MUCOVISCIDOZA (fibroza chistic)

Este o boal monogenic autosomal recesiv,

multisistemic.
Este cauza sever cea mai frecvent la copil pentru:
- boal pulmonar progresiv
- insuficien pancreatic exocrin
Reprezint o cauz frecvent de:
- polipoz nazal
- prolaps rectal
- ciroz biliar
 Date de biologie moleculara
Gena mucoviscidozei a fost identificata n
1989, pe bratul lung al cromozomului 7 in
pozitia 7q3.1.3 si este numita CFTR sau ABCC7.
Gena este exprimata n principal n anumite
celule epiteliale (la polul apical) situate la
nivelul arborelui bronsic, canaliculelor
pancreatice, glandelor sudoripare, n intestin
si din tractul genital.
 Ea codifica sinteza unei proteine
transmembranare denumita CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance
regulator) formata din 1480 aminoacizi ce
apartine glicoproteinelor P.
 Principala functie a proteine CFTR este
transportul (stimulat de cAMP) clorurilor
spre si dinspre lumenul epitelial la nivelul
membranei apicale a celulelor epiteliale,
dar ea este implicata n diverse procese
intracelulare: reglarea altor tipuri de canale
ionice, reciclarea membranelor, reglarea
ph-ului intracelular.
 La nivelul epiteliului respirator mutatiile
proteine CFTR determina n esenta o
crestere a potentialului transepitelial al
mucoasei respiratorii cu o diminuare a
permeabilitatii epiteliului pentru ionii de
clor si imposibilitatea resorbirii acestora; n
paralel are loc o accentuare a reabsorbtiei
sodiului fapt ce conduce la deshidratarea
secretiilor glandelor mucoase cu cresterea
vscozitatii acestora. Acest fapt favorizeaza
obstructia canalelor glandulare mucoase.
 Glandele seroase secreta cantitativ normal dar
n secretie exista o mare cantitate de sodiu si
clor datorita reabsorbtiei defectoase la nivelul
portiunii proximale a canalului excretor.
 Mecanismele moleculare ale
mutatiilor

Mucoviscidoza apare la copiii avnd ambele

gene CFTR cu mutatie.
Pe baza datelor obtinute prin studiul
mutatiilor CFTR n vitro si a corelatiilor
fenotip- genotip se disting n prezent 6
mecanisme prin care mutatiile pot cauza o
pierdere totala sau partiala a functiei
proteinei CFTR.
 Mutatia cea mai frecventa este F508 care
consta n deletia a 3 perechi de baze (un
codon) n exonul 10 care determina o pierdere
a fenilalaninei n pozitia 508 a proteinei.
Mutatia F508 a fost regasita la 66% din
totalul genelor CF studiate n lume pna n
2009 dar frecventa variaza n functie de
originea etnica sau geografica a bolnavilor.
Genotipul unui bolnav poate fi
homozigot(ex.DF508)sau heterozigot
compus(ex.DF508/G542X)
 Corelatii genotip - fenotip si factorii
asociati
Tipul si clasa
Mutatiile din clasa I , II sunt severe prin definitie, n
timp ce mutatiile inducnd modificari locale ale
proteinei au efecte variabile de severitate n functie
de factorii mentionati mai jos.
Pozitia n cadrul genei
Substitutiile acizilor aminati n regiuni structurale sau
functionale majore sunt mai severe dect cele
situate n regiuni mai putin importante.
 Efectul molecular net
Cantitatea finala de proteina CFTR functionala
prezenta n membrana este cruciala: producerea
chiar n cantitate mica a unei protene functionale
poate mpiedica evolutia spre o forma severa (ex.
mutatiile de clasa IV si V).
Impactul celei de-a doua mutatie
Multii bolnavi au doua mutatii diferite. O mutatie
de clasa IV sau V pe o alela poate ameliora
consecintele unei mutatii severe de pe alta alela.
De exemplu, o mutatie severa nu se asociaza cu
insuficienta pancreatica dect daca si a doua
mutatie este severa.
Fiziopatologia fibrozei chistice

Aparatul respirator
Secreia redus de clor i absorbia crescut de sodiu la nivelul
membranei apicale a celulelor epiteliului respirator va determina
deshidratarea stratului de mucus periciliar care va adera la
suprafaa celular.
Stratul de mucus vscos aderent favorizeaz obstrucia canalelor
excretoare ale broniilor favoriznd colonizarea bacterian cronic.
Organismul va reaciona prin acumulare de neutrofile la nivelul
cilor aeriene. Enzimele proteolitice eliberate de neutrofilele
activate, macrofagele alveolare i de bacterii vor produce leziuni
importante ale mucoasei respiratorii.
 n plus s-a demonstrat c la nivelul celulelor cu
protein CFTR mutant se secret interleukin 8
n cantiti de 4 ori mai mari fa de indivizii
normali fapt ce favorizeaz acumularea de
neutrofile la nivelul cilor aeriene.
Prezena unor mari cantiti de acizi nucleici
produs prin degradarea celulelor inflamatorii
determin o accentuare a vscozitii mucusului
cu persistena i agravarea obstruciei bronice.
Suprainfecia se realizeaz prin proliferare bacterian n zonele cu staz
mucoas, cu posibiliti reduse de drenaj, care constituie un bun mediu
de cultur pentru o flor agresiv, selectat (de spital):
pseudomonas aeruginosa
stafilococ aureu hemolitic
haemophilus influenzae
bacili gram negativi
aspergillus candida
virusuri
Wood a demonstrat la sugari n absena manifestrilor unei infecii
bronice prezena de mulaje bronice mucoase obinute prin lavaj
bronhoalveolar, iar Kramer a dovedit prezena infeciei endobronice
fr expresie clinico-radiologic, certificnd afectarea precoce
respiratorie.
 ETIOPATOGENIA AFECTRII RESPIRATORII N
MUCOVISCIDOZ
Obstrucia canalelor excretoare ale glandelor mucoase din
epiteliul respirator cu mucus anormal

Infecia (Stafilococ, b. Piocianic, H. Influenzae, anaerobi,
Aspergillus) secreiilor stagnante

Bronite broniolite bronhopneumonii cu evoluie
trenant, recidivant
Emfizem
Atelectazie
Diskinezie ventilatorie Broniectazii
Fibroz
Pneumotorax
= Boal pulmonar cronic obstructiv i restrictiv

Cord pulmonar cronic
Manifestrile clinice respiratorii apar de obicei n primele
sptmni-luni dup natere, iar la peste 90% din cazuri n primii
2 ani de via. Debutul este de obicei prin tuse uscat, persistent,
ulterior productiv, cu expectoraia dificil a unui mucus vscos,
aderent.
Ulterior apare dispneea predominant expiratorie cu wheezing i
semne clinico-radiologice de hiperinflaie pulmonar.
Apare apoi tabloul de bronhopneumonie cu particulariti
clinico-radiologice, terapeutice i evolutive n funcie de etiologia
procesului infecios.
Evoluia este sub form de pusee (exacerbri) cu agravarea
progresiv a afectrii respiratorii pn la bronhopneumopatie
cronic.
Pot apare complicaii de tipul hemoptizie, pneumotorax,
sindrom de hiperreactivitate bronic.
Bronsita purulenta
Bronsita purulenta, hiperinflatie alveolara
Bronhopneumonie
Bronhopneumonie multicentrica
Bronhopneumonie peribronsitica
Bronsiectazie
Pneumonie cu CMV
 MANIFESTRI DIGESTIVE N MUCOVISCIDOZ
Insuficien pancreatic exocrin
Ileus meconial al nou-nscutului
Retardul creterii
Prolaps rectal
Abdomenul dureros recurent

Reflux gastro-esofagian
Diabet clasic
Hipovitaminoze (A, D, E, K, B12): xeroftalmie, tulburri trofice, rahitism,
scderea sintezei de PG, distrofie neuroaxonal, hemoliz, diatez hemoragic,
anemie pernicioas
Deficiena de lactaz
Pancreatita acut, recurent, calcificri pancreatice
Invaginaia intestinal.
Colonopatie fibrozant
Colelitiaza i colecistita
Hipoproteinemia sugarului cu edeme, acrodermatit
Enterocolita necrozant, peritonit.
 Manifestari digestive in fibroza chistica

Insuficienta pancreatica exocrina

Se produce prin obstructia ductelor
pancreatice cu dilatarea chistica a acestora
urmata de distructia secundara a acinilor prin
fenomene de autodigestie
Tesutul acinos va fi inlocuit progresiv de tesut
fibros
Dilatare chistica a ductelor si acinilor, fibroza interlobulara
Dilatare chistica gladulara
 Insuficiena pancreatic exocrin
Anomalii ale mucusului intestinal
Bacteriile colice
Maldigestia-malabsorbia Tulburrile de motricitate digestiva
lipidelor
proteinelor
vitaminelor liposolubile(A, D, E, K)
oligoelementelor

Sindromul pluricarenial
malnutriie protein caloric cu retard ponderal si statural
anemie
hipovitaminoze
rahitism
 Dismotilitatea intestinal
Deshidratarea intraluminal
Suplimentarea inadecvat cu enzime pancreatice
Schimbarea semnificativ (exces de lipide) ale dietei

Sindromul de obstrucie intestinal distal

dureri abdominale n fosa iliac dreapt i flancul drept
greuri, vrsturi
meteorism
absena tranzitului

Volvulus intestinal Diagnostic diferenial

apendicita, mucocel apendicular
invaginaia intestinal
colelitiaz
pancreatit
ulcer peptic
Simptome intestinale n fibroza chistic

*Ileusul meconial =absena eliminrii meconiului n

primele 48 de ore de la natere
-are o frecven de 10-20% din nou-nscuii cu FC
(care reprezinta principala cauz de ileus meconial),
fiind cea mai precoce manifestare a bolii
-meconiul este foarte vascos, avand o compoziie
anormal (coninut sczut de ap i crescut de
albumin si dizaharide);
-obstrucia este de obicei mai sus de valva ileo-
cecal cu dilatare supra-jacent i tentin la
volvulus intestinal
-evolueaz cu distensie abdominal, mase muco-
fecale n ileonul distal sau cec, vrsturi bilioase
-se poate complica cu voluvulus, perforaii,
peritonit meconial
Ileus meconial
 Prolapsul rectal 20-23% din cazuri
Cauze:
- eliminarea frecvent de scaune voluminoase,
steatoreice,
-creterea presiuni intraabdominale prin efortul de
tuse
-hipotrofia musculaturii abdominale
-scderea grsimii perirectale
-este mai frecvent la copii de 1-3 ani, poate fi
recurent
 Boala hepatobiliar
Se datoreaz obstruciei
canaliculelor biliare cu
apariia colestazei i n timp
a cirozei biliare. La vrstele
mici poate apare icter
obstructiv. Litiaza biliar
apare n timp: bila este
litogen prin coninutul
crescut de colesterol,
bilirubinat de calciu i
proteine. Malnutriia poate
determina steatoz
hepatic.
ALTE MANIFESTRI N MUCOVISCIDOZ

ORL
-Sinuzite purulente
-Rinite cronice
-Polipoz nazal
SEXUALE
Obstrucia canalului epididimar i a ductelor deferente cu atrofia i fibroza acestora
determin azoospermie cu sterilitate.
-ntrzierea pubertii
OC HIPONATRIEMIC (HIPOVOLEMIC)
Pierderea excesiv de clorur de sodiu i ap mai ales n cursul perioadelor de infecii
digestive i n anotimpul cald determin hiponatremie, hipocloremie, alcaloz
metabolic hipocloremic.
CARDIACE
-Cardiomiopatie acut, cu necroz miocardic
-Cardiomiopatie dilatativ hipokinetic
ARTICULARE: osteoartropatia hipertrofic pulmonar i artrite nespecifice
MALIGNE: inciden mai crescut a malignitilor
 Prelevari bacteriologice

CUM
1. Expectoratia
2. Exudat faringian: realizat la sfarsitul sedintei de kinesiterapie
3. Lavaj bronho-alveolar: 1 ml/kg/siringa (maximum 50 ml)
4. Expectoratie indusa: la copiii peste 6 ani utilizand ser fiziologic salin
4,5% (deloc simpla!)
CAND
1. La fiecare consultatie
2. Repetata (controlata) la 8 zile de kinesiterapie si tratament in cazul
aparitiei de pseudomonas aeruginosa (bolnav simptomatic sau nu)
Daca 2 determinari sunt pozitive = primo-colonizare cu
pseudomonas (chiar in lipsa semnelor clinice)
Daca exista discordanta intre semnele clinice, microbiologia
expectoratiei sau anticorpii specifici, se va face lavaj bronho-alveolar
(sau expectoratie indusa)
 Confirmarea insuficientei pancreatice
Elastaza fecala crescuta
Proba steatoreei cantitative pe 3 zile
Calculul coeficientului de utilizare digestiva a lipidelor (N > 85%)

Daca initial aceste rezultate nu evidentiaza insuficienta

pancreatica, ele trebuie repetate (la 6 luni pentru pacientii cu
mutatii cunoscute ca asociind o IP si la 1 an pentru ceilalti)
Sugarii alimentati cu un lapte bogat in TCM pot uneori necesita
prescriptia de extracte pancreatice. Se procedeaza la fel in
cazul utilizarii preparatelor cu TCM in alimentatia enterala.
Diagnosticul pozitiv al mucoviscidozei se bazeaz pe
manifestrile clinice (n special respiratorii i digestive),
examinrile de laborator (mai ales cele care demonstreaz
existena insuficienei pancreatice exocrine) i n mod obligatoriu
de cel puin dou teste ale sudoraiei pozitive(metoda gold
standard).
Diagnosticul este cert dac se pot demonstra mutaiile CFTR
patologice pe ambii cromozomi i eventual dac exist istoric
familial pozitiv pentru aceast afeciune.
Depistajul antenatal se poate face prin studiul biopsiei
trofoblastului (sptmna a 10-a) sau prin determinarea activitii
enzimelor intestinale n lichidul amniotic (sptmna a 18-a).
Depistajul neonatal (ntre ziua a 5-a i primele dou luni de
via) se face prin demonstrarea unui nivel crescut de tripsin
imunoreactiv n snge > 80 g/l (cel mai bun marker al
 Situaii patologice care antreneaz o
cretere a concentraiei sudorale de NaCl

1. Mucoviscidoz
2. Malnutriie
3. Etiologii endocrine
Pseudo-hipoaldosteronismul
Hipotiroidismul
Hipoparatiroidismul
Panhipopituitarismul
Insuficien suprarenal
4. Etiologii metabolice
Glicogenoz tip I
Mucopolizaharidoz tip I
Pentru diagnosticul de FC: sensibilitate 98%, specificitate 83%,
valoare predictiv pozitiv 99,5%.
5. Altele
hipogamaglobulinemie
sindrom nefrotic
diabet insipid nefrogen
colestaz familial
sindrom Klinefelter
anorexie mental
nanism psihosocial
dermatit atopic
displazie ectodermic
maladia celiac
deficit de G6PD
sindromul Mauriac
 Definiia exacerbrilor acute
Simptome
Pierdere n greutate
Apariia sau recrudescena tusei (la efort, nocturn, spontan n cursul
examinrii)
Modificarea aspectului (culorii) expectoraiei, i/sau a volumului su
Senzaie de obstrucie bronic
Modificarea dispneei
Astenie, scderea toleranei la efort
Anorexie, scderea inapetenei
Modificri ascultatorice
Semne inconstante
Febr > 380C
Infiltrat radiologic recent
Hiperleucocitoz, creterea CRP
Scderea VEMS i scderea saturaiei n oxigen
Scderea valorilor funcionale respiratorii
Dieta n mucoviscidoz
1. Hipercaloric: 110 130% fa de necesarul caloric
normal.
2. Normolipidic: 30 35% din valoarea caloric.
- se prefer TCM 2g/kg/zi i acizi grai eseniali
(acid linoleic) si polinesaturati cu lant lung(omega 3 si
6) Acetia se gsesc n preparate de lapte dietetice
(Humana H cu TCM, Pregestemil) n ulei de floarea
soarelui,lactate,ou,peste,masline,nuci,alune,varza,co
nopida,broccoli
 Hiperproteic
Supliment de hidrocarbonate:
Supliment de vitamine liposolubile:A,D,E,K,B12 6.
Supliment de minerale: Fe, Zn, Se
Fe: pentru tratamentul(profilaxia)anemiei feriprive
Zn:creste imunitatea,favorizeaza cresterea staturala
Se: foarte bun antioxidant
Supliment de NaCl: 1-2g/zi la sugar 2 4g/zi la copil,in
caz de hipertermie,exercitii fizice si in perioadele
caniculare
 Apariia extractelor pancreatice protejate a
permis majoritii bolnavilor s tolereze un regim
normal, chiar bogat n lipide .Astfel se pot realiza
aporturi calorice de 110 130% din aportul
recomandat pentru vrst, profitnd i de veritabila
bulimie observat la aceti pacieni mai ales n prima
faz a bolii i n afara perioadelor infecioase.
Extractele pancreatice se administreaz n cursul
meselor, evitndu-se zdrobirea capsulelor, la vrst
mic administrnd-se doar coninutul acestora,
suspendat ntr-un lichid. Dimensiunea mic a
microsferelor permite tranzitul piloric, iar la nivelul
duodenului proximal sub aciunea pH-ului alcalin,
nveliul enteric se dizolv, eliberndu-se enzimele
pancreatice activate n circa 30 minute.
Posologia extractelor pancreatice vizeaz urmtoarele obiective:
-Un scaun, maximum dou de aspect normal n fiecare zi
-Absena durerilor abdominale
-Coeficientul de absorbie al grsimilor 96 98%.

n general la doza iniial se indic 500 700 U lipaz/120ml de

alimente la sugari i 500-1000U/kg lipaz/masa la copil.La doze peste
6000 U lipaz/kg/zi exist riscul apariiei colopatiei fibrozante.
 Neconcordana ntre nevoile nutriionale
i anorexia absolut sau relativ impune
recurgerea la artificii tehnice mai mult sau
mai puin invazive:
suplimente dietetice pe cale oral
alimentaie enteral
alimentaie parenteral complementar
nutriie parenteral total
III. TRATAMENTUL INFECIILOR RESPIRATORII
Antibioterapia
Se recomand antibioterapia intensiv i precoce de la prima infecie
respiratorie ORL, altfel exist riscul cronicizrii acesteia.
Se indic antibioterapie cu spectru larg de obicei n asociaie(cu
acoperirea principalelor etiologii infectioase caracteristice bolii) sau
conform rezultatelor antibiogramei,
Se administreaz de obicei pe cale parenteral sau n aerosoli n doze
mari, cu o durat medie de 14-28 zile.
Se recomand externarea ct mai rapid a bolnavilor i continuarea
antibioterapiei ambulatoriu, de preferin n aerosoli.
Administrarea profilactic a antibioticelor nu este unanim acceptat.
Gammaglobulin intravenoas: la cei cu deficit imun sau infecii
severe
Fizioterapia si kinetoterapia respiratorie este esentiala pentru
mobilizarea secretiilor,evitarea obstructiei bronsice si a
suprainfectiilor:drenajul postural( 6-12 pozitii care permit prin
intermediul gravitatiei drenajul mucusului),percutia,compresiunile
toracice,tehnici de respiratie,folosirea presiunii expiratorii
pozitive etc.
Fluidificante de secreii: se administreaz per os i mai ales n
aerosoli. Se prefera cele pe baz de N-acetil cistein.
Antiinflamatoarele nesteroidiene: n doze mari i cure
prelungite, influeneaz faza imunitar ncetinind
semnificativ distrucia pulmonar.
La nevoie: bronhodilatatoare si antihistaminice
Tratamentul colestazei cu acid urso-deoxicolic
Se va respecta calendarul de imunizri
Tratamentul formelor particulare i al complicaiilor
Susinere psihologic i msuri medico-sociale.
Aerosoli cu dezoxiribonucleaz (DN-az)
Prezena unor mari cantiti de ADN produs prin degradarea
polinuclearelor este responsabil de o accentuare a vscozitii
mucusului n FC.
DN-aza, enzima care cliveaz ADN-ul, are puternice efecte
mucolitice. Alfa dornaza(Pulmozyme) amelioreaza clearence-ul
mucociliar prin hidrolizarea ADN-ului extracelular,prezent in
cantitati mari in secretiile respiratorii,reducand numarul
exacerbarilor si implicit functia pulmonara.
Rezultatele sunt optime la bolnavii ntr-un stadiu evolutiv
incipient sau moderat (VEMS > 40%).
Terapia genic.
nti n vitro, apoi in vivo s-a demonstrat c administrarea unei gene
normale pe un vector viral (adenovirus i vectori adenoasociai), n
submucoasa epiteliului respirator poate corecta anomaliile de
micare ale ionilor, transmembranar. S-au folosit i vectori mai
puin agresivi, dar mai puin eficieni, cum ar fi liposomii.
Transplantul
Transplantul de organe rmne de nenlocuit n tratamentul celor
mai grave forme de mucoviscidoz.
Evoluia i prognosticul depind n mod esenial de tipul de
mutaie (afectarea precoce i sever respiratorie fiind de
prognostic rezervat) i calitatea asistenei terapeutice.
Colonizarea cilor respiratorii cu Pseudomonas,
Stafilococ aureu, anaerobi, apariia complicaiilor de tipul
hemoptiziei i pneumotoraxului sunt de prognostic
nefavorabil.
Absena insuficienei pancreatice exocrine sau o form
uoar a acesteia (clasele III, IV i V de mutaii) se
asociaz de regul cu afectare mai uoar respiratorie,
avnd prognostic mai bun.
Aplicarea corect a msurilor terapeutice expuse i
urmrirea corespunztoare a bolnavilor permit prelungirea
duratei de supravieuire care este n medie de 30 de ani.