________________|

Not
* Evaluare necesar la modificarea schemei terapeutice sau la apariia unor complicaii/evenimente renale,
cardiovasculare sau cerebrovasculare.
IV. EVALUAREA I MONITORIZAREA PACIENILOR CU BOAL FABRY CE NU BENEFICIAZ DE
TRATAMENT DE SUBSTITUIE ENZIMATIC se face conform criteriilor i mijloacelor expuse la punctul
D, dar cu periodicitate anual.

V. MSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE I PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE


MANIFESTRI ALE BOLII FABRY
______________________________________________________________________________
| Domeniu de | Manifestri | Tratament adjuvant |
| patologie | | i profilactic |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Renal | Proteinurie | Inhibitori ai ECA sau blocani |
| | | ai receptorilor de |
| | | angiotensin; |
| | | |
| | Uremie | Dializ sau transplant renal |
| | | (donator cu boal Fabry |
| | | exclus); |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Cardiovascular | Hipertensiune arterial | Inhibitori ai ECA, blocani ai |
| | | canalelor de calciu pentru |
| | | combaterea disfunciei |
| | | endoteliale i a vasospasmului;|
| | | |
| | Hiperlipidemie | Statine; |
| | | |
| | Bloc A-V de grad nalt, | Cardiostimulare permanent; |
| | bradicardie sau | |
| | tahiaritmii severe | |
| | | |
| | Stenoze coronariene | PTCA sau by-pass |
| | semnificative | aortocoronarian; |
| | | |
| | Insuficien cardiac | Transplant cardiac; |
| | sever | |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Neurologic | Crize dureroase i | Evitarea efortului fizic, a |
| | acroparestezii | circumstanelor care provoac |
| | | crizele; fenitoin, |
| | | carbamazepin, gabapentin; |
| | | |
| | Profilaxia accidentelor | Aspirin 80 mg/zi la brbai |
| | vasculocerebrale | > 30 ani i femei > 35 ani; |
| | | Clopidogrel dac aspirina nu |
| | | este tolerat; ambele dup |
| | | accident vasculocerebral |
| | | ischemic sau atac ischemic |
| | | tranzitor. |
| | | |
| | Depresie, anxietate, | Aport adecvat de vit. B12, |
| | abuz de medicamente | 6,C,folat. |
| | | |
| | | Ex. psihiatric, inhibitori ai |
| | | recaptrii serotoninei; |
|___________________|_________________________|________________________________|
| ORL | Vertij | Trimetobenzamid, |
| | | proclorperazin; |
| | | |
| | Hipoacuzie | Protezare auditiv; |
| | | |
| | Surditate | Implant cohlear; |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Dermatologic | Angiokeratoame | Terapie cu laser; |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Respiratorie | | Abandonarea fumatului, |
| | | bronhodilatatoare; |
|___________________|_________________________|________________________________|
| Gastrointestinal | Staz gastric | Mese mici, fracionate; |
| | | metoclopramid |
|___________________|_________________________|________________________________|
VI. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitile nefrologie, cardiologie, genetic medical, pediatrie, neurologie.

ANEXA 2

REFERAT DE JUSTIFICARE
n atenia Comisiei Naionale pentru aprobarea tratamentului n boala Fabry
- BOALA FABRY -

FO nr. Aflat n eviden din .....


Numr dosar /
Pacient
Nume .................... Prenume ......................
Data naterii ................. CNP ....................
Adresa ........................
Telefon .......................
Casa de Asigurri de Sntate ..........................

Medic curant
Nume .................... Prenume ...................... CNP ..............
Parafa i semntura ...................
Specialitatea .........................
Unitatea sanitar .....................

1. Solicitare:
Iniial: Da Nu
n continuare: Da Nu
Doza de agalzidaz beta recomandat .............................

2. Date clinice
Talia ................. (cm)
Greutatea ............. (Kg)
Data debutului clinic .................
Data confirmrii diagnosticului .......
Metoda de diagnostic utilizat:
- determinarea activitii alfa-galactozidazei plasmatice i leucocitare- valori
............./(valori de referin ale laboratorului ...........)
(Se anexeaz n copie buletinul de analiz)
- Analiza ADN: mutaia identificat ..............
(Se anexeaz n copie buletinul de analiz)

3. Evaluarea renal
Data .......................
Creatinina seric ..........
Uree seric ................
Proteinurie ................
Creatininurie ..............
Clearance creatininic ......
Dializ Da Nu
Transplant renal Da Nu

4. Evaluarea cardiovascular
Data .......................
Tensiunea arterial ........
Cardiomiopatie hipertrofic Da Nu
Aritmii Da Nu
Angor Da Nu
Infarct miocardic Da Nu
Insuficien cardiac congestiv Da Nu
Electrocardiogram Da Nu
Ecocardiografie Da Nu
Investigaii/intervenii cardiace semnificative Da Nu

5. Evaluarea neurologic
Data .......................
Perspiraie (normal, hipohidroz, anhidroz) ..........
Tolerana la cldur/frig .............
Durere cronic/acut ..................
Tratament antialgic ...................
Depresie Da Nu
Accident vascular cerebral Da Nu
Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu
Examinare imagistic cerebral Da Nu

6. Evaluare ORL
Data .......................
Hipoacuzie/Surditate Da Nu
Acufene Da Nu
Vertij Da Nu
Audiograma Da Nu

7. Evaluare gastroenterologic
Data .......................
Dureri abdominale Da Nu
Diaree Da Nu
8. Evaluare dermatologic
Data .......................
Angiokeratoame (prezen, evoluie)

9. Evaluare respiratorie
Data .......................
Tuse Da Nu
Sindrom de obstrucie bronic Da Nu
Spirometrie Da Nu

10. Evaluare oftalmologiei


Data .......................
Acuitate vizual Da Nu
Oftalmoscopie Da Nu
Ex. biomicroscopic Da Nu

11. Durere/calitatea vieii (chestionare)


Data completrii ..................
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sntate mos-36 (SF-36)
Chestionar PedsQL (copii)

12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidaza beta (pn la data actualei evaluri)
.........................
13. Alte afeciuni (n afar de boala Fabry) ...............................
...........................................................................
14. Scurt prezentare de ctre medicul curant a aspectelor eseniale privind istoricul i
evoluia bolii la pacientul respectiv
...........................................................................
...........................................................................
...........................................................................
...........................................................................
15. Tratamentul recomandat n boala Fabry:
Agalzidaza beta
Doza recomandat: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 sptmni
Perioada de tratament recomandat: 26 sptmni
Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ............... pentru perioada recomandat.
16. Alte observaii referitoare la tratament
...........................................................................
...........................................................................
...........................................................................

Semntura i parafa medicului curant

ANEXA 3

CONSIMMNT INFORMAT

Subsemnatul .............................., CNP .........................., domiciliat n ...................., telefon ................. suferind de


boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ............., am fost pe deplin informat n legtur cu
manifestrile i complicaiile posibile ale bolii.
Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidaz beta privind ameliorarea simptomelor
actuale i prevenirea complicaiilor ulterioare.
De asemenea, am fost informat n legtur cu necesitatea administrrii n perfuzie a tratamentului cu agalzidaz
beta tot la dou sptmni pe termen nelimitat, precum i n legtur cu riscurile acestui tratament.
M angajez s respect cu strictee toate prescripiile medicale legate de tratamentul cu agalzidaz beta i msurile
adjuvante i profilactice.
M angajez s respect cu strictee recomandrile privind evalurile medicale periodice necesare pe tot parcursul
administrrii tratamentului cu agalzidaz beta.
Sunt de acord s mi se aplice tratamentul cu agalzidaz beta, precum i cu condiionrile aferente menionate mai
sus.

Nume prenume pacient, Semntura,

Nume prenume medic curant, Semntura,

Data ........................
DCI: INSULINUM LISPRO

Insulina lispro este un analog de insulin cu durat scurt de aciune. Un ml conine


100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produs pe
E.coli) sau 200 uniti insulin lispro (echilavent la 6,9 mg)..
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin lispro
Aduli, copii cu vrst peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar
tratamentul cu insulin.
II. Doze i mod de administrare :
1. Doza de Insulin lispro este individualizat i stabilit de ctre medic n
concordan cu necesitile pacientului.
2. Insulina lispro se administreaz subcutanat, la nivelul braelor, coapselor, feselor
sau abdomenului sau prin pomp continu de perfuzie. Insulina lispro poate fi
utilizat n perfuzie continu subcutanat cu insulin, n continuare PCSI, n pompe
adecvate pentru perfuzia de insulin subcutanat.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotat, astfel nct s nu se foloseasc acelai
loc mai frecvent dect aproximativ o dat pe lun. Administrat subcutanat, insulina
lispro i exercit efectul rapid i are o durat mai mic de aciune (2 pn la 5 ore),
comparativ cu insulina solubil. Acest debut rapid al aciunii permite ca o injecie de
insulin lispro s se administreze foarte aproape n timp de momentul mesei. Debutul
mai rapid al aciunii n comparaie cu insulina uman solubil se menine indiferent
de locul injectrii. Ca i n cazul tuturor preparatelor de insulin, durata de aciune a
Insulinei lispro este n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatura i
activitatea fizic.
3. Insulina lispro poate s fie administrata i intravenos, de exemplu pentru controlul
glicemiei n timpul cetoacidozei, bolilor acute sau n perioadele intra- i
postoperatorii.
III. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulin lispro, se recomand o
monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu
creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare
suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi
necesar, de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via
al pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care
cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La
aceti pacieni se recomand monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de
insulin lispro.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
Hipoglicemia.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul
zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic,
stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c
o posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul
insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau
cu o alt marc trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict.
Dac este utilizat asocierea cu pioglitazon, pacienii trebuie supravegheai pentru
identificarea de semne i simptome ale insuficienei cardiace, cretere n greutate i
edeme.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulina lispro sunt n principal
dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor
produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai frecvent reacie advers.
Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu
necesarul de insulin.
Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.
VII. ntreruperea tratamentului : decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet,
medici desemnai.
DCI: INSULINUM ASPART

Insulina aspart este un analog de insulin cu durat scurt de aciune . O unitate de


insulin aspart (obinut prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces
cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulin aspart baz anhidr.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin aspart


Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd
este necesar tratamentul cu insulin.
II. Doze i mod de administrare
1. Doza de insulin aspart este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan
cu necesitile pacientului. De regul, insulina aspart trebuie utilizat n asociere cu
insuline cu aciune intermediar sau prelungit injectate cel puin o dat pe zi.
2. Insulina aspart are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina
uman solubil. Datorit debutului su rapid, insulina aspart trebuie administrat, n
general, imediat nainte de mas. Atunci cnd este necesar, insulina aspart poate fi
administrat imediat dup mas.
3. Insulina aspart se administreaz subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, n
regiunile deltoidian sau gluteal. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaie n
cadrul aceleiai regiuni anatomice. Atunci cnd se injecteaz subcutanat n peretele
abdominal, debutul aciunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se
manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3 - 5 ore. Ca i n
cazul celorlalte insuline, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul
sanguin, temperatur i activitatea fizic. Ca i n cazul altor insuline, administrarea
subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect din alte
locuri de injectare. Totui, indiferent de locul injectrii, debutul aciunii este mai rapid
dect pentru insulina uman solubil. Insulina aspart poate fi utilizat n PCSI n pompe
adecvate pentru perfuzia de insulin. PCSI trebuie administrat n peretele abdominal.
4. De asemenea, dac este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de
ctre personal medical de specialitate.
III. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulin aspart, se recomand o
monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu
creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare
suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar,
de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al
pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La
aceti pacieni se recomand monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de
insulin aspart.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul
zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic,
stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o
posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul
insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o
alt marc trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict. La pacienii care
utilizeaz insulina aspart poate fi necesar creterea frecvenei administrrilor sau o
modificare a dozelor fa de insulinele folosite obinuit. Dac este necesar ajustarea
dozelor, aceasta poate fi fcut la primele doze sau n primele sptmni sau luni de
tratament.
Dac este utilizat asocierea cu pioglitazona, pacienii trebuie supravegheai pentru
identificarea de semne i simptome ale insuficienei cardiace, cretere n greutate i
edeme
Sigurana i eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt
disponibile date
Vrstnici (cu vrsta 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat i la pacienii
vrstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i doza de insulin aspart
trebuie ajustat n funcie de necesitile individuale
Sarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat n timpul sarcinii. Datele provenite din studiile
clinice nu indic nicio reacie advers asupra sarcinii sau sntii ftului/nou nscutului
a insulinei aspart, comparativ cu insulina uman.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz insulina aspart sunt n principal
dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor
produse de insulina, hipoglicemia este, n general, cea mai frecvent reacie advers.
Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul
de insulin.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit la locul de
injectare. Cele mai multe reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic
dispar n cteva zile, pn la cteva sptmni, pe parcursul tratamentului.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet,
medici desemnai.
DCI: PLERIXAFOR

Indicaie
n asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite)
pentru creterea mobilizrii de celule stem hematopoietice n sngele periferic
pentru recoltarea n vederea transplantului autolog ulterior la pacienii cu limfom i
mielom multiplu ai cror celule se mobilizeaz greu.

Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Doza recomandat de plerixafor este de 0,24 mg/kg i zi. Trebuie administrat
prin injecie subcutanat cu 6 - 11 ore nainte de iniierea fiecrei afereze, dup
administrarea n prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor
formatoare de granulocite (G-CSF). Avnd n vedere creterea expunerii odat cu
creterea greutii corporale, doza de plerixafor nu trebuie s depeasc 40 mg pe
zi.
Se administreaz timp de 2 - 4 (i pn la 7) zile consecutive.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)

Efecte hematologice
- Hiperleucocitoz
Administrarea de plerixafor n asociere cu G-CSF crete numrul de leucocite
circulante, precum i populaiile de celule stem hematopoietice. n timpul
tratamentului trebuie monitorizat numrul leucocitelor din snge. Administrarea la
pacienii cu numrul de neutrofile din sngele periferic peste 50 x 109/l trebuie
efectuat pe baza evalurii clinice.
- Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicaie cunoscut a aferezei i a fost observat la
pacienii tratai cu plerixafor. Numrul de plachete trebuie monitorizat la toi
pacienii tratai i supui aferezei.
Reacii alergice
Plerixafor a fost mai puin frecvent asociat cu poteniale reacii sistemice legate
de injectarea subcutanat, cum sunt urticarie, tumefacie periorbitar, dispnee sau
hipoxie. Simptomele au rspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice,
corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan. Trebuie
luate msuri de precauie adecvate din cauza riscului de apariie a acestor reacii.
Reacii vasovagale
Dup injectarea subcutanat, pot aprea reacii vasovagale, hipotensiune arterial
ortostatic i/sau sincop. Trebuie luate msuri de precauie adecvate din cauza
riscului de apariie a acestor reacii.
Splenomegalie
Posibilitatea ca plerixaforul n asociere cu G-CSF s provoace mrirea splinei nu
poate fi exclus. Din cauza apariiei foarte rare a rupturilor de splin dup
administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor n asociere cu G-CSF,
care raporteaz dureri abdominale superioare stngi i/sau dureri scapulare sau n
umr trebuie evaluate din punct de vedere al integritii splinei.
Sodiu
Mozobil conine mai puin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doz, adic practic
"nu conine sodiu".

Criterii de excludere din tratament


Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

Prescriptori: medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical,


dup caz.
DCI: SAPROPTERINUM

Criterii de includere:
- Pacieni aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic
de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificai c
rspund la un astfel de tratament.
- Pacieni aduli, adolescent i copii de toate vrstele cu diagnostic de
hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterin (BH4) care au fost
identificai c rspund la un astfel de tratament.

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de


tratament)

n timpul administrrii sapropterinei, este necesar monitorizarea activ a


ingestiei de fenilalanin din diet, precum i a ingestiei totale de proteine, pentru a
asigura un control adecvat al concentraiei plasmatice de fenilalanin i echilibrul
nutriional.
Deoarece HFA determinat fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afeciune
cronic, odat ce se demonstreaz rspunsul la tratament, se recomand
administrarea ca tratament de lung durat.

FCU
Doza de iniiere a tratamentului cu sapropterina la pacienii aduli, adolesceni i
copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dat pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei ntre 5
i 20 mg/kg/zi, pentru a obine i menine concentraiile plasmatice adecvate de
fenilalanin, recomandate de medic.

Deficitul de BH4
Doza de iniiere a tratamentului la pacienii aduli, adolesceni i copii cu deficit
de BH4 este de 2 pn la 5 mg/kg greutate corporal, o dat pe zi. Doza poate fi
ajustat pn la 20 mg/kg i zi.

Ajustarea dozei
Doza zilnic calculat pe baza greutii corporale trebuie rotunjit pn la cel
mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doz zilnic calculat de 401 mg pn
la 450 mg trebuie rotunjit descresctor la 400 mg. O doz calculat de 451 mg
pn la 499 mg trebuie rotunjit cresctor pn la 500 mg.
Este posibil s fie necesar s se mpart doza zilnic total n 2 sau 3 prize,
repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-
PARACLINICI I PERIODICITATE)

Concentraiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate nainte de iniierea


tratamentului, la o sptmn dup nceperea tratamentului cu doza de iniiere
recomandat i sptmnal timp de peste o lun la fiecare ajustare a dozei.
Un rspuns satisfctor este definit ca o reducere >/= 30% a concentraiilor
plasmatice de fenilalanin sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la
concentraiile plasmatice de fenilalanin definite pentru fiecare pacient n parte de
ctre medicul curant. Pacienii care nu vor atinge acest nivel de rspuns n timpul
perioadei test de o lun, trebuie considerai ca non-responsivi.
Evaluri clinice regulate (monitorizarea concentraiilor plasmatice de
fenilalanin i tirozin, a aportului nutriional i a dezvoltrii psihomotorii).

Criterii de excludere
non-responsivi
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriie i boli metabolice, medici din specialitatea
pediatrie din unitatile sanitare nominalizate pentru derularea programului, cu aprobarea comisiei
de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate
DCI: INSULINUM LISPRO

Insulina lispro este un analog de insulin cu profil al activitii care este foarte asemntor cu
acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioad de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este
constituit din suspensie de protamin a insulinei lispro. Un ml conine 100 U (echivalent cu 3,5
mg) insulin lispro (de origine ADN recombinant produs pe E.coli)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Insulina lispro este indicat n tratamentul pacienilor cu diabet zaharat care necesit insulin
pentru meninerea homeostaziei glucozei.

II. Doze i mod de administrare:

1. Doza de Insulina lispro este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu


necesitile pacientului.

2. Insulina lispro se poate administra n asociere cu insulina lispro cu durata scurta de


actiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanat. Insulina lispro nu
trebuie administrat intravenos.

3. Administrarea subcutanat trebuie fcut la nivelul braelor, coapselor, feselor sau


abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotat, astfel nct acelai loc s nu fie
folosit mai frecvent dect aproximativ o dat pe lun.

4. Insulina lispro are un profil al activitii care este foarte asemntor cu acela al unei insuline
bazale (NPH) pe o perioad de aproximativ 15 ore. Ca i n cazul tuturor preparatelor de
insulin, durata aciunii Insulina lispro este n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin,
temperatur i activitatea fizic.

III. Monitorizarea tratamentului

n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina lispro, se recomand o monitorizare


metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a
sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic.
De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de exemplu, n caz de modificri ale greutii
corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac
survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La aceti
pacieni se recomand monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de insulin lispro.

IV. Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

Hipoglicemia

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat
insulino-dependent, poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice
potenial letale.

O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o


posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei
umane solubile.

Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o alt
marc trebuie fcut numai sub supraveghere medical strict.

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luat n considerare numai n cazul n
care se ateapt un beneficiu comparativ cu insulina obinuit.

VI. Reacii adverse

Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulina lispro sunt n principal
dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de
insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai frecvent reacie advers. Aceasta poate s
apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de insulin.

Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.

VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a


tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la
fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici
desemnai.
DCI: INSULINUM ASPART

Insulina aspart forma premixat 30 este un analog premixat de insulin ce conine


insulin aspart solubil i protamin, insulin aspart cristalizat n raport de 30/70. 1 ml
suspensie conine insulin aspart solubil/ insulin aspart cristalizat cu protamin n
raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 uniti.
Insulina aspart este produs n Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN
recombinat

I. Criterii de includere
Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 10 ani i peste, cu diabet zaharat, atunci cnd
este necesar tratamentul cu insulin.
II. Doze i mod de administrare:
1. Insulina aspart forma premixat 30 poate fi administrat n monoterapie la pacienii cu
diabet zaharat tip 2 sau n asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este
aprobat asocierea cu insulin, atunci cnd acele medicamente antidiabetice orale n
monoterapie nu realizeaz un control glicemic satisfctor. Cnd Insulina aspart forma
premixat 30 se administreaz o dat pe zi, iar doza este mai mare de 30 de uniti, n
general este recomandat s se mpart doza n dou pri i s se efectueze dou
administrri.
2. La pacienii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulin este cuprins
obinuit ntre 0,5 i 1,0 Uniti/kg i zi i poate fi asigurat total sau parial de Insulin
aspart forma premixat 30. Doza de Insulin aspart forma premixat 30 se stabilete
individual, n concordan cu nevoile pacientului.
3. Insulina aspart forma premixat 30 prezint un debut al aciunii mai rapid dect
insulina uman bifazic i trebuie administrat, n general, imediat nainte de mas.
Cnd este necesar, Insulina aspart forma premixat 30 se poate administra la scurt timp
dup mas.
4. Insulina aspart forma premixat 30 se administreaz numai subcutanat n coaps sau
peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, n regiunea fesier sau
deltoidian. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaie n cadrul aceleiai
regiuni. Ca i n cazul celorlalte insuline, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul
injectrii, fluxul sanguin, temperatur i activitatea fizic. Insulina aspart forma premixat
30 nu se administreaz niciodat intravenos.
5. Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului.
6. Insulina aspart forma premixat 30 poate fi utilizat la copii i adolesceni ncepnd
de la vrsta de 10 ani n cazul n care insulina premixat este preferat. Pentru copii cu
vrsta cuprins ntre 6 i 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu
Insulin aspart form premixat 30 la copii cu vrsta sub 6 ani.
III. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina aspart, se recomand o
monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu
creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare
suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar,
de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al
pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Posologia inadecvat sau ntreruperea tratamentului, ndeosebi n diabetul de tip 1 duce
la hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, condiii potenial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie.
Comparativ cu insulina uman bifazic, Insulina aspart forma premixat 30 poate avea
un efect mai pronunat de scdere a glicemiei pn la 6 ore dup injectare. n funcie de
pacient, poate fi necesar compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de
insulin i/sau a aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixat 30 se administreaz strict n funcie de orarul meselor.
De aceea, la pacienii cu afeciuni concomitente sau tratai cu alte medicamente care pot
ntrzia absorbia alimentelor, trebuie avut n vedere debutul rapid al aciunii.
Modificri ale concentraiei, mrcii (productorul), tipului, speciei i/sau metodei de
fabricaie) pot face necesar modificarea dozei. La pacienii tratai cu Insulina aspart
forma premixat 30 poate fi necesar modificarea posologiei folosit n cazul insulinei
lor uzuale. Dac este necesar modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima
doz sau n timpul primelor sptmni sau luni de tratament.
Experiena clinic privind folosirea insulinei aspart n timpul sarcinii este limitat. n
timpul alptrii nu exist restricii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixat
30. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil.
Totui, poate fi necesar ajustarea dozei de Insulin aspart forma premixat 30.
Asocierea Insulin aspart forma premixat 30 cu pioglitazon trebuie avut n vedere
numai dup o evaluare clinic a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau
simptome de insuficien cardiac, surplus ponderal i edeme.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulina aspart forma premixat
30 sunt n principal dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al
insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea
mare comparativ cu necesarul de insulin i de aceea, pe durata intensificrii dozajului,
este necesar o atenie special.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit . Cele mai
multe reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile,
pn la cteva sptmni, pe parcursul tratamentului.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet,
medici desemnai.
DCI INSULINUM GLULIZINA

Insulina glulizina este un analog de insulin uman cu aciune rapid produs prin
tehnologia ADN-ului recombinant utiliznd tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conine
insulin glulizin 100 Uniti (echivalent cu 3,49 mg)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina


Adulii i copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu
insulin.
II. Doze i mod de administrare
1. Regimul de doze de Insulin glulizin trebuie ajustat individual.
2. Insulina glulizin trebuie utilizat n regimuri terapeutice care includ o insulin cu durat
de aciune intermediar sau lung sau analogi de insulin bazal i poate fi utilizat n
asociere cu antidiabetice orale.
3. Insulina glulizin trebuie administrat cu puin timp (0 - 15 min) nainte de mas, in
timpul mesei sau imediat dup mas.
4. Insulina glulizin trebuie administrat subcutanat n peretele abdominal, coaps sau
muchiul deltoid sau n perfuzie continu n peretele abdominal. n cadrul aceleiai
regiuni (abdomen, coaps sau muchi deltoid), locurile injectrii i ale perfuzrii trebuie
alternate de la o injecie la alta. Viteza absorbiei i, consecutiv, debutul i durata
aciunii, pot fi influenate de locul injectrii, exerciiul fizic i ali factori. Injectarea
subcutanat n peretele abdominal asigur o absorbie puin mai rapid dect de la
nivelul altor locuri de injectare.
Insulina glulizin poate fi administrat intravenos. Administrarea pe aceast cale trebuie
efectuat de ctre personalul medical
III. Monitorizarea tratamentului
n timpul tratamentului cu insulin se recomand determinri repetate ale glicemiei prin
automonitorizare cu scopul de a evita att hiperglicemia ct i hipoglicemia.
Hipoglicemia poate s apar ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ
cu aportul alimentar i consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire
la supradozajul cu insulin glulizin.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
Hipoglicemie
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul
zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic,
stri patologice potenial letale. O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a
analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se manifest mai precoce
dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un
nou tip sau la o alt marc de insulin trebuie fcut sub supraveghere medical strict.
Dac este utilizat asocierea cu pioglitazon, pacienii trebuie supravegheai pentru
identificarea de semne i simptome ale insuficienei cardiace, cretere n greutate i
edeme.
Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate .
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulina glulizin sunt n principal
dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor
produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai frecvent reacie advers.
Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul
de insulin.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit la locul de
injectare. Cele mai multe reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic
dispar n cteva zile, pn la cteva sptmni, pe parcursul tratamentului.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet sau
medici desemnai.
DCI: PIOGLITAZONUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


1. n monoterapie:
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important, care nu tolereaz metforminul
sau la care este contraindicat, i la care valoarea HbA1c este >/= 7%, dei msurile de
respectare a stilului de via au fost aplicate i respectate de cel puin 3 luni.
Insulinorezisten important este sugerat de:
-indice de mas corporal, n continuare IMC >/= 30 kg/mp
- circumferina abdominal, n continuare CA > 94 cm la brbai i > 80 cm la femei
- alte elemente ale sindromului metabolic.
2. n terapie oral dubl, n asociere cu:
- metformin, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c >/= 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intoleran la metformin sau pentru
care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat, dei msurile de
respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree, n doz
maxim tolerat, au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3. n terapie oral tripl
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important la care, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n asociere cu derivai de sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea
HbA1c >/= 7%.
4. Pioglitazona este, de asemenea, indicat n combinaie cu insulin, la pacienii cu DZ
tip 2 i insulinorezisten important, care nu tolereaz metforminul sau la care este
contraindicat i la care HbA1c este >/= 7%, n ciuda msurilor de modificare a stilului de
via i a administrrii unei insulinoterapii n doze adecvate, pe o perioad de minim 3
luni.

II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi i, n caz de neatingere a intei dup 3 luni (HbA1c < 7%),
doza se poate crete la 45 mg/zi.
n asocierea cu insulin, doza curent de insulin poate fi pstrat dup iniierea
tratamentului cu pioglitazon. Dac pacienii raporteaz hipoglicemie, doza de insulin
trebuie sczut.
III. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie evaluat la intervale regulate, de
1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a jeun i postprandiale (acolo unde este posibil, i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse. La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
4. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii
acestora n condiiile reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.
IV. Contraindicaii
- hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- insuficien cardiac sau istoric de insuficien cardiac (stadiile NYHA I pn la IV)
- insuficien hepatic
- cetoacidoz diabetic
- neoplasm de vezic urinar confirmat n prezent sau antecedente de neoplasm de
vezic urinar
- hematurie macroscopic neinvestigat
-boala cardiac ischemic.
V.Precautii
Retenia hidric i insuficien cardiac .
Monitorizarea funciei hepatice .
Tulburri oculare .
Creterea greutii corporale: greutatea pacientului trebuie determinat periodic.
Anemia .
Hipoglicemia .
Tulburri osoase.
Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienii dializai.
Comprimatele de pioglitazon conin lactoz i de aceea nu trebuie administrate la
pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz sau
sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se
poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n
dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri
de sntate
DCI: ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburrilor senzitive din
polineuropatia diabetic.

II. Doze i mod de administrare


La aduli, n cazul tulburrilor senzitive din polineuropatie diabetic, doza
recomandat este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.

Modul i durata de administrare


Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.
(Deoarece acidul alfa-lipoic interacioneaz cu alimentele, se recomand
administrarea medicamentului a jeun, pentru a mbunti absorbia).
Deoarece polineuropatia diabetic este o boal cronic, poate fi necesar
tratament cronic. Decizia asupra fiecrui caz trebuie s aparin medicului care
trateaz pacientul.

III. Contraindicaii
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut la
acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienii produsului.

IV. Atenionri i precauii speciale


La copii i adolesceni nu se recomand tratamentul cu acidul alfa-lipoic,
deoarece nu exist experien clinic pentru aceste grupe de vrst. Deoarece nu
sunt disponibile date cu privire la sigurana administrrii acidului alfa-lipoic n
timpul sarcinii, se recomand ca pacienta, dup apariia sarcinii, s nu continue s
utilizeze acidul alfa-lipoic dect la recomandarea medicului. Nu se cunoate dac
acidul alfa-lipoic se excret n laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu
trebuie administrat niciodat n timpul alptrii.

Interaciuni cu alte produse medicamentoase, alte interaciuni


Nu se poate exclude faptul c administrarea concomitent a acidului alfa-lipoic
poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei i antidiabeticelor orale de
scdere a glicemiei crescute, poate fi potenat. De aceea, se recomand un control
glicemic repetat, mai ales la nceputul terapiei cu acid alfa-lipoic. n cazuri izolate,
poate fi necesar scderea dozei de insulin, respectiv de antidiabetice orale, pentru
a evita apariia hipoglicemiilor.
n timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de
alcool etilic, deoarece alcoolul etilic i metaboliii acestuia scad efectul terapeutic
al acidului alfa-lipoic.

V. Reacii adverse
Pn n prezent nu s-au raportat reacii adverse dup administrarea de preparate
medicamentoase care conin acid alfa-lipoic. Totui, reaciile adverse care sunt
cunoscute c apar dup administrare intravenoas nu poate fi exclus cu certitudine
n relaia administrrii acestor comprimate filmate. Ocazional, dup administrarea
rapid n perfuzie pot s apar cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La
locul de puncie sau sistemic, pot s apar reacii alergice cu urticarie i erupii
cutanate locale sau chiar oc. n cazuri izolate, dup administrarea intravenoas a
medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpur i
trombocitopatii. n cazuri izolate, datorit creterii utilizrii glucozei, pot s apar
hipoglicemii.

VI. PRESCRIPTORI
Iniierea terapiei se face de ctre medicii din specialitatea diabet zaharat,
nutriie i boli metabolice i/sau medici cu competen/atestat n diabet i/sau
medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face i de ctre
medicii de familie n doza i pe durata recomandat n scrisoarea medical.
DCI: SITAGLIPTINUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific


tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu metformin, cnd dieta i exerciiul fizic plus metforminul doza maxim
tolerat nu realizeaz un control glicemic adecvat
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu o sulfoniluree, cnd dieta i exerciiul fizic plus sulfonilureea n monoterapie
la doza maxim tolerat nu realizeaz un control glicemic adecvat i cnd metforminul
nu poate fi utilizat datorit contraindicaiilor sau intoleranei.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n
asociere cu o sulfoniluree i metformin, cnd dieta i exerciiul fizic plus terapia dual cu
aceste medicamente nu realizeaz un control glicemic adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, n asociere cu agoniti PPAR cnd dieta i
exerciiul fizic plus agonitii PPAR n monoterapie nu realizeaz un control glicemic
adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 sub form de terapie adugat tratamentului
cu insulin (cu sau fr metformin), cnd dieta i exerciiul fizic plus doza stabil de
insulin nu realizeaz un control glicemic adecvat.

II. Doze i mod de administrare


Doza de sitagliptin este de 100 mg, o dat pe zi. Se menine doza de metformin sau de
agonist PPARy, iar sitagliptina se administreaz concomitent. n cazul n care
sitagliptina este administrat n asociere cu o sulfoniluree sau insulin, trebuie avut n
vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul
hipoglicemiei. n cazul n care este omis o doz de sitagliptin, aceasta trebuie
administrat imediat dup ce pacientul i amintete. Nu trebuie administrat o doz
dubl n aceeai zi.
III. Monitorizarea tratamentului:
- de catre specialistul diabetolog, n functie de fiecare caz n parte, pe baza unor
parametri clinici i paraclinici;
- clinic: tolerana individual, indicii antropometrici, semne/simptome de reacie alergic,
semne/simptome de hipoglicemie,examen clinic complet;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun i postprandial n functie
de fiecare caz n parte, HbA1c la iniierea tratamentului i la 3 luni, ulterior la schimbarea
dozelor sau a schemei de tratament), parametrii funciei renale inainte de iniierea
tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizai la pacieni cu diabet zaharat tip 1 sau
pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2. Hipoglicemia n cazul utilizrii n asociere cu un alt antidiabetic oral. n studiile clinice
n care s-au administrat inhibitorii DPP-4 n monoterapie i n asociere cu medicamente
care nu sunt cunoscute ca determinnd hipoglicemie(de exemplu, metformin sau
pioglitazon), frecvena apariiei hipoglicemiilor a fost similar cu cele raportate la
pacienii la care s-a administrat placebo. n cazul asocierii inhibitorilor DPP-
4(sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3. Pacienii cu insuficien renal : Nu este necesar ajustarea dozei de sitagliptina la
pacienii cu insuficien renal uoar(clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La
pacienii cu insuficien renal moderat ([ClCr] >30 pana la < 50 ml/min) doza de
sitagliptin este de 50 mg/zi. La pacienii cu insuficien renal sever ([ClCr] <30
ml/min) sau cu boal renal n stadiul terminal necesitnd hemodializ sau dializ
peritoneal doza de sitagliptina este de 25 mg/zi , tratamentul poate fi administrat
indiferent de momentul dializei.
4. Pacieni cu insuficien hepatic : Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu
insuficien hepatic uoar pn la moderat. Sitagliptina nu a fost evaluat la pacienii
cu insuficien hepatic sever.
5.Pancreatita acut : utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociat cu riscul de a dezvolta
pancreatit acut.Pacienii trebuiesc informai despre simptomul caracteristic al
pancreatitei acute :durere abdominal sever,persistent.Remisiunea pancreatitei a fost
observat dup ntreruperea administrrii de sitagliptin (cu sau far tratament de
susinere).Dac se suspecteaza pancreatita, sitagliptinul i alte medicamente potenial
suspecte ,trebuiesc ntrerupte;dac pancreatita acut este confirmat ,tratamentul cu
sitagliptin nu trebuie reluat.Se recomand pruden la pacienii cu antecedente de
pancreatit.
6. Copii i adolesceni : Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandai la copii i adolescenii cu
vrsta sub 18 ani datorit lipsei datelor privind sigurana i eficacitatea medicamentului.
7. Sarcina i alptarea : Nu exist date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la
femeile gravide i n cursul alaptrii.
VI. Efecte adverse:
- cefalee;
- susceptibilitate crescut pentru infecii la nivelul cilor aeriene superioare.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului cu gliptine va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de catre un
specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Medicii prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici
specialiti cu competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar
continuarea se poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in
vigoare, n dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei
de asigurri de sntate
DCI: INSULINUM DETEMIR

Insulina detemir este un analog de insulin cu aciune prelungit utilizat ca insulin


bazal. 1 ml soluie conine insulin detemir 100 uniti (echivalent la 14,2 mg). Insulina
detemir este produs pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin detemir


Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd
este necesar tratamentul cu insulin.
II. Doze i mod de administrare:
1. Insulina detemir poate fi utilizat n monoterapie ca insulin bazal sau n combinaie
cu o insulin bolus. De asemenea poate fi utilizat n combinaie cu medicamente
antidiabetice orale i/sau agoniti de receptor GLP-1 n situaiile n care insulina detemir
este administrat n combinaie cu medicamente antidiabetice orale sau este adugat
la agoniti de receptor GLP-1, se recomand s fie administrat o dat pe zi.
2. Cnd se utilizeaz ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina
detemir trebuie administrat o dat sau de dou ori pe zi, n concordan cu necesitile
pacientului. Doza de insulin detemir trebuie ajustat individual. La pacienii care
necesit dou doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de sear poate
fi administrat seara sau nainte de culcare.
Insulina detemir se administreaz doar subcutanat.NU trebuie administrat intravenos,
deoarece poate determina hipoglicemie sever. Administrarea intramuscular trebuie de
asemenea, evitat. Insulina detemir nu trebuie utilizat n pompele de perfuzare a
insulinei.
3.Se administreaz subcutanat prin injectare n peretele abdominal, coaps, bra,
regiunea deltoidian sau n regiunea gluteal. Locurile de injectare trebuie ntotdeauna
schimbate n cadrul aceleiai regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de
aciune variaz n funcie de doz, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatur i
nivelul activitii fizice.
4. nlocuirea altor insuline cu aciune prelungit sau intermediar cu Insulina detemir,
poate necesita ajustarea dozei i a momentului administrrii. Ca n cazul tuturor
insulinelor, monitorizarea atent a glicemiei este recomandat n timpul nlocuirii i n
timpul primelor sptmni dup aceasta.
4. Poate fi necesar ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza i/sau
momentul administrrii antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu aciune scurt/rapid
asociate).
5. Insulina detemir poate fi administrat la pacienii vrstnici, cu vrsta 65 de ani.
Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vrstnici i la pacienii cu afectare
renal sau hepatic, monitorizarea glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin
detemir ajustate n funcie de necesitile individuale.
III. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulin detemir, se recomand o
monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu
creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare
suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar,
de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al
pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipieni
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
1. Insulina detemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate
determina hipoglicemii severe. Trebuie evitat administrarea intramuscular.
2. Dac insulina detemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de aciune
al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu
analogi de insulin cu aciune rapid, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un
profil de aciune cu un efect maxim mai sczut i mai ntrziat comparativ cu cel al
injectrii separate. De aceea, amestecarea insulinei cu aciune rapid i a Insulinei
detemir trebuie evitat.
3. Sarcina i alptarea. Tratamentul cu insulin detemir poate fi luat n considerare n
timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potenial beneficiu comparativ cu posibilitatea
creterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguran colectate dup
punerea pe pia a produsului nu au artat reacii adverse generate de insulina detemir
asupra sarcinii i nici malformaii sau toxicitate fetal/neonatal.
Alptarea
Nu se cunoate dac insulina determir se excret n laptele uman, Nu sunt anticipate
efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-nscui/copii alptai deoarece
insulina detemir este o peptid care se transform n aminoacizi n tractul
gastrointestinal uman. Femeile care alpteaz pot necesita ajustarea dozei de insulin
i a dietei.
.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulin detemir sunt n principal
dependente de doz i datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o
reacie advers frecvent. Poate s apar dac doza de insulin este prea mare
comparativ cu necesarul de insulin.
Reaciile la locul de injectare sunt ntlnite mai frecvent n timpul tratamentului cu
Insulin detemir, dect n timpul tratamentului cu insulin uman. Aceste reacii includ
eritem, inflamare, contuzie, tumefacie i prurit la locul de injectare. Cele mai multe
reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile, pn la
cteva sptmni, pe parcursul tratamentului.
VII. ntreruperea tratamentului : decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet,
medici desemnai.
DCI: INSULINUM GLARGINE

Insulina glargin este un analog de insulin uman cu durat lung de aciune produs
prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unitati/ml (echivalent
cu 3,64 mg ) inovativ sau biosimilar si insulina glargin 300 unitati/ml (echivalent cu
10,91 mg).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin glargin


Insulina glargin este indicat pentru aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani sau
peste, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu insulin.
Insulina glargin 300 uniti/ml este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat la
aduli. Sigurana i eficacitatea insulinei glargin 300 uniti/ml la copii i adolesceni cu
vrsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
II. Doze i mod de administrare
1.Insulina glargin trebuie administrat o dat pe zi, oricnd n timpul zilei, ns la aceeai
or n fiecare zi.Dozele i momentul administrrii insulinei glargin trebuie adaptate
individual. La pacienii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrat i n
asociere cu antidiabetice orale.
2.Stabilirea dozei de insulin i a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de ctre
medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient n parte n funcie de necesarul de
insulin stabilit pe baza evalurii clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite
i a prezenei concomitente i a altor msuri terapeutice.
3. Insulina glargin se administreaz pe cale subcutanat. prin injectare la nivelul
peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleas trebuie alternate de la o
injecie la alta.
4. Insulina glargin nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungit de aciune a
Insulinei glargin este dependent de injectarea sa n esutul subcutanat. Administrarea
intravenoas a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie sever.
III. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulin glargin, se recomand o
monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu
creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o ajustare
suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar,
de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al
pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipieni.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
La pacienii cu insuficien hepatic sau la pacienii cu insuficien renal
moderat/sever.
Sarcina i alptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii
controlate privind utilizarea sa la n cursul sarcinii i alptrii.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luat n considerare n timpul sarcinii, dac este
necesar din punct de vedere clinic.
Dac este utilizat asocierea cu pioglitazon, pacienii trebuie supravegheai pentru
identificarea de semne i simptome ale insuficienei cardiace, cretere n greutate i
edeme.
VI. Reacii adverse
Hipoglicemia, n general cea mai frecvent reacie advers la tratamentul cu insulin,
poate s apar dac doza de insulin este prea mare n raport cu necesarul de insulin.
Momentul apariiei hipoglicemiei depinde de profilul de aciune al insulinelor utilizate i,
de aceea, se modific atunci cnd se schimb regimul terapeutic.
Reacii la locul injectrii. Aceste reacii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau
inflamaie. Cele mai multe reacii minore la insuline la nivelul locului de administrare se
remit, de regul, n decurs de cteva zile pn la cteva sptmni.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet sau
medici desemnai.
DCI: COMBINAII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

Substana activ: fiecare comprimat conine pioglitazon 15 mg (sub form de


clorhidrat) i clorhidrat de metformin 850 mg.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Combinaia este indicat pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, mai
ales al celor supraponderali, care nu pot obine un control suficient al glicemiei numai cu
doza maxim tolerat de metformin administrat pe cale oral.
II. Doze i mod de administrare
1. Doza obinuit de Combinaie este de 30 mg/zi pioglitazon plus 1700 mg/zi
clorhidrat de metformin (aceast doz se obine cu un comprimat de Combinaie 15
mg/850 mg, administrat de dou ori pe zi). nainte ca pacientului s i se administreze
Combinaia trebuie luat n considerare creterea treptat a dozei de pioglitazon
(adugat dozei optime de metformin). Dac este adecvat din punct de vedere clinic,
se poate lua n considerare trecerea direct de la monoterapia cu metformin la
Combinaie.
2. Administrarea de Combinaie n timpul mesei sau imediat dup aceea poate reduce
simptomele gastrointestinale asociate cu metformin.
III. Contraindicaii
Combinaia este contraindicat la pacienii cu:
- Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipieni
- Insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (stadiile NYHA de la I la
IV)
- Boal cronic sau acut, care ar putea determina hipoxie tisular, cum ar fi insuficien
cardiac sau respiratorie, infarct miocardic recent, oc
- Insuficien hepatic
- Intoxicaie acut cu alcool, alcoolism
- Cetoacidoz diabetic sau precom diabetic
- Insuficien sau disfuncie renal (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afeciuni
acute cu potenial de deteriorare a funciei renale, cum ar fi:
- Deshidratare
- Infecie sever
- oc
- Administrare intravascular de substane de contrast cu iod
- Alptare
IV. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate de 1
- 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse). La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
1. Acidoza lactic
2. Funcia renal
3. Intervenia chirurgical
4. Administrarea unei substane de contrast care conine iod
5. Retenia de lichide i insuficien cardiac
6. Monitorizarea funciei hepatice
7. Creterea n greutate
8. Hipoglicemia
9. Tulburrile oculare
10. Ovarele polichistice
11. Altele
12.Riscul de fractur trebuie avut n vedere n cazul femeilor crora li se administreaz
pioglitazon n cadrul unui tratament pe perioad ndelungat.
13.Combinatia nu trebuie utilizat n timpul sarcinii i la femeile aflate n perioada fertil
care nu folosesc metode de contracepie. Nu se cunoate dac alptarea determin
expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaia nu trebuie utilizat de
ctre femeile care alpteaz.
VI. Reacii adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaia comprimate; cu toate acestea,
s-a demonstrat bioechivalena Combinaiei, constnd din administrarea concomitent de
pioglitazon i metformin. Reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare
a gravitii: tulburri hematologice i limfatice (anemie), tulburri oculare, tulburri
gastro-intestinale, tulburri metabolice i de nutriie (cretere n greutate) tulburri
musculo-scheletale i ale esutului conjunctiv (artralgie) tulburri renale i ale cilor
urinare (hematurie)
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se
poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n
dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri
de sntate
DCI: EXENATIDUM

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


A. Exenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2, n asociere cu
metformin i/sau cu derivai de sulfoniluree,la pacienii care nu au realizat control
glicemic adecvat.
1. n terapia dubl n asociere cu:
- metformina, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de
respectare a indicaiilor de modificare a stilului de via i de administrare a
metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c > 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intolerana la metformin sau pentru
care metformina este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat dei msurile de
respectare a stilului de via i administrarea unui derivat de sulfoniluree, n doza
maxim tolerat au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).
2. n terapia tripl
- la pacieni cu DZ tip 2 la care, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor de
modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n asociere cu derivai de
sulfoniluree, n doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.
B. Exenatida este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant
la insulin bazal, cu sau fr metformin i/ sau pioglitazon la adulii la care nu s-a
obinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze i mod de administrare
Tratamentul cu EXENATIDA poate fi iniiat cu 5 g exenatid per doz, administrate de
dou ori pe zi , n continuare BID, timp de cel puin o lun, pentru a mbunti
tolerabilitatea sau, in functie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu
eliberare prelungita de 2 mg cu administrare saptamanala. Ulterior, doza de exenatid
poate fi crescut la 10 g BID pentru forma cu administrare zilnica pentru a mbunti i
mai mult controlul glicemic.
EXENATIDA se poate administra oricnd n perioada de 60 minute dinaintea mesei de
diminea i de sear (sau a celor dou mese principale ale zilei, separate printr-un
interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXENATIDA nu trebuie administrat dup mese. Dac o injecie a fost omis,
tratamentul trebuie continuat cu urmtoarea doz programat.
Exista si varianta cu administare saptamnal / eliberare prelungit a 2mg de exenatid.
Administrarea se face n aceeasi zi din saptaman.
Fiecare doz trebuie administrat ca injecie subcutanat n coaps, abdomen sau
partea superioar a braului.
III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate de 1-
3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie
probat prin determinarea glicemiei a-jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a
HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj
terapeutic i sunt de folos la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele
propuse). La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitaii vieii
pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiena ct mai
bun.
IV. Contraindicaii
1. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 1 sau n tratamentul
cetoacidozei diabetice.
V. Precauii
1. La pacienii cu insuficien renal uoar (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu
este necesar ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienii cu insuficien renal
moderat (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creterea dozei de la 5 gla 10 g
trebuie aplicat conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienii cu nefropatii
n stadiu terminal sau cu
insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2. Pacieni cu insuficien hepatic - La pacienii cu insuficien hepatic nu este
necesar ajustarea dozajului EXENATIDA
3. Copii i adolesceni - Nu exist experien la copii i la adolesceni sub 18 ani.
4. Nu exist date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide
5. Hipoglicemia - Atunci cnd se adaug exenatida la terapia existent cu metformin,
poate fi continuat administrarea dozei curente de metformin, deoarece nu se
anticipeaz risc crescut de hipoglicemie, n comparaie cu administrarea metforminei n
monoterapie. Atunci cnd exenatida se adaug la terapia cu sulfoniluree, trebuie luat
n considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
6. Doza de EXENATIDA nu necesit ajustri de la o zi la alta n funcie de glicemia auto-
monitorizat. Cu toate acestea,auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesar,
pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienii cu diabet zaharat tip 2 care necesit
insulinoterapie din cauza insuficienei celulelor beta.
8. Injectarea intravenoas sau intramuscular a EXENATIDA nu este recomandat.
VI. Reacii adverse
Tulburari gastro-intestinale. Reacia advers cea mai frecvent raportat a fost greaa.
Odat cu continuarea tratamentului ,frecvena i severitatea tulburarilor gastrointestinale
au sczut la majoritatea pacienilor.
Reaciile la locul injectrii. De regul, aceste reacii au fost de uoare i nu au dus la
ntreruperea administrrii EXENATIDEI
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n functie de indicaii i contraindicaii de ctre specialistul
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii diabetologi, ali medici specialiti cu
competena n diabet in baza aprobrii casei de asigurari de sanatate iar continuarea se
poate face i de ctre medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, n
dozele i pe durata recomandat n scrisoarea medical i aprobarea casei de asigurri
de sntate
DCI: INSULINUM LISPRO

Insulina lispro forma premixat 25 este un analog premixat de insulin constituit din
soluie de insulin lispro 25% i suspensie de protamin a insulinei lispro 75%. - Un ml
conine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulin lispro (de origine ADN recombinant
produs pe E.coli).
Insulina lispro forma premixat 50 este un analog premixat de insulin constituit din
soluie de insulin lispro 50% i suspensie de protamin a insulinei lispro 50%. - Un ml
conine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulin lispro (de origine ADN recombinant
produs pe E.coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin lispro formele premixate


Insulina lispro formele premixate 25 i 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienilor cu
diabet zaharat care necesit insulin pentru meninerea homeostaziei glucozei.
Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luat n considerare numai n cazul n care se
ateapt un beneficiu comparativ cu insulina obinuit.
II. Doze i mod de administrare
1. Doza de Insulin lispro este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan
cu necesitile pacientului.
2. Insulina lispro forma premixat 25 i forma premixat 50 trebuie administrate numai
prin injectare subcutanat. Dup administrarea subcutanat se observ debutul rapid i
atingerea precoce a activitii maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma
premixat 25 i forma premixat 50 s poat fi administrate foarte aproape de momentul
mesei. Ca i n cazul tuturor preparatelor de insulin, durata aciunii Insulinei lispro
form premixat 25 sau 50, este n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin,
temperatur i activitatea fizic.
V. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina lispro forma premixat 25 sau
50, se recomand o monitorizare metabolic strict. Odat cu ameliorarea controlului
metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni necesar o
ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi
necesar, de exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al
pacientului, ale momentului administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc
susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La
aceti pacieni se recomand monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de
insulin lispro form premixat.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipoglicemia
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul
zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic,
stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o
posibil hipoglicemie se manifest mai precoce dup administrare dect n cazul
insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui
pacient cu un alt tip sau cu o alt marc trebuie fcut numai sub supraveghere
medical strict.
Administrarea insulinei lispro mixat (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luat n
considerare numai n cazul n care se ateapt un beneficiu comparativ cu insulina
obinuit.
Dac este utilizat asocierea cu pioglitazon, pacienii trebuie supravegheai pentru
identificarea de semne i simptome ale insuficienei cardiace, cretere n greutate i
edeme.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Insulina lispro sunt n principal
dependente de doz i sunt datorate efectului farmacologic al insulinei., hipoglicemia
este, n general, cea mai frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza
de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de insulin.
Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.
VII. ntreruperea tratamentului: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a
tratamentului va fi luat n funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialist
diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet,
medici desemnai.
DCI: AGLUCOSIDASUM ALFA

I. Definiie
Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boal monogenic (cu transmitere
autozomal recesiv) a metabolismului glicogenului, datorat deficitului unei
hidrolaze acide lizozomale, alfa-glucozidaza, care determin acumulare
consecutiv de glicogen n toate esuturile indivizilor afectai. A fost descris n
urm cu 50 ani.
Frecvena este diferit raportat n diferite zone geografice, estimarea medie fiind
de 1/40.000.
II. Forme clinice
Boala se manifest printr-un spectru clinic, care are n comun miopatia, de
severitate variabil, dar difer prin vrsta de debut, implicarea altor organe i
severitatea evoluiei.
Cea mai sever este forma clasic (generalizat, infantil), cu debut precoce la
vrsta de sugar, caracterizat prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu
evoluie infaust naintea vrstei de 2 ani, prin insuficien cardio-respiratorie.
Boala Pompe poate debuta i dup vrsta de sugar ("late-onset"), n copilrie,
adolescen (forma juvenil) sau chiar la vrsta de adult (din a doua pn n a asea
decad de vrst) - forma adult, n care este afectat, n mod esenial, musculatura
scheletic, de obicei fr suferin cardiac. Evoluia este, n general, lent
progresiv (mai rapid la cei cu debut la vrsta mai mic), conducnd la invaliditate
i - prin afectare muscular proximal - la insuficien respiratorie.
Acumularea de glicogen este masiv la nivelul cordului, musculaturii scheletice
i n ficat n forma generalizat i este mai redus i limitat de obicei la
musculatura scheletic n forma cu debut tardiv.
Criteriile diagnostice sunt nespecifice i specifice.
Criteriile nespecifice:
- clinic:
pentru forma infantil: hipotonie muscular extrem, cardiomegalie,
hepatomegalie i macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% i respectiv 62% dintre
pacieni), cu debut la sugar sau cel trziu pn la 2 ani;
pentru forma juvenil: hipotonie muscular, cardiomegalie, hepatomegalie
i macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% i respectiv 8% dintre pacieni, cu
debut ntre 1 - 15 ani;
pentru forma adult: miopatia, hepatomegalia i macroglosia (raportate la:
100%; 4% i respectiv 4% dintre pacieni), cu debut dup vrsta de 15 ani.
- EMG: traseu de tip miogen;
- Ecocardiografie; EKG;
- ecografie hepatic (volum hepatic);
- probe funcionale respiratorii (la vrsta la care este posibil);
- enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;
- biopsia muscular: coninut crescut de glicogen.
Criterii specifice
- enzimatic: dozarea alfa-glucozidazei n leucocite (sau: fibroblati, esut
muscular). Valoarea acesteia la pacienii cu forma infantil este practic nul; la cei
cu debut tardiv, se situeaz de obicei sub 20% din valoarea martorilor;
- molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaiilor la nivelul genei -
glucozidazei (localizat pe 17q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu
pentru diagnostic.

III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de


substituie enzimatic cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).
Posologia recomandat este de 20 mg/kg/doz, n perfuzie i.v., la 2 sptmni
interval.

IV. Criteriul de includere n tratament:


- pacieni simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta
nefiind posibil deocamdat n ara noastr, se stabilete prin colaborarea cu
laboratoare de profil din strintate.

V. Monitorizarea tratamentului
- examen fizic;
- enzime musculare;
- ecocardiografie, EKG, ecografie hepatic;
- probe funcionale respiratorii (la vrsta la care este posibil efectuarea
acestora);
- chestionare de autoevaluare a calitii vieii (la vrsta la care este posibil sau
prin informaii furnizate de prini).
Singurul pacient din ara noastr cu glicogenoz tip II (late-onset), diagnosticat
specific, este monitorizat n Centrul de Patologie Genetic din Clinica Pediatrie I
Cluj.

VI. Criterii de excludere din tratament


- efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte
rare de altfel) sau angioedem (excepional semnalat);
- lipsa de complian la tratament.

VII. Prescriptori: medici n specialitatea: Pediatrie, Genetic Medical,


Medicin Intern.
PROTOCOL TERAPEUTIC N DIABETUL ZAHARAT

Diabetul zaharat definete o tulburare metabolic care poate avea etiopatogenie multipl, caracterizat prin
modificri ale metabolismului glucidic, lipidic i proteic, rezultate din deficiena n insulinosecreie,
insulinorezisten sau ambele i care are ca element de definire pn n prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).

Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ)

______________________________________________________________________________
| Diabet Zaharat tip 1 |
| autoimun |
| idiopatic |
|______________________________________________________________________________|
| Diabet Zaharat tip 2 |
| cu predominana insulinorezistenei asociat cu deficit relativ de insulin|
| cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten |
|______________________________________________________________________________|
| Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) |
|______________________________________________________________________________|
| Diabet Gestaional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii) |
|______________________________________________________________________________|

CLASIFICAREA ETIOLOGIC I STADIAL A DIABETULUI

______________________________________________________________________________
| Stadii evolutive| Normoglicemie| Hiperglicemie |
|_________________|______________|_____________________________________________|
| Tipuri de | Glicoreglare |Alterarea | Diabet zaharat |
| diabet | normal |toleranei|__________________________________|
| | |la gluc. |Nu necesit|Necesit|Necesit |
| | |Glicemie |insulin |insulin|insulin |
| | |bazal | |pentru |pentru |
| | |modificat| |control |supravieuire|
|_________________|______________|__________|___________|________|_____________|
| DZ tip 1 | <---------|----------|--------------------------------> |
| | | | |
| DZ tip 2 | <---------|----------|----------------> |
| | | | |
| Alte tipuri | | | |
| specifice | <---------|----------|----------------> |
| | | | |
| Diabet | | | |
| gestaional | <---------|----------|----------------> |
|_________________|______________|__________|__________________________________|

ntreaga lume se confrunt cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorat occidentalizrii modului de via,
mbtrnirii populaiei, urbanizrii, care au drept consecine modificri ale alimentaiei, adoptarea unui stil de via
sedentar i dezvoltarea obezitii. Prevalena DZ difer semnificativ n funcie de populaia studiat, vrst, sex,
statutul socio-economic i stilul de via. Prediciile pentru anul 2025 sunt ngrijortoare i conform aprecierilor
ADA, prevalena DZ va atinge 9%.
Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere
financiar i care pstreaz n acelai timp calitatea ngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina
este utilizat n tratamentul ambelor tipuri de DZ, n cuprinsul protocolului se fac referine la utilizarea insulinei att
n DZ de tip 2, ct i n DZ de tip 1.
DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiena beta-celular progresiv, rezisten la insulin i creterea produciei
hepatice de glucoz. Diferitele modaliti terapeutice reflect att acest caracter progresiv ct i heterogenitatea
bolii rezultat, ntre altele, din asocierea n cote-pri diferite ale acestor defecte patogenetice principale.
Protocolul sugereaz modaliti generale de abordare terapeutic (farmacologice i nefarmacologice) n DZ nou
descoperit, precum i pe parcursul istoriei naturale a bolii.
intele terapeutice sunt cele menionate n ghidurile IDF, ADA i EASD. Aplicarea lor va fi ns individualizat
n funcie de situaia clinic, vrst, prezena comorbiditilor i de sperana de via.

Tratamentul nefarmacologic
Scop: modificarea stilului de via.
Se bazeaz pe educaie medical terapeutic, viznd n principal dietoterapia i efortul fizic.
Tratamentul nefarmacologic este meninut obligatoriu pe tot parcursul bolii.
Poate fi ncercat, ca unic modalitate terapeutic, doar la pacienii cu forme uoare de DZ (de exemplu la
pacienii la care dup 3 luni de terapie cu metformin, n doze minime, se ating intele terapeutice).

Tratamentul farmacologic
Antidiabetice orale:
- n monoterapie
- n terapie combinat
Insulinoterapia

Antidiabeticele orale
1. Monoterapia
Biguanidele sunt prima opiune terapeutic, de la dg. DZ.
n cazul n care pacientul prezint intoleran la biguanide i are IMC < 30 kg/m2 se indic monoterapie cu
sulfonilureice.
Iniial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creterii ulterioare, n funcie de toleran i rspuns.
Eficiena tratamentului se evalueaz la 1 - 3 luni.
Dac nu se obin intele terapeutice, n condiiile complianei la tratament i regim alimentar, se poate trece la
terapie combinat. n privina acesteia, prima opiune este un sulfonilureic.
2. Terapia oral combinat
Se instituie cnd:
a. monoterapia oral este ineficient
b. la pacieni cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a jeun >/= 240 mg/dL, dar < 300 mg/dL (corpi cetonici
urinari abseni) i/sau HbA1c >/= 9,0% dar < 10,5%:
- BMI >/= 25 Kg/m2:
biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, n funcie de rspunsul glicemic,
eventual pn la atingerea dozelor "maximale".
n cazul n care, sub tratament cu doze maximale n terapie combinat dubl, intele glicemice nu pot fi atinse sau
meninute (la pacient compliant), este indicat instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripl de ADO.
- BMI < 25 Kg/m2:
dac simptomatologia nu este pregnant, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid pn la
atingerea dozelor maximale.
Dac simptomatologia hiperglicemic este pregnant (sete, poliurie) i se nsoete de scdere ponderal, se poate
opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulin rapid n trei prize, iniial). Ulterior, pe parcursul
spitalizrii tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulin care servete cel mai
bine sntatea i calitatea vieii pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia oral, dac sunt premise de succes.
n funcie de comorbiditi, contraidicaii sau intolerana la ADO, se poate opta de la nceput pentru tratament cu
insulin.
c. glicemia a jeun >/= 300 mg/dL i/sau HbA1c >/= 10,5%. n aceast situaie de obicei spitalizarea este necesar
i, cel puin iniial, se impune tratamentul cu insulin. n funcie de evoluia ulterioar (echilibrare metabolic
rapid, necesar de insulin n scdere) se poate ncerca nlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie oral.
3. Insulinoterapia
Conform UKPDS, n momentul diagnosticului, pacienii cu DZ tip 2 prezint o reducere cu 50% a funciei beta-
celular. Ulterior, funcia beta-celular continu s scad progresiv cu o rat de aproximativ 4% pe an. n
consecin, mai devreme sau mai trziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitani.
n funcie de anumite stri sau comorbiditi, insulinoterapia este indicat n:
- sarcin i lactaie, intervenii chirurgicale, boli hepatice sau renale ntr-o faz evolutiv avansat, stri acute
severe.
- pacienii care nu tolereaz ADO sau au contraindicaii la ADO
- la pacienii cu terapie oral n doze maximale care, n pofida complianei la tratament, nu pot atinge intele
terapeutice.
- la pacienii cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a jeun >/= 300 mg/dL i/sau HbA1c > 10,5%.
- la pacienii care, n lipsa altor comorbiditi, prezint scdere ponderal progresiv.
- cnd medicul curant consider oportun acest lucru.

Iniierea insulinoterapiei
Opiunile obinuite sunt:
- insulin bazal: se folosete insulina intermediar sau cu durat de aciune prelungit (24 ore)
- insulin bifazic
- asociere de insulin bazal cu insulin prandial (cu aciune rapid sau scurt)
La pacienii cu insuficien secundar a terapiei cu ADO, de obicei vrstnici, schema cea mai des utilizat const
n insulin bazal (insulin intermediar sau insulin cu durat lung de aciune) administrat la culcare (8 - 10
uniti iniial) asociat cu ADO n cursul zilei. Dozele de insulin se titreaz pentru obinerea unei glicemii a jeun <
110 mg/dL n sngele capilar sau < 125 mg/dL n plasma venoas.
n cazul n care pacientul nu are o secreie suficient de insulin endogen pentru a menine euglicemia n cursul
zilei, se trece la tratament cu 2 injecii pe zi de insulin intermediar bazal sau premixat (bifazic) sau la o
schem cu injecii multiple de insulin.
intele terapeutice vor fi adaptate n funcie de sperana de via, de comorbiditi, de posibilitile pacientului de
automonitorizare i control.

INTELE GLICEMICE

IDF
Risc sczut Risc arterial Risc microvascular
HbA1c </= 6,5% > 6,5% > 7,5%
Glicemia a jeun < 110 >/= 110 > 125
i preprandial:
(plasma venoas) mg/dl
Glicemia n snge
Capilar (mg/dl) a jeun: < 100 >/= 100 >/= 110
postprandial: < 135 >/= 135 > 160

ADA
HbA1c (similar DCCT): < 7,0%
Glicemie capilar preprandial: 90 - 130 mg/dl
Glicemie capilar postprandial: < 180 mg/dl

RECOMANDRI

1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie urmrit la intervale regulate, prin determinarea glicemiei
bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie probat prin
determinarea glicemiei a jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj terapeutic i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse.
4. La rezultate similare (n termenii intelor terapeutice i ai calitii vieii pacientului) vor fi meninute schemele
terapeutice cu un raport eficien-cost ct mai bun.
5. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii acestora n condiiile
reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.
6. De regul, tratamentul DZ tip 2 trebuie nceput cu metformin.
7. Tripla asociere de ADO se va folosi doar n cazuri bine selectate, preferndu-se introducerea, n caz de eec al
dublei asocieri de ADO, precoce a insulinoterapiei.
8. Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datoreaz i altor efecte, independente de puterea lor
hipoglicemiant. Deoarece hipoglicemia este mai puin frecvent n cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid,
gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezint un avantaj terapeutic la
pacienii vrstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficien renal moderat (clearance la creatinin > 60 mg/dl)
i cu risc cardiovascular crescut (nu mpiedic precondiionarea ischemic).
9. Gliquidona, fiind lipsit de eliminare renal, i glipizida pot fi administrate la pacienii cu insuficien renal
cronic moderat.
10. Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanat n funcie de situaiile n care preparate specifice ofer anumite
avantaje terapeutice. Dac criteriul efectului hipoglicemiant este determinant n alegerea sulfonilureicului, atunci se
va opta pentru preparatul care, la aceeai poten, are preul cel mai redus.
11. Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c < 8.5% - 9,0%
deoarece la aceast categorie de pacieni hiperglicemia postprandial este principalul contributor la creterea
HbA1c. n cadrul acestei categorii vor fi selectai cei la care modul de via nu le permite un numr fix de mese
zilnice i un orar regulat al lor.
12. Tiazolidindionele (TZD): n monoterapie pot fi administrate n terapia persoanelor cu DZ tip 2,
supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleran la biguanide (sau contraindicaii) i la care
nu exist contraindicaii pentru TZD. De asemenea, pot fi administrate n asociere cu biguanide dac monoterapia
cu biguanide nu duce la atingerea intelor terapeutice, n cazurile indicate. Prezentm protocol separat.
13. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) amelioreaz controlul glicemic prin medierea creterii valorilor
hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) i polipeptidul
insulinotrop dependent de glucoz (PIG), sunt eliberai din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraiile lor cresc
ca rspuns la ingestia de alimente. Aceti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat n reglarea fiziologic
a homeostaziei glucozei. Cnd concentraiile glucozei n snge sunt normale sau crescute, PGL-1 i PIG cresc
sinteza i eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin ci de semnalizare intracelular care implic AMP-
ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat
mbuntirea rspunsului celulelor beta la glucoz i stimularea biosintezei i eliberrii insulinei. n cazul unor
concentraii mai mari de insulin, preluarea glucozei n esuturi este crescut. n plus, PGL-1 reduce secreia de
glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraiile reduse de glucagon, mpreun cu concentraiile mai mari de
insulin, duc la o producie hepatic mai redus de glucoz, determinnd scderea glicemiei. Efectele PGL-1 i PIG
sunt dependente de glucoz, astfel nct atunci cnd concentraiile glucozei n snge sunt mici nu se observ
stimularea eliberrii de insulin i supresia secreiei de glucagon de ctre PGL-1. Att pentru PGL-1 ct i pentru
PIG, stimularea eliberrii de insulin este intensificat atunci cnd glucoza crete peste concentraiile normale. n
plus, PGL-1 nu afecteaz rspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 i PIG este limitat
de enzima DPP-4, care hidrolizeaz rapid hormonii endogeni n metabolii inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei
4 mpiedic hidroliza hormonilor endogeni de ctre DPP-4, crescnd astfel concentraiile plasmatice ale formelor
active de PGL-1 i PIG. Prin creterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 crete
eliberarea de insulin i scade valorile de glucagon, ntr-un mod dependent de glucoz. La pacienii cu diabet
zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificri ale valorilor insulinei i glucagonului determin scderea
hemoglobinei A_1c (HbA_1c) i scderea glicemiei a jeun i postprandiale. Prezentm protocol separat.
14. Exenatida este un mimetic al incretinei care manifest cteva aciuni antihiperglicemice ale peptidei 1
asemntoare glucagonului (GLP-1). Secvena de aminoacizi a exenatidei se suprapune parial cu cea a GLP-1
uman. S-a demonstrat c exenatida activeaz n vitro receptorul uman GLP-1 mecanismul de aciune fiind mediat
de AMP ciclic i/sau de alte ci intracelulare de semnalizare. Exenatida crete, n mod dependent de glucoz,
secreia de insulin din celulele pancreatice beta. Pe msur ce concentraiile sanguine ale glucozei scad, secreia de
insulin se reduce. Atunci cnd exenatida a fost utilizat n asociere numai cu metformina, nu s-a observat creterea
incidenei hipoglicemiei fa de asocierea placebo cu metformin, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism
insulinotrop dependent de glucoz. Exenatida suprim secreia de glucagon, despre care se tie c este inadecvat
crescut n diabetul tip 2. Concentraiile de glucagon mai mici duc la scderea produciei hepatice de glucoz. Cu
toate acestea, exenatida nu altereaz rspunsul glucagonic normal i alte rspunsuri hormonale la hipoglicemie.
Exenatida ncetinete golirea stomacului, reducnd, astfel, rata cu care apare n circulaie glucoza derivat din
alimentele ingerate. Prezentm protocol separat.

Analogii de insulin
Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic att datorit profilului farmacocinetic al
acestor insuline ct i datorit cii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulin
uman presupun administrare preprandial de la minim cu 15 minute - 45 minute n funcie de preparat, interval
adesea nerespectat de ctre pacient, fapt ce diminueaz conveniena i compliana la tratament, cu consecine
negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (n special
nocturn) i ctigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulin uman, care mpiedic tratamentul
"agresiv" n vederea obinerii intelor glicemice.
Cu scopul depirii acestor limitri ale insulinelor umane, au fost dezvoltai i lansai analogii de insulin, care
dup profilul lor de aciune sunt: rapizi (prandiali), bazali i premixai (cu aciune dual).

Analogii de insulin cu aciune rapid (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectrii
subcutanate au o absorbie mai rapid, o concentraie maxim crescut instalat rapid i o durat de aciune mai
scurt n comparaie cu insulina rapid uman.
Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, n general, imediat nainte de mas, iar atunci cnd este
necesar, administrarea poate fi imediat dup mas.
De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este mbuntit cu risc sczut de hipoglicemie (n special sever
i nocturn).

Analogii de insulin bazal (Lantus, Levemir) ofer controlul glicemiei bazale pe o durat de 24 de ore, fr
vrf pronunat de aciune. Variabilitatea i riscul de hipoglicemie sunt sczute n comparaie cu insulinele umane
bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosii att n tipul 1 de diabet ct i n tipul 2 (att n combinaie cu ADO ct i
ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina Levemir, avantajul asupra ctigului ponderal a fost demonstrat
constant n studiile din diabetul zaharat tip 1 ct i 2.
Analogii premixai de insulin, cu aciune dual (Humalog Mix 25, 50 i NovoMix 30) conin att analogul
rapid (lispro i respectiv aspart) n amestecuri fixe de 25, 50 i respectiv 30% alturi de insulina cu aciune
prelungit. Prezena analogului rapid (lispro i respectiv aspart) determin debutul rapid, cu concentraia maxim
atins rapid, permind administrarea mai aproape de mas (ntre 0 i 10 minute nainte/dup mas) iar componenta
prelungit asigur o durat de aciune de 24 de ore, mimnd cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. i aceti
analogi premixai pot fi folosii att n tipul 1 de diabet ct i n tipul 2 (cu sau fr ADO n combinaie).

Iniierea insulinoterapiei cu analogi de insulina


Iniierea insulinoterapiei cu analogi de insulin att n diabetul zaharat tip 1 ct i cel tip 2 de face de ctre
medicul diabetolog n urma deciziei acestuia, bazat pe evaluarea complex a persoanei cu diabet zaharat.

Schimbarea tratamentului insulinic cu insulin uman cu analog de insulin se face de ctre medicul
diabetolog i este recomandat a se realiza n urmtoarele situaii:
1. Orice persoan cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obinut, n ciuda unui stil de via
adecvat (diet, exerciiu fizic) i a unei compliane crescute la tratament.
2. Variabilitate glicemic crescut n pofida unui stil de via adecvat i constant.
3. Hipoglicemii recurente sau asimptomatice n ciuda unui stil de via adecvat (diet, exerciiu fizic).
4. Stil de via activ, neregulat: copii, adolesceni, aduli care prin natura activitii lor au acest stil de vi activ,
neregulat.

Indicaii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulin la grupuri populaionale speciale sau la
anumite grupe de vrst
1. Copii, adolesceni: NovoRapid de la >/= 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la >/= 6 ani, Humalog NPL >/=
12 an. n cazul n care este preferat mixtura de analog, NovoMix 30 >/= 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix
%0 >/= 12 ani
2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL
3. Alptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL NovoMix 30
4. Obezitate: Levemir
5. Insuficien renal, insuficien hepatic asociat: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL

ALTE RECOMANDRI

1. Eficiena terapiei va fi evaluat periodic, la 3 luni sau ori de cte ori este nevoie. Dac dup 3 luni nu exist
ameliorri semnificative, se evalueaz stilul de via i, dac este necesar, se trece la o etap superioar de
tratament. Dac la 3 luni exist o tendin de ameliorare a controlului metabolic, se ntrete educaia i se continu
etapa terapeutic.
2. Schemele terapeutice vor fi meninute numai dac-i demonstreaz superioritatea (cost-eficien, calitatea
vieii).

Protocoale terapeutice pentru analogii de insulin cu aciune rapid

Protocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog)

Humalog este un analog de insulin cu aciune scurt. Un ml conine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro
(de origine ADN recombinant produs pe E.coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro


Aduli, copii, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu insulin. De asemenea, Humalog este
indicat pentru stabilizarea iniial a diabetului zaharat.
Datele de la un numr mare de sarcini expuse nu evideniaz nici o reacie advers a insulinei lispro asupra
sarcinii sau asupra sntii ftului/nou-nscutului.

II. Doze i mod de administrare:


1. Doza de Humalog este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului.
2. Humalog se administreaz subcutanat, la nivelul braelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea
locurilor de injectare trebuie rotat, astfel nct s nu se foloseasc acelai loc mai frecvent dect aproximativ o dat
pe lun. Administrat subcutanat, Humalog i exercit efectul rapid i are o durat mai mic de aciune (2 pn la 5
ore), comparativ cu insulina solubil. Acest debut rapid al aciunii permite ca o injecie de Humalog s se
administreze foarte aproape n timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al aciunii n comparaie cu insulina
uman solubil se menine indiferent de locul injectrii. Ca i n cazul tuturor preparatelor de insulin, durata
aciunii Humalog este n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatura i activitatea fizic. Humalog
poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat cu insulina (PCSI) n pompe adecvate pentru perfuzia de insulin.
3. Humalog poate s fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei n timpul cetoacidozei,
bolilor acute sau n perioadele intra- i postoperatorii.

III. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina lispro, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La aceti pacieni se recomand
monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de insulin lispro.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipoglicemia

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat insulino-dependent,
poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se
manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o alt marc trebuie
fcut numai sub supraveghere medical strict.
VI. Reacii adverse
Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Humalog sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin.
Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici desemnai.

Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid)

NovoRapid este un analog de insulin cu aciune scurt. O unitate de insulin aspart (obinut prin tehnologie
ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulin aspart baz anhidr.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulin aspart


Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu
insulin. NovoRapid (insulin aspart) poate fi utilizat n timpul sarcinii. n timpul alptrii nu exist restricii
privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil.

II. Doze i mod de administrare:


1. Doza de NovoRapid este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului.
De regul, NovoRapid trebuie utilizat n asociere cu insuline cu aciune intermediar sau prelungit injectate cel
puin o dat pe zi. n mod obinuit, necesarul individual de insulina pentru aduli i copii este de 0,5 - 1,0 U/kg i zi.
n tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulin poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o
insulin cu aciune intermediar sau prelungit.
2. NovoRapid are un debut mai rapid i o durat mai scurt a aciunii dect insulina uman solubil. Datorit
debutului su rapid, NovoRapid trebuie administrat, n general, imediat nainte de mas. Atunci cnd este necesar,
NovoRapid poate fi administrat imediat dup mas.
3. NovoRapid se administreaz subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, n regiunile deltoidian sau gluteal.
Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaie n cadrul aceleiai regiuni anatomice. Atunci cnd se injecteaz
subcutanat n peretele abdominal, debutul aciunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se
manifest ntre 1 i 3 ore de la administrare. Durata aciunii este de 3 - 5 ore. Ca i n cazul celorlalte insuline,
durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatur i activitatea fizic. Ca i n
cazul altor insuline, administrarea subcutanat la nivelul peretelui abdominal asigur o absorbie mai rapid dect
din alte locuri de injectare. Totui, indiferent de locul injectrii, debutul aciunii este mai rapid dect pentru insulina
uman solubil. NovoRapid poate fi utilizat n perfuzie continu subcutanat cu insulina (PCSI) n pompe adecvate
pentru perfuzia de insulin. PCSI trebuie administrat n peretele abdominal.
4. De asemenea, dac este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de ctre personal medical de
specialitate.

IV. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulin aspart, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La aceti pacieni se recomand
monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de insulin aspart.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat insulino-dependent,
poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se
manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o alt marc trebuie
fcut numai sub supraveghere medical strict. La pacienii care utilizeaz NovoRapid poate fi necesar creterea
frecvenei administrrilor sau o modificare a dozelor fa de insulinele folosite obinuit. Dac este necesar
ajustarea dozelor, aceasta poate fi fcut la primele doze sau n primele sptmni sau luni de tratament.
Nu au fost efectuate studii la copii cu vrsta sub 2 ani.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz NovoRapid sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit la locul de injectare. Cele mai multe
reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile, pn la cteva sptmni, pe
parcursul tratamentului.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici desemnai.

Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra(R))

Insulina glulizina (Apidra(R)) este un analog de insulin uman cu aciune rapid produs prin tehnologia ADN-
ului recombinant utiliznd tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conine insulin glulizin 100 Uniti (echivalent
cu 3,49 mg)
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina - Apidra(R)
Aduli cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu insulin.

II. Doze i mod de administrare


1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual.
2. Apidra(R) trebuie utilizat n regimuri terapeutice care includ o insulin cu durat de aciune intermediar sau
lung sau analogi de insulin bazal i poate fi utilizat n asociere cu antidiabetice orale.
3. Apidra trebuie administrat cu puin timp (0 - 15 min) nainte de mas sau imediat dup mas.
4. Apidra trebuie administrat subcutanat n peretele abdominal, coaps sau muchiul deltoid sau n perfuzie
continu n peretele abdominal. n cadrul aceleiai regiuni (abdomen, coaps sau muchi deltoid), locurile injectrii
i ale perfuzrii trebuie alternate de la o injecie la alta. Viteza absorbiei i, consecutiv, debutul i durata aciunii,
pot fi influenate de locul injectrii, exerciiul fizic i ali factori. Injectarea subcutanat n peretele abdominal
asigur o absorbie puin mai rapid dect de la nivelul altor locuri de injectare.

II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


n timpul tratamentului cu insulin se recomand determinri repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu
scopul de a evita att hiperglicemia ct i hipoglicemia. Hipoglicemia poate s apar ca rezultat al unui exces de
activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar i consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu
privire la supradozajul cu insulin glulizin.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat insulino-dependent,
poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice potenial letale. O consecin
farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se manifest mai
precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o alt
marc de insulin trebuie fcut sub supraveghere medical strict. Modificri n ceea ce privete concentraia,
marca (productorul), tipul (normal, NPH, lent etc.), i/sau metoda de fabricaie pot determina modificri ale
regimului de doze. Poate fi necesar i ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.
Nu exist date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizin la femeile gravide. Este necesar pruden
atunci cnd medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenial monitorizarea atent a glicemiei. Nu se
cunoate dac insulina glulizin se excret n laptele uman, dar, n general, insulina nu se elimin n laptele matern
i nu se absoarbe dup administrare oral. Mamele care alpteaz pot necesita ajustarea dozei de insulin i a dietei.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Apidra sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit la locul de injectare. Cele mai multe
reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile, pn la cteva sptmni, pe
parcursul tratamentului.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet sau medici desemnai.

Protocoale terapeutice pentru analogii premixai

Protocol terapeutic Humalog Mix 25, Humalog Mix 50

Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluie de insulin lispro 25% i suspensie de
protamin a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluie de insulin lispro 50% i suspensie de
protamin a insulinei lispro 50%. - Un ml conine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN
recombinant produs pe E.coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro


Humalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat care necesit insulin
pentru meninerea homeostaziei glucozei.
Datele de la un numr mare de sarcini expuse nu evideniaz nici o reacie advers a insulinei lispro asupra
sarcinii sau asupra sntii ftului/nou-nscutului.

II. Doze i mod de administrare:


1. Doza de Humalog este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile pacientului.
2. Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanat. Dup administrarea subcutanat
a Humalog Mix25, Mix50 se observ debutul rapid i atingerea precoce a activitii maxime. Aceasta permite ca
Humalog Mix25, Mix50 s poat fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de aciune a
componentei suspensie de protamin a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similar cu aceea a unei insuline
bazale (NPH). Aciunea n timp a oricrei insuline poate s varieze considerabil la persoane diferite sau n diferite
perioade de timp la aceeai persoan. Ca i n cazul tuturor preparatelor de insulin, durata aciunii Humalog Mix
este n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatura i activitatea fizic.

V. Monitorizarea tratamentului
n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina lispro, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La aceti pacieni se recomand
monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de insulin lispro.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipoglicemia

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat insulino-dependent,
poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se
manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o alt marc trebuie
fcut numai sub supraveghere medical strict.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luat n considerare numai n cazul n care se ateapt
un beneficiu comparativ cu insulina obinuit.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Humalog sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin.
Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet, medici desemnai.

Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30


NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce conine insulina aspart solubil i protamin insulin aspart
cristalizat n raport de 30/70. O unitate de insulina aspart (obinut prin tehnologie ADN recombinant n
Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulin aspart baz anhidr.

I. Criterii de includere
Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul
cu insulin.

II. Doze i mod de administrare:


1. NovoMix 30 poate fi administrat n monoterapie la pacienii cu diabet zaharat tip 2 sau n asociere cu
medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobat asocierea cu insulin, atunci cnd acele medicamente
antidiabetice orale n monoterapie nu realizeaz un control glicemic satisfctor. Pentru pacienii cu diabet zaharat
tip 2, doza iniial recomandat de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun i 6 U la cin (masa de sear). De
asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dat pe zi, tratamentul poate fi iniiat cu 12 U la cin (masa de
sear). Cnd NovoMix 30 se administreaz o dat pe zi, iar doza este mai mare de 30 de uniti, n general este
recomandat s se mpart doza n dou pri i s se efectueze dou administrri.
2. Avnd la baz rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat urmtorul ghid. n cazul unei
administrri de dou ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cin trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului
dejun, iar pentru evaluarea dozei de diminea, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei.

______________________________________________
| Valoarea glicemiei pre-prandial | Ajustarea |
| | dozei de |
| | NovoMix 30|
|__________________________________|___________|
| < 4,4 mmol/l | < 80 mg/dL | -2 U |
|_________________|________________|___________|
| 4,4 - 6,1 mmol/l| 80 - 110 mg/dL | 0 |
|_________________|________________|___________|
| 6,2 - 7,8 mmol/l| 111 - 140 mg/dL| +2 U |
|_________________|________________|___________|
| 7,9 - 10 mmol/l | 141 - 180 mg/dL| +4 U |
|_________________|________________|___________|
| > 10 mmol/l | > 180 mg/dL | +6 U |
|_________________|________________|___________|

Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescut dac a survenit
hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi fcut o dat pe sptmn pn cnd este atins
valoarea int HbA 1c .
3. La pacienii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulin este cuprins obinuit ntre 0,5 i 1,0
Uniti/kg i zi i poate fi asigurat total sau parial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabilete individual, n
concordan cu nevoile pacientului.
4. NovoMix 30 poate fi administrat pacienilor vrstnici. Totui exist o experien limitat privind utilizarea
NovoMix 30 n asociere cu ADO la pacieni cu vrsta peste 75 de ani.
5. NovoMix 30 prezint un debut al aciunii mai rapid dect insulina uman bifazic i trebuie administrat, n
general, imediat nainte de mas. Cnd este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp dup mas.
6. NovoMix 30 se administreaz subcutanat n coaps sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea,
n regiunea fesier sau deltoidian. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaie n cadrul aceleiai regiuni.
Ca i n cazul celorlalte insuline, durata aciunii variaz n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin,
temperatur i activitatea fizic. NovoMix 30 nu se administreaz niciodat intravenos.
7. Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacientului.
8. NovoMix 30 poate fi utilizat la copii i adolesceni ncepnd de la vrsta de 10 ani n cazul n care insulina
premixat este preferat. Pentru copii cu vrsta cuprins ntre 6 i 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost
efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vrsta sub 6 ani.

III. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina aspart, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Posologia inadecvat sau ntreruperea tratamentului, ndeosebi n diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-
dependent) duce la hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, condiii potenial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina
uman bifazic, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunat de scdere a glicemiei pn la 6 ore dup injectare.
n funcie de pacient, poate fi necesar compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulin i/sau a
aportului alimentar.
NovoMix 30 se administreaz strict n funcie de orarul meselor. De aceea, la pacienii cu afeciuni concomitente
sau tratai cu alte medicamente care pot ntrzia absorbia alimentelor, trebuie avut n vedere debutul rapid al
aciunii.
Modificri ale concentraiei, mrcii (productorul), tipului, speciei i/sau metodei de fabricaie) pot face necesar
modificarea dozei. La pacienii tratai cu NovoMix 30 poate fi necesar modificarea posologiei folosit n cazul
insulinei lor uzuale. Dac este necesar modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doz sau n timpul
primelor sptmni sau luni de tratament.
Sarcina i alptarea. Experiena clinic privind folosirea insulinei aspart n timpul sarcinii este limitat. Studiile
privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evideniat nici o diferen ntre insulina aspart i insulina
uman n ceea ce privete embriotoxicitatea sau teratogenitatea. n timpul alptrii nu exist restricii privind
tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulin al mamelor care alpteaz nu prezint risc pentru copil.
Totui, poate fi necesar ajustarea dozei de NovoMix 30.
Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazon trebuie avut n vedere numai dup o evaluare clinic a riscului
pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30
trebuie iniiat cu atenie prin stabilirea treptat a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz NovoMix sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin i de aceea, pe durata intensificrii dozajului, este necesar o atenie special.
Reaciile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacie i prurit la locul de injectare. Cele mai multe
reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile, pn la cteva sptmni, pe
parcursul tratamentului.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici desemnai.

Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulin

Protocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS(R))

Insulina glargin (LantusR) este un analog de insulin uman cu durat lung de aciune produs prin tehnologia
ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml conine insulin glargin 100 Uniti
(echivalent cu 3,64 mg insulin).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargina


Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu
insulin.

II. Doze i mod de administrare


1. Lantus(R) trebuie administrat o dat pe zi, oricnd n timpul zilei, ns la aceeai or n fiecare zi.
2. La copii cu vrsta de 6 ani sau peste, eficacitatea i sigurana Lantus(R) au fost demonstrate numai n cazul n
care se administreaz seara.
3. n caz de control insuficient al glicemiei sau de tendin la episoade hiper- sau hipoglicemice, nainte de a lua
n considerare ajustarea dozei, trebuie verificate compliana pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de
injectare, corectitudinea tehnicii de injectare i toi ceilali factori relevani.
4. Nu exist diferene relevante clinic ale concentraiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei dup
injectarea Lantus(R) n regiunea abdominal, deltoidian sau a coapsei. n cadrul aceleiai regiuni, locurile
injectrii trebuie alternate de la o injecie la alta.
5. Lantus(R) se administreaz pe cale subcutanat.
6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungit de aciune a Lantus(R) este dependent de
injectarea sa n esutul subcutanat. Administrarea intravenoas a dozei uzuale subcutanate poate determina
hipoglicemie sever.
7. Dozele i momentul administrrii Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienii cu diabet zaharat tip
2, Lantus poate fi administrat i n asociere cu antidiabetice orale.
Stabilirea dozei de insulina i a algoritmului de ajustare a acesteia se va face de ctre medicul specialist
diabetolog pentru fiecare pacient n parte n funcie de necesarul de insulin stabilit pe baza evalurii clinico-
biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite i a prezenei concomitente i a altor msuri terapeutice.
Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate n diabetul zaharat tip 2 au
evideniat dou modaliti practice i eficiente de ajustare a dozei i anume:
- Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi i se
ajusteaz sptmnal n funcie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obinerea unei
glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandrilor din tabelul
ataat:

______________________________________________________
| Media glicemiilor bazale determinate| Ajustarea dozei|
| prin automonitorizare | de Lantus(R) |
|_____________________________________|________________|
| > 180 mg/dL | +8 UI |
|_____________________________________|________________|
| 140 - 180 mg/dL | +6 UI |
|_____________________________________|________________|
| 120 - 140 mg/dL | +4 UI |
|_____________________________________|________________|
| 100 - 120 mg/dL | +2 UI |
|_____________________________________|________________|

- Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi i se ajusteaz la
fiecare 3 zile, crescnd doza cu 2 UI de insulin glargina (+ 2 UI) dac media glicemiilor din ultimele 3 zile este
mai mare de 100 mg/dL.
8. Cnd se schimb un regim terapeutic care conine o insulin cu aciune intermediar sau de lung durat cu un
regim terapeutic care conine Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulin bazal i ajustarea
tratamentului antidiabetic concomitent (doza i momentul administrrii suplimentare de insuline regular sau analogi
de insulina cu aciune rapid sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturn sau
matinal precoce, pacienii care au schimbat un regim terapeutic de insulin bazal cu insulin NPH de dou ori pe
zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dat pe zi, trebuie s reduc doza zilnic de insulin bazal cu 20 - 30% n
primele sptmni de tratament. n timpul primelor sptmni, aceast reducere trebuie compensat, cel puin
parial, prin creterea dozei de insulin injectat la ora mesei, dup aceast perioad regimul terapeutic trebuie
adaptat n mod individualizat. Ca i n cazul altor analogi de insulin, pacienii care necesit doze mari de insulin
datorit prezenei anticorpilor anti-insulin uman pot s manifeste un rspuns la insulin mai bun cu Lantus(R).

III. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina glargin, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulina, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipieni.

IV. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


Datorit experienei limitate, eficacitatea i sigurana Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vrsta sub 6 ani, la
pacienii cu insuficien hepatic sau la pacienii cu insuficien renal moderat/sever.
Sarcina i alptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea
sa la n cursul sarcinii i alptrii.

VI. Reacii adverse


Hipoglicemia, n general cea mai frecvent reacie advers la tratamentul cu insulin, poate s apar dac doza de
insulin este prea mare n raport cu necesarul de insulin. Momentul apariiei hipoglicemiei depinde de profilul de
aciune al insulinelor utilizate i, de aceea, se modific atunci cnd se schimb regimul terapeutic. Datorit
furnizrii mai prelungite de insulin bazal de ctre Lantus, este mai puin de ateptat o hipoglicemie nocturn i
mai mult de ateptat o hipoglicemie matinal precoce. Se recomand pruden deosebit i sporirea supravegherii
glicemiei la pacienii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevan clinic particular, cum sunt cei cu
stenoz semnificativ a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaii cardiace sau cerebrale ale
hipoglicemiei), precum i la cei cu retinopatie proliferativ, mai ales dac nu au fost tratai prin fotocoagulare (risc
de amauroz tranzitorie consecutiv hipoglicemiei).
Reacii la locul injectrii. Aceste reacii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaie. Cele mai
multe reacii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regul, n decurs de cteva zile pn
la cteva sptmni.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet sau medici desemnai.

Protocol terapeutic pentru INSULIN DETEMIR (LEVEMIR)

Levemir este un analog de insulin cu aciune prelungit utilizat ca insulin bazal. O unitate de insulin detemir
(obinut prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conine 0,142 mg insulin detemir
anhidr. O unitate (U) de insulin detemir corespunde la o unitate internaional (UI) de insulin uman. Studiile la
pacienii cu diabet zaharat de tip 2 tratai cu insulin bazal n asociere cu antidiabetice orale au demonstrat c
controlul glicemic (HbA_1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o
cretere n greutate mai mic.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemir


Aduli, adolesceni i copii cu vrsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci cnd este necesar tratamentul cu
insulin.

II. Doze i mod de administrare:


1. Tratamentul cu Levemir n asociere cu antidiabetice orale se recomand a fi iniiat cu o doz de 10 U sau 0,1 -
0,2 U/kg, administrat o dat pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustat n concordan cu necesitile pacientului. Pe
baza rezultatelor obinute din studii, se recomand urmtoarea schem de tratament:
___________________________________________________________
| Valorile medii autodeterminate ale | Ajustarea dozei|
| glicemiei a jeun | de Levemir |
|__________________________________________|________________|
| > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) | +8 |
|__________________________________________|________________|
| 9,1 - 10,0 mmol/l (163 - 180 mg/dl) | +6 |
|__________________________________________|________________|
| 8,1 - 9,0 mmol/l (145 - 162 mg/dl) | +4 |
|__________________________________________|________________|
| 7,1 - 8,0 mmol/l (127 - 144 mg/dl) | +2 |
|__________________________________________|________________|
| 6,1 - 7,0 mmol/l (109 - 126 mg/dl) | +2 |
|__________________________________________|________________|
| Pentru o singur determinare a glicemiei | |
|__________________________________________|________________|
| 3,1 - 4,0 mmol/l (56 - 72 mg/dl) | -2 |
|__________________________________________|________________|
| < 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) | -4 |
|__________________________________________|________________|
2. Cnd se utilizeaz ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dat sau
de dou ori pe zi, n concordan cu necesitile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La
pacienii care necesit dou doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de sear poate fi
administrat seara sau nainte de culcare.
3. nlocuirea altor insuline cu aciune prelungit sau intermediar cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei i a
momentului administrrii. Ca n cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atent a glicemiei este recomandat n
timpul nlocuirii i n timpul primelor sptmni dup aceasta.
4. Poate fi necesar ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza i/sau momentul administrrii
antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu aciune scurt/rapid asociate).
5. Ca n cazul tuturor insulinelor, la vrstnici i la pacienii cu afectare renal sau hepatic, monitorizarea
glicemiei trebuie intensificat i dozele de insulin detemir ajustate n funcie de necesitile individuale.
6. Levemir se administreaz subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii
deltoidiene. Ca n cazul insulinelor umane, viteza i nivelul absorbiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci cnd
se administreaz s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, dect atunci cnd este administrat la nivelul
coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate n cadrul aceleiai regiuni anatomice.

III. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina detemir, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipieni

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie
evitat administrarea intramuscular.
2. Dac Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de aciune al uneia sau al ambelor
componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulin cu aciune rapid, de exemplu insulina
aspart, are ca rezultat un profil de aciune cu un efect maxim mai sczut i mai ntrziat comparativ cu cel al
injectrii separate. De aceea, amestecarea insulinei cu aciune rapid i a Levemir trebuie evitat.
3. Sarcina i alptarea. Nu exist experien clinic n ceea ce privete administrarea de insulin detemir n
timpul sarcinii i alptrii.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Levemir sunt n principal dependente de doz i datorate
efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacie advers frecvent. Poate s apar dac doza de
insulina este prea mare comparativ cu necesarul de insulin.
Reaciile la locul de injectare sunt ntlnite mai frecvent n timpul tratamentului cu Levemir, dect n timpul
tratamentului cu insulin uman. Aceste reacii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacie i prurit la locul de
injectare. Cele mai multe reacii la locul de injectare sunt minore i tranzitorii, adic dispar n cteva zile, pn la
cteva sptmni, pe parcursul tratamentului.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici desemnai.

Protocol Terapeutic Humalog NPL

Humalog NPL este un analog de insulin cu profil al activitii care este foarte asemntor cu acela al unei
insuline bazale (NPH) pe o perioad de aproximativ 15 ore. Humalog NPL este constituit din suspensie de
protamin a insulinei lispro. Un ml conine 100U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN
recombinant produs pe E.coli)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro


Humalog NPL este indicat n tratamentul pacienilor cu diabet zaharat care necesit insulin pentru meninerea
homeostaziei glucozei.
Datele de la un numr mare de sarcini expuse nu evideniaz nici o reacie advers a insulinei lispro asupra
sarcinii sau asupra sntii ftului/nou-nscutului.

II. Doze i mod de administrare:


1. Doza de Humalog NPL este individualizat i stabilit de ctre medic n concordan cu necesitile
pacientului.
2. Humalog NPL se poate administra n asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin
injectare subcutanat. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.
3. Administrarea subcutanat trebuie fcut la nivelul braelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea
locurilor de injectare trebuie rotat, astfel nct acelai loc s nu fie folosit mai frecvent dect aproximativ o dat pe
lun.
4. Humalog NPL are un profil al activitii care este foarte asemntor cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe
o perioad de aproximativ 15 ore. Ca i n cazul tuturor preparatelor de insulin, durata aciunii Humalog NPL este
n funcie de doz, locul injectrii, fluxul sanguin, temperatura i activitatea fizic.

IX. Monitorizarea tratamentului


n primele sptmni dup iniierea terapiei cu insulina lispro, se recomand o monitorizare metabolic strict.
Odat cu ameliorarea controlului metabolic i cu creterea consecutiv a sensibilitii la insulin, poate deveni
necesar o ajustare suplimentar a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesar, de
exemplu, n caz de modificri ale greutii corporale, ale stilului de via al pacientului, ale momentului
administrrii insulinei sau dac survin alte situaii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiena renal sau hepatic poate reduce necesarul de insulin al pacienilor. La aceti pacieni se recomand
monitorizarea atent a glicemiei i ajustarea dozelor de insulin lispro.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipoglicemia
V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau ntreruperea tratamentului, n special n diabetul zaharat insulino-dependent,
poate determina hiperglicemie i cetoacidoz diabetic, stri patologice potenial letale.
O consecin farmacodinamic a aciunii rapide a analogilor de insulin este faptul c o posibil hipoglicemie se
manifest mai precoce dup administrare dect n cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mrcii de insulin administrat unui pacient cu un alt tip sau cu o alt marc trebuie
fcut numai sub supraveghere medical strict.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luat n considerare numai n cazul n care se ateapt
un beneficiu comparativ cu insulina obinuit.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse observate la pacienii care utilizeaz Humalog sunt n principal dependente de doz i sunt
datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulin, hipoglicemia este, n general, cea mai
frecvent reacie advers. Aceasta poate s apar dac doza de insulin este prea mare comparativ cu necesarul de
insulin.
Alergia local este frecvent. Lipodistrofia la locul injectrii este mai puin frecvent.

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competena n diabet, medici desemnai.

PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONE

Protocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum i Pioglitazonum

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


1. n monoterapie:
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important, care nu tolereaz metforminul sau la care este
contraindicat, i la care valoarea HbA1c este >/= 7%, dei msurile de respectare a stilului de via au fost aplicate
i respectate de cel puin 3 luni.
Insulinorezisten important este sugerat de:
- IMC (indice de mas corporal) >/= 30 kg/m2
- CA (circumferina abdominal) > 94 cm la brbai i > 80 cm la femei
- alte elemente ale sindromului metabolic.
2. n terapie oral dubl, n asociere cu:
- metformin, la pacienii cu glicemia insuficient controlat, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor de
modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n doza maxim tolerat (valoarea HbA1c >/= 7%)
- un derivat de sulfoniluree la pacienii care prezint intoleran la metformin sau pentru care metforminul este
contraindicat, glicemia fiind insuficient controlat, dei msurile de respectare a stilului de via i administrarea
unui derivat de sulfoniluree, n doz maxim tolerat, au fost aplicate de cel puin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3. n terapie oral tripl
- la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten important la care, dup cel puin 3 luni de respectare a indicaiilor
de modificare a stilului de via i de administrare a metforminului n asociere cu derivai de sulfoniluree, n doze
maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
4. Pioglitazona este, de asemenea, indicat n combinaie cu insulina, la pacienii cu DZ tip 2 i insulinorezisten
important, care nu tolereaz metforminul sau la care este contraindicat i la care HbA1c este >/= 7%, n ciuda
msurilor de modificare a stilului de via i a administrrii unei insulinoterapii n doze adecvate, pe o perioad de
minim 3 luni. Insulina poate fi adugat terapiei cu rosiglitazona doar n cazuri excepionale i sub monitorizare
atent.
5. n orice alt caz n care, n opinia medicului curant, starea clinic a pacientului impune administrarea de
tiazolidindione.

II. Doze
Rosiglitazona: 4 mg/zi i, n caz de neatingere a intei (HbA1c < 7%), dup 3 luni doza se poate crete la 8 mg/zi.
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi i, n caz de neatingere a intei dup 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crete la 45
mg/zi.

III. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice


1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie evaluat la intervale regulate, de 1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie probat prin
determinarea glicemiei a jeun i postprandiale (acolo unde este posibil, i a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj terapeutic i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse). La rezultate similare (n termenii intelor
terapeutice i ai calitii vieii pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
4. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii acestora n condiiile
reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.

IV. Contraindicaii
1. hipersensibilitate cunoscut la rosiglitazon, pioglitazon sau la oricare dintre excipienii comprimatului
2. insuficien cardiac NYHA I - IV
3. insuficien hepatic
4. afeciuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale
5. sarcin i alptare
6. cetoacidoz diabetic, acidoz lactic, com diabetic hiprosmolar

V. Precauii
Boala cardiac ischemic.
Rosiglitazona impune pruden la pacienii cu boal cardiac ischemic. Sunt disponibile date limitate din
studiile clinice la pacienii cu boal cardiac ischemic i/sau boal arterial periferic. De aceea, ca msur de
precauie, nu este recomandat utilizarea rosiglitazonei la aceti pacieni, n special la cei cu simptome de ischemie
cardiac putnd crete riscul de accidente coronariene acute.
Retenia hidric i insuficien cardiac TZD (tiazolindionele) pot determina retenie hidric care poate
exacerba sau declana semnele sau simptomele de insuficien cardiac congestiv. Tratamentul cu TZD trebuie
ntrerupt dac survine orice deteriorare a funciei cardiace. La pacienii cu risc de insuficien cardiac (infarct n
antecedente, CIC) se va ncepe tratamentul cu doze minime i se va urmri retenia de lichide.
Monitorizarea funciei hepatice La toi pacienii trebuie msurate valorile serice ale enzimelor hepatice naintea
nceperii tratamentului cu TZD i ulterior periodic, n funcie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu
trebuie iniiat la pacienii cu o valoare seric iniial crescut a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita
superioar a valorilor normale) sau cu oricare alt manifestare de boal hepatic. Dac n timpul tratamentului cu
TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioar a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolat
ct mai curnd posibil. n cazul n care valoarea ALT rmne > 3 ori peste limita superioar a valorilor normale,
tratamentul trebuie ntrerupt.
Tulburri oculare Exist posibilitatea apariiei edemului macular la TZD; dac pacienii raporteaz tulburri de
vedere se impune consult de specialitate.
Creterea greutii corporale: greutatea pacientului trebuie determinat periodic.
Anemia
Tratamentul cu TZD este asociat cu scderea hemoglobinei n funcie de doz. La pacienii cu valori mici ale
hemoglobinei naintea nceperii tratamentului cu TZD, exist risc crescut de anemie n timpul administrrii
medicamentului.
Hipoglicemia La pacienii crora li se administreaz TZD n terapie dubl sau tripl cu un derivat de sulfoniluree
sau cu insulin exist riscul de hipoglicemie n funcie de doz i este necesar reducerea dozei de sulfoniluree sau
de insulin.
Tulburri osoase: inciden crescut a fracturilor (la nivelul piciorului, minii i braului) la pacienii de sex
feminin tratai cu tiazolindione.
Altele La pacientele cu anovulaie, datorit scderii rezistenei la insulin de TZD este posibil reluarea ovulaiei,
cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min). Pioglitazona nu impune scderea dozelor dac clearance-ul la creatinin este > 4 ml/min).
Nu se vor folosi TZD la pacienii dializai. Comprimatele AVANDIA I ACTOS conin lactoz i de aceea nu
trebuie administrate la pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz sau sindrom
de malabsorbie la glucoz-galactoz.
VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii diabetologi sau de ctre medicii cu competen/atestat n diabet n baza
aprobrii casei de asigurri de sntate, iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnai (medicin
intern, medicin de familie) n dozele i pe durata recomandate n scrisoarea medical i aprobarea casei de
asigurri de sntate.

Protocol terapeutic pentru AVANDAMET

Substana activ: fiecare comprimat conine rosiglitazon 1, 2 sau 4 mg (sub form de maleat de rosiglitazon) i
clorhidrat de metformin 500 mg (corespunztor la metformin 390 mg) sau 1000 mg.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


AVANDAMET este indicat n tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, n special al pacienilor
supraponderali:
- la care nu poate fi controlat adecvat glicemia prin administrarea de metformin n monoterapie n doz
maxim tolerat pe cale oral;
- n terapie oral tripl cu derivai de sulfoniluree, la pacienii cu control glicemic insuficient n ciuda terapiei
orale duble cu doza maxim tolerat de metformin i un derivat de sulfoniluree.

II. Doze i mod de administrare


Doza uzual iniial de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazon plus 2000 mg pe zi clorhidrat de
metformin. Dup 8 sptmni de tratament, doza de rosiglitazon poate fi crescut la 8 mg pe zi, dac este necesar
un control mai bun al glicemiei. Doza maxim zilnic recomandat de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazon
plus 2000 mg clorhidrat de metformin.
n cazul n care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi nceput imediat dup
tratamentul cu metformin n monoterapie.
Terapia oral tripl (rosiglitazon, metformin, sulfoniluree)
- Pacienii tratai cu metformin i sulfoniluree: cnd este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniiat la
o doz de 4 mg pe zi de rosiglitazon, cu doza de metformin care s substituie doza deja administrat. Creterea
dozei de rosiglitazon la 8 mg pe zi trebuie efectuat cu pruden, dup o evaluare clinic adecvat n scopul
determinrii riscului pacientului de a dezvolta reacii adverse corelate cu retenia hidric.
- Pacienii care utilizeaz tripla terapie: cnd este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona i
metformina deja administrate.
Administrarea AVANDAMET n timpul mesei sau imediat dup mas poate reduce simptomele gastro-
intestinale asociate cu administrarea metforminei.

III. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice


1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie evaluat la intervale regulate, de 1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie probat prin
determinarea glicemiei a jeun i postprandiale (acolo unde este posibil, i a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj terapeutic i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse). La rezultate similare (n termenii intelor
terapeutice i ai calitii vieii pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
4. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii acestora n condiiile
reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.

IV. Contraindicaii
AVANDAMET este contraindicat la pacienii cu:
- hipersensibilitate la rosiglitazon, clorhidrat de metformin sau la oricare dintre excipieni
- insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (stadii NYHA I - IV)
- un sindrom coronarian acut (angin instabil, IMA NonST i IMA ST)
- afeciuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisular cum sunt:
- insuficien cardiac sau respiratorie
- infarct miocardic recent
- oc
- insuficien hepatic
- intoxicaie acut cu alcool, alcoolism
- cetoacidoz diabetic sau pre-com diabetic
- insuficien renal sau disfuncie renal, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 mol/l la brbai i > 110
mol/l la femei i/sau clearance al creatininei < 70 ml/min
- afeciuni acute care au potenialul de a altera funcia renal, cum sunt:
- deshidratare
- infecie sever
- oc
- administrare intravascular a substanelor de contrast iodate
- alptare.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


1. Acidoza lactic Acidoza lactic este o complicaie metabolic foarte rar, dar sever, care poate s apar
datorit acumulrii metforminei.
2. Funcia renal Deoarece metformina este excretat prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie msurate
periodic:
- cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie renal normal
- cel puin de dou sau patru ori pe an la pacienii cu valori ale creatininemiei.
3. Intervenii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conine clorhidrat de metformin, tratamentul trebuie
ntrerupt cu 48 ore naintea unei intervenii chirurgicale programate cu anestezie general i, de obicei, nu trebuie
reluat mai devreme de 48 ore dup aceasta.
4. Administrarea substanelor de contrast iodate Administrarea intravascular a substanelor de contrast
iodate n cadrul examinrilor radiologice poate determina insuficien renal. Astfel, datorit substanei active,
metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie ntrerupt nainte de sau la momentul testului i nu va fi reluat
mai devreme de 48 ore, numai dup ce funcia renal a fost reevaluat i n cazul n care aceasta rmne normal.
5. Retenia hidric i insuficien cardiac Tiazolidindionele pot determina retenie hidric care poate exacerba
sau declana semne sau simptome de insuficien cardiac congestiv. Rosiglitazona poate determina retenie
hidric dependent de doz. Toi pacienii, ndeosebi cei crora li se administreaz concomitent terapie cu insulin,
dar i cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficien cardiac i cei cu rezerv cardiac mic, trebuie monitorizai cu
privire la semnele i simptomele de reacii adverse corelate cu retenia hidric, inclusiv creterea greutii corporale
i insuficien cardiac. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie ntrerupt dac survine orice deteriorare a funciei
cardiace. Utilizarea AVANDAMET n asociere cu o sulfoniluree sau insulin poate determina creterea riscului de
retenie hidric i insuficien cardiac. n luarea deciziei de a ncepe administrarea AVANDAMET n asociere cu o
sulfoniluree trebuie s se ia n considerare terapii alternative. Se recomand creterea monitorizrii pacientului dac
AVANDAMET este administrat n asociere n special cu insulin, dar i cu o sulfoniluree.
6. Cardiopatia ischemic Datele disponibile indic faptul c tratamentul cu rosiglitazon poate fi asociat cu un
risc crescut de apariie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la
pacienii cu boal cardiac ischemic i/sau boal arterial periferic. De aceea, ca msur de precauie, nu este
recomandat utilizarea rosiglitazonei la aceti pacieni, n special la cei cu simptome de ischemie cardiac.
7. Monitorizarea funciei hepatice La toi pacienii, trebuie msurate enzimele hepatice, nainte de nceperea
tratamentului cu AVANDAMET i ulterior, periodic, n funcie de considerentele clinice. Tratamentul cu
AVANDAMET nu trebuie iniiat la pacienii cu o valoare iniial crescut a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori
limita superioar a valorilor normale) sau cu oricare alt manifestare de boal hepatic. Dac n timpul
tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut pn la > 3 ori limita superioar a valorilor normale, valoarea
enzimelor trebuie controlat din nou ct mai curnd posibil. n cazul n care valoarea ALT rmne > 3 ori limita
superioar a valorilor normale, tratamentul trebuie ntrerupt. Dac la oricare dintre pacieni apar simptome
sugestive de disfuncie hepatic, cum sunt greaa ce nu poate fi explicat prin alte cauze, vrsturi, dureri
abdominale, fatigabilitate, anorexie i/sau urin nchis la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia
privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luat n funcie de examenul clinic, n ateptarea
rezultatelor analizelor de laborator. Dac apare icter, tratamentul trebuie ntrerupt.
8. Tulburri oculare Exist posibilitatea apariiei edemului macular la TZD; dac pacienii raporteaz tulburri
de vedere se impune consult de specialitate.
9. Creterea greutii corporale n cadrul studiilor clinice cu rosiglitazon s-a observat cretere n greutate
corelat cu doza, care a fost mai mare atunci cnd s-a utilizat n asociere cu insulina. De aceea greutatea corporal
trebuie monitorizat atent, dat fiind c aceasta poate fi atribuit reteniei hidrice, care se poate asocia cu insuficien
cardiac.
10. Anemia Tratamentul cu rosiglitazon este asociat cu scderea valorii hemoglobinei corelat cu doza. La
pacienii cu valori mici ale hemoglobinei naintea nceperii tratamentului, exist risc crescut de anemie n timpul
administrrii AVANDAMET.
11. Hipoglicemia Pacienii crora li se administreaz AVANDAMET n asociere cu o sulfoniluree sau insulin
pot prezenta risc de hipoglicemie corelat cu doza. Poate fi necesar creterea monitorizrii pacientului i reducerea
dozei medicamentului asociat.
12. Tulburri osoase Riscul de fractur (la nivelul piciorului, minii i braului) trebuie luat n considerare n
ngrijirea pacienilor tratai cu rosiglitazon, n special al celor de sex feminin.
13. Alte precauii Ca urmare a ameliorrii reactivitii la insulin, la pacientele cu anovulaie datorit rezistenei
la insulin, este posibil reluarea ovulaiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariie a sarcinii.
Deoarece comprimatele AVANDAMET conin lactoz nu trebuie utilizate de pacienii cu afeciuni ereditare rare de
intoleran la galactoz, deficit de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz.

VI. Reacii adverse


n continuare, sunt prezentate reaciile adverse pentru fiecare component a AVANDAMET.
Reacii adverse asociate cu metformin: tulburri gastro-intestinale, tulburri metabolice i de nutriie (acidoz
lactic, deficit de vitamina B12), tulburri ale sistemului nervos (gust metalic), tulburri hepatobiliare (tulburri ale
funciei hepatice, hepatit) afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat (urticarie eritem prurit)
Reacii adverse asociate cu rosiglitazon: tulburri hematologice i limfatice (anemie, leucopenie,
trombocitopenie, granulocitopenie) tulburri metabolice i de nutriie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,
hiperlipemie, cretere n greutate, creterea apetitului), hipoglicemie, tulburri ale sistemului nervos (ameeal
cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburri cardiace (insuficien cardiac, cardiopatie ischemic), tulburri musculo-
scheletice (fracturi frecvente).

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet.

Protocol terapeutic pentru AVAGLIM

Substana activ: fiecare comprimat conine maleat de rosiglitazon, echivalent cu rosiglitazon 4 mg i


glimepirid 4 mg.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obine un control
glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrat n monoterapie, i pentru care metformina
nu este adecvat, datorit contraindicaiilor sau intoleranei.

II. Doze i mod de administrare


1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. nainte de iniierea tratamentului cu
AVAGLIM trebuie efectuat o evaluare clinic adecvat pentru a stabili riscul pacientului de apariie a
hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dat pe zi, cu puin naintea sau n timpul mesei (de obicei, prima
mas principal a zilei). Dac administrarea unei doze este omis, urmtoarea doz nu trebuie mrit.
2. Dac este necesar, doza de rosiglitazon poate fi mrit dup 8 sptmni. Doza zilnic maxim recomandat
este de 8 mg rosiglitazon i 4 mg glimepirid (administrat sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg,
o dat pe zi).
3. Creterea dozei de rosiglitazon la 8 mg pe zi trebuie efectuat cu pruden, dup o evaluare clinic adecvat
n scopul determinrii riscului pacientului de a dezvolta reacii adverse corelate cu retenia hidrice.
4. n cazul n care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie s revin la terapia asociat i s ajusteze
doza de glimepirid n funcie de necesiti.

III. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice


1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie evaluat la intervale regulate, de 1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie probat prin
determinarea glicemiei a jeun i postprandiale (acolo unde este posibil, i a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj terapeutic i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse). La rezultate similare (n termenii intelor
terapeutice i ai calitii vieii pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.
4. Dup atingerea i meninerea intelor terapeutice se va testa posibilitatea meninerii acestora n condiiile
reducerii dozelor: se va testa doza minim eficient.

IV. Contraindicaii
Utilizarea AVAGLIM este contraindicat n cazul pacienilor care prezint:
- hipersensibilitate la rosiglitazon, glimepirid, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipieni
- insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (clasele NYHA I - IV)
- un sindrom coronarian acut (angin instabil, IMA NonST i IMA ST)
- insuficien hepatic
- insuficien renal sever, i anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializ renal)
- diabet zaharat insulino-dependent
- cetoacidoz diabetic sau com diabetic.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


1. Deoarece nu este indicat utilizarea AVAGLIM n asociere cu metformin, nu trebuie folosit n cadrul triplei
terapii orale a diabetului zaharat.
2. Hipoglicemia Pacienii tratai cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariie a hipoglicemiei dependente
de doz.
3. Retenia hidric i insuficien cardiac Tiazolidindionele pot determina retenie hidric care poate agrava
sau precipita semnele sau simptomele de insuficien cardiac congestiv. Rosiglitazona poate determina retenie
hidric dependent de doz. Toi pacienii, n special cei crora li se administreaz concomitent terapie cu insulin,
cei cu risc de insuficien cardiac i cei cu rezerv cardiac redus, trebuie monitorizai n privina semnelor i
simptomelor de reacii adverse corelate cu retenia hidric, inclusiv creterea n greutate i insuficien cardiac.
Dac apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie ntrerupt.
4. Asocierea cu insulin n studiile clinice a fost observat o inciden crescut a insuficienei cardiace atunci
cnd rosiglitazona este utilizat n asociere cu insulina. Insulina trebuie adugat terapiei cu rosiglitazon doar n
cazuri excepionale i sub monitorizare atent.
5. Cardiopatia ischemic Datele disponibile indic faptul c tratamentul cu rosiglitazon poate fi asociat cu un
risc crescut de apariie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la
pacienii cu boal cardiac ischemic i/sau boal arterial periferic. De aceea, ca msur de precauie, nu este
recomandat utilizarea rosiglitazonei la aceti pacieni, n special la cei cu simptome de ischemie cardiac.
6. Monitorizarea funciei hepatice n cazul tuturor pacienilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificat
nainte de nceperea tratamentului cu AVAGLIM i apoi periodic, conform raionamentului medical. Tratamentul
cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienii care prezint valori iniiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT >
2,5 ori limita superioar a valorilor normale) sau orice alt semn de afeciune hepatic. Dac n cursul tratamentului
cu rosiglitazon, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari dect limita superioar a valorilor normale, valorile
enzimelor hepatice trebuie reevaluate ct mai curnd posibil. Dac valorile ALAT se menin la valori > 3 ori mai
mari dect limita superioar a valorilor normale, tratamentul trebuie ntrerupt. Dac se observ apariia icterului,
tratamentul medicamentos trebuie ntrerupt.
7. Tulburri oculare Dup punerea pe pia, au fost raportate apariii sau agravri ale edemului macular
diabetic, cu scderea acuitii vizuale, dup folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.
8. Pacienii cu insuficien renal Pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat (clearance al creatininei
cuprins ntre 30 i 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariie a hipoglicemiei. Se recomand monitorizarea
atent.
9. Femeile cu cicluri anovulatorii, n perioada de premenopauz Ca urmare a creterii sensibilitii la
insulin, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale cror cicluri anovulatorii sunt determinate
de rezistena la insulin.
10. Creterea n greutate n cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazon s-a evideniat creterea n greutate
dependent de doz, care a fost mai mare atunci cnd s-a utilizat n asociere cu insulina. De aceea, greutatea
corporal trebuie monitorizat periodic, dat fiind c aceasta poate fi atribuit reteniei hidrice, care se poate asocia
cu insuficien cardiac.
11. Monitorizarea hematologic Tratamentul cu rosiglitazon se asociaz cu scderea dependent de doz a
valorilor hemoglobinei. n cazul pacienilor care prezint valori mici ale hemoglobinei nainte de nceperea terapiei,
n timpul tratamentului cu Avaglim exist un risc crescut de apariie a anemiei. n cursul tratamentului cu
AVAGLIM este necesar monitorizarea hematologic periodic (n special a numrului leucocitelor i
trombocitelor).
12. Tulburri osoase Riscul de fractur (la nivelul piciorului, minii i braului) trebuie luat n considerare n
ngrijirea pacienilor tratai cu rosiglitazon, n special al celor de sex feminin.
13. Intolerana la lactos Deoarece comprimatele AVAGLIM conin lactoz, pacienii cu afeciuni ereditare
rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie de glucoz-galactoz nu
trebuie s utilizeze acest medicament.
14. Sarcina i alptarea Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la
femeile gravide sau n perioada alptrii. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat n timpul sarcinii i alptrii.

VI. Reacii adverse


Reaciile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substan activ, component a Avaglim.
Reacii adverse asociate cu rosiglitazona: tulburri hematologice i limfatice (anemie, leucopenie,
trombocitopenie, granulocitopenie) tulburri metabolice i de nutriie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie,
hiperlipemie, cretere n greutate, creterea apetitului), hipoglicemie, tulburri ale sistemului nervos (ameeal
cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburri cardiace (insuficien cardiac, cardiopatie ischemic), tulburri musculo-
scheletice (fracturi frecvente).
Reacii adverse asociate cu glimepirida: tulburri hematologice i limfatice (anemie, leucopenie,
trombocitopenie, granulocitopenie) tulburri gastro-intestinale, tulburri metabolice i de nutriie (hipoglicemie),
tulburri hepatobiliare (tulburri ale funciei hepatice, hepatit) afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
(hipersensibilitate cutanat la lumin)

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, ali medici specialiti cu competen n diabet.

Protocol terapeutic pentru COMPETACT


Substana activ: fiecare comprimat conine pioglitazon 15 mg (sub form de clorhidrat) i clorhidrat de
metformin 850 mg.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Competact este indicat pentru tratamentul pacienilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali,
care nu pot obine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerat de metformin administrat pe
cale oral.

II. Doze i mod de administrare


1. Doza obinuit de Competact este de 30 mg/zi pioglitazon plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformin (aceast
doz se obine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de dou ori pe zi). nainte ca pacientului
s i se administreze Competact trebuie luat n considerare creterea treptat a dozei de pioglitazon (adugat
dozei optime de metformin). Dac este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua n considerare trecerea
direct de la monoterapia cu metformin la Competact.
2. Administrarea de Competact n timpul mesei sau imediat dup aceea poate reduce simptomele
gastrointestinale asociate cu metformin.

III. Contraindicaii
Competact este contraindicat la pacienii cu:
- Hipersensibilitate la substanele active sau la oricare dintre excipieni
- Insuficien cardiac sau antecedente de insuficien cardiac (stadiile NYHA de la I la IV)
- Boal cronic sau acut, care ar putea determina hipoxie tisular, cum ar fi insuficien cardiac sau
respiratorie, infarct miocardic recent, oc
- Insuficien hepatic
- Intoxicaie acut cu alcool, alcoolism
- Cetoacidoz diabetic sau precom diabetic
- Insuficien sau disfuncie renal (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).
- Afeciuni acute cu potenial de deteriorare a funciei renale, cum ar fi:
- Deshidratare
- Infecie sever
- oc
- Administrare intravascular de substane de contrast cu iod
- Alptare

IV. Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice


1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiena terapiei trebuie probat la intervale regulate de 1 - 3 luni.
2. Ori de cte ori se produc modificri ale schemei terapeutice, eficiena acestora trebuie probat prin
determinarea glicemiei a jeun i postprandial (acolo unde este posibil i a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi meninute doar dac demonstreaz un avantaj terapeutic i sunt de folos
la obinerea i meninerea echilibrului metabolic n intele propuse). La rezultate similare (n termenii intelor
terapeutice i ai calitii vieii pacientului) vor fi meninute schemele terapeutice cu un raport cost-eficien ct mai
bun.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare


1. Acidoza lactic: acidoza lactic este o complicaie metabolic foarte rar, dar grav, care poate aprea n urma
acumulrii de metformin.
2. Funcia renal: deoarece metformina este excretat prin rinichi, concentraiile serice de creatinin trebuie
determinate periodic:
- cel puin o dat pe an la pacienii cu funcie renal normal
- cel puin de dou pn la patru ori pe an la pacienii cu concentraii serice de creatinin la limita superioar a
valorilor normale i la persoanele vrstnice
3. Intervenia chirurgical Deoarece Competact conine clorhidrat de metformin, tratamentul trebuie ntrerupt
cu 48 de ore nainte de o intervenie chirurgical la alegerea pacientului, cu anestezie general, i de regul nu
trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dup aceea.
4. Administrarea unei substane de contrast care conine iod Administrarea intravascular a unor substane de
contrast care conin iod, n cadrul investigaiilor radiologice, poate determina insuficien renal. De aceea, datorit
substanei active metformina, administrarea de Competact trebuie ntrerupt nainte de efectuarea analizei
respective, sau la momentul efecturii analizei, i nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore dup aceea i numai
dup ce funcia renal a fost reevaluat i s-a constatat c este normal.
5. Retenia de lichide i insuficien cardiac: pioglitazona poate determina retenie de lichide, care poate
exacerba sau precipita insuficien cardiac. Cnd sunt tratai pacieni care au cel puin un factor de risc pentru
dezvoltarea insuficienei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic n antecedente sau boal arterial
coronarian simptomatic), medicii trebuie s iniieze tratamentul cu cea mai mic doz disponibil i s creasc
doza gradat. Deoarece insulina i pioglitazona sunt asociate cu retenia de lichide, administrarea concomitent de
insulin i Competact poate crete riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie ntrerupt dac apar orice
semne de deteriorare a statusului cardiac.
6. Monitorizarea funciei hepatice: se recomand ca pacienii tratai cu Competact s fie periodic monitorizai
din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toi pacienii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate
nainte de nceperea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie nceput la pacienii cu valori
iniiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioar a valorilor normale) sau care prezint
oricare alte semne de boal hepatic. Dup nceperea tratamentului cu Competact, se recomand ca valorile
enzimelor hepatice s fie monitorizate periodic, n funcie de recomandarea medicului. n cazul n care n timpul
tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari dect limita superioar a valorilor normale,
valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou ct mai curnd posibil. Dac valorile ALAT rmn > 3 x
limita superioar a valorilor normale, tratamentul trebuie ntrerupt. n cazul n care se observ apariia icterului,
tratamentul medicamentos trebuie ntrerupt.
7. Creterea n greutate: n cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazon, au existat dovezi de cretere n
greutate dependent de doz, care poate fi datorat acumulrii de esut adipos i n unele cazuri asociat cu retenia
de fluide. n unele cazuri creterea n greutate poate fi un simptom al insuficienei cardiace; prin urmare, greutatea
trebuie inut sub supraveghere atent.
8. Hipoglicemia: Pacienii crora li se administreaz pioglitazona n dubl asociere cu o sulfoniluree pot
prezenta risc de hipoglicemie dependent de doz i, o scdere a dozei de sulfoniluree poate fi necesar.
9. Tulburrile oculare: S-au raportat cazuri de prim apariie sau de agravare a edemului macular diabetic cu
scderea acuitii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazon.
10. Ovarele polichistice: Ca urmare a mbuntirii aciunii insulinei, tratamentul cu pioglitazon la pacientele
cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaiei.
11. Altele: Riscul de fractur trebuie avut n vedere n cazul femeilor crora li se administreaz pioglitazon n
cadrul unui tratament pe perioad ndelungat. Competact nu trebuie utilizat n timpul sarcinii i la femeile aflate n
perioada fertil care nu folosesc metode de contracepie. Nu se cunoate dac alptarea determin expunerea
copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de ctre femeile care alpteaz.

VI. Reacii adverse


Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat
bioechivalena Competact, constnd din administrarea concomitent de pioglitazon i metformin. Reaciile
adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii: tulburri hematologice i limfatice (anemie), tulburri
oculare, tulburri gastro-intestinale, tulburri metabolice i de nutriie (cretere n greutate) tulburri musculo-
scheletice i ale esutului conjunctiv (artralgie) tulburri renale i ale cilor urinare (hematurie)

VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului va fi luat n funcie de
indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.
VIII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii diabetologi sau de ctre medicii cu competen/atestat n diabet n baza
aprobrii casei de asigurri de sntate, iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnai (medicin
intern, medicin de familie) n dozele i pe durata recomandate n scrisoarea medical i aprobarea casei de
asigurri de sntate.
Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4)

Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind menionate att
n consensul ADA/EASD din 2008, ct i n recomandrile ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei
postprandiale elaborat de IDF n 2007 include sitagliptina n lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul
glicemiei postprandiale. Avnd n vedere absena efectelor adverse cardiovasculare, se recomand utilizarea
incretinelor n tratamentul antihiperglicemiant al pacienilor cu DZ tip 2 i boala coronarian sau insuficien
cardiac.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4)
Sunt indicai n tratamentul diabetului zaharat de tip 2:
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n asociere cu metformin, cnd
dieta i exerciiul fizic plus metforminul doza maxim tolerat nu realizeaz un control glicemic adecvat
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n asociere cu o sulfoniluree,
cnd dieta i exerciiul fizic plus sulfonilureea n monoterapie la doza maxim tolerat nu realizeaz un control
glicemic adecvat i cnd metforminul nu poate fi utilizat datorit contraindicaiilor sau intoleranei.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, pentru mbuntirea controlului glicemic, n asociere cu o sulfoniluree i
metformin, cnd dieta i exerciiul fizic plus terapia dual cu aceste medicamente nu realizeaz un control glicemic
adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, n asociere cu agoniti PPAR cnd dieta i exerciiul fizic plus agonitii
PPAR n monoterapie nu realizeaz un control glicemic adecvat.
- la pacienii cu diabet zaharat de tip 2 sub form de terapie adugat tratamentului cu insulin (cu sau fr
metformin), cnd dieta i exerciiul fizic plus doza stabil de insulin nu realizeaz un control glicemic adecvat.

II. Doze i mod de administrare


Doza de sitagliptina este de 100 mg, o dat pe zi. Se menine doza de metformin sau de agonist PPAR, iar
sitagliptinul se administreaz concomitent. n cazul n care sitagliptina este administrat n asociere cu o
sulfoniluree, trebuie avut n vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul
hipoglicemiei. n cazul n care este omis o doz de sitagliptina, aceasta trebuie administrat imediat dup ce
pacientul i amintete. Nu trebuie administrat o doz dubl n aceeai zi.

III. Monitorizarea tratamentului:


- de ctre specialist diabetolog, n funcie de fiecare caz n parte, pe baza unor parametri clinici i paraclinici;
- clinic: tolerana individual, indici antropometrici, semne/simptome de reacie alergic, semne/simptome de
hipoglicemie, examen clinic complet;
- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a jeun i postprandial n funcie de fiecare caz n parte,
HbA1c la iniierea tratamentului i la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii
lipidici), parametrii funciei renale nainte de iniierea tratamentului i periodic ulterior.
IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

V. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

1. Generale Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizai la pacieni cu diabet zaharat tip 1 sau pentru
tratamentul cetoacidozei diabetice.
2. Hipoglicemia n cazul utilizrii n asociere cu un alt antidiabetic oral n studiile clinice n care s-au
administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 n monoterapie i n asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute
ca determinnd hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazon), frecvena apariiei hipoglicemiilor a fost
similar cu cele raportate la pacienii la care s-a administrat placebo. n cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-
peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3. Pacieni cu insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei de sitagliptina la pacienii cu insuficien
renal uoar (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienii cu insuficien renal moderat sau sever,
experiena din studiile clinice cu sitagliptina este limitat. De aceea, nu este recomandat utilizarea sitagliptinei la
acest grup de pacieni.
4. Pacieni cu insuficien hepatic Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar
pn la moderat. Sitagliptina nu a fost evaluat la pacienii cu insuficien hepatic sever.
5. Copii i adolesceni Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii i adolesceni cu vrsta sub
18 ani datorit lipsei datelor privind sigurana i eficacitatea medicamentului.
6. Sarcina i alptarea Nu exist date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile
gravide i n cursul alptrii.

VI. Efecte adverse:


- cefalee;
- susceptibilitate crescut pentru infecii la nivelul cilor aeriene superioare.
VII. Retratament: decizia de ntrerupere temporar sau definitiv a tratamentului cu gliptine va fi luat n
funcie de indicaii i contraindicaii de ctre specialist diabetolog, la fiecare caz n parte.

VIII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii diabetologi sau de ctre medicii cu competen/atestat n diabet n baza
aprobrii casei de asigurri de sntate, iar continuarea se poate face i de ctre medicii desemnai (medicin
intern, medicin de familie) n dozele i pe durata recomandate n scrisoarea medical i aprobarea casei de
asigurri de sntate.
DCI: DABIGATRANUM ETEXILATUM

1. Indicaii:
Prevenia primar a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli
care au suferit o intervenie chirurgical de protezare complet a genunchiului
Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 638 (conform clasificrii
internaionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal).

2. Criterii de includere:
Toi pacienii care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi i care nu se
ncadreaz n vreunul din criteriile de excludere

3. Criterii de excludere:
- hipersensibilitate la substana activ;
- pacieni cu insuficien renal sever (clearance la creatinin mai mic de 30
ml/min);
- sngerri active, semnificative din punct de vedere clinic;
- pacieni cu insuficien hepatic, cu transaminazele mai mari de cel puin 2 ori
dect limita normal;
- greutate corporal mai mic de 50 kg sau mai mare de 110 kg, la dozele
recomandate;
- copii i adolesceni;
- sarcina i alptarea;
- leziuni sau afeciuni ce constituie un factor de risc important pentru sngerri
majore. Acestea pot include: ulceraii gastrointestinale curente sau recente, prezena
unei formaiuni tumorale maligne cu risc crescut de sngerare, leziuni recente la
nivelul creierului sau a mduvei vertebrale, intervenii chirurgicale cerebrale,
spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice
esofagiene prezente sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme
vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale;
- tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu
heparine nefracionate (HNF), heparine cu masa molecular mic, derivai
heparinici, anticoagulante orale, cu excepia cazului specific n care se modific
tratamentul anticoagulant sau atunci cnd HNF sunt administrate n dozele necesare
pentru a menine funcional cateterul venos central sau cateterul arterial;
- tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporin, itraconazol, dronedaron,
tacrolimus, ritonavir;
- protez valvular cardiac mecanic ce necesit tratament cu anticoagulante;
- administrare concomitent de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei
(SSRIs) sau inhibitori de recaptare a serotonin-norepinefrinei (SNRIs);
- administrare concomitent de rifampicin, carbamazepin sau fenitoin.

4. Tratament:
Doze:
Doza recomandat este de 220 mg o dat pe zi, administrat sub form de 2
capsule de 110 mg. Tratamentul trebuie iniiat cu o singur capsul de 110 mg
administrat n interval de 1 - 4 ore de la finalizarea interveniei chirurgicale i
trebuie continuat cu 2 capsule o dat pe zi, timp de 10 zile.
Durata tratamentului: 10 zile
Se diminueaz dozele la 75 mg, administrate la 1 - 4 ore de la finalizarea
operaiei, apoi 150 mg/zi, 2 comprimate de 75 mg, timp de 10 zile la:
- pacieni cu insuficien renal moderat (ClCr 30 - 50 ml/min.);
- pacieni cu vrsta de peste 75 ani;
- pacieni ce primesc concomitent tratament cu verapamil, amiodaron,
chinidin.

Monitorizarea tratamentului:
- evaluarea clearance-ului la creatinin. Cnd se suspecteaz o alterare a acesteia
dintr-un motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase .a.);
- se vor urmri cu atenie eventualele semne de sngerare pe toat durata terapiei
(valorile hemoglobinei i hematocritului).

5. Criterii de oprire a tratamentului


Atunci cnd apar sngerri, cu anemie i implicit scderea hemoglobinei

6. Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie i traumatologie
DCI: RIVAROXABANUM

1. Indicatii (doar pentru concentraia de 10mg)


Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacientii adulti care sunt supusi
unei interventii chirurgicale de electie pentru substitutia genunchiului (protez total a
genunchiului). Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 638 (conform
clasificrii internaionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal)
Prevenirea tromboemboliei venoase (TVP) la pacientii adulti care sunt supusi
unei interventii chirurgicale de electie pentru substitutia soldului (protez total a
oldului). Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 633 (conform clasificrii
internaionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal)

2. Criterii de includere

Toti pacientii care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi sau sold si care
nu se incadreaza in vreunul dintre criteriile de excludere ce urmeaza a fi mentionate.
3. Criterii de excludere
Insuficienta renala cu clearance la creatinina mai mic de 15 ml/minut
Insuficienta hepatica cu ciroza Child Pugh B si C, afectiuni hepatice
associate cu coagulopatie si risc hemoragic relevant din punct de vedere
clinic
Copii 0-18 ani
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
Xarelto contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerant la
galactoza, deficit de lactaza (Lapp), sau sindrom de malabsorbtie la
lactoza- galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament
Hemoragie activa, semnificativa clinic
Pacienti ce primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice
(ketoconazol, intraconazol, voriconazol, posaconazol) sau inhibitori ai
proteazei HIV (ritonavir)
Pacientii cu fracturi de sold
Pacienti sub tratament cu dronedona, rifampicina
Alaptare
Sarcina
Conducere vehicule si folosirea utilajelor la cei care prezinta sincope si
ameteli la tratamentul cu Xarelto
Leziune sau situatie considerata a avea un risc semnificativ de sangerare
majora. Aceasta poate include ulceratia gastro-intestinala curenta sau
recenta, prezenta neoplasmelor cu risc crescut de sangerare, leziune
recenta la nivelul creierului sau maduvei vertebrale, interventie chirurgicala
oftalmica recenta, cerebrala sau vertebrala, hemoragie intracraniana
recenta, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformatii arterio-
venoase, anevrism vascular sau anormalitati vasculare cerebrale sau
intraspinale majore.
Pacienti tratati concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu,
heparina nefractionata, heparina cu greutate moleculara mica
(enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de haprina (fondaparina etc.),
anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etixilat, apixaban, etc.)
exceptand situatiile de schimbare a tratamentului la sau de la rivaroxaban,
sau cand heparina nefractionata este administrate la dozele necesare
pentru a mentine deschis un cateter venos central sau arterial.
4. Tratament
Doza
Doza recomandata este de 10 mg rivaroxaban administrate pe cale orala, o data
pe zi. Doza iinitiala trebuie administrate la 6-10 ore dupa interventia chirurgicala, cu
conditia ca hemostaza sa fie restabilita.
Pentru pacientii supusi la o interventie chirurgicala pentru substituia soldului se
recomanda ca durata tratamentului sa fie de 5 saptamani. Pentru pacientii supusi unei
interventii chirurgicale pentru substituia genunchiului se recomanda ca durata
tratamentului sa fie de 2 saptamani.
Pe toata perioada tratamentului nu este necesara monitorizarea INR-ului.
Criterii de oprire a tratamentului
Sangerare gingivala, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal
(incluzand hemoragie rectala), cu determinarea unei anemii
posthemoragice, dureri gastro-intestinale si abdominale, dispepsie, greata,
constipatie, diaree, varsaturi
Reactie alergica, dermatita alergica, prurit inclusive generalizat
Hemoragie cerebral si intracraniana, sincopa
Tahicardie
Hemoragie oculara
Sindrom de compartiment secundar hemoragiei
Cresterea valorilor transaminazelor
Hemoragie la nivelul tractului uro-genital (inclusiv hematurie si menoragie),
insuficienta renala (incluzand cresterea creatininei si ureii serice)
5. Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie-traumatologie
DCI: APIXABANUM

1. Indicaii
Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienii aduli care sunt
supui unei intervenii chirurgicale de artroplastie (protezare) a genunchiului.
Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 638 (conform clasificrii
internaionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal).

2. Criterii de includere
Toi pacienii care sunt eligibili a suferi o artroplastie de genunchi i care nu se
ncadreaz n vreunul dintre criteriile de excludere.

3. Criterii de excludere
- hipersensibilitate la substana activ. Pacieni cu intoleran la galactoz, deficit
de lactoz sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz;
- pacieni cu insuficien renal sever (clearance la creatinina < 15 ml/min.);
- insuficien hepatic sever, cu ALT/AST > de 2 ori peste valorile normale sau
bilirubin total > 1,5 ori peste valorile normale;
- pacieni cu boal hepatic asociat cu coagulopatie i risc de sngerare relevant
clinic;
- sngerare activ, semnificativ clinic;
- leziune sau afeciune, dac este considerat factor de risc semnificativ pentru o
sngerare major. Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent,
prezena tumorilor maligne cu risc crescut de sngerare, traumatisme recente
cerebrale sau medulare, intervenie chirurgical recent la nivelul creierului,
mduvei vertebrale sau oftalmologic, hemoragie intracranian recent, varice
esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaii arteriovenoase, anevrisme
vasculare sau anomalii vasculare majore intravasculare sau intracerebrale;
- tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu
heparina nefracionat (HNF), heparine cu greutate molecular mic (enoxaparin,
daltoparin), derivate de heparin (fondaparinum), anticoagulante orale (warfarina,
rivaroxaban, dabigatran etc.), cu excepia situaiilor specifice n care se realizeaz
schimbarea tratamentului anticoagulant sau n care se administreaz HNF n dozele
necesare pentru a menine deschis un cateter central venos sau arterial;
- pacieni cu proteze valvulare cardiace;
- pacieni ce trebuie s suporte o intervenie chirurgical, aflai sub tratament cu
Eluquis, la acetia se ntrerupe tratamentul cu 24 - 48 de ore nainte i se reia dup
intervenie, atunci cnd a fost stabilit o hemostaz adecvat;
- tratament medicamentos cu ketoconazol, itraconazol, voriconazol i
posaconazol i inhibitorii proteazei HIV (ritonavir);
- asociere cu medicamente ce pot da sngerri grave: medicamente trombolitice,
antagoniti ai receptorilor GPIIb/IIIa, tienopiridine (clopridogrel), dipiridamol,
dextran i sulfinpirazon;
- copii i adolesceni, sub 18 ani;
- sarcina i alptare.

4. Tratament
Doze:
Doza recomandat este de 2,5 mg administrate de 2 ori pe zi. Prima doz trebuie
administrat la 12 - 24 ore dup intervenia chirurgical. Reducerea acestui dozaj se
practic la pacienii cu:
- vrsta peste 80 de ani;
- greutatea corporal mai mic de 60 kg;
- creatinin seric mai mare de 1,5 mg/dL.
Durata tratamentului:
Durata tratamentului este de la 10 pn la 14 zile.
Monitorizarea tratamentului:
Evaluarea clearance-ului la creatinin cnd se suspecteaz o alterare a acesteia
dintr-un motiv oarecare (deshidratare, hipovolemie, asocieri medicamentoase .a.)

5. Criterii de oprire a tratamentului


Atunci cnd apar sngerri, cu anemie sever. n caz de supradozaj se ntrerupe
administrarea medicamentului i se practic tratament cu plasm proaspt
congelat, crbune activat, hemostaz chirurgical n ultim instan.

6. Prescriptori
Medici din specialitatea ortopedie i traumatologie
DCI: ROMIPLOSTINUM

CRITERII DE INCLUDERE

Romiplostim este considerat tratament de linia a doua la pacienii aduli cu purpur trombocitopenic imun
(idiopatic) cronic (PTI) splenectomizai, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi,
imunoglobuline) precum i la pacienii aduli cu PTI la care splenectomia este contraindicat n cazul imposibilitii
practicrii splenectomiei.

CRITERII DE EXCLUDERE

- Insuficiena hepatic
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

DOZE

Romiplostim poate fi administrat o dat pe sptmn ca injecie subcutanat.

Doza iniial
Doza iniial de romiplostim este de 1 g/kg, n funcie de greutatea corporal actual a pacientului.

Calcularea dozei
______________________________________________________________________________
| Doza iniial | Greutatea*) n kg x Doza exprimat n g/kg = |
| sau dozele | Doza individual a pacientului n exprimat g |
| ulterioare: | |
|_______________|______________________________________________________________|
| Volumul care | 1 ml |
| trebuie | Doza n g x ------ = Cantitatea n ml ce trebuie |
| administrat: | 500 g injectat |
|_______________|______________________________________________________________|
| Exemplu: | Pacient de 75 kg cruia i se iniiaz tratamentul cu |
| | 1 g/kg de romiplostim. |
| | Doza individual a pacientului = 75 kg x 1 g/kg = 75 g |
| | Cantitatea corespunztoare de Nplate care trebuie injectat =|
| | 1 ml |
| | 75 g x ------ = 0,15 ml |
| | 500 g |
|_______________|______________________________________________________________|
| *) La iniierea tratamentului cnd se calculeaz doza de romiplostim trebuie |
| folosit ntotdeauna greutatea corporal actual. Ajustrile ulterioare se |
| bazeaz numai pe modificrile numrului de trombocite i se fac cu creteri |
| de cte 1 g/kg (vezi tabelul de mai jos). |
|______________________________________________________________________________|

Ajustarea dozelor
Doza sptmnal de romiplostim trebuie s fie crescut cu cte 1 g/kg, pn cnd pacientul atinge un numr de
trombocite >/= 50 x 109/l. Numrul de trombocite trebuie evaluat sptmnal, pn la atingerea unui numr stabil
de trombocite (>/= 50 x 109/l timp de cel puin 4 sptmni fr ajustarea dozelor). n continuare, numrul de
trombocite trebuie evaluat n fiecare lun. Doza maxim sptmnal de 10 g/kg nu trebuie depit.
Ajustai doza dup cum urmeaz:
______________________________________________________________________________
| Numrul | Aciune |
| trombocitelor | |
9
| (x 10 /l) | |
|________________|_____________________________________________________________|
| < 50 | Se crete doza sptmnal cu 1 g/kg |
|________________|_____________________________________________________________|
| > 150 timp de | Se reduce doza sptmnal cu 1 g/kg |
| 2 sptmni | |
| consecutive | |
|________________|_____________________________________________________________|
| > 250 | Nu se administreaz doza, se continu msurarea sptmnal |
| | a numrului trombocitelor |
| | Dup ce numrul trombocitelor a sczut la < 150 x 109/l, |
| | tratamentul se reia cu o doz sptmnal redus cu 1 g/kg |
|________________|_____________________________________________________________|

Ca urmare a variabilitii interindividuale a rspunsului plachetar, la unii pacieni numrul de trombocite poate
scdea brusc sub 50 x 109/l dup scderea dozei sau ntreruperea tratamentului. n aceste cazuri, dac este indicat
clinic, pot fi luate n considerare valori limit mai mari ale numrului de trombocite pentru scderea dozei (200 x
109/l) i ntreruperea tratamentului (400 x 109/l), conform raionamentului clinic.

CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

1. pierderea rspunsului dup tratament administrat n intervalul de doze recomandate (dup patru sptmni de
tratament cu doza maxim sptmnal de 10 g/kg romiplostim, dac numrul trombocitelor nu crete la o valoare
suficient pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic).
2. eecul meninerii rspunsului plachetar cu tratament administrat n intervalul de doze recomandate
3. semne clinice i biologice de insuficien hepatic
4. Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
5. necompliana pacientului

PRESCRIPTORI : medicii din specialitatea hematologie din unitile sanitare nominalizate pentru derularea
subprogramului
Oprirea tratamentului trebuie raportat la CNAS n termen de maxim 10 zile de ctre medicul prescriptor.
DCI: EPOETINUM ZETA

Indicaii
1. Tratamentul anemiei (hemoglobin sub 11 g/dL) din Boala cronic de rinichi,
att la pacienii n faza predializ ct i la pacienii supui dializei, dac au fost
excluse alte cauze ale anemiei i a fost atins echilibrul fierului optim pentru
eritropoiez (feritin seric peste 200 ng/mL i indice de saturare a transferinei
peste 20%).

Tratament

Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 10 i 12
g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociat anemiei, a evita transfuziile,
minimaliznd, n acelai timp, riscul reaciilor adverse (accident vascular cerebral,
tromboza cii de abord vascular).

Doze

Doza iniial
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe sptmn, subcutanat sau intravenos la bolnavii
hemodializai i la cei predializai, i de 50 UI/kg de 2 ori pe sptmn la bolnavii
dializai peritoneal.

Ajustarea dozei iniiale


Se face n funcie de valorile hemoglobinei determinate din dou n dou
sptmni, pn la atingerea hemoglobinei int:
1. dac Hb crete cu mai mult de 1 g/dL la 2 sptmni, se reduce doza cu 50%;
2. dac Hb crete cu mai puin de 0,5 g/dL la 2 sptmni, se crete doza cu
50%;
3. dac Hb crete cu 0,5 - 1g/dL la 2 sptmni, doza de ASE nu se modific.
Doza maxim nu trebuie s depeasc 200 UI/kg de 3 ori pe sptmn.

Doza de ntreinere
Dup atingerea Hb int, doza de ASE trebuie redus pn la doza de ntreinere,
respectiv doza minim care asigur meninerea nivelului int al Hb, administrat
subcutanat sau intravenos.
Doza sptmnal total recomandat este ntre 75 i 300 UI/kg pentru bolnavii
hemodializai.
Pentru bolnavii dializai peritoneal, doza recomandat este ntre 25 i 50 UI/kg
de 2 ori pe sptmn n 2 doze egale.
Pentru bolnavii predializai, doza maxim nu trebuie s depeasc 150 UI/kg de
3 ori pe sptmn, 240 UI/kg (pn la un maxim de 20000 UI) o dat pe
sptmn sau 480 UI/kg (pn la un maxim de 40000 UI) o dat la 2 sptmni.
Doza de ntreinere este continuat nedefinit, att timp ct hemoglobina se
menine ntre 11 - 12 g/dL.

Tratamentul cu epoetinum zeta este ntrerupt dac:


1. media ultimelor trei determinri lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratai cu
epoetinum zeta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi
lunar;
2. este diagnosticat anemie aplazic asociat epoetin: anemie sever (scderea
brusc a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe sptmn, neexplicat, n pofida continurii
tratamentului cu ASE sau necesitatea administrrii a 1 - 2 uniti de mas
eritrocitar pentru meninerea nivelului Hb), hiporegenerativ (scderea numrului
de reticulocite sub 10 x 109/L) i hipoplazie sau aplazie exclusiv a seriei roii (sub
5% eritroblati, fr infiltrare la examenul mduvei osoase, celularitate medular
normal, cu dovada blocrii maturrii precursorilor seriei roii) i evidenierea
anticorpilor serici blocani anti-eritropoietin.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i lunar dup stabilirea dozei de ntreinere.
2. Indicele de saturare a transferinei i feritina seric trebuie monitorizate la trei
luni, pe toat durata tratamentului cu epoetin.

Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie
DCI: METOXYPOLYETHYLENE GLYCOL EPOETIN BETA

Indicaii
Tratamentul anemiei (hemoglobin sub 11 g/dL) din Boala cronic de rinichi,
att la pacienii n faza predializ ct i la pacienii supui dializei dac au fost
excluse alte cauze ale anemiei i a fost atins echilibrul fierului optim pentru
eritropoiez (feritin seric peste 200 ng/mL i indice de saturare a transferinei
peste 20%).

Tratament

Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 10 i 12
g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociat anemiei, a evita transfuziile,
minimaliznd n acelai timp riscul reaciilor adverse (accident vascular cerebral,
tromboza cii de abord vascular).

Doze
1. Doza iniial
a. la pacienii n faza predializ doza recomandat este de 1,2 micrograme/kg,
administrat o dat pe lun n injecie unic subcutanat sau 0.6 mcg/kg o dat la
dou sptmni n injecie unic intravenoas sau subcutanat
b. la pacienii dializai 0.6 mcg/kg o dat la dou sptmni (bolnavii cu
transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), n injecie unic
intravenoas sau subcutanat
Ajustarea dozei se face n funcie de valorile hemoglobinei determinate din dou
n dou sptmni, pn la atingerea hemoglobinei int, dar nu mai frecvent de o
dat pe lun:
a. dac Hb crete cu mai mult de 1 g/dL la 2 sptmni sau valoarea Hb se
apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;
b. dac Hb crete cu mai puin de 0,5 g/dL la 2 sptmni, se crete doza cu
25%;
c. dac Hb crete cu 0,5 - 1 g/dL la 2 sptmni, doza de ASE (ageni de
stimulare a eritropoezei) nu se modific.
2. Dup atingerea Hb int, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se
reduce cu 25% pe lun pn la doza de ntreinere, respectiv doza minim care
asigur meninerea nivelului int al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanat
sau intravenoas, o dat la dou sptmni sau subcutanat o dat pe lun. La
pacienii tratai o dat la fiecare 2 sptmni, a cror valoare a hemoglobinei este de
peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dat pe lun, n doz de 2
ori mai mare dect doza administrat anterior o dat la fiecare 2 sptmni. Doza
de ntreinere este continuat nedefinit, att timp ct hemoglobina se menine ntre
11 - 12 g/dL. Tratamentul cu MPGE este ntrerupt dac:
d. media ultimelor trei determinri lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratai cu
metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi
monitorizat apoi lunar;
e. este diagnosticat anemie aplazic asociat epoetin: anemie sever (scderea
brusc a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe sptmn, neexplicat, n pofida continurii
tratamentului cu ASE sau necesitatea administrrii a 1 - 2 uniti de mas
eritrocitar pentru meninerea nivelului Hb), hiporegenerativ (scderea numrului
de reticulocite sub 10 x 109/L) i hipoplazie sau aplazie exclusiv a seriei roii (sub
5% eritroblati, fr infiltrare la examenul mduvei osoase, celularitate medular
normal, cu dovada blocrii maturrii precursorilor seriei roii) i evidenierea
anticorpilor serici blocani anti-eritropoietin.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i lunar dup stabilirea dozei de ntreinere.
2. Indicele de saturare a transferinei i feritina seric trebuie monitorizate la trei
luni, pe toat durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta.

Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA I TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS N
AMBULATOR

Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboz venoas profund (TVP) i embolie
pulmonar (EP), reprezint o complicaie frecvent att la pacienii supui unei intervenii chirurgicale majore
(orice intervenie chirurgical cu durata de peste 30 minute) ct i la cei cu afeciuni medicale cu un grad redus de
imobilizare.

I. Pacienii eligibili pentru profilaxia i tratamentul TEV sunt:

1. Pacienii cu chirurgie ortopedic major


Chirurgia ortopedic major (artroplastiile de old i de genunchi, chirurgia fracturilor oldului, chirurgia
tumoral, politraumatismele, interveniile prelungite cu band hemostatic, imobilizrile ghipsate ale membrelor
inferioare etc.) este grevat de un risc important de complicaii tromboembolice.
Profilaxia complicaiilor tromboembolice este obligatorie:
a. dup artroplastia de old;
b. dup artroplastia de genunchi;
c. dup fracturi de old (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;
d. dup chirurgia spinal n cazul utilizrii abordului anterior sau a coexistenei altor factori de risc (vrst,
neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism n antecedente etc.) stabilii de medicul specialist;
e. n leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dac coexist ali factori
de risc (evaluare individual);
f. n chirurgia artroscopic, la pacieni cu factori de risc suplimentari sau dup intervenii prelungite sau
complicate;
g. n chirurgia tumoral.
2. Pacienii oncologici supui interveniilor chirurgicale, cu risc foarte mare dup chirurgie abdominal/belvin
major, n perioada de dup externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism n antecedente,
obezitate), precum i pacienii neoplazici care au recurenta de tromboembolie venoas.
3. Pacienii cu boli neurologice care asociaz paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durat
prelungit reprezint (accidentul vascular ischemic acut este principala afeciune neurologic care produce deficite
motorii prelungite), faza de recuperare dup traumatisme medulare acute.
4. Alte situaii: gravide cu trombofilii i istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic i antecedente de avort recurent
- patologie ginecologic, contraindicaii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.

II. Tratament (doze, perioada de tratament):


______________________________________________________________________________
| Tip HGMM | Indicaii autorizate | Doze | Durata |
| | n trombo-profilaxie | recomandate | |
|______________|_________________________|__________________|__________________|
| Dalteparinum | Profilaxia bolii | 2500 UI/zi - risc| Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | moderat; | 5 - 7 zile; pn |
| | n chirurgia general | 5000 UI/zi - risc| cnd pacientul se|
| | | mare | poate mobiliza |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia bolii | 5000 UI/zi | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | | 5 - 7 zile; |
| | n chirurgia ortopedic.| | |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia trombozelor | 5000 UI/zi | Durata medie este|
| | la pacienii constrni | | de 12 pn la 14 |
| | la limitarea mobilizrii| | zile n cazul |
| | datorit unor afeciuni | | pacienilor cu |
| | medicale acute. | | mobilitate |
| | | | restricionat |
|______________|_________________________|__________________|__________________|
| Enoxaparinum | Profilaxia bolii | 20 mg/zi - risc | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | moderat; 40 mg/zi| 7 - 10 zile; |
| | n chirurgia general | - risc mare | |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia bolii | 40 mg/zi | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | | 7 - 10 zile; |
| | n chirurgia ortopedic.| | |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia | 40 mg/zi | Minimum 6 zile i|
| | tromboembolismului venos| | va fi continuat |
| | la pacienii imobilizai| | pn la |
| | la pat datorit unor | | mobilizarea |
| | afeciuni medicale | | complet a |
| | acute, inclusiv | | pacientului |
| | insuficien cardiac, | | |
| | insuficien | | |
| | respiratorie, infeciile| | |
| | severe i bolile | | |
| | reumatismale. | | |
|______________|_________________________|__________________|__________________|
| Nadroparinum | Profilaxia bolii | 0,3 ml/zi | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | | 7 - 10 zile; |
| | n chirurgia general | | |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia bolii | 0,3 ml i/sau | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | 0,4 ml i/sau | 7 - 10 zile; |
| | n chirurgia ortopedic.| 0,6 ml/zi n | |
| | | funcie de | |
| | | greutatea | |
| | | pacientului i de| |
| | | momentul operator| |
|______________|_________________________|__________________|__________________|
| Reviparinum | Profilaxia bolii | 0,25 ml/zi - risc| Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | moderat; | 7 - 14 zile; |
| | n chirurgia general | | |
| |_________________________|__________________|__________________|
| | Profilaxia bolii | 0,6 ml/zi | Durata medie e de|
| | tromboembolice venoase | | 7 - 14 zile; |
| | n chirurgia ortopedic.| | |
|______________|_________________________|__________________|__________________|
| Tinzaparinum | Profilaxia bolii trombo-| 3500 UI/zi | Durata medie |
| | | | 7 - 10 zile |
|______________|_________________________|__________________|__________________|

Durata tromboprofilaxiei prelungite este urmtoarea:


1. Pacienii cu chirurgie ortopedic major
Pentru pacienii la care s-a efectuat o artroplastie de old, de genunchi sau o intervenie pentru o fractur de old
se recomand continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungit), pn la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic
nceput postoperator n spital, trebuie continuat i ambulatoriu, dup externarea pacientului, pn la 35 de zile de la
operaie. De asemenea, n toate cazurile cu indicaie de profilaxie a complicaiilor tromboembolice, chiar dac se
interneaz o zi sau nu se interneaz, se va face tratamentul profilactic ambulator.

2. Pacienii oncologici:
a. La pacienii cu risc foarte nalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi pn la 40 de zile dup
operaie;
b. n tratamentul pacienilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenta, se prefer HGMM anticoagulantelor
orale, pentru minim 6 luni.

3. Pacienii cu boli neurologice imobilizai


a. La pacienii cu factori de risc pentru TEV i mobilitate restricionat se recomand doze profilactice de
HGMM atta timp ct riscul persist;
b. n timpul fazei de recuperare dup traumatismele medulare acute se recomand profilaxie prelungit cu
HGMM (2 - 4 sptmni minim).

4. Alte situaii:
a. gravide cu trombofilii i istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic i antecedente de avort recurent - patologie
ginecologic - vezi Boala tromboembolic n sarcin i lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)
b. Pentru pacienii cu tromboz venoas profund ghidurile recomand tratament cu HGMM n ambulator (5
zile), urmat de tratament anticoagulant oral.

III. Monitorizarea tratamentului


Heparinele cu greutate molecular mic nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare n cursul
tratamentului. n caz de complicaie hemoragic medicul de familie va ntrerupe tratamentul i va trimite de
urgen pacientul la medicul specialist.

IV. Criterii de excludere din tratament:


a. stri hemoragice;
b. insuficien renal sever, definit printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.

V. Reluarea tratamentului
Dac n cursul tratamentului sau dup oprirea lui apar semne clinice de tromboflebit profund sau de embolie
pulmonar tratamentul va fi reluat de urgen, n spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).

VI. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise iniial de ctre medicul specialist, urmnd ca acolo unde este cazul prescrierea s
fie continuat de ctre medicul de familie.
DCI: CLOPIDOGRELUM

I. Criterii de includere
(vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):

Pacieni cu vrsta > 18 ani, cu una din urmtoarele condiii patologice:


- Pacieni cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;
- Pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST
(angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q);
- Pacieni care fac o recidiv de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament
cu aspirin;
- Pacienii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral,
atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (n funcie de
subtipul de accident vascular cerebral);
- Pacieni cu AVC ischemic/AIT n antecedente care au avut i un sindrom
coronarian acut n ultimul an;
- Pacieni cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puin i boala
coronarian documentat clinic i/sau boala arterial periferic documentat clinic -
situaie n care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenie, indiferent
dac pacientul era sau nu sub tratament cu aspirin;
- Pacieni cu proceduri intervenionale percutane cu angioplastie cu sau fr
implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, n arterele periferice sau
cervico-cerebrale).
Meniune: la pacienii la care s-a fcut o intervenie de revascularizare pentru
AVC ischemic/AIT:
- n cazul endarterectomiei - dup prima lun de la procedur, neasociat cu
aspirina (conform 2011
ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/S
VS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and
vertebral artery disease, nivel de eviden B, clasa de recomandare 1);
- n cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-
cerebrale (carotid intern, subclavie, vertebral) - pentru un minimum de 30 de
zile, se va face o terapie antiagregant plachetar dubl cu aspirin i clopidogrel
(nivel de eviden C, clasa de recomandare 1)
- Pacienii cu alergie/intoleran la aspirin

II. Tratament
(doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)
Clopidogrelul trebuie administrat n doz de 75 mg zilnic, n priz unic, cu sau
fr alimente.
La pacienii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin
pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel
trebuie iniiat cu o doz de ncrcare astfel:
- n cazul tratamentului conservator 300 mg
- n cazul tratamentului intervenional (angioplastie coronarian cu sau fr
stent) iniial 600 mg urmat de doza de 150 mg/zi, n primele 7 zile - numai la
pacienii cu risc hemoragic sczut,
dup care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (n asociere cu AAS 75 -
100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen ndelungat cu ASS 75 - 100
mg/zi n terapie unic;
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:
- n cazul tratamentului conservator fr strategie de reperfuzie clopidogrelul
trebuie administrat n doz unic de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
- n cazul opiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru nceput se
administreaz clopidogrel sub form de doz de ncrcare 300 mg (la pacienii cu
vrsta sub 75 de ani) n asociere cu AAS i trombolitice;
- iar n cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutan se ncepe
cu o doz de ncrcare de 600 mg n asociere cu AAS 150 - 300 mg urmat de doza
de 150 mg/zi n primele 7 zile (doar la pacienii cu risc hemoragic sczut) i
continuat cu doza de 75 mg/zi (n asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de
minim 12 luni dup care se continu tratamentul pe termen ndelungat cu aspirina
75 - 100 mg/zi n terapie unic;
- n angina pectoral stabil dac se face tratament endovascular cu
angioplastie cu sau fr implantare de stent: o prim doz de ncrcare 600 mg de
clopidogrel n asociere cu AAS 150 - 300 mg urmat de doza de 150 mg/zi n
primele 7 zile (numai la pacienii cu risc hemoragic sczut) i continuat cu doza de
75 mg/zi (n asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni dup care
se continu pe termen ndelungat cu aspirina 75 - 100 mg/zi n terapie unic;
La pacienii cu vrsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat
fr doza de ncrcare.

La pacienii care au avut un accident vascular cerebral ischemic


La pacienii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular
nalt sau cu recurene vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratai cu acid acetil-
salicilic, sau cu intoleran la aspirin, Clopidogrelum va fi prescris n doz unic
zilnic de 75 mg pe termen ndelungat, de regul asociat cu alt antiagregant
plachetar. n situaia n care aceti pacieni au comorbiditi care impun asocierea
de aspirin (boal coronarian cu aceast indicaie) sau au stenoze de artere
carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fr indicaie de revascularizare
intervenional, se poate prescrie combinaia ntre Clopidogrelum 75 mg i acid
acetil-salicilic 75 - 100 mg/zi.
Pacienii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale
trebuie s primeasc asociere de acid acetilsalicilic i clopidogrel 75 mg/zi i
imediat nainte de angioplastie sau de endarterectomie.
La pacienii la care s-a fcut o intervenie de revascularizare de tip
endarterectomie, dup prima lun, clopidogrelul se prescrie n doza de 75 mg.
La pacienii la care s-a fcut o intervenie de revascularizare de tip angioplastie
percutan pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetar cu
aspirin (81 - 325 mg zilnic) i clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 sptmni.

III. Monitorizarea tratamentului


Tratamentul cu clopidogrel nu necesit monitorizare.

IV. Criterii de excludere din tratament


- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii
medicamentului.
- Insuficien hepatic sever.
- Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau
hemoragia intracranian.
- Alptare.

V. Prescriptori

Medicamentele vor fi prescrise iniial de ctre medicul specialist


(cardiologie, medicin intern, neurologie, chirurgie cardiovascular,
chirurgie vascular ), ulterior prescrierea va putea fi continuat pe baza
scrisorii medicale, de ctre medicii de familie.
DCI: EPOETINUM BETA

Indicaii
Tratamentul anemiei (hemoglobina sub 11 g/dL) din Boala cronic de rinichi
(eRFG < 30 mL/min), dac au fost excluse alte cauze ale anemiei i a fost atins
echilibrul fierului optim pentru eritropoiez (feritin seric peste 200 ng/mL i
indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

inta tratamentului
inta tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 11 i 12 g/dL,
a indicelui de saturare a transferinei ntre 20 - 50% i a feritinei serice ntre 200 -
500 ng/mL.

Doze, cale de administrare


1. Doza iniial este de 150 UI/kg pe sptmn, dac Hb este mai mic de 7
g/dL i de 100 UI/kg pe sptmn, dac Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu
transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrat
subcutanat sau intravenos, de trei ori pe sptmn.
2. Ajustarea dozei se face n funcie de valorile hemoglobinei determinate din
dou n dou sptmni, pn la atingerea hemoglobinei int:
a. dac Hb crete cu mai mult de 1 g/dL la 2 sptmni, se reduce doza cu 25%;
b. dac Hb crete cu mai puin de 0,5 g/dL la 2 sptmni, se crete doza cu
25%;
c. dac Hb crete cu 0,5 - 1 g/dL la 2 sptmni, doza de ASE nu se modific.
3. Dup atingerea Hb int, doza de ASE trebuie redus cu 25% pe lun pn
la doza de ntreinere, respectiv doza minim care asigur meninerea nivelului int
al Hb (de regul 30 - 50% din doza de iniiere). Administrarea se face de preferin
pe cale subcutanat, de 1 - 3 ori pe sptmn.
4. Doza de ntreinere este continuat nedefinit, att timp ct hemoglobina se
menine ntre 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este ntrerupt dac:
a. media ultimelor trei determinri lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratai cu
epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticat anemie aplazic asociat epoetin: anemie sever (scderea
brusc a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe sptmn, neexplicat, n pofida continurii
tratamentului cu ASE sau necesitatea administrrii a 1 - 2 uniti de mas
eritrocitar pentru meninerea nivelului Hb), hiporegenerativ (scderea numrului
de reticulocite sub 10 x 109/L) i hipoplazie sau aplazie exclusiv a seriei roii (sub
5% eritroblati, fr infiltrare la examenul mduvei osoase, celularitate medular
normal, cu dovada blocrii maturrii precursorilor seriei roii) i evidenierea
anticorpilor serici blocani anti-eritropoietin.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i lunar dup stabilirea dozei de ntreinere.
2. Indicele de saturare transferinei i feritina seric trebuie monitorizate la trei
luni, pe toat durata tratamentului cu epoetin.

Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializai nu li se pot prescrie
i elibera reete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece
tratamentul anemiei este inclus n serviciul de dializ.
DCI: EPOETINUM ALFA

Indicaii
Tratamentul anemiei (hemoglobina sub 11 g/dL) din Boala cronic de rinichi
(eRFG < 30 mL/min), dac au fost excluse alte cauze ale anemiei i a fost atins
echilibrul fierului optim pentru eritropoiez (feritin seric peste 200 ng/mL i
indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

inta tratamentului
inta tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 11 i 12 g/dL,
a indicelui de saturare a transferinei ntre 20 - 50% i a feritinei serice ntre 200 -
500 ng/mL.

Doze, cale de administrare


1. Doza iniial este de 150 UI/kg pe sptmn, dac Hb este mai mic de 7
g/dL i de 100 UI/kg pe sptmn, dac Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu
transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrat
subcutanat sau intravenos, de trei ori pe sptmn.
2. Ajustarea dozei se face n funcie de valorile hemoglobinei determinate din
dou n dou sptmni, pn la atingerea hemoglobinei int:
a. dac Hb crete cu mai mult de 1 g/dL la 2 sptmni, se reduce doza cu 25%;
b. dac Hb crete cu mai puin de 0,5 g/dL la 2 sptmni, se crete doza cu
25%;
c. dac Hb crete cu 0,5 - 1 g/dL la 2 sptmni, doza de ASE nu se modific.
3. Dup atingerea Hb int, doza de ASE trebuie redus cu 25% pe lun pn
la doza de ntreinere, respectiv doza minim care asigur meninerea nivelului int
al Hb (de regul 30 - 50% din doza de iniiere). Administrarea se face de preferin
pe cale subcutanat, de 1 - 3 ori pe sptmn.
4. Doza de ntreinere este continuat nedefinit, att timp ct hemoglobina se
menine ntre 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este ntrerupt dac:
a. media ultimelor trei determinri lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratai cu
epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticat anemie aplazic asociat epoetin: anemie sever (scderea
brusc a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe sptmn, neexplicat, n pofida continurii
tratamentului cu ASE sau necesitatea administrrii a 1 - 2 uniti de mas
eritrocitar pentru meninerea nivelului Hb), hiporegenerativ (scderea numrului
de reticulocite sub 10 x 109/L) i hipoplazie sau aplazie exclusiv a seriei roii (sub
5% eritroblati, fr infiltrare la examenul mduvei osoase, celularitate medular
normal, cu dovada blocrii maturrii precursorilor seriei roii) i evidenierea
anticorpilor serici blocani anti-eritropoietin.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i lunar dup stabilirea dozei de ntreinere.
2. Indicele de saturare transferinei i feritin seric trebuie monitorizate la trei
luni, pe toat durata tratamentului cu epoetin.

Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializai nu li se pot prescrie
i elibera reete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece
tratamentul anemiei este inclus n serviciul de dializ.
DCI: DARBEPOETINUM ALFA

Indicaii
Tratamentul anemiei (hemoglobina sub 11 g/dL) din Boala cronic de rinichi
(eRFG < 30 mL/min), dac au fost excluse alte cauze ale anemiei i a fost atins
echilibrul fierului optim pentru eritropoiez (feritin seric peste 200 ng/mL i
indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

inta tratamentului
inta tratamentului este meninerea hemoglobinei pacientului ntre 11 i 12 g/dL,
a indicelui de saturare a transferinei ntre 20 - 50% i a feritinei serice ntre 200 -
500 ng/mL.

Doze, cale de administrare


1. Doza iniial este de 0,45 mcg/kg pe sptmn, dac Hb > 7 g/dL i 0,6
mcg/kg pe sptmn, dac Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet
zaharat pot necesita doze mai mari), administrat subcutanat sau intravenos, odat
pe sptmn.
2. Ajustarea dozei se face n funcie de valorile hemoglobinei determinate din
dou n dou sptmni, pn la atingerea hemoglobinei int:
a. dac Hb crete cu mai mult de 1 g/dL la 2 sptmni, se reduce doza cu 25%;
b. dac Hb crete cu mai puin de 0,5 g/dL la 2 sptmni, se crete doza cu
25%;
c. dac Hb crete cu 0,5 - 1 g/dL la 2 sptmni, doza de ASE nu se modific.
3. Dup atingerea Hb int, doza de darbepoetinum alfa trebuie redus cu 25% pe
lun pn la doza de ntreinere, respectiv doza minim care asigur meninerea
nivelului int al Hb (de regul 30 - 50% din doza de iniiere). Administrarea se
face pe cale subcutanat sau intravenoas, odat la dou sptmni.
4. Doza de ntreinere este continuat nedefinit, att timp ct hemoglobina se
menine ntre 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este ntrerupt dac:
a. media ultimelor trei determinri lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratai cu
epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticat anemie aplazic asociat epoetin: anemie sever (scderea
brusc a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe sptmn, neexplicat, n pofida continurii
tratamentului cu ASE sau necesitatea administrrii a 1 - 2 uniti de mas
eritrocitar pentru meninerea nivelului Hb), hiporegenerativ (scderea numrului
de reticulocite sub 10 x 109/L) i hipoplazie sau aplazie exclusiv a seriei roii (sub
5% eritroblati, fr infiltrare la examenul mduvei osoase, celularitate medular
normal, cu dovada blocrii maturrii precursorilor seriei roii) i evidenierea
anticorpilor serici blocani anti-eritropoietin.

Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizat la dou sptmni pn la atingerea dozei
de ntreinere i lunar dup stabilirea dozei de ntreinere.
2. Indicele de saturare transferinei i feritina seric trebuie monitorizate la trei
luni, pe toat durata tratamentului cu darbepoetin alfa.

Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializai nu li se pot prescrie
i elibera reete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa,
deoarece tratamentul anemiei este inclus n serviciul de dializ.
MEDICAIA ADJUVANT TERAPIEI ANTIVIRALE N HEPATITE
CRONICE

DCI: FILGRASTIM

Indicaii
- Utilizarea filgrastim pentru susinerea terapiei antivirale la doze optime

Tratament
Doze
- Se ncepe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile
consecutiv dac granulocitele scad la 1.000 mm3.
- Gr: 750 - 1.000 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- doz ntreag de interferon.
- Gr: 500 - 750 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- reducerea dozei de interferon conform protocolului.
- Gr: < 500 mm3:
- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;
- ntreruperea interferonului conform protocolului.

Monitorizare
Monitorizarea se realizeaz prin identificarea sptmnal a numrului de
granulocite.
PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I)

Sulodexide prezint o aciune antitrombotic marcant att la nivel arterial ct i


venos.
De asemenea, aciunea antitrombotic este susinut de inhibarea aderrii plachetare i
de activarea sistemului fibrinolitic tisular i circulator. Sulodexide normalizeaz
parametrii alterai ai vscozitii sanguine, aceast aciune se manifest n special prin
scderea concentraiilor plasmatice ale fibrinogenului.

I. Criterii de includere n tratamentul specific:


Sulodexide este indicat n:
- prevenia i stoparea complicaiilor diabetului: nefropatia diabetic, retinopatia
diabetic i piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitat amputarea
piciorului diabetic i se poate opri evoluia retinopatiei i nefropatiei diabetice,
- tromboza venoas profund (TVP) i n prevenia recurenei TVP,
- ameliorarea semnificativ a factorilor de risc pentru afeciunile vasculare i progresia
bolii vasculare, recurena unor episoade ischemice fatale i nonfatale,
- tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), i n alte patologii care pot fi
considerate ca o consecin a unui proces aterosclerotic,
- tratamentul simptomatic al claudicaiei intermitente/tratamentul durerii de repaus,
- tratament al unei leziuni ischemice,
- tratamentul insuficienei cronice venoase (IVC) n oricare din stadiile CEAP (CO,
C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil s amelioreze semnele clinice i
simptomele i, n particular, este capabil s accelereze vindecarea ulcerului, cnd se
combin cu terapia compresiv.
Nu exist date disponibile n literatura de specialitate, privind variaia eficacitii
Sulodexide n relaie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezult c
eficacitatea Sulodexide nu depinde de vrst, sexul pacientului i nici de severitatea bolii,
administrarea Sulodexide fiind benefic pentru toate aceste categorii de pacieni.

II. Doze i mod de administrare


Capsule moi: doza recomandat este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide)
de 2 ori pe zi.
Capsulele moi se administreaz oral, la distan de mese.
Soluie injectabil: doza recomandat este de 600 ULS (o fiol soluie injectabil
Sulodexide) pe zi, administrat intramuscular sau intravenos.
n general, este indicat s se nceap tratamentul cu soluia injectabil Sulodexide i,
dup 15 - 20 zile de tratament, s se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40
zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puin de dou ori pe an.
Doza i frecvena administrrii pot fi modificate la indicaiile medicului.
Datorit toleranei deosebite i a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub
1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scderea dozelor, fa de dozele
recomandate uzual.
Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lung durat, fiind destinat unor
afeciuni cronice i de prevenie a complicaiilor diabetului.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Aciunea antitrombotic este datorat inhibrii, dependente de doz, a unor factori ai
coagulrii, n principal factorul X activat. Interferena cu trombina rmne ns la un
nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenat. Astfel c, n ciuda
proprietilor antitrombotice, Sulodexide nu prezint efecte secundare hemoragice, cnd
este administrat oral i are un risc hemoragic redus comparativ cu ali glicozaminogligani
terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina i heparina cu greutate molecular mic) cnd se
administreaz pe cale parenteral, probabil ca o consecin a unei interaciuni mai reduse
cu antitrombina III i a inhibiiei simultane a cofactorului II al heparinei, obinndu-se o
inhibiie semnificativ a trombinei cu o anti-coagulare sistemic minim.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulrii nu este necesar la dozele
sugerate i terapia combinat cu medicamente potenial hemoragice (ca acidul
acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigur.

IV. Contraindicaii
Hipersensibilitate la Sulodexide, heparin, alte produse de tip heparinic sau la oricare
dintre excipienii produsului. Diateza i boli hemoragice.

V. Reacii adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reaciile adverse apar ocazional:
Capsule moi: tulburri gastro-intestinale cum sunt grea, vrsturi i epigastralgii.
Soluie injectabil: durere, senzaie de arsur i hematom la locul injectrii. De
asemenea, n cazuri rare, pot s apar fenomene de sensibilizare cu manifestri cutanate
sau la alte nivele.

VII. Iniierea tratamentului


Deoarece se adreseaz unei patologii vaste (patologie vascular cu risc de tromboz)
medicii care iniiaz tratamentul sunt toi specialitii care diagnosticheaz i trateaz boli
vasculare cu risc de tromboz.

VIII. Continuarea tratamentului


Continuarea tratamentului se face de ctre medicul de familie. Medicul specialist
emite prima reet, alturi de scrisoarea medical, eliberat n condiiile legii, necesar
medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM

I. Definiia afeciunii:
Hemofilia congenital este o afeciune hematologic, caracterizat prin absena
unuia dintre factorii coagulrii: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B).
Afecteaz aproape n exclusivitate numai sexul masculin i este ntlnit n toate
clasele socio-economice, demografice sau etnice. n aproape o treime din cazurile
de hemofilie nu exist un istoric familial al bolii i se presupune c este datorat
unei mutaii genetice spontane.
Incidena hemofiliei congenitale este de 1: 5,000 biei nou-nscui i se
estimeaz c n lume sunt aproximativ 350,000 persoane cu hemofilie sever sau
moderat, de tip A sau B.

Apariia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaii ale terapiei
de substituie la pacienii cu hemofilie congenital.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul
hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel nct tratamentul devine
ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienii cu forme severe de boal i duc la
creterea mortalitii i morbiditii.

II. Stadializarea afeciunii:


Incidena inhibitorilor este de aproximativ 15 - 30% la pacienii cu hemofilie A,
iar n hemofilia B incidena inhibitorilor este mai sczut (aproximativ 5%). ntr-un
studiu danez, mortalitatea pacienilor cu hemofilie i inhibitori a fost de 5,3 ori mai
mare dect cea a pacienilor fr inhibitori.
Fr acces la tratament, hemofilia este o afeciune letal.

III. Criterii de includere: (vrst, sex, parametrii clinico-biologici etc.)


NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sngerare i pentru
prevenirea sngerrii legat de proceduri invazive sau intervenii chirurgicale la
urmtoarele grupuri de pacieni:
pacieni cu hemofilie ereditar i valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare
VIII sau IX ntr-un titru > 5 UB
pacieni cu hemofilie ereditar la care se ateapt un rspuns anamnestic intens
la administrarea de factor VIII sau IX
pacieni cu hemofilie dobndit
indiferent de vrst sau sex (n cazul hemofiliei dobndite).

IV. Tratament: (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu rspuns anamnestic crescut

Episoade de sngerri uoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)


Iniierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace n tratarea sngerrilor
articulare uoare sau moderate, musculare i cutaneo-mucoase. Se pot recomanda
dou regimuri de dozaj:
- dou pn la trei injecii a cte 90 g/kg administrate la intervale de trei ore;
dac este necesar continuarea tratamentului, poate fi administrat o doz
suplimentar de 90 g/kg;
- o singur injecie cu 270 g/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie s depeasc 24 de ore.

Episoade de sngerri severe


Doza iniial recomandat este de 90 g/kg i poate fi administrat n drum spre
spital n cazul pacienilor tratai n mod uzual. Dozele urmtoare variaz n funcie
de tipul i severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp
de 2 - 3 sptmni sau mai mult, dac se justific din punct de vedere clinic.

Proceduri invazive/intervenii chirurgicale


Imediat nainte de intervenie trebuie administrat o doza iniial de 90 g/kg.
Doza trebuie repetat dup 2 ore i apoi la intervale de 2 - 3 ore n primele 24 - 48
ore, n funcie de tipul interveniei efectuate i de starea clinic a pacientului.
Pacienii supui unor intervenii chirurgicale majore pot fi tratai timp de 2 - 3
sptmni pn la obinerea vindecrii.

Dozajul la copii:
Copiii au clearance-ul mai rapid dect adulii, de aceea pot fi necesare doze mai
mari de rFVIIa pentru a se obine concentraii plasmatice similare celor de la
aduli.

b. Hemofilia dobndit

Doze i intervalul dintre doze


NovoSeven trebuie administrat ct mai curnd posibil dup debutul sngerrii.
Doza iniial recomandat, administrat injectabil intravenos n bolus, este de 90
g/kg. Intervalul iniial dintre doze trebuie s fie de 2 - 3 ore. Odat obinut
hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12
ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar.
V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
Nu este necesar monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea
sngerrii i rspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie s orienteze
dozele necesare. S-a dovedit c dup administrarea de rFVIIa timpul de
protrombin (TP) i timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) se scurteaz,
ns nu s-a demonstrat o corelaie ntre TP, aPTT i eficacitatea clinic a rFVIIa.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Pacienii cu afeciuni ereditare rare, cum sunt intolerana la fructoz, sindromul
de malabsorbie a glucozei sau insuficiena zaharazei-izomaltazei, nu trebuie s
utilizeze acest medicament.
Hipersensibilitatea cunoscut la substana activ, la excipieni, sau la proteine de
oarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaie la utilizarea NovoSeven.

- reacii adverse:
Din experiena acumulat dup punerea pe pia a medicamentului, reaciile
adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). Dup analiza pe clase de organe,
aparate i sisteme, frecvena raportrilor reaciilor adverse dup punerea pe pia a
medicamentului, incluznd reaciile grave i mai puin grave au inclus: reacii
alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la
pacienii predispui la asemenea afeciuni) etc.

- co-morbiditi
n stri patologice n care factorul tisular poate fi exprimat mai mult dect se
consider a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenial
de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulrii
intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaii pot include pacieni cu boal
aterosclerotic avansat, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.

- non-responderi
NovoSeven este tratamentul de elecie pentru persoanele cu hemofilie
congenital cu inhibitori datorit eficacitii sale crescute, debutului rapid de
aciune i siguranei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% n primele 9
ore de la administrare pentru doza de 90 g/kg i de 90.5% pentru doza unic de
270 g/kg.
Iniierea precoce a tratamentului crete eficacitatea NovoSeven.

- non-compliant - nu este cazul


Doza unic de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crete compliana la tratament,
scade necesitatea administrrilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului
venos. Reducerea numrului de injecii duce i la mbuntirea calitii vieii
pacienilor.

VII. Reluare tratament: (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat (ex. Hepatita cronic viral)
- nu este cazul

VIII. Prescriptori
- medici hematologi
- medici de specialitate cu competen n hematologie
- medici de specialitate anestezie i terapie intensiv
- medici pediatri
DCI: DIOSMINUM

I. CRITERII DE ELIGIBILITATE
insuficiena venoas cronic n stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6
boala hemoroidal

II. Tratament

A) Insuficiena Venoas Cronic n funcie de stadiul bolii, dup urmtorul


protocol:

1. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C0s


Descrierea stadiului conform clasificrii CEAP revizuite: sunt pacieni fr
semne palpabile sau vizibile de Insuficien Venoas Cronic dar cu simptome
caracteristice: durere, senzaie de picior greu, senzaie de picior umflat, crampe
musculare, prurit, iritaii cutanate i oricare alte simptome atribuibile Insuficienei
Venoase Cronice.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic n funcie de fiecare caz n parte.

2. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C1


Descrierea stadiului conform clasificrii CEAP revizuite: sunt pacieni cu
telangiectazii (venule intradermice confluate i dilatate cu diametrul mai mic de 1
mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul ntre 1 i 3 mm,
tortuoase).

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic - n funcie de fiecare caz n parte;
- scleroterapie.

3. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C2


Descrierea pacienilor conform clasificrii CEAP revizuite: sunt pacieni cu
vene varicoase - dilataii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru n
ortostatism. Acestea pot s implice vena safen, venele tributare safenei sau venele
nonsafeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic - n funcie de fiecare caz n parte;
- scleroterapie;
- tratament chirurgical*.
------------
* Tehnica va fi selectat n funcie de fiecare caz n parte i n funcie de dotarea
i experiena centrului medical

4. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C3


Descrierea pacientului n conformitate cu clasificarea CEAP revizuit: sunt
pacieni cu edeme - definite ca i creterea perceptibil a volumului de fluide la
nivelul pielii i esutului celular subcutanat, evideniabil clinic prin semnul
godeului. De cele mai multe ori edemul apare n regiunea gleznei dar se poate
extinde la picior i ulterior la nivelul ntregului membru inferior.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic - n funcie de fiecare caz n parte.

5. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C4


Descrierea pacientului conform clasificrii CEAP revizuite:
C4a - pacieni care prezint:
- pigmentaia - colorarea brun nchis a pielii datorit extravazrii hematiilor.
Apare cel mai frecvent n regiunea gleznei dar se poate extinde ctre picior, gamb
i ulterior coaps.
- Eczema: dermatit eritematoas care se poate extinde la nivelul ntregului
membru inferior. De cele mai multe ori este localizat n apropierea varicelor dar
poate apare oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecina
Insuficienei Venoase Cronice, dar poate s fie i secundar tratamentelor locale
aplicate.
C4b - pacieni care prezint:
- Lipodermatoscleroz: fibroz postinflamatorie cronic localizat a pielii i
esutului celular subcutanat, asociat n unele cazuri cu contractur a tendonului
Ahilean. Uneori este precedat de edem inflamator difuz, dureros. n acest stadiu
preteaz la diagnostic diferenial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn
al Insuficienei Venoase Cronice foarte avansate.
- Atrofia alb: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluie
circumferenial, nconjurate de capilare dilatate i uneori de hiperpigmentare.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic - n funcie de fiecare caz n parte.

6. Pacieni cu Insuficien Venoas Cronic n stadiul CEAP C5,6


Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuit:

C5 - ulcer venos vindecat


C6 - ulcer venos activ - leziune ce afecteaz tegumentul n totalitate, cu lips de
substan care nu se vindec spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: combinaie diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg)
micronizat (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;
- contenie elastic - n funcie de fiecare caz n parte;
- tratament topic local*;
- tratament antibiotic sistemic**.
------------
* Tratamentul topic local va fi ales n concordan cu fiecare caz n parte
** Tratamentul antibiotic local este de evitat datorit riscului de selectare a unei
flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomand
administrarea de antibiotice sistemice n prezena unor dovezi bacterilogice de
infecie tisular cu streptococ beta-hemolitic.

B) Boala Hemoroidal

1. Atacul hemoroidal acut:


Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fr
antecedente de boal hemoroidal dar care prezint: durere, prolaps anal, proctit i
sngerare, uneori nsoite de prurit anal.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via;
- tratament sistemic: diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg) micronizat - 6
tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi
- antialgice eventual tratament topic local
- tratamentul anemiei n cazul n care pierderea de snge a fost important

2. Boala Hemoroidal Cronic


Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care
nu are n prezent simptome sau semne hemoroidale.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via i a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg) micronizat - 2
tablete zilnic cronic

3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal


Sarcina este un factor de risc pentru apariia sau evoluia Bolii Hemoroidale, mai
ales din al doilea trimestru.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via i a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg) micronizat - 2
tablete zilnic cronic

4. Managementul pacienilor cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie


Pacientul cu Boal Hemoroidal la care s-a intervenit prin hemoroidectomie
poate prezenta n unele cazuri sngerri i dureri postoperatorii prelungite.

Modaliti terapeutice:
- schimbarea stilului de via i a obiceiurilor alimentare;
- tratament sistemic: diosmin (450 mg) + hesperidin (50 mg) micronizat - 2
tablete zilnic cronic

Prescriptori
Prescrierea este efectuat de ctre medici specialiti cardiologi, interniti,
dermatologi, chirurgi i medicii de familie.
PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A si B si AL BOLII VON WILLEBRAND

HEMOFILIA A si B

I. DATE GENERALE

Hemofilia este o afeciune hemoragic:


- congenital transmis ereditar X-linkat, caracterizat prin sinteza cantitativ diminuat sau calitativ alterat a
factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
- dobandita, caracterizata prin producerea de catre organismul uman de autoanticorpi inhibitori impotriva factorilor de
coagulare VIII sau IX proprii

HEMOFILIA CONGENITALA A si B

In funcie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:
- forma uoar, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)
- forma moderat, cantitatea de factor de coagulare cuprinsa intre 1 5% (0,01-0,05 UI/ml)
- forma sever, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)

Conform datelor Federaiei Mondiale de Hemofilie (WFH) i ale Consoriului European de Hemofilie (EHC), nu exist
diferene notabile ale frecvenei hemofiliei congenitale, legate de zona geografic, ras sau de nivelul socio-economic.
Incidena bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din
populaia total. n medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A i 20% de hemofilia B. Proporia formelor severe
(nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.

Manifestrile hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei const n tendina la hemoragii spontane sau provocate n funcie de severitatea
deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)

Tabel nr. 1: Corelaia dintre severitatea episoadelor hemoragice i nivelul factorului de coagulare

Severitatea
Hemofiliei
(nivelul factorului Caracteristicile sngerrii
VIII / IX in
procente)

Sever Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaiilor i


(F VIII / IX < 1%) muchilor, n general fr o cauz precizata
Moderat Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite
(F VIII / IX 1 5%) n urma traumatismelor sau interveniilor chirurgicale
Uoar Hemoragii severe si prelungite n cazul traumatismelor majore
(F VIII / IX 5 40%) sau interveniilor chirurgicale

Tabel nr. 2 Frecvena episoadelor hemoragice n funcie de localizare

Localizarea hemoragiilor Frecvena (%)

Hemartroze 70 80
Hemoragii muscular 10 20
Alte hemoragii majore 5 10
Hemoragii SNC <5

n funcie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaa n pericol (tabel 3).
Tabel nr. 3
Hemoragii severe Hemoragii care pun
viaa n pericol
- Articulaii - Cerebrale (SNC)
- Musculatura i esuturile moi - Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale - Gt/faringe
- Hematurie - Traumatisme severe

II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE

Diagnosticul

Suspiciunea de diagnostic
anamneza (manifestri hemoragice caracteristice, ancheta familial - arborele genealogic)
diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)
circa 50% din cazurile nou diagosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)

Confirmarea diagnosticului si precizarea tipului de hemofilie


timp parial de tromboplastin activat (TPTA)
timp de consum de protrombin
timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale n formele non-severe i nefiind indicate ca teste
screening (tab nr. 4)
corecia timpului de consum de protrombin sau a TPTA cu plasm proaspt, ser vechi i plasm absorbit pe sulfat
de bariu
determinarea concentraiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metod coagulometric sau cromogenica

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening

Diagnostic posibil TP TPTA Timp de Nr.


sangerare Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau Normal sau Normal sau
prelungit prelungit redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau Normal sau
prelungit redus

Precizarea formei de severitate a hemofiliei


determinarea concentraiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metod coagulometric sau cromogenica.

Identificarea inhibitorilor
determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery i
stabilirea timpului de njumtire a FVIII i FIX

III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE

A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUIA PROFILACTIC CONTINUA

1) Definiii:

Profilaxie primar continu: tratament continuu (cel puin 45 sptmni / an) regulat iniiat nainte de apariia afectrii
articulare documentat clinic i/sau imagistic, nainte de apariia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaiilor mari* i
naintea varstei de 2-3 ani.

Profilaxie secundar continu: tratament continuu (cel puin 45 sptmni / an), regulat, iniiat dup apariia a dou sau mai
multe hemartroze la nivelul articulaiilor mari* dar nainte de apariia afectrii articulare documentat clinic i/sau imagistic.

Profilaxie teriar: tratament continuu (cel puin 45 sptmni/ an), regulat, iniiat dup debutul afectrii articulare
documentat clinic i imagistic.

(*Articulaii mari: glezn, genunchi, old, cot i umr)


Tratamentul continuu: definit ca intenia de tratament pentru 52 de sptmani pe an i un minim de administrri definit a priori
pentru cel puin 45 sptmani (85%) pe an.

2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, mbuntirea calitii vieii
pacienilor cu hemofilie.

3) Criterii de includere

- Pacienii cu varsta 1- 18 ani si pacientii cu varsta peste 18 ani la care s-a inceput deja tratamentul profilactic din perioada
copilariei, cu form congenital sever de boal (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1-2% cu fenotip sever, fr
inhibitori)
( fenotip sever = cel putin 4 sangerari intr-o perioada de 6 luni documentat clinic)

4. Tratament

Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

Doze:
Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe sptmn n zile alternative
sau chiar zilnic, in functie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient.

Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe sptmn la 3-4 zile interval sau in
functie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient.

Mod de administrare: pe cale intravenoas, lent. La iniiere i la vrste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit
de medical pediatru sau hematolog, fcndu-se cu doze mai mici i la interval mai mare, cu escaladare progresiv, in functie
de fenotipul fiecarui pacient.

5. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea clinic i paraclinic la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice i a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori, dupa cum urmeaza:
la copii, la initierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie fcut odat la fiecare 5 zile de expunere
pan se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere pan la atingerea a
21-50 de zile de expunere i apoi de cel puin 2 ori pe an pan la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea
inhibitorilor trebuie efectuat cel puin odat pe an, nainte de intervenii chirurgicale sau n caz de rspuns suboptimal;
este necesar controlul inhibitorilor i dup substituii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaii favorizante pentru inhibitori
sau post-chirurgical

6. Criterii de schimbare a tratamentului


Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii sau la proteinele de oarece sau hamster cu
recomandarea schimbrii produsului biologic de tratament
Modificarea protocolului individual la pacientii care necesita doze si ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi
da 1 zi nu sau zilnic)
Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare

B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUIA PROFILACTIC INTERMITENTA / DE SCURTA DURATA IN HEMOFILIA


CONGENITALA

1. Definiie:
Profilaxia intermitent (periodic) sau de scurt durat: tratament administrat pentru prevenirea sangerrilor pe o perioad de
timp care nu depete 20 de sptmani consecutive ntr-un an sau intre 20 - 45 de saptamani in cazurile selectate si bine
documentate.

2. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potential
risc vital, si mbuntirea calitii vieii pacienilor cu hemofilie.

3. Criterii de includere
- Pacienii cu hemofilie indiferent de vrst:
* pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutica, perioada stabilita fiind bine documentata.
* n caz de articulaii int (> 4 sngerri intr-o articulatie ntr-o perioad de 6 luni) bine documentat.
* n caz de efort fizic intensiv (calatorie, ortostatism prelungit, vacanta/concediu) pe o perioada care sa nu depaseasca
anual 20 de saptamani.
* prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potential risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3)
* pacientii la care s-a efectuat protezare articulara

4. Tratament
Substituia se face adaptat la factorul deficitar:
* F VIII n hemofilia A
* F IX n hemofilia B
* agenti de tip by pass n formele de boal cu inhibitori (rFVIIa, APCC)

- doza i ritmul de administrare se adapteaz fiecarui pacient in functie de situatia mai sus mentionata in care se incadreaza
- durata medie este de 8 sptmni, cu prelungire n cazuri speciale (dup intervenii de artroplastie, kinetoterapie intensiv,
la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potential risc vital), dar nu peste 45 sptmni/ an.

5. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea lunara clinic i paraclinic a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori.

6. Criterii de schimbare a tratamentului


Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii sau la proteinele de oarece sau hamster cu
recomandarea schimbrii produsului biologic de tratament
Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare

C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALA


FARA INHIBITORI

1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat


2. Criterii de includere
- Pacieni cu hemofilie congenital fr inhibitori, cu episod hemoragic
- Varsta: orice grup de varst
- Orice grad de severitate

3. Tratament
Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

Doza i durata terapiei de substituie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul i gradul hemoragiei i de
starea clinic a pacientului. (Tabel 5, 6)

Hemofilia A:

Doze:
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazeaz pe urmtoarea observaie:
1 UI de factorVIII/kg crete activitatea plasmatic a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Astfel, doza necesar per 1 administrare este determinata utiliznd urmtoarea formul:
Uniti (UI) necesare = greutate (kg) x creterea dorit de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr.5 Nivelul plasmatic de FVIII necesar n funcie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea Nivelul plasmatic Frecvena de administrare (ore) /


hemoragiei de durata tratamentului (zile)
factor VIII
necesar
(% din normal
sau
UI/dl)
Hemartroze, Se administreaz injecii repetate la
hemoragii musculare 20 40 fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, n
sau orale cazul pacienilor cu vrsta sub 6 ani), ,
pana la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic

Hemoragii musculare 30 60 Se administreaz injecii repetate la


sau hematoame fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore n
extinse cazul pacienilor cu vrsta sub 6 ani), pana
la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic

Hemoragii care pun 60 100 iniial


viaa n pericol 50 - ntreinere Se administreaz injecii repetate la
(cerebral, faringian, fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore n
zona gtului, cazul pacienilor cu vrsta sub 6 ani), pana
gastrointestinal) la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic

Hemofilia B:
Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazeaz pe observaia conform creia 1 UI factor IX per kg crete activitatea
plasmatic a factorului IX cu 0,9% din activitatea normal.
Astfel, doza necesar per 1 administrare se calculeaz utiliznd urmtoarea formul:
Uniti necesare = greutate (kg) x creterea dorit de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr. 6 Nivelul plasmatic de FIX necesar n funcie de severitatea episodului hemoragic

Gravitatea Nivel necesar de Frecvena administrrii (ore)/Durata


hemoragiei factor IX (% din terapiei (zile)
normal sau n
UI/dl)
Hemartroz, Se administreaz injecii repetate la
sngerare muscular 20 40 intervale de 24 ore, , pana la remiterea
sau sngerare oral colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

Sngerare muscular
mai extins sau 30 60 Se administreaz injecii repetate la
hematom compresiv intervale de 24 ore, pana la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic
Hemoragii
amenintoare de 60 100
via Se administreaz injecii repetate la
intervale de 8-24 ore, pana la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

Mod de administrare: pe cale intravenoas, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaia medicului pediatru /
hematolog.

4. Monitorizarea tratamentului

Evaluarea rspunsului la tratament


Monitorizarea clinic i paraclinic a evenimentelor hemoragice i a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea
anticorpilor inhibitori.

Tratamentul on demand se administeaza pana la disparitia hemartrozei / hematomului / sangerarii confirmate


clinic si/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc in functie de situatie)

5. Criterii de schimbare a tratamentului


Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii sau la proteinele de oarece sau hamster cu
recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament
Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX

D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUIE N CAZUL INTERVENIILOR CHIRURGICALE I ORTOPEDICE PENTRU


HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI

1. Obiective: asigurarea hemostazei n cursul interveniilor chirurgicale i ortopedice

2. Criterii de includere

Pacieni, indiferent de varsta, cu hemofilie congenital fara inhibitori care necesit intervenii chirurgicale sau ortopedice.

Tabel nr. 7 Definiia invazivitatii interventiei

Minore Orice procedur operativ invaziv unde sunt manipulate numai pielea,
mucoasele sau esutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea
pompelor n esutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare
simple.
Majore Orice procedur invaziva care necesit anestezie general i / sau n
cazul unuia/ asocierii urmtoarelor proceduri:
abordarea chirurgical a unei cavitati
traversarea chirurgical a unei bariere mezenchimale (de
exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
deschiderea unui strat de fascie
excizarea unui organ
modificarea anatomiei normale viscerale

3. Tratament

Produse:
Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant
Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant

Hemofilia A:

Doza: este dependent de gradul de invazivitate a interveniei, crescnd n cantitate i durat de la intervenii minore la cele
majore (Tabel 8, 9)

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazeaz pe urmtoarea observaie:


1 UI de factorVIII/kg crete activitatea plasmatic a factorului VIII cu 2 UI/dl.

Doza necesar per 1 administrare este determinata utiliznd urmtoarea formul:


Uniti (UI) necesare = greutate (kg) x creterea dorit de factor VIII (%) x 0,5.

Tabel nr. 8 Nivelul plasmatic de FVIII necesar n funcie de tipul de intervenie chirurgical

Tipul de Nivelul plasmatic Frecvena de administrare (ore) /


intervenie de durata tratamentului (zile)
Chirurgical factor VIII necesar
(% din normal sau
UI/dl)
Minore Se administreaz injecii repetate la fiecare
Incluznd 30 60 12 ore (de la 12 la 24 de ore n cazul
extraciile (pre, intra si pacienilor cu vrsta sub 6 ani), pn cnd
dentare postoperator) se obine cicatrizarea.

Majore 80 100 Se administreaz injecii repetate la fiecare


(pre, intra i post 8- 12 ore (de la 6 pn la 24 de ore, n
operator) cazul pacienilor cu vrsta sub 6 ani) cu
mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%
pn cnd se obine cicatrizarea, apoi se
continu tratamentul timp de cel puin 10-14
zile, pentru a menine un nivel al activitii
Factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

Hemofilia B:

Doze:
Calculul dozei necesare de factor IX se bazeaz pe observaia conform creia 1 UI factor IX per kg crete activitatea
plasmatic a factorului IX cu 0,9% din activitatea normal.

Doza necesar per 1 administrare se calculeaz utiliznd urmtoarea formul:


Uniti necesare = greutate (kg) x creterea dorit de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1

Tabel nr.9 Nivelul plasmatic de FIX necesar n funcie de tipul interventiei chirurgicale

Tipul de Nivelul plasmatic de Frecvena de administrare (ore) /


intervenie factor IX necesar durata tratamentului (zile)
Chirurgical (% din normal sau
UI/dl)
Minore, inclusiv Se administreaz injecii repetate la
extracia dentar 30 60 intervale de 24 ore pn se obtine
(pre, intra si cicatrizarea
postoperator)

Majore Se administreaz injecii repetate la fiecare


8-24 ore (de la 6 pn la 24 de ore, n cazul
80 100 pacienilor cu vrsta sub 6 ani) cu
(pre, intra i post mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%
operator) pn cnd se obine cicatrizarea, apoi
terapie pentru cel puin nc 10-14 zile,
pentru meninerea unei activiti a F IX de
30%-60%.

Mod de administrare: pe cale intravenoas, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaia medicului pediatru /
hematolog.
4. Monitorizarea tratamentului
evaluarea eficienei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)
monitorizarea exacta a pierderilor de sange intra si postoperatorii
monitorizarea precis a terapiei de substituie prin evaluarea zilnic a activitii plasmatice a factorului VIII / IX.
monitorizare cu atenie, prin teste de laborator, a ratei de recovery i a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX

Tabelul nr.10 - Definirea evalurii eficienei hemostatice n cazul procedurilor chirurgicale

Tipul de rspuns Definiia rspunsului


Excelent Intra- i postoperator pierderile de sange sunt similare (10%) cu
cele ale pacientului fr hemofilie
- fr doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de
cele estimate
- nevoia de transfuzii de sange similar cu cea a
pacientului fr hemofilie
Bun Intra- i postoperator pierderea de sange este uor crescut fa de
pacientul fr hemofilie (ntre 10-25%) dar diferena este evaluat
de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativ clinic
fr doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele
estimate
nevoia de transfuzii de sange similar cu cea a
pacientului fr hemofilie
Statisfctor Intra- i postoperator pierderile de sange sunt crescute cu 25-50%
fa de pacientul fr hemofilie i este nevoie de tratament adiional:
doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de
cele estimate
necesar de transfuzii de sange de 2 ori mai
mare fa de pacientul fr hemofilie
Prost/ Fr Intra- i postoperator pierderea de sange este substanial
rspuns semnificativ crescut (>50%) fa de pacientul fr hemofilie i care
nu este explicat de existena unei afeciuni medicale/chirurgicale
alta decat hemofilia
hipotensiune sau transfer neateptat la ATI datorit
sangerrilor
sau
cretere substanial a necesarului de transfuzii de > 2 ori
fa de necesarul anticipat

5. Criterii de schimbare a tratamentului

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii sau la proteinele de oarece sau hamster cu
recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament
Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX

E.PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI

1. Definiia afeciunii

Apariia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori 0,6 UB/ml este cea mai sever complicaie asociat
tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectat ori de cte ori pacientul nu mai raspunde la tratamentul cu factori de
coagulare
Incidena dezvoltrii inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienii cu hemofilie A form sever, 5-10% la cei cu forme
moderate, uoare i de < 5% la pacienii cu hemofilie B
Inhibitorii se difereniaz n funcie de nivelul de rspuns
o Titru nalt (high responder) 5 BU; de obicei cu rspuns anamnestic la FVIII
o Titru sczut (low responder) < 5 BU; fara rspuns anamnestic la FVIII
(Exista inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)
(* In absenta expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scadea pana la o valoare chiar nedetectabila. La
reexpunerea de F VIII / IX, titrul creste in 4-7 zile = raspuns anamnestic)

2. Protocol de diagnostic n hemofilia congenitala cu inhibitori

Testul de recovery i determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda


ritmul lor de testare trebuie s fie la initierea profilaxiei:
- o dat la 5 administrri pn la 20 de expuneri (exposure day ED)
- o dat la 10 administrri n intervalul 20 - 50 de EDs
- cel puin de 2 ori n intervalul 50 - 150 EDs
- apoi, cel putin anual

3. Protocol de tratament n hemofilia congenitala cu inhibitori

Scopul
3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sngerri
3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formrii acestuia/acestora

3.1. Oprirea sngerrii (obiectiv imediat)


Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:
gradul de severitate al sngerrii
titrul inhibitorului
responsivitatea anamnestic precedent
Produse:
Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)
Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Hemofilia de tip A
Pacientii cu titru mic (<5 UB):
prima intentie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporal/zi
daca sagerarea nu se opreste dupa tratamentul de prima intentie, se administreaza agenti de tip bypass:
rFVIIa: 90 g/kgc/doza n bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 g/kgc priza
unica pe 24 de ore, pn la ncetarea sngerrii. Dup aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8
sau 12 ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine).
concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore pn la oprirea hemoragiei. Doza
zilnic de APCC nu poate depi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp n care tratamentul este
considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza ncet, intravenos, fara a se depi o rat de
injecie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

Pacientii cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu raspuns anamnestic):


rFVIIa: 90 g/kgc/doza n bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 g/kgc priza
unica pe 24 de ore, pn la ncetarea sngerrii. Dup aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8
sau 12 ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine).
concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore pn la oprirea hemoragiei. Doza
zilnic de APCC nu poate depi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp n care tratamentul este
considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza ncet, intravenos, fara a se depi o rat de
injecie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

Hemofilia de tip B
rFVIIa: 90 g/kgc/doza n bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 g/kgc priza
unica pe 24 de ore, pn la ncetarea sngerrii. Dup aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8
sau 12 ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine)
concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore pn la oprirea hemoragiei. Doza
zilnic de APCC nu poate depi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp n care tratamentul este
considerat necesar (pana la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza ncet, intravenos, fara a se depi o rat de
injecie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.

In cazul existentei nefrozei asociat concentratelor cu coninut de FIX utilizate anterior, precum i n cazul anafilaxiei,
se va folosi rFVIIa.

ATENTIE!!!
n cazul ineficienei unuia dintre preparate, se recomand nlocuirea acestuia cu cellalt!
Deci este foarte important ca ambele medicamente s fie disponibile n spital!
Pacienii cu sngerri frecvente pot reaciona slab la ambele preparate! De aceea, in cazul unor hemoragii severe
care pun viaa n pericol, n cazul n care nu a putut fi obinut o hemostaz eficient n ciuda administrrii ambelor preparate
de tip bypass n doze maxime i cu frecven maxim, poate fi salvatoare de viata utilizarea unei terapii combinate, care
presupune administrarea concomitent a APCC i a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 n 6 ore (modul de administrare cel mai
frecvent utilizat), nedepasind dozele maxime recomandate.

Eficienta medicatiei de tip bypass nu poate fi prevzut cu siguran, neputand fi monitorizata, n unele cazuri
provocnd tromboembolism (mai ales n cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai n condiii intraspitaliceti,
sub supravegherea unui specialist n tratamentul tulburrilor de coagulare, pediatru sau hematolog). n acelai timp, este
important ca pe lng examenul fizic efectuat cel puin o dat pe zi in spitalul unde este internat pacientul s existe i un
laborator pentru investigaiile CID sau pentru testele de tromboz.

Monitorizarea tratamentului

Severitatea sngerrii i rspunsul clinic la tratament trebuie s orienteze dozele necesare


Pacienii trebuie monitorizai cu atenie, n special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
Monitorizarea prin: teste de coagulare global, CAT, TEG
Monitorizarea clinic i paraclinic a evenimentelor hemoragice i a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor
inhibitori.

Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni


Coagulare intravascular diseminat
Ischemie coronarian acut, tromboz acut i/sau embolie

o Protocolul ITI (inducerea imunotolerantei)

1. Se initiaza cat mai precoce dupa aparitia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!

Inducerea toleranei imune (obiectiv pe termen lung)


Indicaii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu varsta
118 ani si >18 ani la care s-a initiat ITI inainte de implinirea varstei de 18 ani,din familie cooperanta cu medicul curant si cu
accesibilitatea patului venos al pacientului asigurata
Dup administrarea de FIX, apar adesea reacii anafilactice severe i/sau se dezvolt sindromul nefrotic. Din aceast
cauz, tratamentul de inducere a toleranei imune (ITI) se efectueaza cu prudenta n cazul hemofiliei de tip B.

Produse:
Se recomanda efectuarea ITI cu produsul care a determinat aparitia anticorpilor inhibitori sau
Produse cu FVIII care contin si Factor von Willebrand

Doze:
1. pentru pacientii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi
2. pentru pacientii cu titru mare (> 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.

Durata: cel putin 6 luni, fara a putea fi precizata exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX
administrat i de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat pn la normalizarea timpului de
njumtire, respectiv pn la dispariia inhibitorului: n unele cazuri luni de zile, chiar pn la 1-1,5 ani. Dezvoltarea
toleranei imune poate fi susinut prin nceperea imediat dup apariia alloanticorpilor a tratamentului pentru
inducerea toleranei imune. Dup obinerea toleranei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat n scop profilactic
de cel putin trei ori pe sptmn pentru FVIII, respectiv de doua ori pe saptamana pentru FIX, n vederea prevenirii
reapariiei inhibitorilor (conform protocolului de substitutie profilactica continua).

n cazul inducerii tolerantei imune pentru pacientii cu hemofilie B cu inhibitori, exist un risc crescut de apariie a unor
reacii anafilactice sau a sindromului nefrotic in timpul ITI, in special datorita deleiilor mari din gene. De aceea, tratamentul
acestor pacieni se va face n continuare doar cu rFVIIa, evitndu-se expunerea la antigenul FIX regasit in anumite produse.

Atentie! Tratamentul de inducere a toleranei imune (ITI) nu trebuie ntrerupt nici macar pentru o administrare

Monitorizarea cuprinde pe lng urmrirea clinica i:


- dinamica inhibitorilor
- testul de recovery
- timpul de njumtire al factorului VIII / IX

Evaluarea rezultatului inducerii toleranei imune (in functie de parametrii farmacocinetici mai sus mentionati):

Succesul total al ITI dac:


- titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,
- indicele de recuperare normal al FVIII depete 66%,
- timpul de njumtire normal al FVIII depete 6 ore dup o perioad de eliminare de 72 ore.

Succesul partial al ITI dac:

- titrul inhibitorului scade sub 5 BU,


- indicele de recuperare a FVIII nu depete 66%,
- timpul de njumtire al FVIII nu depete 6 ore,
- exist rspuns clinic la administrarea FVIII,
- titrul inhibitorului nu crete peste 5 BU dup un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12
luni.

Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile n situaia n care criteriile succesului (total sau parial) nu sunt
ndeplinite n termen de 33 luni.
n cazul n care inducerea toleranei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puin 6 luni)
pn la atingerea dozei profilactice.

Rspuns parial sau non-rspuns al ITI daca:


- Perioada necesar succesului tratamentului de inducere a toleranei imune (ITI) variaz mult, de la cteva luni pn la cel
putin doi ani.
- n cazul n care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate ncerca creterea dozei.
- Preparatul recombinant poate fi nlocuit cu un produs care conine i factorul von Willebrand (FVIII/FVW).
- Se poate ncerca administrarea de imunomodulatoare.
Profilaxia accidentelor hemoragice in hemofilia congenitala cu inhibitori

Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, fata de pacientii care sufer de
hemofilie fr inhibitori, cei cu inhibitori prezint mai frecvent episoade de sangerare ale sistemului osteo-articular si
muscular, necesitand mai des tratament intraspitalicesc, cu aparitia precoce a complicatiilor care conduc la reducerea
mobilitatii articulare si ankiloza acestora.

1. Obiective: prevenia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, mbuntirea calitii vieii pacienilor
cu hemofilie i anticorpi inhibitori

2. Criterii de includere:

Profilaxia secundara pe termen scurt / intermitenta se adreseaza pacientilor in anumite situatii (vezi capitolul B.
Tratamentul sau substituia profilactic intermitenta / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenti de bypass,
atat rFVIIa (factor VII activat recombinant), cat si APCC (concentrat de complex protrombinic activat).

APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe sptmn


rFVIIa: 90-180 g/kgc de 3 ori pe sptmn
Durata de administrare este cea prevazuta la cap II lit B.
Profilaxia secundara pe termen lung se efectueaza cu APCC si se recomand n urmtoarele cazuri:
- a prezena unor inhibitori persisteni, asociai cu un tratament nereuit de inducere a toleranei imune (ITI), sau
- pacientii care urmeaza protocolul ITI pana se obtine toleranta satisfacatoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX >
66%, T F VIII / FIX > 6 ore) sau
- la pacienii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranei imune (ITI).

Doze APCC:
- Iniial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe sptmn, timp de 8-12 sptmni

- Daca rspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil dupa 8 - 12 saptamani (definit ca o reducere de cel puin
50% a frecvenei hemoragiilor cu mbuntirea semnificativ a calitii vieii), tratamentul profilactic va fi continuat
cu aceeai doz timp de nc 8 - 12 sptmni, dup care va fi reevaluata eficacitii tratamentului.
- Daca rspunsul terapeutic este parial (definit ca reducerea numrului episoadelor de sngerare cu cel puin
50%, fara mbuntirea semnificativa a calitii vieii), se va crete doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe
sptmn sau la fiecare a doua zi (dac este necesar) timp de 8 - 12 sptmni. Daca dupa aceasta perioada:

a. rspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil, schema terapeutica va fi continuata neschimbat cu aceast doz
timp de nc 8 - 12 sptmni, dup care pacientul va fi reevaluat.

b. rspunsul terapeutic este parial i sngerrile apar frecvent n zilele n care pacientului nu i s-a administrat APCC, se
crete frecvena administrrii APCC cu pstrarea aceleiai doze de 85 U/kgc/zi timp de nc 8 - 12 sptmni. Daca
dupa aceasta perioada raspunsul terapeutic este:

a. satisfacator / favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat n aceast form


b. partial: doza profilactic de APCC poate fi crescut la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu aceast doz nu se obine
un rspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va ntrerupe i se va cuta o alt posibilitate
terapeutic.

n timpul tratamentului profilactic de lunga durata cu APCC, se recomand efectuarea la un interval de 8 12


saptamani a dozarii titrului inhibitorilor.

Profilaxia n timpul toleranei imune


Criterii de includere: Pacienti in protocol ITI cu sangerari frecvente sau cu risc vital
Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe sptmn

Se va evalua:
- Indicele de recuperare al FVIII care trebuie montorizat atunci cnd inhibitorul scade la 10 BU.
- n cazul unui indice de recuperare corespunztor al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T F VIII / FIX
> 6 ore) terapia bypass poate fi ntrerupt.

4 3. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea clinic i paraclinic a evenimentelor hemoragice i a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i teste adecvate de laborator ( teste de coagulare globale, TEG, CAT )
Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.

5 4. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni


Coagulare intravascular diseminat
Ischemie coronarian acut, tromboz acut i/sau embolie
Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompleta) la unul din cei doi agenti de by-pass pentru pacientii cu
inhibitori

Tratamentul de substituie n cazul interveniilor chirurgicale i ortopedice in hemofilia congenitala


cu inhibitori

1. Obiective: asigurarea hemostazei n cursul interveniilor chirurgicale i ortopedice


2. Criterii de includere: pacientii cu hemofilie si anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesit intervenii
chirurgicale sau ortopedice

3. Tratament

Produse:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)


Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Doze:

Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)

Doza de incarcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Avnd grij s nu se depeasc doza maxim zilnic de 200
UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau
respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg
corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru interventiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.
Mod de administrare: perfuzai ncet, intravenos. Nu trebuie s se depeasc o rat de injecie/perfuzie de 2U/kg corp i
minut.

Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)

Imediat nainte de intervenie trebuie administrat o doza iniial de 90 g/kg. Doza trebuie repetat dup 2 ore i apoi
la intervale de 2 - 3 ore n primele 24 - 48 de ore, n funcie de tipul interveniei efectuate i de starea clinic a
pacientului.
n interveniile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuat la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior,
intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de nc 2 sptmni de tratament. Pacienii supui unor
intervenii chirurgicale majore pot fi tratai timp de minim 14 zile.

Mod de administrare: administrare intravenoas n bolus, pe durata a 2 - 5 minute.

4. Monitorizarea tratamentului

Severitatea sngerrii i rspunsul clinic la tratament trebuie s orienteze dozele necesare


Pacienii trebuie monitorizai cu atenie, n special pentru riscul de CID sau accidente trombotice
Monitorizarea clinic i paraclinic a evenimentelor hemoragice i a statusului articular
Monitorizare cu atenie, prin examinare clinic i testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT)
Urmarirea dinamicii anticorpilor inhibitori.

5. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni


Coagulare intravascular diseminat
Ischemie coronarian acut, tromboz acut i/sau embolie
HEMOFILIA DOBANDITA

Definiie
Hemofilia dobndit este o afectiune care apare la un moment dat la pacienii fr antecedente personale (i familiale)
pentru hemoragii. n aceasta situatie, organismul uman dezvolt autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori
de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), avand ca rezultat reducerea semnificativa a activitatii factorului
respectiv si consecutiv alterarea coagularii.

Incidena
0,2-1,5:1.000.000 de locuitori
80 - 90% dintre aceste cazuri prezinta hemoragii grave
8-22% din cazuri au evolutie fatala
50% din cazuri asociaza coexistenta altor afeciuni sistemice (autoimune, oncologice, infectii, secundar
medicamentos, post-partum
50% din cazuri sunt idiopatice

Tabloul clinic
Manifestarile clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputand fi corelata cu rezultatele testelor de
laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proportionala cu acesta! In
prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sngerri masive necontrolate, dup interveniile chirurgicale sau n mod
spontan, la nivelul esutului conjunctiv moale, al pielii i al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenital forma
severa, hemartrozele sunt rare. Evoluia este grav, cu o rata a mortalitatii ntre 8-22%.

Conform conveniilor internaionale:


un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineste printr-o valoare peste 5 BU
un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineste pritr-o valoare sub 5 BU.
TRATAMENT

Obiective:

Oprirea sangerarii:

o Pacientii cu titru mare (> 5 UB) i a unor hemoragii moderate sau masive, se recomand tratamentele
asociate (by passing):

rFVIIa: 90 g/kgc/doza n bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 g/kgc priza
unica pe 24 de ore, pn la ncetarea sngerrii. Dup aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4,
6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar.

concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore pn la oprirea hemoragiei. Doza
zilnic de APCC nu poate depi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp n care tratamentul este
considerat necesar. Se perfuzeaza ncet, intravenos, fara a se depi o rat de injecie/perfuzie de 2U/kg
corp/minut.

o Pacientii cu titru mic (<5 UB), cu hemoragii usoare sau dac preparatul de tip by-pass nu este disponibil:

- concentrate de FVIII / FIX, alegand una dintre urmatoarele 2 variante:

Se administreaza doza de 100-200 U/kgc. Daca rspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin
stoparea sngerrii, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT initial prelungit), tratamentul
se va continua zilnic, cel putin 2-3 zile.

Administrarea unei doze de neutralizare a inhibitorului calculata dupa formula: 20 U/kgc/1 UB + 40


U/kgc, care are ca scop obtinerea unei activiti a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale
de 6-8 ore n bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc n perfuzie continu, n funcie de evoluia
valorii factorilor FVIII / IX.
Daca in primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass:
rFVIIa: 90 g/kgc/doza n bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 g/kgc priza
unica pe 24 de ore, pn la ncetarea sngerrii. Dup aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8
sau 12 ore pentru perioada de timp n care tratamentul este considerat necesar.
concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore pn la oprirea hemoragiei. Doza
zilnic de APCC nu poate depi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp n care tratamentul este
considerat necesar. Se perfuzeaza ncet, intravenos, fara a se depi o rat de injecie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.
Pentru situatiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus mentionat esueaza, se recomanda
eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza si imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate
de factor de coagulare.

Eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori


Tratamentul consta in administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina,
ciclofosfamida), la care se asociaza tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afectiuni sistemice asociate.

Cele 2 tipuri de tratament, atat cel pentru oprirea sangerarii, cat si cel pentru eradicarea si prevenirea sintezei
autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc initiate concomitent.
BOALA VON WILLEBRAND

Definiie

Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecvent coagulopatie congenital, care poate fi transmisa autosomal
dominant sau recesiv, si care este definita prin sinteza cantitativ redusa (tipul 1 si 3 al bolii) sau calitativ anormala (tipul 2 de
boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor in organism se situeaza
pe bratul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atat la barbati, cat si la femei, cu o frecventa mai mare a
simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind
sintetizat in celulele endoteliale si in megakariocite. Are un rol foarte important atat in hemostaza primara prin favorizarea
aderarii trombocitelor la peretele vascular lezat, cat si in hemostaza secundara, prin transportul si stabilizarea factorului VIII
in torentul circulator sanguin. De aceea, in boala von Willebrand, desi Factorul VIII este produs in cantitate normala, deficitul /
absenta factorului von Willebrand determina distrugerea rapida a factorului VIII in circulatia sanguina.

Transmiterea bolii poate fi:


Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B i 2M)
Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N i o variant rar a subtipului 2A (IIC))

Clasificarea BVW

Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societii
Internaionale de Tromboz i Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 i 3 includ defectele
cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.

Tipul bolii von Caracteristic


Willebrand
1 Lipsa parial a FVW, defect cantitativ
(60-80% din
cazuri,
autozomal
dominant)

2 Defecte calitative ale FVW


(15-30% din
cazuri)
2A Adeziune trombocitar redus dependent de VWF, asociat
cu absena selectiv a HMWM (multimerii mari ai factorului
von Willebrand)
2B Afinitate crescut a FVW pentru receptorul GPIb al
trombocitelor
2M Adeziune trombocitar redus dependent de VWF care nu
este asociat cu absena selectiv a HMWM (multimerii mari
ai factorului von Willebrand)
2N Capacitate semnificativ redus de legare a FVIII
3 Lipsa total a FVW
(1-5% din
cazuri,
autozomal
recesiv)
Tipul plachetar Trombocitopatie de tip plachetar, receptorul GPIb al
al BVW trombocitelor leag puternic HMWM-urile (multimerii mari ai
factorului von Willebrand).

Tabloul clinic al BVW


Gravitatea episoadelor hemoragice variaza de la forme usoare pana la forme severe cu risc vital, mai ales la pacientii
cu tipul 3 de boala. Localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale,
gingivale dupa extractii dentare). Meno-metroragiile sunt des intalnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a
tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier si contraceptive orale. Mai rar, pacientii pot prezenta hematurie sau
hemartroze.

Diagnosticul BVW
Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectueaza o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul
(PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV N BOALA VON WILLEBRAND

1. Obiective:
- oprirea sngerrii
- profilaxia sangerarilor in cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boal)
- profilaxia sangerarilor in cazul interventiilor chirurgicale si al recuperarii fiziokinetoterapie sau dupa episoadele hemoragice
cu risc vital, indifferent de localizare.

2. Criterii de includere:
Pentru tratamentul on demand:

- episoade usoare de hemoragie care nu au raspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand
si de varsta
- episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta

Pentru tratamentul profilactic:

- tratament profilactic de lung durat cu un concentrat cu coninut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de dou-trei ori pe
sptmn, la pacientii cu form sever de boal, cu varsta sub 18 ani si cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de
profilaxie
- tratament profilactic de scurta durat cu un concentrat cu coninut de FVIII/FVW inainte, intra- i post-intervenii
sngernde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)
- tratament profilactic de scurta durat cu un concentrat cu coninut de FVIII/FVW n perioada fiziokinetoterapiei
recuperatorii

3. Produse utilizate:
Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care contin FVIII si FvW cu raport FvW / FVIII > 0,91 + 0,2

4. Doze utilizate

Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW in cantitate crescuta

Tratament Doza (UI / kgc) Frecventa Obiectiv


administrarilor
Sngerri 20-30 doza unica pe zi FVIII:C > 30% pana la
spontane vindecare
Extracii dentare 20-30 doza unica pe zi FVIII:C > 30% cel putin 1-3
zile
Intervenii 30-50 doza unica pe zi FVIII:C > 30% pn la
chirurgicale vindecarea complet a plgii
uoare
Intervenii 40-60 doza unica pe zi FVIII:C > 50% pn la
chirurgicale vindecarea complet a plgii
majore

Abordarea terapeutic n cazul femeilor cu boala von Willebrand in timpul sarcinii, nasterii si perioadei post-partum:

Nivelul F VIII / F VW variaza diferit in timpul sarcinii si in perioada post-partum, depinzand inclusive de tipul bolii von
Willebrand, dupa cum urmeaza:

Avand in vedere faptul ca in timpul sarcinii are loc o crestere a nivelului de F VIII / F VW, sangerarile in aceasta
perioada sunt extreme de rare pentru tipul 1 si 2 al bolii. Totusi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales in
ultimele 10 zile inainte de nastere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sangerare post-partum este minim, iar daca
este < 20% exist o probabilitate mare de sngerare.
Pentru pacientele cu forma severa de boala von Willebrand (tipul 3) nu exista modificari semnificative ale nivelului de
F VIII / F VW in timpul sarcinii.
1) Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava n timpul sarcinii.
In primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sangerare, de aceea
lauzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitaliceasca timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare,
este foarte importanta mentinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atat antepartum, cat si post-partum
cel putin 7-10 zile.

5. Monitorizarea tratamentului
monitorizarea lunara, clinic i paraclinic, a evenimentelor hemoragice i a statusului articular la pacientii cu forme
severe
monitorizarea periodica, clinic i paraclinic, a evenimentelor hemoragice i a statusului articular la ceilalti pacienti, in
functie de fenotipul bolii
monitorizarea dezvoltarii anticorpilor inhibitori.

6. Criterii de schimbare a tratamentului


- reactii de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
- apariia inhibitorilor anti-F VIII / FVW

OBSERVATII FINALE
1. Cine prescrie medicatia ?
Medicii prescriptori sunt : medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea
unui serviciu de hematologie, pentru cazurile in care nu exista medic pediatru sau hematolog.

2. Unde se face prescriptia?


Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afectiuni se face in unitatile sanitare nominalizate pentru
derularea PN de hemofilie, cu indeplinirea criteriilor minimale si anume, in conditii de:
- spitalizare continua
- spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.

3. Pe ce durata de timp se poate face prescriptia?


In cazul pacientilor care nu beneficiaza de profilaxie continua/intermitenta, care pot prezenta eventuale episoade
hemoragice usoare sau moderate, se poate elibera medicatia substitutiva corespunzatoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu
obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.

Tratamentul profilactic (de lunga sau scurta durata) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni,
numai in cazurile in care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului si medicul specialist curant (pediatru /
hematolog / medic de medicina interna atestat). In aceasta situatie, medicul curant are obligativitatea monitorizarii clinice la
domiciliu a pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie si comunicarea catre medicul specialist a situatiei pacientului
lunar sau ori de cate ori este nevoie. Conditia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin
aplicarea in Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).

4. Unde se face administrarea tratamentului


El poate fi administrat in orice unitate sanitara sau la domiciliu de catre tutorele legal sau personalul medical instruiti
in cazul copiilor mici, sau chiar de catre pacient in cazul copiilor mari, adolescentilor / adultilor instruiti.
DCI: ALPROSTADILUM

I. Definiia afeciunii:
Arteriopatia obliterant cronic a membrelor inferioare - evoluia progresiv
ctre obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronic
periferic, determinat de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere
etiopatogenic, morfopatologic i clinic.

ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV:


- arteriopatia aterosclerotic - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul
intimei, segmentare, necircumferenial
- arteriopatia senile - predomin scleroza i depunerile de calciu, fiind
circumfereniale
- arteriopatia diabetic - macroangiopatia asociat des cu mediocalcinoza
- microangiopatia - afecteaz venule, capilare, arteriole

ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR:


- Trombangeita Obliterant (BOALA Buerger)
- panvasculita de etiologie necunoscut
- intereseaz arterele i venele la indivizi tineri 20 - 40 ani
- apare la mari fumtori, de sex masculin
- evolueaz inexorabil spre necroza extremitilor

II. Stadializarea afeciunii:


Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fr semne clinice sau acuze subiective
Stadiul II: alterarea perfuziei nsoit de claudicaie intermitent;
Stadiul III: durere ischemic de repaus;
Stadiul IV: ulceraie ischemic, necroz, gangrene.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.),


pentru tratamentul medical vasodilatator:
Pacienii diagnosticai cu Arteriopatie obliterant cronic a membrelor inferioare,
stadiile II - IV dup clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil i la care
procedeele de revascularizare sunt imposibile, au anse de succes reduse, au euat
anterior sau, mai ales, cnd singura opiune rmas este amputaia.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


medical vasodilatator prostaglandine (Aiprostadil)
NOT:
Administrarea se face n spital, sub supraveghere medical. Soluia trebuie
administrat imediat dup reconstituire.

Administrare intravenoas:
_
Doza recomandat este de 40 |_|g alprostadil (2 fiole Vasaprostan
20), diluat n 50 - 250 ml soluie salin izoton, administrat n
perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore. Aceast doz se
administreaz de dou ori pe zi, n perfuzie intravenoas.
_
Alternativ, se poate administra o doz de 60 |_|g alprostadil (3
fiole Vasaprostan 20), diluat n 50 - 250 ml soluie salin izoton,
La pacienii cu insuficien renal (clearance-ul creatininei > 1,5
mg/dl),
_
tratamentul trebuie nceput cu o doz de 10 |_|g alprostadil (1/2 fiol
Vasaprostan 20), diluat n 50 ml soluie salin izoton, administrat
n perfuzie intravenoas pe o perioad de 2 ore, de dou ori pe zi. n
funcie de evoluia clinic, doza poate fi crescut n 2 - 3 zile la
doza uzual
_
recomandat (40 |_|g alprostadil).

Administrare intraarterial: (de excepie)!


_
Doza recomandat este de 10 |_|g alprostadil (1/2 fiol Vasaprostan
20), diluat n 50 ml soluie salin izoton, administrat n perfuzie
intraarterial pe o perioad de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe
de perfuzat. Dac este

_
necesar, mai ales n prezena necrozelor, doza poate fi crescut la 20
|_|g alprostadil (o fiol Vasaprostan 20), att timp ct tolerana
pacientului este satisfctoare. Aceast doz se administreaz o dat
pe zi, n perfuzie intraarterial.
Dac perfuzarea intraarterial se va realiza printr-un cateter a demeure, se
recomand o doz de 0,1 - 0,6 ng/kg i minut, administrat cu pompa de perfuzare
pe o perioad de 12 ore (echivalentul a 1/4 - 1 1/2 fiole de Vasaprostan), n funcie
de toleran i de gravitatea afeciunii.
Administrare intravenoas i intraarterial:
Volumul lichidian perfuzat pacienilor cu insuficien renal i celor care datorit
unei afeciuni cardiace prezint riscuri, trebuie restricionat la 50 - 100 ml pe zi, iar
perfuzia trebuie realizat prin pomp de perfuzare.
Dup 3 sptmni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu
Vasaprostan 20. Dac pacientul nu rspunde la tratament, administrarea de
Vasaprostan 20 trebuie ntrerupt. Durata tratamentului nu trebuie s depeasc 4
sptmni.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Pacienii care primesc Vasaprostan 20,n special cei cu tendin la dureri intense,
insuficien cardiac, edeme periferice sau insuficien renal (clearance-ul
creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizai pe durat fiecrei administrri.
Trebuie efectuat frecvent controlul funciei cardiace (monitorizarea tensiunii
arteriale, a frecvenei cardiace i a echilibrului hidric) i, dac este necesar,
monitorizarea greutii, msurarea presiunii centrale venoase i monitorizare
ecocardiografic. Pentru a evita apariia simptomelor de hiperhidratare, volumul de
Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie s depeasc 50 - 100 ml pe zi (pomp de
perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat ntocmai. nainte de externarea
pacientului trebuie stabilizat funcia cardiovascular.
Vasaprostan 20 trebuie administrat de ctre medici cu experien n tratarea
arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare i care sunt familiarizai cu
monitorizarea funciei cardiovasculare, n uniti specializate.
n caz de apariie a reaciilor adverse se recomand scderea ratei de perfuzie sau
ntreruperea administrrii.
Vasaprostan 20 conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de
intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la
glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest medicament.
Pruden la pacienii care utilizeaz concomitent alte vasodilatatoare sau
anticoagulante.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipieni.
Disfuncii cardiace cum sunt insuficien cardiac clasa III i IV (conform
clasificrii NYHA), aritmie cu modificri hemodinamice relevante, boal
coronarian insuficient controlat, stenoz i/sau insuficien mitral i/sau aortic.
Istoric de infarct miocardic n ultimele ase luni.
Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienii cu insuficien
cardiac. Boal pulmonar cronic obstructiv sever (BPCO) sau boal pulmonar
veno-oduziv (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.
Insuficien hepatic.
Tendin la sngerare cum este cea existent la pacienii cu ulcer gastric i/sau
duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.
Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alpteaz.
VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist
prescriere pe o durat de timp limitat (ex. Hepatita cronic viral)
Dup prima cur de 3 - 4 sptmni, conform studiilor, 46% dintre pacieni au
conversie de la stadiile III - IV la stadiul II. Se recomand monitorizarea pacienilor
la fiecare 6 luni sau mai repede dac este nevoie. Pentru acei pacieni care
avanseaz din nou spre stadiile III - IV se recomand reluarea terapiei de 3 - 4
sptmni. Exist evidene clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4
sptmni de pn la 4 ori.

VIII. Prescriptori - iniierea se face de ctre medici de specialitate din Clinica


universitar.
DCI: TAFAMIDIS

Indicaii:
tratamentul amiloidozei cu transtiretin la pacieni aduli cu polineuropatie
simptomatic stadiul 1 pentru a ntrzia progresia afectrii neurologice periferice.

Posologie i monitorizare:
Tratamentul trebuie iniiat i supravegheat de ctre un medic cu experien n
managementul pacienilor cu polineuropatie determinat de amiloidoza cu
transtiretin.
Doze: 20 mg o dat pe zi, administrat oral.
Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul
pacienilor cu polineuropatie familial amiloidotic cu transtiretin (TTR-FAP). n
cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie s monitorizeze pacienii i s
continue s evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea
unui transplant hepatic. Deoarece nu exist date disponibile cu privire la utilizarea
acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie
ntrerupt la pacienii supui unui transplant hepatic.
Nu sunt necesare ajustri ale dozelor la pacienii cu insuficien renal sau
insuficien hepatic uoar i moderat. Administrarea tafamidis la pacieni cu
insuficien hepatic sever nu a fost studiat, ca urmare, se recomand pruden.

Grupe speciale de pacieni:


1. Copii i adolesceni: nu exist utilizare relevant a tafamidis la copii i
adolesceni.
2. Vrstnici: datele la pacieni vrstnici sunt foarte limitate; nu sunt necesare
ajustri ale dozelor la pacienii vrstnici (>/= 65 ani).
3. Femeile aflate la vrsta fertil trebuie s utilizeze msuri contraceptive
corespunztoare atunci cnd utilizeaz tafamidis.

PRESCRIERE:

Iniierea tratamentului cu tafamidis se va face numai dup stabilirea cu


certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatic determinat de
amiloidoza cu transtiretin la pacieni aduli, ntr-o clinic universitar de
Neurologie sau/i de Hematologie, de ctre un medic primar/specialist neurolog sau
hematolog, prin examen clinic i de laborator (examenul neuroelectrofiziologic
efectuat de ctre un medic neurolog care are competen oficial n acest domeniu
de explorri, este obligatoriu).
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit nchis ale unitilor
sanitare care deruleaz acest program.
Continuarea prescrierii se va face pe baz de scrisoare medical prin sistemul
ambulatoriu, de ctre un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona
teritorial n care locuiete bolnavul. Cel puin la 6 luni, medicul din teritoriu va
trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinic (i, dup caz i de
laborator), n clinica universitar n care s-a iniiat acest tip de tratament.
DCI: IVABRADINUM

I. INDICAII

- Tratamentul bolii coronariene ischemice


- Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la aduli cu boal
coronarian ischemic i ritm sinusal. Ivabradina este indicat:
la aduli care au intoleran sau contraindicaie la beta-blocante
n asociere cu beta-blocante la pacieni insuficient controlai cu o doz optim
de beta-blocant i a cror frecven cardiac este > 60 bpm.

II. TRATAMENT

Tratamentul se ncepe cu doza de 2 x 5 mg/zi i n funcie de efectul clinic i cel


asupra frecvenei cardiace (care se recomand a nu se scdea sub 50 bti/min.),
doza se crete la 2 x 7,5 mg/zi.

III. PRESCRIPTORI

Tratamentul este iniiat de medici cardiologi/medici specialiti de medicin


intern i medici de familie.
DCI: ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI

I. INDICAIE
Post-infarct miocardic cu fracie de ejecie < 50 pentru scderea riscului de
moarte subit
n dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV n monoterapie, tipul IIb/III n
combinaii cu statine cnd controlul trigliceridelor este insuficient.

II. Stadializarea afeciunii

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


- nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsul)
n hipertrigliceridemii: 2 g/zi; n cazul n care rspunsul nu este adecvat se poate
mri doza la 4 g/zi.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Se recomand ca agenii de normalizare ai nivelului lipidelor s fie utilizai
numai atunci cnd s-au realizat ncercri rezonabile de a obine rezultate
satisfactoare prin metode non-farmacologice. Dac se decide pentru utilizarea
acestor ageni, pacientul trebuie informat c utilizarea acestor medicamente nu
reduce importana dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se ntrerupe la pacienii care nu
prezint rspuns adecvat dup 2 luni de tratament. n cazul n care pacientul
prezint rspuns adecvat la tratament, se efectueaz evaluarea anual a oportunitii
continurii tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic i a profilului
lipidic.

VI. Criterii de excludere din tratament:


- hipertrigliceridemie exogen (hiperchilomicronemie de tip 1)
- hipertrigliceridemia endogen secundar (n special diabet necontrolat).

VII. Prescriptori
Tratamentul este iniiat de medici n specialitatea cardiologie/medicin intern,
diabet i boli de nutriie, nefrologie i este continuat de ctre medicii de familie pe
baza scrisorii medicale, n doza i pe durata recomandat de medicul care iniiaz
tratamentul.
DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL

Definiia afeciunii:
Diagnosticul de Insuficien Cardiac Cronic (ICC) se bazeaz pe evaluarea
clinic, ce pleac de la antecedentele pacientului, examenul fizic i investigaiile
paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic i Tratament al
Insuficienei Cardiace Cronice (2005), componentele eseniale ale ICC sunt
reprezentate de un sindrom n care pacienii trebuie s prezinte: simptome de IC, n
special dispnee i astenie, n repaus sau n timpul activitii fizice i edeme
gambiere, precum i semne obiective de disfuncie cardiac n repaus (preferabil
ecocardiografice); dac exist dubii, diagnosticul este sprijinit de apariia unui
rspuns la tratamentul adecvat.
Insuficiena cardiac poate fi descris prin referire la ventriculul interesat (stnga
sau dreapta) sau la faza afectat a ciclului cardiac (sistolic sau diastolic).
Clasificarea n IC stnga sau dreapta ine cont de ventriculul afectat iniial. n IC
stnga, produs de obicei de hipertensiune arterial sau de un infarct miocardic n
ventriculul stng (VS), simptomatologia legat de congestia pulmonar poate
predomin la nceput. n IC stnga, simptomatologia legat de staza n circulaia
sistemic (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomin n
faza iniial. Deoarece sistemul circulator este unul nchis, IC ce afecteaz un
ventricul l va interesa i pe cellalt n final. De fapt, cea mai frecvent cauz de IC
dreapta este IC stnga.
Cea mai frecvent utilizat este clasificarea n IC sistolic i diastolic. n IC
sistolic, este afectat ejecia sngelui. n timpul sistolei, ventriculii nu se contract
cu o fora suficient pentru a nvinge presiunea arterial (presarcin mare). Ca
urmare, volumul de snge pompat este prea mic, iar fracia de ejecie este redus.
Deseori, IC sistolic duce la cardiomiopatie dilatativ. n IC diastolic, nu se
realizeaz o umplere normal a ventriculilor n diastol, fie din cauza relaxrii prea
lente, ca n cardiomiopatia restrictiv, fie din cauza ngrorii anormale a pereilor
ventriculari, ca n hipertrofia ventricular. n cele mai multe cazuri, IC sistolic i
diastolic coexist la acelai pacient.

Stadializarea afeciunii:
New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare
funcional, pe baza simptomatologiei i a nivelului activitii fizice, n relaie cu
calitatea vieii pacientului:
Clasa I: pacienii au boala cardiac, dar nu prezint niciun disconfort n timpul
activitilor fizice obinuite;
Clasa a II-a: pacienii prezint o uoar limitare a activitilor fizice;
Clasa a III-a: pacienii prezint o limitare marcat a activitilor fizice, din
cauza bolii;
Clasa a IV-a: pacienii nu pot efectua nicio activitate fizic fr un anume grad
de disconfort. Acetia prezint simptomatologie de disfuncie cardiac, inclusiv n
repaus.

I. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):


Ghidul European de Diagnostic i Tratament al Insuficienei Cardiace Cronice
(2005) recomand administrarea Blocanilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA)
la urmtoarele categorii de pacieni:
disfuncie asimptomatic a VS: BRA indicai n caz de intoleran la inhibitorii
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
ICC simptomatic (NYHA II): BRA indicai cu sau fr IECA;
ICC agravat (NYHA III - IV): BRA indicai cu sau fr IECA;
ICC n stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicai cu sau fr IECA.
n Romnia, informaiile de prescriere ale BRA autorizai pentru tratamentul
pacienilor cu ICC prevd administrarea la urmtoarele categorii:

Candesartan cilexetil: Pacieni cu IC i insuficien funcional sistolic a VS


(fracie de ejecie a VS </= 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau
atunci cnd tratamentul cu IECA nu este tolerat.

Valsartan: Tratament simptomatic la pacieni cu IC, cnd nu pot fi utilizai


IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, cnd nu pot fi utilizate beta-blocante.

II. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament):

Candesartan cilexetil: Doza iniial recomandat de candesartan cilexetil este de


4 mg, o dat pe zi. Creterea treptat a acestei doze pn la atingerea dozei int de
32 mg, o dat pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectueaz prin dublarea
dozei la intervale de cel puin 2 sptmni.
Nu este necesar ajustarea dozei iniiale la pacienii vrstnici sau la pacienii cu
hipovolemie, insuficien renal sau insuficien hepatic uoar pn la moderat.
Tratament asociat
Se poate administra candesartan cilexetil n asociere cu alte tratamente ale
insuficienei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide
digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.

Valsartan: Doza iniial recomandat de valsartan este de 40 mg, administrat de


2 ori pe zi. Creteri ale dozei la 80 mg i 160 mg de 2 ori pe zi trebuie fcute la
intervale de cel puin 2 sptmni, pn la administrarea celei mai mari doze
tolerate de ctre pacient. Trebuie avut n vedere reducerea dozelor diureticelor
administrate n asociere. Doza zilnic maxim administrat n cadrul studiilor
clinice este de 320 mg, administrat fracionat.
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii vrstnici sau la pacienii cu
insuficien renal (clearance al creatininei > 10 ml/min).
La pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat, fr colestaz,
doza de valsartan nu trebuie s depeasc 80 mg.
Tratament asociat
Valsartan poate fi administrat n asociere cu alte medicamente pentru
insuficien cardiac. Cu toate acestea, administrarea concomitent cu un IECA i
un beta-blocant nu este recomandat.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Ghidul European de Diagnostic i Tratament al Insuficienei Cardiace Cronice
(2005) recomand urmtoarele msuri pentru monitorizarea pacienilor cu ICC:
folosirea unei echipe pluri-disciplinare;
urmrire atent, prima evaluare la 10 zile dup externare;
stabilirea planului de tratament la externare;
creterea accesului la ngrijirile de sntate;
optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;
evaluare precoce a semnelor i simptomelor (de ex. prin monitorizare la
distan);
regim diuretic flexibil;
educaie i consiliere intensive;
urmrire n spital sau n ambulator;
atenie la strategiile comportamentale;
creterea complianei.

IV. Criterii de excludere din tratament:

Candesartan cilexetil:
hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienii
Atacand;
sarcin i alptare;
insuficien hepatic sever i/sau colestaz;
copii i adolesceni cu vrsta mai mic de 18 ani.

Valsartan:
hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienii Diovan;
insuficien hepatic sever, ciroza biliar i colestaz;
insuficien renal sever (clearance creatinina < 10 ml/min) i pacieni care
efectueaz dializ;
sarcin i alptare;
eficacitatea i sigurana nu au fost stabilite la copii i adolesceni (< 18 ani).

V. Reluare tratament (condiii) - neaplicabil.

VI. Prescriptori: Iniierea tratamentului se efectueaz de ctre medicii in


specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putand fi continuat si de
medicii de familie in baza scrisorii medicale.
DCI: IRBESARTANUM

Definiii
1) Boala cronic de rinichi diabetic este definit ca:
a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumin/24 ore sau mg
albumin/g creatinin) + retinopatie diabetic ( HTA reducerea eRFG);
sau
b. Microalbuminurie + durat a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10
ani ( HTA reducerea eRFG).
2) Microalbuminuria este definit prin eliminarea de albumin ntre 30 - 300
mg/24 ore sau 20 - 200 micrograme/minut sau ntre 20 - 200 mg/g creatinin la
brbat i 30 - 300 mg/g creatinin la femeie, dac 2 determinri din 3 sunt pozitive
n interval de 6 luni, n absena infeciilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA
necontrolate i a insuficienei cardiace.

Indicaii
Irbesartanum este indicat n tratamentul de prim linie al Bolii cronice de rinichi
diabetice cu: microalbuminurie asociat sau nu cu HTA i eRFG > 60 mL/min sau
macroalbuminurie asociat cu HTA i eRFG > 30 mL/min.

Tratament

Obiective
a. Dispariia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre
macroalbuminurie;
b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% dup 6 luni;
c. Reducerea degradrii funciei renale.

Doze
300 mg/zi, n priz unic.

ntreruperea tratamentului
Este indicat numai n caz de efecte adverse: creterea cu > 30% a creatininei
serice fa de valoarea bazal, n absena altor cauze de hipoperfuzie renal, este
sugestiv probabil de stenoz semnificativ de arter renal i impune evaluare i
tendina la hiperkaliemie, necorectat prin regim sau medicaii asociate.
Lipsa de rspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizrii sau evoluia spre
macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scderea cu 50% a proteinuriei la 6
luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice
(inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflai sub tratament vor fi monitorizate lunar, n primele trei luni i
apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare n spot urinar: raport
albumin/creatinin urinar) sau macroalbuminuria (determinare cantitativ), eRFG
(determinarea creatininei serice) i potasiul seric.

Prescriptori
Medici nefrologi i diabetologi.
DCI: ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM

I. Definiie Dislipidemie

II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptnd


hipercolesterolemia heterozigot familial) la adulii
care nu sunt controlai n mod adecvat cu rosuvastatin n monoterapie; sau
ca terapie de substituie la pacienii controlai n mod adecvat cu substanele
individuale administrate concomitent, la aceleai concentraii ca i n
combinaia n doz fix, dar administrate separat.

III. Criterii de excludere:

Contraindicatii:
- la pacienii cu hipersensibilitate la substanele active (rosuvastatin, ezetimib) sau la
oricare dintre excipieni
- la pacienii cu afeciuni hepatice active, incluznd pe cei cu creteri inexplicabile,
persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor i n cazul oricrei creteri a
valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioar a normalului
(LSN)
- n timpul sarcinii i alptrii, precum i la femei aflate la vrsta fertil, care nu
utilizeaz msuri adecvate de contracepie
- la pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
- la pacienii cu miopatie
- la pacienii tratai concomitent cu ciclosporin.

IV. Tratament
- Pacientul trebuie s urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar
acesta trebuie continuat pe durata tratamentului.
- Tratamentul cu combinaia n doz fix trebuie iniiat numai dup stabilirea
dozelor adecvate de rosuvastatin sau amndou monocomponentele.
Tratamentul trebuie stabilit individual n concordan cu nivelul int de lipide,
cu scopul recomandat al tratamentului i cu rspunsul clinic al pacientului. n
stabilirea dozei trebuie s se in cont de riscul potenial al reaciilor adverse .
Dac este necesar ajustarea dozei aceasta trebuie s se fac dup 4
sptmni de tratament. Doza zilnic recomandat este de 1 capsul, cu
sau fr alimente
- Trebuie administrat fie cu cel puin 2 ore nainte, fie cu mai mult de 4 ore dup
utilizarea unui chelator de acizi biliari.
- Copii i adolesceni: Sigurana i eficacitatea la copii i adolesceni cu vrsta
sub 18 ani nu au fost nc stabilite.
- Utilizarea la pacienii vrstnici: La pacienii cu vrsta peste 70 ani, se
recomand administrarea unei doze iniiale de 5 mg . Combinaia n doz fix
nu este indicat ca tratament de prim intenie. Tratamentul cu combinaia n
doz fix trebuie iniiat numai dup stabilirea dozelor adecvate de
rosuvastatin sau a celor dou monocomponente.
- Administrarea la pacienii cu insuficien renal : Nu este necesar ajustarea
dozei la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat. La pacienii cu
insuficien renal moderat (clearance creatinin < 60 ml/min), doza iniial
recomandat este de rosuvastatin 5 mg. Combinaia n doz fix nu este
indicat ca tratament de prim intenie. Tratamentul cu combinaia n doz fix
trebuie iniiat numai dup stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatin sau a
celor dou monocomponente. La pacienii cu insuficien renal sever este
contraindicat administrarea rosuvastatinei, n orice doz.
- Administrarea la pacienii cu insuficien hepatic : Nu este necesar
ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic moderat (scor Child-Pugh
5-6). Tratamentul nu este recomandat la pacienii cu disfuncie hepatic
moderat (scor ChildPugh 7-9) sau sever (scor Child-Pugh >9) . Este
contraindicat la pacienii cu afeciuni hepatice active
- Ras : La subiecii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La
pacienii de origine asiatic, este recomandat administrarea unei doze iniiale
de rosuvastatin 5 mg. Combinaia n doz fix nu este indicat ca tratament
de prim intenie. Tratamentul cu combinaia n doz fix trebuie iniiat numai
dup stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatin sau a celor dou
monocomponente.
- Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul c polimorfismele genetice
specifice pot conduce la o cretere a expunerii la rosuvastatin . Pentru
pacienii cunoscui ca avnd astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se
recomand o doz minim zilnic.
- Administrarea la pacienii cu factori predispozani pentru miopatie: La
pacienii cu factori predispozani pentru miopatie, doza iniial recomandat
este de rosuvastatin 5 mg. Combinaia n doz fix nu este indicat ca
tratament de prim intenie. Tratamentul cu combinaia n doz fix trebuie
iniiat numai dup stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatin sau a celor
dou monocomponente.
- Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine
transportoare (de exemplu, OATP1B1 i BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv
rabdomioliz) este crescut n cazul n care este administrat concomitent cu
anumite medicamente care pot crete concentraia plasmatic a
rosuvastatinei din cauza interaciunilor cu aceste proteine transportoare (de
exemplu, ciclosporina i anumii inhibitori de proteaz ce includ combinaii de
ritonavir cu atazanavir, lopinavir, i/sau tipranavir).

V. Monitorizarea tratamentului
Pacienii trebuie monitorizai n scopul evalurii rspunsului si a eventualelor efecte
adverse care pot aparea.

VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie,medicina interna diabet zaharat, medicina de
familie.
PROTOCOL DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE
Justificare:
Exist o relaie direct ntre reducerea nivelului colesterolului plasmatic i a riscului cardiovascular
- O reducere cu 10% a Cst T se nsoete de o reducere cu 25% a incidenei bolii coronariene dup 5 ani
- O reducere cu 40 mg a Cst LDL determin o reducere de 20% a evenimentelor cardiovasculare
- Scderea LDL Cst se coreleaz cu un risc sczut de AVC ischemice

Managementul dislipidemiilor
Principiul de baz n managementul dislipidemiilor - nevoia de a lua decizii n funcie de Riscul
Cardiovascular Global - RCVG (utiliznd hrile SCORE) i de a interveni asupra tuturor factorilor de risc
cardiovascular: fumat, exerciiu fizic, diet, controlul TA.

intele tratamentului
____________________________________________________________________________
| | Populaia | Subieci cu risc foarte nalt |
| | general | |
|_________|______________|___________________________________________________|
| | | Bolnavi cu boala cardiovascular |
| | | aterosclerotic manifest DZ |
|_________|______________|___________________________________________________|
| | | Asimptomaticii |
| | | + FR multipli pt. a dezvolta boala cardiovascular|
| | | cu RCV > 5% |
| | | Cei cu 1 FR la nivel nalt |
| | | HCst familial - Cst T > 320, LDL Cst > 240 |
|_________|______________|___________________________________________________|
| | | | |
|_________|______________|__________________________|________________________|
| | | Optim | Ideal |
|_________|______________|__________________________|________________________|
| Cst T | < 190 mg/dl | < 175 mg/dl (4.5 mmol/l) | < 155 mg/dl (4 mmol/l) |
| | < (5 mmol/l) | | |
|_________|______________|__________________________|________________________|
| LDL Cst | < 115 mg/dl | < 100 mg/dl (2.5 mmol/l) | < 80 mg/dl (2 mmol/l) |
| | (3 mmol/l) | | |
|_________|______________|__________________________|________________________|

Chiar dac aceste inte nu pot fi atinse, se are n vedere reducerea RCVG prin toate cile amintite.
Valorile HDL respectiv ale TG trebuie folosite n alegerea strategiei terapeutice.

Mijloacele terapeutice medicamentoase


Statinele sunt medicamente sigure i uor de mnuit. Cel mai sever efect advers este miopatia i extrem de rar,
rabdomioliza, situaii n care administrarea medicamentelor trebuie oprit.
Fibraii scad trigliceridele i cresc HDL colesterolul, i ntr-o mai mic msur dect statinele, reduc Cst T i
LDL Cst. Sunt utile n tratamentul dislipidemiei la pacienii cu HDL Cst sczut, TG crescute.
Monoterapia cu fibrai nu poate fi susinut ca terapie de prima linie la pacienii cu diabet, dar pot fi administrai
la cei cu HDL sczut n mod persistent, sau la cei cu nivele foarte nalte de TG, pentru diminuarea riscului de
pancreatit.
Ezetimibul, un inhibitor al absorbiei colesterolului din intestinul subire, are efect redus de scdere a HDL Cst,
dar pot fi administrai la pacienii cu BCV sau RCV nalt i boala activ de ficat, cnd statinele i fibraii sunt
contraindicai sau la pacienii cu intoleran la statine. Principala indicaie a ezetimibului rmne administrarea n
tratament combinat cu statine, la pacienii cu risc CV foarte nalt i la care tratamentul cu statine sau statine i
fibrai, concomitent cu dieta i exerciiul fizic, nu asigur atingerea nivelelor int.

Chiar i la cei la care terapia medicamentoas se iniiaz de la nceput, interveniile privind optimizarea
stilului de via (OSV) - dieta i exerciiul fizic, trebuie susinute, pe tot parcursul monitorizrii pacientului.

Algoritm
Pacienii cu boala cardiovascular manifest, DZ tip 1 sau 2 sau dislipidemie sever (ex. cei cu
Hipercolesterolemie familial) au deja risc nalt. Pentru toi ceilali, estimarea RCVG se face utiliznd hrile de
risc SCORE.

^ ^ ^ ^ ^
/ \ / \ / \ / \ / \
/ \ / \ / \ / \ / \
/ BCV \ / \ /HCst \ /Risc \ /Risc \
/manifes\/ DZ \/ fami- \ / SCOR \ / SCORE \
\ /\ /\ liala / \ E >/= / \ /
\ / \ / \ / \ 5% / \ /
\ / \ / \ / \ / \ /
\ / \ / \ / \ / \ /
___v________v________v_____________ | |__________
| Sfat privind dieta i exerciiul | _____v______________ |
| fizic + abordarea concomitent a | | Sfat pentru OSV | __v________
| tuturor celorlali FR | | Abordarea FR | |Sfat |
| | | Reevaluare SCORE i| |privind |
| inte ct mai joase (vezi tabelul)| | LDL Cst dup 3 luni| |OSV |
| Cst T < 175 mg/dl | |__v_____________v___| |Dieta |
| LDL Cst < 100 mg/dl | / \ / \ |Ex. fizic |
| Statine ca prima opiune, | / \ / \ | |
| indiferent de nivelul Cst bazal | / \ /Cst T\ | _________ |
| Fibrai a doua opiune sau n |/ SCORE \ / < 190 \ ||Cst T < ||
| asociere cu statine, la cei la |\ > 5% / \ LDL / ||190 mg/dl||
| care HDL f sczut (B < 40 mg/dl, | \ / \Cst </ ||LDL C < ||
| F < 45 mg/dl), TG f crescute |<-\ / \115/-------->||115 mg/dl||
| Ezetimib la cei cu intoleran la | \ / \ / ^ ||_________||
| statine sau la cei cu boal | v v | | |
| hepatic active la care statinele | ___| | |
| sunt contraindicate | | |___________|
|_______________|___________________| | |
| | |
_______v_______ _______v____ ______v_____
| Reevaluare la | | Reevaluare | | Reevaluare |
| 6 - 12 luni | | anual la | | 5 ani |
|_______________| |____________| |____________|

Sursa bibliografic
European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007 - European Guidelines on
cardiovascular disease prevention n clinical practice Fourth Joint Task Force
DCI: BOSENTANUM

Introducere:
Sclerodermia (SSc) este o afeciune reumatic rar asociat cu morbiditate i mortalitate crescut. Ulceraiile
digitale sunt o complicaie frecvent a bolii afectnd 35 - 60% dintre pacieni. 32% dintre pacienii cu SSc au
ulceraii recurente sau persistente, 30% au ulceraii severe (cu evoluie spre gangren sau necesit simpatectomie).
Frecvent ulceraiile se suprainfecteaz putnd determina osteomielit, gangren, amputaie sau chiar septicemie.
Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfunciei endoteliale la pacienii cu sclerodermie, fiind una
dintre cele mai potente substane vasoconstrictoare cunoscute i care poate favoriza, de asemenea, fibroza,
proliferarea celular, hipertrofia i remodelarea vascular i este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate att pentru receptorii A (ETA), ct i
pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.
Studiile la pacienii tratai cu bosentan (studiul RAPIDS-1 i studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea
numrului de ulceraii digitale noi, mai puine ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a
numrului de ulcere digitale noi a fost mai pronunat la pacienii cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au
dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului n ceea ce privete vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea
timpului pn la vindecare).

I. Criterii de includere
1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemic (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.
Criterii de diagnostic SSc:
Scleroza tegumentelor proximal de articulaiile metacarpo-falangiene sau ndeplinirea a 9 puncte din
urmtoarele:
______________________________________________________________________________
| CRITERIU | SUBCRITERIU | SCOR |
|________________|______________________________________________________|______|
| Afectare | Edem al degetelor | 2 |
| cutanat |______________________________________________________|______|
| | Sclerodactilie | 4 |
|________________|______________________________________________________|______|
| Leziuni | Ulceraii digitale | 2 |
| digitale |______________________________________________________|______|
| prezente | Cicatrici stelate | 3 |
|________________|______________________________________________________|______|
| Telangiectazii | Prezente | 2 |
|________________|______________________________________________________|______|
| Anomalii ale | La examenul capilaroscopic prezena megacapilarelor | 2 |
| capilarelor | sau scderea cert a densitii anselor capilare, | |
| patului unghial| eventual cu dezorganizarea arhitecturii reelei | |
| | capilare | |
|________________|______________________________________________________|______|
| Afectare | Hipertensiune arterial pulmonar documentat cel | 2 |
| pulmonar | puin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie | |
| | interstiial difuz documentat prin tomografie | |
| | pulmonar sau prin scderea capacitii vitale < 60% | |
| | din valoarea prezis | |
|________________|______________________________________________________|______|
| Fenomen Raynaud| prezent | 3 |
|________________|______________________________________________________|______|
| Anticorpi | Ac anti-centromer | 3 |
| specifici | Ac anti-topoizomeraz I (Scl-70) | |
| | Ac anti-ARN-polimeraz III | |
|________________|______________________________________________________|______|
| Scor Total | | Scor |
| | | >/= 9|
| | | = ScS|
|________________|______________________________________________________|______|
2. Prezena unui Ac antinuclear specific i capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru iniiere
tratament.
3. Prezena ulceraiilor actuale sau cel puin a un ulcer digital recurent, de dat recent (n ultimele 3 luni)
de cauz ischemic n condiiile unei bune compliane la terapia standard.
Ulceraiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanat de minim 1 mm, cu pierderea cel puin a stratului
epidermic.
Cicatricile datorate ulceraiilor, istoricul de gangrene/amputaie, ulceraiile datorate extruziei de la nivelul
calcificrilor subcutanate nu reprezint indicaii.
Se recomand utilizarea urmtoarelor definiii:
Ulcer digital - arie dureroas de dezepitelizare care poate fi denudat sau acoperit de crust/material necrotic.
Denudarea echivaleaz cu ulceraii active. Se exclud urmtoarele: paraonihia, ulceraii prin extruzionare material
calcificat, ulceraiile de la nivelul suprafeelor de acoperire ale articulaiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
4. Eecul terapiei de prim linie recomandat n tratamentul i prevenia ulceraiilor digitale reprezentat de
blocantele de calciu (de elecie Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.

II. Contraindicaii.
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Insuficien hepatic moderat pn la sever, adic clasa B sau C Child-Pugh
Concentraii plasmatice iniiale ale aminotransferazelor hepatice (AST i/sau ALT) de 3 ori mai mari dect
limita superioar a valorilor normalului
Utilizarea concomitent a ciclosporinei
Sarcin
Administrarea la femei aflate la vrst fertil care nu utilizeaz metode contraceptive sigure

III. Schema terapeutic


Tratamentul cu Bosentan trebuie iniiat la o doz de 62,5 mg de dou ori pe zi timp de 4 sptmni, apoi crescut
la o doz de ntreinere de 125 mg de dou ori pe zi. Aceleai recomandri se aplic la renceperea tratamentului cu
Bosentan dup ntreruperea acestuia.
Experiena provenind din studiile clinice controlate referitor la aceast indicaie este limitat la 6 luni.
IV. Monitorizarea eficacitii
Endpoint primar:
reducerea numrului de ulceraii digitale noi (cu 50%) dup 24 sptmni de tratament
tratamentul cu Bosentan nu scurteaz timpul de vindecare al ulceraiilor dar un criteriu al eficacitii const n
meninerea unei ulceraii vindecate timp de 12 sptmni
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calitii vieii:
ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud i ulceraii cu > 50%
ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment
questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implic utilizarea minilor: mbrcare, ngrijire, apucare
etc.)

V. Monitorizarea efectelor adverse


Valorile concentraiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate naintea nceperii
tratamentului i ulterior, la intervale lunare. n plus, aceste concentraii plasmatice ale aminotransferazelor hepatice
trebuie determinate la 2 sptmni dup orice cretere a dozei.
Hemograma - se recomand determinarea concentraiilor de hemoglobin naintea nceperii tratamentului, lunar
n primele 4 luni de tratament i apoi la intervale de 4 luni

SCALE DE EVALUARE A EFICACITII

Evaluarea ulceraiilor
______________________________________________________________________________
|Mn | |Dimensiuni|Durere|Denudare|Cicatrice/|Calcificri|Data |
|dreapt| | | | |Detritus | |apariiei|
| | | | | |necrotic | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget I | | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget II | | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget III| | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget IV | | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget V | | | | | | |
|_______|__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
|Mn | Deget I | | | | | | |
|stng |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget II | | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget III| | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget IV | | | | | | |
| |__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
| | Deget V | | | | | | |
|_______|__________|__________|______|________|__________|___________|_________|
*) Vor fi evaluate cu predilecie ulceraiile digitale active. Se exclud urmtoarele: paraonihia, ulceraii prin
extruzionare material calcificat, ulceraiile de la nivelul suprafeelor de acoperire ale articulaiilor
metacarpofalangiene sau a coatelor.

Evaluarea calitii vieii


HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)
V rugm s bifai rspunsul care descrie cel mai bine capacitile dumneavoastr obinuite din ultima
sptmn
______________________________________________________________________________
| | Fr nici o| Cu | Cu mare | NU |
| | dificultate| dificultate| dificultate| pot |
| | (0) | (1) | (2) | (3) |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| MBRCARE I NGRIJIRE | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - V mbrcai singur, inclusiv| | | | |
| s v ncheiai la ireturi? | | | | |
| - V splai pe cap? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| RIDICARE | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - V ridicai de pe un scaun | | | | |
| obinuit? | | | | |
| - V aezai sau s v ridicai | | | | |
| din pat? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| MNCAT | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - tiai carne? | | | | |
| - Ridicai ceaca sau paharul | | | | |
| plin la gur? | | | | |
| - Deschidei o cutie nou de | | | | |
| lapte? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| MERS | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - V plimbai n aer liber pe | | | | |
| teren plat? | | | | |
| - Urcai cinci trepte? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|

V rugm s bifai ce mijloace ajuttoare sau dispozitive folosii de obicei pentru oricare dintre activitile
de mai sus:

Baston Dispozitive folosite pentru mbrcat


(crlig de nasturi, Cursor pentru fermoar,
ncltor cu mner lung)

Cadru ajuttor pentru mers Ustensile special adaptate

Crje Scaun special adaptat

Scaun cu rotile Altul (specificai)


V rugm s bifai fiecare dintre categoriile de activiti pentru care avei nevoie de obicei de ajutor din
partea altei persoane:

mbrcare Mncat

Ridicare Mers

V rugm s bifai rspunsul care descrie cel mai bine capacitile dumneavoastr din ultima sptmn
______________________________________________________________________________
| | Fr nici o| Cu | Cu mare | NU |
| | dificultate| dificultate| dificultate| pot |
| | (0) | (1) | (2) | (3) |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| IGIENA PERSONAL | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - v splai i s v tergei | | | | |
| pe corp? | | | | |
| - facei o baie n cad? | | | | |
| - v aezai i s ridicai | | | | |
| capacul de pe WC? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| NTINDERE | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - v ntindei i s cobori un| | | | |
| obiect de 2,5 kg (cum ar fi un | | | | |
| pachet de zahr) aflat deasupra | | | | |
| capului? | | | | |
| - v aplecai s adunai haine | | | | |
| de pe jos? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| APUCAREA UNOR OBIECTE | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - deschidei portierele mainii?| | | | |
| - deschidei borcane deja | | | | |
| desfcute? | | | | |
| - deschidei i s nchidei | | | | |
| robinetul? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|
| ACTIVITI | | | | |
| Ai putut s: | | | | |
| - Facei drumuri scurte, ca de | | | | |
| exemplu s mergei la | | | | |
| cumprturi, la pot sau s | | | | |
| cumprai ziarul? | | | | |
| - V urcai i s cobori din | | | | |
| main? | | | | |
| - Facei diverse treburi n | | | | |
| gospodrie cum ar fi folosirea | | | | |
| aspiratorului sau grdinritul? | | | | |
|_________________________________|____________|____________|____________|_____|

V rugm s bifai ce mijloace ajuttoare sau dispozitive folosii de obicei pentru oricare dintre activitile
de mai sus:
Colac de WC nclat Cad de baie cu bar de sprijin

Dispozitiv/scaun special Dispozitive cu mner lung pentru apucat


montat n cad

Desfctor de borcane Dispozitive cu mner lung pentru a v


(pentru borcane deja desfcute) spla pe corp

Altul
V rugm s bifai fiecare dintre categoriile de activiti pentru care avei nevoie de obicei de ajutor din
partea altei persoane:
Igiena personal Apucarea i desfacerea unor obiecte

ntindere Cumprturi i treburi gospodreti

Scale analog vizuale

1. n ultima sptmn ct de mult interfer sindromul Raynaud cu activitile dumneavoastr?


Nu interfer ............................................. limitare sever
2. n ultima sptmn ct de mult interfer ulceraiile cu activitile dumneavoastr?
Nu interfer ............................................. limitare sever

Data .................... Semntur


pacient .................
______________________________________________________________________________
| Evaluare | Valoarea iniial| Data evalurii iniiale| Valoarea actual|
|________________|__________________|________________________|_________________|
| HAQ-DI | | | |
|________________|__________________|________________________|_________________|
| VAS Raynaud | | | |
|________________|__________________|________________________|_________________|
| VAS ulceraii | | | |
|________________|__________________|________________________|_________________|

Prescriptori
Medici din specialitatea reumatologie
Protocol terapeutic n hipertensiunea arterial pulmonar:
SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM,
MACITENTANUM, RIOCIGUAT

Hipertensiunea pulmonar la copil este o problem important de sntate


public n prezent, n Romnia, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare
bolilor cardiace congenitale este potenial curabil n majoritatea cazurilor. Datorit
diagnosticrii tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se nsoesc n
evoluie de hipertensiune pulmonar), incidena hipertensiunii pulmonare n
populaia pediatric este extrem de mare, ns exist nc, pn la un anume
moment n decursul evoluiei, posibilitatea operrii malformaiei cardiace i, n
consecin, de dispariie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Avnd n vedere
durata evoluiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesar terapia ei
medicamentoas, nainte i o perioad dup operaie, pentru a face posibile aceste
corecii chirurgicale tardive.

Etiologia sa este multipl:


A. secundar (malformaii cardiace congenitale sau dobndite, colagenoze etc.);
B. idiopatic (hipertensiunea pulmonar idiopatic)

A. Din categoria pacienilor cu malformaii cardiace congenitale i care dezvolt


hipertensiune pulmonar secundar deosebim trei categorii aparte:
1. Malformaiile cardiace congenitale simple cu unt stnga-dreapta care
evolueaz spre hipertensiune pulmonar (defect septal atrial, defect septal
ventricular, canal arterial persistent etc.)
Deoarece nu exist o reea de cardiologie pediatric, numeroi copii rmn
nediagnosticai i nu sunt operai la timp, dezvoltnd hipertensiune pulmonar.
Hipertensiunea pulmonar fix, ireversibil, face imposibil corecia chirurgical
a acestor copii.
Pentru a aprecia posibilitatea efecturii coreciei chirurgicale la un copil cu
malformaie cardiac congenital i hipertensiune pulmonar, aceti copii trebuie
testai invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenele lor pulmonare
(test care se realizeaz n laboratoarele de angiografie specializate din ar),
utiliznd vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dac testele
arat c sunt nc operabili (rezistene vasculare pulmonare RVP, valori moderat
crescute), necesit tratament vasodilatator pulmonar, n vederea scderii
rezistenelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluie bun. n perioada
postoperatorie, unii dintre ei necesit continuarea terapiei vasodilatatoare
pulmonare, n condiiile n care rezistenele pulmonare se menin crescute pe o
perioad de timp. Medicamentele care exist pe piaa farmaceutic romneasc i
au proprieti vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum i Bosentanum. Terapia
pregtitoare preoperatorie se administreaz pe o perioad de 2 - 3 luni, n timp ce n
postoperator se menine tratamentul maximum 6 luni - total 8 - 9 luni de terapie
vasodilatatoare pre- i postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament
chirurgical n bune condiii i a fi complet vindecai la finele acestui tratament.

2. Malformaii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea


pulmonar fix, ireversibil.
Pacienii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonar ireversibil, cu
rezistene vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator,
pacieni cianotici, cu unt dreapta-stnga, cunoscui ca avnd sindromul
Eisenmenger, sunt pacieni care au dou opiuni terapeutice: transplantul cord-
plmn (intervenie care nu se practic n Romnia nc, este extrem de costisitoare
i leag practic pacientul de spital asigurnd o supravieuire n medie de 10 ani,
conform datelor din literatur) i terapia vasodilatatoare care amelioreaz condiiile
de via i asigur o supravieuire de aproximativ 20 - 30 de ani fr intervenii
invazive.

3. O a treia categorie de pacieni o constituie copiii cu malformaii cardiace


congenitale complexe: transpoziia de mari vase, trunchiul arterial comun i cei cu
fiziologie a malformaiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare.
Aceast categorie abia ncepe s devin o problem, n condiiile n care n
Romnia asemenea operaii de corecie a acestor leziuni se fac de cel mult 5 - 6 ani.
n urmtorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceti pacieni, att n
patologia pediatric, dar mai ales n cea a adultului (pentru c aceti copii operai
pentru malformaii cardiace congenitale complexe vor deveni adolesceni sau aduli
cu necesiti particulare de ngrijire, dar mai ales de urmrire).

4. Pacienii cu hipertensiune pulmonar idiopatic sunt mult mai rari n perioada


copilriei dect la vrsta adult. Evoluia i prognosticul lor este mult mai sever
dect al pacienilor cu sindrom Eisenmenger; necesit terapie continu, iar sperana
de via este sub 2 ani.

SILDENAFILUM I BOSENTANUM
A. PENTRU COPII:

CRITERII DE INCLUDERE I MONITORIZAREA TRATAMENTULUI


- Grupa de vrst 0 - 18 ani;
- malformaii cardiace congenitale cu unt stnga-dreapta care evolueaz spre
hipertensiune pulmonar cu rezistene pulmonare vasculare crescute, reactive la
testul vasodilatator;
- sindrom Eisenmenger;
- malformaiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic i
anastomozele cavo-pulmonare, cu creterea presiunii n circulaia pulmonar;
- hipertensiunea pulmonar idiopatic;
- necesitatea dispensarizrii acestor pacieni.

- TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:
- Iniierea tratamentului: urmrirea funciei renale, a celei hepatice, testul de
mers de 6 minute (la pacienii care se preteaz la efectuarea acestui test avnd n
vedere grupa de vrst, afeciunea cardiac), examen fund de ochi pentru depistarea
retinitei pigmentare (administrat cu precauie).
- Pacienii sunt reevaluai lunar din punct de vedere clinic, biologic,
ecocardiografic i terapeutic n vederea creterii progresive a dozei de Sildenafilum
i pentru depistarea eventualelor efecte adverse.
- Dup 2 - 3 luni de tratament se repet explorarea hemodinamic invaziv n
vederea determinrii rezistenelor vasculare pulmonare i stabilirii indicaiei de
corecie chirurgical.
- La pacienii cu indicaie de corecie chirurgical se va continua n perioada
postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, dup care pacientul se
reexploreaz hemodinamic. n cazul n care rezistenele vasculare pulmonare sunt
normale, se va sista tratamentul. Persistena RVP crescute impune continuarea
tratamentului vasodilatator pulmonar pe toat durata vieii.

- TRATAMENT CU BOSENTANUM:
- Iniierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutic n funcie de greutatea
corporal, se va administra n dou prize;
- Evaluarea periodic clinic, biologic, ecocardiografic: se urmresc probele
hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina,
hematocrit.

DURATA TRATAMENTULUI I DOZELE TERAPEUTICE:


- Tratamentul cu Sildenafilum:
- Durata tratamentului preoperator n vederea pregtirii patului vascular
pulmonar: 2 - 3 luni, urmat de explorare hemodinamic invaziv. Doza iniial este
de 0,25 mg/kg/doz n 4 prize, cu creterea progresiv a dozei la 0,5 mg/kc/doz i
ulterior la 1 mg/kg/doz n 4 prize.
- La pacienii cu indicaie de corecie chirurgical se va continua tratamentul cu
Sildenafilum n medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorrii hemodinamice
invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doz n 4 prize. Dac la 6 luni
postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dac
leziunile vasculare pulmonare progreseaz n pofida tratamentului chirurgical i
vasodilatator pulmonar (dup cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul
necesit tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toat durata vieii.
- Tratamentul cu Bosentanum:
- La pacienii cu malformaii cardiace congenitale i hipertensiune pulmonar
secundar, durata tratamentului este n funcie de reactivitatea patului vascular
pulmonar, n medie ntre 9 - 12 luni.
- La pacienii cu malformaii cardiace congenitale i hipertensiune pulmonar
secundar, la care, dup tratamentul vasodilatator pulmonar n vederea pregtirii
patului vascular pulmonar, rezistenele vasculare pulmonare sunt crescute,
contraindicnd corecia chirurgical - tratament pe toat durata vieii.
- La pacienii la care postoperator rezistenele vasculare pulmonare se menin
crescute, se va continua tratamentul pe toat durata vieii - terapie vasodilatatoare
pulmonar unic sau asociat.
- La pacienii cu sindrom Eisenmenger i hipertensiune pulmonar idiopatic
tratamentul se va administra pe toat durata vieii.
- Avnd n vedere grupa de vrst pediatric, administrarea Bosentanumului se
face raportat la greutatea corporal. La pacienii cu greutate sub 20 kg doza este de
31,25 mg n 2 prize; ntre 20 - 40 kg doza este de 62,5 mg n 2 prize; la copiii cu
greutate peste 40 kg doza este de 125 mg n 2 prize.
- La pacienii cu rezistene vasculare pulmonare prohibitive se va continua
tratamentul vasodilatator pulmonar pe toat durata vieii.

CONTRAINDICAII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR


PULMONAR:
- hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;
- sarcin;
- administrarea concomitent cu ciclosporin (Bosentanum);
- insuficien hepatic (Bosentanum);
- boala pulmonar veno-ocluziv
ADMINISTRARE CU PRECAUIE A TRATAMENTULUI
VASODILATATOR PULMONAR:
- hipertensiune arterial sistemic;
- retinit pigmentar (Sildenafilum);
- ischemie miocardic, aritmii;
- malformaii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie,
mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum);
- administrare concomitent de nitrai, vasodilatatoare sistemice

MEDICI PRESCRIPTORI:
Prescrierea medicaiei, precum i dispensarizarea se efectueaz de ctre medicii
din unitile sanitare care deruleaz
Programul naional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru
bolnavii cu hipertensiune arterial pulmonar.

B. PENTRU ADULI:

CRITERII DE INCLUDERE
Vor fi eligibile pentru program urmtoarele categorii de bolnavi cu HTAP:
1. idiopatic/familial;
2. asociat cu colagenoze;
3. asociat cu defecte cardiace cu unt stnga-dreapta de tipul defect septal
ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).
- Condiii suplimentare obligatorii fa de bolnavii din lista de mai sus:
1. vrsta ntre 18 i 70 de ani;
2. pacieni cu HTAP aflai n clasa funcional II - IV NYHA;
3. pacienii la care cateterismul cardiac drept evideniaz o PAPm > 35 mmHg i
PAPs > 45 mmHg, presiune capilar pulmonar < 15 mmHg;
4. pacienii a cror distan la testul de mers de 6 minute efectuat iniial este >
100 metri i < 450 metri;
5. pacienii trebuie s fie inclui n Registrul naional de hipertensiune arterial
pulmonar.

CRITERII DE EXCLUDERE:
- pacienii cu HTAP secundar unor entiti nespecificate n criteriile de
includere i n indicaiile ghidului de tratament;
- pacienii cu boli cardiace congenitale altele dect cele precizate la criteriile de
includere;
- pacienii cu boli ale cordului stng (cardiopatii stngi, valvulopatii stngi) care
se nsoesc de hipertensiune venoas pulmonar;
- pacieni care prezint patologii asociate severe, cu sperana de supravieuire
mic (neoplasme, insuficien renal cronic sever, insuficien hepatic sever);
- pacienii care prezint contraindicaii legate de medicamentele vasodilatatoare
utilizate;
- pacienii cu alergie sau intoleran cunoscut la medicamentele vasodilatatoare
utilizate.

DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul se administreaz pe termen nelimitat, pe toat durata vieii
pacientului sau pn la ndeplinirea condiiilor de ntrerupere a tratamentului.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU


SILDENAFILUM
Pacient, 20 mg x 3/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:


a) Iniierea tratamentului cu Sildenafilum
Tratamentul cu Sildenafilum se iniiaz n doze terapeutice (pacient adult, 20 mg
x 3/zi), fr cretere progresiv a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesit
monitorizare biologic.
b) Creterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) n
cazul absenei ameliorrii sau agravrii clinice
c) Terapie asociat cu Bosentanum, n cazul absenei ameliorrii sau a agravrii
clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum
d) Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
(i) decesul pacientului;
(ii) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar
indicaiei medicale;
(iii) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Sildenafilum n cazul
intoleranei la tratament

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU


BOSENTANUM
pacient adult, 125 mg x 2/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM


Iniierea tratamentului cu Bosentanum
Tratamentul cu Bosentanum se iniiaz n doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori
pe zi la interval de 12 ore) fa de doza recomandat pentru tratamentul de lung
durat, pentru o perioad de o lun, cu monitorizarea valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT). n cazul toleranei hepatice bune se crete doza de
Bosentanum la doza recomandat pentru tratamentul de lung durat (adult 125 mg
de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va
face la fiecare 2 sptmni pentru primele 6 sptmni i ulterior o dat pe lun pe
toat durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum i funcia hepatic
(i) Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive)
ntre 3 i 5 ori fa de valoarea maxim normal a testului; se monitorizeaz apoi
ALAT i ASAT la dou sptmni. Dac valorile revin la normal, se poate reveni
la doza iniial de administrare a Bosentanum.
(ii) ntreruperea temporar a administrrii Bosentanum - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive)
ntre 5 i 8 ori fa de maxima normal a testului; se monitorizeaz apoi ALAT i
ASAT la dou sptmni. Dac valorile revin la normal, se poate reintroduce
progresiv tratamentul cu Bosentanum.
(iii) ntreruperea definitiv a administrrii Bosentanum - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive) la
peste 8 ori fa de maxim normal a testului.
Terapie asociat cu Sildenafilum, n cazul absenei ameliorrii sau a agravrii
clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.
Oprirea tratamentului cu Bosentanum:
(i) decesul pacientului;
(ii) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar
indicaiei medicale;
(iii) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Bosentanum n cazul
intoleranei la tratament;
(iv) nu este recomandat oprirea brusc a tratamentului cu Bosentanum datorit
unui posibil efect de rebound. Se recomand reducerea treptat a dozelor ntr-un
interval de 3 - 7 zile.

MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU


SILDENAFILUM I BOSENTANUM N ASOCIERE
Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi i Bosentanum 125 mg x 2/zi

CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM I


BOSENTANUM
Iniierea tratamentului cu Bosentanum
Tratamentul cu Bosentanum se iniiaz n doze de 50% (la adult 62,5 mg de dou
ori pe zi la interval de 12 ore) fa de doza recomandat pentru tratamentul de lung
durat, pentru o perioad de o lun, cu monitorizarea valorilor transaminazelor
hepatice (ASAT, ALAT). n cazul toleranei hepatice bune se crete doza de
Bosentanum la doza recomandat pentru tratamentul de lung durat (adult 125 mg
de dou ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se
va face la fiecare dou sptmni pentru primele 6 sptmni i ulterior o dat pe
lun pe toat durata tratamentului cu Bosentanum.
Bosentanum i funcia hepatic
(i) Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive)
ntre 3 i 5 ori fa de valoarea maxim normal a testului; se monitorizeaz apoi
ALAT i ASAT la dou sptmni. Dac valorile revin la normal, se poate reveni
la doza iniial de administrare a Bosentanum.
(ii) ntreruperea temporar a administrrii Bosentanum - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive)
ntre 5 i 8 ori fa de maxima normal a testului; se monitorizeaz apoi ALAT i
ASAT la dou sptmni. Dac valorile revin la normal, se poate reintroduce
progresiv tratamentul cu Bosentanum.
(iii) ntreruperea definitiv a administrrii Bosentanum - n cazul creterii
valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la dou determinri succesive) la
peste 8 ori fa de maxima normal a testului.
Oprirea tratamentului Bosentanum
(i) decesul pacientului;
(ii) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar
indicaiei medicale;
(iii) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Bosentanum n cazul
intoleranei la tratament sau rezoluia criteriilor de indicaie a tratamentului;
(iv) Nu este recomandat oprirea brusc a tratamentului cu Bosentanum datorit
unui posibil efect de rebound. Se recomand reducerea treptat a dozelor ntr-un
interval de 3 - 7 zile.
Iniierea tratamentului cu Sildenafilum
Tratamentul cu Sildenafilum se iniiaz n doze terapeutice (pacient adult, 20 mg
x 3/zi), fr cretere progresiv a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesit
monitorizare biologic.
Creterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) n cazul
absenei ameliorrii sau agravrii clinice
Terapie asociat cu Bosentanum, n cazul absenei ameliorrii sau a agravrii
clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum
Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:
(i) decesul pacientului;
(ii) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar
indicaiei medicale;
(iii) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Sildenafilum n cazul
intoleranei la tratament.

MEDICI PRESCRIPTORI
Prescrierea medicaiei, precum i dispensarizarea se efectueaz de ctre medicii
din unitile sanitare care deruleaz Programul naional de tratament pentru bolile
rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterial pulmonar.

AMBRISENTANUM

Indicaii terapeutice:
1. tratamentul pacienilor aduli cu hipertensiune arterial pulmonar (HTAP),
clasele funcionale II i III - conform clasificrii OMS, pentru a ameliora
capacitatea de efort
2. HTAP idiopatic
3. HTAP asociat bolilor de esut conjunctiv
Criterii de includere: pacieni cu HTAP idiopatic, HTAP clasa funcional II
i III (clasificarea OMS), HTAP asociat bolilor de esut conjunctiv.
Criterii de excludere: hipersensibilitate la substana activ, la soia sau oricare
dintre excipieni, sarcin, femei aflate la vrsta fertil care nu utilizeaz msuri
contraceptive eficace, femei care alpteaz, insuficien hepatic sever (cu sau fr
ciroz), valorile iniiale ale transaminazelor hepatice [aspartat-aminotransferaza
(AST) i/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroz pulmonar
idiopatic (FPI), cu sau fr hipertensiune pulmonar secundar.

Doze:
HTAP idiopatic - 5 mg o dat pe zi.
HTAP, clasele funcionale II i III - conform clasificrii OMS - 5 mg o dat pe
zi. La pacienii cu simptome de clas funcional III a fost observat o eficacitate
suplimentar n cazul administrrii de ambrisentan 10 mg, observndu-se totui o
cretere a edemelor periferice.
HTAP asociat bolilor de esut conjunctiv - 5 mg o dat pe zi. Pentru o
eficacitate optim, pacienii cu HTAP asociat bolilor de esut conjunctiv pot
necesita ambrisentan 10 mg. nainte s poat fi luat n considerare o cretere a
dozei la 10 mg ambrisentan la aceti pacieni,
Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni dup iniiere. Dac pacientul atinge
obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continu concomitent cu urmrirea
att a eficacitii, ct i pentru surprinderea apariiei exacerbrilor
Prescriptori: Prescrierea medicaiei, precum i dispensarizarea se efectueaz de
ctre medicii din unitile sanitare care deruleaz Programul naional de tratament
pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterial
pulmonar.

MACITENTANUM

Indicaii terapeutice
n monoterapie sau n asociere pentru tratamentul pacienilor aduli cu
hipertensiune arterial pulmonar aflai n clasa funcional II sau III OMS

Diagnostic
Pacienii diagnosticai cu hipertensiune arterial pulmonar conform criteriilor
stabilite de Societatea European de Cardiologie n 2015 ceea ce presupune
efectuarea unor investigaii paraclinice obligatorii, necesare indicaiei terapeutice,
reprezentate de:
1. radiografie toracic standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiac transtoracic;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu
NO inhalator) cu msurarea valorilor presionale (pulmonare - n special PAPm,
capilar), debit i rezistene vasculare pulmonare;
5. explorare funcional respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de
transfer prin membrana alveolo-capilar - DL CO );
6. tomografie computerizat torace cu substan de contrast cu cupe fine pentru
selecia pacienilor cu HTP cronic postembolic i a posibilei indicaii de
trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 n repaus i la efort;
9. Acolo unde exist posibilitatea, se recomand efectuarea de testare
cardiopulmonar de efort i testare BNP/NTproBNP.
Investigaii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinznd
probe imunologice, de evaluare a coagulabilitii, serologii virale etc.

Criterii de includere:
1. HTAP idiopatic/familial
2. HTAP asociat cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat,
poliartrit reumatoid, boal mixt de esut conjunctiv, sindrom Sjogren)
3. HTAP asociat cu defecte cardiace cu unt stnga-dreapta de tipul defect
septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, ct i form sever
de evoluie a acestora ctre sindrom Eisenmenger.

Criterii de excludere:
1. Pacienii cu boli ale cordului stng (cardiopatii stngi, valvulopatii stngi) care
se nsoesc de hipertensiune venoas pulmonar (Grup II Nice 2013)
2. Pacienii cu boli pulmonare cronice severe, nsoite de insuficien respiratorie
cronic (Grup III Nice 2013)
3. Contraindicaii la Macitentanum
4. Alergie sau intoleran la Macitentanum

Tratament:
Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniiaz n doze de 10 mg p.o. o dat pe
zi.
Durata: Tratamentul se administreaz pe termen nelimitat, pe toat durata vieii
pacientului sau pn la ndeplinirea condiiilor de oprire a tratamentului.

Monitorizarea tratamentului:
Este de dorit dozarea lunar a transaminazelor (TGO, TGP). n cazul absenei
ameliorrii sau a agravrii clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face
asociere cu Sildenafilum.

Oprirea tratamentului cu Macitentanum


a) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar
indicaiei medicale;
b) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Macitentanum n cazul
intoleranei la tratament sau complianei foarte sczute
Nu este recomandat oprirea brusc a tratamentului cu Macitentanum datorit
unui posibil efect de rebound.

Contraindicaii
- hipersensibilitate la Macitentanum;
- sarcin - datorit efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vrsta fertil se
recomand folosirea unei metode de contracepie cu index Pearl < 1;
- alptare;
- pacieni cu insuficien hepatic sever (cu sau fr ciroz);
- valori iniiale ale aminotransferazelor hepatice AST i/sau ALT > 3 x limita
superioar a valorilor normale
Prescriptori
Prescrierea medicaiei, precum i dispensarizarea se efectueaz de ctre medicii
din unitile sanitare care deruleaz Programul naional de tratament pentru bolile
rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterial pulmonar.

RIOCIGUAT

Indicaii terapeutice
n monoterapie sau n combinaie cu antagoniti ai receptorilor pentru endotelin
pentru tratamentul pacienilor aduli cu hipertensiune arterial pulmonar aflai n
clasa funcional II sau III OMS i la pacienii aduli cu hipertensiune pulmonar
cronic tromboembolic

Diagnostic
Pacienii diagnosticai cu hipertensiune arterial pulmonar conform criteriilor
stabilite de Societatea European de Cardiologie n 2015, ceea ce presupune
efectuarea unor investigaii paraclinice obligatorii, necesare indicaiei terapeutice,
reprezentate de:
1. radiografie toracic standard;
2. EKG;
3. ecografie cardiac transtoracic;
4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu
NO inhalator), cu msurarea valorilor presionale (pulmonare - n special PAPm,
capilar), debit i rezistene vasculare pulmonare;
5. explorare funcional respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de
transfer prin membrana alveolo-capilar - DL CO );
6. tomografie computerizat torace cu substan de contrast cu cupe fine pentru
selecia pacienilor cu HTP Cronic Postembolic i a posibilei indicaii de
trombendarterectomie;
7. test de mers 6 minute;
8. SaO2 n repaus i la efort;
9. Acolo unde exist posibilitatea, se recomand efectuarea de testare
cardiopulmonar de efort i testare BNP/NTproBNP;
10. Investigaii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinznd
probe imunologice, de evaluare a coagulabilitii, serologii virale etc.

Criterii de includere:
1. HTAP idiopatic/familial
2. HTAP asociat cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat,
poliartrit reumatoid, boal mixt de esut conjunctiv, sindrom Sjogren)
3. Hipertensiune pulmonar cronic tromboembolic inoperabil
4. Hipertensiune pulmonar cronic tromboembolic persistent sau recurent
dup tratament chirurgical

Criterii de excludere:
1. Pacienii cu boli ale cordului stng (cardiopatii stngi, valvulopatii stngi) care
se nsoesc de hipertensiune venoas pulmonar (Grup II Nice 2013)
2. Pacienii cu boli pulmonare cronice severe, nsoite de insuficien respiratorie
cronic (Grup III Nice 2013)
3. Contraindicaii la Riociguat
4. Alergie sau intoleran la Riociguat
5. Pacieni cu tensiunea arterial sistolic < 96 mmHg la nceperea tratamentului

Tratament:

Doze i monitorizarea tratamentului

1. Iniierea tratamentului cu Riociguat


a) Tratamentul cu Riociguat se iniiaz n doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu
cretere progresiv lent, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare dou sptmni, cu
monitorizarea atent a tensiunii arteriale sistemice, TAS >/= 95 mmHg i absena
semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterial.
b) Doza terapeutic int este 2,5 mg x 3/zi (doza maxim), efecte benefice fiind
observate de la 1,5 mg x 3/zi.
c) n orice moment al fazei de iniiere dac se constat TAS < 95 mmHg ori
semne sau simptome de hipotensiune arterial sistemic, doza trebuie sczut cu
0,5 mg x 3/zi.

2. Doza de ntreinere cu Riociguat


a) Doza de ntreinere reprezint doza maxim tolerat de pacient, nu mai mare
de 2,5 mg x 3/zi.
b) Pe toat durata tratamentului cu Riociguat, dac se constat TAS < 95 mmHg
ori semne sau simptome de hipotensiune arterial sistemic, doza trebuie sczut cu
0,5 mg x 3/zi.
c) Dac tratamentul cu Riociguat este ntrerupt pe o durat de timp mai mare de
3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de iniiere, pn la doza
maxim tolerat.

Oprirea tratamentului cu Riociguat


a) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaiei
medicale;
b) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Riociguat n cazul
intoleranei la tratament sau complianei foarte sczute
Nu este recomandat oprirea brusc a tratamentului cu Riociguat datorit unui
posibil efect de rebound.

Contraindicaii
- ciroza hepatic Child Pugh C;
- insuficien renal cu clearance la creatinin < 30 ml/h;
- tratament cu inhibitori de fosfodiesteraz 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
- boala veno-ocluziv;
- hemoptizii masive n antecedente;
- sarcin - datorit efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vrst fertil se
recomand folosirea unei metode de contracepie cu index Pearl < 1.
- hipersensibilitate la Rociguat;
- administrarea concomitent cu nitrai sau cu donori de oxid nitric (cum este
nitratul de amil) n orice form, inclusiv droguri recreaionale

Prescriptori
Prescrierea medicaiei, precum i dispensarizarea se efectueaz de ctre medicii
din unitile sanitare care deruleaz Programul naional de tratament pentru bolile
rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterial pulmonar.
DCI: COMBINAII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM)

Definiie afectiune angina pectorala cronica stabila


Criterii de includere: terapie de substituie pentru tratamentul simptomatic al
anginei pectorale cronice stabile la pacieni aduli cu ritm sinusal normal, a cror
afeciune este deja controlat cu metoprolol i ivabradin administrate separat, n
doze similare

Criterii de excludere:
- Hipersensibilitate la substanele active sau la alte beta-blocante (poate aprea sensibilitate
ncruciat ntre beta-blocante)
- Bradicardie simptomatic
- oc cardiogen
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)
- Bloc AV de gradul 2 i 3
- Infarct miocardic acut sau pacieni cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu
bradicardie semnificativ, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterial sistolic (mai mic
de 100 mmHg) i/sau insuficien cardiac sever
- Hipotensiune arterial sever (< 90/50 mmHg) sau simptomatic
- Insuficien cardiac instabil sau acut
- Pacieni care urmeaz tratament inotrop intermitent cu agoniti de receptori beta
- Pacieni dependeni de pacemaker (frecvena cardiac impus exclusiv de pacemaker)
- Angin pectoral instabil
- Boal vascular periferic sever
- Feocromocitrom netratat
- Insuficien hepatic sever
- Acidoz metabolica
- Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip
azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicin, eritromicin per os,
josamicin, telitromicin), inhibitori de proteaz HIV (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon
- Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderai de CYP3A4 cu
proprieti de reducere a frecvenei cardiace
- Sarcin, alptare i femei aflate la vrsta fertil care nu utilizeaz msuri contraceptive
adecvate

Tratament

Doza recomandat este un comprimat de dou ori pe zi, o dat dimineaa i o dat seara.
Combinatia trebuie utilizata doar la pacienii a cror afeciune este controlat cu doze
stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat n doz
optim.
Se recomand ca decizia de a modifica tratamentul s se bazeze pe datele disponibile
provenind din msurtori n serie ale frecvenei cardiace, ECG i monitorizarea ambulatorie
timp de 24 ore, iar modificarea s se realizeze utiliznd componentele metoprolol i
ivabradin administrate separat, asigurnd pacientulului o doz optim de metoprolol i
ivabradin. Dac, n timpul tratamentului, frecvena cardiac scade sub 50 bti/minut
(bpm) n repaus sau pacientul prezint simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameeli,
fatigabilitate sau hipotensiune arterial, scderea dozei trebuie realizat cu componentele
metoprolol i ivabradin administrate separat, asigurnd pacientulului o doz optim de
metoprolol. Dup reducerea dozei, trebuie monitorizat frecvena cardiac. Tratamentul
trebuie ntrerupt n cazul n care persist scderea frecvenei cardiace sub 50 bpm sau
simptomele de bradicardie, cu toate c doza a fost redus.
Pacieni cu insuficien renal: La pacienii cu insuficien renal i clearance-ul creatininei
mai mare de 15 ml/min nu este necesar ajustarea dozei . Trebuie administrat cu precauie
la pacienii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacieni cu insuficien hepatic: poate fi administrat la pacieni cu insuficien hepatic
uoar. Se recomand precauie atunci cnd se administreaz la pacieni cu insuficien
hepatic moderat. Este contraindicat la pacienii cu insuficien hepatic sever
Vrstnici: poate fi administrat cu precauie la pacienii vrstnici
Copii i adolesceni : Sigurana i eficacitatea la copii i adolesceni nu au fost stabilite. Nu
sunt disponibile date.
Monitorizarea tratamentului
Absena beneficiului n ceea ce privete rezultatele clinice la pacienii cu angin pectoral
cronic stabil; terapia este indicata numai pentru tratamentul simptomatic al anginei
pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii n ceea ce privete
evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauz
cardiovascular).
Msurarea frecvenei cardiace: Dat fiind faptul c frecvena cardiac poate fluctua
considerabil n timp, atunci cnd se determin frecvena cardiac n repaus, naintea iniierii
tratamentului cu ivabradin i pentru pacienii tratai cu ivabradin la care este necesar
modificarea dozei, trebuie luate n considerare msurarea n serie a frecvenei cardiace,
ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplic i pacienilor cu
frecven cardiac mic, n special atunci cnd frecvena cardiac scade sub 50 bpm, sau
dup reducerea dozei .
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace n tratamentul sau prevenia aritmiilor cardiace
i, foarte probabil, i pierde eficacitatea atunci cnd se produce un episod de tahiaritmie
(de exemplu: tahicardie ventricular sau supraventricular). Prin urmare, ivabradina nu se
recomand la pacienii cu fibrilaie atrial sau alte aritmii cardiace care interfer cu funcia
nodului sinusal. La pacienii tratai cu ivabradin, riscul de apariie a fibrilaiei atriale este
crescut . Fibrilaia atrial a fost mai frecvent la pacienii care utilizeaz concomitent
amiodaron sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomand monitorizarea clinic
regulat a pacienilor tratai cu ivabradin, pentru apariia fibrilaiei atriale (susinut sau
paroxistic), inclusiv monitorizarea ECG, dac este indicat clinic (de exemplu: n cazul
agravrii anginei pectorale, palpitaiilor, pulsului neregulat). Pacienii trebuie informai
asupra semnelor i simptomelor de fibrilaie atrial i trebuie sftuii s se adreseze
medicului dac acestea apar. Dac fibrilaia atrial apare n timpul tratamentului, raportul
dintre beneficiile i riscurile continurii tratamentului cu ivabradin trebuie atent reevaluat.
Pacienii cu insuficien cardiac cu defecte de conducere intraventricular (bloc de ramur
stng, bloc de ramur dreapt) i desincronizare ventricular trebuie atent monitorizai.
Tratamentul cu ivabradin nu trebuie iniiat la pacienii cu o frecven cardiac de repaus
mai mic de 70 bpm. Dac, n timpul tratamentului, frecvena cardiac de repaus scade i
se menine la valori sub 50 bpm sau dac pacientul prezint simptome de bradicardie, cum
sunt: ameeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterial, doza trebuie redus treptat sau, n
cazul n care scderea frecvenei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie
persist, tratamentul trebuie oprit .

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu
care reduc frecvena cardiac, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicat .
Nu exist date de siguran privind asocierea ivabradinei cu nitrai i blocante ale canalelor
de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentar a ivabradinei n
asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost nc stabilit .

Insuficiena cardiac trebuie s fie stabil nainte de a lua n considerare tratamentul cu


ivabradin; trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu insuficien cardiac clasa IV NYHA,
din cauza datelor limitate pentru aceast grup de pacieni.

Nu este recomandat administrarea imediat dup un accident vascular cerebral, deoarece


nu exist date disponibile pentru astfel de situaii.

Pn n prezent, nu exist dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar
efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradin asupra funciei
retiniene nu sunt cunoscute nc. Tratamentul trebuie oprit dac apare o deteriorare brusc
a funciei vizuale. Precauii speciale trebuie luate n cazul pacienilor cu retinit pigmentar.

Precauii generale legate de tratamentul cu betablocante


Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea cardiologie, medicin intern.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul cardiolog, medicin intern sau pe baza
scrisorii medicale de ctre medicii de familie.
DCI: DERMATOCORTICOIZI

1. Introducere
- dermatocorticoizii reprezint cea mai utilizat clas de medicamente n dermatologie fiind indicai n
majoritatea dermatozelor inflamatorii acute, subacute sau cronice.
- dermatocorticoizii sunt glucocorticoizi formulai farmacologic pentru administrare topic. Au n comun
structura cortizolului. Anumite modificri structurale aduse moleculei de cortizol determin apariia unui efect
terapeutic antiinflamator.
- testul de vasoconstricie permite clasificarea dermatocorticoizilor n funcie de poten [1]
- dezvoltarea industriei farmaceutice a condus la apariia a numeroase preparate cortizonice de uz topic, diferite
att ca poten (patru clase de poten) ct i ca form de prezentare (soluie, crem, unguent). Accesibilitatea
nelimitat de prescripia dermatologic i efectele imediate spectaculoase au determinat utilizarea abuziv,
nejudicioas, mai ales a dermatocorticoizilor superpoteni. Pe termen lung consecinele acestei abordri terapeutice
s-au dovedit defavorabile prin reaciile adverse locale i/sau sistemice ale topicelor cortizonice (ex. atrofie,
telangiectazii).
- diversitatea dermatocorticoizilor comercializai la ora actual precum i riscurile majore pe care le implic
folosirea lor neadecvat fac necesar stabilirea unor principii generale de utilizare a acestei clase de medicamente.
- prezentul ghid are la baz "Consensul naional privind utilizarea dermatocorticoizilor" elaborat de liderii de
opinie ai dermatologiei romneti [2]

2. Clasificarea dermatocorticoizilor (dup Societatea Romn de Dermatologie)


- clasa I - dermatocorticoizi cu poten sczut
- hidrocortizon acetat
- clasa II - dermatocorticoizi cu poten medie
- flumetazon pivalat
- fluocortolon caproat
- triamcinolon acetonid
- clasa III - dermatocorticoizi cu poten mare
- fluocinolon acetonid
- halometazon monohidrat
- budesonid
- betametazon dipropionat
- hidrocortizon butirat
- fluticazon propionat
- metilprednisolon aceponat
- mometazon furoat
- clasa IV - dermatocorticoizi superpoteni
- clobetazol propionat

3. Dermatocorticoizi cu poten sczut (clasa I)


- indicai n tratamentul afectrilor cutanate cu component inflamatorie discret, pentru aplicaii pe zone extrem
de sensibile sau pe suprafee corporale ntinse.
- reaciile adverse sunt minore dar i efectul lor terapeutic este modest.

4. Dermatocorticoizi cu poten medie (clasa II)


- sunt reprezentai n principal de substane cu molecul fluorurat.
- diferena de poten semnificativ ntre topicele cortizonice de clas III i II le face pe acestea din urm
inferioare din punct de vedere al eficacitii terapeutice, n condiiile n care prezena atomilor de fluor determin
frecvent reacii adverse locale ireversibile [3], [4].

5. Dermatocorticoizi cu poten mare (clasa III)


- reprezint indicaia de elecie n tratamentul majoritii dermatozelor inflamatorii.
- pot fi utilizai n monoterapie, chiar de la debutul tratamentului sau n continuarea aplicaiilor de
dermatocorticoizi superpoteni.
- este recomandat folosirea preparatelor de clas III fr molecul fluorurat (mometazon furoat,
metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat) care prezint reacii adverse minime.
- raportul eficien/reacii adverse este maxim n cazul dermatocorticoizilor de nou generaie (mometazon
furoat, fluticazon propionat, metilprednisolon aceponat)
6. Dermatocorticoizi superpoteni (clasa IV)
- se administreaz de ctre medicul de specialitate dermato-venerologie n tratamentul dermatozelor severe doar
pe perioade foarte scurte de timp (maxim 10 zile, pe suprafee corporale relativ reduse i n special pentru zonele
recalcitrante la terapie).
- dup amorsarea efectelor inflamatorii iniiale este recomandabil folosirea dermatocorticoizilor nefluorurai de
poten III sau I pentru evitarea apariiei reaciilor adverse.
- utilizarea ndelungat, pe suprafee corporale ntinse a dermatocorticoizilor superpoteni determin efecte
secundare negative importante, att sistemice (secundare absorbiei transcutanate: supresia glandelor suprarenale,
depresia imunitar, afectarea ocular, ncetinirea creterii i favorizarea infeciilor secundare), ct i cutanate
(atrofie, vergeturi, telangiectazii, acnee, foliculite). Acestea din urm, adesea ireversibile, sunt din ce n ce mai des
ntlnite, deoarece pacienii nu sunt corect informai sau achiziioneaz preparatele fr prescripie medical.
- pacienii trebuie s fie corect informai despre riscurile aplicrii abuzive ale acestor medicamente.

7. Selecia dermatocorticoidului
- alegerea vehiculului
- unguentul - eficacitate mare, se administreaz pentru tratamentul leziunilor cronice (hiperkeratozice,
lichenificate, fisurate). Greu acceptat cosmetic.
- crema - se administreaz pentru tratamentul leziunilor subacute i acute. Este acceptat cosmetic. Are n
compoziie conservani posibil sensibilizani.
- loiunea, spray-ul, gelul - acceptabilitate cosmetic maxim, indicate pentru tratamentul leziunilor acute i al
zonelor proase. Conin alcool sau propilen glicol care pot determina senzaie de arsur la aplicare.
- tipul leziunii
- leziuni acute, tegumente subiri - se prefer dermatocorticoizi nefluorurai clasa (III)
- leziuni cronice, tegumente groase - se prefer dermatocorticoizi clasa III eventual IV
- tegumentele sensibile (fa, pliuri) necesit administrarea de dermatocorticoizi cu profil de siguran ridicat
(clasa III nefluorurai)

8. Administrarea dermatocorticoidului
- dermatocorticoidul se administreaz topic singur i nu n combinaie cu un alt preparat cortizonic (pe o reet nu
se pot afla 2 preparate cortizonice de clas III fr molecul fluorurat)
- cantitatea de dermatocorticoid administrat este n conformitate cu sistemul "unitii falangiene") - Anex
- suprafaa maxim pe care poate fi administrat dermatocorticoidul este de 30%.

ANEXA 1

Sistemul unitii falangiene


O unitate falangian echivaleaz cu aproximativ 2,5 cm sau 0,5 g de preparat topic (crem sau unguent). Pentru
tratamentul corect se recomand urmtoarele cantiti, suficiente pentru acoperirea diferitelor regiuni ale corpului.

regiunea 3 - 6 luni 1 - 2 ani 3 - 5 ani 6 - 10 ani


adult
fat i gt 1 FTU 1,5 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU
torace anterior 1 FTU 2 FTU 3 FTU 3,5 FTU 7 FTU
torace posterior 1,5 FTU 3 FTU 3,5 FTU 5 FTU 7 FTU
(+ fese)
membru superior 1 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU 3 FTU
- mn 1 FTU
membru inferior 1,5 FTU 2 FTU 3 FTU 4,5 FTU 6 FTU
- picior 2 FTU

N.B.
Cantitatea maxim de dermatocorticoizi administrat corect - 30% din suprafaa corporal - este de 2 tuburi de
medicament sptmnal.
DCI: ACITRETINUM

I. Definiia afeciunii: afeciuni cutanate cu modificarea keratinizrii (exemplu:


psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburri severe de
keratinizare: ihtioz congenital, pitiriazis rubra pilar, boala Darier etc.; alte
tulburri de keratinizare, rezistente la alte tratamente).

II. Stadializarea afeciunii: nu se aplic; diagnosticul este stabilit de medicul


dermato-venerolog.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametri clinico-paraclinici etc.):


a. Diagnostic de afeciune cu modificarea keratinizrii autentificat de medic
dermato-venerolog
b. Pentru femei la vrsta fertil: semnarea consimmntului informat
(vezi anexa)
c. Nu vor fi incluse femeile nsrcinate sau care alpteaz

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


a. Pentru aduli doza de iniiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia
medicului dermato-venerolog pentru 1 lun apoi doz de ntreinere de 10 - 50
mg/zi pentru 2 luni
b. Pentru copii doza de iniiere este maxim 35 mg/zi
c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


a. Monitorizarea clinic i paraclinic a tratamentului se realizeaz: la iniierea
tratamentului, la o lun de la iniiere, la 3 luni de la iniiere i apoi trimestrial
b. Monitorizarea clinic urmrete suprafaa leziunilor, indurarea leziunilor i
descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creterea osoas; se
monitorizeaz i semnele i simptomele hipervitaminozei A
c. Monitorizarea paraclinic urmrete: funcia hepatic (TGO, TGP),
colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza
creterea osoas (radiografii osoase)

VI. Criterii de excludere din tratament:


- Apariia de reacii adverse
- Pacient non-responder dup 3 luni de la iniierea tratamentului
- Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare
VII. Reluare tratament (condiii) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul
medicului dermato-venerolog

VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie


DCI: CABERGOLINUM

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU


CABERGOLINUM

1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum

A. Pacieni cu prolactinoame certificate prin urmtoarele dou criterii: adenoame


hipofizare documentate CT sau RMN, fr sindrom de compresiune
optochiasmatic i valori ale prolactinei serice >/= 100 ng/ml sau de > 4 x valoarea
sup. a normalului pentru sex.
B. Pacieni cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptin -
rezistena fiind definit ca lipsa normalizrii valorilor prolactinei i/sau lipsa
scderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptin n doze de maxim 20
mg/zi, administrate timp de 6 luni.
C. Pacieni cu prolactinoame care au dovedit intoleran (datorit reaciilor
adverse) la terapia cu bromocriptin.
D. Pacieni cu prolactinoame operate, n condiiile persistenei unui rest tumoral
funcional.
E. Adenoamele cu secreie mixt de GH i prolactin, dovedit prin
imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.
F. Pacieni cu acromegalie care nu rspund la dozele maxime de analogi de
somatostatin, ca terapie adjuvant la acetia.
G. Pacieni cu sindrom de tij hipofizar i hiperprolactinemie, determinate de
procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) n regiunea hipotalamo-
hipofizar sau postchirurgical sau posttraumatic.

2. Parametri de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea


tratamentului cu cabergolin (evaluri nu mai vechi de 6 luni):
A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestri de hipogonadism, eventuale
semne de compresie tumoral sau de insuficien hipofizar), certificate obligatoriu
de urmtoarele dou criterii:
a. Valori ale prolactinei serice bazale >/= 100 ng/ml sau valori ale prolactinei
serice mai mari dect limita superioar a laboratorului dar mai mici de 100
ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcional:
- excluderea unei sarcini n evoluie: anamnez, test de sarcin/dozarea hCG
- medicamentoas - prin anamnez complet; ntreruperea administrrii
medicaiei timp de 72 ore ar trebui s se asocieze cu normalizarea valorilor PRL
- insuficiena tiroidian sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozri
hormonale specifice);
- insuficiena hepatic sau renal severe;
- excluderea prezenei macroprolactinei (dozare PRL dup prealabila precipitare
cu polietilenglicol);
b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru
localizare, raporturi cu structurile nvecinate, dimensiuni: diametre.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaiilor (susinute prin documente
anexate), a terapiei urmate i a contraindicaiilor pentru alte terapii (susinute prin
documente anexate).

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente n


dosarul pacientului pentru iniierea tratamentului cu cabergolinum:
- Biochimie general: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinin
- Dozri hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi +
Testosteron 8 - 9 a.m. (sex masculin).
- Ecografie utero-ovarian cu sond endovaginal/transabdominal (n funcie de
caz) la femeile de vrst fertil pentru aprecierea statusului reproductiv.
- n cazul macroprolactinoamelor i:
- GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH
- Ex. oftalmologic: ex. FO, cmp vizual - n cazul sd. de compresiune
optochiasmatic tratamentul de prim intenie este cel chirurgical, cu excepia
modificrilor minime de cmp vizual.
- Ecografie cardiac pentru excluderea valvulopatiei.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL


TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de vrst (avnd prioritate cei


tineri) i de:
a) dimensiunile adenomului i eventuala extensie extraselar, cu excepia sd. de
compresiune optochiasmatic (apreciate prin CT sau RMN i examen
oftalmologic).
b) existena insuficienei hipofizare asociate;
c) dorina de concepie n cazul pacientelor de vrst reproductiv.

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI CU PROLACTINOM


N TRATAMENT CU CABERGOLINUM

Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienilor care ndeplinesc


criteriile de includere n Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul
I.1).
Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra eficacitii, reaciilor
adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Acest preparat se administreaz pe cale oral n dou prize pe sptmn, la
interval de 3 zile, cu creterea progresiv a dozelor pn la obinerea unui rspuns
terapeutic adecvat sau pn la apariia reaciilor de intoleran.
Doza iniial este de 2 mg/sptmn, administrate n dou prize la interval de 3
zile, urmnd s se creasc progresiv n funcie de controlul simptomatologiei i al
secreiei tumorale pn la o doz maxim de 4 mg/sptmn administrat n dou
prize.
Durata tratamentului va fi de minim 2 ani n cazul rspunsului terapeutic
adecvat.
Tratamentul cabergolinum poate fi ntrerupt dup minim 2 ani n care valorile
prolactinei au fost n mod repetat normale cu condiia ca examenul RMN s
constate dispariia prolactinomului sau persistena unui adenom hipofizar cu
dimensiuni reduse cu > 50% fa de cele iniiale, dar constante la cel puin 3
examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. Dup ntreruperea tratamentului
se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariia valorilor patologice
reprezentnd indicaie de reluare a tratamentului. Dac valorile PRL se menin n
limite normale, se repet peste alte 3 luni cnd se repet i imagistica hipotalamo-
hipofizar, pentru confirmarea aspectului staionar. Ulterior monitorizarea se va
face anual sau la 2 ani.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


URMRITE N MONITORIZAREA PACIENILOR DIN PROGRAMUL
TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor din programul terapeutic cu


cabergolin vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos
medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub


tratament):
A. n primul an de tratament la 3, 6 i 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de
terapie i monitorizarea reaciilor adverse la tratament.
Evalurile vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor
prolactinei i n funcie de caz a celorlali tropi hipofizari, ecografia utero-ovarian
la femei i dozarea testosteronului la brbai, pentru aprecierea funciei
reproductive.
Evaluarea imagistic se va face n funcie de dimensiuni i de prezena
complicaiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
B. Dup stabilirea dozei de cabergolin care menin n limite normale valorile
prolactinei serice evalurile hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele
imagistice la interval de 1 an (cu excepia adenoamelor cu extensie extraselar care
pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


A. Criterii de control terapeutic optim:
- Simptomatologie controlat
- Valori normale ale prolactinei
- Scderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din
dimensiunile iniiale
B. Criterii de control terapeutic satisfctor:
- Simptomatologie controlat
- Valori normale ale prolactinei
- Scderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din
dimensiunile iniiale
C. Criterii de control terapeutic minim:
- Simptomatologie controlat
- Scderea valorilor prolactinei dar fr normalizarea lor (cu meninerea lor < 2 x
normal)
- Dimensiuni constante sau n regresie ale adenomului hipofizar

3. Criterii de ineficien terapeutic:


- Meninerea insuficienei gonadice (clinic i hormonal)
- Valori ale PRL > 2 x normal
- Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) A


TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

- Pacieni cu prolactinoame care nu ntrunesc criteriile de eficacitate terapeutic


A, B sau C dup o perioad de tratament de 6 luni cu o doz maxim de 4 mg
cabergolinum/sptmn;
- Adenoamele hipofizare cu secreie mixt de GH i PRL care nu au rspuns prin
normalizarea valorilor PRL dup 6 luni de tratament cu cabergolin n doz
maxim de 4 mg/sptmn;
- Sarcina aprut n timpul tratamentului, cu excepia pacientelor cu
macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putnd fi opional nlocuit
cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia:
Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)
- Apariia reaciilor adverse la tratament;
- Valvulopatiile moderate-severe constatate n timpul terapiei cu cabergolin;
- Compliana sczut la tratament i monitorizare.

VI. PRESCRIPTORI

Iniierea se face de ctre medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor


prezentului protocol; continuarea se poate face de ctre medicii de familie, pe baza
scrisorii medicale, pe durata recomandat de medicii endocrinologi.
DCI: ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST/COMBINAII

Combinaii
Menopauza, etapa fiziologic a procesului de sexualizare, a fost definit de
Organizaia Mondial a Sntii ca fiind acel moment n timp n care apare oprirea
definitiv a menstrelor ca urmare a pierderii activitii foliculare ovariene; este
practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convenional dup un an de amenoree,
iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostic. Vrsta medie de instalare se
situeaz la 50 de ani, variabil n funcie de factori multipli, dei simptomele ce
reflect declinul activitii ovariene ncep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.
Simptomatologia menopauzei const n amenoree secundar definitiv,
manifestri vaso-motorii, modificri involutive i de troficitate la nivelul pielii,
mucoaselor, snului i aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariia
osteoporozei, boli cardio-vasculare, modificri psihice i alte fenomene asociate.
Obiectivele terapiei constau n ameliorarea sau amendarea fenomenelor
vegetative, magnitudinea rspunsului fiind direct proporional cu doza agentului
terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie i
prevenia/tratarea osteoporozei i reducerea riscului de fractur.
Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru
simptomatologia de tip vaso-motor; se pot utiliza n acest scop toate formele de
preparate estrogenice i pe orice cale de administrare.
n cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia local este cea mai
potrivit; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de
absorbie sistemic ns aceasta este de aproximativ o ptrime din cel care
corespunde administrrii orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade n mod cert turnoverul osos i
previne pierderea de masa osoas, reducnd riscul de osteoporoz i de fractur.

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU AGENI


TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE
COMBINATE

1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratamentul cu ageni terapeutici


estrogenici - regimuri terapeutice combinate
A. Paciente cu menopauza timpurie (sub 40 de ani) indus chirurgical,
medicamentos sau radic;
B. Femeia n perioada de postmenopauz care survine unei menopauze normal
instalate n primii 5 ani dup instalare pentru:
- tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care
nu rspund la alte tipuri de terapie;
- simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginal; se utilizeaz preparate
intravaginale dac tratamentul este intit pentru simptome vulvo-vaginale;
- prevenia osteoporozei de postmenopauz; dac indicaia este strict doar pentru
osteoporoz se utilizeaz preparatele nonestrogenice.

2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea


tratamentului cu ageni terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice
combinate
(evaluri nu mai vechi de 6 luni):
A. anamnez i examen clinic;
B. examen ginecologic;
C. investigaii paraclinice:
- examene biochimice incluznd obligatoriu glicemie, transaminaze, profil
lipidic;
- examen Babes-Papanicolau;
- mamografie bilateral;
- evaluarea densitii minerale osoase - examen DXA - n prezenta factorilor de
risc pentru osteoporoz sau la cele cu fracturi de fragilitate.
- evaluare endometrial prin ecografie transvaginal;
- investigarea tulburrilor de coagulare.

3. Evaluri complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente n


dosarul pacientului pentru iniierea tratamentului cu ageni terapeutici
estrogenici - regimuri terapeutice combinate:
- determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostica
pentru menopauz; o valoare de peste 10 - 12 mUI/ml n ziua 3 a ciclului menstrual
la femei n perimenopauz indic o rezerv ovarian diminuat.
- consult cardiologie cu EKG.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A


TRATAMENTULUI CU AGENI TERAPEUTICI ESTROGENICI -
REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

Pacienii eligibili vor fi prioritizai n funcie de vrst (avnd prioritate cei cu


menopauz precoce de diverse cauze) i de intensitatea simptomelor vaso-motorii,
la pacientele fr rspuns la terapiile alternative nonestrogenice.

III. SCHEMA TERAPEUTIC A PACIENTULUI CU AGENI


TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE
COMBINATE
Tratamentul cu ageni terapeutici estrogenici - terapia combinat se va
administra pacienilor care ndeplinesc criteriile de includere n Programul
terapeutic (a se vedea punctul 1.1). Medicaia va fi prescris de medicul specialist
endocrinolog. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra eficacitii,
reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Cnd se folosete terapia combinat, medicul poate opta pentru administrarea
secvenial sau continu a progestativului; cea mai obinuit schem terapeutic
este cea secvenial de mimare a secreiei i a raportului estro-progesteronic
normal, care const n administrarea a 0.625 mg de Estrogeni Conjugati sau
Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din ali produi) cu
Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lun. Se mai pot administra n acelai
regim de 14 zile/lun - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0.7
mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau n administrarea zilnic a unei
combinaii estro-progestative fr pauza caracteristic regimurilor secveniale.
Dozele de estrogeni sunt aceleai cu cele menionate anterior, n timp ce
administrarea continu a progestativelor permite i utilizarea unor doze mai mici
(2.5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0.35 mg
Norethindrone, Ciproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de
administrare este absena sngerrilor lunare, datorit atrofiei endometriale indus
de efectul continuu al progesteronului.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


URMRITE N MONITORIZAREA PACIENILOR DIN PROGRAMUL
TERAPEUTIC CU AGENI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI
TERAPEUTICE COMBINATE

Reevalurile pentru monitorizarea pacienilor din programul terapeutic cu ageni


terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.

Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):


- clinica - n cazul tulburrilor vaso-motorii - prima vizit la 3 luni, apoi bianual;
- examen ginecologic - bianual;
- examene de laborator - examene biochimice incluznd obligatoriu glicemie,
transaminaze, profil lipidic
- iniial la 3 luni, apoi bianual;
- DXA n cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;
- mamografie bilateral - anual;
- evaluare endometrial prin ecografie transvaginal - bianual.
- examen Babes-PapaNicolau - anual.

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


- ameliorarea tulburrilor de tip vaso-motor i de troficitate

3. Criterii de ineficient terapeutic:


- meninerea simptomatologiei de tip vegetativ i atrofie
- scderea densitii minerale osoase sau apariia de fracturi de fragilitate

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) A


TRATAMENTULUI CU AGENI TERAPEUTICI ESTROGENICI -
REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

- Pacieni cu contraindicaii la tratamentul cu ageni terapeutici estrogenici:


- cancer de sn prezent, trecut, suspect;
- alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;
- sngerare genital nediagnosticat;
- hiperplazie endometrial netratat;
- trombo-embolism venos - tromboza venoas sau embolie pulmonar sau
AHC de boli trombo-embolice;
- boala trombo-embolic arterial recent sau activ - angina, infarct
miocardic;
- HTA netratat;
- Boala hepatic activ;
- Dislipidemie sever;
- Hipersensibilitate cunoscut la substana activ sau excipieni;
- Porfiria cutanea tarda.
- Litiaza biliar - poate fi agravat de terapie;
- Migrena cu aur.
- Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.
- Durata terapiei peste 5 ani.
- Interveniile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungit
necesit ntreruperea terapiei cu 4 sptmni anterior interveniei.
- Apariia reaciilor adverse la tratament;
- Compliana sczut la tratament i monitorizare.

Prescriptori: Medici endocrinologi i ginecologi, cu respectarea


protocolului, initiaza tratamentul, ce poate fi continuat si de medicul de
familie in baza scrisorii medicale.
DCI: FOLLITROPINUM ALFA

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

INDICAII ALE ADMINISTRRII DE GONADOTROPI N FUNCIE


DE CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni.
Nivel de prolactin normal.
Nivel FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH
OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului
menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.
Indicaie terapeutic: Administrarea de FSH este indicat dac nu rspund la
maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic

Indicaiile tratamentului:
1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit sever de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prima intenie.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin i masculin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)

Femei care nu au ovulaie i au cicluri menstruale neregulate sau nu au


menstruaie deloc
Follitropinum alfa se administreaz zilnic. Dac exist ciclu menstrual,
tratamentul trebuie s nceap n primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obinuit ncepe cu 75 - 150 UI FSH n fiecare zi. Aceste doze pot fi
crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dac este necesar, pentru a
obine un rspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maxim zilnic nu trebuie s
depeasc 225 UI FSH. Dac nu se va observa un rspuns dup 4 sptmni de
tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul urmtor, se va prescrie un
tratament cu doze iniiale mai mari dect n ciclul abandonat.
Cnd a fost obinut un rspuns optim, se administreaz o singur injecie cu alt
medicament (hCG) la 24 - 48 ore dup ultima injecie cu folitopinum alfa. Se
recomand contact sexual n ziua respectiv i n ziua urmtoare administrrii de
hCG.
Dac se obine un rspuns excesiv, se ntrerupe tratamentul i nu se mai
administreaz hCG.
Pentru ciclul urmtor se va prescrie o doz mai mic dect n ciclul anterior.

Femei care nu au ovulaie, nu au menstruaie deloc i au fost diagnosticate cu


deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administreaz zilnic simultan cu lutropina alfa injectabil.
Un protocol comun de administrare ncepe cu 75 - 150 UI lutropina alfa mpreun
cu 75 UI de lutropina alfa.
n funcie de rspunsul individual, se poate crete doza de Folitropinum alfa cu
37,5 - 75 UI la un interval de 7 - 14 zile.
Dac nu se observ un rspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul
urmtor, se poate prescrie un tratament care s nceap cu o doz mai mare de
follitropinum alfa dect n ciclul abandonat.
Cnd rspunsul optim a fost obinut, trebuie administrat o singur injecie de
hCG la 24 - 48 ore dup ultima injecie de follitropinum alfa i lutropina alfa.
Pacienta trebuie s aib contact sexual n ziua respectiv i n ziua urmtoare
administrrii de hCG.
Dac se obine un rspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit i hCG nu se va mai
administra.
Tratamentul poate rencepe n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect n
cel precedent.

Brbai infertili cu deficite hormonale


Folitropinum alfa se prescrie, de obicei, n doze de 150 UI de 3 ori pe sptmn
n combinaie cu hCG timp de minimum 4 luni. Dac nu rspund la tratament dup
aceast perioad, tratamentul poate continua cel puin 18 luni.

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:

1. Administrare de FSH 75 - 150 UI n zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului


2. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
n cazul unui rspuns prezent:
3. Se menine doza de 75 - 150 UI FSH n zilele 8, 9 ale ciclului
4. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 9 a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
5. Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 10 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI n zilele 8, 9, 10 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar
11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 11 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI n zilele 11, 12, 13 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar
11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 15 a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Poate fi acceptat extinderea duratei de tratament n orice ciclu pn la 4
sptmni.
Dac nu s-a obinut un rspuns optim, tratamentul poate fi ntrerupt.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor cu o doz mai mare de FSH.

n cazul obinerii unui rspuns excesiv:


Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaz hCG.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect
cel anterior.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamnez ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durat de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament

Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital

B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:


Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al foliculului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG, pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual la 24 i 48 ore dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri
Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:
Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:
- reducerea dozei de FSH
- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:
Debut: imediat postovulator
Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez

3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):


Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul

4. Factori de risc:
- vrsta tnr
- masa corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
VI. Criterii de excludere din tratament:

1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

2. Co-morbiditi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori ale hipotalamusului i hipofizei
- creterea dimensiunilor ovarului sau apariia chisturilor nedatorat bolii
ovariene polichistice
- hemoragii n sfera genital de etiologie necunoscut
- malformaii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine
incompatibile cu sarcina
- insuficien primar ovarian

3. Sarcina i alptarea

4. Menopauza

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la urmtorul ciclu
de tratament.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori
Medici specialiti ginecologi i endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la
nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate.
DCI: GANIRELIXUM

I. Definiia afeciunii
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

II. Tip de tratament


Inseminare Intrauterin cu Stimulare Ovarian

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)


Condiia esenial - integritate anatomic i funcional a trompelor uterine.
Ganirelixum se folosete mpreun cu FSH - hormon foliculostimulant
uman recombinant pentru prevenirea descrcrilor premature de hormon
luteinizant (LH) la femeile la care se efectueaz stimulare ovarian.
Infertilitate neexplicat
Infertilitate datorat ostilitii cervicale
Endometrioza uoar
Infertilitate datorat anticorpilor antispermatici

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Ganirelixum este folosit pentru a preveni vrful secretor (descrcarea prematur
de LH) la pacientele la care se efectueaz stimularea ovarian. Stimularea
ovarian cu FSH poate ncepe n ziua a 2-a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum
(0.25 mg) se injecteaz subcutanat o dat pe zi, ncepnd cu ziua a 6-a a
administrrii de FSH.
nceperea administrrii de ganirelixum poate fi amnat n absena maturrii
foliculare, totui experiena clinic se bazeaz pe nceperea tratamentului cu
ganirelixum n ziua a 6-a administrrii de FSH. Ganirelixum i FSH trebuie
administrate aproximativ n acelai timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie
amestecate i folosite locuri diferite de injectare.
Ajustrile dozei de FSH trebuie s se fac pe baza numrului i mrimii de
foliculi n curs de maturare, i nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat pn n ziua n care sunt
prezeni suficieni foliculi de mrime adecvat. Maturarea folicular final poate fi
indus prin administrare de gonadotropin corionic uman. Din cauza timpului de
njumtire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecii precum i
intervalul ntre ultima injecie i injecia de hCG nu trebuie s depeasc 30 de
ore, astfel poate aprea o descrcare prematur de LH. Prin urmare, atunci cnd se
injecteaz ganirelixum dimineaa, tratamentul trebuie continuat de-a lungul
perioadei cu gonadotropin, inclusiv n ziua declanrii ovulaiei. Cnd se
injecteaz ganirelixum dup mas, ultima injecie trebuie administrat n dup
amiaza anterioar zilei declanrii ovulaiei.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Recomandm o doz de 5 fiole/lun, cu posibilitatea compensrii a 3 cicluri
lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat pn n ziua n care sunt
prezeni suficieni foliculi de mrime adecvat. Maturarea folicular final poate fi
indus prin administrare de gonadotropin corionic uman.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate la substana activ.
Tumori de ovar
Hemoragii vaginale nediagnosticate
Insuficien ovarian primar
Chisturi ovariene sau ovare mrite, fr legtur cu boala ovarelor polichistice
Malformaii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Hipersensibilitate de hormonul GnRH
Insuficiena moderat sau sever a funciei hepatice
Sarcin sau alptare.

- Co-morbiditi:
Reacii adverse:
Ganirelixum poate provoca o reacie cutanat local la locul injectrii (n
principal eritem, cu sau fr edem).
n studii clinice, la o ora dup injectare, incidena a cel puin o reacie local
cutanat, moderat sau sever, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele
tratate cu ganirelixum i 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH
administrat subcutanat. Reaciile locale dispar n general n 4 ore dup
administrare. Starea de ru a fost raportat la 0.3% din pacieni.

Profil Non-responder:
Vrsta > 40 ani
Istoric de rspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovarian
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol sczut E2 sub 50 pg/mol
Nivel nalt de FSH n ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel sczut de inhibin B (sub 45 PG/MI)
Nivel sczut de AMH - anticorpi antimulerieni (0.2 - 0.5 ng/ml)
Non-compliant:
Nu este cazul.

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori
Medicii specialiti ginecologi cu competen n tratamentul infertilitii.
Tratamentul necesit aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judeene de
Asigurri de Sntate.
DCI: LEVONORGESTRELUM

I. Definiia afeciunii
Indicaii: menoragie idiopatic

II. Stadializarea afeciunii


Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h este recomandat n cazul n
care cavitatea uterin nu este deformat, astfel nct inseria sistemului intrauterin s se
fac n condiii optime iar posibilitatea expulziei sistemului s fie diminuat la minimum.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Femei cu menoragie idiopatic: femei care prezint sngerri menstruale funcionale
care depesc 80 de ml cantitativ i 7 zile ca durat.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24h necesit o singur administrare
la 5 ani. Acesta elibereaz n mod constant din rezervorul de pe braul vertical al
sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigur timp de cinci ani
efectul terapeutic antimenoragie.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Menoragia se poate monitoriza prin numrul de tampoane utilizate (un tampon normal
reine 5 ml snge) i prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.

VI. Criterii de excludere din tratament:


- Reacii adverse:
Reaciile adverse sunt mai dese n timpul primei luni de la inserare i se rresc cu
timpul. Reaciile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburrile menstruale.
Urmtoarele reacii adverse raportate n ordinea frecvenei au fost: cefalee (rar
migren), dureri n etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectri cutanate (de
exemplu, acnee, rash i prurit), secreii vaginale, dureri ale snilor, vaginite, depresii sau
alte modificri ale dispoziiei, grea i edeme. Ocazional s-au raportat alte reacii
adverse: cretere n greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacii
adverse similare au fost raportate cnd sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24h a fost folosit pentru terapia de substituie hormonal n combinaie cu preparate
estrogenice.
Cele mai frecvente reacii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20
mcg/24h constau n modificri ale sngerrii menstruale cum sunt: mici sngerri,
scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sngerri neregulate, oligomenoree,
amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate i dismenoree.
Media zilelor cu sngerri mici scade gradat de la 9 la 4 zile n timpul primelor 6 luni
de folosire. Procentajul femeilor care prezint sngerare prelungit (> 8 zile) scade de la
20% la 3% n timpul primelor 3 luni de utilizare. n studiile clinice, n timpul primului an
de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durat de cel puin 3 luni.
Cnd este folosit n combinaie cu terapia de substituie hormonal cu preparate
estrogenice, pacientele aflate n perioada de instalare a menopauzei prezint sngerri
mici sau neregulate n primele luni de tratament. Sngerrile scad n intensitate
devenind minime n timpul primului an i 30 - 60% din paciente nu prezint deloc
sngerri.
n cazul eecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcin ectopic.
Afeciuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot s apar la pacientele care utilizeaz
sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h, dar incidena acestora este mic.
Dispozitivul sau pri din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi mrii
(chisturi ovariene funcionale), care pot fi diagnosticai la aproximativ 12% din femeile
care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h.

- Co-morbiditi/Contraindicaii
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenii produsului;
sarcin sau suspiciune de sarcin; afeciuni inflamatorii pelvine acute sau cronice;
infecii ale tractului genital inferior; endometrit postpartum; avort septic n ultimele 3
luni; cervicit; displazie cervical; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterin de
etiologie nediagnosticat; anomalii uterine congenitale sau dobndite incluznd
fibroame care deformeaz cavitatea uterin; condiii asociate cu creterea sensibilitii la
infecii; afeciuni hepatice acute sau tumori hepatice.
- Non-responder
- Nu este cazul
- Non-compliant
- Vedei reacii adverse

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat (ex. Hepatita cronic viral)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20mcg/24h se administreaz o dat la cinci
ani. Se poate repeta inseria imediat dup extragerea celui anterior.

VIII. Prescriptori
Medicul specialist de obstetric - ginecologie, cu aprobarea comisiilor de la nivelul
Caselor de Asigurri de Sntate.
DCI: LUTROPINA ALFA

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.
Indicaii ale stimulaiei ovariene n infertilitate:
1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prima intenie.

INDICAII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI N FUNCIE DE


CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni. Nivel de prolactin normal. Nivel
FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH
OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului
menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.
Indicaie terapeutic: Administrarea de FSH este indicat dac nu rspund la
maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic
Indicaiile tratamentului:
Lutropina alfa, n asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat
pentru stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficiene de LH i FSH.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


La femeile cu deficien de LH i FSH, obiectivul tratamentului cu lutropina alfa
n asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care
ovulul va fi eliberat dup administrarea de gonadotropin uman corionic (hCG).
Lutropina alfa trebuie administrat sub forma unor injecii zilnice, concomitent cu
FSH. Pentru aceast indicaie, toat experiena clinic de pn acum cu lutropina
alfa a fost obinut n administrare concomitent cu folitropin alfa.
Lutropina alfa se administreaz subcutanat. Pulberea trebuie reconstituit imediat
nainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la rspunsul individual al pacientei, prin msurarea
dimensiunilor foliculului prin ecografie i a rspunsului estrogenic. Regimul
terapeutic recomandat ncepe cu 75 UI lutropina alfa (un flacon) zilnic, mpreun
cu 75 - 150 UI FSH.
Dac se consider adecvat creterea dozei de FSH, doza trebuie ajustat
preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creteri de 37,5 - 75 UI. Este posibil
extinderea duratei stimulrii n orice ciclu de tratament pn la 5 sptmni.
Dup obinerea rspunsului optim, dup 24 - 48 ore de la ultima injecie cu
lutropina alfa i FSH trebuie administrat o injecie unic cu 5000 - 10000 UI hCG.
Se recomand ca pacienta s aib raport sexual n ziua respectiv i n ziua
urmtoare administrrii de hCG.
Deoarece lipsa substanelor cu activitate luteotrop (LH/hCG) dup ovulaie
poate duce la o insuficien prematur a corpului galben, poate fi luat n
considerare i susinerea fazei luteale.
Dac se obine un rspuns excesiv, tratamentul trebuie ntrerupt, iar hCG nu se
va administra. n ciclul urmtor, tratamentul trebuie renceput cu o doz mai mic
de FSH dect n ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA

1. Administrare de FSH 75 - 150 UI i 75 UI lutropina alfa n zilele: 3, 4, 5, 6, 7


ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
n cazul unui rspuns prezent:
3. Se menine doza de 75 - 150 UI FSH i 75 UI lutropina alfa n zilele 8, 9 ale
ciclului
4. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 9 a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
5. Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 10-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI i se menine doza de 75 UI de lutropina
alfa n zilele 8, 9, 10 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua a 10-a a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 11-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Se crete doza de FSH cu 37,5 - 75 UI i se menine doza de 75 UI de lutropina
alfa n zilele 11, 12, 13 ale ciclului
n cazul unui rspuns prezent:
Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua a 14-a a ciclului (endometru
trilaminar 11 mm, foliculul dominant aproximativ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI n ziua a 15-a a ciclului
n cazul unui rspuns absent:
Poate fi acceptat extinderea duratei de tratament n orice ciclu pn la 5
sptmni.
Dac nu s-a obinut un rspuns optim, tratamentul poate fi ntrerupt.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor cu o doz mai mare de FSH.
n cazul obinerii unui rspuns excesiv:
Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaz hCG.
Tratamentul trebuie renceput n ciclul urmtor la o doz de FSH mai mic dect
cel anterior.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)
Parametrii clinici:
Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durata de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazin, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament
Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ


A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital
B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:
Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al foliculului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual la 24 i 48 ore dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri

Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni:
2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:
- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE
OVARIAN:

Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

- reducerea dozei de FSH


- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:

Debut: imediat postovulator


Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez
3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:
- vrsta tnr
- masa corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

VI. Criterii de excludere din tratament:


1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
2. Co-morbiditi:
- carcinom ovarian, uterin sau mamar
- tumori active, netratate ale hipotalamusului i hipofizei
- creterea dimensiunilor ovarului sau apariia chisturilor nedatorat bolii
ovarelor polichistice
- hemoragii n sfera genital de etiologie necunoscut
- malformaii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine
incompatibile cu sarcina
3. Sarcina i alptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist
prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la urmtorul ciclu de
tratament.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori
Medici specialiti ginecologi i endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la
nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate.
DCI: TIBOLONUM

Menopauza reprezint ncetarea ciclurilor menstruale i simptomatologia ei este


consecina deficitului estrogenic prin declinul funciei hormonale ovariene.
Vrsta de apariie a menopauzei este de 47 - 55 ani (n medie 51 de ani).
Simptomatologia menopauzei cuprinde:
- simptome vasomotorii (apar la cca. 75% dintre femei): valuri de cldur,
palpitaii, tulburri de somn, cefalee
- simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare
- simptome urogenitale: uscciune vaginal, dispareunie, scderea libido, infecii
recurente de tract urinar, incontinen urinar
- simptome cardiovasculare: creterea incidenei bolii coronariene, alterarea
profilului lipidic cu creterea colesterolului total i a LDL colesterolului i scderea
HDL cholesterol
- osteoporoza i fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de mas osoas este menopauza
care prin deficitul estrogenic duce la creterea resorbiei osoase; femeile pierd n
cursul vieii cca. 50% din osul trabecular i 30% din osul cortical, iar jumtate se
pierde n primii 10 ani de menopauz. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre,
old) reprezint o cauz important de mortalitate i morbiditate.
Indicaii terapeutice:
- tulburri vasomotorii de menopauz (climax simptomatic)
- profilaxia tulburrilor trofice genito-urinare
- prevenirea osteoporozei
Se administreaz femeilor cu menopauz recent instalat (1 - 4 ani), durata
tratamentului este de 1 - 2 ani.
Tibolonum se administreaz oral, n doz de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).
Evaluarea iniial include:
- istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrial,
tromboflebit
- examen clinic
- TA
- Glicemie, TGO, TGP
- examen ginecologic
- mamografie
- ecografie utero-ovarian (endometru)
- EKG, examen cardiologie

Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen


ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).
Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii
estrogeno-dependente (sn, endometru), icter, hipertensiune arterial, migrene-
cefalee sever, tromboembolism, sngerri vaginale.

Contraindicaiile terapiei cu tibolonum:


- tumori estrogeno-dependente (sn, endometru)
- HTA
- Diabet zaharat
- Astm bronic
- Lupus eritematos systemic
- Epilepsie
- Migren/cefalee sever
- Otoscleroz
- Sechele AVC, BCI
- Boli hepatice

Prescriptori: medici endocrinologi i ginecologi, iar la recomandarea acestora


pot continua prescripia i medicii de familie pentru perioada stabilit de ctre
medicul specialist.
DCI: FOLLITROPINUM BETA

I. Definiia afeciunii
Anovulaie cronic (inclusiv sindromul ovarelor polichistice)

II. Stadializarea afeciunii


Nu e cazul.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Disfuncii hipotalamo-pituitare OMS - 2
- Amenoree/oligomenoree
- FSH prezent/sczut
- Prolactin normal
- Ovar polichistic

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Exist mari variaii inter i intraindividuale ale rspunsului ovarelor la
gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibil stabilirea unei scheme
uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesit ecografie folicular
i monitorizarea concentraiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut n vedere c n medie doza de FSH eliberat de ctre stilou este cu
18% mai mare comparativ cu o sering convenional, de aceea cnd se schimb de
la sering la stilou, pot fi necesare mici ajustri ale dozei pentru a preveni
administrarea unei doze prea mari.
O schem de tratament secvenial se recomand s nceap cu administrarea
zilnic de 50 IU Puregon, cel puin 7 zile, pn la 14 zile.

Recomandm 14 fiole/lun, maxim 3 cicluri lunare

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Anovulaia cronic:
Dac nu exist nici un rspuns ovarian dup 7 zile, doza zilnic este crescut
treptat pn cnd creterea folicular i/sau concentraiile plasmatice de estradiol
indic un rspuns farmacodinamic adecvat. Este considerat optim o cretere
zilnic a concentraiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menine
doza zilnic pn cnd se obin condiiile preovulatorii.
Condiiile preovulatorii se obin atunci cnd exist dovada ultrasonografic a
unui folicul dominant de cel puin 18 mm diametru i/sau sunt atinse concentraiile
plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l).
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu.
n acest moment se ntrerupe administrarea de follitropinum beta i ovulaia poate
fi indus prin administrarea de gonadotropin corionic uman (HCG).
Doza zilnic trebuie sczut dac numrul foliculilor care rspund la tratament
este prea mare sau concentraiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de
exemplu mai mult dect dublarea zilnic a concentraiilor plasmatice de estradiol
timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcin,
prezena unor foliculi preovulatori multipli care depesc 14 mm semnaleaz riscul
unei sarcini multiple. n acest caz, administrarea de HCG trebuie ntrerupt, iar
sarcina trebuie evitat pentru a preveni o sarcin multipl.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Hipersensibilitate la substana activ.
Tumori de ovar
Hemoragii vaginale nediagnosticate
Insuficien ovarian primar
Chisturi ovariene sau ovare mrite, fr legtur cu boala ovarelor polichistice
Malformaii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina
Fibroame uterine incompatibile cu sarcina

- Co-morbiditi:
Reacii adverse:
Reacii locale la locul injectrii, cum ar fi hematom, roea, edem local,
mncrime, majoritatea fiind uoare i trectoare. S-au remarcat foarte rar, reacii
generalizate incluznd eritem, urticarie, erupie cutanat i prurit. n cazuri foarte
rare, ca i la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.

- Profil Non-responder:
Vrsta > 40 ani
Istoric de rspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovarian
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol sczut E2 sub 50 pg/mol
Nivel nalt de FSH n ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel sczut de inhibina B (sub 45 PG/MI)
Nivel sczut de AMH - anticorpi antimulerieni (0.2 - 0.5 ng/MI)

- Non-compliant:
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist
prescriere pe o durat de timp limitat
4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori
Medici specialiti ginecologi i endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la
nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate.
DCI: SOLIFENACINUM SUCCINAT

I. Definiia afeciunii
Vezica hiperactiv (OAB-overactive bladder) este o afeciune complex caracterizat prin imperiozitate
micional nsoit sau nu de incontinen urinar, asociat de obicei cu polachiurie i nocturie, n absena infeciei
sau a altei patologii dovedite (definiie ICS - Societatea Internaional de Continen).

II. Stadializarea afeciunii

TIP SIMPTOME PREZENTE

______________________________________________________________________________
| Vezica hiperactiv "uscat"| Imperiozitate micional, de obicei asociat cu |
| | polachiurie i/sau nocturie |
|____________________________|_________________________________________________|
| Vezica hiperactiv "umed" | Imperiozitate micional, de obicei asociat cu |
| | polachiurie i/sau nocturie, |
| | |
| | plus |
| | |
| | Incontinen urinar |
|____________________________|_________________________________________________|
| Vezica hiperactiv cu | Imperiozitate micional, de obicei asociat cu |
| incontinen urinar | polachiurie i/sau nocturie, |
| predominant prin urgen | |
| | plus |
| | |
| | Incontinen mixt avnd ca i component |
| | principal incontinena urinar prin urgen |
|____________________________|_________________________________________________|
| Vezica hiperactiv cu | Imperiozitate micional, de obicei asociat cu |
| incontinen urinar | polachiurie i/sau nocturie, |
| predominant prin stress | |
| | plus |
| | |
| | Incontinen mixt avnd ca i component |
| | principal incontinena urinar de stress |
|____________________________|_________________________________________________|
| Incontinena urinar de | Incontinena urinar la efort, sau dup strnut |
| stress | sau tuse |
|____________________________|_________________________________________________|
| | |
|____________________________|_________________________________________________|
Abrams & Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Tratamentul simptomatic al incontinenei de urgen i/sau frecvenei crescute i urgenei miciunilor, aa cum
pot aprea la pacienii de sex feminin i masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Doze i mod de administrare
Doze
Aduli inclusiv vrstnici
Doza recomandat este de 5 mg solifenacinum succinat o dat pe zi. La nevoie, doza poate fi mrit la 10 mg
solifenacinum succinat o dat pe zi.
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea la copii nu au fost nc stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie
utilizat la copii.

Populaii speciale
Pacieni cu insuficien renal
Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat (clearance al
creatininei > 30 ml/min). Pacienii cu insuficien renal sever trebuie tratai cu pruden (clearance creatinin </=
30 ml/min) i nu vor primi mai mult de 5 mg o dat pe zi.
Pacieni cu insuficien hepatic
La pacienii cu insuficien hepatic uoar nu este necesar ajustarea dozei. Pacienii cu insuficien hepatic
moderat (scorul Child-Pugh de 7 - 9)
vor fi tratai cu precauie fr a depi 5 mg o dat pe zi.
Inhibitori poteni ai citocromilor P450 3A4
Doza maxim de solifenacinum succinat se limiteaz la 5 mg pe zi n cazul tratamentului simultan cu
ketoconazol sau ali inhibitori poteni ai CYP3A4 n doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat dup cel puin 4 sptmni.
Rezultatele studiilor clinice au artat un raport favorabil de eficacitate i tolerabilitate pentru Solifenacinum att
n tratamentul pe termen scurt, ct i n tratamentul de lung durat, (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher
Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms
treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85.)

VI. Criterii de excludere din tratament:

- Contraindicaii
Solifenacinum este contraindicat la
- Pacienii cu retenie urinar, tulburri severe gastro-intestinale (incluznd megacolonul toxic), miastenia gravis,
glaucomul cu unghi ngust i la pacieni cu risc pentru afeciunile de mai sus.
- Pacieni cu hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii medicamentului.
- Pacieni sub hemodializ
- Pacieni cu insuficien hepatic sever
Pacieni cu insuficien renal sever sau cu insuficien hepatic moderat, aflai n tratament cu un inhibitor
potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol

- Reacii adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reacii adverse anticolinergice, n
general uoare pn la moderate. Frecvena reaciilor adverse anticolinergice este dependent de doz.
Cea mai frecvent reacie advers raportat este uscciunea gurii. Acesta a aprut la 11% din pacienii tratai cu 5
mg o dat pe zi i la 22% din pacienii tratai cu 10 mg o dat pe zi, comparativ cu 4% n cazul pacienilor tratai cu
placebo. Severitatea reaciei a fost n general uoar i nu a dus dect ocazional la oprirea tratamentului. n general,
compliana la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) i aproximativ 90% din pacienii tratai cu Vesicare
au ncheiat perioada de 12 sptmni de tratament incluse n studiu.
Tabelul de mai jos indic informaiile obinute cu solifenacinum succinat n studii clinice.
______________________________________________________________________________
| Clasificarea MedDRA pe | Comune | Neobinuite | Rare |
| sisteme i organe | > 1/100, < 1/10 | > 1/1000, < 1/100 | > 1/10000, |
| | | | < 1/1000 |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Gastro-intestinale | Constipaie | Reflux | Obstrucia |
| | Grea | gastro-esofagian | colonului |
| | Dispepsie | Uscciunea gtului| Impastarea |
| | Durere abdominal| | fecalelor |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Infecii i infestri | | Infecii de tract | |
| | | urinar | |
| | | Cistite | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Sistem nervos | | Somnolen | |
| | | Disgeuzie | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Tulburri oculare | Vedere nceoat| Uscciune ocular | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Tulburri generale i la| | Oboseal | |
| locul de administrare | | Edemul membrului | |
| | | inferior | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Tulburri toracice, | | Uscciune nazal | |
| respiratorii i | | | |
| mediastinale | | | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Tulburri dermatologice | | Piele uscat | |
| i subcutanate | | | |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|
| Tulburri renale i | | Dificulti | Retenie |
| urinare | | micionale | urinar |
|_________________________|__________________|___________________|_____________|

Pe parcursul dezvoltrii clinice nu au fost observate reacii alergice. Totui, apariia reaciilor alergice nu poate fi
exclus.

- Co-morbiditi

Atenionri i precauii speciale


nainte de nceperea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale miciunilor frecvente
(insuficien cardiac sau afeciune renal). n cazul infeciei urinare, se va iniia un tratament antibacterian
adecvat.
Solifenacinum succinat se administreaz cu precauie la pacienii cu:
- risc crescut de retenie urinar prin obstrucie subvezical semnificativ clinic.
- tulburri obstructive gastro-intestinale.
- risc de motilitate gastro-intestinal sczut.
- insuficien renal sever (clearance al creatininei </= 30 ml/min), dozele nu vor depi 5 mg la aceti pacieni.
- insuficien hepatic moderat (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depi 5 mg la aceti pacieni.
- administrarea concomitent a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol.
- hernie hiatal/reflux gastroesofagian, pacieni sub tratament cu medicamente care exacerbeaz esofagita (cum
ar fi bifosfonai).
- neuropatie autonom.
Sigurana i eficacitatea nu au fost nc stabilite la pacieni cu etiologie neurogenic a hiperactivitii
detrusorului.
Pacienilor cu probleme de intoleran ereditar la galactoz, deficit de Lapp lactaz sau tulburri n absorbia
glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat dup cel puin 4 sptmni.
Sarcina i alptarea

Sarcina
Nu exist date disponibile de la femei nsrcinate n timpul tratamentului cu solifenacinum. Studiile la animale
nu indic efecte directe nocive asupra fertilitii, dezvoltrii embrionare i fetale sau asupra naterii. Riscul
potenial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomand precauie n administrarea la gravide.

Alptare
Nu exist date despre excreia Solifenacinului n laptele matern. La oareci, solifenacinum i/sau metaboliii si
au fost excretai n lapte, determinnd o incapacitate de a supravieui dependent de doz. Ca urmare, utilizarea
solifenacinum succinat se evit n timpul alptrii.

- Non-respondeni
Nu exist date clinice.

- Non-compliani
n general, compliana la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) i aproximativ 90% din pacienii tratai
cu Vesicare au ncheiat perioada de 12 sptmni de tratament incluse n studiu.
Referin: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg i 10 mg

VII. Prescriptori
Medicii specialiti ginecologi, urologi i uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea
acestora pot continua prescripia i medicii de familie pentru perioada stabilit de ctre medicul specialist.
DCI: TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT

Indicaii
Tolterodina i Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de prim linie,
folosit n tratamentul medicamentos n caz de vezic urinar hiperactiv cu
simptome de incontinen urinar, frecven crescut a miciunilor i
incontinen prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca i terapie
complementar n tratamentul vezicii neurologice i enurezis nocturn.

Tratament
Doze

Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapid se administreaz oral 2 mg de dou ori
pe zi. Doza poate fi redus la 1 mg de dou ori pe zi funcie de rspunsul individual
i toleran. Pentru capsulele cu eliberare prelungit se administreaz oral 4 mg o
dat pe zi, doz ce poate fi redus la 2 mg o dat pe zi. Capsulele se nghit ntregi
asociate cu lichide. n caz de reducere semnificativ a funciei renale sau hepatice
nu se administreaz mai mult de 1 mg de dou ori pe zi n cazul comprimatelor cu
eliberare rapid i nu mai mult de 2 mg o dat pe zi pentru capsulele cu eliberare
prelungit.

Solifenacinum
Doza zilnic recomandat este de 5 mg/zi. Dac aceast doz este bine tolerat,
aceasta poate fi crescut pn la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se nghit
ntregi, asociate cu lichide. Pentru pacienii cu insuficien renal sau hepatic,
doza zilnic nu trebuie s depeasc 5 mg/zi.
DCI: PASIREOTIDUM

Indicaia:
Tratamentul pacienilor aduli cu boal Cushing pentru care o intervenie
chirurgical nu constituie o opiune terapeutic, sau la care intervenia chirurgical
a euat.
Boala Cushing este o afeciune rar, caracterizat prin hipercortizolism cronic,
datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon
adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociaz cu o scdere important a calitii
vieii pacienilor, cu o morbiditate crescut (obezitate central, boal
cardiovascular i hipertensiune arterial, dislipidemie, rezisten la insulin, diabet
zaharat, osteoporoz i risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum i cu o
mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populaia normal.

I. Criterii de includere n tratamentul cu Pasireotid:


Pacieni aduli (>/= 18 ani) cu boala Cushing activ, n oricare din urmtoarele
situaii:
- Persistena sau recidiva bolii dup intervenia chirurgical (hipofizectomie)
- Intervenia chirurgical nu constituie o opiune terapeutic.

II. Boala Cushing activ este documentat prin:


- Simptomatologia clinic specific (redistribuie centripet a adipozitii,
hipertensiune arterial, facies pletoric, striuri violacei, hirsutism, sindrom
hemoragipar, depresie, tulburri menstruale la femei, disfuncie erectil la brbai,
infertilitate, miopatie proximal, osteoporoz i risc de fracturi de fragilitate,
modificri ale homeostatului glicemic, litiaz renal etc.).
- Valori crescute ale cortisolului plasmatic/cortisolului liber urinar (cel puin
dou msurtori).
- Pierderea ritmului circadian de secreie al glucocorticoizilor (verificat prin
dozarea de cortizol salivar i/sau seric matinal, 8 - 9 a.m. i nocturn, ora 23:00).
- Testul de inhibiie cu Dexametazon 1 mg overnight sau cu Dexametazon n
doz mic: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 g/dl (50
nmol/l).
- Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m., peste limita
superioar a normalului.
- Testul de inhibiie cu Dexametazon n doz mare: 8 mg x 2 zile, cu supresia
cortizolului plasmatic peste 50% din valoarea iniial.
- La pacienii care au fost supui hipofizectomiei, examen histopatologic pozitiv
pentru adenomul hipofizar corticotrop, secretant de ACTH.
- n cazul n care este relevant, se pot efectua nainte de iniierea terapiei cu
Pasireotidum i examene imagistice: RMN sau CT hipofizar.

Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomand a fi fcut de ctre


endocrinolog, ntr-un centru universitar de endocrinologie specializat.

III. naintea iniierii terapiei cu pasireotid se recomand efectuarea


urmtoarelor investigaii suplimentare (care vor fi utile n monitorizarea
evoluiei pacientului n tratament cu Pasireotidum):
- Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun i hemoglobina glicozilat
(HbA1c).
- Enzimele hepatice: TGO, TGP.
- Ecografia de colecist.
- Consultul cardiologic i EKG.
- Evaluarea funciei adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), n special n
cazul pacienilor cu boala Cushing care au fost supui chirurgiei transsfenoidale
i/sau iradierii hipofizare.

IV. Contraindicaii pentru includere n tratamentul cu Pasireotidum:


- Pacieni cu boal Cushing care au indicaie de intervenie chirurgical.
- Pacieni cu insuficien hepatic sever.
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

V. Posologie/Recomandri privind administrarea de Pasireotidum


- Doza iniial recomandat de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrat prin
injecie subcutanat, de dou ori pe zi.
- Rezolvarea reaciilor adverse suspectate n orice moment n timpul
tratamentului poate necesita o reducere temporar a dozei de Pasireotidum. Se
recomand reducerea treptat a dozei cu cte 0,3 mg, de dou ori pe zi.
- Tratamentul trebuie continuat att timp ct se observ beneficii clinice sau pn
la apariia unei toxiciti inacceptabile.
- Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienii trebuie s
primeasc instruciuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind
modul de injectare subcutanat a Pasireotidum.

VI. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu Pasireotidum

1. La dou luni de la nceperea administrrii tratamentului cu


Pasireotidum, pacienii trebuie evaluai pentru a se identifica beneficiul terapeutic,
prin:
- Examen clinic
- Msurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienii care prezint o reducere
semnificativ a concentraiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie s continue
administrarea de Pasireotidum atta timp ct se menine beneficiul terapeutic. Poate
fi avut n vedere o cretere a dozei pn la 0,9 mg, sc de dou ori pe zi, n funcie
de rspunsul la tratament, atta timp ct doza de 0,6 mg a fost bine tolerat de
pacient. Pacienii care nu au rspuns la administrarea Pasireotidum, dup dou luni
de tratament, trebuie avui n vedere pentru ntreruperea tratamentului.

2. Ulterior rspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3 luni de tratament,


prin:
- Examen clinic
- Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic
- Dozarea ACTH
- Examene imagistice numai dac sunt considerate relevante (RMN sau CT)

VII. Monitorizarea posibilelor reacii adverse ale terapiei cu Pasireotidum:

1. Monitorizarea metabolismului glucozei:


- Monitorizarea glicemiei a jeun i a hemoglobinei A1c n timpul tratamentului
trebuie s respecte reguli stricte. La pacienii cu diabet zaharat necontrolat, terapia
antidiabetic trebuie iniiat naintea nceperii tratamentului cu Pasireotid.
Determinarea glicemiei trebuie s fie efectuat n fiecare sptmn n primele
dou pn la trei luni de tratament cu Pasireotidum i ulterior, periodic, dup cum
se impune n funcie de evoluia individual a pacienilor. Suplimentar, trebuie
efectuat monitorizarea glicemiei a jeun la 4 sptmni i a HbA1c la 3 luni de la
oprirea tratamentului cu Pasireotid.
- Dac apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomand
iniierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dac hiperglicemia necontrolat
persist n ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie
redus sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie ntrerupt.

2. Monitorizarea funciei cardiace pentru riscul de bradicardie i a alungirii


intervalului QT:
- Pacienii cu afeciuni cardiace i/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie
atent monitorizai.
- Repetarea periodic a EKG n timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienii
cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiena cardiac congestiv,
angina instabil, terapie anti-aritmic, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.).
3. Evaluarea funciei hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina,
fosfataza alcalin
Testele hepatice trebuie efectuate dup primele 2 sptmni de tratament, apoi
lunar pentru 3 luni i apoi la 6 luni. Creteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste
limita superioar a normalului) impun repetarea testelor sptmnal sau chiar la 48
de ore, i n cazul confirmrii creterii acestora se impune oprirea tratamentului cu
Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectrii hepatice.

4. Riscul de litiaz biliar: ecografia de colecist trebuie repetat la 6 - 12 luni n


timpul tratamentului.

5. Monitorizarea funciei adenohipofizare: se efectueaz periodic n timpul


tratamentului atunci cnd evoluia clinic o impune, n special n cazul pacienilor
cu boal Cushing care au fost supui chirurgiei transsfenoidale i/sau iradierii
hipofizare.

VIII. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


- Progresia bolii sau pierderea rspunsului terapeutic conform criteriilor de
monitorizare a eficacitii
- Reacii adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolat n ciuda tuturor
msurilor terapeutice recomandate)
- Lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare a evoluiei sub
tratament
- Lipsa de rspuns dup dou luni de tratament

IX. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie.


DCI: CINACALCET HIDROCLORID

Indicaii
Cinacalacet hidroclorid este recomandat n BCR stadiul 5 dializ, ca terapie de
linia a treia a hiperparatiroidismului sever, n cazuri selecionate:
1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioar a valorii normale a
laboratorului) la dou determinri consecutive n interval de 3 luni;
2. absena corectrii iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau
imposibilitatea continurii terapiei cu acetia datorit hipercalcemiei (calcemie
total corectat > 10.2 mg/dL) i hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar
dup reducerea calciului n dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei
i reducerea dozelor;
3. calcemie total corectat >/= 8,4 mg/dL;
4. aluminemie < 20 g/L sau ntre 20 - 60 g/L, dac testul la desferioxamin
este negativ.

Tratament

inta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) i a valorilor calciului i
fosfailor serici (vezi mai sus).

Doze
Doza de iniiere: 30 mg, o dat pe zi, pe cale oral, n timpul meselor sau imediat
dup mas.
Doza de ntreinere: ntre 30 - 180 mg/zi i trebuie individualizat (uzual 60 - 90
mg/zi).
Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 sptmni prin creterea secvenial a dozei cu
cte 30 mg pn la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL),
fr apariia hipocalcemiei: 30 mg/zi -> 30 mg x 2/zi -> 90 mg/zi -> 60 mg x 2/zi -
> 90 mg x 2/zi, n funcie de:
1. n funcie de calcemie (clinic i paraclinic):
a. calcemie total corectat > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este meninut sau
crescut pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;
b. calcemie total corectat ntre 7,5 - 8,4 mg/dL i/sau apariia semnelor clinice
de hipocalcemie - se reduce doza cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaug sau se cresc
dozele srurilor de calciu, se crete concentraia calciului n dializant la 3,5 mEq/L
(1,75 mmol/L), se adaug sau se cresc dozele derivailor vitaminei D (dac
fosfatemia este < 5,5 mg/dL i produsul fosfo-calcic < 55 mg2/dL2). Dac persist
semnele clinice de hipocalcemie i reducerea calcemiei totale corectate dup aceste
msuri terapeutice, va fi ntrerupt temporar administrarea cinacalcet;
c. calcemie total corectat sub 7,5 mg/dL - se ntrerupe temporar administrarea
cinacalcet. Dup creterea calcemiei > 8,4 mg/dL i dispariia semnelor clinice de
hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluat cu doza imediat inferioar
celei pe care o urma bolnavul n momentul incidentului.
2. n funcie de nivelul iPTH seric:
a. ntre 150 - 300 pg/mL - se menine aceeai doz;
b. peste 300 pg/mL - se crete doza cinacalcet treptat, cu cte 30 mg/zi la 2 - 4
sptmni interval, pn la atingerea obiectivului terapeutic, fr apariia
hipocalcemiei;
c. sub 150 pg/mL - se ntrerupe administrarea cinacalcet.

ntreruperea administrrii
Este recomandat n caz de:
1. Hipocalcemie (calcemia total corectat sub 7,5 mg/dL).
2. Hipocalcemie (calcemie total corectat ntre 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne
clinice persistente de hipocalcemie.
3. iPTH sub 150 pg/mL.
4. Neresponsivitate la cinacalcet:
a. persistena iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioar a
valorii normale a laboratorului) dup ajustarea corect a dozelor de cinacalcet i
utilizarea adecvat a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;
b. apariia complicaiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie,
fracturi n os patologic, ruptura tendonului muchiului cvadriceps, calcificri
metastatice).

Monitorizare
1. Calcemie (calciu ionic seric msurat direct cu electrod specific sau calcemia
total corectat) - sptmnal n fazele de iniiere i ajustare a dozei, apoi lunar;
2. Fosfatemie i produs fosfo-calcic - sptmnal n fazele de iniiere i ajustare a
dozei, apoi lunar;
3. iPTH - lunar n fazele de iniiere i ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4. Aluminemie - anual.

Prescriptori
Prescrierea i monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi
efectuat de ctre medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor
dializai nu li se pot prescrie i elibera reete prin farmacii cu circuit deschis pentru
cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburrilor metabolismului mineral
este inclus n serviciul de dializ.
DCI: CETRORELIXUM

I. Definiia afeciunii:
Infertilitate: absena concepiei dup un an de raporturi sexuale neprotejate.
Aceast limit se bazeaz pe constatarea faptului c rata fecunditii lunare n
populaia general este de 15 - 20%, iar n decursul unui an se ateapt ca 86 - 94%
dintre cupluri s obin o sarcin.

Indicaii ale stimulaiei ovariene n infertilitate:


1. Disfuncii ovulatorii:
- Oligoovulaia (ovulaii rare, neregulate)
- Anovulaia (ovulaie absent, inclusiv boala ovarului polichistic)
- Deficiene ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauz neexplicat
3. Stimularea dezvoltrii foliculare la femei cu deficit sever de FSH i LH.
Administrarea concomitent de FSH i LH, tratament de prim intenie.

CLASIFICAREA DISFUNCIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fr producie de


estrogeni endogeni.
Nivel de prolactin normal. Nivel
FSH sczut, nivel LH sczut (hipogonadism hiopogonadotrop)
Indicaie terapeutic: administrarea de prima intenie de FSH i LH

OMS Grup II: Disfuncii hipotalamo-hipofizare, disfuncii ale ciclului


menstrual, deficiene ale fazei luteale. Producie endogen de estrogeni adecvat.
Nivel de prolactin normal. Nivele de FSH normal sau sczut.

II. Stadializarea afeciunii:


Afeciune cronic

Indicaiile tratamentului:
Prevenirea ovulaiei premature la pacientele aflate n perioada stimulrii
ovariene.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.).


- Vrsta: minim 18 ani
- Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:
- Absena afeciunilor care contraindic sarcina
- Absena infeciilor genitale acute n momentul nceperii tratamentului
- Frotiu PapaNicolau - normal
- Culturi sterile din col i sperma partenerului
- Uter i cel puin o tromp permeabile
- FSH bazal < 10 ml/ml
- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Cetrorelixum 0,25 mg se administreaz injectabil subcutanat n peretele
abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuat sub supravegherea
unui medic i n condiii ce permit instituirea de urgen a tratamentului n cazul
apariiei reaciilor alergice/pseudoalergice. Urmtoarea injecie poate fi
autoadministrat dac pacienta este avertizat asupra semnelor i simptomelor care
pot indica hipersensibilitatea, consecinele acesteia i necesitatea unei intervenii
medicale imediate.
Coninutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administreaz injectabil o dat
pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineaa, fie seara. Dup prima administrare se
recomand inerea sub observaie a pacientei timp de 30 minute pentru sigurana c
nu apar reacii alergice/pseudoalergice. Msurile de tratament n cazul unor astfel
de situaii trebuie s fie disponibile urgent.
Administrarea matinal: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie nceput n
ziua a 5-a sau a 6-a a stimulrii ovariene (aproximativ la 96 pn la 120 ore dup
iniierea stimulrii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante i se
continu pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv n ziua de
inducere a ovulaiei.
Administrarea de sear: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie nceput n
ziua a 5-a a stimulrii ovariene (aproximativ la 96 ore pn la 108 ore dup
iniierea stimulrii ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante i se
continu pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine pn n seara precedent
zilei de inducere a ovulaiei.
Numrul de cicluri de tratament este variabil n funcie de rspunsul individual la
tratament al pacientei.

SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONITI GnRH


(CETRORELIXUM):

1. Administrare de FSH 150 UI n zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului


2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg n ziua 5 sau
6 a ciclului (n funcie de ora administrrii)
3. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 7 a ciclului (endometru
trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
4. Administrare de FSH 225 UI i 0,25 mg Cetrorelixum/zi n zilele (5), 6, 7,
8, 9 ale ciclului
5. Monitorizare: ecografie transvaginal n ziua 10 a ciclului (endometru
trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm)
6. Administrare hCG 10000 UI n ziua a 10-a ciclului

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)

Parametrii clinici:

Evaluarea cuplului:
a. Anamneza ambilor parteneri:
1. Vrst, greutate, stare civil, durata infertilitii, metode de contracepie
utilizate i durata de timp, stil de via (fumat, consum de alcool, medicamente,
droguri, cure de slbire), obiceiuri alimentare, condiie fizic, animale de cas,
riscuri legate de profesie, expunere la radiaii sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afeciuni genetice, afeciuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare i evoluia lor (antecedente
obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecii
pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile
ciclului menstrual, aspecte ale vieii sexuale (disfuncii sexuale: dispareunie,
vaginism), factori cervicali: secreie de mucus, conizaie, elecrocauterizare), factori
endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere
sexual, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testicular,
varicocel, boli infecioase i vaccinri.
4. Anamnez specific partenerului masculin: ocupaia (sedentarism, iradiere,
mediu toxic), infecii (orhite, epididimite, tuberculoz, boli venerice), consum de
medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazin, alcool, nicotin),
funcia sexual (frecvena coitului, erecie/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc ansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariiei situaiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite
scheme de tratament

Parametrii paraclinici:
1. Investigaii paraclinice ce trebuiesc efectuate naintea nceperii tratamentului:
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigaii generale:
Examen clinic general: nlime, greutate, palpare sni, palpare abdomen,
examenul pelvisului
Hemoleucogram
Grupa sanguin
Screening pentru Hepatita B i HIV
Frotiu cervico-vaginal
Mamografie dup vrsta de 35 - 40 ani
Testarea imunitii la rubeol, eventual varicel
Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol n ziua a 3-a a ciclului
Monitorizarea ovulaiei
Ecografie genital

B. Investigaii suplimentare n funcie de patologia individual:


Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B
Testri: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria
Histerosalpingografia
Laparascopie
Investigaii imunologice
Investigaii genetice
Biopsie de endometru n ziua 21 a ciclului
Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici n snge sau secreie vaginal

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN

MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI:

A. Ecografie transvaginal
Periodicitate: n ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomand monitorizare ecografic zilnic la un diametru al folicului > 14
mm.
Cnd foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se
administreaz hCG sau r- hCG, pentru declanarea ovulaiei
Se recomand raport sexual a doua zi dup administrarea de hCG

* Ecografia transvaginal este suficient pentru luarea deciziilor legate de


schemele de tratament n 88% din cazuri
Se urmrete ecografic:
a. evaluarea dezvoltrii endometrului (se estimeaz o grosime minim de 8 mm
la momentul ovulaiei)
b. evaluarea numrului i mrimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale:
- Dozare de Estradiol n ziua 2, 7 i 14: se estimeaz 150 - 200 pg/ml pentru un
folicul evolutiv
- Dozare de Progesteron n ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300
pmol/l)

Analize hormonale suplimentare:


- Determinarea pick-ului de LH seric/urinar n ziua 8 - 9 (dac LH > 10 UI/I
ansa de succes este redus)
- Temperatura bazal

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

Estradiolul plasmatic
normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml)
dac > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) exist risc de hiperstimulare
Prezena mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm
diametru.

SCDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE


OVARIAN:

- reducerea dozei de FSH


- amnarea administrrii de hCG (coasting)
- anularea ciclului nainte de administrarea de hCG, dac exist peste 3 foliculi
cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13
mm, sau dac nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomand nlocuirea
hCG cu Progesteron pentru susinerea luteal)
- se poate face reducie folicular

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE


HIPERSTIMULARE OVARIAN:
Debut: imediat postovulator
Forma uoar:
- discomfort abdominal
- cretere n greutate
- distensie abdominal uoar
- ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma medie:
- grea, vom, durere abdominal
- dispnee
- distensie abdominal, ascit moderat
- ovare < 12 cm diametru
Conduita terapeutic:
- tratament conservator, simptomatic, ambulator
- hidratare, msurarea greutii i urmrirea diurezei
- evitarea eforturilor i a raportului sexual
- administrare de analgetice orale
Forma sever:
- ascit, hidrotorax, distensie abdominal marcat
- hemoconcentraie, hipovolemie, oligurie
- insuficien renal, tromboembolism, ruptur ovarian
Conduita terapeutic:
- spitalizare, monitorizare clinic i paraclinic
- reechilibrare hidroelectrolitic
- administrare de albumin i heparin
- pruden deosebit n administrarea de diuretice
- paracentez, toracocentez

3. Criterii de eficien a tratamentului (criterii de maturare folicular):


Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul

4. Factori de risc:
- vrst tnr
- mas corporal redus
- sindromul ovarelor polichistice
- valoare mare sau rapid cresctoare a estradiolului > 2500 pg/ml
- dezvoltarea a numeroi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm
- antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovarian

VI. Criterii de excludere din tratament:

1. Reacii adverse:
Hipersensibilitate la substana activ sau orice analog structural de GnRH,
hormoni peptidici sau oricare dintre excipieni
Sindrom de Hiperstimulare Ovarian
2. Co-morbiditi: Paciente cu afeciuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina i alptarea
4. Menopauza

VII. Reluare tratament (condiii) - doar pentru afeciunile n care exist


prescriere pe o durat de timp limitat
n cazul lipsei de rspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui rspuns
excesiv sau a ntreruperii tratamentului de ctre medicul specialist n cazul apariiei
unei reacii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la urmtorul ciclu de
tratament n aceleai condiii de prescriere.
Numrul de cicluri de tratament este stabilit de ctre medicul specialist n funcie
de rspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori
Medici specialiti ginecologi, endocrinologi cu aprobarea comisiilor de la nivelul
Caselor Judeene de Asigurri de Sntate.
PROTOCOL TERAPEUTIC N ACROMEGALIE I GIGANTISM

I. Criterii de diagnostic:
1. examen clinic endocrinologic: semne i simptome de activitate a bolii:
hiperhidroz, artralgii, astenie, cefalee, extremiti n curs de lrgire i semne date
de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de
insuficien hipofizar etc.
2. determinarea hormonului de cretere (GH) n cursul probei de toleran oral
la glucoz (OGTT) sau GH seric bazal, minim 4 determinri la interval de 4 ore (la
pacienii diabetici)
3. determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referin fa de grupele de
vrst i sex din Romnia.
4. imagistic - rezonana magnetic nuclear (RMN), tomografie computerizat
(CT) hipofizare sau de regiunea suspectat de tumor
5. Anatomopatologie cu imunohistochimie.

Diagnosticul pozitiv de acromegalie activ se pune pe baza semnelor clinice i


se certific prin GH nesupresibil sub 1 ng/ml n cursul OGTT i IGF1 crescut
pentru vrst i sex (vezi punctul 3 anterior). n cazul pacienilor cu diabet zaharat,
n loc de OGTT se calculeaz media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml
confirm acromegalia activ cu risc crescut pentru complicaii.

Aceste cut-offuri nu se aplic la pacienii cu vrsta sub 18 ani, la care


rezultatele se vor interpreta n funcie de stadiul pubertar, vrst i sex.

Exist i cazuri de acromegalie cu discordan ntre GH i IGF1, ceea ce nu


exclude tratamentul bolii.

Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau


extrahipofizare, care n majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar
(diametru > 1 cm), rareori un microadenom.

Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care


evideniaz celulele somatotrope.

II. Tratament

Obiective:
a. nlturarea tumorii,
b. inhibarea hipersecreiei de GH i normalizarea nivelelor IGF-1,
c. prevenirea sau corectarea complicaiilor pentru a asigura o durat de via
egal cu a populaiei generale.

Metode terapeutice:
1. chirurgia tumorii hipofizare
2. tratamentul medicamentos (de scdere a secreiei de GH, de scdere a IGF1)
3. radioterapia hipofizar

1. Chirurgia hipofizar transsfenoidal este tratamentul de elecie pentru:


- microadenoamele i macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive
(fr extensie n sinusul cavernos sau osoas), cu diametrul maxim sub 2 cm
- atunci cnd tumora determin simptome compresive, n absena
contraindicaiilor. Chirurgia transfrontal este foarte rar indicat.
n cazul tumorilor de peste 2 cm a cror evoluie local sau a cror secreie nu
poate fi controlat medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie
hipofizar reprezint o msur necesar pentru controlul adecvat al bolii.
Complicaiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare i cuprind: fistula cu scurgere
de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea cmpului
vizual, afectarea arterei carotide i epistaxisul (apar la mai puin de 1% dintre
pacieni).
Contraindicaiile chirurgiei sunt cardiomiopatia sever cu insuficien cardiac,
boala respiratorie sever sau alte afeciuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.

2. Tratamentul medicamentos reprezint prima sau a doua linie de


intervenie terapeutic:

a) Agonitii dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). Monoterapia cu


cabergolin s-a dovedit a fi eficace la mai puin de 10% dintre pacieni. Indicaii:
- cnd pacientul prefer medicaia oral - la pacieni cu nivele mult crescute ale
prolactinei i/sau nivele GH i IGF-1 modest crescute - ca terapie adiional la
agonitii de somatostatin la pacienii parial responsivi la o doz maximal, n doz
de 2 - 4 mg/sptmn.
Exist dovezi ca tratamentul cu doze mari de cabergolin pe perioade lungi de
timp sunt asociate cu apariia disfunciilor valvulare cardiace. Dei la pacienii care
primesc dozele convenionale din tumorile hipofizare nu s-au gsit valvulopatii, se
recomand ca pacienii s fie monitorizai prin efectuarea de ecocardiografie.
b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid etc.) - se leag de subtipurile 2
i 5 de receptori de somatostatin, avnd efect antisecretor pentru GH i determinnd
scderea volumului tumoral. Ei par a fi echivaleni din punctul de vedere al
controlului simptomatologiei i al scderii hipersecreiei de GH.
Efecte adverse: balonarea i crampele abdominale n primele luni de tratament.
Frecvent apar multipli calculi biliari mici i nmol biliar dar rar se produce
colecistit. Scderea secreiei de insulin cu agravarea diabetului poate surveni la
unii dintre pacieni. Au existat cteva cazuri de pancreatit.
c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este indicat la pacienii
cu niveluri persistent crescute de GH i IGF-1 n pofida tratamentului maximal cu
alte preparate medicamentoase. Poate fi administrat ca monoterapie sau n
combinaie cu un agonist de somatostatin. Efecte adverse: anomalii ale funciei
hepatice i creterea tumorii (< 2% din pacieni).
3. Radioterapia hipofizar este o metod de a treia linie terapeutic; este
indicat la:
- pacienii la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin
chirurgie i tratament medicamentos n doz maxim timp de 6 luni.
- pacieni la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin
tratament medicamentos n doz maxim timp de 6 luni i au contraindicaii la
chirurgie
- pacieni cu contraindicaii pentru tratamentul medicamentos
Efectele radioterapiei se evalueaz dup o perioad de 10 - 15 ani n cazul
radioterapiei convenionale i 2 - 5 ani n cazul radiochirurgiei stereotactice
(Gamma Knife i Cyber Knife).
Complicaiile radioterapiei: insuficien hipofizar, nevrit optic, complicaii
cerebrovasculare, riscul apariiei unor tumori secundare.

PROTOCOL DE TRATAMENT

Indicaii:
1. n microadenoamele hipofizare (< 10 mm) i tumorile hipofizare cu
diametrul de 10 - 20 mm, chirurgia este tratamentul primar. n cazul n care
rezecia nu este complet, se administreaz tratament medicamentos conform
protocolului (analogi de somatostatin, terapie combinat); dac efectul este parial
dup 6 luni cu doza maxim de tratament medicamentos, se aplic radioterapia i se
continu tratamentul medicamentos pn ce radioterapia are efect (minim 5 ani).
2. n tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fr sindrom neurooftalmic, la
care rata de succes a rezeciei complete a tumorii este de sub 40%, se ncepe cu
terapie medicamentoas (analogi de somatostatin). Dac rspunsul este parial dup
6 luni de tratament cu doza maxim de analog de somatostatin, se recomand
tratamentul chirurgical, pentru reducerea masei tumorale. Dac medicaia i
chirurgia nu normalizeaz producia de GH i/sau IGF1, se adaug radioterapia
supravoltat sau radiochirurgia.
3. n cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizar sau
hipertensiune intracranian, chirurgia se practic cu prioritate.

III. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU ANALOGI DE


SOMATOSTATIN

1. Categorii de pacieni eligibili


Pacientul prezint acromegalie n evoluie i se ncadreaz n una din
urmtoarele situaii:
A. Pacieni cu macroadenoame hipozare cu diametrul de peste 2 cm,
macroadenoame invazive cu extensie n sinusul cavernos sau osoas, dar care nu
determin efect de compresie pe chiasma optic,
B. Postoperator, n condiiile meninerii criteriilor de acromegalie activ,
indiferent de mrimea tumorii restante,
C. Pacieni operai i iradiai, nevindecai dup dubl terapie,
D. Postiradiere, n primii 10 ani dup radioterapie n condiii de contraindicaie
chirurgical motivat medical i specificat n dosarul pacientului. Pacienii din
aceast categorie pot beneficia de tratament cu analogi de somatostatin n situaia
meninerii contraindicaiei pentru intervenia chirurgical, contraindicaie motivat
medical n dosarul pacientului. Pacienii care au depit 10 ani de la ultima iradiere
hipofizar vor fi reevaluai n vederea terapiei chirurgicale, iar n cazul meninerii
contraindicaiei chirurgicale se va indica o nou cur de radioterapie, dup care pot
redeveni eligibili pentru tratamentul cu analogi de somatostatin.
E. * La pacienii sub 18 ani indicaia, schema de tratament i posologia vor fi
individualizate.
------------
* Cazurile vor fi supuse discuiei n consiliile medicale din centrele universitare
n care se face evaluarea, diagnosticarea i recomandarea terapiei (opinia comisiei
de experi).

2. Evaluri pentru iniierea tratamentului


Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinic universitar.

2.1. Evaluarea minim i obligatorie pentru iniierea tratamentului


(evaluri nu mai vechi de 6 luni):
A. Caracteristici clinice de acromegalie activ, certificate obligatoriu de:
a. Supresia GH n test oral de toleran la glucoz - TOTG (75 g glucoz p.o. la
aduli, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
_______________________________________________
| data | 0 min | 30 min | 60 min | 120 min |
|___________|_______|________|________|_________|
| Glicemia | | | | |
|___________|_______|________|________|_________|
| GH | | | | |
|___________|_______|________|________|_________|

Interpretare: n acromegalia activ GH seric este peste 1 ng/ml n cursul TOTG,


n toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienii cu diabet zaharat.
b. Curba de GH seric n 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4
ore) va nlocui TOTG la pacienii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore >/= 2,5
ng/ml confirm acromegalie activ.
c. IGF1. Cel puin dou valori crescute, n prezena tabloului clinic sugestiv,
susin diagnosticul de acromegalie activ, indiferent de valoarea GH.
d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau RMN pentru
localizare: intraselar/cu expansiune extraselar, dimensiuni: diametre maxime -
cranial, transversal.

N.B. Absena restului tumoral la examenul imagistic postoperator n condiiile


criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaiilor (susinute prin documente


anexate), a terapiei urmate i a contraindicaiilor terapeutice (susinute prin
documente anexate).

2.2. Evaluri complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare n dosarul
pacientului pentru a preveni i evidenia complicaiile i a indica medicaia
adjuvant.
- Biochimie general: glicemie, hemoglobin glicozilat (la pacienii diabetici),
profil lipidic, transaminaze, uree, creatinin
- Dozri hormonale: prolactin, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH,
gonadotropi + Estradiol (la femei de vrst fertil) sau gonadotropi + Testosteron 8
- 9 a.m. (la brbai).
- Ex oftalmologic: FO, cmp vizual
- Electrocardiograma (EKG)
- Ecografie colecist

2.3. Evaluri suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaii (nu sunt


obligatorii pentru includerea n program, dar au importan pentru prioritizarea
accesului la terapia gratuit, atunci cnd CJAS o cer):
- Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaiile
cardiovasculare
- Colonoscopie - criteriu pentru depistarea i tratarea polipilor colonici cu
potenial malign
- Polisomnografie cu i fr respiraie sub presiune (CPAP)
- criterii pentru depistarea i tratarea apneei de somn

IV. DOZE

LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)

Administrarea se va face n ambulator sau spitalizare de zi (la iniiere), n


exclusivitate de ctre personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Pentru
Lanreotidum PR: se recomand nceperea tratamentului cu doza de 30 mg, n
injectare intramuscular la 14 zile. Dac se obine un control terapeutic optim se
poate nlocui Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg
subcutanat la 56 zile. n condiii de eficien sczut la Lanreotidum PR 30 mg la
14 zile timp de 3 luni, se va crete doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau
Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile.

OCTREOTID (Octreotidum LAR)

Administrarea se va face n ambulator sau spitalizare de zi (la iniiere), n


exclusivitate de ctre personal medical specializat, sub supraveghere, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Se recomand nceperea tratamentului cu doza de 20 mg Octreotidum LAR
administrat intramuscular la intervale de 4 sptmni (28 zile), timp de 3 luni. n
condiii de eficien sczut la aceast doz, se va administra Octreotidum LAR 30
mg la 28 zile. Pentru pacienii insuficient controlai cu doza de Octreotidum LAR
30 mg/28 zile, doza se poate crete la 40 mg/28 zile.
Pentru pacienii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu
concentraiile de GH sub 1 ng/l i cu nivele sczute de IGF-1 se poate reduce doza
de analogi de somatostatin (octreotidum LAR) sau se poate crete intervalul de
administrare (Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului
endocrinolog

V. MONITORIZAREA ACROMEGALIILOR N TIMPUL TERAPIEI CU


ANALOGI DE SOMATOSTATIN
Monitorizarea va fi efectuat de un medic specialist endocrinolog, dintr-o
clinic universitar.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub
tratament):
n primul an de tratament: din 3 n 3 luni pn la stabilirea dozei terapeutice cu
eficacitate optim, apoi evaluri anuale.
Evalurile vor cuprinde:
- GH bazal (minim 4 probe la 4 ore interval sau minim 5 probe la 30 minute
interval) sau GH n TTOG, IGF1 seric, glicemie a jeun i hemoglobina glicozilat
(la pacienii diabetici)
- examen oftalmologic: FO, cmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)
- EKG i analize curente;
Dup 3 ani de tratament fr ntrerupere, la pacienii cu valori hormonale
normalizate sub tratament (eficiena terapeutic optim), medicaia cu analog de
somatostatin va fi ntrerupt timp de 2 luni, pentru a demonstra persistena bolii
active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniial. Pacienii cu valori
hormonale parial controlate sub tratament vor putea s continue tratamentul fr a
face pauza terapeutic.

2. Criterii de eficacitate terapeutic:


A. Criterii de control terapeutic optim:
Simptomatologie controlat
GH valoare medie pe 24 ore sub 2,5 ng/ml sau GH n TOTG sub 1 ng/ml
IGF1 normal pentru vrst i sex
B. Criterii pentru rspuns parial (incomplet)
Simptomatologie controlat
GH mediu bazal peste 2,5 ng/ml, dar care s-a redus cu peste 50% fa de cel
nregistrat nainte de tratament la media profilului GH pe 24 ore
IGF1 crescut, dar care s-a redus cu > 50% din valoarea iniial

3. Criterii de ineficien terapeutic:


Simptomatologie specific de acromegalie evolutiv sau
media GH seric bazal (minim 4 probe la 4 ore interval) peste 2,5 ng/ml, ale
cror valori nu s-au redus cu peste 50% fa de cele nregistrate nainte de tratament
la media profilului GH pe 24 ore.
IGF1 crescut, care nu s-a redus cu > 50% din valoarea iniial (apreciat cu
aceeai metod de dozare dup acelai standard).
Masa tumoral hipofizar evolutiv.
VI. ALGORITM TERAPEUTIC

A. La iniierea terapiei cu analog de somatostatin avizul Comisiei Casei


Naionale de Asigurri de Sntate va fi dat pentru 6 luni de tratament cu doza
minim de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 20 mg octreotidum LAR la 4
sptmni.
B. Dac dup primele 3 luni de tratament rspunsul este parial, se va cere
Comisiei CNAS avizul pentru administrarea unor doze mai mari: lanreotidum PR
30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 sptmni, respectiv
octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile.
Pentru Octreotidum LAR, dup 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dac
rspunsul este parial, se poate cere Comisiei CNAS creterea dozei la 40 mg la 28
zile.
C. Dac sunt ndeplinite criteriile de eficien terapeutic optim, pacientul va
continua cu aceeai doz pn la 3 ani, cu avizul Comisiei CNAS. El va fi evaluat
la 12 luni de la iniierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranei
tratamentului.
D. Dac dup cel puin 3 luni de doz maxim de tratament cu analog de
somatostatin nu sunt ndeplinite criteriile de eficien terapeutic optim,
medicul curant are obligaia de a propune o msur terapeutic suplimentar, dup
caz:
- schimbarea preparatului de analog de somatostatin n doz maxim
(Octreotidum LAR 40 mg/28 zile cu Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile,
respectiv Lanreotidum PR 30 mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile
cu Octreotidum LAR 40 mg/28 zile)
- asocierea tratamentului cu Cabergolin (agonist dopaminergic) n doz de 2 - 4
mg/spt
- n cazul pacienilor cu rspuns parial la asocierea terapeutic analog de
somatostatin i cabergolin se poate opta pentru tratament combinat: analogi de
somatostatin (Octreotidum LAR doza de 30 mg/28 zile sau Lanreotidum PR 30
mg/7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant n
doza de 40 mg/sptmn cu posibilitate de cretere pn la 80 mg/sptmn.
Pentru asocierea Pegvisomantului este necesar iradierea hipofizar prealabil, cu
excepia pacienilor tineri, de vrsta fertil (< 40 ani), fr insuficien gonadotrop
la care radioterapia ar putea induce infertilitate.
- n cazul pacienilor fr rspuns la asocierea terapeutic analog de
somatostatin i cabergolin se poate opta pentru tratament cu blocant de receptor
pentru GH ca monoterapie (vezi Criterii de includere pentru tratamentul cu blocani
de receptor al GH: Pegvisomant)
Pentru pacienii cu nivele normalizate ale IGF-1, dup 3 luni de tratament, se
poate ncerca reducerea dozei de pegvisomant/analog de somatostatin, la
recomandarea endocrinologului curant.
- chirurgie (pentru pacienii neoperai, care nu au contraindicaie pentru
chirurgie)
- radioterapie (pentru pacienii anterior operai sau cu contraindicaie pentru
chirurgie) - excepie fcnd pacienii tineri de vrst fertil, operai, fr
insuficien gonadotrop post operatorie, la care radioterapia ar putea induce
infertilitate.
Medicul evaluator va cere avizarea unui alt mijloc terapeutic, avnd obligaia de
a transmite imediat documentaia justificativ ctre comisia Casei Naionale de
Asigurri de Sntate care, dup analiza acesteia, va emite sau nu decizia de
ntrerupere sau schimbare a medicaiei. Pn la obinerea aprobrii Casei Naionale
de Asigurri de Sntate, pacientul va rmne pe schema anterioar de tratament.
c. Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la
tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complian a pacientului la
terapie/monitorizare, va transmite imediat comisiei Casei Naionale de Asigurri de
Sntate decizia de ntrerupere a terapiei.
d. Dup 3 ani de tratament fr ntrerupere, n cazul pacienilor cu control
terapeutic optim, medicaia cu analog de somatostatin va fi ntrerupt timp de 2
luni, pentru a demonstra persistena bolii active. Reevaluarea de la 3 ani va
cuprinde toate evalurile iniiale (GH va fi msurat n cursul probei de toleran
oral la glucoz + media GH bazal).
e. n cazul pacienilor cu rspuns parial i al pacienilor cu rspuns optim dar cu
istoric (absena tratamentului chirurgical/radiochirurgical) i investigaii imagistice
hipofizare care susin improbabilitatea vindecrii bolii, medicaia cu analog de
somatostatin nu va fi ntrerupt.
f. Pacienii la care tratamentul cu analogi de somatostatin a fost iniiat conform
criteriului A (macroadenom hipofizar cu diametru > 2 cm) pierd indicaia de
tratament medicamentos atunci cnd tumora a sczut sub 2 cm, cptnd indicaie
chirurgical.

CRITERIILE DE EXCLUDERE (NTRERUPERE) A TRATAMENTULUI


CU ANALOG DE SOMATOSTATIN

Pacieni care nu ntrunesc criteriile de eficacitate terapeutic optim dup 12


luni de tratament (din care 3 luni cu doz maxim) i crora nu li s-a efectuat o
metod terapeutic anti-tumoral complementar (chirurgie sau radioterapie).
Pacienilor cu acromegalie neoperat care au beneficiat 12 luni de tratament cu
analog de somatostatin cu eficien parial (rspuns incomplet); li se va
recomanda chirurgie hipofizar. Dup efectuarea tratamentului chirurgical pacienii
pot redeveni eligibili conform condiiilor de includere.
Apariia reaciilor adverse sau contraindicaiilor la tratamentul cu analog de
somatostatin (trebuie documentate i comunicate comisiei Casei Naionale de
Asigurri de Sntate n cazul acordrii de tratament gratuit).
Compliana sczut la tratament i monitorizare sau comunicarea deficitar a
rezultatelor monitorizrii ctre comisia Casei Naionale de Asigurri de Sntate.

VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU


BLOCANI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT

1. Pacienii cu acromegalie n evoluie, operai, supui radioterapiei, care au


primit (inclui n programul CNAS) tratament cu analogi de somatostatin
(conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolina i nu au ndeplinit criteriile de
eficien a tratamentului cu analogi de somatostatin (conform aceluiai protocol).
2. Pacienii cu acromegalie n evoluie, care dei au fost operai i supui
radioterapiei, nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatin.

NOT: Radioterapia nu este obligatorie la pacienii tineri de vrst fertil,


operai, fr insuficien gonadotrop post operatorie, la care radioterapia ar putea
induce infertilitate.
Aceti pacieni pot beneficia de tratament cu Pegvisomant pe o perioad
variabil, dar fr a depi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Evaluarea
obligatorie pentru tratamentul cu pegvisomant este aceiai cu cea pentru
tratamentul cu analogi de somatostatin, plus dovezile ncadrrii n indicaia 1 sau 2
menionat mai sus (dovezi nu mai vechi de 6 luni)

VIII. DOZE PEGVISOMANT

Trebuie administrat subcutanat o doz de ncrcare de 80 mg pegvisomant, sub


supraveghere medical. Apoi, 20 mg pegvisomant reconstituit n 1 ml ap pentru
preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dat pe zi.
Ajustarea dozei trebuie fcut n funcie de concentraia seric de IGF-I.
Concentraia seric a IGF-I trebuie msurat la fiecare 4 sptmni, iar ajustrile
necesare trebuie fcute prin creterea cu cte 5 - 10 mg/zi, (sau scderea dozei)
pentru a aduce i menine concentraia seric de IGF-I n limitele normale pentru
vrsta i sexul pacientului i pentru meninerea unui rspuns terapeutic optim.
Doza maxim trebuie s nu depeasc 30 mg/zi/administrare.
n cazul n care doza maxim de Pergvisomant (30 mg/zi) nu reuete s
normalizeze nivelul IGF1 se indic asocierea cu Cabergolin n doza de 2 - 4
mg/spt.

IX. Criteriile de eficacitate terapeutic a pegvisomant

Pacienii vor fi ndrumai ctre o clinic universitar, unde se vor efectua:


A. La interval de 4 - 5 sptmni, n primele 6 luni:
a) Determinri de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar
ajustrile necesare trebuie vor fi fcute prin creterea dozei de Pegvisomant cu 5 -
10 mg/zi n paliere lunare, pentru a menine concentraia seric de IGF-I n limitele
normale pentru vrsta i sexul pacientului i pentru meninerea unui rspuns
terapeutic optim.
b) Determinri ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din
tratament.
B. La fiecare 6 luni:
a) Imagistica - rezonan magnetic nuclear sau tomografie computerizat
hipofizar, pentru supravegherea volumului tumoral n primul an de tratament, apoi
anual;
. b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficien
. c) Examen oftalmologic: cmp vizual (campimetrie computerizat) i acuitate
vizual pentru supravegherea complicaiilor neurooftalmice, fund de ochi
d) Biochimie general: glicemie, hemoglobin glicozilat, profil lipidic, ALT,
AST, uree, creatinin, fosfatemie, pentru complicaiile metabolice.
C. Anual, n plus fa de investigaiile de la punctul B:
a) Analize hormonale pentru pentru depistarea insuficienei hipofizare: LH i
FSH seric, cortizol, TSH i T4 liber, testosteron/estradiol la pacienii iradiai.
b) Consult cardiologic clinic, EKG, opional echocardiografie pentru
complicaiile de cardiomiopatie
D. Dup 5 ani de tratament fr ntrerupere, n cazul pacienilor cu control
terapeutic optim, medicaia cu pegvisomant va fi ntrerupt timp de 2 luni, pentru a
demonstra persistena bolii active

Not: n cazul pacienilor tratai cu Pegvisomant n monoterapie la care IGF-1 nu


s-a normalizat dup 6 luni de tratament cu Pegvisomant n doza maxim, se poate
opta pentru asocierea terapeutic analog de somatostatin i blocant de receptor de
GH.

X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu pegvisomant


1. Creterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniial +/-
apariia complicaiilor oftalmologice/neurologice
2. Creterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxim a normalului
3. Lipsa de complian a pacientului/personalului medical la monitorizarea
tratamentului.

XI. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniiat de ctre medicii endocrinologi i


poate fi continuat de medicii de familie, pe baz de scrisoare medical.
DCI: TERIPARATIDUM

I. Criterii de includere n tratamentul cu Teriparatidum


Tratamentul cu Teriparatidum poate fi iniiat i meninut pe o perioad de maxim 24
de luni la:
1. Pacienii cu osteoporoz sever (risc crescut de fractur): femei n
postmenopauz, brbai > 50 ani sau cu hipogonadism, care au:
- scor T </= -2,5 i una sau mai multe fracturi de fragilitate
2. Pacienii (femei n postmenopauz, brbai > 50 ani sau cu hipogonadism) cu
osteoporoz sever (risc crescut de fractur) la care tratamentul antiresorbtiv este
contraindicat, sau necesit a fi ntrerupt datorit reaciilor adverse;
3. Pacieni (femei n postmenopauz, brbai > 50 ani sau cu hipogonadism) cu
osteoporoz sever (risc crescut de fractur) n condiiile lipsei de rspuns la tratament
antiresorbtiv:
- apariia unei fracturi de fragilitate n perioada tratamentului sau
- pierderea de mas osoas msurat prin DXA* > 8% repetat la >/= 1 an.
------------
* examenul DXA trebuie efectuat la acelai aparat.

4. Pacienii (femei, brbai) cu osteoporoz asociat tratamentului sistemic cu


glucocorticoizi: Prednison >/= 5 mg (sau ali glucocorticoizi n doze echivalente) pentru o
perioad >/= 3 luni, i care au:
- Scorul T </= -2,5
sau
- Scor T ntre -1 i -2,5 plus una din urmtoarele:
- o fractur de fragilitate
sau
- minim 3 ali factori de risc clinic (FRAX) din tabel.

5. Pacieni (femei n postmenopauz, brbai > 50 ani sau cu hipogonadism) cu


osteoporoz sever (risc crescut de fractur) care au primit terapie antiresorbtiv minim
5 ani i care au:
- Scor T </= -3
sau
- Scor T ntre -2,5 i -2,9 i asociaz ali 3 factori de risc din tabel.

______________________________________________________________________
________
| Factorii de risc inclui n | Caracteristici |
| calcularea FRAX (WHO) | |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Vrsta | > 65 ani la femei |
| | > 70 ani la brbai |
|___________________________________|__________________________________
________|
| IMC | sub 18,5 |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Fractur de fragilitate (fracturi | Fractur spontan sau la traumatisme |
| clinice i/sau fracturi | minime aprut n perioada de adult, dup|
| asimptomatice) | 50 ani |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Istoric familial de fractur de | Fractur de old la unul dintre prini |
| old | |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Fumatul activ | Pacient fumtor n prezent |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Artrita reumatoid | Diagnostic confirmat |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Osteoporoz secundar | Pacientul prezint o afeciune asociat |
| | cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 |
| | (insulinodependent), osteogenez |
| | imperfect, hipertiroidism vechi, |
| | netratat, hipogonadism sau menopauz |
| | precoce (< 45 ani), malnutriie cronic,|
| | malabsorbie, boal hepatic cronic. |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Consumul de alcool | Dac pacientul consum > 3 uniti de |
| Peste 3 uniti/zi | alcool zilnic. O unitate de alcool are |
| | variaii minime n diferite ri, de la |
| | 8 - 10 g alcool (echivalentul este un |
| | pahar standard de bere (285 ml), o |
| | singur msur de trie (30 ml), un pahar|
| | mediu de vin (120 ml), sau o msur de |
| | aperitiv (60 ml). |
|___________________________________|__________________________________
________|
| Corticoterapie oral cu >/= 5 mg/zi Prednison pentru >/= 3 luni |
|______________________________________________________________________
________|

II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum


1. Pacieni tratai cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizeaz o singur dat
n via.
2. Lipsa de rspuns la tratamentul cu Teriparatidum definit prin:
- apariia unei fracturi de fragilitate dup minim 12 luni de la iniierea tratamentului;
- scderea scorului T fa de valoarea iniial (la acelai aparat, n acelai loc)
msurat la minim 12 luni de la iniierea terapiei.
3. Pacieni non-compliani la tratament cu Teriparatidum (discontinuiti ale terapiei)
4. Pacieni cu contraindicaii conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP),
respectiv:
- copii i adolesceni (cu vrsta sub 18 ani) sau la aduli tineri cu cartilaje epifizare
deschise;
- hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni;
- sarcina i alptarea;
- hipercalcemie preexistent;
- hiperparatiroidismul;
- insuficien renal sever;
- boli osoase metabolice (incluznd hiperparatiroidismul i boala osoas Paget), altele
dect osteoporoza primar sau osteoporoza indus de tratamentul cu glucocorticoizi;
- creteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;
- radioterapie scheletal anterioar sau radioterapie prin implant;
- pacienii cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.

III. Medici prescriptori pentru tratamentul cu medicamente corespunztoare DCI


Teriparatidum
Medici cu specialitatea endocrinologie.
IV. Alte recomandri:
- Pentru iniierea terapiei, medicul curant trebuie s corecteze deficitul de vitamina D
posibil asociat;
- Programe de educare a populaiei privind boala, importana terapiei, costurilor i
necesitii complianei etc.
- Trebuie minimizai factorii ce cresc riscul de cdere: deficit vizual, boli neurologice,
medicaie psihotrop, malnutriie, deshidratare, incontinen urinar cu miciuni
imperioase, covorae i nclri alunecoase, iluminare insuficient a locuinei, obstacole
pe cile de deplasare n locuin, fumatul, consumul de alcool.

V. MONITORIZARE

a) Documente/investigaii obligatorii la INIIEREA tratamentului:


1. Raportul complet al evalurii clinice efectuat de medicul specialist endocrinolog;
2. DXA coloan i/sau DXA old. n condiiile imposibilitii msurrii BMD la nivelul
coloanei lombare i oldului, se va efectua DXA antebra (33% radius);
3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractur vertebral (radiografie
simpl, morfometrie vertebral pe scanare DXA, RMN, CT);
4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
5. Tratament anterior pentru osteoporoz dac este cazul;
6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoz sever i
excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcie de metoda laborator):
- fosfataz alcalin;
- calcemie;
- PTH;
- 25OH vitamina D (;
- cortizol plasmatic;
- TSH, fT4;
- osteocalcina i cross-laps.

b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:


1. Raport complet, care s conin examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieii;
2. Evaluare morfometric (prin aceeai metod ca i prima dat);
3. DXA coloan i/sau DXA old sau antebra (33% radius);
4. Evaluare biochimic:
- fosfataz alcalin;
- calcemie;
- PTH;
- 25OH vitamina D;
- osteocalcin, cross-laps.

NOTA 1:
- Medicul care prescrie va face evaluare periodic clinic i biochimic la 3, 6, 9
luni n funcie de caz, cu supravegherea toleranei terapiei i asigurarea
complianei, pacientul trebuind s prezinte pen-urile folosite, dovad a complianei la
tratament.

- Medicul curant are obligaia de a ntrerupe tratamentul la pacieni dac:


- identific criterii de excludere;
- au dezvoltat reacie advers, eveniment ce mpiedic eventuala continuare a
tratamentului;
- n caz de necomplian a tratamentului."
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE

Clasificare OMS a tumorilor neuroendocrine gastroenteropancreatice


(2010) (Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of
Tumours of the Digestive System, 2010), recunoate urmtoarele categorii de TNE:
1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 < 2%)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3 - 20%)
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 >
20%)
4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine, MANEC
5. Leziuni hiperplazice i preneoplazice - leziuni "tumor-like"

Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de


ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449:395-401):
____________________________________________________
| | Grading propus pentru TNE |
|______|_____________________________________________|
| Grad | Numr mitotic (10 HPF*)| Indicele Ki-67 (%) |
|______|________________________|____________________|
| G1 | < 2 | </= 2 |
|______|________________________|____________________|
| G2 | 2 - 20 | 3 - 20 |
|______|________________________|____________________|
| G3 | > 20 | > 20 |
|______|________________________|____________________|
* HPF - high power field = 2mm2, cel puin 40 cmpuri evaluate n zona cu cea
mai mare densitate de mitoze

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecia chirurgical a tumorii


primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (ex interferon),
chimioterapia, radioterapia intit pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul
local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterial, distrucia prin
radiofrecvena, rezecia chirurgical), precum i terapii biologice: inhibitorii de
mTOR i inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.
Rezecia chirurgical a tumorii trebuie efectuat ori de cte ori tumora este
localizat. Tratamentul cu analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid)
reprezint un tratament eficace n controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid
i cu efect recent dovedit n reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul
PROMID), n cazul TNE G1 i G2, de ans mijlocie, care au progresat. Profilul de
siguran al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate; exist ns i
cazuri rezistente la tratament.
I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este mandatoriu


Imunohistochimie pozitiv pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A
i sinaptofizina. Enolaza specific neuronal (NSE) i CD56 sunt adesea pozitivi n
TNE-GEP, dar fr a fi specifici acestei entiti tumorale. Obligatoriu pentru
ncadrarea diagnostic i stabilirea grading-ului tumoral este indexul de proliferare
Ki-67.
n cazuri selecionate coloraii specifice pentru hormoni: serotonin, gastrin,
insulin, glucagon, VIP, precum i imunohistochimia pentru receptorii de
somatostatin.

2. Imagistica
Metodele imagistice tradiionale pot evidenia o tumor primar sau metastatic,
fr a putea preciza ns natura neuroendocrin: radiografia toracic, ecografia
abdominal, endoscopia digestiv, superioar sau inferioar, scintigrafia osoas cu
techneiu (dac exist simptomatologie specific). Metodele imagistice pentru
determinarea extinderii bolii sunt: TC torace, abdomen i pelvis, RMN,
echoendoscopia digestiv, bronhoscopia, scintigrama osoas.
Metode cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatin
- Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar
fi 11C-5HTP sau 68Galium. PET-CT cu 18FDG este util uneori n identificarea TNE
slab difereniate, anaplazice.

3. Criterii biochimice umorale


Markerii umorali biochimici relevani: cromogranina A, care reprezint un
marker general de TNE. La tumorile G3 cromogranina A poate fi adesea normal,
dar enolaza specific neuronal poate fi util ca marker general de TNE. Pentru
tumorile carcinoide (de intestin subire) se recomand msurarea 5-HIAA,
serotoninei i a cromograninei A.
Markeri umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine:
gastrin, insulin, glucagon, ACTH like, VIP, calcitonina,
normetanefrine/metanefrine.

4. Clinica
1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucie bronic, cianoz cutanat)
2. Alte manifestri clinice (durere abdominal, obstrucie intestinal, sindrom
Cushing, acromegalie)
3. Asimptomatic
Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilete pe baza:
1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitiv pentru
cromogranina A, sinaptofizin, NSE i indexul de proliferare KI-67 certific
diagnosticul de TNE i permit o clasificare corelat cu rspunsul la terapie i cu
prognosticul bolii.
2. Confirmare imagistic a tumorii primare i/sau a metastazelor (diagnostic CT,
RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori
specifici.
3. Niveluri crescute de cromogranina A i/sau serotonin i acid 5 hidroxiindol
acetic (5-HIAA) cu semnificaie clinic, susin diagnosticul de TNE funcional.
Nivel crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici,
medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici, n
cazuri selecionate.
Atragem atenia asupra posibilelor cauze de rezultate fals pozitive ale dozrii de
cromogranina A (medicamente: inhibitori de pomp protonic, antagoniti de
receptori H2, insuficien renal, HTA arterial, insuficien cardiac, ciroz
hepatic, hepatit cronic, pancreatit, gastrit atrofic cronic, sd. de colon iritabil,
artrit reumatoid, BPOC, hipertiroidism, diferite adenocarcinoame etc.).
4. Tumori neuroendocrine cu secreii hormonale specifice. Teste diagnostice
specifice se aplic pentru insulinoame, gastrinoame, feocromocitoame, carcinoame
medulare tiroidiene, cu evidenierea hormonului produs n exces n snge (prin
imunodozri) sau n esutul tumoral (imunohistochimic).

Metode terapeutice:
1. Chirurgia radical n boala local/loco-regional sau citoreducional n boala
avansat/metastatic
2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau
chemoembolizarea arterei hepatice, ablaie prin radiofrecven (RFA), radioterapie
intern selectiv (SIRT)
3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatin (Octreotid, Lanreotid), ca
terapie de prim linie n TNE G1 i G2, nemetastazate care au progresat sau cu
metastaze care au progresat sau nu, funcionale sau nefuncionale. TNE care au
progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ), la care la un bilan imagistic de
urmrire se constat creterea tumorii, apariia recidivei locoregionale sau a
metastazelor.
Nu exist nc nici o indicaie de folosire a analogilor de somatostatin cu scop
adjuvant n TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru
tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).
4. Chimioterapia sistemic
5. Radioterapia extern pentru metastazele osoase i cerebrale.
6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin: Indiu-DTPA-octreotid,
Ytriu90-DOTATOC i Luteiu177-DOTA-octreotat
7. Tratament medical imunologic cu Interferon

Protocol de tratament

I. Principii
1. Rezecia chirurgical radical sau citoreducional a tumorii primare i
metastazelor este indicaia primar, util n orice moment al evoluiei bolii.
2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab difereniate,
anaplazice, dar i pentru TNE pancreatice G1, G2 metastazate.
Se poate asocia cu analogi de somatostatin, dac prezint elemente clinice de
sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatin devin
terapie adjuvant.
3. Tratamentul cu analogi de somatostatin controleaz eficient simptomatologia
clinic i nivelul seric de hormoni. Studiul PROMID a artat reducerea volumului
tumoral cu Octreotid 30 mg la 4 sptmni n TNE G1 i G2, de ans mijlocie care
au progresat.
4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatin (PRRT) este disponibil
n prezent doar n centre europene de referin.
5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

II. Criterii de includere n tratamentul cu analogi de somatostatin:


Diagnostic histopatologic de tumor neuroendocrin G1/G2, cu
imunohistochimie pozitiv pentru cromogranina A, sinaptofizin, +/- NSE i
obligatoriu index de proliferare Ki-67, funcional sau nefuncional, cu tumora
prezent sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator.
Prezena elementelor clinice de sindrom carcinoid i unul dintre markerii serici
crescui (cromogranina A +/- serotonina seric sau 5-HIAA urinar).
Tumor neuroendocrin slab difereniat, TNE G3, cu condiia s fie nsoit de
elemente clinice de sindrom carcinoid i confirmate de un marker seric cu nivel
crescut.
Tumorile neuroendocrine difereniate, funcionale, cu secreii hormonale
specifice (gastrina, insulina, catecolamine, ACTH like, calcitonina) care pe lng
tratamentul specific acestor tumori (n funcie de hormonul secretat i
imunohistochimia specific), vor necesita i o corecie a unui sindrom clinic
carcinoid asociat (cu serotonina seric crescut) sau care au receptori pentru
somatostatin demonstrai n mas tumoral.

III. Criterii de urmrire terapeutic


a) simptomatologie clinic de sindrom carcinoid
b) markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA
c) evaluarea volumului tumoral
Prima evaluare se efectueaz dup 3 luni de tratament, apoi la 6 luni de
tratament. Orice mrire a dozei de tratament (n limitele permise de protocol)
necesit reevaluare la 3 luni.
Rezultatele evalurii:
a) ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice
b) scderea concentraiilor plasmatice ale markerilor hormonali
c) stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic
justific meninerea aceleiai doze. n caz contrar se recomand creterea
dozei, n limitele prevzute de protocol.

IV. Posologie
Octreotid (forme cu eliberare prelungit-LAR) 20 sau 30 mg i.m. la fiecare
4 sptmni (28 de zile), cu posibilitatea creterii dozei pn la maxim 60 mg/lun.
Doza iniial este 20 mg, i.m. la fiecare 4 sptmni.
Pentru efectul anti-proliferativ doza iniial recomandat este de 30 mg la
fiecare 4 spt.
- Lanreotid
- Lanreotid PR - 30 mg i.m. la 14 zile, cu posibilitatea creterii dozei la maxim
30 mg i.m. la 7 zile
Doza iniial este de 30 mg Lanreotid PR, i.m. la fiecare 14 zile. n condiiile
unui rspuns nesatisfctor la evaluarea de 3 luni post-terapie, se poate trece la
administrarea de Lanreotid Autogel 120 mg la 28 de zile.
- Lanreotid Autogel 120 mg - soluie injectabil subcutan profund n regiunea
gluteal, cu eliberare prelungit, conine acetat de lanreotid, asigurnd injectarea
s.c. a 120 mg lanreotid. Doza iniial recomandat este de 60 - 120 mg s.c.
lanreotid administrat la interval 28 de zile.
innd cont de variabilitatea sensibilitii tumorilor la analogii de somatostatin,
este recomandat s se nceap tratamentul cu injecii test de analogi de
somatostatin cu aciune scurt (Octreotid 100 g x 3/zi subcutan), pentru a evalua
calitatea rspunsului (simptome legate de tumora carcinoid, secreii tumorale) i
toleran.
Doza iniial este de o injecie de Lanreotid PR 30 mg i.m. la fiecare 14 zile sau
Octreotid LAR 20 mg, i.m. odat pe lun. Doza maxim de Octreotid LAR este de
60 mg/lun, iar de Lanreotid autogel 120 mg/lun.
Administrarea se va face n exclusivitate de ctre personal medical specializat,
sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform
ghidului de injectare. Medicul curant este obligat s informeze pacientul asupra
eficacitii, reaciilor adverse i vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

V. Monitorizarea tratamentului
Se face ntr-o clinic universitar de ctre medicul curant endocrinolog sau
oncolog sau gastroenterolog.
Exist obligativitatea nscrierii pacientului de ctre acest medic, n Registrul
Naional de Tumori Endocrine de la Institutul Naional de Endocrinologie, abilitat
de ctre Ministerul Sntii, din momentul n care acesta va deveni funcional.
Perioadele de timp la care se face monitorizarea:
dup trei luni de tratament cu un analog de somatostatin la doza recomandat
de medicul curant
dac se menine controlul terapeutic, cel puin satisfctor, cu preparatul i
doza recomandat anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament
dac preparatul i doza recomandat de medicul curant nu este eficient la 3
luni, se poate recomanda creterea dozei, dar nu peste doza maxim recomandat n
protocol, cu reevaluare dup alte 3 luni.

VI. Procedura de avizare a terapiei:


La iniierea terapiei cu analog de somatostatin avizul de principiu al comisiei
CNAS va fi dat pentru 3 luni de tratament, cu doza iniial (vezi Posologia i
Monitorizare)
a) Dac medicul evaluator nu constat necesitatea creterii ritmului acestei doze,
reevalurile se vor face la 6 luni (rezultatele vor fi trimise imediat dup evaluare
comisiei CNAS care va reaviza continuarea tratamentului cu analogi de
somatostatin).
b) Dac medicul evaluator constat la evaluarea de 3 luni necesitatea creterii
dozei el are obligaia de a transmite n 14 zile documentaia justificativ ctre
Comisia CNAS care, dup analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a
schemei terapeutice i va solicita evaluarea dup 3 luni a noii doze. Pn la
obinerea aprobrii CNAS, pacientul va rmne pe schema anterioar de tratament.
c) Dac medicul evaluator constat apariia unor reacii adverse majore la
tratamentul cu analogi de somatostatin sau lipsa de complian a pacientului la
terapie/monitorizare va transmite n 14 zile Comisiei CNAS decizia de ntrerupere
a terapiei.

VII. Criterii de ntrerupere a terapiei


progresia bolii, evideniat imagistic, dar n absena simptomatologiei clinice de
sindrom carcinoid
apariia reaciilor adverse severe sau a contraindicaiilor
lipsa de complian la tratament i monitorizare
decesul pacientului

VIII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi i/sau oncologi i/sau


gastroenterologi.
PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL I
TRATAMENTUL COPIILOR CU DEFICIT DE HORMON DE CRETERE

Bolile creterii i dezvoltrii au o mare capacitate de influenare a opiniei publice


tocmai prin impactul lor emoional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil
precum i cu prevalena lor considerabil n cadrul patologiei cronice generale
a copilului. Tulburrile de cretere statural prin deficit reprezint statistic cel
puin 2,5% din populaia infantil 3 - 16 ani. Cifra procentual este mare,
chiar foarte mare i ascunde o cohort impresionant de frustrri i de suferina
pur din partea celor de la care societatea este pregtit cel mai puin s suporte -
copiii. Desigur nici frustrrile prinilor nu pot fi neglijate dup cum nici
cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri
(de la tulburri auxologice la tulburri metabolice) rezultate din neaplicarea
msurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII

Promovarea n termen scurt a unei creteri liniare compensatorii la hipostaturali


Promovarea creterii lineare n termen lung la hipostaturali
Atingerea potenialului genetic i familial propriu fiecrui individ; atingerea
nlimii finale a populaiei normale, dac este posibil
Asigurarea securitii terapeutice

I. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU HORMON DE


CRETERE

I. 1. Categorii de pacieni eligibili pentru tratamentul cu rhGH


I. 1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicat la copiii cu deficien
demonstrabil de hormon de cretere (STH, GH), deficien demonstrabil prin
investigaii biochimice, hormonale i auxologice.
Urmtoarele aseriuni merit luate n consideraie n scopul maximizrii
beneficiului terapeutic:
a. Deficitul statural trebuie s fie 2,5 DS sau mai mare
b. Deficitul statural ntre -2 i -2,5 DS i viteza de cretere n ultimul an cu 2 DS
sub media vrstei sau viteza de cretere n ultimii 2 ani cu 1,5 DS sub media
vrstei.
c. La copiii cu deficit GH dobndit post iradiere sau postoperator creterea
deficitului statural cu 0,5 DS pe an
d. Vrsta osoas trebuie s fie peste 2 ani ntrziere
e. Copilul (n general peste 3 ani) trebuie s aib 2 teste negative ale secreiei GH
(insulina, arginina hidroclorid/arginin hidroclorid-GHRH, clonidina, glucagon-
propranolol, L-DOPA-propranolol) sau 1 test negativ i o valoare a IGF I n ser mai
mic dect limita de jos a normalului pentru vrst.
f. La pacienii de vrsta pubertar n vederea excluderii deficitului tranzitor de
GH se poate efectua priming cu steroizi sexuali naintea testrii GH n dinamic.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 i are aceeai
indicaie de principiu dac:
a. au statur mai mic sau egal -3 DS fa de talia medie normal pentru vrst
i sex;
b. statura mai mic de 1,5 DS fa de talia medie parental exprimat n DS
c. au VO normal sau ntrziat fa de vrsta cronologic
d. au IGF 1 normal sau mai mic pentru vrst
e. fr istoric de boli cronice, cu status nutriional normal, la care au fost excluse
alte cauze de faliment al creterii
Sindromul Russell Silver este considerat o deficien de STH cu trsturi
particulare i are aceeai indicaie de principiu.

Aceast indicaie se codific 251


I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabil de asemenea copiilor cu
sindrom Turner i sindrom Noonan (TS i TN). Urmtoarele aseriuni merit
luate n consideraie n scopul maximizrii beneficiului terapeutic:
a. diagnosticul i tratamentul la vrst ct mai mic (nu nainte de 3 ani de vrst,
totui)
b. introducerea la o vrst adecvat a terapiei cu hormoni sexuali.

Aceast indicaie se codific 865


I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabil la copiii cu insuficien
renal cronic cu condiia s aib:
a. talie </= -2 DS
b. viteza de cretere mai mic de -2 DS/an
c. status nutriional optim
d. anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min la
nedializai
e. terapia steroid redus la minim.
n timpul terapiei este obligatoriu:
a. Asigurarea unui aport caloric adecvat i a unui aport proteic optim
b. Corectarea anemiei
c. Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l)
d. Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori
fa de limita superioar pentru vrst, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 i PTH <
400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4)
e. Administrare de derivai de vit. D

Aceast indicaie se codific 251


I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vrsta gestaional
(SGA, MVG) este indicat i este parte a acestui ghid. Terapia se administreaz la
copiii care:
a. Au greutatea la natere sub 2 SD sau lungimea sub 2 SD raportat la valorile
normale corespunztoare vrstei gestaionale
b. Au la 4 ani o statur </= -2,5 DS
c. Au vrsta osoas normal/mai mic dect vrsta
d. Au IGF I mai mic sau normal pentru vrst

Aceast indicaie se codific 261


I.1.5. Consideraii tehnice
a. Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv
Paediatr Acta, 1989. (vezi anexe)
b. Aprecierea vrstei osoase corespunde atlasului Greulich & Pyle, 1959.
c. Valoarea limit (cutoff) pentru GH n cursul testelor este de 10 ng/ml inclus
d. Valorile greutii i lungimii la natere n funcie de vrsta gestaional vor fi
apreciate conform tabelului anexat
e. DS talie medie parental = [(DS talie mam + DS talie tat) / 2] x 0,72

I.2. Parametrii de evaluare minim i obligatorie pentru iniierea


tratamentului cu rhGH
(* evaluri nu mai vechi de 3 luni,
** evaluri nu mai vechi de 6 luni):
a. criterii antropometrice*
b. radiografie pumn mn nondominant pentru vrsta osoas**;
c. dozare IGF I*;
d. dozare GH dup minim 2 teste de stimulare (testele de la punctul 1.1)**.
e. biochimie general: hemogram, glicemie, transaminaze, uree, creatinin*
f. dozri hormonale: explorarea funciei tiroidiene*; atunci cnd contextul clinic
o impune evaluarea funciei suprarenale sau gonadice*.
g. imagistic computer-tomografic sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare,
epifizare, cerebrale** (la pacienii de la punctul 1.1).
h. n funcie de categoria de pacieni eligibili se mai recomand: teste genetice,
cariotip, filtrat glomerular*, documentarea excluderii altei cauze de hipostatur (a
se vedea fia de iniiere).

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE


TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIEN
STATURAL

Deficiena statural produce invaliditate permanent dac nu este tratat. n


aceast situaie "prioritizarea" este inacceptabil din punct de vedere etic, dup
normele europene. n cazuri de for, pacienii cu deficien de hormon somatotrop
trebuie s rmn n tratament n orice caz iar n rndurile lor ar trebui s primeasc
tratament cei cu ntrzierile staturale cele mai mari (4 - 6 deviaii standard sub
media vrstei).

III. SCHEMA TERAPEUTIC CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIEN


STATURAL

Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniiat i monitorizat, n toate


circumstanele, de ctre un endocrinolog cu expertiz n terapia cu GH la copii.
Se administreaz somatropin biosintetic n injecii subcutanate zilnice n
dozele recomandate pentru fiecare tip de afeciune - n medie 25 - 75 mcg/kg
corp/zi pn la terminarea creterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situaii de
oprire definitiv a tratamentului") sau apariia efectelor adverse serioase (vezi
prospectele). Administrarea preparatelor de somatropin biosimilare se face dup
scheme asemntoare.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


URMRITE N MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL
TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)

IV.1. Evaluarea i reevaluarea pacienilor se face de ctre un medic specialist


dintr-o clinic universitar de Endocrinologie sau cu compartiment de
endocrinologie cu experien n terapia cu GH (Bucureti, Craiova, Constana, Iai,
Tg. Mure, Cluj, Timioara) numit evaluator.
Se apreciaz la interval de 6 luni urmtorii parametri:
a. auxologici
b. de laborator (hemogram, biochimie, IGF1, funcie tiroidian i dac este
cazul adrenal, gonadic, evaluarea metabolismului glucidic anual n nanismele GH
suficiente);
c. clinic (efecte adverse).
Problemele persistente i necorectabile de aderen la tratament trebuie
considerate parte a procesului de reevaluare.
IV.2. Criterii de apreciere a eficienei terapiei:
n cursul primului an de tratament:
- n GHD un ctig DS talie de cel puin 0,5
- n nanismele GH suficiente un ctig n DS talie de cel puin 0,3
n cursul urmtorilor ani de tratament:
- reducerea progresiv a deficitului statural (DS)
Rezultatul reevalurii poate fi:
Ajustarea dozei zilnice
Oprirea temporar sau definitiv a tratamentului.
Conduita fa de pacienii la care se declaneaz spontan pubertatea (la vrsta
normal) n timpul tratamentului cu somatropin
- se recomand reevaluarea pacientului i ajustarea dozelor n funcie de rezultat
IV.3. Situaii de oprire definitiv a tratamentului pentru promovarea creterii:
- Vrsta osoas 14 ani la fete i 15,5 ani la biei sau
- Viteza de cretere sub 2,5 cm pe an sau
- Refuzul prinilor, al susintorilor legali sau al copilului peste 12 ani

Prescriptori:
medici endocrinologi i/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 - insuficiena renal
cronic) cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor de Asigurri de Sntate.
Acetia vor asigura supravegherea evoluiei clinice a pacientului, a corectitudinii
administrrii i a complianei ntre evaluri.
DCI: SOMATROPINUM

I. Definiia afeciunii
Sindromul Prader-Willi (SPW) este o afeciune genetic definit prin: hipotonie
neonatal cu marcate dificulti alimentare i deficit de cretere n primele luni de
via, dismorfie facial caracteristic, hipostatur, extremiti mici, obezitate cu
debut n copilrie, hipogonadism, retard mintal uor/moderat i comportament
particular.

II. Stadializarea afeciunii


Sindromul Prader Willi evolueaz practic n 2 etape mari:
Prima etap caracterizat prin hipotonie marcat i dificulti la alimentare
(copilul necesitnd frecvent gavaj), care duc la cretere insuficient; etapa este
limitat la primele luni de via pn la un an;
A doua etap debuteaz de obicei n jurul vrstei de un an i const n creterea
apetitului cu consum exagerat de alimente care duce la apariia unei obeziti
marcate. Dezvoltarea psiho-motorie este uor/moderat ntrziat.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Hipersensibilitatea la somatotropin sau la oricare dintre excipienii produsului
contraindic nceperea medicaiei cu hormon de cretere.
Diagnosticul de SPW trebuie confirmat prin teste genetice adecvate.
Tratamentul cu hormon de cretere la pacienii cu SPW este indicat a fi nceput
dup vrsta de 2 ani.
Boala afecteaz n mod egal ambele sexe i tratamentul se face la fel la biei i
la fete.
Se recomand ca tratamentul s fie introdus dup realizarea unui bilan: dozarea
hormonului de cretere, msurarea IGF-1, nregistrarea unui traseu
polisomnografic.
La pacienii cu deficit izolat de STH instalat n copilrie (fr manifestri de
boal hipotalamo-hipofizar sau antecedente de iradiere cranian), trebuie
recomandate dou teste n dinamic, exceptndu-i pe cei cu concentraie mic de
IGF-1 (scorul deviaiei standard < 2) la care se poate efectua un singur test.
Valorile limit ale testului n dinamic trebuie s fie stricte.
n sindromul Prader-Willi tratamentul nu este indicat la copiii cu un ritm de
cretere mai mic de 1 cm pe an, dar i la cei la care cartilajele de cretere sunt deja
nchise.
La pacienii aduli cu SPW, experiena privind tratamentul de lung durat este
limitat.
Dac se instaleaz diabetul zaharat, se ntrerupe administrarea de hormon de
cretere.
Nu se recomand nceperea tratamentului n apropierea debutului pubertii.

IV. Tratament (doze, condiii de scdere a dozelor, perioada de tratament)


GENOTROPIN(R) 16 UI (5,3 mg); GENOTROPIN(R) 36 UI (12 mg) -
Somatropinum
Dozele i schema de administrare trebuie s fie individualizate.
Somatropin se administreaz injectabil, subcutanat, iar locul administrrii trebuie
schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
n SPW tratamentul duce la mbuntirea creterii i a compoziiei organismului
(raportului mas muscular/esut gras) la copii.
n general, se recomand doza de 0,035 mg somatotropin/kg/zi sau 1 mg
somatotropin/m2/zi. Doza zilnic nu trebuie s depeasc 2,7 mg somatotropin.

Dozele recomandate la copii


_______________________________________________________
| Indicaie | Doza zilnic | Doza zilnic |
| | n mg/kg | n mg/mp |
|________________________|_______________|______________|
| Sindromul Prader-Willi | 0,035 | 1 |
| la copii | | |
|________________________|_______________|______________|

Tratamentul cu hormon de cretere se recomand n general pn la nchiderea


cartilajelor de cretere
Somatropin nu trebuie amestecat cu alte medicamente i trebuie reconstituit
numai cu ajutorul solventului furnizat.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Monitorizarea tratamentului se realizeaz prin evaluare periodic (la 3 luni), cu
aprecierea creterii i dozarea GH.
n caz de miozit (foarte rar), se administreaz o form de Somatropin fr meta-
cresol.
Somatotropina poate induce rezisten la insulin i, la anumii pacieni,
hiperglicemie. De aceea, pacienii trebuie supravegheai pentru a se evidenia o
eventual intoleran la glucoz.
La pacienii cu diabet zaharat manifest, instituirea tratamentului cu
somatotropina poate necesita ajustarea terapiei antidiabetice.
Se recomand insistent testarea funciei tiroidiene dup nceperea tratamentului
cu somatotropina i dup modificrile dozei.
n cazul deficitului de hormon de cretere secundar tratamentului afeciunilor
maligne, se recomand urmrirea atent a semnelor de recidiv a neoplaziei.
Copiii care chiopteaz n timpul tratamentului cu somatotropin trebuie
examinai clinic privitor la posibile deplasri ale epifizelor la nivelul oldului.
Dac apar cefalee sever/recurent, tulburri de vedere, grea i/sau vrsturi, se
recomand examinarea fundului de ochi pentru evidenierea unui eventual edem
papilar.
La pacienii cu risc crescut pentru diabet zaharat (de exemplu, antecedente
heredo-colaterale de diabet zaharat, obezitate, rezisten sever la insulin,
acanthosis nigricans) trebuie efectuat testul de toleran la glucoz oral.
Doza optim a hormonului de cretere trebuie verificat la fiecare 6 luni.

VI. Criterii de excludere din tratament:


Somatropin nu trebuie utilizat dac exist semne de activitate tumoral;
tratamentul antitumoral trebuie definitivat naintea nceperii terapiei cu Somatropin.
Somatropin nu trebuie utilizat pentru stimularea creterii la copiii cu nucleii de
cretere epifizari nchii.
Pacienii cu afeciuni acute severe, cu complicaii survenite dup intervenii
chirurgicale pe cord deschis, intervenii chirurgicale abdominale, politraumatisme,
insuficien respiratorie acut sau stri similare, nu trebuie tratai cu Somatropin.
Tratamentul cu Somatropin trebuie ntrerupt n condiiile efecturii transplantului
renal.
Tratamentul cu Somatropin trebuie ntrerupt dac apare sarcina.

VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitile
Genetic Medical, Pediatrie sau Endocrinologie.
DCI: IMUNOGLOBULINA NORMAL PENTRU ADMINISTRARE
INTRAVASCULAR

I. Utilizare n condiii de spitalizare de scurt durat ntr-o secie de


neurologie

Indicaii
- Tratamentul de consolidare a remisiunii n neuropatiile imunologice cronice
(polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocal,
neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice)
- Tratamentul de consolidare a remisiunii n miopatiile inflamatorii cronice
(polimiozita, dermatomiozita) la pacienii cu efecte adverse sau fr beneficiu din
partea terapiei cu corticosteroizi
- Tratamentul pacienilor cu miastenia gravis rapid progresiv, pentru echilibrare
nainte de timectomie
- Tratamentul afeciunilor paraneoplazice ale sistemului nervos central i al
encefalitei Rasmussen
Doza: 1 - 2 g/kg corp/cur
Durata curei: 2 - 5 zile
Repetiia curelor la 4 - 6 sptmni

II. Utilizare n condiii de spitalizare n secia de neurologie sau terapie


intensiv neurologic

Indicaii
- Tratamentul poliradiculonevritei acute Guillain Barre
- Tratamentul decompensrilor acute ale neuropatiilor cronice demielinizante
autoimune
- Tratamentul acut al crizei miastenice
Doza: 2 g/kg corp/cur
Durata curei: 5 zile
DCI: RIBAVIRINUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomo-patologic i infecie viral cu virusul hepatitei C, cu replicare activ (titruri >
100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.

Tratament
inta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
Ribavirinum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
________________________________________________________________________
| Stadiul BCR | Ribavirinum |
|__________________________|_____________________________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 800 - 1200 mg n dou doze |
|__________________________|_____________________________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 400 - 800 mg |
| 15 - 59 mL/min) | (Nu este recomandat cnd eRFG < 50 mL/min) |
|__________________________|_____________________________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | Nu este recomandat |
|__________________________|_____________________________________________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este
negativ, se oprete terapia anti-viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
____________________________________________________
| Stadiul BCR | Peginterferonum alfa 2b |
|__________________________|_________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 1,5 mcg/kg - spt., s.c.|
|__________________________|_________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|_________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|_________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
_________________________________________________________
| Stadiul BCR | Doza Peginterferonum alfa 2a |
|__________________________|______________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 180 mcg/spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 135 mcg/spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|______________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 135 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: LAMIVUDINUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudinum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |_________________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|____________|_________|_____________|_____________|_____________|_____________|
| Lamivudina | 100 mg | 100 mg | 100 mg | 35 mg | 35 mg |
| | p.o. la | iniial, | iniial, | iniial, | iniial, |
| | 24 ore | apoi 50 mg, | apoi 25 mg, | apoi 15 mg, | apoi 10 mg, |
| | | p.o. la | p.o. la | p.o. la | p.o. la |
| | | 24 ore | 24 ore | 24 ore | 24 ore |
|____________|_________|_____________|_____________|_____________|_____________|
Dup 4 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: DOLUTEGRAVIRUM

I. Definiia afeciunii
Infecia HIV/SIDA este o infecie cu virusul imunodeficienei umane, cronic,
progresiv, care afecteaz i elimin celulele sistemului imun responsabil de
aprarea nespecific, dar mai ales specific. n lipsa unui tratament antiviral,
evoluia este spre deces prin boli infecioase cu germeni oportuniti. Evoluia bolii
grefat de infeciile secundare reprezint o presiune permanent asupra sistemului
de sntate.

II. Stadializarea afeciunii


Conform definiiei CDC revizuite n 2003, infecia HIV/SIDA recunoate:
stadiul I, cnd limfocitele CD4 sunt > 500/ml sau procentual >/= 29% i nu
sunt manifestri clinice;
stadiul II, cnd limfocitele CD4 sunt ntre 200 i 499/ml sau procentual ntre 14
i 28%;
stadiul III, cnd limfocitele CD4 < 200/ml sau < 14% din nr. total.
Manifestrile clinice pot sugera stadiul imunologic, dar nu sunt obligatorii pentru
ncadrarea ntr-unul din stadii.
Terapia antiviral produce o supresie a replicrii virusului, transformnd infecia
cronic progresiv ntr-o infecie cronic inactiv, eliminnd numeroasele
morbiditi.
n acest sens, n prezent se folosete o asociere de medicamente antivirale din
mai multe clase, care s asigure efectul antiviral i s previn apariia rezistenei -
asociere i secveniere conform ghidurilor naionale i internaionale.
Dolutegravir aparine unei clase noi de medicamente ARV (inhibitori de
integraz), fiind, cronologic, al doilea produs recomandat la noi n ar.

III. Criterii de includere (vrst, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):


pacieni aduli i adolesceni cu vrsta de 12 ani i peste, infectai cu HIV-1,
fr rezisten documentat sau suspectat clinic la clasa inhibitorilor de integraz;
naivi la terapia ARV - fr scheme anterioare de tratament;
experimentai la terapia ARV - dar nu la clasa inhibitorilor de integraz i fr
rezisten documentat la aceast clas.

Grupe speciale de pacieni


Copii i adolesceni 12 - 18 ani
Farmacocinetica dolutegravirum la aceast categorie de pacieni infectai cu
HIV-1 i expui tratamentului cu antiretrovirale a indicat c o doza oral de 50 mg
dolutegravirum o dat pe zi a condus la o expunere la dolutegravirum comparabil
cu cea observat la adulii tratai cu dolutegravirum 50 mg pe cale oral, o dat pe
zi.
Vrstnici
Analiza farmacocinetic populaional a dolutegravirum n care s-au folosit date
obinute de la aduli infectai cu HIV-1 a demonstrat c nu a existat niciun efect
clinic relevant din punct de vedere al vrstei asupra expunerii la dolutegravirum.
Insuficien renal
Clearance-ul renal al substanei active nemodificate este o cale minor de
eliminare pentru dolutegravirum. Nu este considerat necesar ajustarea dozei la
pacienii cu insuficien renal.
Dializa: dolutegravirum nu a fost studiat la pacienii care fac dializ.
Insuficien hepatic
Dolutegravirum este metabolizat i eliminat n principal de ficat. Nu este
considerat necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar
pn la moderat.
Sarcina
Nu sunt date despre riscul fetal la femeia HIV+ sub terapie cu dolutegravirum.
Testele de laborator nu au artat scderea fertilitii sau risc mutagen.
Sex
Analizele de farmacocinetic populaional care au folosit datele farmacocinetice
cumulate din studiile de faz IIb i de faz III pentru aduli nu au evideniat efecte
clinic relevante din punct de vedere al sexului asupra expunerii dolutegravirum.
Ras
Analizele de farmacocinetic populaional nu au evideniat efecte clinic
relevante din punct de vedere al rasei asupra expunerii dolutegravirum.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Doza recomandat de dolutegravirum este de 50 mg (un comprimat) oral o dat
pe zi, pentru pacienii infectai cu HIV-1.

Modificarea dozelor:
Administrarea concomitent cu etravirin plus inhibitorii de proteaz bustai
(Darunavir/r; Atazanavir/r; Lopinavir/r;) nu necesit ajustarea dozei de
dolutegravirum.
Administrarea concomitent cu etravirin fr inhibitori de proteaz bustai nu se
face n doza de 50 mg/zi.
Administrarea concomitent cu Tipranavir/r; Fosamprenavir/r i Nevirapine nu
se poate face n doza de 50 mg/zi.
Asocierea cu alte clase de medicamente impune verificarea interaciunilor
conform datelor cunoscute. Acest lucru este de altfel valabil pentru toate
medicamentele antiretrovirale i nu numai.
Durata tratamentului ARV este pe toat durata vieii, n condiiile n care se
menine supresia viral ca urmare a eficienei schemei i a complianei pacientului.
n condiiile apariiei eecului virusologic, conduita va fi dat de rezultatele
testelor de rezisten i conform ghidurilor n vigoare.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i


periodicitate)
Clinic: se impune n primele 2 sptmni posibilitatea apariiei sindromului de
reconstrucie imun sau a reaciilor de hipersensibilizare necunoscute.

Parametrii biochimici:
creatinina seric i enzimele hepatice: ALT, AST, GGTP
de verificat dup 2 sptmni de la iniierea dolutegravirum, apoi la 6 luni
conform ghidurilor n vigoare.
Ambele situaii nu necesit neaprat oprirea schemei n ntregime a
dolutegravirumului, medicul specialist fiind cel care va aciona conform practicii
locale i RCP-ului produselor.

Parametrii imunologici i virusologici:


HIV-RNA, CD4;
la 6 luni de la iniierea schemei de tratament care conine i dolutegravirum.
Obinerea supresiei virale permite continuarea schemei respective. Lipsa unui
rspuns virusologic dup 9 - 12 luni de la iniierea terapiei impune reevaluarea
schemei, conform ghidului naional.

VI. Criterii de excludere din tratament


pacienii cu hipersensibilizare cunoscut la substana de baz sau la excipieni;
concomitena unei suferine hepatice cu valori TGP, TGO de 5 ori mai mari
dect valorile normale;
pacienii cu dializ, la care nu sunt date asupra nivelurilor serice de
dolutegravirum.

VII. Reluare tratament (condiii)


Dolutegravirum se poate relua n schema terapeutic, dac:
nu a fost anterior oprit pentru alergie i/sau hipersensibilizare;
testele de rezisten nu documenteaz mutaii specifice care s creasc FC (fold
change).
VIII. Prescriptori
Medicii specialiti n boli infecioase din centrele regionale HIV i din spitalele
de boli infecioase din ar care au dreptul de a prescrie tratament specific n
conformitate cu Hotrrea Guvernului nr. 720/2008, cu modificrile i completrile
ulterioare.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
____________________________________________________
| Stadiul BCR | Peginterferonum alfa 2b |
|__________________________|_________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 1,5 mcg/kg - spt., s.c.|
|__________________________|_________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|_________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 1 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|_________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular
membranoas, glomerulonefrit membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic),
glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune)
confirmate anatomo-patologic i infecie cu virusul hepatitei C cu replicare activ
[(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare viral
activ [AgHbe pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament
inta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea
titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
_________________________________________________________
| Stadiul BCR | Doza Peginterferonum alfa 2a |
|__________________________|______________________________|
| 1 - 2 (eRFG > 60 mL/min) | 180 mcg/spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|
| 3 - 4 (eRFG | 135 mcg/spt., s.c. |
| 15 - 59 mL/min) | |
|__________________________|______________________________|
| 5 (eRFG < 15 mL/min) | 135 mcg/kg - spt., s.c. |
|__________________________|______________________________|

n infecia cu virusul hepatitei C se testeaz rspunsul la terapie dup 3 luni: dac


rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.
n infecia cu virusul hepatitei B se testeaz rspunsul la terapie dup 4 luni: dac
rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni, iar dac este negativ, se oprete
terapia anti-viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN
VHC)
Rspunsul la terapia anti-viral (virusul hepatitei B) iniial la 4 luni (titru copii
ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.
DCI: ENTECAVIRUM

Indicaii
Pacienii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.

Doze
Entecavirum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Entecavirum | 0.5 mg | 0.25 mg | 0.15 mg | 0.05 mg | Administrare |
| | p.o. | p.o. | p.o. | p.o. | dup HD |
| | la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Entecavirum | 1 mg p.o.| 0.5 mg | 0.3 mg | 0.1 mg | Administrare |
| (la non-responsivi| la 24 ore| p.o. | p.o. | p.o. | dup HD |
| la lamivudina) | | la 24 ore| la 24 ore| la 24 ore| |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 4 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).

Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.

DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 10^4 copii VHB ADN/mL].

Tratament

inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.

Doze
Adefovirum dipivoxilum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Adefovir | 10 mg | 10 mg | 10 mg | ? | 10 mg p.o. |
| | p.o. | p.o. | p.o. | | la 7 zile |
| | la 24 ore| la 48 ore| la 72 ore| | |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.

Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (entecavirum).

Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.
DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

Indicaii
Pacienii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerular membranoas, glomerulonefrit
membrano-proliferativ tip I (crioglobulinemic), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de
complexe imune) confirmate anatomopatologic i infecie viral cu virusul hepatitei B, cu replicare activ [AgHbe
pozitiv i > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
inta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 i negativarea AgHBe.
Doze
Adefovirum dipivoxilum, n doze adaptate gradului deficitului funcional renal:
______________________________________________________________________________
| | eRFG (mL/min) |
| |__________________________________________________________|
| | >/= 50 | 30 - 50 | 10 - 29 | < 10 | HD |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|
| Adefovir | 10 mg | 10 mg | 10 mg | ? | 10 mg p.o. |
| | p.o. | p.o. | p.o. | | la 7 zile |
| | la 24 ore| la 48 ore| la 72 ore| | |
|___________________|__________|__________|__________|__________|______________|

Dup 3 luni se testeaz rspunsul la terapie: dac rspunsul este pozitiv se continu pn la 12 luni la cei AgHBe
pozitiv i nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dac este negativ, se oprete terapia anti-
viral.
Monitorizare
Rspunsul la terapia anti-viral iniial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariia rezistenei impune
utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori
Medici specialiti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.
DCI: CASPOFUNGINUM

Indicaii
- sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3
- neutropenia febril

Evaluarea riscului - Carmeli


A. Contactul cu sectorul sanitar:
_
1) Fr contact |1|
|_|
_
2) Contact fr proceduri invazive |2|
|_|
_
3) Contacte repetate cu proceduri invazive |3|
|_|
B. Tratament AB:
_
1) Fr AB |1|
|_|
_
2) Cu AB n antecedente |2|
|_|
C. Caracteristicile pacientului:
_
1) Tnr - fr comorbiditi |1|
|_|
_
2) Vrstnic cu comorbiditi |2|
|_|
_
3) Pacient imunodeprimat: |3|
|_|
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT

Tratament

Schema de tratament:
Se iniiaz tratamentul cu Caspofungin i dup identificarea agentului etiologic
se aplic principiul dezescaladrii, folosind agentul antifungic cel mai activ.

Doze:
- 70 mg IV n prima zi, apoi 50 mg/zi
DCI: VORICONAZOLUM
Indicaii
- sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3
- neutropenia febril
Evaluarea riscului - Carmeli
A. Contactul cu sectorul sanitar:
_ 1) Fr contact |1|
|_|
_
2) Contact fr proceduri invazive |2|
|_|
_
3) Contacte repetate cu proceduri invazive |3|
|_|
B. Tratament AB:
_
1) Fr AB |1|
|_|
_
2) Cu AB n antecedente |2|
|_|
C. Caracteristicile pacientului:
_
1) Tnr - fr comorbiditi |1|
|_|
_
2) Vrstnic cu comorbiditi |2|
|_|
_
3) Pacient imunodeprimat: |3|
|_|
- AIDS
- BPOC
- Cancer
- BMT _____
|sau 3|
|_____|
Tratament
Schema de tratament:
Se iniiaz tratamentul cu voriconazol i dup identificarea agentului etiologic se
aplic principiul dezescaladrii, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:
- iv: 6 mg/kgc x 2/zi, n prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi n aspergiloz i infecii
severe cu alte mucegaiuri. n infeciile severe cu Candida spp.: 3 mg/Kgc x 2/zi.
- oral (comprimate i suspensie):
- Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi n prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi
- Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi n prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi
DCI: ACIDUM CLODRONICUM

I. INDICAII TERAPEUTICE:

Administrare oral:
Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne.

Administrare n perfuzie i.v.:


Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne.

II. DOZE i MOD DE ADMINISTRARE:

Pentru administrare oral:


Doza zilnic recomandat este de 1600 mg clodronat disodic/zi n priz unic.
Dac este necesar doza se poate crete, ceea ce depete 1600 mg fiind
recomandat a se administra separat (ca o a doua doz).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat n principal pe cale renal, trebuie
utilizat cu pruden la pacienii cu insuficien renal, se recomand ca dozajul s
fie redus dup cum urmeaz:
________________________________________________________
| Gradul de | Clearance-ul | Doze |
| insuficien | creatininei | |
| renal | ml/min | |
|______________|________________|________________________|
| Uoar | 50 - 80 ml/min | 1600 mg pe zi (nu este |
| | | recomandat reducerea |
| | | dozelor) |
|______________|________________|________________________|
| Moderat | 30 - 50 ml/min | 1200 mg/zi |
|______________|________________|________________________|
| Sever | < 30 ml/min | 800 mg/zi |
|______________|________________|________________________|

Pentru administrare n perfuzie i.v.:


300 mg clodronat disodic/zi diluat n 500 ml sol. perfuzabil (NaCl 0.9% sau
soluie perfuzabil de glucoz 5%), perfuzie i.v. cel puin 2 ore cteva zile
consecutive pn la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7
zile).
la pacienii cu insuficien renal, se recomand ca dozajul s fie redus dup
cum urmeaz:
___________________________________________
| Gradul | Clearance-ul | Micorarea |
| insuficienei | creatininei | dozei, |
| renale | ml/min | cu (%) |
|_______________|______________|____________|
| Uoar | 50 - 80 | 25 |
|_______________|______________|____________|
| Moderat | 12 - 50 | 25 - 50 |
|_______________|______________|____________|
| Sever | < 12 | 50 |
|_______________|______________|____________|

III. CONTRAINDICAII:
Hipersensibilitatea cunoscut la bifosfonai
Hipocalcemia
Pacieni tratai cu bifosfonai la care s-a raportat osteonecroza

IV. PRESCRIPTORI: Iniierea se face de ctre medicii din specialitile


oncologie medical sau hematologie, dup caz. Continuarea tratamentului se face
de ctre medicul oncolog sau hematolog, dup caz sau pe baza scrisorii medicale de
ctre medicii de familie desemnai.
DCI: MITOXANTRONUM

Indicaiile tratamentului imunosupresor n scleroza multipl:


forma secundar progresiv a SM
n cazul eecului tratamentului imunomodulator

MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este n prezent singurul


imunosupresor demonstrat i nregistrat oficial de ctre FDA n S.U.A. (i de ctre
alte autoriti naionale, inclusiv de ctre ANM din Romnia) ca modificator al
evoluiei SM

Efectele dovedite ale produsului:


scade frecvena puseelor i/sau invaliditatea clinic
amelioreaz aspectul IRM al leziunilor n formele foarte active de SM
recurent, SM secundar progresiv i SM progresiv-recurent,
dar,
cu riscul reaciilor adverse importante
- hematologice
- cardiotoxicitate sever
(n general ns, dac indicaia terapeutic i evaluarea clinic i biologic sunt
riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)

Doza:
12 mg/mp suprafa corporal i.v. o dat la 3 luni
o doz maxim cumulativ de 140 mg/mp suprafa corporal
n total 8 - 12 doze n 2 - 3 ani
(sub monitorizarea atent a funciei cardiace, HLG i funciei hepatice)
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, pn n prezent, prin studii
controlate, eficacitatea n sensul modificrii favorabile a evoluiei S.M. De aceea
ele pot fi folosite doar n cazuri individuale n care medicul curant i asum
responsabilitatea indicaiei i a supravegherii siguranei i eficacitii tratamentului.
DCI: CLOFARABINUM

Indicaie
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii i adolescenii cu
vrste </= 21 ani la momentul diagnosticului iniial care au suferit o recidiv sau
care sunt refractari la tratament, dup primirea a cel puin dou regimuri anterioare
i pentru care nu exist o alt opiune terapeutic despre care se anticipeaz c va
genera un rspuns durabil.

Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)

Copii i adolesceni:
Doza recomandat este de 52 mg/m2 de suprafa corporal, administrat prin
perfuzie intravenoas cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.
Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 pn la 6 sptmni (numrate
din prima zi a ciclului precedent), dup revenirea n parametri normali a
hematopoiezei (adic, NAN >/= ,75 x 109/l) i revenirea la normal a funciei
organelor. Poate fi necesar o reducere cu 25% a dozei la pacienii care prezint
toxicitate semnificativ

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Urmtorii parametri trebuie s fie monitorizai ndeaproape la pacienii care
urmeaz tratament cu clofarabin:
Hemoleucograma complet i numrtoarea plachetelor trebuie s fie efectuate
la intervale regulate, mai frecvent la pacienii care dezvolt episoade de citopenie.
Funcia renal i hepatic nainte de tratament, n timpul tratamentului activ i
dup tratament. Tratamentul cu clofarabin trebuie ntrerupt imediat n cazul n
care se observ o cretere marcat a valorii creatininei sau bilirubinei.
Statusul funciei respiratorii, tensiunea arterial, echilibrul fluidelor i greutatea
corporal, pe ntreaga durat a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei,
precum i imediat dup ncheierea ei.

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

La pacienii la care nu apare o ameliorare hematologic i/sau clinic dup 2


cicluri de tratament, beneficiile i riscurile poteniale asociate cu continuarea
tratamentului trebuie evaluate de ctre medicul curant
Criterii de excludere din tratament
Hipersensibilitate la clofarabin sau la oricare dintre excipieni
Pacieni cu insuficien renal sever sau insuficien hepatic sever.
Alptarea trebuie ntrerupt nainte de, n timpul i dup tratamentul cu
clofarabin
La orice pacient care prezint un efect toxic sever pentru a treia oar, toxicitate
sever care nu se remite n decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care
pune viaa n pericol

Prescriptori: medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical,


dup caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de
Sntate
DCI: NELARABINUM

I. DEFINIIA AFECIUNII: leucemie limfoblastic acut cu celule T (LLA-T)


i limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).
II. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC
- Pacieni cu leucemie limfoblastic acut cu celule T (LLA-T) i limfom
limfoblastic cu celule T (LL-T), care nu au rspuns sau au suferit o recdere n
urma tratamentului cu cel puin dou linii de chimioterapie.
III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de
tratament)
Doze
Nelarabina se administreaz doar pe cale intravenoas i trebuie administrat
numai sub supravegherea unui medic cu experien n utilizarea medicamentelor
citotoxice.
- Doza recomandat de nelarabin pentru aduli este de 1500 mg/m2
administrat intravenos n decurs de peste dou ore n zilele 1, 3 i 5, repetndu-se
la intervale de 21 de zile.
- Doza recomandat de nelarabin pentru copii i adolesceni (cu vrsta mai
mic de 21 de ani) este de 650 mg/m2 administrat intravenos n decurs de peste o
or, timp de 5 zile consecutiv, repetndu-se la intervale de 21 de zile.
Sunt disponibile date limitate de farmacocinetic pentru pacienii cu vrsta sub
4 ani.
Mod de administrare
Nelarabina nu trebuie diluat naintea administrrii. Doza corespunztoare de
nelarabin trebuie transferat ntr-o pung de perfuzie din clorur de polivinil
(PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau ntr-un recipient din sticl i administrat
intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de dou ore la pacienii aduli i cu
durata de o or la copii i adolesceni.
Ajustarea dozelor
Tratamentul cu nelarabin trebuie ntrerupt la primul semn de evenimente
adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor
terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naional de
Cancer (CTUEA INC).
Amnarea dozelor ulterioare este o posibilitate n cazul altor toxiciti, inclusiv
toxicitatea hematologic.
Numrul de pacieni cu vrsta peste 65 ani crora li s-a administrat tratament
cu nelarabin a fost insuficient pentru a se putea determina dac ei rspund la
tratament ntr-un mod diferit fa de pacienii mai tineri.
Nelarabina nu a fost studiat la pacieni cu insuficien renal sau cu
insuficien hepatic.
Perioada de tratament
Tratamentul va fi administrat atta timp ct se observ un beneficiu clinic sau
pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-


PARACLINICI I PERIODICITATE)

Se recomand ca pacienii care primesc tratament cu nelarabin s fie observai


atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologic.
Hemoleucograma, inclusiv numrul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.
Se recomand ca n timpul tratamentului cu nelarabin, pacienii cu insuficien
renal trebuie atent monitorizai pentru apariia reaciilor toxice.
Se recomand hidratare intravenoas conform practicilor medicale standard
pentru abordarea terapeutic a hiperuricemiei n cazul pacienilor cu risc de
sindrom de liz tumoral.

V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

Eficiena terapiei se evalueaz pn la apariia unui rspuns complet (numrul


de blati la nivel medular </= 5%, nu au mai aprut alte semne de boal, iar
numrul de celule din sngele periferic s-a refcut complet) sau pn la apariia
unui rspuns complet cu sau fr recuperare hematologic.

VI. CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Tratamentul cu nelarabin trebuie ntrerupt la primul semn de evenimente


adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor
terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Naional de
Cancer (CTUEA INC).
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

VII. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz, cu
aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate
DCI AZACITIDINUM

1. INDICAII I CRITERII DE INCLUDERE:


(1) Tratamentul pacienilor aduli cu leucemie acut mieloid (LAM) cu 20-30% blati i
linii multiple de displazie, conform clasificrii OMS.
(2) Tratamentul pacienilor aduli cu leucemie mielomonocitar cronic (LMMC) cu 10-
19% blati medulari, fr boal mieloproliferativi neeligibili pentru transplantul de
celule stem hematopoietice.

(3) Tratamentul pacienilor aduli, neeligibili pentru transplantul de celule stem


hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 i mare, conform
sistemului internaional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg
1997/98)

2. CRITERII DE EXCLUDERE: sarcin, alptare, tumori maligne hepatice,


hipersensibilitate la produs.

3. TRATAMENT
Dozare i mod de administrare: Azacitidina a fost demonstrat c obine rspunsuri
terapeutice hematologice, prelungete timpul pn la transformare n LAM (unde este
cazul) i crete calitatea vieii.
Doza iniial recomandat pentru primul ciclu de tratament, pentru toi pacienii,
indiferent de valorile iniiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m2
de suprafa corporal, injectat subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmat de o perioad
de pauz de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienilor trebuie s li se administreze antiemetice ca premedicaie mpotriva greurilor
i a vrsturilor.
Perioada de tratament:Se recomand ca pacienilor s li se administreze cel puin 6
cicluri. ntruct rspunsul se poate instala lent, o evaluare a rspunsului sau eecului
mai devreme de trei luni nu e recomandat.
Tratamentul trebuie continuat att timp ct pacientul beneficiaz de pe urma
tratamentului sau pn la progresia bolii.
4. MONITORIZARE
naintea iniierii tratamentului i naintea fiecrui ciclu terapeutic trebuie investigate
Hemoleucograma complet trebuie efectuat naintea iniierii tratamentului i ori de cte
ori este necesar pentru monitorizarea rspunsului i toxicitii, dar cel puin naintea
fiecrui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidin este asociat cu citopenii,
mai ales pe perioada primelor dou cicluri.

Evaluarea cardiopulmonar nainte de tratament i pe durata tratamentului este


necesar la pacienii cu antecedente cunoscute de boal cardiovascular sau
pulmonar

funcia hepatic

funcia renal
bicarbonatul seric

semnele i simptomele de hemoragie (gastrointestinal i intracranian) trebuie


monitorizate la pacieni, n special la cei cu trombocitopenie preexistent sau asociat
tratamentului

Investigaii pe parcursul tratamentului


1. Hematologie snge periferic
- hemograma la 2-3 zile (sau la indicaie)
- tablou sanguin la sfritul perioadei de aplazie (L>1000), sau la indicaie
2. Hematologie mduv osoas
- aspirat medular la sfritul perioadei de aplazie, n caz de hemogram normal,
tablou sanguin normal (fr blati) pentru evaluarea raspunsului
3. Biochimie
- uzuale, LDH, acid uric o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie
- ionogram - o dat pe sptmn sau mai des, la indicaie
- procalcitonin n caz de febr cu culturi negative
4. Hemostaz - la indicaie
5. Imagistic RX, Eco, CT, RMN - la indicaie
6. Bacteriologie
- hemoculturi ascensiune febril >37,8C (temperatur periferic corespunznd unei
temperaturi centrale de 38,3C), repetat dac persist febra > 72 ore sub tratament
antibiotic
- exudat faringian, examen sput, coproculturi, etc la indicaie
- cultur cateter recomandat ca sistematic la suprimarea cateterului
- test Galactomannan n caz de suspiciune de aspergiloz
La sfritul tratamentului de inducie
1. Hematologie: hemogram, citologie periferic, medulograma, uneori imunofenotipare
2. Citogenetic - cariotipul poate fi util n cazul n care criteriile periferice i medulare de
remisiune complet sunt ndeplinite, in cazul in care au fost documentate modificari
citogenetice anterior inceperii tratamentului
3. Biologie molecular n caz c exist un marker iniial cuantificabil de exemplu
BCR-ABL, care s permit evaluarea bolii reziduale.
La sfritul tratamentului
1. Hematologie: hemogram, citologie,imunologie, medulogram
2. Citogenetic cariotip in cazul in care au fost documentate modificari citogenetice
anterior inceperii tratamentului
3. Biologie molecular dac exista un marker iniial (cuantificabil sau necuantificabil).
n cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare i
pe parcursul tratamentului (la 3 luni)
5. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE
Rspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinic, hemograme i
medulograme repetate. n timpul aplaziei post chimioterapie de inducie, efectuarea unui
aspirat medular este util pentru a monitoriza rspunsul medular timpuriu sau
persistena celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie
monitorizai sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normal, blati sub
5% n mduv, fara corpi Auer, absenta imunofenotipului de celula stem leucemica,
eventual a modificarilor citogenetice sau/si moleculare, unde este cazul).
6. CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI
S-au raportat cazuri de fasciit necrozant, inclusiv letale, la pacienii tratai cu
azacitidina. La pacienii care dezvolt fasciit necrozant, tratamentul cu azacitidina
trebuie ntrerupt i trebuie iniiat n cel mai scurt timp tratamentul adecvat.
La pacienii crora li s-a administrat azacitidin s-au raportat reacii grave de
hipersensibilitate. n cazul reaciilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidin trebuie
ntrerupt imediat i se va iniia un tratament simptomatic adecvat.
7. PRESCRIPTORI
Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medical, daca in
judet nu exista hematologi)
DCI: DECITABINUM

CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC

Pacieni aduli cu vrsta de 65 de ani i peste, nou diagnosticai cu leucemie


mieloid acut (LMA) de novo sau secundar, n conformitate cu clasificarea
Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) care nu sunt candidai pentru
chimioterapia standard de inducie, fr comorbiditi cardiace (insuficien
cardiac congestiv sever sau boal cardiac instabil clinic)

Criterii de excludere
Hipersensibilitate la decitabin sau la oricare dintre excipieni.
insuficien cardiac congestiv sever
boal cardiac instabil clinic

Doze i mod de administrare


Decitabina se administreaz prin perfuzie intravenoas.
ntr-un ciclu de tratament, decitabina se administreaz n doz de 20 mg/m2
suprafa corporal, prin perfuzie intravenoas cu durata de 1 or, cu repetare
zilnic timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de
tratament). Doza zilnic total nu trebuie s depeasc 20 mg/m2, iar doza total
per ciclu de tratament nu trebuie s depeasc 100 mg/m2. n cazul omiterii unei
doze, tratamentul trebuie reluat ct mai repede posibil. Ciclul trebuie repetat o
dat la 4 sptmni, n funcie de rspunsul clinic al pacientului i de toxicitatea
observat. Se recomand ca pacienii s urmeze minimum 4 cicluri de tratament;
cu toate acestea, pentru obinerea unei remisiuni complete sau pariale pot fi
necesare mai mult de 4 cicluri. Tratamentul poate fi continuat atta timp ct
pacientul are un rspuns, continu s beneficieze sau prezint boal stabil, de
exemplu, n absena progresiei evidente.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-


PARACLINICI I PERIODICITATE)

- Hemoleucograma complet nainte de fiecare ciclu de tratament


- Mielosupresia i reaciile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia,
anemia, neutropenia i neutropenia febril) - impun amnarea tratamentului cu
Decitabinum i reluarea acestuia dup stabilizarea reaciilor adverse
- Monitorizarea funciei hepatice i renale

CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE


Rspunsul la terapia de inducie este monitorizat prin examinarea clinic,
hemograme i medulograme repetate. n timpul aplaziei post chimioterapie de
inducie, efectuarea unui aspirat medular este util pentru a monitoriza rspunsul
medular timpuriu sau persistena celulelor blastice. Parametrii de evaluare a
remisiunii complete ce trebuie monitorizai sunt celularitatea medular normal cu
un procent de blati < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normal.

CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

n cazul n care dup 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale


pacientului (de exemplu, numrul de trombocite sau numrul absolut de
neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dac apare progresia bolii
(numrul celulelor blastice periferice este n cretere sau valorile celulelor blastice
medulare se deterioreaz), se poate considera c pacientul nu rspunde la
tratament i trebuie avute n vedere opiuni terapeutice alternative la decitabin

Prescriptori
Medici din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz, cu
aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate
DCI: TRABECTEDINUM

Indicaii terapeutice
Trabectedinum este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu sarcom de
esuturi moi aflat n stadii avansate, dup eecul terapeutic al antraciclinelor i
ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu aceste medicamente.
Datele referitoare la eficacitate provin n principal de la pacieni cu liposarcom i
leiomiosarcom.
Trabectedinum, n asociere cu doxorubicina lipozomal pegilat (DLP), este
indicat pentru tratamentul pacientelor cu cancer ovarian sensibil la compui de
platin, cu episoade de recdere.

CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC

Pentru a indica oportunitatea tratamentului cu trabectedinum este necesar


ndeplinirea urmtoarelor criterii:
- Numrul absolut de neutrofile (NAN) - 1.500/mm3
- Numrul trombocitelor - 100.000/mm3
- Bilirubina - limita superioar a valorilor normale (LSVN)
- Fosfataza alcalin - 2,5 x LSVN (dac creterea poate fi de origine osoas, va fi
luat n considerare valoarea izoenzimelor hepatice 5-nucleotidaz sau a gamma-
glutamil transpeptidazei (GGT)).
- Albumina - 25 g/l.
- Alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST) - 2,5 x
LSVN
- Clearance-ul creatininei - 30 ml/min (n monoterapie), concentraia plasmatic
a creatininei - 1,5 mg/dl (- 132,6 mol/l) sau clearance-ul creatininei - 60 ml/min
(tratament asociat)
- Creatin fosfokinaza (CPK) - 2,5 x LSVN
- Hemoglobina - 9 g/l.

TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de


tratament)

Doze
Pentru tratamentul sarcomului de esuturi moi, doza recomandat este de 1,5
mg/m2 suprafa corporal, administrat prin perfuzie intravenoas cu durata de 24
ore, cu o pauz de trei sptmni ntre ciclurile de tratament.
n tratamentul cancerului ovarian, trabectedinum este administrat la fiecare trei
sptmni sub form de perfuzie cu durata de 3 ore, n doz de 1,1 mg/m2, imediat
dup DLP 30 mg/m2. Pentru a reduce la minimum riscul de apariie a reaciilor
adverse la perfuzarea cu DLP, doza iniial este administrat cu o vitez care s nu
depeasc 1 mg/minut. Dac nu se observ nicio reacie advers asociat
perfuzrii se poate continua perfuzarea cu DLP timp de o or.
Tuturor pacienilor trebuie s li se administreze corticosteroizi, de exemplu 20
mg dexametazon intravenos cu 30 de minute nainte de administrarea DLP (n
asociere terapeutic) sau trabectedinum (n monoterapie); aceasta nu este numai o
msur profilactic antiemetic dar pare s furnizeze i efecte hepatoprotectoare.
Dac este nevoie, pot fi administrate anti-emetice suplimentare.
Trebuie administrat aceeai doz n toate ciclurile de tratament, n condiiile n
care nu se observ toxicitate de gradul 3 - 4 iar pacientul ndeplinete criteriile
pentru reluarea tratamentului.

Ajustrile de doz n timpul tratamentului


nainte de reluarea tratamentului, pacienii trebuie s ndeplineasc de
oportunitate pentru includere n tratament.
n cazul n care, oricnd n perioada dintre ciclurile de tratament, apare oricare
din urmtoarele evenimente, doza trebuie redus la o valoare inferioar, pentru
urmtoarele cicluri de tratament:
- Neutropenia < 500/mm3, care dureaz mai mult de 5 zile sau se asociaz cu
febr sau infecie
- Trombocitopenie < 25.000/mm3
- Creterea bilirubinei > LSVN i/sau fosfataza alcalin > 2,5 x LSVN
- O cretere a aminotransferazelor (AST sau ALT) > 2,5 x LSVN (monoterapie)
sau > 5 x LSVN (tratament asociat), care nu a revenit pn n ziua 21
- Orice alte reacii adverse de gradul 3 i 4 (precum grea, vrsturi, oboseal)
Odat ce s-a operat o reducere a dozei determinat de toxicitate, nu se
recomand creterea dozei pentru ciclurile urmtoare. Dac oricare dintre aceste
reacii toxice reapar n ciclurile urmtoare la un pacient care nregistreaz beneficii
clinice, doza poate fi redus n mod suplimentar.
n caz de toxicitate hematologic pot fi administrai factori de stimulare a liniilor
celulare.

Durata tratamentului
Tratamentul va fi administrat atta timp ct se observ un beneficiu clinic sau
pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-


PARACLINICI I PERIODICITATE)
Monitorizarea suplimentar a parametrilor hematologici bilirubin, fosfataz
alcalin, aminotransferaze i CPK trebuie s se fac sptmnal n cursul primelor
dou cicluri de tratament i cel puin o dat ntre ciclurile de tratament, pentru cele
urmtoare
Criteriile de oportunitate a tratamentului cu trabectedinum trebuie s fie
ndeplinite i nainte de reluarea fiecrui ciclu de tratament. n caz contrar,
tratamentul trebuie amnat cu cel mult 3 sptmni, pn cnd criteriile sunt
ndeplinite.

CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipieni.


- Infecii concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
- Alptare
- Asocierea cu vaccinul febrei galbene
- lipsa de rspuns terapeutic

Prescriptori: medici din specialitatea oncologie, cu aprobarea comisiei de la


nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate
DCI: PANITUMUMABUM

Definiia afeciunii - Neoplasm colorectal


Panitumumab este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu neoplasm colorectal
metastatic (NCRm) care prezint gena RAS de tip slbatic (non mutant):
n cadrul tratamentului de prim linie n asociere cu FOLFOX sau FOLFIRI.

Stadializarea Neoplasmului colorectal - stadiul IV (metastatic) conform clasificrii


TNM

Criterii de includere:
A. diagnostic histopatologic sau citologic de adenocarcinom la nivelul
colonului sau/i rectului
B. stadiul metastatic, conform clasificrii TNM
C. prezena genei RAS de tip slbatic (non mutant)
D. vrst > 18 ani
E. probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii
de siguran:
- numrul absolut de neutrofile 1.5 x 109/L
- numrul de trombocite 100 x 109/L
aspartat aminotransferaz (AST) 3 x limita superioar a valorilor normale (iar n
cazul prezenei metastazelor hepatice, AST 5 x limita superioar a valorilor
normale)
alanin-aminotransferaz (ALT) 3 x limita superioar a valorilor normale (iar n
cazul prezenei metastazelor hepatice, ALT 5 x limita superioar a valorilor
normale)
bilirubina total 1.5 x limita superioar a valorilor normale
clearance creatinin > 50 ml/min
magneziu, calciu, potasiu seric limita inferioar a valorilor normale

Criterii de excludere:
antecedente sau simptome de pneumonit interstiial sau de fibroz pulmonar
metastaze la nivelul sistemului nervos central necontrolate neurologic
administrarea precedent a chimioterapiei sau terapiei sistemice pentru stadiul
metastatic de cancer colorectal, cu excepia pacienilor care au primit chimioterapie
(adjuvanta, neoadjuvanta sau radiosensibiliare) pe baz de fluoropirimidine n urm cu
mai putin de 6 luni:


radioterapie administrat n urm cu 14 zile
persistena toxicitilor determinate de administrarea radioterapiei
hipersensibilitate la medicaia ce conine platin sau la 5 fluorouracil, sau la
leucovorin
infecie prezent ce necesit tratament sistemic sau orice infecie necontrolat n
urm cu 14 zile
boli cardiovasculare semnificative (infarct miocardic, angin instabil, insuficien
cardiac congestiv, aritmie cardiac sever, necontrolat) n urm cu 1 an
boal inflamatorie intestinal activ, sau alte afeciuni intestinale care determin
diaree cronic (diaree de grad >2 conform CTCAE versiunea 3)
tratamentul unei infecii sistemice, n ultimele 14 zile
afeciuni care cresc riscul de toxicitate (de exemplu deficiena de
dihidropirimidine, ascit semnificativ, pleurezie semnificativ, sindromul Gilbert)
neuropatie periferic senzorial cu afectare funcional de grad>3 conform
CTCAE versiunea 3, indiferent de cauz
intervenie chirurgical major (ce necesit anestezie) n ultima lun, sau
intervenie chirurgical minor n ultimele 14 zile
persistena toxicitii post intervenie chirurgical
sarcin.

Atenionri:
nainte de iniierea tratamentului cu panitumumab este necesar
demonstrarea existenei statusului RAS (KRAS i NRAS) de tip slbatic.
Status-ul mutaional trebuie determinat de ctre un laborator cu
experien care folosete o metod de testare a mutaiilor KRAS (exoni
2,3 i 4) i NRAS (exoni 2,3 i 4) validat.
Panitumuamb nu trebuie administrat intravenos prin injectare rapid sau
n bolus.
La pacienii tratai cu panitumumab au fost observate complicaii
infecioase care pot pune viaa n pericol i complicaii infecioase letale
incluznd fasceit necrozant i sepsis; dup punerea pe pia, au fost
raportate cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson i necroliz
epidermic toxic la pacienii tratai cu panitumumab.
naintea iniierii tratamentului cu panitumumab, pacienii trebuie testai
pentru depistarea hipomagnezemiei si hipokaliemiei.
Au fost raportate reacii de hipersensibilitate care au aprut la mai mult
de 24 ore dup perfuzie, incluznd un caz de angioedem cu evoluie
letal care a aprut la mai mult de 24 ore dup perfuzare. Pacienii
trebuie s fie atenionai despre posibilitatea de apariie a unei reacii
adverse cu debut ntrziat i trebuie instruii s contacteze medicul dac
apar simptome ale unei reacii de hipersensibilitate.
La pacienii care prezint diaree sever i deshidratare a fost observat
insuficiena renal acut. Pacienii care au diaree sever trebuie instruii
s se adreseze imediat unui profesionist din domeniul sntii.
Panitumumab trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de
cheratit, cheratit ulcerativ sau xeroftalmie sever.
La femeile cu potenial fertil, trebuie luate msuri contraceptive adecvate
n timpul tratamentului cu panitumumab i pentru nc 2 luni de la
administrarea ultimei doze; dac panitumumab este utilizat n timpul
sarcinii sau dac pacienta rmne gravid n timpul tratamentului cu
acest medicament, trebuie atenionat asupra riscului potenial de
pierdere a sarcinii sau riscului potenial asupra ftului

Contraindicaii:
a. hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
b. pneumonit interstiial sau fibroz pulmonar
c. pacieni cu neoplasm colorectal metastatic i gena RAS mutant sau la care
status-ul genei RAS este necunoscut.

Tratament
Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat de panitumumab
este de 6 mg/kg administrat o dat la fiecare dou sptmni. Combinaia acceptat a
aduce un impact bugetar negativ conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale
este cea dintre concentraia de 100mg i cea de 400mg

Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu exist date clinice care s susin
ajustarea dozei la persoanele vrstnice.
Insuficien renal: Sigurana i eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la
pacienii cu insuficien renal.
Insuficien hepatic: Sigurana i eficacitatea panitumumabului nu au fost studiate la
pacienii cu insuficien hepatic.

Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a tratamentului:


n cazul apariiei toxicitii dermatologice sau apariiei toxicitii la nivelul
esuturilor moi asociat cu complicaii inflamatorii sau infecioase grave sau care
pot pune viaa n pericol, administrarea de panitumumab trebuie ntrerupt
n cazul apariiei sau agravrii simptomelor pulmonare, tratamentul cu
panitumumab trebuie ntrerupt i trebuie realizat o investigaie prompt a
apariiei acestor simptome; dac se stabilete diagnosticul de boal pulmonar
interstiial tratamentul cu panitumumab trebuie oprit definitiv i pacientul trebuie
tratat corespunztor
dac apar reacii adverse severe sau care pun n pericol viaa n timpul perfuzrii
sau oricnd dup perfuzare (de exemplu prezena bronhospasmului, angioedem,
hipotensiune arterial, necesitatea tratamentului parenteral sau anafilaxie),
panitumumabul trebuie ntrerupt definitiv; la pacienii care prezint o reacie
uoar sau moderat legat de perfuzare (gradele 1 i 2 CTCAE versiunea 4.0 )
viteza de perfuzare trebuie sczut n timpul respectivei perfuzri; se recomand
meninerea acestei viteze sczute de perfuzie n cazul tuturor perfuziilor
ulterioare.
dac este confirmat diagnosticul de cheratit ulcerativ, tratamentul cu
panitumumab trebuie ntrerupt temporar sau definitiv;
dac este diagnosticat cheratita, trebuie luate cu atenie n considerare
beneficiile i riscurile continurii tratamentului.
apariia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei
reaciile dermatologice de gradul 3 (CTCAE versiunea 4.0) sau mai mare sau
reaciile adverse cutanate considerate intolerabile, impun anumite modificri ale
dozei de panitumumab, care sunt menionate n tabelul de mai jos:

Apariia Administrarea de Rezultat Reglarea dozelor


simptomelor panitumumab
cutanate: gradul
31
ameliorat (< gradul se continu
Apariie iniial ntrerupei 1 sau 2 3) perfuzia cu 100%
doze din doza iniial
nu este recuperat se ntrerupe
administrarea
ameliorat (< gradul se continu
La a doua apariie ntrerupei 1 sau 2 3) perfuzia cu 80% din
doze doza iniial
nu este recuperat se ntrerupe
administrarea
ameliorat (< gradul se continu
La a treia apariie ntrerupei 1 sau 2 3) perfuzia cu 60% din
doze doza iniial
nu este recuperat se ntrerupe
administrarea
La a patra apariie ntrerupei - -
tratamentul
Mai mare sau egal cu gradul 3 este definit ca sever sau care pune viaa n pericol.
1

Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresai bolii sau pn la


apariia unei toxiciti inacceptabile.

Monitorizarea tratamentului
Pacienii vor fi monitorizai:
o imagistic, la fiecare 3 luni, pentru progresia bolii metastatice
o periodic, sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru identificarea reaciilor
dermatologice; pacienii cu reacii dermatologice severe sau toxicitate la nivelul
esuturilor moi sau la care apare agravarea reaciilor n timpul administrrii de
panitumumab trebuie monitorizai pentru depistarea dezvoltrii de sechele
inflamatorii sau infecioase (incluznd celulit i fasceit necrozant) i trebuie
iniiat prompt tratamentul adecvat
o periodic, inclusiv pn la 8 sptmni dup terminarea tratamentului, pentru
apariia hipomagnezemiei, hipocalcemiei asociate, hipokaliemiei i a hiperglicemiei
o pentru reacii legate de perfuzare
o periodic pentru detectarea insuficienei renale acute
o periodic pentru depistarea infeciei de tract urinar
o periodic, pentru identificarea afectrii hematologice (anemie, leucopenie)
o periodic, sau de cte ori este clinic indicat pentru depistarea tulburrilor vasculare
(hipertensiunii arteriale sau hipotensiunii arteriale, trombozei venoase profunde)
o periodic, sau ori de cte ori este indicat clinic, pentru identificarea afectrii
respiratorii (embolie pulmonar, epistaxis, brohospasm)
o periodic, sau de cte ori este clinic indicat pentru apariia tulburrilor gastro-
intestinale
o periodic, sau ori de cte ori este indicat clinic pentru identificarea semnelor i
simptomelor sugestive de cheratit ca de exemplu apariia sau agravarea
inflamaiei oculare, lacrimaiei, sensibilitii la lumin, vederii nceoate, durerii
oculare i/sau nroirii ochilor
o periodic pentru detectarea dezechilibrelor electrolitice (hipokaliemie,
hipomagnezemie)

Prescriptori Iniierea si continuarea tratamentului se face de ctre medicii din


specialitatea oncologie medical.
DCI: OFATUMUMAB

I. DEFINIIA AFECIUNII: Leucemie limfocitar cronic

II. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL SPECIFIC

CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL SPECIFIC

- Pacieni cu diagnostic de leucemie limfocitar cronic, n asociere cu clorambucil


sau bendamustin care nu au primit tratament anterior i care nu sunt eligibili
pentru tratamentul pe baz de fludarabin
- Pacieni cu diagnostic de leucemie limfocitar cronic refractari la fludarabin i
alemtuzumab;
- Vrsta > 18 ani

III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada


de tratament)

Ofatumumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic


specializat n administrarea terapiei oncologice i n spitale dotate cu echipamente
de resuscitare.

Premedicaie
Cu 30 de minute - 2 ore nainte de administrarea perfuziei cu ofatumumab,
pacienilor li se va administra premedicaie conform urmtoarei scheme de
administrare:
_______________________________________________________________________
_______
| Numrul | Doza de | Doza de analgezic | Doza de
|
| perfuziei | corticosteroid |
| antihistaminic |
| (doza) | intravenos | |
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| 1 (300 mg) | Echivalent cu 100 mg| Echivalent cu | Echivalent
cu 10 mg|
| | prednisolon | 1000 mg paracetamol| cetirizin
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| 2 (2000 mg) | Echivalent cu 100 mg| Echivalent cu | Echivalent
cu 10 mg|
| | prednisolon | 1000 mg paracetamol| cetirizin
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| 3 - 8 | Echivalent cu | Echivalent cu | Echivalent
cu 10 mg|
| (2000 mg) | 0 - 100 mg | 1000 mg paracetamol| cetirizin
|
| | prednisolon*a) | |
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| 9 (2000 mg) | Echivalent cu 100 mg| Echivalent cu | Echivalent
cu 10 mg|
| | prednisolon | 1000 mg paracetamol| cetirizin
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| 10 - 12 | Echivalent cu | Echivalent cu | Echivalent
cu 10 mg|
| (2000 mg) | 50 - 100 mg | 1000 mg paracetamol| cetirizin
|
| | prednisolon*b) | |
|
|______________|_____________________|____________________|____________
________|
| *a) Dac a doua perfuzie se ncheie fr s apar reacii adverse
severe, |
| doza poate fi redus la decizia medicului.
|
| *b) Dac a noua perfuzie se ncheie fr s apar reacii adverse
severe, |
| doza poate fi redus la decizia medicului.
|
|______________________________________________________________________
________|

Doze
Doza recomandat este de 300 mg ofatumumab pentru prima perfuzie i 2000
mg ofatumumab pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a
perfuziilor const n 8 perfuzii consecutive sptmnale, urmate la interval de 4 - 5
sptmni de 4 perfuzii lunare consecutive (adic la fiecare 4 sptmni).

Prima i a doua perfuzie


Viteza iniial de perfuzie pentru prima i a doua administrare de ofatumumab
trebuie s fie de 12 ml/or. n timpul perfuziei viteza trebuie dublat la fiecare 30
de minute pn la maximum 200 ml/or.
Perfuziile ulterioare
Dac a doua perfuzie se ncheie fr s apar reacii adverse la medicament
(RAM) severe asociate, perfuziile rmase pot fi iniiate la o vitez de 25 ml/or
care trebuie dublat la fiecare 30 de minute pn la maximum 400 ml/or.

Mod de administrare
Ofatumumab se administreaz sub form de perfuzie intravenoas i trebuie
diluat nainte de administrare. Soluia diluat pentru perfuzie trebuie folosit n
decurs de 24 de ore de la preparare.

Ajustarea dozelor i reiniierea tratamentului


Reacii adverse la medicament asociate perfuziei pot duce la scderea vitezei de
administrare a perfuziei.
n cazul unor reacii adverse uoare sau moderate, perfuzia trebuie ntrerupt i
renceput cu o vitez egal cu jumtate din cea de la momentul ntreruperii, dup
ce starea pacientului este stabilizat. Dac viteza de perfuzie nu a fost crescut de la
valoarea iniial de 12 ml/or nainte de ntreruperea cauzat de apariia reaciilor
adverse, perfuzia trebuie renceput la 12 ml/or, viteza standard de iniiere a
perfuziei.
Se poate continua creterea vitezei de perfuzie conform procedurilor standard, n
funcie de decizia medicului i de tolerana pacientului (fr a depi dublul vitezei
la fiecare 30 de minute).
n cazul unei reacii adverse severe, perfuzia trebuie ntrerupt i reiniiat la 12
ml/or, dup ce starea pacientului este stabil. Se poate continua creterea vitezei
de administrare a perfuziei conform procedurilor standard, n funcie de decizia
medicului i de tolerana pacientului (fr a depi dublul vitezei la fiecare 30 de
minute).

IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-


PARACLINICI I PERIODICITATE)

Este necesar monitorizarea atent a pacientului n timpul perfuziei; reaciile


adverse asociate perfuziei pot duce la scderea vitezei de administrare a perfuziei
sau la ntreruperea perfuziei.
Deoarece ofatumumab se leag de toate limfocitele CD-20-pozitiv (maligne i
non-maligne), hemoleucograma complet i numrtoarea trombocitelor se vor
efectua periodic n timpul tratamentului cu ofatumumab i mai frecvent la pacienii
care dezvolt citopenii.
Este recomandat acordarea unei atenii deosebite n cazul pacienilor care
prezint factori de risc pentru apariia sindromului de liz tumoral [mas
tumoral mare, concentraii crescute de celule circulante (>/= 25000/mm3),
hipovolemie, insuficien renal, concentraii crescute ale acidului uric nainte de
tratament i concentraii crescute ale lactatdehidrogenazei].
Diagnosticul de leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP) trebuie avut n
vedere la orice pacient tratat cu Ofatumumab care raporteaz apariia de novo sau
modificarea semnelor i simptomelor neurologice preexistente.
Toi pacienii trebuie s fie verificai pentru semne de infecie cu virusul
hepatitic B (VHB) prin determinarea AgHBs i anticorpilor anti-HBc nainte de
iniierea tratamentului cu Ofatumumab.
n cazul pacienilor cu dovezi ale unei infecii anterioare cu VHB (AgHBs
negativi, anticorpi anti-HBc pozitivi), trebuie consultai medici cu experien n
monitorizarea hepatitei B cu privire la supravegherea i iniierea terapiei antivirale
pentru VHB. Pacienii cu dovezi ale unei infecii anterioare cu VHB trebuie
monitorizai pentru semnele clinice i de laborator ale infeciei cu VHB sau ale
reactivrii hepatitei B n timpul tratamentului cu Ofatumumab i timp de 6 - 12 luni
dup administrarea ultimei perfuzii cu Ofatumumab.
Pacienii cu antecedente de boal cardiac trebuie monitorizai atent.
Pacienii care prezint dureri abdominale, n special la nceputul tratamentului
cu ofatumumab, vor fi evaluai i se va iniia tratament adecvat.

V. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITII TERAPEUTICE

Evaluarea eficacitii terapeutice se face prin aprecierea evoluiei componentelor


criteriilor de rspuns conform Ghidurilor pentru LLC ale Grupului de Lucru al
National Cancer Institute Working Group (NCIWG). Acestea includ mbuntiri
asociate simptomelor constituionale, limfadenopatiei, organomegaliei sau
citopeniei.

VI. CRITERII DE NTRERUPERE A TRATAMENTULUI

Hipersensibilitate la ofatumumab sau la oricare dintre excipieni.


n caz de reacii severe n timpul perfuziei, administrarea ofatumumab trebuie
ntrerupt imediat i se va iniia tratament simptomatic.
Dac se suspicioneaz diagnosticul de leucoencefalopatia multifocal
progresiv, se va ntrerupe administrarea ofatumumab i se va avea n vedere
consultarea pacientului de ctre un medic neurolog.
La pacienii la care s-a reactivat hepatita B n timpul tratamentului cu
ofatumumab, ofatumumab i orice chimioterapie concomitent trebuie ntrerupt
imediat, i administrat tratament adecvat. Renceperea administrrii ofatumumab n
cazul pacienilor fr semne de reactivare ale hepatitei B trebuie discutat cu
medici cu experien n monitorizarea hepatitei B.
Se va ntrerupe administrarea Ofatumumab la pacienii care prezint aritmii
cardiace grave sau care pun viaa pacientului n pericol.

VII. PRESCRIPTORI

Medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz, cu


aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate.
DCI: BRENTUXIMAB VEDOTIN

1. Indicaii terapeutice
Indicaii terapeutice

1) Tratamentul pacienilor aduli cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau


refractar:
- dup transplant de celule stem autologe (TCSA) sau

- dup cel puin dou tratamente anterioare, cnd TCSA sau chimioterapia cu mai multe

medicamente nu reprezint o opiune de tratament.

2) Tratamentul pacienilor aduli cu LH CD30+ care prezint risc crescut de recidiv


sau progresie dup TCSA.
3) Tratamentul pacienilor aduli cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic
(LACMs), recidivat sau refractor.

2. Diagnostic
1. Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificrii OMS dintr-
un numr suficient de mare de eantioane obinute chirurgical n urma efecturii de
biopsii ale nodulilor limfatici.
n Limfomul Hodkin clasic, prezena celulelor Hodgkin i Reed-Sternberg
(HRS) reprezint un criteriu definitoriu al patologiei, n timp ce detecia de celule
limfocitare predominante (LP - care exprim CD 20 i CD 45, dar nu i CD 15 i
CD 30) este necesar pentru diagnosticul NLPHL.
Pacienii diagnosticai cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de
Societatea European de Oncologie n 2014 sunt supui efecturii urmtoarelor
investigaii paraclinice obligatorii, necesare indicaiei terapeutice:
1. computer tomografie a gtului, toracelui i abdomenului (procedur
obligatorie);
2. tomografie cu emisie de pozitroni de referin (PET), pentru stadializare i
evaluarea rspunsului;
3. datorit sensibilitii ridicate a PET/CT pentru afectarea mduvei osoase,
biopsia de mduv osoas nu mai este indicat la pacienii care urmeaz o evaluare
PET/CT (nivel de eviden III, grad de recomandare B); dac nu se realizeaz
PET/CT, se impune biopsia de mduv osoas;
4. hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei,
enzimelor hepatice i albuminei, sunt obligatorii;
5. testri privind prezena virusurilor hepatice B, C i HIV sunt obligatorii (nivel
de eviden II - III, grad de recomandare A);
6. stadializarea se realizeaz conform clasificrii Ann Arbor n funcie de factorii
de risc definii clinic; pacienii sunt clasificai n 3 categorii (stadiul limitat,
intermediar i avansat, conform Organizaiei Europene pentru Cercetare i
Tratament al Cancerului/Asociaiei pentru Studiul Limfomului i Grupului German
pentru Hodgkin);
7. testarea funciilor cardiace i pulmonare anterior nceperii tratamentului este
necesar pentru identificarea pacienilor care prezint risc crescut de a dezvolta
complicaii acute i/sau pe termen lung;
8. chimioterapia i radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea
consilierea n domeniu este necesar pentru pacienii tineri de ambele sexe nainte
de nceperea terapiei.
2. Diagnosticul LACMs trebuie s fie confirmat de un expert hematopatolog care
s confirme diferenierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM
(conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat n
anul 2013).

3. Criterii de includere:
Criterii de includere:

1. Limfom Hodkin (LH) care exprim CD30, recidivat sau refractar, dup TCSA
(transplant de celule stem autologe) sau dup cel puin dou tratamente anterioare
cnd TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezint o opiune
de tratament.
2. Pacieni aduli cu Limfom Hodkin (LH) care exprim CD30, care prezint risc
crescut de recidiv sau progresie dup TCSA.
3. Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)

4. Criterii de excludere:
1. pacienii cu leucoencefalopatie multifocal progresiv (LMP);
2. pacienii care prezint dureri abdominale noi sau agravate (care pot fi
sugestive pentru pancreatita acut);
3. pacienii care prezint simptome pulmonare noi sau care se agraveaz (de
exemplu tuse, dispnee);
4. pacienii care prezint infecii grave i oportuniste;
5. pacienii cu sindrom de liz tumoral (SLT);
6. pacienii cu neuropatie periferic predominant senzorial i neuropatie motorie
periferic;
7. pacienii cu anemie grad 3 sau 4, trombocitopenie, neutropenie prelungit de
grad 3 sau 4 (timp de cel puin o sptmn);
8. pacienii cu neutropenie febril - febr de etiologie necunoscut, fr infecie
documentat clinic sau microbiologic, cu o valoare absolut a numrului
neutrofilelor < 1,0 x 109/l, febr >/= 38,5 C;
9. pacienii cu Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) i necroliz epidermic toxic
(NET);
10. pacienii care au prezentat creteri ale alanin aminotransferazei (ALT) i
aspartat aminotransferazei (AST);
11. pacienii cu hiperglicemie, cu indice de mas corporal (IMC) ridicat, cu sau
fr antecedente de diabet zaharat;
12. pacienii care respect o diet cu restricie de sodiu, deoarece acest
medicament conine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doz;
13. pacienii care urmeaz tratament concomitent cu ketoconazol (inhibitor
puternic al CYP3A4 i P-gp);
14. pacienii care urmeaz tratament concomitent cu rifampicin (inductor
enzimatic puternic al CYP3A4);
15. pacienii care iau bleomicin;
16. contraindicaii la Brentuximab vedotin;
17. Alergie sau intoleran la Brentuximab vedotin

5. Tratament:

Doze

1. Doza iniial recomandat de Brentuximab vedotin


a) Doza recomandat este de 1,8 mg/kg, administrat ca perfuzie intravenoas
timp de 30 de minute o dat la 3 sptmni.
b) Doza terapeutic recomandat pentru pacienii cu insuficien renal sever
i/sau cu insuficien hepatic este de 1,2 mg/kg corp administrat intravenos timp
de 30 minute la fiecare 3 sptmni.
c) Doza total care urmeaz s fie diluat = doza de brentuximab vedotin
(mg/kg) x greutatea corporal a pacientului (kg) / concentraia flaconului
reconstituit (5 mg/ml). Dac greutatea pacientului este peste 100 kg, n calculul
dozei trebuie s intre 100 kg.
d) Numr de flacoane necesare = doza total de brentuximab vedotin (ml) care
urmeaz s fie administrat/volum total per flacon (10 ml/flacon).

2. Ajustri ale dozei


a) Doza trebuie administrat cu ntrziere dac se manifest neutropenie n
timpul tratamentului:
a.1. se continu cu aceeai doz n caz de neutropenie grad 1 (< LIN -
1.500/mm3; < LIN - 1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mm3; < 1,5 - 1,0 x
109/l);
a.2. se ntrerupe doza pn cnd toxicitatea devine </= grad 2 sau la nivel iniial,
apoi se reia tratamentul cu aceeai doz i schem dac neutropenia are gradele 3
(< 1.000 - 500/mm3; < 1,0 - 0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mm3; < 0,5 x 109/l).
b. Dac se agraveaz neuropatia senzorial sau motorie periferic n timpul
tratamentului:
b.1. se continu cu aceeai doz n neuropatie grad 1 (parestezie i/sau pierderea
reflexelor, fr pierderea funciei);
b.2. se ntrerupe doza pn cnd toxicitatea </= grad 1 sau la nivelul iniial, apoi
se reia tratamentul cu o doz redus de 1,2 mg/kg o dat la 3 sptmni n
neuropatie grad 2 (interfer cu funcia, dar nu cu activitile cotidiene) sau grad 3
(interfer cu activitile cotidiene);
b.3. se ntrerupe tratamentul n neuropatie senzorial grad 4 care genereaz
handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.

Monitorizarea tratamentului
Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru identificarea semnelor sau
simptomelor noi sau de agravare neurologic, cognitiv sau comportamental, care
pot sugera apariia leucoencefalopatiei multifocale progresic (LMP) ca urmare a
reactivrii virusului John Cummingham i care, dei este o afeciune rar de
demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letal.

Oprirea tratamentului cu Brentuximab vedotin


a) decizia pacientului de a ntrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar
indicaiei medicale;
b) decizie medical de ntrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin n
cazul intoleranei la tratament sau complianei foarte sczute sau progresie n boal
(lips rspuns);
c) ntreruperea definitiv dac se confirm un diagnostic de leucoencefalopatie
multifocal progresiv (LMP)

6. Contraindicaii
- hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
- administrarea concomitent de bleomicin i brentuximab vedotin determin
toxicitate pulmonar.

7. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie i oncologie medical cu aprobarea
Comisiei de experi CNAS pentru implementarea Programului naional de
oncologie - subcomisia de hematologie.
DCI: DASATINIBUM

DCI: DASATINIB

I. Indicaii terapeutice
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli:
nou diagnosticai cu leucemie mieloid cronic (LMC) n faz cronic cu cromozom Philadelphia pozitiv
(Ph+).
cu LMC n faz cronic, accelerat sau blastic cu rezisten sau intoleran la terapii anterioare, inclusiv la
mesilat de imatinib.
cu leucemie acut limfoblastic (LAL) cu Ph+ i LMC n faz blastic limfoid cu rezisten sau intoleran la
terapii anterioare.

II. Doze, durata tratamentului


Doza iniial recomandat pentru LMC n faz cronic este de 100 mg dasatinib o dat pe zi, administrat oral
Doza iniial recomandat pentru LMC n faz accelerat, blastic de tip mieloid sau limfoid (faz avansat)
sau LAL Ph+ este de 140 mg o dat pe zi, administrat oral
La pacienii aduli cu LMC i LAL Ph+ care nu au obinut un rspuns hematologic sau citogenetic la doza
iniial recomandat, este permis creterea dozei la 140 mg o dat pe zi (LMC n faz cronic) sau 180 mg o dat
pe zi (LMC n faz avansat sau LAL Ph+)
Creterea sau scderea dozei este recomandat pe baza rspunsului pacientului la tratament i a tolerabilitii
Durata tratamentului - pn la progresia bolii sau pn cnd pacientul nu l mai tolereaz

III. Conduit terapeutic n funcie de rspuns i urmrire tratament


Conduita terapeutic conform recomandrilor ELN 2013*1):
______________________________________________________________________________
| Linia de | Eveniment | ITK, doza standard*2) |Transplant|
| tratament | | | |
|_____________|_____________________|_______________________________|__________|
| Faza cronic |
|______________________________________________________________________________|
| | | Imatinib| Dasatinib| Nilotinib| |
| | | 400 mg/ | 100 mg/ | 300 mg/de| |
| | | o dat | o dat | dou ori | |
| | | pe zi | pe zi | pe zi | |
|_____________|_____________________|_________|__________|__________|__________|
| Prima linie | Iniiere | X | X | X | |
|_____________|_____________________|_________|__________|__________|__________|
| Linia | Intoleran la | Oricare alt ITK cu indicaie | |
| a doua | primul ITK | pentru prima linie de | |
| | | tratament | |
| |_____________________|_______________________________|__________|
| | Eec la | Imatinib | | X | X*3) | |
| | prima |__________|_________|__________|__________|__________|
| | linie de | Dasatinib| | | X*3) | |
| | tratament|__________|_________|__________|__________|__________|
| | cu | Nilotinib| | X | | |
|_____________|__________|__________|_________|__________|__________|__________|
| Linia | Intoleran la sau | Oricare alt ITK rmas | X |
| a treia | eec la doi ITK | | |
|_____________|_____________________|_______________________________|__________|
| Oricare | Mutaia T315I | | | | X |
| linie de | | | | | |
| tratament | | | | | |
|_____________|_____________________|_________|__________|__________|__________|
| Faza accelerat sau blastic |
|______________________________________________________________________________|
| La pacieni | Iniiere cu | X*4) | X*5) | | |
| nou | | | | | |
| dignosticai| | | | | |
|_____________|_____________________|_________|__________|__________|__________|
| | Fr rspuns optim, | | | | X |
| | faza blastic | | | | |
|_____________|_____________________|_________|__________|__________|__________|
| La pacieni | | Oricare alt ITK | X |
| tratai cu | | | |
| ITK | | | |
|_____________|_____________________|_______________________________|__________|
*1) Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid
leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-84.
*2) Alegerea ITK (inhibitor de tirozin kinaza) n funcie de tolerabilitate, siguran i caracteristicile pacientului
(vrst i comorbiditi).
*3) Doza este de 400 mg de dou ori pe zi, dup eec la prima linie de tratament.
*4) Doza este de 400 mg de dou ori pe zi.
*5) Doza este de 70 mg de dou ori pe zi sau 140 mg o dat pe zi.

Definirea rspunsului conform recomandrilor ELN 2013*1) pentru toi pacienii (faza cronic, faza accelerat i
faza blastic):
1. la terapia de linia nti cu oricare dintre inhibitorii de tirozin kinaz
2. la terapia de linia a doua n caz de intoleran
______________________________________________________________________________
| Timp | Rspuns optim | Atenionare | Eec |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| La | | - Risc nalt | |
| diagnostic | | - ACA/Ph + rute | |
| | | majore | |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 3 luni | BCR-ABLSI </= 10% | BCR-ABLSI > 10% | Fr RHC |
| | i/sau | i/sau | i/sau |
| | Ph+ </= 35% (RCyP) | Ph+ 36 - 95% | Ph+ > 95% |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 6 luni | BCR-ABLSI </= 1% | BCR-ABLSI 1 - 10% | BCR-ABLSI > 10% |
| | i/sau | i/sau | i/sau |
| | Ph+ 0% (RCyC) | Ph+ 1% - 35% | Ph+ > 35% |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 12 luni | BCR-ABLSI </= 0,1% | BCR-ABLSI 0,1 - 1% | BCR-ABLSI > 1% |
| | (RMM) | | i/sau |
| | | | Ph+ > 0% |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| Dup | RMM sau mai bun | ACA/Ph- (-7 sau 7q-)| Pierderea RHC |
| 12 luni, n| | | Pierderea RCyC |
| orice | | | Pierderea RMM |
| moment | | | confirmat n dou |
| | | | teste consecutive |
| | | | dintre care unul |
| | | | >/= 1% |
| | | | Mutaii ACA/Ph+ |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|

RHC - Rspuns hematologic complet


RCyC - Rspuns citogenetic complet
RCyP - Rspuns citogenetic parial
RMM - Rspuns molecular major
ACA - anomalii cromozomiale adiionale
SI - BCR-ABL pe Scala Internaional

Definirea rspunsului conform recomandrilor ELN 2013*1) la terapia de linia a doua n caz de eec la imatinib:
______________________________________________________________________________
| Timp | Rspuns optim | Atenionare | Eec |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| La | | Fr RHC | |
| diagnostic | | Pierderea RHC la | |
| | | imatinib | |
| | | Lipsa RCy la prima | |
| | | linie de inhibitori | |
| | | de tirozin kinaz | |
| | | Risc nalt | |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 3 luni | BCR-ABLSI </= 10% | BCR-ABLSI > 10% | Fr RHC |
| | i/sau | i/sau | sau |
| | Ph+ < 65% | Ph+ 65 - 95% | Ph+ > 95% |
| | | | sau |
| | | | mutaii noi |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 6 luni | BCR-ABLSI </= 10% | BCR-ABLSI </= 10% | BCR-ABLSI > 10% |
| | i/sau | i/sau | i/sau |
| | Ph+ < 35% (RCyP) | Ph+ 35% - 65% | Ph+ > 65% |
| | | | i/sau |
| | | | mutaii noi |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| 12 luni | BCR-ABLSI < 1% | BCR-ABLSI 1 - 10% | BCR-ABLSI > 10% |
| | i/sau | i/sau | i/sau |
| | Ph+ 0 (RCyC) | Ph+ 1 - 35% | Ph+ > 35% |
| | | | i/sau |
| | | | mutaii noi |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|
| Dup | RMM | ACA/Ph- (-7 sau 7q-)| Pierderea RHC |
| 12 luni, n| sau mai bun | sau | sau a RCyC |
| orice | | BCR-ABLSI > 0,1% | sau a RCyP |
| moment | | | Pierderea RMM |
| | | | confirmat n dou |
| | | | teste consecutive |
| | | | dintre care unul |
| | | | >/= 1% |
| | | | Mutaii noi ACA/Ph+ |
|____________|_____________________|_____________________|_____________________|

RHC - Rspuns hematologic complet


RCyC - Rspuns citogenetic complet
RCyP - Rspuns citogenetic parial
RMM - Rspuns molecular major
ACA - anomalii cromozomiale adiionale
SI - BCR-ABL pe Scala Internaional

IV. Contraindicaii - Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni


V. Prescriptori: iniierea se face de ctre medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup
caz, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate. Continuarea tratamentului se face
de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz, sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai.
DCI: LAPATINIBUM

Definiia afeciunii Neoplasm mamar

Stadializarea Neoplasmului mamar stadiul IV (metastatic) conform clasificrii


TNM

Tratamentul cu lapatinib este indicat n Neoplasmul mamar: asociat cu un


inhibitor de aromataz pentru femeile cu boal metastatic i receptori hormonali
prezeni (receptori de estrogen [ER] i/sau de progesteron [PgR]), ale cror tumori
exprim HER2 (ErbB2) n exces aflate n postmenopauz, pentru care chimioterapia nu
este indicat.

Criterii de includere:

pacieni care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatic,


femei n post-menopauz,
neoplasm de sn invaziv stadiul IV,
leziune msurabil sau nu conform RECIST,
tumori pozitive ER i/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare),
terapia adjuvant cu un inhibitor de aromataz a fost permis dac a fost oprit cu
cel puin un an nainte de nceperea tratamentului administrat n studiu,
terapia adjuvant cu trastuzumab a fost permis dac a fost oprit cu cel puin un
an nainte de nceperea tratamentului administrat n studiu,
fracia de ejecie cardiac n intervalul valorilor normale, msurat prin
ecocardiografie (ECHO sau MUGA),
scor ECOG 0-1.

Criterii de excludere:

extinderea afectrii viscerale simptomatice care include afectarea hepatic sau


extinderea limfatic pulmonar,
insuficien cardiac- simptomatic,
tratament anterior: chimioterapie, pentru disfuncii endocrine, imunoterapie, terapie
biologic sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansat sau metastatic,
terapia cu bifosfonai pentru metastazele osoase este permis
reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor sau
dup terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul
tratamentului.
Atenionri:
Au fost raportate:
- FEV s -> toxicitate cardiac; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea
potenialului lapatinib-ului de a prelungi intervalul QT; se recomand precauie la
administrarea lapatinib n afeciuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie,
hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital, sau administrarea
concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
- boal pulmonar interstiial i pneumonie; toxicitatea pulmonar poate fi sever
i poate determina insuficien respiratorie; au fost raportate cazuri letale,
cauzalitatea morii fiind incert,
- hepatotoxicitate, care n cazuri rare poate fi letal (purttorii alelelor HLA
DQA1*02:01 i DRB1*07:01 prezint risc crescut de hepatotoxicitate asociat cu
administrarea de lapatinib); se recomand prescrierea cu pruden la pacienii cu
insuficien hepatic moderat sau sever;
- se recomand administrarea cu pruden la pacienii cu insuficien renal sever;
- diaree inclusiv forma sever tratamentul preventiv al diareei cu medicamente
antidiareice;
- reacii cutanate grave;
- se recomand evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de
grapefruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de
CYP3A;
- se va evita administrarea concomitent a medicamentelor cu indice terapeutic
ngust, care sunt sunbstraturi ale CYP3A4 i/sau CYP2C8 i a celor care cresc
pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea i absorbia lapatinibului.

Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni

Tratament

Doza recomandat i mod de administrare n asocierea Lapatinibum + inhibitor


de aromataz:

Doza recomandat de Lapatinib este 1500 mg (de exemplu ase comprimate) o dat
pe zi, continuu.
Doza zilnic nu trebuie divizat n mai multe prize iar administrarea se face cu cel
puin o or nainte sau cu cel puin o or dup ingestia de alimente

Pacienii vrstnici: Datele obinute dintr-un studiu clinic de faz III nu au demonstrat
diferene n eficacitatea i sigurana asocierii lapatinib + letrozol ntre pacienii cu vrsta
65 ani i < 65 ani.
Copii i adolesceni: Sigurana i eficacitatea utilizrii lapatinib la pacieni cu vrsta <
18 ani nu a fost stabilit. Nu exist date disponibile.
Insuficien renal: La pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat nu
este necesar ajustarea dozei. La pacienii cu insuficien renal sever se recomand
pruden, ntruct nu exist date disponibile.

Insuficien hepatic: Administrarea la pacienii cu insuficien hepatic moderat


pn la sever trebuie efectuat cu pruden. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o
recomandare de ajustare a dozei la pacienii cu insuficien hepatic.

Ajustri ale dozei:

Tratamentul va fi ntrerupt n urmtoarele situaii:


- simptome asociate unei scderi a FEV S , de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare,
sau dac FEV S scade sub limita inferioar a normalului; dup cel puin 2
sptmni, dac FEVS revine la normal iar pacientul este asimptomatic, se poate
relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromataz, n doz mai mic (1250
mg/zi);
- simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
- diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
- diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicaii (crampe
abdominale moderate spre severe, grea sau vrsturi mai mari sau egale cu
gradul 2 NCI CTCAE, status de performan sczut, febr, sepsis, neutropenie,
hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluat ntr-o doz mai
mic cnd diareea a sczut n intensitate la gradul 1 sau mai puin;
- toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reiniierea tratamentului
(1500 mg/zi lapatinib+inhibitor de aromataz) se face cnd toxicitatea se
amelioreaz pn la grad 1 sau mai mic; dac toxicitatea reapare, se reduce doza
(1250mg/zi);
- modificrile funciei hepatice sunt severe; nu se recomand reluarea
tratamentului;
- eritem multiform sau reacii care pun viaa n pericol: sindromul Stevens-Johnson
sau necroliz toxic epidermic.

Perioada de tratament: Tratamentul va continu atta timp ct se observ un


beneficiu clinic sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

Monitorizarea tratamentului

imagistic - evaluarea progresiei bolii la fiecare 3 luni;


nainte de nceperea tratamentului i apoi lunar determinarea toxicitii hepatice
(transaminaze, bilirubin, fosfataz alcalin);
periodic - evaluarea electrocardiografic (interval QTc);
- depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar
interstiial
sau pneumonit;
- identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficien cardiac
congestiv;
- depistarea modificrilor FEV s ;
- identificarea modificrilor concentraiilor plasmatice ale electroliilor (de
exemplu calciu, magneziu).

Prescriptori

Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.


Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza
scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: NILOTINIB

I. Indicaie
Leucemie granulocitar cronic (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)

II. Stadializarea afeciunii


Faz cronic
- blati < 15% n snge periferic i n mduva hematopoietic
- bazofile < 20% n snge periferic
- trombocite > 100 x 109/l
Faz accelerat
- blati >/= 15% dar < 30% n snge periferic sau mduv hematopoietic
- blati plus promielocite >/= 30% n snge periferic sau mduv hematopoietic (avnd < 30% blati)
- bazofile >/= 20% n snge periferic
- trombocite < 100 x 109/l (fr legtur cu tratamentul)
Criz blastic
- blati >/= 30% n snge periferic sau mduv hematopoietic, sau
- boal cu localizare extramedular (alta dect splenomegalia)

III. Criterii de includere (vrsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)


Diagnostic confirmat de Leucemie granulocitar cronic (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv
(Ph+)
Nilotinib este indicat pentru tratamentul pacienilor aduli cu:
- leucemie granulocitar cronic (LGC) recent diagnosticat, cu cromozom Philadelphia, n faz cronic,
- LGC cu cromozom Philadelphia, n faz cronic sau accelerat, care prezint rezisten sau intoleran la
terapie anterioar care a inclus imatinib.

IV. Tratament (doze, condiiile de scdere a dozelor, perioada de tratament)


Doze
Doza recomandat de Nilotinib este:
- 300 mg de dou ori pe zi la pacienii recent diagnosticai cu LGC n faz cronic (tratament de prim linie),
- 400 mg de dou ori pe zi la pacienii cu LGC n faz cronic sau accelerat, care prezint rezisten sau
intoleran la terapie anterioar (tratament de linia a doua).
Tratamentul trebuie continuat atta timp ct exist beneficiu terapeutic pentru pacient.

Ajustri sau modificri ale dozei


Poate fi necesar ntreruperea temporar a tratamentului cu Nilotinib i/sau reducerea dozei ca urmare a apariiei
manifestrilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja
existent (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1 Ajustri ale dozei n caz de neutropenie i trombocitopenie


______________________________________________________________________________
| LGC n faz cronic, | NAN*) < 1,0 x 109/l | 1. Tratamentul cu Nilotinib |
| recent diagnosticat, | i/sau numrul de | trebuie ntrerupt i |
| n cazul administrrii| trombocite | hemoleucograma trebuie |
| dozei de 300 mg de | < 50 x 109/l | monitorizat. |
| dou ori pe zi i LGC | | 2. Tratamentul trebuie reluat |
| care prezint | | n decurs de 2 sptmni dup |
| rezisten sau | | ce NAN > 1,0 x 109/l i/sau |
| intoleran la | | numrul de trombocite |
| imatinib, n faz | | > 50 x 109/l. |
| cronic n cazul | | 3. Dac valorile |
| administrrii dozei de| | hemoleucogramei rmn sczute, |
| 400 mg de dou ori pe | | poate fi necesar reducerea |
| zi | | dozei la 400 mg o dat pe zi. |
|_______________________|_____________________|________________________________|
| CML care prezint | NAN*) < 0,5 x 109/l | 1. Tratamentul cu Nilotinib |
| rezisten sau | i/sau numrul de | trebuie ntrerupt i |
| intoleran la | trombocite | hemoleucograma trebuie |
| imatinib n cazul | < 10 x 109/l | monitorizat. |
| administrrii dozei de| | 2. Tratamentul trebuie reluat |
| 400 mg de dou ori pe | | n decurs de 2 sptmni dup |
| zi | | ce NAN > 1,0 x 109/l i/sau |
| | | numrul de trombocite |
| | | > 20 x 109/l. |
| | | 3. Dac valorile |
| | | hemoleucogramei rmn sczute, |
| | | poate fi necesar reducerea |
| | | dozei la 400 mg o dat pe zi. |
|_______________________|_____________________|________________________________|
*) NAN = numrul absolut de neutrofile

Dac apar manifestri de toxicitate non-hematologic, moderate sau severe, semnificative clinic, trebuie
ntrerupt administrarea, aceasta putnd fi reluat ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dat pe zi, dup
remisiunea manifestrilor toxice. Dac este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avut n vedere creterea din
nou a dozei la doza iniial de 300 mg de dou ori pe zi la pacienii cu diagnostic recent de LGC, n faz cronic,
sau la 400 mg de dou ori pe zi la pacieni cu LGC care prezint rezisten sau intoleran la imatinib, n faz
cronic i accelerat.
Creteri ale valorilor lipazemiei: n cazul creterilor de Gradul 3 - 4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse
dozele la 400 mg o dat pe zi sau trebuie ntrerupt administrarea medicamentului. Valorile lipazemiei trebuie
testate lunar sau dup cum este indicat clinic.
Creteri ale valorilor bilirubinemiei i ale concentraiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: n cazul
creterilor de Gradul 3 - 4 ale bilirubinemiei i transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dat pe
zi sau trebuie ntrerupt administrarea medicamentului. Valorile bilirubinemiei i ale concentraiilor plasmatice ale
transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau dup cum este indicat clinic.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici i periodicitate)


Rspuns hematologic: la intervale de 2 sptmni pn n momentul obinerii i confirmrii rspunsului
hematologic complet apoi la intervale de 3 luni
Valori:
- Numr trombocite: < 450 x 109/l
- Numr leucocite: < 10 x 109/l
- Diferenial: lipsa granulocitelor imature i < 5% bazofile
- Splin nepalpabil
Definiii ale Rspunsurilor Citogenetic i Molecular
- Complet: lipsa Ph+
- Parial: Ph+ 1 - 35%
- Minor: Ph+ 36 - 65%
- Minim: Ph+ 66 - 95%
- Lips: Ph+ > 95%
Rspunsul citogenetic complet este echivalent cu detectarea unui nivel < 1% BCR-ABL utiliznd Scala
Internaional
Rspuns molecular major: BCR-ABL </= 0,1%
Rspuns molecular profund (RM4.0): BCR-ABL </= 0,01%
Rspuns molecular 4,5 (RM4.5) BCR-ABL </= 0,0032%
Rspunsul molecular se evalueaz la intervale de 3 luni;

Obiectivul tratamentului n LGC este obinerea rspunsului terapeutic optim conform recomandrilor
ELN 2013.

Definiie rspuns optim:


- La 3 luni dup diagnostic: BCR-ABL </= 10% sau Ph+ < 35%
- La 6 luni dup diagnostic: BCR-ABL < 1%, i/sau Ph + 0%
- La 12 luni dup diagnostic: BCR-ABL1 </= 0, 1%,
- n orice moment ulterior: BCR-ABL1 </= 0, 1%
VI. Criterii de excludere din tratament:
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni
Eec terapeutic
- Definire eec terapeutic conform ghidului ELN 2013:
- la 3 luni dup diagnostic: Fr RHC, i/sau Ph+ > 95%
- la 6 luni dup diagnostic: BCR-ABL1 > 10%, i/sau Ph + > 35%
- la 12 luni dup diagnostic: BCR-ABL1 > 1%, i/sau Ph + > 0
- la 18 luni dup diagnostic: pierderea RCC, pierderea confirmat a MMR*), apariia mutaiilor, anomalii
clonale cromozomiale AAC/Ph +
------------
*) msurat prin 2 evaluri consecutive ale nivelului BCR-ABL

VII. Prescriptori
Iniierea se face de ctre medicii din specialitile hematologie sau oncologie medical, dup caz, cu aprobarea
comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de Sntate.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul hematolog sau oncolog, dup caz, sau pe baza scrisorii
medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: EVEROLIMUS(VOTUBIA)

INDICAII:

I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului


sclerozei tuberoase (TSC)

1. Metodologia de includere n tratament cu Everolimus:


Pacieni cu astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) asociat
complexului sclerozei tuberoase (CST), care necesit intervenie terapeutic, dar
care nu pot fi supui interveniei
Prezena a cel puin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant
(ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0.5 cm documentat prin examen
imagistic (IRM sau CT)
Creterea ASCG argumentat prin imagini radiologice seriale
Vrsta >/= 1 an

2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Everolimus:


Pacienii cu simptomatologie acut datorat ASCG unde intervenia
chirurgical este indicat.
Hipersensibilitate cunoscut la Everolimus sau la ali derivai de rapamicin
(sirolimus) sau la oricare dintre excipieni.

3. Doze i mod de administrare:


Doza iniial recomandat de Everolimus pentru tratarea pacienilor cu ASCG
este 4,5 mg/m2, concentraiile minime de everolimus n sngele integral trebuie
evaluate la aproximativ 2 sptmni de la nceperea tratamentului;
Dozarea se va face individualizat n funcie de suprafaa corporal (SC),
folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimat n kilograme, iar nlimea
(h) n centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184
Doza trebuie crescut treptat pentru a atinge concentraiile de 5 pn la 15
ng/ml;
Doza poate fi crescut pentru a obine o concentraie plasmatic mai mare n
limita intervalului-int, pentru a se obine eficacitatea optim, n funcie de
tolerabilitate;
Odat ce s-a obinut o doz stabil, trebuie s se monitorizeze concentraiile
plasmatice la intervale de 3 pn la 6 luni la pacienii cu suprafa corporal n
schimbare sau la intervale de 6 pn la 12 luni la pacieni cu suprafa corporal
stabil.
Trecerea de la o form farmaceutic la alta: doza trebuie ajustat pentru a se
obine concentraia cea mai apropiat la miligram a noii forme farmaceutice, iar
concentraia sanguin a Everolimus trebuie evaluat la aproximativ 2 sptmni.
Recomandrile privind dozele la pacienii copii i adolesceni cu ASCG sunt
conforme cu cele la pacienii aduli cu ASCG.

4. Modificrile dozei cauzate de reaciile adverse


Pentru reacii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regul, modificri ale
dozei. Dac este necesar reducerea dozei, doza recomandat este cu aproximativ
50% mai mic dect doza zilnic administrat anterior.
Pentru reducerea dozei sub cea mai mic concentraie disponibil, trebuie avut
n vedere administrarea la intervale de dou zile.

5. Monitorizarea terapeutic a medicamentului


Monitorizarea terapeutic a concentraiilor de everolimus din snge, folosindu-
se un test validat, este necesar la pacienii tratai pentru ASCG.
Concentraiile trebuie evaluate la aproximativ 2 sptmni de la doza iniial,
dup orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, dup iniierea sau
modificarea administrrii concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau
dup orice modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

6. Monitorizarea rspunsului la tratament:


Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la iniierea
tratamentului cu Everolimus
Investigaii imagistice (IRM):
- La fiecare 3 luni n primul an de tratament;
- La 6 luni n cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm;
- La 12 luni, ncepnd cu al doilea an de tratament;

7. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


Lipsa eficacitii clinice (evideniat prin examene imagistice IRM)
Reacii adverse severe sau contraindicaii
Lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare

8. Reluare tratament (condiii): Urmnd criteriile prezentului protocol

9. Prescriptori: Medici din specialitatea neurologie pediatric i neurologie


(aduli), cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Naionale de Asigurri de
Sntate.
Oprirea tratamentului trebuie raportat la CNAS n termen de maximum
10 zile de ctre medicul prescriptor.

II. INDICAII: Angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei


tuberoase (TSC)

1. Metodologia de includere n tratamentul cu Everolimus:


Pacieni aduli cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei
tuberoase (CST) care prezint riscul apariiei de complicaii (pe baza unor factori
cum sunt dimensiunea tumorii, prezena anevrismului sau prezena tumorilor
multiple sau bilaterale) dar care nu necesit intervenie chirurgical imediat.
Leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat
prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este
recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie. (Eviden de
Categorie 1);
Creterea n dimensiuni a angiolipomului argumentat prin imagini radiologice
seriale;
Evaluarea funciei renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare
glomerular) i a tensiunii arteriale;

2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Everolimus:


Pacienii cu simptomatologie acut datorat angiomiolipomului unde
intervenia chirurgical este indicat (inclusiv hemoragie determinat de AML);
Hipersensibilitate cunoscut la Everolimus sau la ali derivai de rapamicin
(sirolimus) sau la oricare dintre excipieni.

3. Doze i mod de administrare:


Doza recomandat este de 10 mg de everolimus o dat pe zi.
Hipertensiunea la pacienii cu AML trebuie tratat de prim intenie cu un
inhibitor al sistemului Renin-Angiotensin-Aldosteron, ns trebuie evitat
asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienii tratai cu un
inhibitor de mTOR. (Eviden de Categorie 1)

4. Modificrile dozei cauzate de reaciile adverse


Pentru reacii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regul, modificri ale
dozei. Dac este necesar reducerea dozei, doza recomandat este cu aproximativ
50% mai mic dect doza zilnic administrat anterior.
Pentru reducerea dozei sub cea mai mic concentraie disponibil, trebuie avut
n vedere administrarea la intervale de dou zile.
5. Monitorizarea terapeutic a medicamentului
Monitorizarea terapeutic a concentraiilor de everolimus din snge, folosindu-
se un test validat, este o opiune ce va fi luat n considerare pentru pacienii tratai
pentru angiomiolipom renal asociat cu CST dup iniierea sau modificarea
administrrii concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, dup orice
modificare a status-ului hepatic (Child-Pugh).

6. Monitorizarea rspunsului la tratament:


Volumul Angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la iniierea
tratamentului cu Everolimus;
Investigaii imagistice (CT sau RMN):
- La fiecare 6 luni de la iniierea tratamentului cu Everolimus;
- RMN este recomandat la 1 - 3 ani de la diagnosticul iniial;
Evaluarea cel puin anual a funciei renale (incluznd rata de filtrare
glomerular) i a tensiunii arteriale;

7. Criterii de ntrerupere a tratamentului:


Lipsa eficacitii clinice (evideniat prin examene imagistice RMN)
Reacii adverse severe sau contraindicaii
Lipsa de complian a pacientului la terapie/monitorizare

8. Reluare tratament (condiii): Urmnd criteriile prezentului protocol

9. Prescriptori: Medici din specialitatea neurologie pediatric, neurologie


medical, nefrologie, urologie.

Oprirea tratamentului trebuie raportat la CNAS n termen de maximum


10 zile de ctre medicul prescriptor.
DCI: EVEROLIMUS(AFINITOR)

Definiia afeciunii Carcinom celular renal

Stadializarea Carcinom celular renal stadiul IV (avansat/ metastatic) conform


clasificrii TNM

Tratamentul cu everolimus(afinitor) este indicat la pacienii aduli cu carcinom


celular renal avansat care au nregistrat progresie a bolii la sau n urma tratamentului
cu terapie intit asupra FCEV (factor de cretere vascular)

Criterii de includere:

1.diagnostic de carcinom cu celule renale clare (confirmat histologic i citologic),


2. progresia bolii n timpul tratamentului sau dupa administrarea tratamentului cu
inhibitori ai receptorilor FCEV,
3. tratamentul anterior cu cytokine i/sau inhibitori FCEV,

Criterii de excludere:

pacieni care au primit deja inhibitori mTOR,


pacieni aflai sub tratament cronic cu corticosteroizi sau ali ageni imunosupresivi,
pacieni care prezint o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine
(sirolimus, temsirolimus),
pacieni cu metastaze la nivelul SNC care care nu sunt controlate neurologic,
reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor sau
dup terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul
tratamentului.
Atenionri:
Au fost raportate:
pneumonita neinfecioas (inclusiv boala pulmonar interstiial) este un efect de
clas al derivailor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe i n
cteva ocazii, rezultatul letal,
infecii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecii cu patogeni
oportuniti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficien respiratorie sau
hepatic) i ocazional, letale,
reacii de hipersensibilitate care includ dar nu se limiteaz la: anafilaxie, dispnee,
eritem facial, durere toracic sau angioedem,
ulceraii ale mucoasei bucale, stomatit i mucozit bucal,
cazuri de insuficien renal (inclusiv insuficien renal acut), unele cu rezultat
letal.

Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ, la ali derivai ai rapamicinei sau


la oricare dintre excipienii.

Tratament

Doza recomandat i mod de administrare:

Doza recomandat este de 10 mg everolimus o dat pe zi.

Pacienii vrstnici (65 ani): Nu este necesar ajustarea dozei.

Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei.

Insuficien hepatic:
uoar (Child-Pugh A) doza recomandat este de 7,5 mg zilnic;
moderat (Child-Pugh B) doza recomandat este de 5 mg zilnic;
sever (Child-Pugh C) everolimus este recomandat numai dac beneficiul dorit
depete riscul. n acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depit.
Ajustrile dozei trebuie efectuate dac statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se
schimb n timpul tratamentului.

Ajustri ale dozei:

Dac este necesar reducerea dozei se recomand administrare a 5 mg zilnic.

ntreruperea temporar a tratamentului pn la ameliorarea simptomelor (grad 1)


i reiniierea cu doza redus se recomand n urmtoarele situaii:
pneumonit neinfecioas grad 2,3;
stomatit grad 2,3;
alte toxiciti non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 2 dac
toxicitatea devine intolerabil, si grad 3,
evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) grad 3,
trombocitopenie grad 2 (<75, 50x109/l), pn la revenirea la grad 1 (75x109/l),
grad 3 i 4 (<50x109/l), pn la revenirea la grad 1 (75x109/l),
neutropenie grad 3 (>1, 0,5x109/l), pn la revenirea la grad 2 (1x109 /l),
grad 4 (<0,5 x109/l), pn la revenirea la grad 2,
neutropenie febril grad 3, pn la revenirea la grad 2 (1,25x109 /l) i dispariia
febrei.

ntreruperea definitiv a tratamentului se recomand n:


pneumonit neinfecioas - grad 2, dac recuperarea nu are loc n maximum 4
sptmni;
grad 3, dac reapare toxicitatea,
grad 4,
stomatit grad 4,
alte toxiciti non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice)
grad 3, la reiniierea tratamentului,
grad 4,
evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) grad 4,
neutropenie febril grad 4.

Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat att timp ct se observ


beneficii clinice sau pn la apariia unei toxiciti inacceptabile.

Monitorizarea tratamentului

1. imagistic - evaluarea progresiei bolii la 3 luni;


2. nainte de iniierea tratamentului i periodic funcia renal, inclusiv concentraia de
azot ureic sanguin (AUS), proteinuria i creatinina seric;
colesterol, trigliceride,
hemograma complet
3. frecvent control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce
hiperglicemie,
4. periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar interstiial
sau pneumonit;
apariiei ulceraiilor bucale,
apariiei reaciilor de hipersensibilitate.

Prescriptori

Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical; . Continuarea


tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de
ctre medicii de familie desemnai.
DCI: PAZOPANIB
A. I. Indicaia:
Tratamentul pacienilor aduli cu subtipuri selectate de sarcom de esuturi moi, aflat n stadiu avansat, crora li s-a
administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatic sau la care boala a progresat n decurs de 12 luni dup terapia
(neo) adjuvant.
Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 123 (conform clasificrii internaionale a maladiilor revizia a 10-a,
varianta 999 coduri de boal).
II. Criterii de includere:
a) sarcom de esuturi moi (subtipuri selectate), aflat n stadiu avansat;
b) tratament anterior chimioterapic pentru aceast indicaie sau dovada progresiei n decurs de 12 luni dup terapie
(neo) adjuvant;
c) vrst > 18 ani;
d) absena metastazelor cerebrale;
e) hemoglobin 9 g/dl;
f) numr absolut neutrofile 1.500/mm3;
g) numr de trombocite 100.000/mm3;
h) bilirubina 1,5 x limita superioar a valorilor normale (LSVN);
i) AST i ALT 2,5 x LSVN;
j) clearance creatinin 30 ml/min sau concentraia plasmatic a creatininei 1,5 mg/dl;
k) valori normale ale TA (< 150/90 mmHg);
l) interval QTc normal (< 480 ms);
m) FE vs normal.
III. Criterii de excludere:
a) liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom,
osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumor stromal gastro-intestinal
(GIST), protuberane dermatofibrosarcomatoase (dermatofibrosarcoma protuberans), sarcom miofibrobastic inflamator,
mezoteliom malign i tumori mixte mezodermale ale uterului;
b) infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian n ultimele 6 luni;
c) ICC clasa III-IV NYHA;
d) tulburri gastrointestinale severe;
e) tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici sau ageni anti-VEGF;
f) sarcin;
g) insuficien hepatic sever (definit ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT).
IV. Tratament
Doza: 800 mg/zi p.o. (2 comprimate filmate de 400 mg x 1/zi)
Criterii de reducere a dozei/ntrerupere definitiv a tratamentului:
a) TA crescut (ntrerupere i reluare tratament cu o doz sczut de pazopanib);
b) criz hipertensiv sau persistena HTA n pofida tratamentului antihipertensiv i scderii dozei de pazopanib, impune
ntreruperea definitiv a tratamentului;
c) apariia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile -
impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
d) apariia pneumonitei interstiiale;
e) apariia ICC;
f) apariia QTc prelungit;
g) microangiopatia trombotic - impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
h) creterea bilirubinei peste LSVN i/sau FAL peste 2,5 x LSVN.
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos:

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei


Creterea valorilor serice ale Se continu tratamentul cu
transaminazelor ntre 3 i 8 x pazopanib cu condiia
LSN monitorizrii sptmnale a
funciei hepatice, pn cnd
transaminazele revin la valori de
gradul I sau la valorile iniiale.
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe tratamentul cu
transaminazelor > 8 x LSN pazopanib pn cnd
transaminazele revin la valori de
gradul I sau la valorile iniiale.
Dac se consider c beneficiul
potenial al reiniierii
tratamentului cu pazopanib
depete riscul de
hepatotoxicitate, atunci se va
relua administrarea pazopanib n
doz mai mic (400 mg zilnic) cu
evaluarea sptmnal a
testelor hepatice plasmatice,
timp de 8 sptmni. Dup
reluarea administrrii pazopanib,
dac reapar creteri ale valorilor
plasmatice ale transaminazelor
> 3 x LSN, tratamentul cu
pazopanib trebuie ntrerupt
definitiv.
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe definitiv tratamentul
transaminazelor > 3 x LSN cu pazopanib. Pacienii trebuie
concomitent cu creterea monitorizai pn cnd revin la
bilirubinemiei > 2 x LSN valori de gradul I sau la valorile
iniiale. Pazopanib este un
inhibitor al UGT1A1. La pacieni
cu sindrom Gilbert poate s
apar hiperbilirubinemie
indirect (neconjugat) uoar.
n cazul pacienilor care prezint
doar o hiperbilirubinemie
indirect uoar, sindrom Gilbert
diagnosticat sau suspectat, i
cretere a ALT > 3 x LSN,
trebuie urmate recomandrile
prezentate n cazul creterilor,
izolate ale ALT.
Durata tratamentului: pn la progresia bolii sau apariia toxicitilor ce depesc beneficiul terapeutic
V. Monitorizarea tratamentului: se va monitoriza imagistic progresia bolii la 3 luni, precum i toxicitatea hepatic (AST,
ALT, bilirubin), TA i EKG (interval QTc). Testele serice hepatice trebuie monitorizate la sptmnile 3, 5, 7 i 9 dup
iniierea tratamentului. Ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a i luna a 4-a, precum i n situaiile n care exist
indicaii clinice.
VI. Prescriptori: Iniierea se face de ctre medicii din specialiatea oncologie medical. Continuarea tratamentului se face
de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.
B. Indicaia - Carcinomul cu celule renale

I. Criterii de iniiere a tratamentului cu pazopanib- Pazopanib este indicat la aduli ca prim linie de tratament n
carcinomul cu celule renale n stadiu avansat i la pacienii la care s-a administrat anterior terapie cu citokine
pentru boala n stadiu avansat. Aceast indicaie se codific la prescriere prin codul 137 (conform clasificrii
internaionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boal).

Stadializarea Carcinomului cu celule renale - stadiul IV (avansat/ metastatic) conform clasificrii TNM

II. Criterii de includere:

diagnostic de carcinom cu celule renale clare


pacieni care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat
vrst > 18 ani
probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de siguran: probe hepatice: bilirubina
total 1.5 x limita superioar a valorilor normale,
AST sau ALT 2 x limita superioar a valorilor normale;
probe renale: ClCr 30 mL/min, proteine urinare=0, urme, sau +1 la analiza urinar efectuat pe
dipstick, sau <1.0 g la analiza proteinuriei pe 24h;
probe hematologice: numr absolut neutrofile 1 x 109/L, hemoglobina 9 g/dL (5.6 mmol/L), numr de
trombocite 75 x 109/L
valori normale ale TA (TA sistolic<140mmHg, TA distolic < 90 mmHg) .

III. Criterii de excludere:

metastaze cerebrale necontrolate neurologic


infarct miocardic acut, angin instabil, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, n
ultimele 6 luni
insuficien cardiac clasa III sau IV NYHA
hemoragie gastro-intestinal semnificativ, hemoragie cerebral, hemoptizie n ultimele 6 luni
ulcer peptic activ, boal inflamatorie intestinal, colit ulcerativ sau alte afeciuni cu risc crescut de perforaie
fistul abdominal, perforaie gastro-intestinal sau abces intra-abdominal, n urm cu o lun
diateze hemoragice, coagulopatii
plgi dehiscente
fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
tratamente anterioare cu ageni anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
sarcin

Atenionri:
1. Pazopanib trebuie administrat cu pruden pacienilor:
care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,
cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
cu risc de perforaii sau fistule gastro-intestinale,
cu interval QT prelungit preexistent,
care utilizeaz antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
cu boal cardiac relevant, preexistent.
2. Tratamentul cu pazopanib trebuie ntrerupt cu cel puin 7 zile naintea unei intervenii chirurgicale planificate. Decizia
de reluare a tratamentului cu pazopanib dup intervenia chirurgical se va baza pe evaluarea clinic a vindecrii
corespunztoare a leziunilor.
3. Pacienii cu hipotiroidism trebuie tratai conform practicilor medicale standard, nainte de instituirea tratamentului cu
pazopanib.
4. Sucul de grapefruit trebuie evitat n timpul tratamentului cu pazopanib.

Pacienii pediatrici: Sigurana i eficacitatea pazopanibului la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 2 i 18 ani nu
au fost nc stabilite.
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
IV. Tratament
V. Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat pentru aduli este de 800 mg zilnic.

Pacienii vrstnici: Exist date limitate privind utilizarea pazopanib la pacieni cu vrsta de peste 65 de ani.
Insuficien renal: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru
pacienii cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu exist experien privind utilizarea pazopanib.
Insuficien hepatic: Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar. La pacienii cu
insuficien hepatic moderat (definit ca o cretere a bilirubinei > 1,5 pn la 3 x limita superioar a valorilor normale,
independent de valorile ALT) se recomand o doz redus de pazopanib, de 200 mg o dat pe zi. La pacienii cu
insuficien hepatic sever (definit ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomand
administrarea de pazopanib.
Ajustri ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de cte 200 mg n funcie de tolerabilitatea individual, pentru a
controla reaciile adverse.

VI. Criterii de reducere a dozei/ntrerupere definitiv a tratamentului:

a. TA crescut (ntrerupere i reluare tratament cu o doz sczut de pazopanib);


b. criz hipertensiv sau persistena HTA n pofida tratamentului antihipertensiv i scderii dozei de pazopanib,
impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
c. apariia sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile -
impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
d. apariia bolii pulmonare interstiiale sau a pneumonitei impune ntreruperea administrrii pazopanibului;
e. apariia ICC- impun ntreruperea terapiei;
f. scderea fraciei de ejecie a ventriculului stng impune reducerea dozei sau ntreruperea definitiv a
tratamentului;
g. prelungirea intervalului QTc impune reducerea dozei sau ntreruperea definitiv a tratamentului;
h. apariia IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i. apariia perforaiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun ntreruperea definitiv a tratamentului;
j. apariia evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei;
k. apariia evenimetelor hemoragice impun ntreruperea definitiv a tratamentului;
l. microangiopatia trombotic - impune ntreruperea definitiv a tratamentului;
m. apariia sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n. creterea bilirubinei peste cretere a bilirubinei > 1,5 pn la 3 x limita superioar a valorilor normale, independent
de valorile ALT, impune reducerea dozei de pazopanib
o. creterea bilirubinei totale > 3 x limita superioar a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT, impune oprirea
tratatamentului;

n cazul hepatotoxicitii induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform schemei de mai jos:

Valori ale testelor hepatice Modificarea dozei


Creterea valorilor serice ale Se continu tratamentul cu pazopanib cu
transaminazelor ntre 3 i 8 x LSN condiia monitorizrii sptmnale a
funciei hepatice, pn cnd
transaminazele revin la valori de gradul I
sau la valorile iniiale
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe tratamentul cu pazopanib
transaminazelor > 8 x LSN pn cnd transaminazele revin la valori
de gradul I sau la valorile iniiale. Dac se
consider c beneficiul potenial al
reiniierii tratamentului cu pazopanib
depete riscul de hepatotoxicitate,
atunci se va relua administrarea
pazopanib n doz mai mic (400 mg
zilnic) cu evaluarea sptmnal a
testelor hepatice plasmatice, timp de 8
sptmni. Dup reluarea administrrii
pazopanib, dac reapar creteri ale
valorilor plasmatice ale transaminazelor >
3 x LSN, tratamentul cu pazopanib
trebuie ntrerupt definitiv.
Creterea valorilor serice ale Se ntrerupe definitiv tratamentul cu
transaminazelor > 3 x LSN pazopanib. Pacienii trebuie monitorizai
concomitent cu creterea pn cnd revin la valori de gradul I sau
bilirubinemiei > 2 x LSN la valorile iniiale. Pazopanib este un
inhibitor al UGT1A1. La pacieni cu
sindrom Gilbert poate s apar
hiperbilirubinemie indirect (neconjugat)
uoar. n cazul pacienilor care prezint
doar o hiperbilirubinemie indirect
uoar, sindrom Gilbert diagnosticat sau
suspectat, i cretere a ALT > 3 x LSN,
trebuie urmate recomandrile prezentate
n cazul creterilor izolate ale ALT.

VII. Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn la apariia unei toxiciti
inacceptabile.

VIII. Monitorizarea tratamentului

Pacienii vor fi monitorizai:


1) imagistic, pentru evaluarea progresiei bolii la fiecare 3 luni;
2) periodic, pentru determinarea toxicitii hepatice (AST, ALT, bilirubin); testele serice hepatice trebuie monitorizate la
sptmnile 3, 5, 7 i 9 dup iniierea tratamentului; ulterior, monitorizarea se va face la luna a 3-a i luna a 4-a, precum i
n situaiile n care exist indicaii clinice;
3) periodic, pentru evaluarea modificrilor TA i electrocardiografice (interval QTc);
4) periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indic boal pulmonar interstiial sau pneumonit;
5) periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficien cardiac congestiv;
6) periodic, pentru depistarea modificrilor FE vs ;
7) periodic, pentru identificarea modificrilor concentraiilor plasmatice ale electroliilor (de exemplu calciu, magneziu,
potasiu);
8) periodic, n vederea identificrii semnelor i simptomelor de disfuncie tiroidian;
9) periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.

IX. Prescriptori

. Iniierea se face de ctre medicii din specialitile oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre
medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai.

DCI: AFATINIBUM

1) Definiia afeciunii Neoplasm pulmonar altul dect cel cu celule mici


Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienilor aduli
netratai anterior cu Receptorul Factorului de Cretere Epidermal (EGFR) TKI cu
neoplasm pulmonar altul dect cel cu celule mici (NSCLC), avansat local sau
metastazat, cu mutaie(i) activatoare a(le) EGFR;

Stadializarea neoplasmului pulmonar altul dect cel cu celule mici (NSCLC)


stadiul IV conform clasificrii TNM (editia a 7-a)
Nota: stadiul IV al clasificarii actuale TNM include si fostul stadiu IIIB (locoregional
avansat) cu colectie pleurala

Criterii de includere:

A. vrst > 18 ani


B. diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV
C. mutaie activatoare a receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR)
prezent
D. fara tratament sistemic anterior pentru boala avansata (inclusiv inhibitori
de tirozin kinaza ai EGFR)
Nota:
1). chimioterapia anterioara adjuvanta sau neoadjuvanta este permisa daca ultimul ciclu
a fost administrata cu peste 6 luni in urma.
2). Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansata este de asemenea permisa
daca ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni in urma.

Criterii de excludere:
hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
1. insuficienta renala severa
2. insuficienta hepatica severa
3. boal pulmonar interstiial
4. afectare gastrointestinal semnificativ sau recent cu diaree (de exemplu boala
Crohn, sindrom de malabsorie, sau sindrom diareic indiferent de etiologie)
I. infarct miocardic acut, angin instabil n ultimele 6 luni, aritmii
necontrolate,insuficien cardiac clasa III sau IV NYHA
alptarea, sarcina.

Atenionri:
1. n cazul n care trebuie administrai inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va
face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrat ct mai trziu
posibil dup administrarea dozei de afatinib. Aceasta nseamn de preferat la 6 ore
(pentru inhibitorii P-gp administrai de dou ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp
administrai o dat pe zi) dup administrarea afatinib.
2.Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate n timpul tratamentului cu afatinib i
timp de cel puin 1 lun dup ultima doz.

Tratament

Doza recomandat i mod de administrare:


Doza zilnic recomandat intial este de 40 mg o dat pe zi,
Acest medicament trebuie administrat fr alimente. Nu trebuie consumate alimente
cel puin 3 ore nainte i cel puin 1 or dup administrarea acestui medicament
n cazul n care este omis o doz, aceasta trebuie administrat n aceeai zi, imediat
ce pacientul i amintete. Cu toate acestea, n cazul n care este programat ca
urmtoarea doz s fie administrat n interval de 8 ore, se va renuna la doza omis.
Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu se recomand ajustri ale dozei pentru
pacienii vrstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vrstei (interval:28 ani -
87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.
Insuficien renal: Nu sunt necesare ajustri ale dozei iniiale la pacienii cu
insuficien renal uoar sau moderat. Nu este recomandat tratamentul cu afatinib la
pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei< 30 mL/min).
Insuficien hepatic: Nu sunt necesare ajustri ale dozei iniiale la pacienii cu
insuficien hepatic uoar (Child Pugh A) sau moderat (Child Pugh B). Nu este
recomandat tratamentul cu afatinib la pacienii cu insuficien hepatic sever (Child
Pugh C).

Ajustri ale dozei: Poate fi luat n considerare o cretere a dozei pn la un maxim


de 50 mg/zi la pacienii care tolereaz o doz iniial de 40 mg/zi (de exemplu absena
diareei, erupie cutanat tranzitorie, stomatit i alte reacii adverse de grad CTCAE >1)
n primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutaia EGFR). Doza nu
trebuie crescut la unii pacieni la care s-a redus anterior doza. Doza zilnic maxim
este de 50 mg.
Reaciile adverse simptomatice (de exemplu diaree sever / persistent sau
reacii adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin ntreruperea temporar a
tratamentului i reduceri ale dozei sau ntreruperea permanent a tratamentului cu
afatinib, aa cum este prezentat n tabelul urmtor:

Tabel: Ajustarea dozelor n cazul reaciilor adverse


Reacii adverse CTCAEa Dozele recomandate
Grad 1 sau Grad 2 Nu necesit Nu necesit ajustarea dozei
b
ntrerupere
Grad 2 (prelungit sau ntrerupere pn la Continuare cu reducerea dozei
c

intolerabil) sau Grad > 3 Grad 0 sau Grad 1b cu


cte 10 mgd

a. Criteriile de Terminologie Comun pentru Evenimente Adverse ale NCI


b. n caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu
loperamid), iar administrarea acestora va continua n diareea persistent pn cnd
diareea nceteaz.
c. > 48 de ore de diaree i / sau > 7 zile de erupie cutanat tranzitorie
d. Dac pacientul nu tolereaz 20 mg/zi, trebuie luat n considerare ntreruperea
permanent a administrrii afatinibului

Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a tratamentului:


acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune nreruperea
administrrii medicamentului pn la stabilirea diagnosticului; dac este
diagnosticat boala pulmonar interstiial, trebuie ntrerupt administrarea
afatinibului i iniiat tratamentul corespunztor.
apariia diareei severe impune fie ntreruperea temporar fie reducerea dozei fie
ntreruperea permanent a tratamentului cu afatinib.
apariia reaciilor cutanate severe necesit fie ntreruperea temporar a
tratamentului fie reducerea dozei de afatinib.
dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun
ntreruperea temporar sau permanent a tratamentului cu afatinib
dezvoltarea insuficienei hepatice severe, impune oprirea administrrii afatinibului
apariia keratitei ulcerative, impune ntreruperea temporar sau permanent a
tratamentului cu afatinib
reducerea fraciei de ejecie impune ntreruperea temporar sau permanent a
tratamentului.
apariia insuficienei renale severe impune ntreruperea definitiv a tratamentului
cu afatinib (clearance al creatininei< 30 mL/min).

Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn la


apariia unei toxiciti inacceptabile.

Monitorizarea tratamentului
Pacienii vor fi monitorizai:
o imagistic, la fiecare 3 luni, pentru progresia bolii metastatice
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau
simptomelor de boal pulmonar interstiial
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru apariia sau agravarea
erupiilor cutanate.
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru apariia reaciilor adverse
severe (ca de exemplu diaree, erupii cutanate/acnee, paronichie i stomatit) n
special la pacienii de sex feminin, la cei cu greutate mic i la cei cu insuficien
renal preexistent
o periodic pentru identificarea disfunciei hepatice.
o periodic sau ori de cte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectrii cardiace
(va fi evaluat inclusiv FE vs), la pacienii cu factori de risc cardiovascular i cei cu
afeciuni care pot influena FE VS.
o periodic sau ori de cte ori este indicat clinic pentru identificarea i tratarea
afeciunilor oculare
o periodic pentru detectarea insuficienei renale.

Prescriptori. Iniierea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea


oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau
pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai
DCI BOSUTINIBUM

1. DEFINIIA AFECIUNII: Leucemie mieloid cronic

2. INDICAII I CRITERII DE INCLUDERE: tratamentul pacienilor aduli cu leucemie


mieloid cronic cu cromozom Philadelphia i/sau BCR-ABL pozitiv n faz
cronic, faz accelerat sau faz blastic, tratai anterior cu unul sau mai muli
inhibitori de tirozinkinaz i la care administrarea de imatinib, nilotinib i dasatinib
nu este considerat o opiune terapeutic adecvat.

3. TRATAMENT

Dozare i administrare: doza uzual este de 500 mg/zi, n administrare continu.


Perioada de tratament: tratamentul se continu n mod cronic, pn la o eventual
apariie a eecului terapeutic.

4. REACTII ADVERSE SI TOXICITATE:

RCP-ul produsului recomand urmtoarele ajustri ale dozei:


1. Reacii adverse: dac apare toxicitate clinic moderat sau sever, de cauz
nehematologic, tratamentul poate fi reluat la doze de 400 mg zilnic, dac
toxicitatea s-a remis. Reescaladarea ulterioar la 500 mg este posibil.
2. Toxicitate hepatic: dac transaminazele cresc la peste 5x limita superioar a
normalului, tratamentul se ntrerupe pn la scderea acestora sub 2.5x i poate
fi reluat apoi la 400 mg. Dac scderea transaminazelor sub valoarea 2.5x
dureaz peste 4 sptmni, este de luat n considerare oprirea tratamentului cu
bosutinib. De asemenea, dac apar creteri ale transaminazelor > 3x fa de
limita superioar a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2x limita
superioar a normalului, iar fosfataza alcalineste sub 2x limita superioar a
normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie nterupt.
3. Diaree sever (grad 3-4): ntrerupere i reluare la doza de 400 mg dup dispariia
toxicitii.

Toxicitate hematologic (conform RCP)


Dac numrul absolut de neutrofile este <1000/mmc i/sau trombocite sub
50.000/mmc: se oprete bosutinibul pn la creterea neutrofilelor peste 1000/mmc i a
trombocitelor peste 50.000/mmc. Se reia tratamentul la aceeai doz dac corecia
acestor parametri s-a realizat ntr-un interval mai mic de 2 sptmni. Dac aceste
valori rmn sczute la mai mult de dou sptmni, se reia bosutinib n doz redus cu
100 mg/zi, iar dac citopeniile recidiveaz, se scade cu nc 100 mg doza de bosutinib
dup refacere, la reluarea tratamentului. Dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.
Alte precauii: se recomand consultarea RCP-ului produsului pentru gestionarea
acestora:
4. Vrstnici>65 ani: nu este nevoie de adaptare de doze, ns trebuie urmrii cu atenie
5. Afectare renal este posibil i se recomand precauie n caz de insuficien renal
6. Sunt posibile disfuncii cardiace i se recomand precauie la pacienii cu patologie
cardiac
7. Patologia gastrointestinal preexistenta este posibil s interfereze cu administrarea
de bosutinib

8. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI I EVALUAREA RSPUNSULUI


Criterii de evaluare a eficacitii terapeutice: sunt recomandate cele ale European
Leukemia Net (www.leukemia-net.org).

9. PRESCRIPTORI

Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medical, daca in
judet nu exista hematologi). Continuarea tratamentului se face de ctre medicul
hematolog, oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai
DCI: CRIZOTINIBUM

I. Indicaii
Tratamentul pacienilor aduli cu neoplasm bronho-pulmonar altul dect cel cu
celule mici (NSCLC), avansat tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului
anaplazic (ALK-pozitiv)

II. Criterii de includere


- diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv confirmat prin testul FISH
i/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validat;
- vrsta peste 18 ani;
- probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de
siguran:
Hb >/= 9 g/dl, leucocite >/= 3.000/mm3, neutrofile >/= 1500/mm3, trombocite
>/= 100.000 mm3;
probe hepatice: bilirubin total </= 1,5 ori valoarea-limit superioar a
normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) i fosfataz alcalin < 3
ori LSN pentru pacienii fr metastaze hepatice; transaminaze (AST/SGOT,
ALT/SGPT) i fosfataz alcalin < 5 ori LSN dac exist metastaze hepatice;
probe renale: clearance al creatininei > 30 ml/min (sau echivalent de creatinin
seric).

III. Criterii de excludere


- insuficien hepatic sever;
- hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipieni

IV. Tratament
Doza: 250 mg/de dou ori pe zi administrate continuu (fr pauz)
Reducerea dozei se impune pentru toxicitile hematologice i nonhematologice.
Se pot utiliza dou trepte: 200 mg x 2/zi sau doz unic 250 mg/zi

V. Monitorizarea tratamentului
- Rspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) i
biochimice, o dat la 3 luni.
- Efectele toxice vor fi urmrite anamnestic, clinic, prin ECG, radiografie
pulmonar, hemoleucogram, probe biochimice hepatice i renale.

VI. ntreruperea tratamentului


- insuficien hepatic sever;
- prelungirea intervalului QTc de gradul 4;
- pneumonit;
- creterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creterea de
gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale;
- a doua recidiv de grad 3 - 4 pentru toxicitatea hematologic
Continuarea tratamentului dup progresie este posibil la decizia medicului
curant.

VII. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii
medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI: DABRAFENIBUM

I. Indicaii:
Dabrafenib este indicat ca monoterapie n tratamentul pacienilor aduli cu
melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutaia BRAF V600.

II. Criterii de includere


- melanom malign avansat local i/sau regional inoperabil sau metastazat
confirmat histologic i testat genetic pentru depistarea mutaiei BRAF V600 E sau
K (prezenta);
- evaluarea extensiei bolii locale, regionale i la distan (imagistic standard)
pentru a certifica ncadrarea n stadiile IIIC sau IV de boal;
- funcie hepatic adecvat

III. Criterii de excludere


- metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic);
- pacieni n curs de radioterapie sau la mai puin de 2 sptmni de la ncheierea
acesteia;
- sindrom de alungire a intervalului QT;
- interval QT mai mare de 480 msec. (ECG);
- sindrom coronarian acut, angioplastie coronarian sau stenturi cardiovasculare,
aritmii cardiace (altele dect aritmiile sinusale) n ultimele 24 de sptmni nainte
de iniierea tratamentului cu Dabrafenib;
- anomalii funcionale valvulare cardiace (ecografie cardiac) sau metastaze
cardiace;
- pacient nsrcinat sau care alpteaz;
- alergie la excipienii Dabrafenib

IV. Tratament

Evaluare preterapeutic:
- hemoleucogram cu formul, biochimie, ionogram (sodemie, potasemie,
cloremie, calcemie, magnezemie), ECG (QTc);
- evaluare imagistic pentru certificarea stadiilor IIIC i IV (CT de regiune
toracic nativ + substan de contrast i CT abdomen nativ + substan de contrast).

Doze
Doza recomandat de dabrafenib este de 150 mg (dou capsule de 75 mg) de
dou ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
n caz de toxicitate dozele se pot reduce n urmtorul mod:
- prima reducere 100 mg de dou ori pe zi;
- a doua reducere 75 mg de dou ori pe zi;
- a treia reducere 50 mg de dou ori pe zi.
Modificarea dozei n funcie de gradul oricror evenimente adverse (EA)
- Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuai i monitorizai tratamentul conform indicaiilor clinice.
- Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
ntrerupei tratamentul pn la gradul de toxicitate 0 - 1 i reducei cu un nivel
doza la reluarea acestuia.
- Grad 4
Oprii permanent tratamentul sau ntrerupei-l pn la gradul de toxicitate 0 - 1 i
reducei cu un nivel doza la reluarea acestuia.
* Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de
terminologie comun pentru evenimente adverse (CTC-AE) v4.0

V. Monitorizarea tratamentului:
- hemoleucogram cu formul, ionogram (sodemie, potasemie, cloremie,
calcemie, magnezemie), fosfataz alcalin naintea fiecrui ciclu lunar de
tratament;
- ECG (QTc) (dup primele 12 sptmni de tratament i apoi din 12 n 12
sptmni);
- consult dermatologic n sptmna 8 de tratament (pentru depistarea unui nou
melanom sau al altor forme de cancer cutanat) i ulterior control din 12 n 12
sptmni;
- examen imagistic la 6 luni - CT de regiune toracic nativ + substan de
contrast i CT abdomen nativ + substan de contrast

VI. Criterii de ntrerupere a tratamentului


- decesul pacientului;
- progresia obiectiv a bolii (examene imagistice i clinice);
- toxiciti inacceptabile

VII. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitatea oncologie medical.
Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau pe baza scrisorii
medicale de ctre medicii de familie desemnai.
DCI Ibrutinibum

1. DEFINITIA AFECTIUNII: Leucemie limfatica cronica (LLC) si limfom non-hodgkin cu


celule de manta(LCM) recidivant sau refractar.

2. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT


1. Pacienti adulti (peste 18 ani) cu LLC n monoterapie ca tratament de prima linie
2. Pacienti adulti (peste 18 ani) cu LLC care au primit anterior cel putin o linie de
tratament, in monoterapie

3. Pacientii adulti (peste 18 ani) cu LCM care nu au raspuns sau au recazut dupa
tratamentul administrat anterior, in monoterapie
4. Boala activa: minim 1 criteriu IWCLL 2008 indeplinit
5. Diagnostic confirmat de LLC sau LCM (prin imunofenotipare prin citometrie in flux
sau examen histopatologic cu imunohistochimie)
6.

1. CRITERII DE EXCLUDERE
1. Leucemie prolimfocitara (LPL) sau istoric sau suspiciune de transformare Richter
2. Anemie hemolitica autoimuna sau purpura trombocitopenica imuna necontrolata
3. Boal cardiovascular clinic semnificativ, precum aritmii simptomatice necontrolate,
insuficien cardiac congestiv sau infarct miocardic in ultimele 6 luni sau orice
alta afectare cardiac clasa NYHA 3 sau 4.
4. Infectie sistemica activa necontrolata, bacteriana, virala sau fungica sau alte infectii
sau tratament activ intravenos anti-infectios.
5. Infectare cu HIV sau orice alt infecie sistemic necontrolat
6. Insuficienta hepatica severa clasa Child Pugh C
7. Istoric de accident cerebral vascular sau hemoragie intracraniana in ultimele 6 luni

2. TRATAMENT
(doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
Doze
1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg)
odata pe zi, administrate oral
2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandata este de 560mg(4caps de 140mg) odata
pe zi, administrate oral
Mod de administrare
Ibrutinibul trebuie administrat oral odata pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi
ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca.
Se pot lua inainte sau dupa masa
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.
La pacienii tratai cu IBRUTINIB este contraindicat utilizarea preparatelor pe baz de
plante ce conin suntoare.

Ajustarea dozelor
Tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologica
grd>=3, neutropenie grd>=3 cu infectie sau febra sau toxicitate hematologica grd.4.
Dupa rezolvarea completa sau reducerea toxicitatii la grd1, tratamentul se reia cu
aceeasi doza.
Daca toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 1caps(140mg)/zi;
daca este nevoie, doza zilnica se mai poate reduce cu o capsula/zi.
Daca toxicitatea persista sau reapare dupa 2 reduceri de doza, se renunta la tratamentul
cu ibrutinib.
Pentru pacientii varstnici nu este necesara ajustarea dozei.
Insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta
renala.La pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)
IBRUTINIB se va administra numai dac beneficiile depesc riscurile, iar pacienii
trebuie monitorizai ndeaproape pentru semne de toxicitate.
Insuficienta hepatica la pacientii cu functia hepatica afectata usor sau moderat (Child-
Pugh cls A si B) doza recomandata este de 280mg, respectiv 140mg, cu monitorizarea
semnelor de toxicitate. Nu este recomandata administrarea ibrutinib la pacientii cu
disfunctie hepatica severa.
Interactiuni medicamentoase Medicamentele care au un mecanism de actiune care
inhiba puternic sau moderat CYP3A potenteaza actiunea ibrutinib si trebuie evitate.
Daca este absolut necesara folosirea unui asemenea medicament se recomanda
intreruperea temporara a ibrutinib sau reducerea dozei la 140mg(1caps)/zi cu
monitorizare atenta. Nu este necesara ajustarea dozei cand se asociaza cu
medicamente care inhiba usor CYP3A.
Perioada de tratament
Tratamentul va fi administrat atata timp cat se observa un beneficiu clinic sau pana la
aparitia unei toxicitati inacceptabile.
3. .MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ( PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI SI
PERIODICITATE)
Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate
hematologica (febra si infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica. Se
recomanda controlul lunar sau mai frecvent la nevoie al hemogramei, functia hepatica,
renala, electroliti; monitorizare EKG la pacientii cu probleme cardiace.
Pacienii trebuie monitorizai pentru apariia febrei, neutropeniei i infeciilor i
trebuie instituit terapia antiinfecioas adecvat, dup caz.

Citopenie Se va monitoriza lunar hemoleucograma complet.

La pacienii cu factori de risc cardiac, infecii acute i antecedente de fibrilaie atrial se


recomand monitorizarea clinic periodic a pacienilor pentrufibrilaie atrial. Pacienii
care dezvolt simptome de aritmii sau dispnee nou instalat trebuie evaluai clinic i
ECG.

Se recomand monitorizarea cu atenie a pacienilor care prezint volum tumoral


crescut nainte de tratament i luarea msurilor corespunztoare pentru sindromul de
liz tumoral.

Pacienii trebuie monitorizai pentru apariia cancerului cutanat de tip non-melanom


6. CRITERII DE EVALUARE A RASPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficienta tratamentului cu ibrutinib in LLC si LCM se apreciaza dupa criterii hematologice
disparitia/reducerea limfocitozei din maduva/sange periferic, corectarea anemiei si
trombopeniei- si clinic: reducerea/dispatia adenopatiilor periferice si organomegaliilor, a
semnelor generale.
7.CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu ibrutinib se intrerupe cand apare progresia bolii sub tratament si se
pierde beneficiul clinic; cand apare toxicitate inacceptabila sau toxicitatea persista dupa
doua scaderi successive de doza; cand pacientul necesita obligatoriu tratament cu unul
din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib; sarcina.
8. PARTICULARITATI

Limfocitoza ca efect farmacodinamic

Dup iniierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienii cu LLC tratai cu
IBRUTINIB, s-a observat o cretere reversibil a numrului de limfocite (de exemplu o
cretere de 50% fa de valoarea iniial i un numr absolut > 5000/mcl), deseori
asociat cu reducerea limfadenopatiei. Aceast limfocitoz observat reprezint un
efect farmacodinamic i NU trebuie considerat boal progresiv, n absena altor
constatri clinice. Apare de obicei n primele cteva sptmni de tratament cu
IBRUTINIB (durata median de timp 1,1 sptmni) i de obicei dispare ntr-un interval
median de timp de 18,7 sptmni la pacienii cu LLC.

IBRUTINIB nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia.

Warfarina sau ali antagoniti aivitaminei K nu trebuie administrai concomitent cu


IBRUTINIB. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pete i preparatele cu
vitamina E.
Tratamentul cu IBRUTINIB trebuie ntrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- i
post-operator n funcie de tipul interveniei chirurgicale i riscul de sngerare.

In caz de leucostaztrebuieluatanconsiderarentrerupereatemporar a tratamentului cu


IBRUTINIB.

9. PRESCRIPTORI
Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medical, daca in
judet nu exista hematologi). Continuarea tratamentului se face de ctre medicul
hematolog, oncolog sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai
DCI: Afliberceptum

Definiia afeciunii Cancer colorectal metastatic

Tratamentul cu Afliberceptum este indicat n tratamentul pacienilor aduli cu


cancer colorectal metastatic (CCRm): n asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-
fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) la adulii cu CCRm rezistent sau care a progresat dup
o schem de tratament pe baz de oxaliplatin.

Stadializare - Cancer colorectal metastatic stadiul IV conform clasificrii TNM

Criterii de includere:

1. diagnostic de adenocarcinom la nivelul colonului sau rectului (determinat


histologic sau citologic),
2. boal metastatic care nu poate beneficia de un tratament potential curativ
3. boal msurabil sau nu conform criteriilor RECIST,
4. pacieni care au urmat un singur regim chimioterapic (pe baz de oxaliplatin)
pentru patologia metastatic, n timpul sau n urma cruia s-a nregistrat
progresia bolii;.pacieni tratai anterior cu chimioterapie adjuvant pe baz de
oxaliplatin i care au prezentat evoluie a bolii n timpul sau n decursul a 6 luni
de la finalizarea chimioterapiei adjuvante,
5. valori normale ale TA (<150/90 mmHg).

Criterii de excludere:

1. tratament anterior cu irinotecan,


2. intervenia chirurgical majora n ultimele 28 de zile,
3. vrsta sub 18 ani,
4. metastaze cerebrale,
5. infarct miocardic, angin pectoral sever/instabil, gref coronarian
periferic/by-pass coronarian, AVC, atac ischemic tranzitor, ICC clasa III sau IV
NYHA, n ultimele 6 luni,
6. infecie HIV/SIDA,
7. proteinurie > 500mg/24h,
8. hipertensiune necontrolat (grad 2 conform NCI CTCAE v.3),
9. hemoragie sever,
10. tromboz venoas profund sau evenimente tromboembolice n ultima lun,
11. coagulopatie (INR >1,5 n lipsa terapiei cu antagonist de vitamin K),
12. pacieni care urmeaz tratament anticoagulant cu doze variabile de warfarin
i/sau INR>3, ,
13. rni greu vindecabile sau fracturi
14. deficit de dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD),
15. afeciuni ale intestinului subire sau colonului (enteropatie, diaree cronic,
obstrucie intestinal),
16. funcia deficitar a mduvei spinrii: neutrofile<1,5 x 109/L, trombocite < 100 x
109/L, hemoglobin<9,0 g/dL,
17. creatinin seric >1,5 x LSN (limita superioar a valorii normale); clearance-ul
creatininei< 60 ml/min (pentru valoarea creatininei 1,0-1,5 x LSN),
18. probe hepatice: bilirubin total >1,5 x LSN pentru pacienii fr metastaze,
transaminaze i fosfataza alcalin >3 x LSN dac nu prezint metastaze (>5 x
LSN dac exist metastaze), sindrom Gilbert,
19. sarcin, alptare,
20. istoric de anafilaxie sau intoleran la sulfat de atropin, loperamid sau
antiemetice care sunt administrate n asociere cu FOLFIRI,
21. tratament cu ageni anticonvulsivani inductori CYP3A4 (fenitoin, fenobarbital,
carbamazepin) care nu a fost ntrerupt dup 7 zile,
22. reacii adverse inacceptabile i necontrolabile chiar i dup reducerea dozelor
sau dup terapia simptomatic specific a reaciilor adverse aprute n timpul
tratamentului.

Atenionri:

Au fost raportate:
risc crescut de hemoragie (inclusiv evenimente hemoragice severe, uneori letale),
perforaie GI (gastrointestinal) cu risc letal,
formarea de fistule cu localizare GI i non-GI,
risc crescut de HTA grad 3-4,
evenimente trombotice arteriale (ETA),
evenimente tromboembolice venoase (ETV, embolie pulmonar),
proteinurie sever, sindrom nefrotic i microangiopatie trombotic,
neutropenie i complicaii (neutropenie febrile sau infecie neutropenic),
diaree sever,
reacii de hipersensibilitate sever (bronhospasm, dispnee, angioedem i
anafilaxie),
potenial de compromitere a cicatrizrii plgilor (dehiscen a leziunilor, scurgeri
la nivelul liniei de anastomoz), Se va opri administrarea acestui medicament cu
cel puin 4 sptmni nainte de data planificat pentru intervenia chirurgical i
nu se va relua cel putin 4 saptamani dupa interventia chirurgicala majora, pana la
vindecarea complet a plagii.
osteonecroz de maxilar,
sindrom de encefalopatie posterioar reversibil (SEPR),
Contraindicaii: Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienii.

Tratament

Doza recomandat i mod de administrare:

Doza recomandat de aflibercept este de 4 mg/kg, administrat sub form de


perfuzie intravenoas cu durata de 1 or, urmat de schema de tratament FOLFIRI.
Acesta este considerat un ciclu de tratament.
Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizat este:
- irinotecan 180 mg/m2 n perfuzie iv cu durata de 90 minute
- acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m n perfuzie iv cu durata de 2 ore,
administrate n acelai timp n ziua 1, utiliznd o linie de perfuzie n Y,
- 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m n bolus iv,
- 5-FU n doz de 2400 mg/m perfuzie iv continu cu durata de 46 de ore.
Ciclul de tratament se repet la intervale de 2 sptmni.

Pacienii vrstnici (65 ani): La persoanele vrstnice nu sunt necesare ajustri ale
dozei.

Insuficien renal: Nu exist studii oficiale efectuate cu aflibercept la pacieni cu


insuficien renal. n insuficiena renal uoar pn la moderat, datele clinice
sugereaz faptul c nu sunt necesare modificri ale dozei iniiale. La pacienii cu
insuficien renal sever exist date foarte limitate; prin urmare, aceti pacieni trebuie
tratai cu precauie.

Insuficien hepatic: Nu exist studii oficiale efectuate la pacieni cu insuficien


hepatic. n insuficiena hepatic uoar pn la moderat, datele clinice sugereaz c
nu sunt necesare modificri ale dozei de aflibercept. La pacienii cu insuficien hepatic
sever nu exist date privind administrarea afliberceptului.

Modificri ale dozei

Tratamentul trebuie ntrerupt n caz de:


1. hemoragie sever,
2. perforaie GI,
3. formare de fistule,
4. HTA necontrolat, crize hipertensive, encefalopatie hipertensiv,
5. ETA (eveniment tromboembolic arterial),
6. ETV (eveniment tromboembolic venos) grad 4 (inclusiv embolie pulmonar),
7. sindrom nefrotic sau MAT (microangiopatie trombotic),
8. reacii severe de hipersensibilitate,
9. compromiterea cicatrizrii plgilor care necesit intervenie medical,
10. SEPR (cunoscut i ca sindrom de leucoencefalopatie posterioar reversibil-
SLPR).

ntreruperea temporar a tratamentului se recomand n urmtoarele situaii


cu cel puin 4 sptmni nainte de o intervenie chirurgical electiv:
1. neutropenie sau trombocitopenie pn cnd nr. neutrofilelor 1,5 x 109/l sau nr.
75 x 109/l.;
2. neutropenie febril sau sepsis neutropenic intreruperea tratamentului si ulterior
reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; n caz de recuren 5-FU cu 20%;
poate fi i doza de aflibercept la 2mg/kg,; poate fi utilizat factorul de stimulare a
coloniilor granulocitare (G-CSF),
reacii de hipersensibilitate uoare, moderate, severe ntreuperea
tratamentului i utilizarea medicamentului adecvat,
hipertensiune arterial- ntreruperea tratamentului, reducerea dozei la 2mg/kg,
proteinuria ntreruperea tratamentului pn cnd proteinuria < 2 g pe 24 ore;
ulterior se reduce doza,
stomatit sever i sindrom eritrodistezic palmo-plantar intreruperea si
reducerea dozei de 5-FU cu 20%,
diaree sever - reducerea dozei de irinotecan cu 15-20%; dac reapare
diareea, se reduc dozele de 5-FU cu 20%; se pot utiliza antidiareice i
tratamentul poate fi ntrerupt.

Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat pn la progresia bolii sau


apariia unei toxiciti inacceptabile.

Monitorizarea tratamentului
1. imagistic - evaluarea progresiei bolii la 3 luni;
2. nainte de iniierea tratamentului i naintea fiecrui ciclu hemograma complet,
funcia renal, proteinuria i creatinina seric;
3. anterior iniierii tratamentului examen stomatologic,
4. periodic sau ori de cte ori este clinic indicat pentru depistarea:
- simptomelor de sngerare GI i alte tipuri de sngerri severe,
disfunciei hepatice (AST, ALT, bilirubin),
TA i EKG (interval QTc),
fistulelor,
evenimentelor venoase i arteriale embolice i trombotice,
apariia reaciilor de hipersensibilitate,
depistarea simptomelor de diaree i deshidratare.

Prescriptori

Iniierea si continuarea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea


oncologie medical.
DCI: OLAPARIBUM

Definiia afeciunii - Carcinom ovarian seros epitelial recidivat, neoplazie de tromp


uterina, neoplazie peritoneal primar

Stadializarea - Carcinom ovarian seros epitelial stadiile III i IV conform


clasificrii FIGO

Monoterapia cu Olaparibum este indicat ca tratament de ntreinere la paciente


adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad nalt recidivat cu mutaie BRCA
(germinal i/sau somatic), neoplazie de tromp uterin sau neoplazie peritoneal
primar, sensibile la medicamente pe baz de platin, cu rspuns (complet sau parial)
la chimioterapie pe baz de platin.

Criterii de includere:
A. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad nalt recidivat inclusiv
neoplazie de tromp uterin i neoplazie peritoneal primar
1. mutaia BRCA (germinal i/sau somatic) prezent
B. administrarea precedent a cel puin dou regimuri terapeutice pe baz de
platin (de exemplu carboplatin sau cisplatin)
C. progresia bolii neoplazice peste 6 luni de la ncheierea penultimului regim
chimioterapic pe baz de platin
D. meninerea unui rspuns terapeutic (complet sau parial) dup administrarea
ultimului regim chimioterapic pe baz de platin
E. cofirmarea raspunsului terapeutic utiliznd criteriile RECIST sau criteriile CA125
GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
F. vrst > 18 ani
G. probe biologice care s permit administrarea medicamentului n condiii de
siguran:
numr absolut neutrofile 1,5x109/L
leucocite > 3x109/L
trombocite 100x109/L
hemoglobin 9.0 g/dL
AST and ALT 2.5 x limita superioar a valorilor normale, iar n cazul prezenei
metastazelor hepatice, AST and ALT 5.0 x limita superioar a valorilor normale;
bilirubina total 1.5 x limita superioar a valorilor normale
creatinin seric 1.5 x limita superioar a valorilor normale

Criterii de excludere:
1. insuficien renal moderat (clearance-ul creatininei <50 ml/min) sau severa
(clearance-ul creatininei <30 ml/min)
2. insuficien hepatic (bilirubina seric de 1,5 ori mai mare dect limita
superioar normal)
3. persistena toxicitii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior
(valorile hemoglobinei, trombocitelor i neutrofilelor de grad >1 CTCAE)
4. persistena toxicitilor de grad 2 CTCAE induse de administrarea
precedent a terapiei anticanceroase (cu excepia alopeciei)
5. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloid acut
6. tratament anterior cu inhibitori PARP
7. drenarea ascitei n timpul ultimelor 2 cicluri chimioterapice
8. administrarea chimioterapiei sau radioterapiei (cu excepia celei efectuate n
scop paleativ), n ultimele 2 sptmni
9. metastaze cerebrale necontrolate neurologic
10. intervenie chirurgical major n ultimele dou sptmni
11. infarct miocardic acut, angin instabil, aritmii ventriculare necontrolate, n
ultimele 3 luni sau alte afeciuni cardiace necontrolate
12. administrarea de medicamente antiepileptice
13. administrarea de medicamente CYP3A4
14. sarcin, alptarea

Atenionri:
1. nainte de iniierea tratamentului cu olaparib, trebuie s existe o confirmare a
mutaiei genei rspunztoare pentru susceptibilitatea la neoplasmul mamar
(BRCA) (testare germinal sau tumoral). Statusul mutaiei BRCA trebuie
determinat de un laborator cu experien, care utilizeaz o metod validat de
testare. Exist date limitate pentru pacienii cu tumori cu mutaii BRCA somatice.
2. Nu este recomandat utilizarea concomitent de olaparib i de inhibitori puternici
sau moderai ai izoenzimei CYP3A.
3. Nu exist date privind administrarea olaparibului la persoanele cu BMI > 30
2 2
kg/m sau BMI<18 kg/m .

Contraindicaii:
a. hipersensibilitate la substana activ sau la oricare din excipieni
b. insuficien hepatic
c. insuficien renal moderat sau sever
d. alptare n timpul tratamentului i la o lun dup ultima doz de olaparib
e. sarcin
Tratament
Doza recomandat i mod de administrare: Doza recomandat de olaparib este
400 mg (opt capsule) de dou ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg.
Pacienii trebuie s nceap tratamentul cu olaparib nu mai trziu de 8 sptmni
dup terminarea tratamentului cu medicamente pe baz de platin.
Pacienii vrstnici (cu vrsta 65 ani): Nu este necesar ajustarea dozei iniiale de
olaparib la pacientele vrstnice. Exist date clinice limitate privind aministrarea
olaparibului la pacientele n vrst de 75 de ani i mai mult.
Insuficien renal: Olaparib poate fi administrat la paciente cu insuficien renal
uoar (clearance-ul creatininei >50 ml/min). Nu se recomand administrarea
olaparibului n insuficiena renal moderat sau sever.
Insuficien hepatic: Nu este recomandat administrarea de olaparib pacientelor cu
insuficien hepatic (bilirubina seric de 1,5 ori mai mare dect limita superioar
normal).
Ajustri ale dozei: Administrarea olaparibului poate fi ntrerupt pentru tratamentul
reaciilor adverse, precum grea, vrsturi, diaree i anemie i poate fi luat n
considerare scderea dozei. Scderea recomandat a dozei este la 200 mg de dou ori
pe zi (echivalent cu o doz zilnic total de 400 mg). Dac este necesar scderea
suplimentar a dozei, atunci trebuie luat n considerare scderea la 100 mg de dou ori
pe zi (echivalent cu o doz zilnic total de 200 mg).

Criterii de reducere a dozei/ntrerupere temporar/definitiv a tratamentului:


n cazul n care un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A trebuie
administrat concomitent, scderea recomandat a dozei de olaparib este de pn
la 150 mg administrate de dou ori pe zi (echivalent la o doz zilnic total de
300 mg) cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A sau 200 mg administrate
de dou ori pe zi (echivalent la o doz zilnic total de 400 mg) cu un inhibitor
moderat al izoenzimei CYP3A.
n situaia n care apar toxiciti hematologice severe sau dependena de
transfuzii sangvine, tratamentul cu olaparib trebuie ntrerupt i trebuie efectuate
testele hematologice adecvate
n cazul n care pacientele prezint simptome noi pulmonare sau agravarea
simptomelor respiratorii, precum dispnee, tuse i febr sau dac se observ o
modificare la examenul radiologic, tratamentul cu olaparib trebuie ntrerupt i
trebuie luate msuri immediate; dac pneumonita se confirm, tratmentul cu
olaparib trebuie oprit i pacienta tratat corespunztor.
dac se recomand un alt tratament antineoplazic, administrarea olaparibului
trebuie oprit i nu trebuie administrat n combinaie cu alt terapie antineoplazic
Perioada de tratament: Tratamentul va continua pana la progresia bolii sau pn la
apariia unei toxiciti inacceptabile. Nu exist date cu privire la reluarea tratamentului cu
olaparib dup apariia recidivei postterapie cu olaparib.
n cazul omiterii unei doze de olaparib, se va administra urmtoarea doz n mod
normal, conform schemei terapeutice.

Monitorizarea tratamentului
Pacienii vor fi monitorizai:
o imagistic, la 3 luni, pentru evaluarea progresiei bolii neoplazice
o lunar prin efectuarea hemoleucogramei complete n primele 12 luni
de tratament i periodic dup aceea pentru monitorizarea
modificrilor semnificative clinic a oricror parametri, pe perioada
terapiei; pacientele nu trebuie s nceap tratamentul cu olaparib
dect dup remiterea toxicitii hematologice cauzate de tratamentul
citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor i neutrofilelor
trebuie s fie n intervalul normal sau grad 1 CTCAE); dac valorile
anormale ale parametrilor sangvini se menin timp de 4 sptmni
dup ntreruperea administrrii olaparib, se recomand analiza
mduvei osoase i/sau analiza citogenetic sangvin.
o periodic pentru depistarea afectrii pulmonare.
o periodic pentru detectarea afectrii gastro-intestinale.

Prescriptori Iniierea tratamentului se face de ctre medicii din specialitatea


oncologie medical. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog sau
pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie desemnai
DCI: ACIDUM IBANDRONICUM

I. Indicaii:
- ACIDUM IBANDRONICUM COMPR. FILM. 50 mg.
Prevenia afectrii osoase (fracturi patologice, complicaii osoase care necesit
radioterapie sau intervenii chirurgicale) la pacienii cu cancer de sn i metastaze
osoase.

- ACIDUM IBANDRONICUM conc. pt. sol. perf. 6 mg/6 ml.


Prevenia afectrii osoase (fracturi patologice, complicaii osoase care necesit
radioterapie sau intervenii chirurgicale) la pacienii cu cancer de sn i metastaze
osoase.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumor cu sau fr metastaze osoase.

II. Doze i mod de administrare:


6 mg. n perfuzie de 250/500 ml. (NaCl 0,9% sau ser glucozat 0,5%) n 15 min.
50 mg p.o. zilnic.
Dozele administrate trebuiesc corelate cu nivelul calciului plasmatic.
Administrarea se efectueaz la intervale de 4 sptmni.
La pacienii cu insuficien renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
se reduce doza la 2 mg/h n volum de 500 ml.

III. Contraindicaii:
- Hipocalcemia;
- la pacienii tratai cu bisfosfonai la care s-a raportat osteonecroz (mai ales la
nivelul maxilarelor).

#M6
IV. Prescriptori:
Iniierea se face de ctre medicii din specialitile oncologie medical sau
hematologie, dup caz. Continuarea tratamentului se face de ctre medicul oncolog
sau hematolog, dup caz sau pe baza scrisorii medicale de ctre medicii de familie
desemnai.
SCLEROZA MULTIPL - TRATAMENT IMUNOMODULATOR

Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator:


diagnostic de certitudine de SM (SM form clinic definit conform criteriilor
Mc Donald), forma recurent-remisiv sau form secundar progresiv
(aceasta din urm form avnd indicaia nregistrat doar pentru unele dintre
medicamente).
sindromul clinic izolat (CIS) cu modificri IRM caracteristice de SM (ceea ce
presupune excluderea altor afeciuni care se pot manifesta asemntor clinic i
imagistic)
Contraindicaii ale tratamentului imunomodulator:
lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
SM forma primar-progresiv
tulburri psihiatrice, n special depresia medie sau sever
sarcina n evoluie
intolerana la unul dintre medicamentele imunomodulatoare
alte afeciuni: afeciuni hematologice grave, afeciuni hepatice grave, neoplazii
Eecul terapeutic la o form de tratament imunomodulator este definit cnd
sub tratament un pacient face 2 sau 3 recderi n 6 luni sau cel puin 4
recderi ntr-un an.
Urmrirea evoluiei sub tratament a pacienilor cu S.M. aflai sub o form de
tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin:
- examen clinic o dat la 3 luni (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune)
- evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune)
- evidena anual a numrului de recderi clinice
- examen IRM cerebral anual (cel puin n primii 2 ani de tratament, apoi doar
atunci cnd exist argumente medicale care s justifice indicaia)
Eecul tratamentului imunomodulator const n:
prezena a 4 sau mai multe pusee pe an (v. definiia de mai sus a eecului
terapeutic)
progresia continu a bolii
reacii adverse severe
n aceste condiii se iau n considerare:
ntreruperea tratamentului imunomodulator
schimbarea medicamentului imunomodulator
asocierea altor medicamente simptomatice
asocierea corticoterapiei de scurt durat
administrarea unui medicament imunosupresor.
Medicamentele utilizate pentru tratament imunomodulator sunt:
interferon beta 1a (REBIF) cu administrare s.c. 3 doze/sptmn (doze de 22
sau 44 micrograme per doz; se recomand iniierea cu doza de 22 micrograme i
ulterior continuarea cu 44 micrograme)
interferon beta 1 a (AVONEX) cu administrare i.m. o doz/sptmn (doz
de 30 micrograme per doz)
interferon beta 1 b (BETAFERON) cu administrare s.c. o doz la 2 zile (doz
de 8 milioane UI per doz)
glatiramer acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. o doz zilnic (doz de
20 mg per doz)

INDICAII ALE TRATAMENTULUI IMUNOMODULATOR:


1. Sindromul clinic izolat:
BETAFERON sau AVONEX n raport cu compliana pacientului
2. SM forma clinic definit cu recderi i remisiuni cu scor EDSS la iniierea
tratamentului ntre 0 - 5.5
oricare dintre cele 4 preparate de mai sus, n funcie de compliana pacientului
i dinamica bolii
n cazul interferonului beta 1a, dac pacientul pn la iniierea tratamentului a
avut recderi mai frecvente sau agravare clinic evident n ultimii 1 - 2 ani, se
prefer interferonul beta cu administrare n doze mai mari i mai frecvente,
respectiv REBIF sau BETAFERON
3. n forma secundar progresiv cu scor EDSS de pn la 6.5, singurul
preparat nregistrat i aprobat este produsul interferon beta 1 b (BETAFERON)
4. n formele progresive cu recderi este indicat i preparatul REBIF
(interferon beta 1 a n doza de 44 micrograme s.c de 3 ori pe sptmn)
NATALIZUMAB
Este indicat n cazul n care un pacient aflat deja sub unul din tratamentele de
mai sus are o agravare clinic evident corelat cu scderea responsivitii sau la
pacienii cu forme severe de la nceput, NU raportat la scorul EDSS ci la dinamica
bolii (adic cel puin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate ntr-un an i cu
una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM cranian sau o
cretere semnificativ a ncrcrii leziunilor T2 comparativ cu o IRM cranian
recent) - n concordan cu criteriile EMEA.
Mod de administrare:
300 mg n piv la interval de 4 sptmni
Precauii i contraindicaii:
excluderea leucoencefalopatiei multifocale progresive
excluderea altor infecii produse de germeni condiionat patogeni
hipersensibilitatea la NATALIZUMAB
tratament anterior sau simultan cu alte imunosupresoare
boli hepatice preexistente
sarcina i alptarea
Pe durata tratamentului pacientului trebuie monitorizat clinic, biologic i
imagistic pentru depistarea precoce a reaciilor adverse grave:
- leucoencefalopatie multifocal progresiv
- infecii n special cu germeni condiionat patogeni
- insuficien hepatic
- reacii de hipersensibilitate
n oricare dintre aceste situaii tratamentul trebuie ntrerupt de urgen
DCI: ABIRATERONUM

I. Indicaia terapeutic
n asociere cu prednison sau prednisolon n tratamentul neoplasmului de prostat
metastatic rezistent la castrare, la brbaii aduli a cror boal a evoluat n timpul
sau dup administrarea unei sch