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ARTIGO de reviso

Correlao entre obesidade, adipocinas


e sistema imunolgico
Correlation between obesity, adipokines and the immune system

Marcos Regini da Silveira 1

Anelena Bueno Frollini 1

Rozngela Verlengia 1

Cludia Regina Cavaglieri 1

Resumo A obesidade considerada um problema de sade mundial e o aumento de sua


incidncia, riscos e consequncias so cada vez mais preocupantes. Essa enfermidade ca-
racterizada pelo acmulo de tecido adiposo no organismo. Atualmente, muitos estudos esto
direcionados obesidade e as comorbidades associadas a esta patologia, visando esclarecer
os mecanismos envolvidos. O tecido adiposo um rgo dinmico que secreta vrios fatores,
dentre eles as adipocinas. As adipocinas so peptdeos bioativos secretados pelos adipcitos
e so importantes na regulao energtica, resposta inflamatria e imunolgica. Entre as
adipocinas mais estudadas esto a leptina, adiponectina e resitina. O objetivo desta reviso
foi reunir informaes sobre as adipocinas estudadas (leptina, adiponectina e resistina) e
suas relaes com a resposta imunolgica em indivduos obesos, e a susceptibilidade desses
pacientes infeces. A partir dos dados encontrados na literatura algumas constataes
podem ser realizadas. Os nveis circulantes dessas adipocinas esto diretamente associados
ao grau de obesidade apresentado pelo indivduo. Elevadas ou baixas concentraes cir-
culantes das adipocinas estudadas podem acarretar benefcios ou prejuzos competncia
imunolgica, fazendo com que pessoas obesas sejam mais susceptveis a infeces e infla-
maes que indivduos eutrficos.
Palavras-chave: Obesidade; Adipocinas; Leptina; Adiponectina; Resistina; Sistema
imunolgico.

Abstract Obesity is a worldwide health problem and the increase in its incidence, risks and
consequences are a matter of growing concern. Obesity is characterized by the accumulation of
fat in the body. Many studies are currently investigating obesity and associated comorbidities in
an attempt to clarify the mechanisms involved. Fat tissue is a dynamic organ that secretes several
factors, including adipokines. Adipokines are bioactive peptides secreted by fat cells, which are
important for energy regulation and inflammatory and immune responses. Leptin, adiponectin
and resistin are the most studied adipokines. The aim of this review was to gather information
1 Universidade Metodista about these adipokines (leptin, adiponectin and resistin) and their relationship with the immune
de Piracicaba. response in obese individuals, as well as the susceptibility of these patients to infections. The results
Piracicaba, So Paulo, of the literature review permit some observations. The circulating levels of these adipokines are
Brasil.
directly involved in the degree of obesity of the patient. High or low circulating concentrations
Recebido em 01/09/08
of these adipokines may have beneficial or negative effects on immune competence, with obese
Revisado em 10/12/08 patients being more susceptible to infection and inflammation than eutrophic individuals.
Aprovado em 25/02/09 Key words: Obesity; Adipokines; Leptin; Adiponectin; Resistin; Immune system.

Rev Bras Cineantropom Desempenho Hum 2009, 11(4):466-472


INTRODUO dongos. A mutao desse gene, ou sua deficincia,
acarreta obesidade severa e diabetes tipo II nesses
Atualmente, a obesidade um dos maiores proble- animais7,8,9.
mas de sade pblica em muitos pases, tanto pelo A leptina produzida pelo tecido adiposo e
seu impacto na expectativa mdia de vida como tambm por outros tecidos como placenta, medula
pela piora na sua qualidade, sendo considerada uma ssea, estmago, msculo e talvez no crebro9. Alm
epidemia global. disso, interessante observar que algumas citocinas
Dados cientficos comprovam a associao da como TNF-, IL-1 e IL-6 aumentam a expresso
obesidade a outras doenas como, por exemplo, de RNAm para sntese de leptina7,9.
diabetes, hipertenso, doenas cardiovasculares, A leptina age atravs da ativao de receptores
dislipidemias, aterosclerose e algumas outras formas especficos classificados em seis isoformas (OBRa,
de cncer, representando, portanto, um grande OBRb, OBRc, OBRd, OBRe e OBRf), que so
problema para a sade. A obesidade se caracteriza divididos em longos, curtos e solveis6.
pelo acmulo de tecido adiposo localizado em todo Uma das funes mais claras da leptina ser
o corpo, e se define como uma doena de prevaln- um sinal aferente para o sistema nervoso central
cia crescente, sendo determinada pela associao (SNC) atravs de uma retroalimentao negativa
de vrios fatores: orgnicos, genticos, ambientais, que inibe a expresso do gene da leptina, e poste-
cultuais, alimentares e emocionais3. riormente, controla a ingesto alimentar, regula o
O tecido adiposo conhecido por possuir vrias tecido adiposo, peso corporal e apetite6,8.
funes, entre elas: armazenamento de energia, No hipotlamo, a leptina desenvolve um im-
regulao hormonal dos sistemas homeostticos, ter- portante papel na regulao do balano energtico,
mognese e proteo de impacto contra as vsceras. atuando de duas maneiras. A primeira, estimulando
Alm disso, tem uma importante funo endcrina, a expresso de neuropeptdeos (anorexgenos) liga-
pois secreta uma variedade de protenas sintetizadas dos aos mecanismos de inibio da ingesto alimen-
e liberadas pelos adipcitos, denominadas adipo- tar (pro-pio-melanocortina. POMC e transcrito
cinas. Estas adipocinas tm diferentes funes, relacionado cocana e anfetamina CART)
como: regulao de apetite e balano energtico, e aumento do gasto energtico total, atravs de
imunidade, sensibilidade insulina, angiognese, inervao simptica6,8,9. E a segunda, inibindo a
inflamao e resposta de fase aguda, presso sangu- expresso do neuropeptdeo Y (NPY) e peptdeo
nea e metabolismo de lipdeos4. Dentre as adipocinas agouti (AgRP), envolvidos nos mecanismos de
mais conhecidas e estudadas no ambiente cientfico aumento da ingesto alimentar e na reduo do
esto: leptina, adiponectina e resistina. gasto energtico9,10.
No fcil descrever a unidade funcional dessas A mediao da leptina na energia homeost-
adipocinas, porm, pode-se afirmar que muitas des- tica, ou seja, a liberao e captao energtica so
sas adipocinas so ligadas imunidade e inflamao, controladas pelas vias hipotalmicas, enquanto
uma vez que foram estabelecidos paralelos (relaes) outros efeitos so mediados por tecidos perifri-
entre os adipcitos e as clulas imunolgicas5. cos, incluindo msculo e clulas pancreticas11.
Dessa forma, o objetivo da presente reviso foi Quando a concentrao de leptina diminui atravs
esclarecer associaes da leptina, adiponectina e do jejum ocorre a supresso do eixo- hipotalmico-
resistina com a obesidade (tecido adiposo) e suas pituitrio-gonadal sinalizando a fome12. Uma
relaes com a resposta imunolgica nesses indiv- exposio prolongada ao jejum diminui os nveis
duos. Para tanto, realizou-se uma reviso literria plasmticos de leptina, ao passo que alimentao
de artigos nacionais e internacionais relacionados excessiva aumenta sua concentrao. A leptina
ao tema, nos portais cientficos da Capes: Pubmed, fica aumentada tambm por TNF-, estrognio e
Scielo e Highwire. diminuda com cidos graxos livres e Hormnio do
Crescimento (GH)13.
Leptina Sugere-se que a leptina possui um papel mo-
dulador da resposta imune, atuando em processos
Conhecida atualmente como hormnio da sacie- inflamatrios e patologias imuno-mediadas. Em
dade, sendo o nome leptina derivado do grego lep- outros tecidos, a leptina possui funes metabli-
tos, que significa magro6. um hormnio peptdico cas importantes como: secreo de insulina pelo
formado por 167 aminocidos e peso molecular de pncreas, produo de glicose heptica no fgado
16 kDa, transcrito a partir do gene ob em camun- e captao de glicose pelo msculo14.

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Correlao entre obesidade, adipocinas e sistema imunolgico Silveira et al.

Nos humanos, a expresso do gene ob est neutrfilos e a proliferao de moncitos in vitro


relacionada com o tamanho da massa de gordura circulantes5. O xido ntrico sintetase (NOS) e es-
corporal e 75% mais alta em mulheres obesas pcies reativas de oxignio (ROS), produzidos pela
que em homens obesos, o que sugere a influncia leptina, tambm induzem ativao, proliferao
de hormnios sexuais na sua regulao15. Assim, e migrao de moncitos circulantes5.
quanto maior a quantidade de tecido adiposo, maior Essas evidncias seriam sempre as mesmas, se
a concentrao de leptina produzida e liberada na os modelos de clulas utilizadas fossem de indiv-
circulao, uma vez que o percentual de gordura duos obesos com deficincia gentica a leptina,
influencia nessa liberao9. uma vez que por no existir defeitos nos receptores
Existem vrios mecanismos relacionados com a dessa adipocina, as clulas responderiam da mesma
liberao de leptina tais como jejum, glicocortici- forma ao estmulo externo da leptina17. Porm, na
des, atividade simptica, insulina, exerccio fsico e forma mais comum da obesidade, em que ocorre
alteraes do balano energtico, que podem alterar hiperleptinemia, causada por deficincia gentica
as concentraes desse hormnio intrinsecamente associada a uma resistncia leptina, observa-se
associadas com a massa gorda8. Por outro lado, ou- prejuzos variveis na resposta imune, dos quais o
tros hormnios como os estrgenos, estimuladores, mais preocupante se refere ao aumento no nmero
catecolaminas e andrgenos (testosterona) podem de infeces17.
atuar inibindo a secreo da leptina16. Nesse contexto, de acordo com Juge-Aubry
A leptina possui outros papis importantes no et al.19 a insensibilidade do receptor de leptina
organismo como: envolvimento na funo reprodu- identificado pelas clulas T como um estado de
tiva, hematopoiese, angiognese, resposta imune e deficincia de leptina, o que induz a uma disfuno
formao ssea9. Algumas evidncias mostram que do sistema imunolgico similar produzida pela
a presena circulante elevada de leptina pode estar desnutrio19.
relacionada com a resistncia dessa protena na Shamsuzzaman et al.20 investigaram 100 vo-
obesidade8. Essa resistncia pode estar ligada a um luntrios, homens e mulheres, e verificaram forte
defeito no transporte de leptina ao sistema nervoso relao positiva entre leptina e Protena-C-Reativa
central. A resistncia ocorre por dois motivos: o (PCR), concluindo que leptina e PCR desempe-
transporte saturado de leptina atravs da barreira nham papel de ligao entre mecanismos metab-
hemato-enceflica e anormalidade na ativao do licos, inflamatrios e doenas cardiovasculares20.
receptor de leptina e transduo de sinal. Bull et al.21 realizaram estudo com 100 sujeitos
A descoberta da leptina como um hormnio de ambos os sexos, e a anlise de seus resultados
regulador do peso corporal possibilita encontrar sugerem que leptina e TNF-, aumentados na obe-
solues e favorecer as pessoas que tm dificuldade sidade, podem induzir produo de IL-6, PCR e
na perda de peso, j que ela leva informaes sobre outros fatores inflamatrios de fase aguda. Segundo
a quantidade de energia armazenada em forma de os autores, esse estado inflamatrio, considerado
gordura para o crebro (sinalizando a saciedade) e de baixo grau, pode contribuir para o aumento
tambm determina mudanas no comportamento do risco de diabetes e doenas cardiovasculares, e
alimentar e gasto energtico. embora a magnitude dessa inflamao seja baixa, a
cronicidade desse baixo grau pode ser decisivo para
Leptina e sistema imunolgico a progresso da obesidade e de suas comorbidades21.
Em outra pesquisa, Reilly et al.22 encontraram asso-
Desde os ltimos dez anos, estudos relacionam ciao entre nveis de leptina e calcificao arterial
a leptina com o sistema imune, analisando seus coronariana, sugerindo que a leptina pode fornecer
efeitos imunomoduladores17. uma maior percepo de risco a pr-aterosclerose
A leptina possui efeitos pr-inflamatrios que associado com a adiposidade22.
previnem algumas doenas infecciosas5,18. No sis- Analisando as evidncias cientficas citadas
tema imune, a leptina aumenta a produo de cito- acima, podemos sugerir, atravs de hiptese, que
cinas, a adeso e a fagocitose em macrfagos, alm o aumento dessa adipocina encontrado em indi-
de estimular a proliferao das clulas T, levando vduos obesos causaria um comprometimento na
ao aumento da competncia imunolgica9,17. resposta imunolgica, fazendo com que esses sejam
Em moncitos e macrfagos, a leptina aumenta mais suscetveis a doenas infecciosas e inflamaes
a produo de citocinas pr-inflamatrias como do que indivduos eutrficos.
TNF-, IL-6 e IL-12, e estimula a ativao de

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Adiponectina Adiponectina e sistema
imunolgico
A adiponectina uma protena plasmtica de apro-
ximadamente 30 kDa, relativamente abundante, Ao contrrio de outras adipocinas, a adiponectina
que secretada especificamente pelo tecido adiposo, possui funes imunolgicas anti-inflamatrias,
sendo sua expresso maior no tecido adiposo subcu- pois age como proteo para fatores cardiovascu-
tneo do que no visceral18,23. Segundo Fantuzzi et lares e aumenta a sensibilidade insulina5.
al.5, a adiponectina circula em altas concentraes Algumas citocinas, como IL-6 e TNF- so
no sangue humano (bem mais alta comparada com poderosos inibidores da secreo e expresso
a leptina) e possui vrias atividades biolgicas5. de adiponectina17. A adiponectina, por sua vez,
Seus efeitos biolgicos dependem no somente regula a expresso de vrias citocinas pr e anti-
dos seus nveis circulantes na corrente sangunea, inflamatrias, produzindo a IL-10 e IL-1, alm de
mas tambm da especificidade tecidual e de seus suprimir a sntese de TNF-28. Alm disso, inibe
receptores, ADP-R1 e ADP-R224. tambm a ativao do fator kB (NF-kB) em clulas
A adiponectina aumenta a oxidao muscular endoteliais e interfere na funo de macrfagos29.
dos cidos graxos e reduz a concentrao de glicose Assim, pode-se destacar que os nveis de adipo-
plasmtica atravs do AMPK (adenina monofosfato nectina so inversamente correlacionados com os
quinase)18. nveis de alguns mediadores inflamatrios, como
Sua sntese e secreo so reguladas por diver- IL-6, TNF- e protena-C- reativa17.
sos mecanismos. Ao contrrio da maioria das pro- Existe uma correlao negativa entre adipo-
tenas secretadas pelo tecido adiposo, a expresso nectina e PCR em humanos com aterosclerose.
de adiponectina diminui medida que o tecido Essa associao negativa fortalece a hiptese da
adiposo aumenta9,10,18,25. adiponectina como hormnio antagonizador do
Adipcitos pequenos secretam hormnios desenvolvimento de aterosclerose e inflamao vas-
insulina-sensvel, adiponectina, leptina e outros cular27. Esse processo acontece, pois a adiponectina
peptdeos. Adipcitos grandes induzidos por uma inibe a adeso dos moncitos ao endotlio, reduz
dieta gordurosa causam diminuio da produo a diferenciao mielide, a produo de citocinas
de hormnios insulina sensveis, resultando em pelos macrfagos e a fagocitose17,27. Inibe, tambm,
resistncia insulina. Concentraes sricas de a produo e ao de TNF- e suprime a transfor-
adiponectina so menores em indivduos obesos mao dos macrfagos em clulas espumosas (foam
com estado de resistncia insulina, uma vez que se cells), isto , a ligao entre inflamao vascular e
correlacionam negativamente com a porcentagem aterosclerose10,24.
de gordura corprea, tolerncia oral de glicose, A adiponectina, atravs da reduo dos nveis
insulina plasmtica em jejum, alm de fatores de de triglicrides no msculo e fgado, reduz a re-
risco cardiovascular, como presso arterial, coles- sistncia insulina em ratos obesos. Esse efeito
terol total, LDL-colesterol, triglicrides e cido consequncia do aumento de molculas envolvidas
rico23. Por outro lado, foi encontrada correlao tanto na metabolizao de cidos graxos, quanto
positiva com a utilizao de glicose durante clamp na dissipao de energia muscular24. importante
euglicmico e com nveis HDL-colesterol26. destacar que a resistncia insulina em ratos lipoa-
Isso mostra que o declnio da adiponectina trficos foi totalmente revertida com a combinao
acompanhado pelas mudanas apontadas, pode es- de ingesto de doses de adiponectina e leptina, mas,
tar relacionado ao IMC e massa gorda do indivduo, utilizando essas doses separadamente, esse quadro
ou seja, as concentraes desse hormnio diminuem foi apenas parcialmente revertido30.
com a obesidade crescente. Outros fatores caracters- Essas evidncias indicam uma possvel utili-
ticos que influenciam na concentrao srica dessa zao teraputica, utilizando a adiponectina em
adipocina so sexo, idade, e estilo de vida. Mulheres alguns casos de doenas crnicas, principalmente,
possuem nvel de adiponectina circulante maior do na resistncia insulina e diabetes tipo 2, com o
que homens, o que reflete um efeito andrognico25. objetivo de prevenir doenas e/ou diminuir os riscos
Alm disso, a adiponectina possui efeitos anti- associados a elas, como aterosclerose, porm mais
aterognicos, ou seja, demonstra a capacidade de estudos precisam ser realizados para esclarecer
inibir a adeso de moncitos ao endotlio vascular, todos os mecanismos envolvidos.
a expresso de molculas de adeso e tambm a
expresso de TNF-27.

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Correlao entre obesidade, adipocinas e sistema imunolgico Silveira et al.

Resistina com a massa corporal, adiposidade e resistncia


insulina32,34,35. Outros estudos, no entanto, de-
A resistina pertence a uma famlia de protenas monstraram correlao positiva entre os nveis de
ricas em cistena, encontradas em regies de infla- resistina circulante e o IMC35,36.
mao, e representa a mais nova das adipocinas,
descoberta em 200123,30. Resistina e sistema imunolgico
secretada por moncitos e adipcitos, pos-
suindo cerca de 108 aminocidos e peso molecular Em humanos, a principal fonte de resistina surpre-
de 12.5 kDa10,31. endentemente no o adipcito, mas os macrfagos
Essa adipocina expressa, especificamente, e moncitos, o que sugere um importante papel
no tecido adiposo branco e sua secreo est for- inflamatrio5. Apesar de expressa e secretada em
temente relacionada resistncia insulina10,23. indivduos magros, seus nveis esto comumente
Sua expresso 15 vezes maior no tecido adiposo mais elevados na obesidade24.
visceral, em comparao com o subcutneo abdo- A resistina possui grande ao aterognica pelo
minal e glteo-femoral16. aumento da expresso de molculas de adeso in-
Segundo alguns autores, em humanos, a ex- tercelular-1 e antivascular-1 em clulas endoteliais
presso de resistina nos adipcitos reduzida, e vasculares e tambm pelo aumento da atividade
elevada nos macrfagos e moncitos, o que sugere do fator NF-kB, sinalizador para induo de adeso
um importante papel inflamatrio5,18. destas molculas31.
Os nveis de resistina aumentam na obesi- Embora a resistina tenha sido primeiramente
dade gentica ou induzida por dieta e, portanto, postulada como contribuinte para a resistncia
esto ligados resistncia insulnica associada insulina, cada vez mais evidencias indicam, tam-
obesidade. Seus efeitos no metabolismo da glicose bm, que essa adipocina est envolvida no processo
so antagnicos aos da insulina, pois promovem inflamatrio. Alguns agentes pr-inflamatrios
resistncia a esse hormnio por meio de aumento como TNF-, IL-6 e lipopolissacardeos podem
da glicognese heptica, tendo rpido efeito sobre regular a expresso do gene da resistina37.
este tecido31. Um estudo de Kunnari et al.38 mostrou que
A resistina regula, ainda, a diferenciao do adi- fatores inflamatrios so mais importantes na deter-
pcito por meio de mecanismo de retroalimentao minao da concentrao plasmtica de resistina
negativa, que limita a formao do tecido adiposo em do que valores da glicose e insulina. A resistina
resposta a aumento do consumo de energia18. plasmtica foi correlacionada com a razo cintura/
Estudos feitos com roedores obesos de- quadril, leuccitos do sangue, leptina, colesterol e
monstraram que a administrao de anticorpos presso arterial diastlica.
antirresistina diminuem a glicemia e melhoram Outra evidncia que liga a resistina inflama-
a sensibilidade insulina. Por outro lado, a admi- o que os nveis de resistina plasmticos foram
nistrao adicional dessa adipocina resultou em associados com vrios marcadores inflamatrios em
efeitos contrrios, como resistncia insulina e algumas condies patolgicas36. Estudos mostram
diminuio do transporte de glicose induzido pela que as pessoas que apresentavam sinais severos de
insulina32. Ainda assim, alguns autores sugerem que inflamao apresentaram concentraes signifi-
esses mecanismos relacionados resistina, precisam cantemente mais altas de resistina que indivduos
ser melhor esclarecidos33. sadios. Nas pessoas com sinais inflamatrios seve-
Para Guimares et al.10, existe uma expectativa ros, foi encontrada uma correlao positiva entre
de que a identificao do receptor dessa adipocina a resistina e os marcadores inflamatrios. Reilly
e das vias de sinalizao resultantes da alta ou et al.22 encontraram correlao entre os nveis
baixa expresso de resistina em ratos transgnicos, de resistina e marcadores de inflamao, como
possibilitem melhor entendimento sobre as funes TNF-, IL-6, lipoprotena associada a fosfolipase
biolgicas dessa adipocina. A2, investigando 879 indivduos22. Nesse estudo,
importante ressaltar que em estudos com os pesquisadores tambm observaram relao po-
humanos os resultados ainda no esto totalmente sitiva entre a concentrao de resistina e o ndice
esclarecidos. No foi identificada a expresso gnica de calcificao de artria coronariana, concluindo
da resistina em humanos magros, enquanto que, que a resistina pode representar um novo elo entre
em alguns estudos com obesos, ela foi identifica- sinais metablicos, inflamao e aterosclerose.
da, porm no foi verificada nenhuma correlao Kaser et al.39 demonstraram em sua pesquisa que a

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expresso de RNAm de resistina encontra-se for- entre obesidade, adipocinas e sistema imunolgico,
temente aumentada da mesma maneira que fatores uma vez que esta patologia multifatorial e suas
pr-inflamatrios como TNF-, IL-1 e IL-6, suge- relaes extremamente complexas. O entendi-
rindo que os nveis desse hormnio, aumentados em mento dessas relaes ser de grande importncia
humanos, podem ser uma ligao entre o processo para a pesquisa de novos tratamentos que buscam
inflamatrio e resistncia insulina39. Em pesquisa uma melhora da sade e da qualidade de vida de
realizada por Ohmori et al.40 foi encontrada associa- indivduos obesos.
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