REVISTA DE Patologa Respiratoria

Volumen 16 Nmero 1 Enero-Marzo 2013

Revisin

Papel de los anticolinrgicos en la enfermedad asmtica

I. Escribano Gimeno1, M.A. Ruiz Cobos2, S. Alonso Viteri3

Servicio de Neumologa. 1Hospital Universitario 12 de Octubre. 2Hospital Universitario del Henares. 3Hospital de Torrejn. Madrid.

Rev Patol Respir. 2013; 16(1): 14-20

Resumen
Los anticolinrgicos (AC) son escasamente utilizados en el asma a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC) en la que est muy extendido su uso. Las directrices para el manejo del asma recomiendan el uso
de AC nicamente durante las exacerbaciones, ya que los beneficios del uso de estos frmacos en la fase estable del asma an
no se han establecido. Estudios recientes han sugerido la implicacin del sistema colinrgico en la fisiopatologa y la patogenia
del asma, al demostrar la capacidad de las clulas epiteliales bronquiales e inflamatorias para sintetizar y liberar acetilcolina
(ACh) y para expresar receptores muscarnicos. La implicacin de estos receptores en la modulacin de determinados me-
canismos inflamatorios en el asma y en los cambios estructurales que conducen al remodelado apoya este concepto. Estas
consideraciones sugieren que los AC que actan bloqueando determinados receptores muscarnicos constituiran una alternativa
teraputica en esta enfermedad. En este sentido, una serie de trabajos, recientemente publicados, han demostrado que los
AC podran ser eficaces en el tratamiento del asma estable.
Palabras clave: Anticolinrgicos; Asma; Acetilcolina; Muscarnicos; Agudizacin; Bromuro de ipratropio; Bromuro de tiotropio.

Abstract
Anticholinergic agents are not usually chose for asthma treatment, compared with its widely use in Chronic Obstructive
Pulmonary Disease. The asthma guidelines only recommend its use in acute asthma exacerbations, and has not been fully
investigated its role in stable asthma. Recent studies have related the cholinergic system and asthma pathophysiology, as it
has been observed the secretion of acetylcholine and the expression of muscarinic receptors by the airway ephitelium cells and
inflammatory cells. These receptors play a regulatory role in inflammatory mechanisms and airway smooth muscle remodeling.
These findings suggest that anticholinergics are an alternative therapeutic agent and probably are useful in stable asthma as
adjuncts to other bronchodilator therapies.
Key words: Anticholinergics, Asthma; Acetylcoline; Muscarinic; Exacerbation; Ipratropium bromide; Tiotropium bromide.

Introduccin ciones de la enfermedad4,5. La ltima revisin de la Cochrane

Las recomendaciones actuales para el tratamiento del
asma de la Global Initiative for Asthma (GINA) recomiendan
doblar la dosis de corticoesteroides (CE) inhalados o aadir
un 2-adrenrgico de larga duracin (LABA) en los pacientes
que no alcanzan el control con dosis bajas de CE inhalados y
la adicin de frmacos como antileucotrienos, teofilinas, anti-
IgE y/o inmunosupresores (p. ej., corticoides sistmicos o
ciclosporinas)1-3, cuando los pacientes persisten sintomticos
y con obstruccin bronquial a pesar del tratamiento ptimo
con la combinacin LABA ms CE inhalado.
A pesar de que es bien conocido que el tono colinrgico
est incrementado en el asma por diferentes mecanismos,
el uso de los AC slo ha sido aceptado durante las exacerba-
apunta a que no existe justificacin para el uso rutinario de
estos agentes en el asma estable6 aunque, en las conclusio-
nes, los autores no excluyen que pueda haber un subgrupo
de pacientes que obtengan algn beneficio sintomtico al
utilizarlos. En este sentido, las directrices puntualizan que
los beneficios a largo plazo de los AC (ipratropio) no han
sido establecidos y slo mencionan su potencial utilizacin
en el asma estable como un broncodilatador alternativo para
pacientes que experimentan efectos adversos, tales como ta-
quicardia, arritmia y/o temblor, por el uso 2-adrenrgicos1-7.
La falta de control del asma en una proporcin conside-
rable de pacientes con el tratamiento ptimo disponible8-10;
la preocupacin que despiertan las publicaciones que cues-
tionan la seguridad de los LABA utilizados con regularidad

Correspondencia: Dra. Ins Escribano Gimeno. Servicio de Neumologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. 28041 Madrid. E-mail: ines-
escribano@yahoo.es. Recibido: Julio 2012; Aceptado: Noviembre 2012

14 Revista de Patologa Respiratoria Vol. 16 N1 - Enero-Marzo 2013


Figura 1. Esquema de la inervacin colinrgica en la va area y
localizacin de los receptores muscarnicos (M1, M2, M3) y nicotnico
(N). Los receptores M1 localizados en el ganglio parasimptico y
glndulas submucosas; los receptores M3 en el msculo liso, las
glndulas submucosas, clulas endoteliales y epiteliales, y los re-
ceptores M2 situados en las fibras presinpticas preganglionares y
posganglionares donde actan inhibiendo la secrecin de acetilcolina
(ACh) y, en el msculo liso bronquial.
en pacientes con asma11,12 y que sugieren estrategias para
minimizar el uso de las mismas13,14 y la incertidumbre relacio-
nada con la respuesta a los 2-adrenrgicos en los pacientes
asmticos que tienen un polimorfismo de nucletido nico
en el aminocido 16 (B16-Arg/Arg) en la regin codifican-
te del gen del receptor 2-adrenrgicos (ADRB2; pacientes
B16-Arg/Arg)15,16 son argumentos suficientes para considerar,
como una alternativa potencial, la utilizacin de un broncodi-
latador, con mecanismo de accin diferente, como tiotropio,
ya sea en sustitucin de los LABA en casos seleccionados o
en adicin a la combinacin (LABA + CE inhalado) cuando
no se alcanza el control.
Diferentes estudios ya haban analizado los beneficios de
la dosis de mantenimiento con AC en pacientes con asma17-20.
Una serie de publicaciones recientes21-23 han demostrado la
eficacia de tiotropio en diferentes escalones de gravedad del
asma y han despertado con fuerza la polmica.
En este documento se revisa el papel del tono colinrgico
en el asma y se resumen los datos disponibles sobre el uso
de AC, tanto en el asma aguda como en la fase estable de
la enfermedad.
Control colinrgico de la va area: sistema
colinrgico neuronal y no neuronal
El sistema colinrgico o parasimptico desempea un
papel esencial en la regulacin del tono bronquial al ser
la principal inervacin vegetativa de las vas areas en la
Revista de Patologa Respiratoria Vol. 16 N1 - Enero-Marzo 2013
Tabla 1. Tipos de receptores muscarnicos a nivel del aparato
respiratorio26.
Receptor Localizacin Accin
M1 Ganglios parasimpticos Facilita la transmisin
Glndulas mucosas sinptica
Pared alveolar Aumenta la secrecin
M2 Nervios postganglionares Inhibe la liberacin
Msculo liso bronquial de acetilcolina
M3 Msculo liso bronquial Broncoconstriccin
Glndulas submucosas Aumento de la
Clulas epiteliales secrecin
Clulas endoteliales
especie humana24-26. Pero, adems, est implicado en una
variedad de procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos27.
Las fibras colinrgicas presinpticas (rama eferente)
parten de diferentes reas del tronco cerebral y llegan a los
ganglios parasimpticos localizados en las paredes de las
vas respiratorias a travs del nervio vago, donde se produce
la sinapsis neural y surgen las fibras posganglionares (va
aferente), que inervan: la musculatura lisa, manteniendo el
tono de la va area; las glndulas submucosas, estimulando
la secrecin de moco; y los vasos sanguneos, produciendo
vasodilatacin10,24,28,29. Los nervios parasimpticos predomi-
nan en la va area proximal24 (Fig. 1).
Todos los efectos del sistema colinrgico estn mediados
por los receptores muscarnicos locales y ACh, su neuro-
transmisor. De los cinco subtipos diferentes de receptores
muscarnicos descritos, slo tres ejercen diferentes funciones
fisiolgicas y participan en el control del calibre de la va
area (M1, M2 y M3)28,30. Los receptores M1, localizados en
los ganglios parasimpticos, paredes alveolares y glndulas
submucosas, actan como facilitadores de la neurotrans-
misin liberando la ACh que acta sobre los receptores M3.
Los M1 emplazados en los nervios simpticos tambin mo-
dulan la neurotransmisin simptica y su activacin aumenta
la liberacin de noradrenalina (NA), oponindose as a la
broncoconstriccin. Los receptores M3 estn presentes en el
msculo liso y las glndulas submucosas y son los causantes
de la broncoconstriccin y la secrecin glandular. Por ltimo,
los receptores M2 que se encuentran en las terminaciones
nerviosas colinrgicas (nervios posganglionares) actan in-
hibiendo la liberacin local de ACh por lo que ejercen un
feed-back negativo en la accin vagal (autorreceptor)26,31
(Tabla 1). Estos ltimos, son los receptores ms abundan-
tes en el msculo liso bronquial donde tambin controlan
la broncodilatacin inducida por los -adrenorreceptores, al
inhibir la adenil-ciclasa26.
La ACh es el neurotransmisor clsico del sistema ner-
vioso perifrico, con capacidad de trasmisin ganglionar y
funcin efectora. La estimulacin del nervio vago libera ACh
en las fibras presinpticas que interacta con los diferentes
receptores muscarnicos localizados en los ganglios parasim-
pticos (receptores presinpticos), en las clulas diana del
msculo liso, las glndulas submucosas o los vasos (recep-
tores postsinpticos)25. La ACh liberada ejercera, a su vez,
una funcin de feed-back sobre los receptores muscarnicos
ganglionares, inhibiendo su liberacin. Por otro lado, evi-
15
dencias recientes indican que la ACh, no slo est presente
en la va colinrgica sino que tambin es sintetizada y libe-
rada por clulas no neuronales, como las clulas epiteliales
bronquiales, las clulas endoteliales, la fibra muscular lisa
o, las clulas del sistema inmune (linfocitos, macrfagos,
mastocitos, eosinfilos y neutrfilos)25,32,33. De esta forma,
segn la procedencia de la ACh, podra diferenciarse un sis-
tema colinrgico neuronal y uno no neuronal con dos roles
diferentes, el primero actuando como un neurotransmisor
clsico del sistema parasimptico y el segundo como una
citomolcula universal33 implicada entre otras funciones como
la modulacin de procesos inflamatorios34.
En el momento actual es difcil atribuir ciertos efectos
colinrgicos a la ACh no neuronal. No obstante, debe asu-
mirse que la ACh liberada desde las clulas no neuronales
puede unirse a los receptores muscarnicos y nicotnicos de
las diferentes clulas del pulmn y la va area y, que la ACh
(neuronal o no neuronal) est implicada en la aparicin de
los cambios estructurales que se producen en la va area
(remodelado), asociados a la inflamacin crnica31,35.
Diferentes estudios han demostrado la implicacin del sis-
tema colinrgico en la modulacin de las vas de sealizacin tambin hay evidencias sobre la disfuncin de los receptores
celular relacionadas con: la proliferacin y la diferenciacin
celular, con la organizacin cito-esqueltica de la clula, la
interaccin entre clula y clula, la actividad ciliar, la mi-
gracin y, la secrecin y absorcin de iones, agua y moco33.
Adems, se ha constatado que la ACh juega un papel en el
sistema de defensa y en la regulacin o modificacin de las
funciones del sistema inmune36.
Esta nueva y ms compleja visin del sistema colinrgico
pulmonar conduce a pensar en la contribucin de la ACh y
de los receptores muscarnicos en la patogenia del asma.
Implicaciones del sistema colinrgico en el asma
En condiciones normales existe una baja actividad tnica
basal en la musculatura bronquial que depende del tono
colinrgico. En el asma, existe un aumento del tono colinr-
gico de las vas areas, y de la respuesta broncoconstrictora
frente a determinados irritantes fsicos o qumicos mediada
por el sistema colinrgico26. Sin embargo, hay otros mecanis-
mos broncoconstrictores que pueden desempear un papel
relevante, como los mediadores inflamatorios histamina y
leucotrienos37.
Los mecanismos por los cuales algunos desencadenantes
son capaces de inducir broncoconstriccin e hiperreactivi-
dad en el asma no son del todo conocidos, aunque en parte
podra deberse a que el tono colinrgico est incrementado.
Varios mecanismos se han implicado en este desequilibrio
vegetativo, por un lado, la estimulacin de los receptores
aferentes y el incremento de liberacin de ACh por las termi-
naciones nerviosas, determinado por diferentes mediadores
inflamatorios26,28 y, por otro, la disminucin de los niveles
de los neuromoduladores, que atenan la neurotransmisin
colinrgica26. No obstante, los trabajos ms recientes han
centrado la investigacin en el anlisis de las alteraciones
en la expresin de los receptores muscarnicos26,38 y el papel
16
fisiopatolgico del sistema no colinrgico en la inflamacin
que ocurre en el asma36.
No existen evidencias en modelos experimentales ani-
males que expliquen los efectos de los desencadenantes
antignicos sobre el nmero ni sobre la funcionalidad de
los receptores muscarnicos M1 y M3, situados en la va
area y en el msculo liso bronquial31,39. Sin embargo, se
ha comprobado que determinados desencadenantes anti-
gnicos, como las infecciones vricas, la exposicin al ozono
o el dficit de vitamina A, son capaces de incrementar la
actividad parasimptica y el tono bronquial, con aparicin
de hiperreactividad, como consecuencia del incremento en la
liberacin de ACh que se produce por la prdida de la funcin
inhibitoria que ejercen los receptores muscarnicos M226. En
el caso concreto de la provocacin con alrgenos o la exposi-
cin a ozono, la protena catinica eosinfila liberada por los
eosinfilos activados parece ser la causa de la disfuncin de
los receptores27. Y, en el caso de los virus, existen evidencias
sobre diferentes mecanismos que, dependiendo del tipo de
virus, estn implicados en la disfuncin del receptor M2 y
por tanto, en la mayor liberacin de ACh26,27. En humanos,
M2 en relacin con el asma26,38.
Tradicionalmente, la ACh no se ha considerado un regu-
lador de la inflamacin de la va area. Sin embargo, esta
visin se ha cambiado en los ltimos aos, ya que existen
evidencias que demuestran que el sistema colinrgico no
neuronal est presente en las clulas inflamatorias de la va
area. Y existen datos sobre el papel de algunos mediado-
res inflamatorios como facilitadores de la neurotransmisin,
incluyendo taquicininas, histamina, bradicininas y prosta-
glandinas40.
En los linfocitos y en las clulas epiteliales, es donde
mejor se ha descrito el rol del sistema colinrgico no neu-
ronal36. Y, aunque no existen estudios que demuestren que
en el asma exista alteracin de este componente no neuro-
nal, en modelos animales con ratas y ratones se ha podido
demostrar que existe una desregulacin en la liberacin y
sntesis de la ACh, tanto en el epitelio bronquial como en los
macrfagos del LBA41. La alteracin en la sntesis de la ACh
supondra implicaciones fisiopatolgicas, ya que la ACh acta
de forma diferente dependiendo del componente celular de la
va area sobre el que acta, pudiendo determinar un incre-
mento en la inflamacin o incluso suprimir su aparicin. Por
ejemplo, la ACh se comportara como proinflamatorio en los
linfocitos (estimula la proliferacin de linfocitos y activa las
clulas B) y clulas epiteliales y, como antiinflamatorio en los
mastocitos (inhibe la degranulacin atenuando la respuesta
precoz del asma) y macrfagos. Adems, puede ejercer los
dos efectos en los monocitos. Por otro lado, la ACh puede
actuar desencadenando la liberacin por parte de las clulas
estructurales de quimocinas y citocinas31.
Como consecuencia de esta pluripotencial accin regula-
dora sobre las clulas inflamatorias, se piensa que el sistema
no neuronal colinrgico puede tener una profunda implicacin
en la fisiopatologa del asma36. No obstante, el papel de la
va colinrgica no neuronal en la va area necesita ser cla-
rificado en orden a optimizar las terapias.
Revista de Patologa Respiratoria Vol. 16 N1 - Enero-Marzo 2013
Papel de los anticolinrgicos en la agudizacin
asmtica
Todos los pacientes con asma pueden sufrir crisis asm-
ticas de diferente grado de severidad. Un correcto manejo
de sta reduce tanto la morbi-mortalidad, como los costes
socio-sanitarios.
El objetivo inmediato ante una crisis asmtica es man-
tener con vida al paciente, revirtiendo la broncoconstriccin
y la hipoxemia, si sta est presente42.
El uso de AC como la atropina en las crisis asmticas
se remonta a varios siglos de antigedad; si bien su gran
toxicidad limitaba su uso. El desarrollo de nuevos frmacos
ha cambiado tanto el manejo de la crisis asmtica como su
pronstico.
Si bien los agonistas 2 de accin rpida (SABA) y los CE
inhalados y sistmicos son los frmacos de eleccin en la
crisis asmtica, las guas actuales presentan la asociacin
de un anticolinrgico al SABA sobre todo en la crisis de
mayor severidad. Estas guas se basan en escasos estudios
randomizados, metaanlisis y en revisiones sistemticas.
Por otro lado son la alternativa en aquellos pacientes
con asma en fase estable o agudizada, que no toleran 2-
adrenrgicos o que no puedan adaptarse a sus efectos ad-
versos.
En las crisis asmticas existe un claro aumento del tono
vagal que favorece la broncoconstriccin. Los AC actan
bloqueando la unin de la ACh a su receptor muscarnico
de la musculatura lisa, lo cual favorece la broncodilatacin.
El AC principalmente empleado en las crisis asmticas es el
bromuro de ipratropio43. Es un AC no selectivo, con escasos
efectos adversos gracias a la escasa absorcin que presenta
a nivel sistmico. Su comienzo de accin aparece a los 5 mi-
nutos de la administracin y se prolonga durante 3-5 horas.
El papel de los AC de larga duracin como tiotropio en las
crisis asmticas no est establecido y posiblemente quede
relegado a fases de estabilidad de la enfermedad asmtica,
con ciertas caractersticas.
La Gua ALERTA y la Gua Espaola para el Manejo del
ASMA (GEMA) establecen que el empleo de bromuro de ipra-
tropio en fases iniciales de crisis moderadas-graves con po-
bre respuesta a 2-adrenrgicos, proporciona un incremento
significativo de la broncodilatacin42,44.
Se ha puesto de manifiesto que la administracin precoz
de un AC, junto a un 2-adrenrgico, reduce de forma signi-
ficativa los ingresos, tanto en poblacin adulta como en pe-
ditrica45,46. Esta reduccin llega a ser de hasta un 30-50%.
Este beneficio, sobre todo, se observa en las agudizacio-
nes graves y muy graves, estando todava por establecer el
papel del AC en crisis de menor severidad.
Este descenso en la necesidad de hospitalizacin supone
un gran ahorro econmico para los sistemas sanitarios y una
reduccin en la morbimortalidad de los pacientes. Si bien
deben desarrollarse estudios randomizados, controlados con
doble ciego que demuestren estos beneficios.
En las agudizaciones asmticas tratadas con AC y 2-
adrenrgicos se ha podido observar, adems, mejora en
los parmetros funcionales45,46. Con incrementos tanto en el
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FEV1 como en el PEF (pico flujo espiratorio) respecto a los
pacientes que solo recibieron 2-agonistas, como frmacos
broncodilatadores.
Al igual que ocurre con la necesidad de hospitalizacin,
la mejora de los parmetros funcionales, sobre todo, se ha
observado en las crisis de mayor severidad.
En ninguno de los estudios y revisiones que se han rea-
lizado sobre el uso de AC en la agudizacin asmtica, se
ha podido demostrar un aumento de los efectos adversos
al recibir la terapia combinada de AC con 2-adrenrgicos
frente a monoterapia con 2-adrenrgicos.
Esta eficacia y seguridad de uso de los AC en las crisis
asmticas ha sido recientemente ratificada en la revisin
realizada por Rodrigo G47.
En el momento actual podemos afirmar que existe su-
ficiente informacin para el uso de la combinacin de AC y
2-adrenrgicos en la crisis severa y muy severa de asma48.
El bromuro de ipratropio es el AC con el que ms ex-
periencia existe, presenta rapidez de accin y puede ad-
ministrarse por va inhalada. Esto, unido a su coste43, no
excesivamente elevado, hace que sea el AC de eleccin en
las crisis asmticas.
Todas las revisiones realizadas muestran efecto favo-
rable de la administracin en dosis mltiple junto a 2-
adrenrgicos. Las dosis recomendadas de bromuro de ipra-
tropio son:
20 g/dosis: 4-6 dosis cada 10 minutos.
500 g disueltos en 3 ml de suero nebulizados: cada 20
minutos.
Anticolinrgicos en el asma estable
El uso de AC en el asma estable es muy reducido, de-
bido a que los 2-adrenrgicos han demostrado ser ms
eficaces ya que adems del efecto broncodilatador, actan
directamente sobre mediadores de la inflamacin. Recien-
tes estudios aportan novedades sobre los beneficios de los
AC en subgrupos de pacientes asmticos y sobre su efecto
antiinflamatorio, al antagonizar la accin de la ACh, liberada
neuronal y extraneuronalmente, sobre los receptores M3 en
las clulas inflamatorias.
Las guas clnicas, tanto la GEMA42, como la britnica7
o la normativa de la ATS-ERS49, no incluyen los AC en el
tratamiento de asma estable. En la GINA1 slo se nombran
como posible alternativa en pacientes con efectos secun-
darios a los 2-adrenrgicos, y en la normativa SEPAR50 en
pacientes con asma grave no controlado, aadindolo al
resto del tratamiento.
En una revisin de la Cochrane6 del 2004 que tena como
objetivo analizar la efectividad de los agentes AC versus
placebo y en comparacin con 2-adrenrgicos o como tra-
tamiento coadyuvante de stos (teniendo en cuenta que el
estudio ms reciente de los revisados era de 1993 y donde la
calidad metodolgica de los estudios incluidos se inform en
general como deficiente) se concluy que no haba pruebas
suficientes que justificasen el uso de los AC como el bromuro
de ipratropio en adultos con asma crnica, si bien era posi-
17
ble que existiesen algunos pacientes con buena respuesta
al tratamiento con AC. En esta revisin no se inclua ningn
estudio con bromuro de tiotropio que ofrece, como beneficio,
una mayor afinidad por los receptores M1 y M3, y mayor
duracin del efecto. Se hall que el tratamiento con AC fue
mejor que el placebo desde el punto de vista estadstico
en la puntuacin de sntomas diurnos y aumento del PEF,
sin embargo, con una significacin clnica pequea. En la
comparacin de un AC asociado a un SABA versus un SABA
solo, no haba diferencias significativas en la puntuacin de
sntomas, ni en las mediciones de PEF, ni en las preferencias
de los pacientes, ni en el nmero de exacerbaciones.
El uso de AC en el asma se ha visto impulsado por el
hecho de que existe un grupo de pacientes en los que la
combinacin de un 2-adrenrgico con CE, incluso a dosis
altas, no consigue el completo control de los sntomas. En
una serie de estudios recientes se ha demostrado que el uso
de tiotropio puede ser beneficioso en el control sintomtico
y funcional en asma moderada-severa18-23.
Existen varios grupos de pacientes en los que nos pode-
mos plantear el tratamiento con AC:
Pacientes con intolerancia a los 2-adrenrgicos que pre-
senten efectos adversos como taquicardias, arritmias o
temblores5. Peters et al.21 en un estudio reciente, demos-
traron la no inferioridad de la combinacin de beclome-
tasona 80 g y bromuro de tiotropio 18 g frente beclo-
metasona 80 g y salmeterol 100 g, en pacientes no
controlados con CE inhalados en monoterapia, en cuanto
a medicin de PEF, sntomas y calidad de vida, y la su-
perioridad en el FEV1. En este estudio de 210 pacientes
tambin se comprob que la combinacin de bromuro
de ipratropio con CE fue ms eficaz que doblar la dosis
de CE. Si bien cuenta con varias limitaciones, como que
no contempl la posibilidad de aumentar la dosis de CE
por encima de 160 g, que podra resultar en un mejor
control de la hiperreactividad bronquial, que tuvo una du-
racin limitada de 14 semanas, que no estudi la tasa de
exacerbaciones y que todos los pacientes incluidos tenan
FeNO (fraccin de xido ntrico exhalado) y eosinfilos
en esputo bajos al inicio del estudio y posteriormente.
Asmticos severos con baja respuesta a CE inhalados
a dosis altas: en este grupo de pacientes, la adicin
de broncodilatadores de larga duracin a los CE puede
conseguir mejor control sintomtico y funcional21,22 o si
estn con altas dosis de CE inhalados permitir reducir la
dosis20. Kerstjens et al.22, en un trabajo reciente con 100
pacientes asmticos mal controlados a pesar de trata-
miento con al menos CE inhalados a altas dosis y LABA,
la adicin de bromuro de tiotropio poda conseguir una
mejora funcional, aunque no demostr cambios sinto-
mticos ni en la calidad de vida. Y Fardon et al.20, en
un estudio randomizado, cruzado, controlado con place-
bo, demostraron en 26 pacientes con asma severo, con
deterioro funcional y no controlados con altas dosis de
CE inhalados (fluticasona, 1.000 g) que la adicin de
salmeterol y bromuro de tiotropio consegua una leve
mejora funcional, sin cambios en la calidad de vida,
con la mitad de dosis de fluticasona. Hay que considerar
18
que este grupo de pacientes quiz presentase un perfil
de corticorresistencia, por la escasa mejora con los CE a
altas dosis. Finalmente incluso, aunque no hay estudios
publicados, slo algn caso clnico, el AC incluso podra
permitir un descenso de la dosis de CE orales18.
Pacientes con polimorfismos en el gen ADRB2 que co-
difica un receptor 2-agonista. En el estudio de Park et
al.19 el genotipo Arg16Gly en pacientes asmticos graves
se asoci, de forma estadsticamente significativa, con
la respuesta a tiotropio. Y, en el estudio de Bateman et
al.23, con 388 pacientes con la mutacin Arg16Arg y asma
bronquial con mal control clnico en tratamiento con CE
inhalados, se objetiv que el bromuro de tiotropio admi-
nistrado una vez al da no era inferior al salmeterol en
cuanto a mejora funcional, y que ambos eran superiores
al placebo.
Pueden ser beneficiosos previniendo el remodelado de
la va area secundario a la exposicin a alrgenos en
pacientes asmticos. Gosens et al.40 demostraron en un
modelo de asma experimental con cobayas que el pretra-
tamiento con bromuro de tiotropio prevena los cambios
en el msculo liso bronquial, la expresin de las protenas
contrctiles y la contractilidad inducida por la exposicin
repetida a alrgenos. Parece que la ACh, por s misma,
no induca ninguno de estos cambios, y que requera la
presencia de mediadores de la inflamacin y factores de
crecimiento, por ello no se observ efecto en los casos
control expuestos a salino. Ms recientemente, Bos et
al.51, en un modelo experimental similar, demostraron que
los efectos antirremodelado de la va area del tiotropio
son similares a la budesonida, salvo pequeas diferen-
cias: la budesonida es ms efectiva previniendo el engro-
samiento muscular en las vas areas no cartilaginosas
(aunque ya se conoce que no revierte los cambios fijos)
y evita la acumulacin de protena contrctil, mientras
que el efecto del tiotropio es parcial; en cambio ste
disminuye ms la contractilidad del msculo traqueal.
Dentro del asma bronquial se conoce que existen dife-
rentes perfiles de inflamacin bronquial, y que el no-
eosinoflico es el que peor responde a los CE inhalados. En
estos pacientes el tiotropio puede ser efectivo en cuanto
a mejora del FEV117.
En pacientes con EPOC y asma bronquial concomitantes,
el bromuro de ipratropio a dosis de 18 g es seguro y
aporta mejora funcional y sintomtica52. Aunque los es-
tudios en estos pacientes son escasos, y siempre existe
la limitacin de la dificultad en diagnstico de estas en-
tidades, hasta que se definan unos criterios.
En pacientes de edad avanzada, en los que el grado de
respuesta a los 2-adrenrgicos est disminuida5,6,18.
Por lo tanto, aunque la evidencia sigue siendo escasa,
cada vez hay ms datos que apoyan el uso de estos frmacos
en el asma estable, y teniendo en cuenta, adems, que los
AC son unos frmacos seguros y bien tolerados en general,
gracias a su bajo nivel de absorcin por va inhalada, podran
considerarse como una herramienta teraputica adicional
en determinados pacientes para el control del asma en fase
estable.
Revista de Patologa Respiratoria Vol. 16 N1 - Enero-Marzo 2013

Bibliografa
1. Global Initiative for Asthma (GINA): global strategy for asthma
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