Sunteți pe pagina 1din 92

BOLI CROMOZOMIALE

INFECTIA TORCH

ASIST. UNIV. DR. ANDREEA RACHISAN


IANUARIE 2017

NOTIUNI GENERALE (1)
Ansamblul informaiilor transmise de la generaie la generaie se datoreaz cromosomilor care
conin molecule de ADN a cror segmente constituie genele.

Astfel, cromosomii sunt purttorii genelor.

Ansamblul genelor constituie genotipul unui individ. Ele sunt prezente n toate celulele
organismului.

Aceste gene exprimndu-se determin caracterele proprii pentru fiecare individ, caractere al
cror ansamblu constituie fenotipul subiectului.

O gen ocup, pe molecula de ADN o poziie foarte precis denumit locus.

Celulele animale somatice, fiind diploide, exist perechi de cromosomi: unul provine de la tat,
cellalt de la mam. Exist deci o pereche de locusuri homologe pe o pereche de cromosomi
homologi.
NOTIUNI GENERALE (2)
1. Boli cromozomiale, n care cromozomi n ntregime (sau segmente din acetia) sunt abseni,
duplicai sau alterai.

2. Boli n care doar genele sunt alterate = Boli mendeliene sau Boli monogenice.

3. Boli multifactoriale, care provin dintr-o combinare a cauzelor genetice i de mediu, foarte
diverse.

4. Citopatiile mitocondriale, un numr relativ restrns de boli provocate de anomalii ale micului
genom extracelular al mitocondriei.

Anomaliile
Poliploidia
numrului de cromozomi
O celul care conine un multiplu de 23 cromozomi n nucleul su este denumit euploid (din grecete:
eu=bine, ploid=ansamblu). n consecin, gameii haploizi i celulele somatice diploide sunt euploide.
Poliploidia, prezena unui multiplu a numrului de cromozomi ntr-o celul, este frecvent observat la plante.
Poliploidia se ntlnete i la om, dei mult mai puin frecvent.
Afeciunile poliploide care au fost descrise la om sunt:
triploidia (69 cromozomi n nucleul fiecrei celule) i
tetraploidia (92 cromozomi n fiecare nucleul celular).

Triploidia este observat la 1 nou-nscut din 10.000, dar ea reprezint 15% din anomaliile cromozomice care survin n
timpul concepiei.
n consecin, marea majoritate a concepiilor triploide evolueaz spre avorturi spontane, iar cele care ajung la termen
mor, n general la scurt vreme, dup natere.

Tetraploidia este mult mai rar dect precedenta, nregistrndu-se foarte puini nou-nscui vii, cu o supravieuire foarte
scurt, din cauza anomaliilor grave prezente, cel mai des fiind vorba de avorturi spontane.
Tetraploidia este provocat de anomalii ale mitozei, n dezvoltarea precoce a embrionului, n cursul creia toi
cromozomii duplicai migreaz ntr-o singur celul din cele dou celule fiice.
Aneuploidia autosomic
Celulele care nu conin un multiplu de 23 cromozomi sunt etichetate ca aneuploide, ele prezentnd cromozomi n
minus sau n plus. n general, un singur cromosom este afectat, dar este posibil s fie abseni sau supranumerari
mai muli cromozomi.

Aneuploidiile autosomilor sunt n cadrul anomaliilor cromozomice cele mai importante d.p.d.v. clinic !

Ele se traduc prin:


Monosomii = prezena unei singure copii a unui cromosom ntr-o celul n mod
normal diploid;
Trisomii = trei copii ale unui cromosom.
Monosomiile autosomice sunt cel mai frecvent incompatibile cu supravieuirea ftului pn la termen.

n schimb, trisomiile sunt observate cu o frecven relativ ridicat la noi-nscui vii.

Organismul poate tolera mai uor un exces de material genetic, dect un deficit de material genetic.

Aneuploida cromozomilor sexuali


- La n.n. vii, n jur de un biat la 400 i o fat la 650 prezint o form oarecare de aneuploidie a
cromozomilor sexuali.
SINDROMUL DOWN (trisomia 21)
Frecvena: 1/700 nateri. Ambele sexe sunt egal afectate.
Simptomatologie
fa plat, rotund; nas mic cu baz larg de implantare;
fante palpebrale oblice (unghiul extern mai nalt dect cel intern);
epicantus;
gura mic; macroglosie; limb scrotal;
dini mici, dentiie ntrziat;
hipotonie muscular; cutis laxa; tegumente marmorate;
talie mic;
retard neuropsihic n grade variate;
microcefalie cu occiput plat;
organe genitale externe subdezvoltate, dar gonadele se dezvolt bine la
pubertate;
brahifalangie degetul 5 scurt i ncurbat spre linia median a palmei;
desen palmar brzdat, ca la maimu, cu pliu palmar transversal unic

Tendin la infecii repetate ale tractului respirator;


Frecven crescut a leucemiilor acute;
1:5 copii cu sdr. Down malformaie cardiac asociat: PCA, DSV
Mai frecvente la copilul cu sdr. Down:
cataractele congenitale
atrezia duodenal
boala Hirschprung
Boala recunoate 3 entiti citogenetice:
1) Trisomie liber (47 XX/XY, 21+),
n 96-97% din cazuri;
Riscul de apariie a bolii se coreleaz cu vrsta matern
Mecanismul responsabil este non-disjuncia cromosomial din meioza primar a
gametogenezei materne;
Non-disjuncia meiotic fiind accidental, cariotipizarea parental nu este mandatorie n cazul
genitorilor unui copil cu trisomie 21 liber.

Vrsta matern (ani) Riscul de apariie a bolii


30 1/1000
35 1/365
40 1/100
45 1/50
2) Translocaie neechilibrat (dezechilibrat)
Intre cromosomii acrocentrici de grup D/G (cel mai frecvent interesat fiind cromosomul 14/21)
sau G/G (21/22), n 2-3% din pacieni.

Dac trisomia liber se ncadreaz n anomaliile numerice cromosomiale, translocaia


neechilibrat vizeaz un rearanjament intercromosomial ntre doi cromosomi acrocentrici,
aspect ce o plaseaz n categoria anomaliilor structurale cromosomiale.

Fuziunea centric ntre cei 2 cromosomi acrocentrici (ex. 14/21) are drept rezultat apariia unui
cromosom translocat 14/21 (cu o talie superioar valorii normale !) i a unui fragment centric
care se pierde, fr consecine fenotipice.
Spre deosebire de trisomia 21 liber, n cazul pacienilor cu sindrom Down determinat de o
translocaie neechilibrat riscul de apariie a bolii este de 2-3 ori mai mare n cazul copiilor
care provin din mame tinere (sub 30 de ani) !
1/3 din aceti pacieni au cel puin un printe purttor al translocaiei echilibrate.
Riscul de recuren a bolii variaz n funcie de sexul printelui purttor, fiind apreciat la 3-
5% n transmiterea patern i 10% n transmiterea matern.
Restul de 2/3 din cazuri provin din genitori parentali normali, translocaia survenind n acest
caz de novo.

3) Mozaicism n 1% din cazuri


CRITERII DE DIAGNOSTIC DIFERENIAL NTRE
SINDROM DOWN I HIPOTIROIDISM
Semne clinice SDR. DOWN HIPOTIROIDISM
Hipotonie +++ +++
ipt slab ++ ++ (rguit, monoton)
Acrocianoz ++ + i hipotermie
Limb protuberant ++ ++ i macroglosie mai
frecvent dect n trisomia
21
Piele uscat ++ ++ i cu mixedem; aspect
de galben ca ceara
Activitate diminuat +++ +++ pe msur ce crete
dup 6 luni hiperagitat devine tot mai inert
Microcefalie +++ Dimensiuni normale ale
capului
Degetul 5 (scurt i +++ Normal
ncurbat)
Vrsta osoas Normal ntrziat
(radiologic)
Tiroxinemie N/ Constant
Cariotip Anormal 47 cromozomi Normal 46 cromozomi
Hipotiroidism. Mixedem important,
protruzia limbii.
TRISOMIA 13 (sindrom PATAU)

Simptomatologie
Sistem nervos central
retard psihic sever;
fuziunea lobilor frontali, corp calos absent;
absena tractusului olfactiv;
microftalmie, coloboma.
Extremitatea cefalic
microcefalie;
micrognaie;
palat despicat;
urechi externe malformate, atrezie de conduct auditiv extern.
Cord i vase
defecte septale;
arter ombilical unic;
hemangioame multiple.
Alte defecte
polidactilie;
pliu palmar transversal unic;
anomalii renale;

persistena hemoglobinei embrionare.


TRISOMIA 18 (sindrom EDWARDS) Predomin sexul feminin
Talie mic, creterea deficitar
Sistem nervos central
retard psihic marcat;
hipertonie muscular;
anomalii ale cerebelului cu circumvoluiuni atipice;
microftalmie.

Extremitatea cefalic
frunte teit, continund nasul;
occiput proeminent;
micrognatism.
Cord i vase
multiple malformaii congenitale, mai ales DSV;
arter ombilical unic.
Extremitatea membrelor
contractur n flexie a degetelor cu ncruciarea indexului cu mediusul;
dermatoglife: numr excesiv de arcuri simple la nivelul pulpei degetelor.

Alte defecte:
stern prea scurt;
hipoplazia diafragmului;

anomalii renale.
MONOSOMIILE PARIALE
Braul scurt al cr. 5 (5p- ) B r a scu r t a l B r a scu r t a l B r a lu n g a l cr . 1 8 C r o m o zo m 2 1

S d r . cr i d u ch a t c r .4 cr . 1 8 A n t im o n go lism

Retardare a creterii intra- Id em R e ta rd a r e R e t a r d a r e a c r e t e r i i R e t a r d a r e a c r e t e r i i

i e x t r a u t e r i n e v a ria b il a

c r e t e r i i

i p t sl a b , a se m n to r - - - -

u n u i m ie u n a t d e p isic

( la rin go - m a la c ie )

M ic ro c e fa lie + + + +

R e t a rd p sih ic + + + +

H ip o to n ie C o n v u l sii H ip o to n ie H ip o to n ie H ip o to n ie

F a r o tu n d A si m e t r ia P te rigiu m c o lii R e tra cta re a eta ju lu i F a n te p a lp eb rale

c ra n iu lu i ( v a ria b il) m i jl o c iu a fe e i o b l i c e n j o s i n

a fa r

H ip e r t e l o r ism + V a ria b il - -

E p ic an tu s C o lo b o m E p i c a n t u s i - U rech i m ari

p to z p a lp e b r a l

( v a ria b ile )

- D e sp ic t u r - - -

p a la tin

- - - H ip o p l a z ie/ a tre z ie -

c o n d u c t a u d it i v e x t .

- - - M a l fo r m a ii -

c a rd ia c e

- - - D e fic it n IgA -
Monosomia cromozomului X (Sindromul Turner)

Intereseaz evident, numai femeile, care au un cariotip 45,XO i au corpusculul Barr


negativ
Tabloul clinic asociaz n mod variabil:
1. O talie mic proporionat;
2. Un infantalism sexual + o disginezie ovarian;
3. Un ansamblu de malformaii majore i minore
La fetie n perioada de nou-nscui i la vrst mic:

retard al creterii intra- i extrauterine;


limfedem al extremitilor;
unghii mici i profund inserate;
epicantus bilateral;
bolt palatin ogival;
exces de piele la ceaf (pterigium colii);
pr jos inserat pe ceaf;
torace sub form de scut;
cubitus valgus;
malformaii cardiace (mai frecvent coarctaie de aort);
malformaii renale;
nevi multipli.
Dup pubertate:

talie mic;
unghii mici, adesea ncarnate;
scurtarea celui de al IV-lea metacarpian i al IV-lea metatarsian;
bolt palatin ogival;
malocluzie dentar;
frecvente otite medii cu hipoacuzie secundar;
pterigium colii;
pr jos inserat pe ceaf;
torace sub form de scut;
cubitus valgus;
malformaii renale;
hipertensiune arterial (HTA);
retard psihic moderat (inconstant);
absena estrogenilor tradus prin:
subdezvoltare mamar;
infantilism al organelor genitale externe i al
uterului;
amenoree primar;
pilozitate de tip feminin, dar puin dezvoltat.
Numeroase paciente suferind de sindrom Turner prezint malformaii cardiace congenitale,
cea mai frecvent dintre leziunile obstructive interesnd cordul stng:
valv aortic bicuspid la 50% dintre paciente i
coarctaie de aort la 15-30% din cazuri.
Obstruciile severe trebuie tratate chirurgical.

Fetele cu sindrom Turner au, aa cum s-a amintit deja, o statur mic, dar proporional i nu
prezint puseul de cretere n adolescen. Talia adultei este redus n medie cu aproximativ
20 cm. Administrarea hormonului de cretere permite o cretere a taliei.

Disgenezia gonadic pn la absena ovarelor, se observ frecvent n sindromul Turner.


Ovarele sunt nlocuite prin bandeletele de esut conjunctiv. n msura n care ele nu posed
ovare normale, fetele suferind de aceast boal nu dezvolt n general caractere sexuale
secundare i practic ele sunt infertile. Abia 5-10% au o dezvoltare ovarian suficient pentru a
avea primele cicluri i un mic numr dintre ele au dat natere la copii.
Adolescentele cu sindrom Turner sunt tratate n general cu estrogeni cu scopul favorizrii
dezvoltrii caracterelor sexuale secundare i un avans al creterii (ca i la pubertate), dar
ele rmn cu o talie mic, cel mult limita inferioar a normalului. Tratamentul cu estrogen
este urmat ntr-o doz mic permanent, pentru a menine caracterele induse i pentru a evita
dezvoltarea unei osteoporoze.

Tratamentul cu oestrogeni + asocierea, dup obinerea efectelor de impregnare oestrogenic,


de progesteron, a permis la unele femei suferind de sindrom Turner s procreeze, dar, per
total, numrul malformaiilor acestor copii este mai mare, comparativ cu lotul martor, copii
provenind din mame fr sindrom Turner.

Studii moleculare au demonstrat c 60-80% din cazurile de monosomie a cromozomului X


sunt provocate de absena cromozomului sexual care ar proveni de la tat, anomalia
producndu-se fie n cursul mitozelor precoce ale embrionului, fie n cursul meiozei la tat,
ceea ce nsemneaz c descendena primete un cromosom X exclusiv de la mam.
Sindromul Klinefelter (47,xxy)

S. Klinefelter este observat aproximativ la 1 n.n. viu masculin la 500-1000. Cu toate c S.K. este
o cauz frecvent de hipogonadism primar la brbat, fenotipul su este mai puin frapant
dect n sindroamele descrise anterior.

Brbaii cu S.K. Au tendina de a avea o talie superioar la medie, cu braele i picioarele


alungite n mod disproporionat.

Examenul clinic al pacienilor post-puberi arat testicule de talie mic (volum inferior la 10
ml), cea mai mare parte a brbailor fiind sterili ca urmare a atrofiei tubilor seminiferi.

Concentraiile de testosteron la adolescent i la adult sunt slabe.

Ginecomastia este observat la aproximativ 1/3 din brbaii suferind de SK i constituie o


agravare a riscurilor de cancer la sn, riscuri ce pot fi reduse prin mastectomie.
Pilozitatea corporal este slab reprezentat evident, un tip masculin iar masa muscular
tinde s fie redus. Forma corpului este de tip feminin.

Exist, pe de alt parte, o predispoziie la tulburri la nvat i o reducere a QI verbal, dar, n


general nu este vorba de un retard mental propriu-zis.

Din cauza subtilitii acestei patologii, SK poate s nu fie diagnosticat nainte de pubertate,
boala fiind uneori identificat la primele consultaii pentru sterilitate. Testul Barr este pozitiv
!

Cromozomul X supranumerar provine de la mam n aproximativ 50% din cazurile cu SK, iar
incidena sindromului crete paralel cu creterea vrstei mamei.

Au fost descrii i indivizi care prezentau cariotipuri 48,XXXY i 49,XXXXY. n msura n care ei
posed un cromozom Y, aceti pacieni au un fenotip masculin, dar gradul de deficit
intelectual i anomaliile fizice se agraveaz cu fiecare cromozom X suplimentar.
Dup PUBERTATE apar caracteristicile fizice care permit un diagnostic clinic tipic:
talie mare cu proporii eunucoide;
ginecomastie + pilozitate redus;
caractere sexuale secundare puin exprimate;
testiculi hipoplazici, consisten moale penis de aspect normal.
Anomalia testiculelor
Sterilitate singurele fenomene cu adevrat CONSTANTE

Deficitul intelectual + instabilitatea de caracter = frecvente dar NU i obligatorii unii


bolnavi pot desfura o activitate profesional relativ bun i se integreaz bine n
societate.
Trisomia cromozomului x
Cariotipul 47,XXX survine la aproximativ 1:1000 femei i nu are, n general, dect consecine
benigne. Anomaliile fizice patente sunt rareori observate, dar aceste femei sufer de sterilitate,
cicluri menstruale neregulate sau uor retard mental.

Femeile cu cariotip 47,XXX sunt adeseori identificate pentru prima dat n timpul consultailor
pentru sterilitate.

Aproximativ 90% din cazuri rezult dintr-o non-disjuncie care survine la mam, incidena bolii
crescnd cu vrsta mai avansat a mamei. S-au descris cariotipuri cu 4 sau 5 cromosomi X,
fiecare cromozom X suplimentar nsoindu-se de agravarea retardului mental i a anomaliilor
fizice.

Sindromul 47,xyy
Ultima aneuploide a cromozomilor sexuali este cea cu cariotipul 47,XYY: brbaii au o talie
superioar fa de medie i prezint o diminuare a QI de 10-15 puncte. Aceast afeciune, care
provoac puine probleme fizice, a dobndit o mare notorietate cnd s-a constatat c
incidena ei este la brbaii din nchisori de 1/30, n raport cu incidena de 1/1000 n populaia
masculin general, sugernd clar predispoziia bolii la un comportament violent i criminal.
Oricum brbaii cu acest cariotip au tulburri de comportament, un deficit de atenie i o mare
dificultate de a nva.
Prezentare de caz
Dr. Niculae Alexandru-tefan
Dr. Rchian Andreea Liana
Clinica Pediatrie II, Cluj-Napoca,
DATE ANAMNESTICE

Perioada internrii: februarie 2016


Sex feminim, 10 ani 11 luni, mediul rural
MI - ncadrarea unei curbe ponderale ascendente
APF -
AHC - 2 surori afirmativ sntoase
APP -
IB - Boala actual afirmativ a debutat nca din
EXAMEN OBIECTIV
Stare general aparent bun, afebril
Tegumente i mucoase normal colorate
Facies expresiv
esut celular subcutanat n exces reprezentat facio-
troncular
Gt mai scurt
Torace in plato, distana intermamelonar mai mare,
fr modificri stetacustice pulmonare
Echilibrat cardiovascular, TA=110/75 mmHg
Fr organomegalii palpabile
Schieaza plic simian
Intelect normal
nlime 128 cm (-2ds)
DIAGNOSTIC DE ETAP:

RETARD
STATURAL
(pentru
ncadrare)

Nanism Sindrom
hipofizar Turner
EXPLORRI PARACLINICE
TSH=5.27 microUI/ml CARIOTIP n lucru
FT4=1.2 ng/dl
Ac antiTPO=0.16 UI/ml
Ecografie pelvin: uter de
STH<0.05ng/ml
dimensiuni reduse; ovar
IGF1 = 174 ng/ml
stng 13/7mm, nu se observ
FSH=35.49 mUI/ml
ovarul drept
LH=5.80 mUI/ml
Estradiol < 10 pg/ml
Ecografie cardiac fr
Progesteron = 0.21 ng/ml
modificri.
Prolactin = 10.43 ng/ml
Radiografie de pumn: vrst osoas de 8
ani i 7 luni retard al VO cu 2 ani 4 luni
Test stimulare Clonidin
RMN hipofizar/pelvis
Rezultat Cariotip
TEST STIMULARE CLONIDIN
1979, Lancet
Clonidin, 0.15 mg/m2, 7 pacieni cu hipopituitarism
i 18 martori (1)
Se administreaz po 0.15mg/m2; monitorizare TA
Se recolteaz probe de snge la interval de 30
minute, timp de 3 ore; Pacientul ajuneaz n acest
timp
Creteri ale STH > 5 ng/ml test normal
Principal efect advers: hipotensiune arterial i
ameeli persistente
1. Gil-Ad I, Topper E, Laron Z. (1979). Oral clonidine as a growth
hormone stimulation test. The Lancet, 314(8137), 278-280.
Monitorizare TA n timpul testului de
provocare cu Clonidin
Evoluia nivelului de STH
Examinrile RMN

RMN pelvis
Hipoplazie uterin, cu diametru AP 0.6 cm, LL 1
cm, aspect de panglic de la S1 pn la VU
NU se vizualizeaz ovarele
RMN hipofiz
Dou microadenoame hipofizare 0.28 cm i
0.17 cm fr semnificaie clinic (1,2)

1. King Jr JT, Amy CJ, David CA. J Clin Endocrinol Metab 82.11 (1997): 3625-3632.
2. Casanueva FF et al. Clin endocrinol 65.2 (2006): 265-273.
Rezultatele analizelor genetice
CARIOTIP 46 X,
DEL(X)(q21.1;qter)
o deleie a braului lung
pe unul din cromozomii X

Aspectul clinic al
pacientei ar fi putut fi
explicat de o deleie care
s implice gena SHOX,
Ce ne spune literatura despre deleiile
Xq21
Sindrom Ayazi: retard mental, surditate
congenital, degenerescen coroidian i
cecitate precoce descris doar la persoane de
sex masculin (1,2)
Deleia regiunii Xq21.1: retard mental,
palatoschizis, hipoacuzie, panhipopituitarism
secvenial, ntrziere de vrst osoas de aprox 2
ani, pacient de sex masculin (2)
Surditate X linkat de tip 3 (3)
1.http://www.omim.org/entry/303110
2. Giordano M et al. BMC med gen. 16.1 (2015): 74.
3. Song MH et al. Clinical genetics 78.6 (2010): 524-532.
Giordano M et al. "." BMC med gen. 16.1 (2015): 74.
Prezena unui cromozom X integru

... O protejeaz pe pacienta noastr de


manifestrile clinice severe? (1).
Posibilitatea fenotipului sever la pacienii
masculini ridic ntrebarea strii de sntate a
tatlui
Are 2 surori clinic aparent sntoase i complet
diferite fenotipic; astfel, aparent, se exclude
posibilitatea motenirii unui cromozom X
defectuos de la tat
1. Plenge RM et al. Am J Hum Genet (2002): 168-173.
DIAGNOSTIC FINAL

Nanism hipofizar aflata n tratament de


substituie cu hormon de cretere
Anomalie cromozomial
Fenotip Turner-like
Hipoplazie uterin si ovarian
Cariotip 46 X, DEL(X)(q21.1;qter)
PARTICULARITATEA CAZULUI

Diagnostic tardiv al nanismului hipofizar

Genotip particular cu fenotip caracteristic pentru Sindrom Turner

Asocierea ntre endocrinopatie i boala genetic

Pe termen lung va putea procrea? Se va induce pubertatea?

Este util examinarea prinilor- cariotip pentru ambii genitori!


SINDROAME GENETICE si MALFORMATII
CONGENITALE DE CORD LA COPIL

Dr.Andreea Rchian
GENERALITATI

30% din copiii cu MCC asociaza un SG crestere a morbiditatii


si mortalitatii acestor pacienti

Exista o relatie bine definita intre anumite SG si prezenta MCC in


cadrul acestora

Intelegerea bazei genetice poate duce la imbunatatirea


diagnosticului si a abordarii acestor pacienti
SINDROAME GENETICE

TRISOMIA 21
DELETIA 22q11
SINDROM NOONAN/LEOPARD
SINDROM TURNER
SINDROM MARFAN
SINDROM WILLIAMS
ALTE SINDROAME: trisomia 13 si 18, sdr VACTERL, Alagille,
Cantrell,Holt-Oram
TRISOMIA 21

1:700 de nou nascuti

Aprox. 50% prezinta MCC

Studiile genetice au aratat prezenta unei zone critice pe cr 21,


responsabila de MCC
Frid et all 1999 Freeman et all 2008
219 pacienti 1469 pacienti
% MCC 48 44
CAVC 41 39
DSV 24 19
DSA 22 23
PCA 8 9
CoAo 1 1
T Fallot 2 6
Altele 2 3
Bazele genetice

Supraexpresie
G pt colagen tip VI
Integrina 2 CAVC
G pt colagen tip XVIII

Genele implicate:

Factorii de mediu!!!

Alte gene implicate: CRELD, GATA, BMP


DELETIA 22q11
1-2: 2000 de nou nascuti (in SUA)
Microdeletie pe cr 22q11
sdr.DiGeorge/velocardiofacial
75% prezinta MCC
Gena TBX1 zona de deletie critica
SINDROM NOONAN/ LEOPARD

1:1000-2500 de nou nascuti


50% prezinta mutatia genei PTPN1(cr12q22)
13% mutatia genei SOS1
3-17% mutatia genei RAF1
<5% mutatia genei KRAS
NOONAN
Exon 3,8
Mutatia genei PTPN1
Exon 7, 12 LEOPARD

+ S.Costello
S.cardio-facio-cutanat
Neurofibromatoza tip 1
S.NOONAN

S.LEOPARD
Sindrom Noonan
50% stenoza de valva pulmonara
10% cardiomiopatie hipertrofica
10% DSA
Altele: stenoza aortica, DSV, insuficienta mitrala

KRAS stenoza pulmonara/CMH


SOS1 stenoza v pulmonara+/-DSA si anomalii ectodermale
RAF1 CMH

Sindrom Leopard
80% CMH
SINDROM TURNER

20-56% prezinta MCC

Prevalenta lor difera in functie de


cariotip:
monosomie>mozaicism>aberatii
structurale
Cel mai frecvent: anomalii de
valva aortica(24%) si CoAo(14%)
SINDROM MARFAN
AD, mutatia genei fibrilin 1 de pe cr 15
Anomalii musculoscheletale, oculare si CV
70-80% din cazuri prezinta anomalii CV:
Malformatii ale aortei disectie
aortica
Prolaps de valva mitrala
+/- anomalii ale a pulmonare
SINDROM WILLIAMS

Deletie cr 7q11.23

Asociaza facies caracteristic, retard mental, anomalii cardiace,


hipostatura

75% din cazuri prezinta MCC deletia genei elastinei

Cel mai frecvent: stenoza aortica supravalvulara


TRISOMIA 13 si 18

Asociaza DSV, Tetralogie Fallot, CAVC, CoAo


SINDROM VACTERL

V anomalii ale vertebrelor


A atrezie anala/ imperforatie anala
C anomalii cardiace: DSV/ DSA
T fistule traheoesofagiene
E atrezie esofagiana
R anomalii renale
L anomalii la nivelul degetelor: poli/sindactilie
SINDROM ALAGILLE

Sindrom ce cuprinde anomalii ale:


o Ficatului : paucitate de ducte biliare
o Cord : afectare a a.pulmonare
o Ochi : embriotoxon posterior
o Fata : facies caracteristic
o Schelet : anomalii vertebrale

Anomaliile cardiace 90-97%


67% prezinta stenoza pulmonara
7-16% tetralogie Fallot
DSV, DSA, StAo, CoAo
SINDROM CANTRELL
(SDR TORACO-ABDOMINAL)

Anomalie Xq25
Pentalogie: omfalocel
hernie diafragmatica
anomalii la nivelul sternului
dextropozitie/dextrocardie
MCC: DSV si/sau diverticul VS
SINDROM HOLT-ORAM

Cuprinde anomalii ale membrelor superioare, anomalii cardiace si


de conducere

75% prezinta MCC:DSA tip OS, DSV

+/- bradicardie sinusala, BAV grad 1


INFECTIA
TOXOPLASMOZA (1:4000 ?)
TORCH
Manifestri
retard al dezvoltrii fetale;
hidrocefalie, hidroanencefalie;
microcefalie, surditate, convulsii;
calcifieri periventriculare;
microftalmie, anoftalmie;
corioretinit, cataract;
hepatosplenomegalie, icter.

Riscul la ft:
- riscul infeciei este de 40% dar numai 15% dezvolt forma sever a bolii, iar 20% boal de
gravitate medie.
RUBEOLA (<1:100.000 ?)

Manifestri:
pierderea auzului;
retard mintal;
malformaii cardiace;
cataract, microftalmie, glaucom;
retard al dezvoltrii;
trombocitopenie;
hepatosplenomegalie;
leziuni osteolitice metafizare.

Riscul la ft:
- ansa" de malformaie este de 80% n primul trimestru;
40% risc de malformaie n sptmniile 13-14.
Rubeol congenital = Sdr Gregg

- surditate 58%
- retinopatie/cataracta/microftalmie 43%
- MCC: St AP, PCA 50%
microcefalie Cataracta din rubeola
HSM congenital
PTI, rash caracteristic
INFECTIA CU CITOMEGALOVIRUS (1:500)

Manifestri eseniale:
retard al dezvoltrii intrauterine;
microcefalie, retard mintal;
hidrocefalie, convulsii;
calcifieri intracraniene;
corioretinit, atrofie optic;
icter cu BD ;
hepatosplenomegalie;
trombocitopenie.

Riscul la ft:
- 0,5-2% din nou-nscuii vii au infecie congenital;
- 10% din copiii infectai au simptome la natere.

Comentarii:
- 25% din copiii cu microcefalie au infecie congenital cu citomegalovirus.
Citomegalovirusul (CMV) aparine familiei Herpesviridae.
Genomul su este constituit dintr-un ADN de 230.000 de perechi de baze; analiza molecular a
diferitelor sue de CMV a permis demonstrarea unei omologii nucleotidice de 80% ntre aceste
sue, comparate cu sua de referin.

CMV are ca inte principale celulele cu distribuire ubiquitar (celule epiteliale i endoteliale),
leucocitele circulante i unele celule parenchimatoase specializate (neuroni, celule hepatice sau
ale tractului digestiv).

Dup contaminare, diseminarea se efectueaz pe cale hematogen.

Infecia cu CMV este caracterizat printr-un ciclu lung de replicare viral i o multiplicitate a
locurilor de laten.

Infeciile secundare prin reactivarea genomului endogen sunt posibile ncepnd cu aceste locuri
de laten.
Reinfecia printr-o nou su este de asemenea posibil.
Infecia materno-fetal
Transmisia infeciei cu CMV se face prin pasaj transplacentar al celulelor infectate n cursul unei
viremii materne.

n caz de primoinfecie matern, infecia este transmis la ft n 40-50% din cazuri.

Posibilitatea transmisiei infeciei la ft de ctre femei deja imunizate este dovedit.

Vrsta gestaional n momentul primoinfeciei nu joac nici un rol fa de nivelul de transmisie


a infeciei, dar este important fa de severitatea infeciei fetale i neonatale.
Datele de epidemiologie arat c infecia cu CMV este cea mai frecvent dintre infeciile virale
congenitale (!).
Diagnosticul infeciei materno-fetale cu CMV poate fi suspectat n faa unor semne prezente la
mam sau la ft (ecografic!). Depistarea sistematic n cursul sarcinii ar fi foarte util, dar ea
este departe de a fi generalizat, chiar n rile dezvoltate.
Diagnosticul de primoinfecie matern se bazeaz, de rutin, pe apariia de IgM, de IgG i o
cretere a nivelului IgG la 2 prelevri la interval de 15 zile.

Diagnosticul interesrii fetale cu CMV se bazeaz pe punerea n eviden a virusului n lichidul


amniotic.
Ecografia fetal caut semnele de interesare ale SNC i permite depistarea:
unei microcefalii;
a calcifierilor periventriculare;
a dilataiei ventriculare;
a hipoplaziei cerebeloase.
Se pot, de asemenea, s se pun n eviden calcifieri hepatice sau intestinale, zone hiperecogene
intra-abdominale, colecii lichidiene diverse (pleurale, pericardice), mai rar un retard al creterii
intrauterine.

Ecografia joac, deci, un rol primordial n recunoaterea celor mai multe leziuni induse de CMV,
dar uneori ridic problema indicrii unui RMN la ft care poate da detalii diagnostice, inclusiv
ischemia parenchimatoas.
La natere, diagnosticul de infecie congenital cu CMV este pus pe baza excreiei urinare a
virusului de ctre nou-nscut n primele 10-15 zile de via.
90% dintre nou-nscui sunt asimptomatici, dar risc s dezvolte ulterior sechele n 10% din
cazuri. n mod deosebit, surditatea este gsit n 7% din cazuri, de la o surditate uoar
unilateral la o surditate bilateral profund. Retardul mental i microcefalia survin n 2-7% din
cazuri.
Invers, infeciile simptomatice survin la 10% din nou-nscui infectai, 5% avnd o form
generalizat, clasica boal cu incluzii citomegalice i 5% o form mai uoar sau atipic.
Anomaliile neuro-radiologice trebuie cutate n toate cazurile.

Principala complicaie ocular este corioretinita, care trebuie depistat, cu perseveren !

n sfrit, surditatea este handicapul cel mai frecvent, care poate afecta pn la 60% din copii.

Mortalitatea poate atinge 30% n formele severe.

Viitorul pe termen lung a formelor simptomatice este foarte rezervat, n studiile mai vechi, 90% din
supravieuitori prezentnd un retard psiho-motor cu microcefalie i surditate.
Ganciclovirul, nucleosid sintetic analog cu 2-desoxiguanina, activ asupra virusurilor din grupul
herpes, este un antiviral virustatic foarte puin absorbit (mai puin de 10%), ceea ce explic
utilizarea sa pe cale venoas !

El este activ dup metabolizarea sa de fosfodiesteraza UL 97 exprimat n toate celulele


infectate, indiferent care ar fi faza de activitate a virusului, i care convertete Ganciclovirul ntr-un
derivat monofosfat transformat secundar de ctre kinasele celulare n ganciclovir trifosfat, forma
activ a produsului.

Efectele indezirabile cele mai frecvent comunicate sunt:


- hematologice (leuco-neutropenie, trombocitopenie, anemie)
- digestive (greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale).

Efecte teratogene au fost puse n eviden la iepure i oarece, n doze apropiate de cele utilizate n
terapeutica uman.

Au fost comunicate efecte i asupra gonadelor nou-nscuilor de sex masculin.


Aceste efecte limiteaz utilizarea acestui medicament la femeia nsrcinat.
HERPES SIMPLEX (1:100.000)

Manifestri:
hidrocefalie, microcefalie, retard mintal;
corioretinit;
surditate.

Dac infecia survine n trim. III:


retard al dezvoltrii ponderale;
vezicule;
aplazia cutis.

Riscul la ft:
- 25% risc de avort n primele 20 de sptmni.

Comentarii:
- la 95% din nou-nscuii cu boal herpetic contaminarea se face n timpul/ dup
natere.
VARICELA (1-5:25.000)

Manifestri:
hipoplazia extremitilor;
atrofie cortical;
leziuni ale pielii;
anomalii oculare.

Riscul la ft:
- riscul malformaiilor este, n general, mic el avnd totui o
importan n primele 20 sptmni.
SIFILISUL

Manifestri: Mai tardive


retard al creterii intrauterine; - anemie hemolitic;
hidrops; - dini Hutchinson;
uveit anterioar i posterioar; - nas "n a";
hepatosplenomegalie; - rash maculopapular;
periostit la oasele lungi. - osteocondrit;
- cheratit interstiial.

Riscul la ft:
-netratat, riscul infeciei este de 75-95% din totalul cazurilor.
Sifilis congenital- aspecte la nou- nascut Sifilis congenital aspecte tardive
BOLI MATERNE : 3,5 % din anomaliile grave

Diabetul zaharat (malformaiile nu au specificitate, cu excepia sindromului de regresie


caudal: agenezia scheletului sacro-coccigian, displazie a extremitii inferioare a mduvei
spinrii, cu atrofia i hipotonia membrelor inferioare, relaxarea sfincterelor);

Fenilcetonuria;

Hipertermia;

Anoxia (insuficien de hematoz, anemiile grave, tulburri circulatorii ale placentei).

SINDROMUL ALCOOLIC FETAL : risc de 30-50% la femeia alcoolica


o Retard al cresterii intrauterine
o Microcefalie, retard mental
o Paralizie cerebrala
o Unghii hipoplazice
HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Screening-ul neonatal ne arata o incidenta care variaza intre 1-5 / 1000 nou-nscui vii

Cea mai frecventa cauza de retard mental la copil (care poate fi prevenita)

Ambele forme, dobndite & congenitale sunt legate de deficitul de iod

Diagnosticul este usor si tratament precoce este benefic


CONGENITAL DOBANDIT
Defecte enzimatice familiale Deficitul de iod

Deficitul de iod (cretinism endemic) Tiroidit autoimuna


Tiroidectomie sau terapie RAI
Aportul de goitrogens n timpul sarcinii
Deficit de TSH sau TRH
Defecte pituitare
Medicamente (iodur & cobalt)
Idiopatice
Idiopatice
Mai puin de 1% din T4 i T3 este liber n plasm.

La natere nivelul T4 se apropie de nivelul matern, dar crete rapid n timpul primei
sptmni de via.

TSH ridicat n primele 5 zile de via poate da screening-ul fals pozitiv neonatal

T4 i T3 sunt regulatoari ai TSH prin feed-back

Secretia TSH este stimulat de agoniti alpha-adrenergici

Secreia de TSH este inhibat de:


Dopamina
Bromocreptina
Somatostatina
Corticosteroizii
T4 este scazut:
Nou-nscui premature
Hipopituitarism
Sindrom nefrotic
Ciroza
Enteropatia cu pierdere de protein
Medicamente:
Steroizi
Phenitoin
Salicilati Hormoni tiroidieni sunt eseniali pentru:
Sulfonamide
Testosteron Creterea liniar i dezvoltare pubertar

T4 este crescut: Dezvoltarea normal a creierului i funcia


Tiroidita acuta
Hepatita acuta Producia de energie
Estrogeni
Clofibrat Mobilizare a calciului din oase
Sarcina
DATE CLINICE:
Vrsta gestaional> 42 sptmni Piele uscata, palida & marmorata

Greutatea la natere> 4 kg Linie de insertie a parului jos situate

Fontanela posterioara deschisa Hipotermia & cianoz periferic

Facies grosier Falimentul cresterii

Macroglosia Retard VO

Voce ragusita Anomalii ale scheletului:

Constipaie & distensie abdominal Proportii infantile

Probleme de alimentare i vrsturi Exagerarea lordozei lombare

Edemul membrelor inferioare & picioare Eruptie dentara intarziata

Hernie ombilicala Mandibula hipoplazica

Icter prelungit FA se inchide tardive


HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL

Defect primar al tiroidei: de obicei, asociat cu gu.

Secundar unor leziuni hipotalamice sau hipofizare: nu este asociat cu gu.

2 tipuri distincte de prezentare:

Neurologice, cu surditate & ataxie

Mixodematous cu nanism & dismorfism

Depistarea precoce prin screening-ul neonatal

Indice ridicat de suspiciune la toi copiii cu risc crescut

Prezentare clinic sugestiva

Confirmare diagnostic prin teste de laborator adecvate


LABORATOR:

T4 scazut

TSH crescut

Colesterol

Anemie (normo, micro sau macrocitar)

Rx: cardiomegalie

ECG: microvoltaj i bradicardie

Radiografie
VO intarziata, epifize incurbate
Coxavara & coxa plana

Ecografie tiroidiana
TRATAMENT:

Terapia de substitutie pe toata durata vietii

L-Thyroxin este medicamentul de electie

Doza 10 microg/kg/zi la copilul mic

Apoi 25 microg/kg/zi la adolescent

Se poate creste cu 25 microg la fiecare 2 saptamani pana cand nivel T4 este corespunzator

Se verifica: TSH, FT4, CST, TG, ASAT, ALAT, LDH, CPK, AgCE
COMA MIXEDEMATOASA
Lipsa senzoriului, hipoventilatie, bradicardie, hipotensiune, hipotermie

Precipitata de:
Infectii
Trauma
Expunere la frig
Probleme CV
Medicamente

Prognostic bun pentru cretere liniar i fizica chiar dac tratamentul este ntrziat, dar pentru
dezvoltarea mentala si intelectuala tratament precoce este esenial.

Uneori, tratamentul precoce poate s nu reueasc s previn tulburarile mentale din cauza
deficienei severe ide hormoni tiroidieni intrauterin.
Hiperplazia adrenala congenitala:

Este o tulburare familiala a biosintezei de steroizi la nivelul suprarenalei

Transmitere AR

Defectul este exprimat ca fiind un deficit enzimatic

5 Enzime sunt importante din punct de vedere clinic:


21-hidroxilaza
11-b-hidroxilaza
17-a-hidroxilaza
3-b-Hsteroid dehidrogenaza
20,22 desmolaza
Deficit de enzim determin reducerea n produse finale, acumularea de precursori ai
hormonului i creterea produciei de ACTH.

Tabloul clinic reflect efectele produciei inadecvate de cortizol si aldosteron i producia


crescut de androgeni si metaboliti steroizi.
Cel mai frecvent deficit enzimatic, >80% din cazuri

Incidenta 1:5.000-15.000 nn vii

Se caracterizeaza prin productiei de cortizol si aldosteron si productiei de progesteron si 17-OH


progesteron

Metabolitii urinarI 17-cetosteroizii sunt crescuti

Aldosteron : hiponatriemie si hiperkaliemie; activitatea plasmatica a reninei este crescuta

Deficit partial enzimatic: pacientii nu prezinta diselectrolitemii (deficitul de aldosterone nu este exprimat)

Excesul de androgeni duce la virilzare de fete si ambiguitate sexuala si scrot hiperpigmentat la baieti

Exista doua forme:


Clasica (virilizare precoce cu/fara pierdere de sare)
Non-clasica (virilizare tardiva)
DEFICITUL DE 11 beta HIDROXILAZA:
5-10 % din cazuri

activitatea reninei plasmatice 11-Deoxicortozilul si 11-Deoxicorticosteronul

Deoxicorticosteronul activitate mineralocorticoida retentie de sare HTA si alcaloza hipokaliemica

Androgenii - virilizarea fetelor

DEFICITUL DE 17alpha HIDROXILAZA:


Caracteristici similar c 11betaHy

Cu exceptia ca androgenii sunt scazuti astfel ca nu apare virilizarea la fete si ambuitatea sexuala la
baieti
DEFICITUL DE 3 beta HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA

DHEA care este convertit in testosterone in tesuturi

Virilizare la fete si ambiguitate sexuala la baieti


Date clinice sugestive:

Crestere accelerata cu VO avansata

Pseudohermafroditism la fete

Pubertate precoce izosexuala cu testiculi mici la baieti

Criza adrenala cu pierdere de sare cu acidoza metabolica/ HTA cu alcaloza hipokaliemica

Cortizol scazut cu androgeni crescuti

ACTH crescut, 17-OH progesteron, 17-cetosteroizi etc

Forma non-clasica la pubertate: hirsutism, oligomenoree, infertilitate !!!


TRATAMENT:

SUBSTITUTIE CU STEROIZI

TRATAMENT SUPORTIV LA NEVOIE

TOATA VIATA

CHIRURGIE PLASTICA IN CAZ DE AMBIGUITATE SEXUALA

CONSULT GENETIC

SUPORT PSIHOLOGIC

CRIZA ADRENALA :

Ser fiziologic 20ml/kg bolus iv

Se continua apoi cu Ser fiziologic 3200ml/mp/zi

In caz de hipoglicemie glucoza 10%


Glucocorticoizii :

Hidrocortizon 10-15mg/mp/zi divizat in 3 prize

In criza adrenala doza se poate dubla

Scop: sa supresam productia de ACTH

Mineralocorticoizii:

Fludrocortizon acetat 0.05-0.2 mg/zi in doza unica pentru cei cu pierdere de sare

O noua abordare:

1. Glucocorticoid (supresam ACTH si productia de androgeni)

2. Mineralocorticoid (sa scadem concentratia de angiotensina II)

3. Inhibitor de aromataza (incetineste maturarea osului)

4. Flutamida (blocant de andogen pentru a reduce virilizarea)