XIVSIMPOSIOCOLOMBIANODEDIALISISYTRANSPLANTE

XIV SIMPOSIO COLOMBIANO DE DILISIS Y
TRANSPLANTE
Septiembre 7 al 9 de 2006
Cartagena de Indias
CONFERENCIAS
BIOEQUIVALENCIA Y SUS IMPLICACIONES CLNICAS

Ubier Gmez
FORMAS ESPECIALES DE PERITONITIS

Joanne Bargman
FUNCIN RENAL RETARDADA

Jorge Eduardo Rico Fontalvo
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Manejo Mdico

Joaqun Rodelo Ceballos
HISTORIA DEL ROCK

Harold Estrada
INFECCION VIRAL POST TRASPLANTE

Stefano Chiaramonte
INMUNOSUPPRESION CON IMMUNOGLOBULINA

TIMOCTICA ANTI HUMANA DE CONEJO (THYMOGLOBULIN)
Hospital Nacional Guillermo Almenara Lima, Per
INMUNOSUPRESORES GENRICOS
Jos Nelson Carvajal Q.
MICOFENOLATO SDICO: INDICACIONES Y CRITERIOS DE

CONVERSIN EN TRASPLANTE RENAL
Ana I. Snchez Fructuoso
MODELO DE SALUD RENAL -MSR- EN COLOMBIA AVANCES
MODELO LATINOAMERICANO DE SALUD RENAL

(Estrategia de Salud Cardiovascular, Cerebral, Renal y Endocrino Metablica)
Santos Depine
NEFROPATIA CRNICA DEL INJERTO

Ana Snchez Fructuoso
NUEVOS MODELOS DE INMUNOSUPRESIN

PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR POST TRASPLANTE

Stefano Chiaramonte
REALIDADES Y MITOS SOBRE ANTIBITICOS GENRICOS

Andrs F. Zuluaga
SNDROME ANEMIA CARDIO RENAL (CRAS)

lvaro Garca Garca
WHAT ARE ADEQUACY TARGETS IN PD AND HOW DO WE REACH THEM?

Joanne Bargman
TRATAMIENTO DEL RECHAZO HUMORAL AGUDO

Stefano Chiaramonte
BIOEQUIVALENCIA Y SUS IMPLICACIONES CLNICAS
Ubier Gmez M.D.

Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
Es mucho ms fcil escribir sobre una enfermedad que sobre un

medicamento. La primera est en manos de la naturaleza; el segundo estar
siempre a merced de los antojos, el descuido y los desatinos de la humanidad
William Withering mdico ingls 1741 - 1799
Definiciones:
Equivalencia Qumica: Dos productos son equivalentes qumicos cuando

contienen las mismas cantidades rotuladas del medicamento.
Equivalencia Farmacutica: Dos productos son considerados equivalentes

farmacuticos si contienen el mismo principio activo o frmaco, en la misma sal
o derivado qumico y si son idnticos en potencia, concentracin, dosificacin y
va.
Biodisponibilidad: Es la proporcin y velocidad con la que un medicamento es

absorbido a la circulacin sistmica.
Cmax
Concentr.
AUC
Tmax Tiempo
Bioequivalencia: Dos productos son considerados bioequivalentes si sus
biodisponibilidades son similares entre s, administrados a dosis equimolares.
AUC
.
C
O
AU
N
C
E
N
T
R
Tiempo
MARCAS GENRICOS
Estudios Precio
Innovacin Accesibilidad
Pruebas Competencia
Estndares
X Precio X Costos indirectos
X Falta de estudios
Guerra de los Precios
Genrico/ Marca Precio
0/1 100%
1/1 25%
3/1 40%
4/1 55%
5/1 60%
Por qu analizar los genricos?

Las diferencias en la formulacin y manufactura de un medicamento inciden en
la respuesta alcanzada en trminos de inicio y duracin de accin.
Requisitos para un Genrico

1. Versin de un original que es equivalente qumico y farmacutico, en
presentacin, eficacia y seguridad.
2. Vencimiento de patente original.
3. Mercadeo con nombre genrico.
Preguntas Esenciales a Genricos

Donde se compra el principio activo?
Cmo llega la materia prima hasta ac?
Cmo se almacena la materia prima?
No es suficiente la equivalencia qumica y farmacutica
Similar Lo
mismo
Similar significa diferente

Similar Lo mismo

D D
C A
A C B
B
A A C
B C B
Similar Lo mismo

Similitud entre medicamentos
1o. Evaluacin tcnica

Equivalencia farmacutica
2o. Bioequivalencia
Equivalencia biolgica
3o. Intercambiabilidad
Uso clnico
1o. Evaluacin tcnica

BPM (Buenas Prcticas de Manufactura):
Las BPM no garantizan bioequivalencia, es un certificado que
garantiza que un proceso se repite exactamente igual.
Las BPM no garantizan eficacia y seguridad, slo garantizan que
el proceso es adecuado
Fabricacin y Materia Prima
Componentes:
- Envoltura
- Vehculo
- Excipientes
- Principio Activo Calidad
Anlisis fsico-qumico Pureza
- Pureza
- Estabilidad
- Uniformidad del principio activo
- Tasa de desintegracin
- Tasa de disolucin
2o. Bioequivalencia
Voluntarios sanos (n=12 - 40)

- AUC
- Cmax Decreto 677
- Cmin 1.995
- Tmax
3o. Intercambiable ???
Bioequivalente Intercambiable
Estudios en pacientes
Legislacin?
Carbamazepina - SR
14
G/R 90% CI
AUC: 111% (106-118)
PTF: 91% (74 - 112)
Cmax: 110% (100 -117)
Clin Drug Invest 1999;

18(1): 17-26
Carbamazepina de liberacin lenta
Nuevos E.A.:
8/13 con CMZ-G
Efectos Adversos:
Mareo, nusea, ataxia, visin borrosa, nistagmus
1 sujeto se retir al cambiar a CMZ-G
Clin Drug Invest 1999;18(1): 17-26
Los estudios de bioequivalencia no necesariamente garantizan la eficacia

clnica los medicamentos
Cualquier ganancia potencial del uso de medicinas genricas se justifica

solamente si esas formas de presentacin tienen el mismo valor teraputico
que el producto con marca registrada
Drug and Ther Bull 1997;35 #2 C
Absorcin, nivel plasmtico y eficacia
CAMBIOS EN LA FORMULACIN
Rango Teraputico
Terapia Aguda vs. Crnica
Gravedad y Urgencia
Teraputica
Toxicidad
Limitantes en Colombia
Evaluacin tcnica
Certificado de Calidad
No estudios de biodisponibilidad
Control de Calidad
Farmacovigilancia
Farmacovigilancia
Conjunto de actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso
agudo y crnico, de los tratamientos farmacolgicos en pacientes expuestos a
tratamientos especficos.
HISTORIA
1960-66: Anticonceptivos: TEP e IAM.
1973: DES: carcinoma de clulas claras.
1998: Flunarizina: extrapiramidalismos.
1998: Mibefradil: Arritmias.
2000: Cisaprida y troglitazona.
2002: Fenilpropanolamina: Enf. Cerebro Vascular.
2002: Cerivastatina: Rabdomiolisis.
2004: Rofecoxib: Eventos cardiovasclares.
Costos de las RAM

EE.UU 1.000.000 de pacientes
180.000 muertos
US $ 136 billones por ao
hospitalizacin 2 das
costos US $ 2000 por paciente
Arch Intern Med 1995;155:1949
JAMA 1997;277:301
Equivalentes Teraputicos
Deben tener igual: Deben ser:
Principio activo Seguros
Cantidad Efectivos
Forma farmacutica Bioequivalentes
Efecto teraputico Etiquetados y con BPM
Responsabilidades
Informacin al pblico
Casas Farmacuticas
Gobierno: Regulacin
Vigilancia
Mdicos
Farmaceutas
EPS
IPS }
Comit de farmacia y teraputica
Normatividad
Resolucin 2004009455 del 28 de Mayo del 2004.
Periodicidad de los reportes:
Menos de 72 horas para los serios.
Reporte durante los ltimos cinco das hbiles de cada bimestre.
Industria Farmacutica.
Decreto 2200 del 2005
Reglamenta el servicio farmacutico.
Comits de Farmacia y teraputica.
Fuentes del Reporte
INDUSTRIA 67%
HOSPITAL 15%
FARMACEUTICO 8%
MEDICO GENERAL 6%
MEDICO
ESPECIALISTA 5%
0% 20% 40% 60% 80%

Un farmacutico no debe comprar, vender o suministrar ningn producto
medicinal cuando exista alguna razn para dudar de su calidad y seguridad.
Cdigo de Etica
Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 1992:7
FORMAS ESPECIALES DE PERITONITIS
Joanne Bargman MD FRCPC

Professor of Medicine
University Health Network and University of Toronto, Canada
The Big Picture: Time to First Access Infection
Infections as Cause of Transfer to Hemodialysis

How Can Peritonitis Lead to Technique Failure?
the patient never wants to go back on PD again, or

the physician doesnt want the patient to go back on PD again, or
the peritonitis itself damages the peritoneal membrane so much that it
becomes unusable
Impact of Infections
peritonitis leads to
32 % of PD to HD transfers
25 % of PD admissions
catheter-related infections cause 15% of PD to HD transfers
total infections represent 8% of PD expenditures
Peritonitis - Complications
catheter loss / technique failure

ultrafiltration problems (acutely or chronically)
hospitalization
inflammation / malnutrition
death
Peritonitis - Diagnosis
The diagnosis of peritonitis requires at least 2 of the following 3 features:

peritoneal fluid leukocytosis (>100/mm3, and at least 50%
polymorphonuclear cells)
the fluid should dwell 2 to 4 hours
abdominal pain
positive culture of the dialysis effluent
Peritonitis - Differential Diagnosis
Abdominal pain in a patient on peritoneal dialysis is not always peritonitis!
September 2004: Mr. AL

86 year old man on CAPD
admission July 2004 for acute cholecystitis treated conservatively
presents to ER in September 2004 with anorexia, abdominal pain
admitting resident diagnoses peritonitis treated with IP antibiotics
doesnt examine PD fluid
September 2004: Mr. AL
Review the next morning:

abdominal pain mainly in right upper abdomen
PD fluid clear
real diagnosis: acute cholecystitis again
Remember: not all abdominal

CCCCCCC
CC
me C X xC pain is PD peritonitis !
An example
68 year old woman on PD presents with abdominal pain

no peritoneal signs
pain very localized
PD fluid clear
diagnosed as peritonitis and started on IP antibiotics
PD Patient with Abdo Pain and Clear Fluid: What is the Diagnosis?
Incarcerated
hernia
Peritonitis - Differential Diagnosis

(contd)
pancreatitis
ischemic bowel
strangulated hernia
cholecystitis
pyelonephritis
nephrolithiasis
constipation
Also, surgical causes can lead to secondary peritonitis:

strangulated hernia
diverticulitis
cholecystitis
appendicitis
ruptured viscus
Careful physical examination is needed !
Another Caveat
not all abdominal pain is peritonitis
and
not all cloudy fluid is peritonitis

Other Causes of Cloudy Effluent
eosinophilic peritonitis
Eosinophilic Peritonitis
a typical story:
new PD catheter
patient comes in for training
effluent is cloudy
very little or no abdominal pain
PD cell count:
total count 220, with 35% eosinophils, 30 % monocytes, rest
neutrophils
PD culture: no growth
treatment
either treat with empiric antibiotics until culture report comes back
negative, or watch and wait
some reports of IP corticosteroids
its self-limited, goes away in a few days
? immune reaction to catheter or sterilisant?
Other Causes of Cloudy Effluent
chemical contamination
some batches of Icodextrin
one type of vancomycin given IP
chyloperitoneum
fluid thats been dwelling a long time
sexual intercourse (!)
Peritonitis - Principles of Treatment
start antibiotic treatment quickly

cover for both gram positive and gram negative organisms until cultures
available
adjust antibiotics according to culture results
re-evaluate the treatment if no improvement* in 36-48 hours
* less abdominal pain, falling peritoneal fluid WBC count
Peritonitis - Principles of Treatment

(contd)
consider removal of the PD catheter if little or no improvement in 4-5

days (especially if staph. aureus or pseudomonas)
fungal peritonitis: catheter removal as soon as possible
watch for acute problems with ultrafiltration
dont let peritonitis continue for days !
The answer to all your troubles go to www.ispd.org
Example of the Guideline

Peritonitis: General Management Issues
assess the need for hospitalization

20% will need admission
selection of anti-microbial agents
management of pain
flushing several rapid exchanges,
analgesics impair dexterity if doing self-dialysis
prepare for ultrafiltration problems
limit oral sodium intake, use stronger solutions or icodextrin
Indications for Catheter Removal
Urgent:
unresolving or worsening peritonitis after 3 -5 days
surgical peritonitis (eg bowel perforation)
unresolving peritonitis associated with exit site or tunnel infection
yeast peritonitis
Indications for Catheter Removal
Elective:
relapsing or recurrent peritonitis with same organism
continuing culture positivity of PD fluid
ongoing exit site infection, especially if recent peritonitis with same
organism
these catheter removals can usually have catheter insertion at the
same time (with antibiotic coverage)
Fungal Peritonitis
most important risk factor:

preceding antibiotic therapy, especially for peritonitis
most infections secondary to Candida species:
C. albicans and parapsilosis probably most common
poor outcome associated with:
abdominal pain
bowel obstruction
not taking the catheter out !
Mr. G.W.
74 year old type II DM

on CAPD X 4 years
gradual decline: cardiac disease, intellectual deterioration
April 2004: Coag neg staph peritonitis
rx IP vancomycin X 2 weeks
June 2004: E coli peritonitis
rx IP antibiotics X 3 weeks
Mr. G.W. (contd)
3 days after the 3 week course of IP antibiotics:

mild abdominal pain
cloudy fluid
yeast identified in effluent
growth: C. albicans
catheter removed and pt. changed to in-center hemodialysis
(sudden cardiac death on HD 4 weeks later)
If yeast or other fungus reported:
stop empiric antibiotic therapy

Fluconazole 200 mg po IP or PO OD
STRONGLY CONSIDER CATHETER REMOVAL QUICKLY
continue antifungal Rx for 7 days after catheter removal
If culture is negative:
If patient is improving on empiric Rx:

-continue cephalosporin
-stop aminoglycoside or ceftazidime
-treat for 14 days
If patient is not improving:

-reculture and talk to the lab
-consider unusual peritonitis (eg TB)
-consider other diagnoses (eg chyloperitoneum)
Peritonitis Special Situations
IF: THEN CONSIDER:
abdominal pain is localized appendicitis

or diverticulitis
tender hernia strangulated
patient very hypotensive toxigenic s.aureus
bowel-associated organisms,
slow to resolve
Example: Mr. PKL
49 year old male

CKD from hypertension
initiation of peritoneal dialysis (1996)
laminectomy for L4 and L5tumour (1998)
renal cell carcinoma (1999)
Mr. PKL (contd)
2005 (10th year) : presented with nausea/vomiting/diarrhea/cloudy fluid

initial C&S grew E. coli
then, E. Coli & Hafnia alvei reported
antibiotics changed and bowel rest with intermittent PD (one day on, 2
days off)
Cell Counts & Differentials: Mr. PKL
100
90
80
70 Neutro
60
50 Macro
40
30
20
10
0
day1 day4 day 8 day 11
Cell Counts & Differentials: Mr. PKL
70
60
50 Neutro
40
Macro
30
20
10
0
fsy 14 15 day 16
Outcome of Mr. PKL
remained on peritoneal dialysis

successful renal transplant 2005
Peritonitis - Other Suggestions

(contd)
Other treatments to consider:

rapid peritoneal lavage for severe abdominal pain and/or toxic
shock-type presentation (s. aureus)
peritoneal resting for 2 to 3 days if bowel leak (multiple gram
negative organisms)
Peritonitis Treatment Summary
adjust initial empiric therapy Ajustar el tratamiento

based on sensitivities antibitico emprico inicial
segn sensibilidad
always examine exit site/tunnel, Examinar siempre el orificio de
abdomen salida/tnel del abdomen
if enteric organisms present, Considerar el diagnostico
consider abdominal diferencial de catstrofe
catastrophe in differential abdominal si se encuentran
microorganismos entericos
if no response in 4-5 days, retirar el catter si no se obtuvo
remove catheter la respuesta adecuada en 4-5
das
avoid vancomycin if posssible Evitar en lo posible el uso de
Vancomicina
avoid extended use of Evitar el uso prolongado de
aminoglycosides aminoglucsidos
Exit Site Colonization
S. aureus exit site colonization increases risk of S. aureus peritonitis by

10 times
Pseudomonas exit site colonization increases risk of pseudomonal
peritonitis 60 times
Staph Aureus Nasal Carriage
previous surgical literature has found association between S. aureus

nasal carriage and S. aureus wound infections
S. aureus nasal carriage associated with higher incidence S. aureus PD
exit site infection
eradication of nasal carriage reduces incidence of S. aureus exit site
infection
S. Aureus Infections and Nasal Carriage

S. aureus Peritonitis Rates With And Without Mupirocin Prophylaxis
Effect of Mupirocin on Peritonitis Rates

Mupirocin Resistance
A Randomized, Controlled Trial of Exit Site Gentamicin versus Mupirocin
Bernardini et al J Am Soc Nephrol 2005

A Randomized, Controlled Trial of Exit Site Gentamicin versus Mupirocin
Cremes
Bernardini et al J Am Soc Nephrol 2005
Will Gentamicin Replace Mupirocin for Exit Site Prophylaxis?
gentamicin crme is less expensive

worry about chronic exposure to low-levels of aminoglycoside
resistance
ototoxicity
nephrotoxicity
higher rate of fungal exit site infections with the gentamicin
Exit Site Infections

Exit Site and Tunnel Infections
Diagnosis of exit site infection

erythema around exit site +/- seropurulent drainage
dont culture a normal-looking exit site
Diagnosis of tunnel infection
edema and tenderness along catheter tunnel
may need ultrasound
usual causative organism s. aureus or pseudomonas
s. aureus exit site infection associate with s. aureus nasal carriage
up to 50% may have associated tunnel infecton
oral or IP antibiotics will resolve about 50%
consider catheter removal if patient develops peritonitis with same
organism
Complications:
risk of peritonitis
cosmetic
may be tender / uncomfortable
Treatment
local antiseptic agents
antibiotics
shave distal cuff if protruding, or revise tunnel
catheter removal and replacement
nothing
Nephrology Quiz and Questionnaire

ASN 2005
Narins, Halperin, Danovitch, Falk and Bargman

Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 592-608
Case 8 Pseudomonas Infection in a PD Patient
42 year old woman with glomerulonephritis

started CAPD in 1992
deceased donor kidney transplant 1996
chronic allograft nephropathy
returned to APD 2002, RRF 12 ml/min
2004: catheter exit site red, dried pus despite mupirocin ointment
protocol
no evidence of a tunnel infection
exit site swab: pseudomonas aeruginosa
Which ONE of the following choices is the BEST?
a) Change her exit site mupirocin ointment to gentamicin sulphate cream
b) Hospitalize her for a course of IV gentamicin
c) Arrange for catheter removal and re-implantation at the same session
d) Prescribe a course of oral quinolones
e) Arrange for removal of PD catheter, insertion of tunneled IJ catheter,
transfer pt to hemodialysis
ANSWERS SUBMITTED BY TRAINING PROGRAM DIRECTORS (TPD)

OTHER ASN MEMBERS (OAM)
Question 8A: Exit site infection with Pseudomonas aeruginosa

QUESTION: Which course of action is most appropriate?
NO. OF RESPONSES: TPD = 25 OAM = 182
program directors other ASN members
80
70
60
RESPONDENTS
50
PERCENT
40
30
20
10
0
gentamicin IV gent cath out/in oral change to
at ES quinolones HD
CHOICES
Case 8 Pseudomonas Infection in a PD Patient
Which ONE of the following choices is the BEST course of action?

Gentamicin Cream as Prophylaxis
0.12
Gentamicin cream at the catheter exit site is
associated with reduction in incidence of 0.1
Pseudomonas catheter infection
0.08
no high-quality data on treatment of established
Pseudomonas catheter infection 0.06 Ps cath
inf rate
0.04
Bernardini et al. J Am Soc Nephrol 16, 2005
0.02
0
Case 8 Pseudomonas Infection in a PD Patient mupir gent


Pseudomonas Infection in a PD Patient
2 days later: fever, abdominal pain, cloudy PD fluid

PD fluid: WBC 2000, culture pseudomonas aeruginosa
Rx IP tobramycin and ceftazidime
because pseudomonas growing in both exit site and PD fluid, catheter
removal is arranged
but by day 3
PD fluid cell count < 100
no more abdominal pain
culture of PD fluid now sterile
Which ONE of the following choices offers the most appropriate next step?
a) Cancel catheter removal and continue PD
b) Decide about catheter removal after observing another 2-3 days to see if
fluid remains clear
c) She has failed PD and should be transferred to permanent HD
d) Remove catheter with plans to re-implant in several weeks
e) Her rapidly improved peritonitis allows for discontinuation of IP antibiotics
and continuation of PD
ANSWERS SUBMITTED BY TRAINING PROGRAM DIRECTORS (TPD)

OTHER ASN MEMBERS (OAM)
Question 8B: Peritonitis with Pseudomonas aeruginosa.

Which course of action is most appropriate?
NO. OF RESPONSES: TPD = 25 OAM = 183
program directors other ASN members
80
70
60
RESPONDENTS
50
PERCENT
40
30
20
10
0
Cancel OR wait 2-3d change to cath out for stop Ab's;
HD few wks cont PD
CHOICES
a) Cancel catheter removal and continue PD?
No. The chances of permanent cure are very small.
Success of Treatment of Combined Exit Site Infection and Peritonitis with

Pseudomonas Aeruginosa
35
30
complete cure rate of pseudomonas peritonitis 25
much lower when there is associated % 20 with Ps
cure
pseudomonas exit site infection 15 ESI
no ESI
10
Szeto et al. Kidney Int 59; 2309-15, 2001
5
0
with no ESI
Ps ESI
fluid remains clear?
fluid remains clear?
No. If it is going to relapse, it will relapse at the end of the antibiotic therapy (3-
4 weeks)
fluid remains clear
c) She has failed PD and should be transferred to permanent HD?
fluid remains clear
c) She has failed PD and should be transferred to permanent HD?
No. This was for the Americans who tend to transfer patients off PD for
anything.
fluid remains clear
d) Remove catheter with plans to re-implant in several weeks?
fluid remains clear
d) Remove catheter with plans to re-implant in several weeks?
Best answer
fluid remains clear
and continuation of PD?
fluid remains clear
and continuation of PD? NO. Will almost certainly relapse with such
short treatment.
fluid remains clear
and continuation of PD.
FUNCIN RENAL RETARDADA
Jorge Eduardo Rico Fontalvo
Seccin de nefrologa
Grupo de trasplantes
Universidad De Antioquia
Hospital Universitario San Vicente De Pal
Definicin
Clsica: estudios clnicos.

Arbitraria / controversia
Funcin renal lenta ( FRL)
% reduccin creatinina, creatinina al da 5 o 7.
Volumen urinario.
Forma leve de FRR.
Incidencia
Trasplante donante cadavrico: es mayor.

Es variable ( 2-50%) (10-20%).
Trasplante donante vivo: ( 4-8%).
Poca diferencia, estudios multicntricos:
Europa y Estados Unidos.
50% FRR: recuperan antes de 10 das.
2-10%: No funcin primaria.
Normograma para predecir la probabilidad de funcin renal retardada en

receptores adultos de trasplante renal
William D. Irish*, David A. McCollum , Raymond J. Tesi , Art B. Owen ,

Daniel C. Brennan||, Jane E. Bailly and Mark A. Schnitzler||
19.706 pacientes trasplantados renales

USRDS ( 1995-1998)
Establecer la probabilidad de FRR.
FACTORES DE RIESGO
2820 pacientes FRR.
Incidencia : 23.7%.
J Am Soc Nephrol 2003;14:2967
Resultados adversos en TR
Sobrevida del injerto.

Sobrevida del paciente.
Funcin renal al ao.
Frecuencia de RA.
Nefropata crnica del Trasplante.
Causas de prdida del injerto despus del primer ao TR.

FRR y Rechazo agudo
Tiene la FRR por si sola impacto en la sobrevida del injerto renal o es el

aumento que esta tiene en la incidencia del rechazo agudo la que
verdaderamente se asocia a este pronstico?
FRR y Rechazo agudo
FRR sin RA NO IMPACTO
Troppman et al. Transplantation 1995,8:527-31.

Coslo et al. Transplantation 1998;66(4):461-6
Humar et al. Clin Transplant 1997;11(6):623-7
Marcen et al. Transplantation 1997;63(11):1611-15.
Lechevallier et al. Am J Kid Dis 1998;32(6):934-41.
Sola R, et al. Nephrol Dial transplant 2004;19:suppl 3:32.
FRR y Rechazo agudo
FRR sin RA SI TIENE IMPACTO SOBREVIDA

DEL INJERTO RENAL.
Ojo, et al. Transplantation 1997;63(7):968-74

Tejani, et al. Transplantation 1998;66(4):461-6
Moreso, et al.Nephrol Dial Transplant 1999;14(4):930-5.
Shokes and Cecka. Transplantation 1998;66(12):2697-701.
Nicholson et al. Transplant Int 1996 ;9(4):415-9.
Nankivell, et al. Transplantation 2001;7:515-523.
Boom, et al. Kidney Int 2000;58:859-866.
Diagnstico
Valoracin clnica / estado de hidratacin

Eco doppler renal
Renograma ( DTPA o MAG3) secuencial
Biopsia renal.
Daly et al. BJU Int 2005;96:498
Estrategias de prevencin
Soluciones de preservacin.
Manejo de lquidos en el receptor.
Agentes vasodilatadores
Calcioantagonistas, prostaciclina, PNA, Ant. receptor de endotelina.
Antioxidantes
N-acetilcistenina, Inh Ons, Induccion Hemoxigenasa 1.
Antiinflamatorios
Acs Monoclonales TNF,ICAM1, Inh complemento, Ant. Citoquinas ( IL-8)
Factores de crecimiento ( FC Insulina-like)
Perico N et al. Lancet 2004;364:1814-1826.
Inhibicin del receptor de quimoquinas CXCR2 previene el deterioro de a funcin renal

del injerto debido a isquemia/reperfusion
DANIELA CUGINI, NADIA AZZOLLINI, ELENA GAGLIARDINI, PAOLA CASSIS,

RICCARDO BERTINI, FRANCESCO COLOTTA, MARINA NORIS, GIUSEPPE REMUZZI and
ARIELA BENIGNI
Lesion Isquemia/ Reperfusin (I/R)
Repertaxin: bloquea quimiotaxis

dependiente de IL-8. Modelo Animal de I/R.
Prevencin de elevacin de la creatinina.
Estudio multicntrico fase III

Trasplante renal.
nt 2005;67:1753-61
Manejo de la FRR
Tratamiento inmunosupresor
Terapia con Timoglobulina / Acs monoclonales ( Inh Receptor IL-2 ).
Retardo inicio de IC ?.
Esquema libre de IC
Sirolimus o Everolimus
Belatacept ( LEA29Y), FTY720.
IC y FRR
IC: nefrotoxicidad ( aguda o crnica)

Inicio temprano: frecuencia y
prolonga FRR
Inicio tardo.
Inicio temprano vs tardo: FRR.
CONTROVERSIAL......
Inh de la m-Tor y FRR
Prolongan la duracin de la FRR. *

Mctaggart RA,et al. Am J Transplant 2003;3(4):416*
Stallone G, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(1):228
Boratyaska M, et al. Transplant proc 2005;37(2):839
Aumentan la incidencia de FRR ? **

Simon JF, et al. Transplantation 2004;24(4):393**
Impacto en la sobrevida del injerto
Inicio tardo en pacientes de riesgo intermedio y alto.

Linfocito T requiere para su activacin completa seales de coestimulacin
CD80 / 86 - CD28 is la mas importante via co-estimulatoria *
Seal 2
CPA Clula T
activada
Producccin
Seal 1 de citoquinas
Prolifaracin Cel T
Conclusiones
FRR/FRL tienen impacto en el pronstico del injerto renal.

NTA sigue siendo la principal causa de FRR.
Es importante identificar los pacientes de alto riego de FRR.
El LEA29Y promete un gran impacto dentro de las pautas de
inmunosupresion con el objetivo de controlar NCT.
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Manejo Mdico
Joaqun Rodelo Ceballos

Seccin de Nefrologa
Grupo de Trasplantes
Hospital Universitario San Vicente de Pal
.
Historia del Rock
Haroldo Estrada
Justificacin
La historia solo se haca con documentos que eran fundamentalmente

escritos, partiendo de ellos se poda reconstruir los hechos histricos.
(Charles V. Langlois y Charles Seignobos)
Cuando los hermanos Lumiere en 1985 filmaron La salida de los obreros de

una fabrica, grabaron una vivencia del momento, pero la documentacin
histrica haba ganado un instrumento de registro hasta entonces
insospechable.
Pais de Lacerda, A. El cine como documento histrico: El SIDA en 25

aos de cine. Revista Medicina y cine. Julio 2006.
HISTORIA DEL ROCK

1950 - 1960
Rock & Roll
Msica popular caracterizada por un fuerte ritmo y abundante

repeticin de frases simples, a menudo con elementos de blues, folk
y msica country.
To rock: Los cantantes negros de blues, lo utilizaron para referirse al
acto sexual
En 1922, Trixie Smith & the Jazz por primera vez utilizaron las 2
palabras en una cancin: My man Rocks me (with and steady roll)
Orgenes
Las cosas buenas no aparecen de la nada

La gran depresin del ao 29, empobrece grandes sectores de la
poblacin.
Se juntan pobres blancos con negros.
La 2da generacin de esta mezcla tiene menos prevencin y
racismo.
Aos 50
La posguerra se caracteriza por la desaparicin de las grandes

bandas.
La juventud desea retos y tiene con que conseguirlos.
La posibilidad de comprar tus pequeos tocadiscos, abre un mercado
antes no disponible.
El racismo tenia apartado a los grandes msicos negros.
Gospel
Folk
Jazz
Country
Rythm & Blues
Rock & Roll
Pop
Twist
Soul
Funk
Heavy metal
Psicodelia
Punk
New wave
Grundge
y otros
Blues
Sentimiento
Fusin de msica y poesa a temperatura emocional muy alta
Los blancos la llamaban: Msica del diablo.
The blues had a baby and they named it Rock and Roll. Muddy
Waters .
Es la msica clsica norteamericana e influencia al Jazz y al Rock.
Jazz
Se caracteriza por eludir la ejecucin a partir de la lectura fiel de la

partitura, la base de la interpretacin jazzistica y del estilo, es la
improvisacin.
Es una msica centrada en el interprete mas que en el compositor, la
meloda es solo un pretexto para desarrollar una posible interpretacin
de la misma.
Gospel
Es la msica religiosa que surgi de las iglesias afroamericanas en los

aos treinta en el sur de los Estados Unidos.
Usualmente tenia interpretaciones corales que entraban a diferentes

tiempos, hasta llegar a un final que reuna a todo el coro.
Country
Es un estilo musical surgido en los aos veinte en la regiones rurales

del sur de los Estados Unidos.
Combino en sus orgenes el folclor de varios pases europeos, entre
ellos Irlanda.
Originalmente era interpretada con instrumentos de cuerda como
guitarra, banjo, violn y el bajo y en ocasiones el acorden y la
armnica.
Orgenes
Alan Freed (15/12/26 20/1/65)

msico de formacin clsica, locutor en
1952 en Cleveland, al notar la
atraccin de los jvenes blancos por la
msica negra, inicia un programa
llamado Moondogs Rock & Roll Party
con ndices abrumadores, en marzo
organiza un concierto Moondog
Coronation Ball con asistencia de
20000, record para la poca, con
grupos de rhythm & blues. Estas
actividades le abrieron las puertas de
New York y reconocimiento nacional.
Pelculas que marcaron a la juventud de esa poca, presentaban una imagen

de rebelda ante la autoridad y los padres:
Bill Haley
(6/06/25 - 9/02/81)
Msico desde la adolescencia, hace grupo con Hank Williams y del 48 - 50,
donde conforma su grupo Bill Haley & his comets, su primer tema de xito
Rocket 88 vende 10000 copias, en 1954 graba un tema que haban
interpretado Sunny Dae & his Knights, HABIA NACIDO EL ROCK.
En las decadas de los 60 y 70 hizo muchas giras nostlgicas, sin renovar
repertorio.
Orgenes
Bill Halley & the Comets.

Rock around the Clock (12/04/54)
Compuesta por Jimmy Myers y Max Freedman en 1952, nacido en 1893.

Primer disco de Rock, vendi 15.000.000 en USA y 25.000.000 en el resto del
mundo, se tradujo a 30 idiomas, apareci en 15 peliculas y se hicieron mas de
150 versiones. La MGM, la alquil por 5000 U$ para usarla en Semilla de
maldad, pudiendola comprar por 7500.
Elvis Presley (El Rey)

8/01/1935 16/08/1977
Nacido durante la depresin econmica de parto gemelar, cuyo hermano

falleci a los 30, tuvo su primer xito el 5/07/54 Thats all right (Mama) de
Arthur Crudup a los 19 aos, Sam Phillips dijo Encontr a un blanco que canta
y baila como negro. En mayo de 1955, aparece en su vida el Coronel Tom
Parker, quien se convirti en su agente.
La imagen de rebelde de Elvis, contrapone a la de Bill Haley, quien tena 28
pero aparenta 35; esta por presiones de la poca es domesticada, ya que los
movimientos de la pelvis eran vistos como vulgares. Su apariencia juvenil,
talento y carisma lo convierten en el Rey del Rock & Roll.
Chuck Berry
(18/12/2)
En su adolescencia tuvo problemas judiciales, consigue comprar una guitarra

de segunda y un manual. En 1955 Muddy Waters reconoce su talento y le abre
las puertas, compone Maybellene y empieza a convertirse en el rockero mas
influyente del siglo XX, con temas como Rock & roll music, Johnny B Goode,
por su forma de acelerar el blues, hasta convertirlo en Rock.
The Beatles: Roll over Bethoven, Rock N Roll music,
The Beach Boys, convierten Sweet little sixteen en Surfin USA
The Rolling Stones: Come on, Little Queenie, You cant catch me y
Around and around
Su famoso duckwalk es imitado por todos los guitarristas, Johnny B. Goode
viaja en El Voyager.
Buddy Holly
(7/10/36 - 3/02/59)
Primera muerte trgica del Rock. Nacido en una familia con ambiente musical,
a los 5 aos gan su primer premio como msico. En 1955 ya acta como
telonero de Bill Haley y en 1957 se forma Buddy Holly & the Crickets, publican
xitos como Thatll be the day, Peggy Sue, en 4 aos dejo una marca indeleble,
fallece en viaje en avioneta en gira de conciertos.
Gary Bussey interpreta el rol principal en The Buddy Holly story estrenada en
1978.
La invasin britnica
Se produce un bache de dolos en USA (1958 1962)

Bill Halley era demasiado viejo
Elvis Presley al ejercito
Mueren Buddy Holly, Richie Valens, Eddie Cochran, Sam
Cooke y Johnny Burnette
Alan Freed en los legales por sobornos
Chuck Berry preso por abuso de menor
The Platters presos por drogas
Little Richards convertido al cristianismo
Los discos por va martima atraviesan en Atlntico
Los jvenes de los puertos de Inglaterra compran estos
discos
Los interpretes negros son idolatrados en el Reino Unido
1960 - 1970
The Beatles
(The Fab Fourth)
John Lennon: 9/10/40 - 11/12/80

Paul McCartney: 18/06/42
George Harrison: 24/02/43 20/06/2001
Ringo Starr: 7/07/40
Con el tema Love me do iniciaron la carrera ms exitosa en la historia del Rock,

impusieron moda y marcaron todas las pautas de la msica en la dcada de los
70.
Fechas
1/01/62 Audicin para DECCA en The Cavern

10/08/62 Ingresa Ringo Starr por Pete Best
4/09/63 Graban para EMI Love me do
13/10/63 Naci la Beatlemana
7/02/64 Invasin USA
6/07/64 Se estrena A hard days night
26/10/65 Reciben la medalla MBE
29/08/66 Ultima presentacin en vivo
9/11/66 John Lennon conoce a Yoko Ono
1/06/67 Sgt Peppers lonely hearts club band
Let it be
When I find myself in times of trouble, mother Mary comes to me,

speaking words of wisdom, let it be.
And in my hour of darkness she is standing right in front of me,
Let it be, let it be, let it be, let it be.

Whisper words of wisdom, let it be.
And when the broken hearted people living in the world agree,
there will be an answer, let it be.
For though they may be parted there is still a chance that they will see, there will be an answer.
let it be.
Let it be, let it be, .....
And when the night is cloudy, there is still a light, that shines on me,
shine until tomorrow, let it be.
I wake up to the sound of music, mother Mary comes to me,
Let it be, let it be, .....

The Rolling Stones
Mick Jagger: Kent 26/07/43

Keith Richards: Kent 18/12/43
Bill Wyman: London 24/10/36
Charlie Watts: London 2/06/41
Brian Jones: 26/02/42 - 3/07/69
Es el grupo que mas ha perdurado, 44 aos de xitos ininterrumpidos, que van

desde Come on hasta el lbum Forty licks, nmero 1 hace apenas 4 aos.
12/06/62 Tocaron por 1ra. vez en Marquee
7/08/63 Salio su 1er sencillo Come on
20/08/65 Sale a la venta Satisfaction
I cant get no (Satisfaction)
I can't get no satisfaction

'cause I try and I try and I try and I try
I can't get no, I can't get no
When I'm drivin' in my car

And that man comes on the radio
He's tellin' me more and more
About some useless information
Supposed to fire my imagination
I can't get no, oh no no no
Hey hey hey, that's what I say
When I'm watchin' my TV

And that man comes on to tell me
How white my shirts can be
But he can't be a man 'cause he doesn't smoke
The same cigarettes as me
I can't get no satisfaction .I
When I'm ridin' round the world

And I'm doin' this and I'm signing that
And I'm tryin' to make some girl
Who tells me baby better come back later next week
'cause you see I'm on losing streak
I can't get no, I can't get no

No satisfaction, no satisfaction, no satisfaction
The Who
Pete Townshend: 19/5/45

Roger Daltrey: 1/03/44
John Entwistle: 9/10/44
Keith Moon: 23/08/47 - 23/08/78
My generation fue adoptado por los jovenes como himno en 1965

Impusieron la moda de romper guitarras como forma de arte autodestructivo e
hicieron la primera opera rock Tommy(69).
My Generation
People try to put us d-down (Talkin' 'bout my generation)
Just because we get around (Talkin' 'bout my generation)
Things they do look awful c-c-cold (Talkin' 'bout my generation)
I hope I die before I get old (Talkin' 'bout my generation)
This is my generation
This is my generation, baby
Why don't you all f-fade away (Talkin' 'bout my generation)
And don't try to dig what we all s-s-say (Talkin' 'bout my generation)
I'm not trying to cause a big s-s-sensation (Talkin' 'bout my generation)
I'm just talkin' 'bout my g-g-g-generation (Talkin' 'bout my generation)
Why don't you all f-fade away (Talkin' 'bout my generation)
And don't try to d-dig what we all s-s-say (Talkin' 'bout my generation)
I'm not trying to cause a b-big s-s-sensation (Talkin' 'bout my generation)
I'm just talkin' 'bout my g-g-generation (Talkin' 'bout my generation)
People try to put us d-down (Talkin' 'bout my generation)
Just because we g-g-get around (Talkin' 'bout my generation)
Things they do look awful c-c-cold (Talkin' 'bout my generation)
Yeah, I hope I die before I get old (Talkin' 'bout my generation)
The Kinks
(Padres del Heavy metal)
Ray Davies : Londres 21/06/44

Dave Davies: Londres 3/02/47
Peter Quaife: Devon, 31/12/43
Mick Avory: Londres, 15/02/44
You really got me, abre la puerta a grupos como Led Zepellin, Deep Purple,
Metallica, Guns & Roses,
Led Zepelin
Robert Plant: Birmingham 26/08/47

Jimmy Page: Middlesex 9/01/44
John Paul Jones: London 31/01/46
John Bonham: Birmingham 31/05/47-25/09/80
Con el tema Starway to heaven, posiblemente la mejor balada de la historia del

rock, el performance de Robert y Jimmy quienes contrapunteaban en sus
presentaciones, es algo muy difcil de superar en el escenario.
Cadveres ilustres
Jimmy Hendrix: 27/11/1942 18/09/1970

Janis Joplin : 19/01/1943 4/10/1973
Keith Moon: 23/08/1947 7/09/1978
Jim Morrison: 8/12/1943 3/07/1971
Elvis Presley: 8/01/1935 16/08/1977
Todas tienen en comn la sobredosis por drogas y tiene que ver con el
sndrome de la mariposa, que muere por acercarse a la luz, muy bien descrito
en la pelcula The Wall de Alan Parker sobre la obra conceptual de Roger
Waters, lder musical de Pink Floyd.
Manis Joplin Jim Morrison
Billy Preston,
compositor y tecladista,
famoso por sus trabajos
junto a Los Beatles y
Los Rolling Stones,
muri en la localidad de
Scottsdale (Arizona) a
los 59 aos, vctima de
un insuficiencia renal.
Conciertos humanitarios
George Harrison
Ravi Shankar
Ringo Starr
Eric Clapton
Leon Russel
Billy Preston
Bob Dylan
En 1970 recaud ms
de US$5.000.000
USA for Africa
Michael Jackson, Lionel Ritchie,

Stevie Wonder, Cindy Lauper,
Bruce Springsteen, Paul Simon,
Harry Belafonte, Ray Charles,
Kenny Rodgers, Diana Ross, Tina
Turner, Daryl Hall & John Oates,
Jackson 5, LaToya Jackson,
Steve Perry, Bob Dylan, Billy Joel,
Willie Nelson, etc..
U2
R. E. M.
Beasty Boys
Madonna
Rolling Stones
Michael Jackson
Bob Geldoff recaud

US$200 millones de
dlares para los Pases
Africanos.
U 2, Pink Floyd,
Red Hot Chili Pepers,
R. E. M., Cold Play,
Madonna, Green Day,
The Rolling Stones
Se recaudaron US$500
millones de dlares y se
convenci al grupo de los
7 que le perdonara la
deuda a los 10 pases ms
pobres del mundo.
The Moody Blues
(Nace el Rock sinfonico)
Justin Hayward: Wiltshire 14/10/46

Mike Pinder: Birmingham 27/12/41
John Lodge: Birmingham 20/07/45
Ray Thomas: Stourport 29/12/42
Graeme Edge:Rochester 30/03/41
Con el tema Nights in white satin labran el camino que seguirn grupos como
Yes, Jethro Tull, ELO, King Crimson y otros.
Pink Floyd
Roger Waters: Birmingham 26/08/47

David Gilmore: Middlesex 9/01/44
Syd Barret: London 31/01/46
John Bonham: Birmingham 31/05/47-25/09/80
Fue el gran grupo de la psicodelia, quienes experimentaban sonidos y otras

cosas, Syd Barret fue su lder inicial pero los problemas con las drogas, lo
apartaron del grupo, han tenido los jurdicos protagonizados por Waters y
Gilmore, hace poco se juntaron para participar en Live Aid.
Antoine Fats Domino

(26/02/26)
Junto con Jerry Lee Lewis, Little Richard constituyen la triloga del Rock con
piano. Compuso junto con Dave Bartholomew Blueberry hill, Aint that a shame.
Vendi 60.000.000 de discos, incluido en 1986 en la gala inaugural del Rock &
Roll Hall of Fame; se le entrega un Grammy en 1987 en reconocimiento a su
gran obra musical.
Roy Orbison
(23/04/36 - 7/12/88)
Considerado gran compositor y el mejor interprete de baladas rock. Apoyado

por Sam Philips, firma con Sun Records, en 1956 consigue su primer gran xito
Ooby Dooby, con constantes xitos, hasta que en 1963 publica Oh pretty
woman. En 1980 se dedica a bandas sonoras, ganando un Grammy por Roadie
(1980). En 1987 se le incluye en el Rock & Roll Hall of Fame e interpreta en
ceremonia emotiva con El jefe Oh pretty woman. Fallece por IAM.
Conclusiones
Es la mxima expresin cultural del siglo XX.

Ha generado las mayores multitudes en conciertos.
Contina generando inmensas ganancias en el negocio de la msica y
se sigue reinventando.
A travs del Rock se han recaudado inmensas cantidades de dinero
para causas justas y han tenido logros econmicos importantes.
Otras charlas
El cine y la medicina
El cine y la guerra de Irak
Cine y castracin
Cine y Cncer
Cine y dolor
Cine y Anestesiologa
Cine y mastectoma
Cine y auditoria mdica
Cine y fracturas
Cine y Odontologa ..
Videografa
La historia del Rock & Roll

The Beatles Anthology
Led Zepelin The song remains the same
The Who The Kids are alright
Oliver Stones The Doors
Woodstock
hestrada@enred.com
INFECCION VIRAL POST TRASPLANTE
UPTODATE
Dr. Stefano Chiaramonte
Unit Operativa di Nefrologia -Dialisi - Trapianto

Ospedale San Bortolo
Vicenza - Italy
THE RISK OF INFECTIONS POST-TRANSPLANT
Technical / anatomical mishaps
Environmental exposure
- In the community
- In the hospital
- Global travel
Net state of immunosuppression
REJECTION INFECTION
THERAPEUTIC PRESCRIPTIONS
Immunosuppressive component
- to prevent and treat rejection
Antimicrobial component
- to make the transplant safe
RECOVERY FROM VIRAL INFECTION
CELLULAR RESPONSE HUMORAL RESPONSE
NATURAL KILLER CELLS VIRUS SPECIFIC IGM - IGG
ACTIVATED VIRUS-SPECIFIC T-
LYMPH
AZATIOPRINA
MYCOPHENOLATE MOFETINE
EVEROLIMUS - SIROLIMUS
STEROIDS APC
HELPER
CYCLOSPORINE - TACROLIMUS FUNCTION
ANTIBODY THERAPY
ALG BASILIXIMAB
ATG DACLIZUMAB
OKT3
INCREASED LOWER RATE OF

VIRAL INFECTIONS VIRAL INFECTIONS
Fewer episodes of acute rejection with reduced need of

steroid pulses and antibody
POST-TRANSPLANT INFECTIONS
Rubin RH: INFECTION IN THE ORGAN TRANSPLANT RECIPIENT.

In: Rubin RH, Young LS eds. Approach to Infection in the compromised Host, 4th edn. New
York: Plenum, 2002
CYTOMEGALOVIRUS
INFECTION
Evidence of CMV replication regardless of symptoms
DISEASE
Evidence of CMV replication with attributable symptoms
Viral syndrome
fever and malaise, leucopenia, thrombocytopenia
Tissue invasive disease
Pneumonitis, hepatitis, gastrointestinal disease, retinitis
CYTOMEGALOVIRUS
Indipendent risk factor for development of other infections

bacteremia
invasive fungal disease
EBV related PTLD
Cause of acute and chronic allograft injury

- acute rejection
- graft vasculopathy
chronic allograft nephropathy
bronchiolitis obliterans
accelerated coronary artery disease
CYTOMEGALOVIRUS risk factors
D+/R- solid organ transplant

(donor seropositive/recipient seronegative)
IMMUNOSUPPRESSION
ATG ALG OKT3
HOST FACTORS
age, comorbidities, neutropenia
TYPE OF TRANSPLANT (viral load)

+++ lung, small intestine, pancreas
+ kidney, live
CYTOMEGALOVIRUS laboratory diagnosis
SEROLOGIC ASSAYS
CMV-IgG,
CMV-IgM
TISSUE CULTURE
shell-vials
PP65 ANTIGENEMIA ASSAY

detection of infected cells in peripheral blood
MOLECULAR DIAGNOSTIC TESTS

quantitative CMV-DNA levels
CYTOMEGALOVIRUS prevention strategies
UNIVERSAL PROPHYLAXIS
giving antiviral therapy to all at risk patients beginning at or immediately
post-transplant for a defined period of time
PRE-EMPTIVE THERAPY
monitoring patients at regular intervals for early evidence of CMV
replication prior to the onset of clinical symptoms by use of laboratory assay.
Patient with early replication are then treated with antiviral therapy to prevent
symptomatic disease
CYTOMEGALOVIRUS antiviral therapy
ACYCLOVIR
GANCICLOVIR
VALACICLOVIR
VALGANCICLOVIR
CMV-IGG
CYTOMEGALOVIRUS
specific recommendations for prophylaxis
In D+/R- kidney recipient, Valgancicl (900 mg/die), oral Gancicl (3 g/die)

or IV Gancicl (5 mg/Kg/die) prophylaxis is effective for prevention of CMV
disease (A1). Valacycl (8 g/die) is an alternative for Kidney transplant
recipients (A1)
Start prophylaxis within 10 days post transplant and continue untill 3

months (A1)
In R+ kidney recipients , oral Gancicl for 3 months decreases the rate of
CMV disease compared to placebo or Acycl (A1). Oral Valgancicl (B2)
or oral Valacycl are alternatives (A1)
Some Centers add CMV hyperimmune globulin (CMV IgG) for D+/R-
recipients.
CYTOMEGALOVIRUS
specific recommendations for preemptive therapy
Suitable option for patients al low or intermediate risk for CMV disease
(B2)
The best laboratory test for monitoring is either a nucleic acid detection
(DNA or RNA) or CMV antigenemia assay (B2). The optimal monitoring
strategy is unknown, but approximately once weekly testing for 12 weeks
posttransplant is suggested (B2)
The optimal drug is unknown but could include IV Ganciclovir (5

mg/Kg/BID), or Valganciclovir (900 mg/die). Oral ganciclovir
should be avoided in patients with high-level viremia, due to the risk of
resistance. Drug should be continued for a
minimum of 1 week and prefereably until CMV detection test is negative
(B2)
CYTOMEGALOVIRUS
treatment of established disease
IV GANCICLOVIR 5 mg/Kg twice per day
VALGANCICLOVIR900 mg twice per day
Duration of treatment: 2 to 4 weeks (clearance of CMV)
Ganciclovir-resistant CMV
CIDOFOVIR
FOSCARNET
EPSTEIN-BARR VIRUS
POST TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS

All clinical syndromes associated with EBV driven limphoproliferation ranging
from a benign self-limited form of polyclonal proliferation to true malignancies
containing clonal chromosomal abnormalities
Disease nodal extra-nodal

Localization allograft widely disseminated
Lesions limited and slow fulminant multisystemic sindrome
EBV-positive PTLD 90% early
EBV-negative PTLD 20-30 % late

diagnosis
PATHOLOGY
excisional biopsy - needle biopsy
clinical information
staging of PTLD
histopathologic diagnosis
EBV VIRAL LOAD

low negative predictive value (96 100 %)
high positive predictive value (28 64 %)
CLASSIFICATION OF PTLD
Early PTLD
- Reactive plasmacytic hyperpla
- Infectious mononucleosis-like
Polymorphic PTLD
Monomorphic PTLD
- B cell neoplasms
Diffuse large B-cell lymphoma (immunoblastic, entroblastic, anaplastic)
Burkitt/Burkitt-like lymphoma
Plasma cell myeloma
Plasmacytoma-like lesions
Maltoma
- T cell neoplasms
Peripheral T-cell lymphoma, unspecified type
Anaplastic large cell lymphoma (T or null cell)
Hepatosplenic gamma-delta T cell lymphoma
Other
Hodgkin lymphoma(HL) and Hodgkin lymphoma like PTLD
Risk factors
Early PTLD
type of organ transplanted
young recipient age
primary EBV infection
CMV mismatch or CMV diseas
ATG or OKT3
Tacrolimus in pediatric recipients
cytokine gene polymorphisms
preexisting chronic immune stimulation
hepatitic C infection
viral strain virulence
Late PTLD
type of organ transplanted
older recipient age
duration of immunosuppression
Prevention
GENERAL
identification of patients at high risk for PTLD
EBV CMV serostatus
immunosuppression
aggressive therapy only for biopsy proven acute rejection
distinguish graft PTLD from acute rejection
ANTIVIRAL PROPHYLAXIS
Acyclovir
Gancyclovir
PREEMPTIVE STRATEGIES
EBV viral load monitoring in high risk patients
reduction of immunosuppression
antiviral therapy
monoclonal B-cell antibody
Treatment
REDUCE IMMUNOSUPPRESSION
Primary therapeutic approach
Degree of reduction/discontinuation ?
Duration of reduction/discontinuation ?
How long to wait before alternative therapy ?
Possible use of Everolimus
EBV viral loading as marker of possible response
Spontaneous regression of PTLD following a decrease

in immunosuppression in 23 50 % of cases
SURGICAL RESECTION LOCAL IRRADIATION
When disease is localized
Adjunctive therapy with immunosuppression reduction
ANTIVIRAL AGENTS
Acyclovir
Ganciclovir
Greater efficacy as prophylactic agents
MONOCLONAL B-CELL ANTIBODIES
Second line therapeutic approach
Anti-CD20 monoclonal Antibody can be used when the presence of

CD20 on PTLD tissue is documented
Side effects: hypogammaglobulinemia

CMV reactivation
ANTI-CYTOKINE THERAPY (anti-IL6)
Possibly in the future
ADOPTIVE IMMUNOTHYERAPY
Autologous lymphokine-activated killer cells

Unfractionated HLA-matched leukocytes
Donor derived cloned EBV-specific cytotoxic T cells
Escape mutants
Cost
Time required to clone cell lines
ALPHA-INTERPHERON
In conjunction with reduction in immunosuppression
May precipitate rejection
CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY
High patient mortality (sepsis)
Possible first line therapy in:

Late onset monomorphic PTLD
EBV-negative PTLD
T-cell PTLD
Patients refractory to more conservative therapies
HEPATITIS B VIRUS
EPIDEMIOLOGY
500 milion HBV chronic carriers worldwide

30.000 to 50.000 new cases per year
10 15 % of infected develop chronic liver disease
10 20 % HBV seroconversion in HD patients
85 % of HBsAg-Pos renal transplant recipients develop
chronic active hepatitis by 10 years post-transplant
40 % overall mortality at 10 years
RISK FACTORS FOR POST-TRANSPLANT HBV INFECTION
HBV VACCINATION STATUS
DONOR SEROLOGIC AND VIROLOGIC HBV STATUS

- HBsAg-Pos organ to HBV Neg recipient
- HBsAg-Pos organ to HBsAg-Pos recipient
- HBsAg-Neg, HBcAb-Pos donor
RECIPIENT SEROLOGIC AND VIROLOGIC HBV STATUS

- HBsAg-Pos, HBV-DNA or HBeAg-Pos are at high risk of death
- Patients with cirrosis not suitable for isolated kidney graft
IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY
Viral replication increases with immunosuppressive agents
High risk for trasmission to liver recipients

Low but real risk of trasmission to HBV-Neg non-liver recipients
Higher risk of trasmission if donor is HBV-DNA Pos

Pre-transplant vaccination of the recipient minimizes the risk
UNOS Report 2002, North Italian Report 2006
HBV VACCINATION STATUS

- HBsAg-Pos organ to HBV Neg recipient
- HBsAg-Pos organ to HBsAg-Pos recipient
- HBsAg-Neg, HBcAb-Pos donor

- HBsAg-Pos, HBV-DNA or HBeAg-Pos are at high risk of death
- Patient with cirrosis are not suitable for isolated kidney graft
DIAGNOSIS OF INFECTION
The diagnosis of chronic hepatitis B infection is made on the basis of

serologic and virologic markers
HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBc-IgM/IgG
HBV-DNA
Liver biopsy is helpful in assessing severity and prognosis
AST / ALS are unreliable parameters
Duplex ultrasonography of the abdomen is utilized for portal

hypertension, ascites and hepato-carcinoma
Markers of liver synthetic function have diagnostic value for progression

of liver disease
PREVENTION OF INFECTION
Vaccination of HBsAg-Neg future transplant candidates , as early as

possible.
Antibody titer checked regularly and a booster dose if levels fall under 10
mlU/ml
Rigorous screening of all blood products
Regular monitoring of serologic status in all dialysis and transplanted

patients
Infection control measures
Prophilaxis depending on the serologic and virologic status of donor and

recipient
TREATMENT OF INFECTION
LAMIVUDINE:
In HBV-Pos non-transplant patients it is very effective in lowering the
viral load and improving the histologicy
Drug resistance in 30 60 % of patients, after long term treatment,

often in those with high viral load
Before liver transplant, in patients with high viral load, prefereably in
combination with HBV-IgG
After non-hepatic transplant, in case of high viral load and active hepatitis
In case of drug resistance, it is possible to continue Lamivudine in

combination with famciclovir
INTERFERON-ALPHA
Can be utilized in the pre-transplant setting for reduction of viral load

and seroconversion.
Low tolerability
IMMUNOGLOBULINE
Proven benefit in preventing or delaying the reinfection of liver graft,

before and after transplant, maintaining a target level of 500 IU/
Drawbacks: cost lneffective in 20 % of cases need for parenteral

administration
HEPATITIS C VIRUS
EPIDEMIOLOGY
150 million infected individuals worldwide

85 % of infected patients develop chronic infection
10 30 % develop liver cirrosis
Mortality
150 million infected individuals worldwide
85 % of infected patients develop chronic infection
10 30 % develop liver cirrosis
Mortality
Survival
The survival of HCV-Pos patients is better after transplant than if they

remain on dialysis
The effect of immunosuppression can be the reason of a slower

progression of HCV than HBV:
- (initially) marked rise of viral load
- (chronically) diminished T-cell response to NS3 region
with persistence of virus (liver/blood) and
slower progression of the disease
Aminotransferase levels are not correlated with viral load, genotype

and histology findings
RISK FACTORS FOR POST-TRANSPLANT HCV INFECTION
GENERAL
- Transmission From an HCV-Pos Donor
- Nosocomially Acquired

- HCV-Pos, RNA-Pos
- HCV-Pos, RNA-Neg

- Patient with cirrosis are not suitable for isolated kidney graft
- HCV genotype does not influence survival
DIAGNOSIS OF INFECTION
Serologic and virologic markers

First / second / third generation enzyme immunoassay
Confirmatory recombinant immunoblot assay
HCV-RNA
Liver biopsy is helpful in assessing severity and prognosis

AST / ALS are unreliable parameters
Duplex ultrasonography of the abdomen is utilized for portal

hypertension, ascites and hepato-carcinoma
PREVENTION OF INFECTION
No effective vaccination strategy
General infection control precautions
Vaccination agaist Hepatitis-A
TREATMENT OF INFECTION
INTERFERON (alpha-IF / PEG-IF)
RIBAVIRIN
- In dialysis patients IF can eradicate the virus

- In transplanted patients IF can precipitate rejection
- IF recommended in HCV-infected liver transplant patients
HIV INFECTION
From an absolute contraindication
Antiretroviral therapy
to a valuable and real option
Reduced Morbidity and

Mortality
HIV antiretroviral medications
Zidovudine
Didanosine
Zalcitabine
Stavudine
Lamivudine
Combivir
Abacavir
Nevirapine
Delavirdine
Efavirenzinvirase
Fortovase
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Nevirapine
HIV INFECTED PATIENTS

Inclusion criteria for transplantation
(NIH - Cooperative Clinical Traials in Adult Transplantation)
Documented HIV infection

Current CD4+ T-cell count >200/ml (kidney) >100 (liver) for the past 6
months
HIV-1 RNA < 50 copies/ml for 3 months
Meet standard listing criteria
Able to provide informed consent
On stable Anti-Retroviral regimen for at least 3 months prior to entry or
able to maintain a persistently undetectable HIV-RNA level (<50
copies/ml) without the use of therapy
Willing to use anti-CMV HSV PCP - fungi prophylaxis
Female must use contraception
Karnofsky performance status >70
Not suffering from significant wasting
Exclusion criteria for transplantation

Any history of any AIDS-defining opportunistic infection or neoplasm

History of disease caused by Aspergillus
History of pulmunary or extrapulmonary tubercolosis
History of pulmonary coccidiodomicosis
History of documented resistant fungal infection
History of documented influenza or RSV in the past 30 days
History of any neoplasm except in situ anogenital carcinoma or solid
tumors treated and disease-fre for >5 years
Inability or unwillingness to comply with immunosuppressive protocol and
Anti-retroviral therapy
Substance use
Advanced cardiac or pulmonary disease
Documented anatomic abnormalities
Pregnancy
Use of IL-2 or GM-CSF in the prior 6 months
Recommendations for Immunosuppression

The use of IL-2 receptor inhibitors is not encouraged

Induction immunosuppression (ATG-ALG) will not be used
Therapy will consist of CSA or FK plus Steroids plus MMF
Free decision regarding CSA versus FK. (take into account the
theoretical benefit of CSA/Cyclophilin interaction)
Take into account the interactions of MMF and HIV Nucloside analogs: in
vitro MMF has synergy with Abacavir and Didanosine and antagonism
with Stavudine and Zidovudine
Corticosteroid use according to local protocols
Rejection episodes must be confirmed by allograft biopsy.
OKT3 ATG ALG therapy is to be avoided.
Rejection therapy may include pulse steroids, sirolimus, or standard
immunosuppression intensification
Initiation of ARV therapy after liver transplant in patients who have not
previously tolerated it.
Recommendations for Prophylaxis strategies

Toxoplasmosis
- Trimethoprim-sulphametoxazole
- Dapsone
Mycobacterium avium complex
- Azithromicin, Clarythromicin
- Rifabutin
Cytomegalovirus, Herpes simplex virus
- (donor neg)
Epstein Barr virus
- ganciclovir
Candidiasis
- Clotrimazole, Fluconazole
Pneumocustis pneumonia
- Trimethoprim-sulphametoxazole
BK VIRUS
Worldwide seroprevalence 60 80%

primary infection in children 2 to 5 years of age
Transmission from human to human
renal and uroepithelial cells as latent infection sites
Post-transplant infection 10 60 %
reactivation of latent virus
Post-transplant disease 0.1 4 %

tubulointerstitial nephritis
presence of JC virus
Not recidivant infection on second transplant after first graft failed

because of BK infection
Risk factors for infection
D+/R- solid organ transplant

(donor seropositive/recipient seronegative)
Specific immunosuppression
MMF and Tacrolimus
Cronological association with diagnosis of rejection

reactivation of latent virus due to increased immunosuppression
rejection itself could promote BK reactivation
tubular repair could promote BK replication
Diagnosis of infection
Renal biopsy
- mononuclear infiltration with focal tubulitis
- typical infected utothelial cells with enlarged nuclei, hyperchromatic
chromatin and basophilic intranuclear viral inclusions
- demonstration of BK within infected cells

(immunohystochemistry, nucleic acid detection , electronic
mycroscopy)
Cytopathologic assessment of urine sediment
Molecular diagnostic test

BK VIRUS INTERSTITIAL NEPHROPATHY
- mononuclear infiltration with focal tubulitis

- typical infected utothelial cells with enlarged nuclei, hyperchromatic
chromatin and basophilic intranuclear viral inclusions
OTHER HERPESVIRUSES: HHV-6 , HHV-7
Asymptomatic primary infection (90 % in adults)

Post-transplant reactivation of a latent infection
Interactions
HHV-6 and CMV disease
HHV-6 and fungal infection
Risk factors: ATG and more potent immunosuppression
Prophylaxis or preemptive therapy non recommended
Symptomatic infection:
- Ganciclovir (Foscarnet, Cidofovir)
- reduction in immunosuppression
OTHER HERPESVIRUSES: HHV-8
KAPOSIS SARCOMA ASSOCIATED HERPESVIRUS
Geographic variability of seroprevalence rates

- Northern America, Europe and Asia 05 %
- Mediterranean and Middle East regions 5 20 %
- Africa > 20 %
Post-transplant reactivation and primary infection relate to the local

distribution of the virus
Risk factors:
- seropositivity prior to the transplant
- primary donor acquired HHV-8 infection
- intensity of immunosuppression
Prevention
- serologic screeening of donor and recipient
- monitoring of HHV-8 viral load in selected patients
- avoidance of over-immunosuppression in high risk patients
Therapy
Reduction or cessation of immunosuppression
Surgery
Radiation
Chemotherapy
SWITCH IMMUNOSUPPRESSION TO RAPAMICIN
HUMAN PARVOVIRUS B 19
In solid organs B19 tipically presents as pure red cell aplasia with low or
absent retiuvolocyte count
Diagnosis - serology (persistence of IgM in symptomatic Tx pat)

- bone marrow histology
- viral DNS PCR assay
Treatment - no specific
- IVIG
HUMAN PAPILLOMAVIRUS
Widespread infection
Cutaneous and anogenital warts
The combined effect of HPV infection, immunosuppression and

ultraviolet radiation appear to predispose transplant recipients to
pre-malignant skin lesions and skin cancer.
Diagnosis - phisical examination

- southern blot hybridization and PCR
Treatment - reduction of immunosuppression

- cytotoxic agents
- physical ablation
VACCINATIONS
Assure that transplant candidates be immunized early in the course of

renal disease because of the diminished response in chronic organ
faqilure
Review the vaccination status at regular intervals before transplantation
Live vaccines must not be administered after transplantation
Vaccination series should be restarted 6 months post transplantation
Healthcare workers, close contacts and family members should be

immunized fully.
CONCLUSIONS
Careful management of immunosuppression
REJECTION INFECTION
Careful monitoring of patients

INMUNOSUPPRESION CON IMMUNOGLOBULINA TIMOCTICA ANTI
HUMANA DE CONEJO (THYMOGLOBULIN)
Dosis de acuerdo a la respuesta immune del receptor

5 aos de experiencia en trasplante renal
Hospital Nacional Guillermo Almenara

Lima, Per
Protocolo de Inmunosupresin
MPD ATG MMF CSA

Das pos
Txr mg por da mg / kg / d gr / d mg / kg / d
0 1 mg/k 2 -
1 550 1.5 -
2 300 1.5 -
3 150 1.5 2 -
4 - 1.5 2 -
5 - 1.5 2 8
6 - 1.5 2 8
7 - 1.5 2 8
En adelante - 2 (*)
Nmero de trasplantes renales por ao
30
27
24
25
20
17 17
15
10
10
5 3
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005
Receptores: distribucin por sexo
44 Hombres
50
Mujeres
Trasplante renal: donantes
8 (9%)
Vivo
Cadver
86 (91%)
Donantes: Grupos de edad
Edad del donante cadver Donantes de Rin
N de donantes 52
Promedio de edad 32,6 12,2
Mxima edad del donante 56
Mnima edad del donante 5
Receptores: grupos de edad
Edad del receptor Receptores
N de receptores 98
Promedio de edad 39,87 14,5
Mxima edad del receptor 13,16
Mnima edad del receptor 68,71

HLA donante-receptor
HLA-A 0.94 0,6
HLA-B 0.54 0,6
HLA-DR 0.91 0,7
Tiempo de isquemia fra
Isquemia renal Receptores de Tx
N de injertos 98
Tiempo Isquemia Fria 20,64
TIF mxima 28,05
TIF mnima 6,13
Perfusin y Preservacin
Todos los riones fueron perfundidos y preservados con solucin de

HTK a 4 oC + Xylocana 400 mg + Verapamilo 5 mg + heparina 10,000
UI + cefuroxima 750 mg/L de solucin
En el donante cadver: Perfusin in situ y extracorprea (solo en el
donante vivo)
En el receptor: antes del implante
Reduccin de dosis total de ATG
Da Rec(%) Rec(N) ATG AvgCD4SD AvgCD8SD

48.96 47 0 1.41 0.84 2.42 1.74
15.63 15 50 2.67 2.42 6.67 0.82
D1
3.13 3 80 10 0 7 0
32.29 31 100 35.32 54.0 53.5 70.1
27.55 27 0 2,00 1.6 2.5 1.62
22.45 22 50 5.14 2.28 6.14 2.41
D2
8.16 8 80 8.25 4.79 10.25 2.06
41.84 41 100 24.31 52.3 27.28 27.91
47.42 46 0 1.55 1.96 2.65 3.13
19.59 19 50 3.71 2.37 6.93 2.37
D3
11.34 11 80 8,00 4.9 10.8 2.86
21.65 21 100 31.81 77.11 34.13 28.31
34.38 33 0 1.68 1.16 2.84 1.71
20.83 20 50 3.71 3.34 6.14 2.35
D4
18.75 18 80 5.23 4.28 11.77 2.01
26.04 25 100 25.44 20.7 32.67 27.73
Reduccin de dosis total de ATG
Da Rec(%) Rec (N) Atg AvgCD4SD AvgCD8SD

44.79 43 0 1.45 1.74 1.77 1.66
20.83 20 50 3.56 2.39 7.38 1.26
D5
8.33 8 80 3.5 2.12 11,00 11
26.04 25 100 26.67 26.63 32.53 28.61
45.83 44 0 1.54 1.1 2.28 1.59
22.92 22 50 3 2.86 6.54 2.4
D6
11.46 11 80 9.71 9.71 12,00 2.31
19.79 19 100 18.8 21.36 33.27 24.05
41.24 40 0 2.24 1.22 3.32 1.81
31.96 31 50 2.7 2.03 7.2 3.27
D7
10.31 10 80 3.6 3.91 13.8 1.1
16.49 16 100 13.17 14.17 25.67 16.96
Reduccin de dosis de ATG
ATG (%) D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7
0 48.96 27.55 47.42 34.38 44.79 45.83 41.24
50 15.63 22.45 19.59 20.83 20.83 22.92 31.96
80 3.13 8.16 11.34 18.75 8.33 11.46 10.31
100 32.29 41.84 21.65 26.04 26.04 19.79 16.49
Funcin renal pos Txr
Fecha Cuenta Media DE MnDeCreat MxDeCreat

Pre Txr 77 690,90 249,53 247 1571
D1 88 439,76 197,69 151 1262
D2 87 324,71 174,52 82 886
D3 89 270,98 157,38 62 677
D4 87 227,91 152,05 61 816
D5 82 208,68 163,88 66 895
D6 88 211,82 173,81 68 965
D7 94 204,46 164,33 58 943
D14 94 188,46 157,48 54 924
D21 89 174,70 140,50 54 831
D28 87 160,52 102,81 54 572
Funcin renal pos trasplante
800,00
700,00
600,00
500,00
400,00 Creat(s)
300,00
200,00
100,00
0,00
Pre D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D14 D21 D28
Sobrevida del injerto y pacientes
Primer ao: 71/76 (93,42 %)

Segundo ao. 61/69 (88,41 %)
Fallecidos: 4 pacientes
Complicaciones pos trasplante
Rechazo agudos: 5 casos

Sndrome CMV: 10 casos
Diabetes mellitus pos trasplante: 0 casos
Costo efectividad
Comparado con protocolo ATG que usan 1.5 mg/k/da por 7 da, o con
protocolos ATG 1.0 mg/k/d por 10 das se ahorr 37.619% de dosis
(56,6% - 18,6 %)
Conclusiones
La induccin con ATG permite una adecuada inmunosupresin en

trasplante renal
El uso de ATG desde antes del desclampaje vascular y su uso la

primera semana pos trasplante evita la nefrotoxicidad por CNI
La administracin controlada de ATG de acuerdo a la respuesta inmune
del paciente permite una adecuada inmunosupresin pero evita la
sobreinmunosupresin
Se evita el uso de corticoides en el mantenimiento
Una forma apropiada de controlar la respuesta inmune del paciente bajo

la administracin de ATG es realizando los recuentos de linfocitos CD4 y
CD8 en sangre perifrica y
Regulando la dosis de ATG de acuerdo a la cuenta de CDs como lo

hemos propuesto
Servicio de Trasplante Renal

Jefe: Dr. Wilfredo Cortez
Dr. Fabio Flores

Dr. Bladimir Espinoza
Dr. Leo Gmez
Dr. Emiliano Espinoza
Dr. Jos Centeno
Dra. Vijaya Barra
Dra. Liliana Gonzales
Dr. Christian Miranda
Dr. Giraldo Paredes
Dr. Ricardo Loza
Enf. Susana Terrones
Enf. Esther Acevedo
Enf. Miriam Navarro
Enf. Teresita Lugo
Enf. Isabel Salazar
Enf. Victoria Aparicio
Enf. Luz Oliva
Enf. Mara De La Cruz
Enf. Nelly Sigeas
Enf. Edith Rojas
Colaboradores
Unidad de Biomedicina molecular:

Dr. Csar Snchez
INMUNOSUPRESORES GENRICOS
Dr. Jos Nelson Carvajal Q.

HUSVP U de A
Mitos sobre los medicamentos genricos
No son tan seguros

No son tan potentes
Tardan ms en hacer efecto
Estn hechos en instalaciones que no cumplen con las normas
Qu es un medicamento genrico?
Una copia del medicamento de marca, el cual es:

Igual en calidad
Igual de seguro
Igual de potente
Ofrece los mismos resultados
CsA genrica HUSVP
63 pacientes
>80% con intolerancia
23.8% aumento de Cr
46% Perdida del transplante
2 muertos por complicaciones de la IRC
NEFRON S.A.
ISS
75 Quejas
100% por cambio de Neoral a CsA genrica
Informacin insuficiente o poco clara
60% no informacin de la dosificacin
12% de las quejas por aumento de creatinina y disfuncin renal
13% rechazo agudo (solo 2 casos Bx)
19% fallo teraputico pero con datos insuficientes
Inmunosupresores Genricos
El uso de medicamentos genricos de calidad no demostrada, puede

poner en riesgo el rgano que le da la vida al paciente
Produce un enorme gasto emocional y econmico en el paciente y en su
familia, as como en nuestro sistema de salud.
Que el INVIMA tenga en cuenta la opinin de las sociedades cientficas

para la introduccin de nuevos medicamentos inmunosupresores.
Exigir no solo bioequivalencia si no tambin eficacia y seguridad.
Es necesario que los medicamentos inmunosupresores genricos

demuestren, a travs de estudios clnicos multicntricos,
bioequivalencia, seguridad y eficacia.
Los resultados de los estudios deben ser publicados en revistas mdicas
y cientficas indexadas, a travs de las cuales la comunidad mdica
pueda constatar la seguridad de estos medicamentos y poder
transmitirla a sus pacientes.
MICOFENOLATO SDICO:
INDICACIONES Y CRITERIOS DE CONVERSIN EN TRASPLANTE RENAL
Ana I. Snchez Fructuoso

Hospital Clnico. Madrid.
Campo clnico: aportaciones de cido micofenolico
Ventajas de ACIDO MICOFENLICO sobre AZA

o Mejor supervivencia del paciente y del injerto
o Menor probabilidad de deterioro de la funcin renal en el tiempo
o Menor incidencia de rechazo agudo (temprano y tardo)
Permite introduccion RETRASADA, REDUCCION Y SUSPENSION de
INHIBIDORES DE CALCINEURINA consiguiendo mejoria de la funcion renal
Permite SUSPENSION de ESTEROIDES
Efecto BENEFICIOSO sobre NCI incluso aun en los casos en que se
mantienen inhibidores de calcineurina
Campo experimental
Disminuye la proliferacin ntima vascular

Disminuye el infiltrado macrfagos capa media vascular
Inhibicin de crecimiento de fibroblastos
factores involucrados en NC: endotelina-1, osteopontina, PDGF, TGF1,
biglicanos, colageno I, IAP
Ratas: trasplante ortotpico de aorta (Brown Norway Lewis); 28 das
16 3
Grado de infiltracin de la media
14
Oclusin vascular (%)
2,5
12
2
10
8 1,5
6 ** ** 1
4
0,5 **
2 **
0 0
Vehiculo MMF40 MMF20 Vehiculo MMF40 MMF20
En el grupo MMF40 la expresin de endotelina-1, osteopontina, PDGF y TGFb1
estaba significativamente ms inhibida que en el grupo control o MMF20
Inconvenientes
Alta incidencia de efectos adversos*
Gastrointestinales
Reduccin, suspensin temporal o definitiva
Dosis sub-teraputicas
Inadecuada inmunosupresin
Rechazo crnico Rechazo agudo
* Sollinger, Transplantation 1995; EMMCST, Lancet 1995; Halloran, Transplantation 1997

Modificacin dosis
Cambio dosis MMF 70,3% (n=507)

721 pacientes tratados con MMF
No cambios de dosis 29,7% (n=214)
Cambio dosis No cambio dosis p
Incid. rechazo agudo (1er ao) 23.3% 3.7% <0.0001
Supervivencia injerto (3 aos) 76.3% 88.3% 0.003
Pelletier et al. Clin Transplant 2003; 17:1341
Knoll GA. J Am Soc Nehrol 2003; 14:2381

del RR de rechazo en 4% por cada semana dosis MMF< 2 g
Hardinger KL, Transpl Int. 2004
Analisis USRDS: complicaciones GI con MMF: 27.4% impacto
negativo en la supervivencia del injerto y en los costes mdicos
Schnitzler MA. World Congress of Nephrology Berlin, 2003

Impacto adverso de los efectos GI del 1er ao post-TR en el pronstico
a largo plazo (sobre todo cuando MMF se suspende)
Costes mdicos en el 2 ao aumentan en 31% y hasta en un 53% en
los pacientes en los que MMF se suspende
Ferguson RM et al. ESOT, Venecia 2003.

Coste incremental de TR con MMF que presenta efectos adversos G-I:
3154 $/paciente durante los primeros 6 m. (sobre todo por reingresos)
MMF dose reductions and discontinuations after GI complications are associated with
renal transplant graft failure
Anlisis TR 1995-2001 (USRDS): 3675 complicacin GI + MMF (Medicare)
3 2,72
2,36
HR de fallo del injerto
2,5 p=0,22
2
1,64
1,5 HR 1.2-4.5 HR 1.6-4.6
p=0,01 p=0,0002
1 9,8% ao 11.3% ao
0,5 Bunnapradist et al.

Transplantation
0 2006.
Reduccin <50% Reduccin >=50% Suspensin
Early adequate mycophenolic acid exposure is associated with less rejection in kidney
transplantation. kiberd b et al, am j transplant 2004
Rechazo Toxicidad
Da 3
Area 95%IC p Area 95%IC p
C0 MPA 0.65 0.48-0.81 0.08 0.49 0.37-0.62 0.90
C2 MPA 0.68 0.55-0.82 0.025 0.52 0.39-0.65 0.77
AUC0-12 MPA 0.72 0.60-0.88 0.007 0.53 0.40-0.66 0.29
CsA-2h 0.63 0.49-0.81 0.11 0.46 0.33-0.58 0.98
early adecuate exposure to mycophenolate is important to prevent rejection
Efectos secundarios de mmf
Similar a AINEs
o Dispepsia 40% (vs 45% AINEs)
o Perforacin de lceras y hemorragia digestiva 3-8% en 6 meses (vs 0.5-
4% al ao AINEs)
o Incidencia de lcera a largo plazo no conocida
Comn propiedades fisicoqumicas:
o pKa (3,5-6,2 AINEs vs 4,9 MMF)
Degradacin en estmago MPA+ alcohol mofetilo
Toxicidad de los AINEs
Interaccin AINE-fosfolpido superficie
Desacoplamiento de la fosforilizacin oxidativa mitocondrial
Dependiente del pKa: a Estudios preliminares: MPA

menor pKa mayor capacidad es un potente desacoplador
de desacoplamiento
Lesin tpica mucosa G-I
En AINEs demostradas ventajas del

recubrimiento entrico del frmaco
Introduccin de micofenolato sdico con cubierta entrica
Formulado para retrasar la liberacin del principio activo
MMF (Cell
(Cell--cept)
cept) MF s
sdico (Myfortic
(Myfortic))
T M
Mx. liberaci
liberacin 0,8 horas ~ 2 horas
pH mxima 4,9 6-6,8

liberaci
liberacin
Lugar Est
Estmago Intestino delgado
EC-MPS is therapeutically equivalent to mmf in de novo renal tr. patients.

Salvadori M, et al (ERL B301 SG). Am J Transplant. 2004; 4:231
Fase III, estudio multicentrico, doble-ciego, aleatorizado, grupos paralelos, de

12 meses de seguimiento para estudiar la eficacia y seguridad de myfortic vs
MMF en pacientes trasplantados renales de novo
Objetivo primario:
Equivalencia teraputica medida a travs de variables de eficacia
(rechazo agudo comprobado por biopsia, prdida del injerto, muerte y
prdida de seguimiento)
Tratamiento:
CsA + Esteroides (practica local)
Terapia induccin (segn centro)
Randomizacin pre-Trasplante: MMF (N=210) EC-MPS (N=213)
EC-MPS IS THERAPEUTICALLY EQUIVALENT TO MMF IN DE NOVORENAL TR.

PATIENTS.
No diferencia en caractersticas de los pacientes salvo isquemia fra y tasa de ac

anti-panel (mayores en grupo de EC-MPS)
Gradacin de rechazo
comparable
Grado III 2.1 vs 9.8%
Objetivo primario: equivalencia teraputica (rechazo agudo comprobado por biopsia, prdida del
injerto, muerte y prdida de seguimiento) ambos frmacos son equivalentes
EC-MPS is therapeutically equivalent to mmf in de novo renal tr. patients.

EC-MPS can be safely administered in maintenance renal tr. patients: results of a 1-
year study.
Budde K, et al (ERL B302 SG). Am J Transplant. 2004;4:237.
Trasplantes 6 meses
CsA + MMF +/- esteroides
Continuacin MMF Paso a MF sdico

(2000 mg/da) (1440 mg/da)
(N=163) (N=159)
year study.
3 meses 6 meses 12 meses

EC-
EC-MPS MMF EC-
EC-MPS MMF EC-
EC-MPS MMF
73,6 79,1 71,1 72,4 70,4 75,5
year study.
EC-MPS can be safely administered in maintenance renal tr. patients: results of a

1-year study.
Conclusiones
EC-MPS y MMF son frmacos terapeticamente equivalentes y con similar

perfil de seguridad en T. renal de novo y de mantenimiento.
Nueva formulacin con EC-MPS teoricamente sintomatologa G-I que
no ha sido significativa en los ensayos clnicos:
sesgo de seleccin (el mejor paciente es el que entra en el ensayo)
conversion en pacientes altamente tolerantes a MMF (2 gr)
Insuficiente nmero para alcanzar significacin estadstica (tendencia en
los ensayos clnicos a mejores resultados)
Realmente no existen diferencias entre ambos frmacos
En otras variables de eficacia teraputica mejores resultados, aunque no
estadsticamente significativos.
Son necesarios estudios para saber si enfermos en los que se ha reducido o
suspendido MMF por efectos adversos G-I pueden tolerar EC-MPS
NECESITAMOS UN REGISTRO!!!
90% supervivencia a un ao del injerto renal
Ensayos clnicos Bases de Datos de Registros

Insufiente poder
estadstico para Poder estadstico para
detectar diferencias identificar el impato de un
pequeas pero factor de riesgo o
significativas en la intervencin en la
supervivencia del supervivencia del injerto
injerto Medir la efectividad:
Requieren el uso de resultados conseguidos
marcadores bajo condiciones de
subrrogados e.j. prctica clnica real
rechazo
Medir la eficacia
bajo condiciones
controladas en una
poblacin
seleccionada.
Complementariedad estudios clnicos randomizados y anlisis de registros
Ensayo Clnico Anlisis de Registros
Poblacin Muy seleccionados Poblacin Normal: pacientes

pacientes en condiciones reales (de
prctica clnica habitual)
Tamao 75-200 por grupo Muchos > 1000 por grupo
Duracin 6-12 meses (a veces extensin) Hasta 10 o ms aos

informacin corto T de tiempo informacin a largo plazo
Tipo de Mide marcadores pre-definidos A. regresin: efecto de muchas
analisis en tiempos especficos ej rechazo variables sobre resultados
agudo, tolerabilidad clnicos en tiempos
Pega No valoran diferencias No son randomizados
importantes pero pequeas y
efectos a largo plazo
Objetivos del estudio PROGIS
Identificar y evaluar el impacto que tienen los sntomas GI en la percepcin de
la severidad de los sntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud
(HRQoL) por parte del paciente
Determinar si se produce una mejora de la severidad de los sntomas GI y de
la HRQoL tras cambiar a los pacientes de MMF a myfortic
Pacientes con
MMF: Seleccin y
consentimiento
Cuestionarios
Cohorte A Conversin
Sntomas GI equimolar a EC-
Examen MPS
mdico Cohorte B
Continua en MMF
No sntomas GI
Cohorte a (EC-MPS) comparacin visita basal-visita 2 (4-6 sem)
Variacin sintomas G-I cohorte cambio
6% 1%
19%
23%
3%
5%
66%
77%
Percepcin Percepcin
paciente mdico
Mejora Peor
Igual Perdido
Safety Assessment of the Conversion From MMF to EC-MPS in Stable RTR.
P. Massari, et al- Transplant Proc 2005
Subestudio myProms LA01: ensayo abierto prospectivo multicntrico

237 pts (TR 3 meses con MMF 1g bid) 720 mg EC-MPS/bid (adultos)
3 episodios RA (I/ II) corticosensibles. No prdida injerto
Seguridad
conversin
equimolar
Sujetos con
dosis
subterapeticas
de MMF pueden
ser convertidos a
dosis plenas de
EC-MPS
Overall, 2% of patients required dose adjustments as a result of hematological

adverse events, and 5% had EC-MPS dose adjusted because of a GI adverse event.
COMUNICACIONES AST 2006
Analysis of conversion from MMF to EC-MPS in RTP subpopulations using patient-

reported outcomes
GIQLI scores Basal Visita 2 Diferencia
Leve (N=49) 96.9 18.0 107.4 20.7 10.5 19.8
Moderada (N=99) 90.2 19.8 110.3 16.7 20.1 19.0
Severa (N=23) 74.4 22.6 100.2 23.1 25.8 15.5
...conversion of MMF-treated renal transplant patients with GI complaints to EC-MPS

may be beneficial. The benefit is even more pronounced for patients with moderate or
severe symptoms, dyspepsia or diarrhea and females...
Walker et al, Estudio PROGIS ATC 2006
Dose and dose adjustements of EC-MPS and MMF in de novo renal transplant patients.
Estudio multicntrico randomizado CsA vs FK.

Segn pauta local EC-MPS (N=112) o MMF (N=520)
Ajuste y reduccin de dosis segn criterio investigador
EC-MPS MMF
Dosis (mg/d) 1370204

1370 1713460
1713
% dosis recomendada 95% 86%
Reduccin dosis 30% 42%
Gastrointestinal medication use and cost in kidney tr receiving MMF.
Cruce base de datos de recetas de 10 compaas de planes de salud con Organ

Procurement Transplant Network: 1628 TR, 1180 (72%) MMF
Medicacin gastrointestinal (antagonistas H2, inhibidores bomba protones,
antiemticos, antiespasmdicos, estimulantes GI, antidiarreicos, anticidos y
otros) OR 6.2,
Pacientes con MMF necesidad medicacin GI:86% p<0.0001
Pacientes sin MMF necesidad medicacin GI 48%
Gasto 23% mayor MMF+MGI vs MMF sin MGI
Legorreta et al, ATC 2006
Gastrointestinal event associated dose reduction and discontinuation of renal TR

receiving MMF.
1755 TR, 420 suspendieron MMF y 115 lo redujeron tras un evento GI

50% dosis plenas (2 g/d)
Reduccin mas comn 2 gr 1 gr (26%)
Pacientes con reduccin de dosis por evento GI mayor probabilidad de prdida
del injerto que los que no redujeron (HR 1,78; p=0.017)
Pacientes con suspensin de dosis por evento GI mayor probabilidad de
prdida del injerto que los que lo mantuvieron (HR 1,22; p=0.0001)
Legorreta et al, ATC 2006
A 3 months prospective study to investigate the efficacy of EC-mps in combination with

cyclosporine or tacrolimus in renal tr with GI intolerance.
301 TR estables con sintomatologa GI leve-moderada a MMF

Conversin equimolar a EC-MPS
CsA FK
Basal 3 mes Basal 3 mes
Diarrea (%) 60.6 41.4 70.8 51.0
GERD (%) 46.5 24.2 39.1 25.7
Flatulencia (%) 48.5 36.4 32.2 26.2
Dispepsia (%) 43.4 32.3 28.2 15.3
Nausea (%) 43.4 24.2 27.7 19.8
Distensi
Distensin (%) 38.4 24.2 27.2 17.8
Tomlanovich et al, ATC 2006
Significant improvement of GI-Symptom burden in african-american transplant

recipients after conversion to EC-MPS
Pacientes con leve-moderados sntomas GI en tratamiento con MMF dosis

equimolares de EC-MPS
GI Symptom Rating Scale
Dolor Reflujo Diarrea Indigest.

Indigest. Estre
Estreim.
im.
abdominal
FK (N=73) Basal 2.52 2.30 3.06 3.20 2.30
Mes 3 1.61* 1.32* 1.85* 1.82* 1.53*
CsA (N=28) Basal 2.67 2.63 2.50 3.08 2.21
Mes 3 1.58** 1.28** 1.53** 1.85** 1.54***
p<0.0001; **p<0.002; ***p<0.04
Zibari et al, Estudio ERLUS02 ATC 2006
Zibari et al, Estudio ERLUS02 ATC 2006
MAGC
Trasplante Jul-2000 (IRCT nefropata diabtica)

Crs 1.8-1.6 mg/dl
Tratamiento: FK-MMF (mala tolerancia)
Diltiazem (C. Isq)
Dic 04- Suspensin Diltiazem
Ene 05- Rechazo vascular severo + NC Ib. OKT3
Alta 7-2-05: Crs 5: FK+P+MMF
Inicio Myfortic
MMF
6 7
5 6
Crs (mg/dl) AMP (g/ml)
5
4
Prot (gr/da)
4
3 MYF
3
2
2
1 1
0 0
15.Feb 15.Mar 15.Abr
Crs (mg/dl) Prot AMP
70 30
68
25
CO3H (mEq/l)
MMF
Peso (kg)
66
20
64
15
62
MYF
60 10
15.Feb 15.Mar 15.Abr
Peso CO3H
PAG
Trasplante Sep-2000 (4)

Bx Mayo-2002: Toxicidad crnica FK
Tratamiento: SRL-MMF (mala tolerancia)
Tratamiento: FK- mantener MMF (mala tolerancia)
Feb 05: Myfortic + dosis bajas FK
MMF
4 10
9
8
MPA (g/ml)
7
Crs (mg/dl)
FK (ng/ml)
6
3 5
MYF 4
3
2
1
2 0
5
4
5
5
5
05
4
.0
.0
.0
.0
.0
l.0
n.
eb
ar
ic
ov
br
Ju
.E
.D
.M
.A
.N
.F
7.
11
15
15
15
15
10
Crs (mg/dl) FK (ng/ml) MPA (ng/ml)
Experiencia HCSC
Estudio prospectivo de 117 trasplantes renales estables

Introduccin MPS: tiempo mediano post-trasplante 42 meses
Terapia inmunosupresora de base:
o tacrolimus en 73 pacientes,
o ciclosporina en 33
o inhibidores mTOR en 11 pacientes.
Causas de introduccin de MPS:
o intolerancia gastrointestinal a MMF (51%),
o niveles valle bajos de cido micofenlico con MMF (26%)
o otras (22%).
Conversin inicial de MMF a MPS: dosis equipotentes.
Evolucin funcin renal
1,85
1,8
1,75 p=0.01
Crs (mg/dl)
p=0.05
1,7
1,65
1,6
1,55
1,5
-6 m 0 6m 12 meses
Niveles valle cido Micofenlico
3,5
p=0.001 3,05
3
2,5
Co (g/ml)
2
1,56
1,5
1
0,5
0
0 6 meses

Intolerancia G-I
3 2,67
P<0.001
2,5
1,91
Co (g/ml)
1,5
0,5
0
0 1 mes
Pacientes con niveles bajos
6 2,55 (1,42)
P<0.001
5
3
0,67 (0,38)
2
0
Basal 1 mes
Dosis media 1037 mg Dosis media 747 mg
Dosis Tacrolimus
6 5,4
p=0.003
Dosis (mg/da)
5 4,5
0
0 6 meses
Niveles Valle Tacrolimus
12
9,7 p=0.02
10
7,8
Co (ng/ml)
0
0 6 meses
Evolucin funcin renal

tratados con FK
p=0.003
1,8 p=0.01
Crs (mg/dl)
1,6
1,4
-6 m 0 3m 6m
Dosis ciclosporina
160 158
155 p=0.02
Dosis (mg/da)
150
145
140 137
135
130
125
0 6 meses
Niveles valle Ciclosporina
140 127
120 p=0.03
100
Co (ng/ml)
76
80
60
40
20
0
0 6 meses
Triglicridos
180 170
160 p=0.003
139
140
TG (mg/dl)
120
100
80
60
40
20
0
0 6 meses
Hb (g/dl)
14
p=0.001
12,9
13
12,4
Hb (g/dl)
12
11
10
0 6 meses
Sintomatologa gastrointestinal
2%
20%
78%
Mejora Sin cambios Peor

Conclusiones
A dosis equipotentes los pacientes tratados con MPS presentan mayores

niveles valle de cido micofenlico.
A 6 meses postconversin se aprecia una mejora de la funcin renal
probablemente secundaria a disminucin de dosis de inhibidores de
calcineurina y/o a mejor eficacia inmunosupresora.
Pauta de conversin
Convertir a dosis equivalentes MMF EC-MPS

Ascenso progresivo de dosis segn tolerancia y objetivo teraputico
No precisa revisiones frecuentes si tolerancia buena
Resultados preliminares:
o Mejor tolerancia tanto gstrica como intestinal
o Puede persistir sintomatologa aunque de menor intensidad
No solo uso en enfermos con intolerancia digestiva sino tambin:
o En cualquier momento (equivalencia terapeutica)
o Niveles bajos
Analisis retrospectivo de 13346 datos de [MPA] de 468 TR (6 estudios)

CL MPA disminuye a medida que mejora la funcin renal:
o recuperacin funcin renal, mayor exposicin, menor necesidad
o DGF: alto CL MPA menor AUC mayor necesidad
o Efecto clinicamente relevante en CCR < 25 ml/min
o IR acidosis, uremia, MPAG MPA-albmina MPA libre
MPA disponible para glucuronizacin CL MPA
Niveles bajos albmina Mayor CL MPA; similar hallazgo con Hb
Corticoides: univariado correlacin + dosis-CLMPA (no multivariado)
RM. van Hest, et al, JASN 2006; 17.

Gran variabilidad interindividual (CCr y albumina clinicamente relevantes en
unos pacientes y no en otros) indicacin monitorizacin ms que de
ajuste de dosis
Influencia dosis y niveles de CsA (inhibicin circulacin enteroheptica) que
no existe con FK o sirolimus
.... optimal MPA exposure early after TR lower incidence of rejection
outcome patients MMF+CsA may be improved with 1500 mgx2 instead of
1000 mgx2 in the immediate posttransplantation phase...
RM. van Hest, et al, JASN 2006; 17.

Modelo de Salud Renal
-MSR- en Colombia
Avances
Atencin primaria en salud
Es fundamentalmente asistencia sanitaria puesta al alcance de todos los

individuos y familias de la comunidad, por medios que les sean aceptables, con
su plena participacin y a un coste que la comunidad y el pas puedan soportar.
La atencin primaria, a la vez que constituye el ncleo del sistema nacional de

salud, forma parte del conjunto del desarrollo econmico y social de la
comunidad.
Alma Ata 1978, OMS
GUIA PARA EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRONICA -ERC

Basada en la Evidencia
COLOMBIA
Contexto OMS enfermedades crnicas

Modelos de atencin en salud
ERC a nivel mundial y acciones
ERC en Latinoamrica y acciones
ERC en Colombia
Declaracin de Bogot
Modelo de Salud Renal en Colombia
Propuestas
MSR Colombia
OMS: Enfermedades crnicas
ERC EPOC
Diabetes Cncer
HTA VIH/SIDA
Enfermedad Depresin
cardiaca Discapacidad
Asma fsica
OMS enfermedades crnicas (47%)
Transicin Demogrfica
Transicin Epidemiolgica
Sistemas actuales basados en la atencin de la enfermedad aguda
Sistemas no preparados para atender condiciones crnicas
Riesgos de enfermedades crnicas son calculables, retardables y

prevenibles
Innovative Care of Chronic Conditions (ICCC)

Modelos de atencin en salud
Proceso de atencin en salud

Hospital
Atencin
Ambulatoria
Individual No demanda
y Pre-sintomtica
Colectiva
En
Riesgo
Hospital
Atencin
Ambulatoria
No demanda
Prevencin
Pre-
sintomtica
Promocin En
Riesgo
Modelos de prestacin de servicios
Definicin: Formas de combinar recursos para la organizacin y prestacin de

servicios
Componentes:
Marco jurdico normativo
Base financiera
Caractersticas
Contenidos
Estructura orgnico- funcional
Forma de realizar la atencin y
Desempeo de los agentes
Modelo de Atencin
Recomienda las adecuaciones normativas e institucionales

necesarias para modificar los mecanismos de intervencin tradicionales
sobre el problema de salud
Define la informacin obligatoria que deben reportar los actores del

Sistema para evaluar su implementacin y para medir los resultados en
trminos de las prioridades, lneas de accin y estrategias definidas
Los modelos de atencin son instrumentos que buscan modificar los

mecanismos de intervencin tradicionales sobre un problema de
salud, sobre la base de nuevos elementos conceptuales que sustentan a
su vez nuevas formas de aproximacin al problema, las que pretenden
convertir en normativas dentro de un Sistema de Salud
Hacen nfasis en la relacin entre las instituciones de salud, sus

recursos humanos y los ciudadanos que demandan atencin,
pretendiendo muchas veces modificar tanto la oferta como la
demanda de los servicios relacionados con un problema de salud
determinado
Parte de sealar los mecanismos ideales de prevencin de la

enfermedad, que para el caso de la ERC se centra en la prevencin
secundara sobre patologas que predisponen su aparicin, como la
diabetes y la hipertensin arterial, a travs de las instituciones del
Sistema General de Seguridad Social en Salud
Fuerte componente de adecuacin tecnolgica: acorde con arsenal

teraputico / tcnico
Reflexin sobre la tecnologa apropiada para nuestro pas (costos)

Ejercicio constante de administracin de salud : lograr equilibrio de costo
entre procedimientos diagnsticos y teraputicos, y el grado de
proteccin para los pacientes,
Lograr consenso y la viabilidad financiera, jurdica y cultural.

(sustentabilidad y sostenibilidad)
Implican una organizacin planificada del trnsito de los usuarios

por niveles de atencin del Sistema de Salud y los sistemas de
referencia apropiados, para que la poblacin se beneficie de todas las
prestaciones indicadas independiente de su complejidad
Cuando los niveles de atencin no estn claramente definidos, deben

revisar las barreras de acceso para lograr la atencin adecuada de
acuerdo con las condiciones y necesidades especficas de los pacientes
Mantener siempre la perspectiva de los derechos del paciente frente a

las formulaciones del modelo
En conjunto debe ser posible construir el modelo con criterios de

eficacia, eficiencia, aplicabilidad local, viabilidad financiera, jurdica y
cultural
Igualmente el modelo debe estar coherentemente relacionado con los

contenidos de las guas de atencin
ERC a nivel mundial y acciones
Atencin mundial a ERC.

5 factores
Rpido aumento en su prevalencia

Enorme costo del tratamiento
Datos recientes que indican que solo observamos la punta del iceberg
Papel principal en el riesgo cardiovascular
Disposicin de medidas efectivas para prevenir su progresin
Barsoum, R. 2006. NEJM 354;10
ERC: Problema de salud pblico
ERC problema de salud pblico global
World Health Report 2002 y el proyecto Global Burden of Disease (GBD):
Enfermedades renales y tracto urinario

850.000 muertes/ao
15.010.167 aos de vida de discapacidad ajustados
12 causa de muerte
17 causa de discapacidad
Problemas
Calidad variable de los registros renales
122 paises: 1.4 millones personas en TRR
80% en Europa, Norte Amrica y Japn
Grandes variaciones en prevalencias entre paises
Relacin directa PIB y prevalencia TRR
Proyeccin del N de diabticos en el mundo
250
200
150
Millones 2000
100 2025
50
0
Paises desarrollados paises no desarrollados
Journal of Nutrition 2001, 131:2417S

Prevalencia proyectada de diabetes en adultos por regiones
2000 2025
8
% poblacin adulta
7
6
5
4
3
2
1
0
Latinoamrica y India China Africa
Caribe
Journal of Nutrition 2001, 131:2417S
Edad de la poblacin
mundial proyectada
a 50 aos
ERC en Latinoamrica y acciones
Poblacin: 539. 041.148 hab

Expectativa de vida: 70.9 aos
Crecimiento pob: 1.4%
PIB /per capita: 2004 3600
World development indicators 2005
SLANH: 20 pases
228.500 habs con TRR
128.260 HD
54.180 DP
48.450 Tx
MODELO DE SALUD RENAL
ERC en Colombia
Prevalencia de factores de riesgo
Situacin de Salud en Colombia, Indicadores bsicos 2003.

www.minproteccionsocial.org.co
Estudio Simijaca
HTA 7.5%
Diabetes Mellitus 4.7%
Enfermedad renal: 4.2%
ITU: 12.7% patologa ms prevalente
Dr. Carlos Lpez Prevalencia de enfermedad renal y entidades asociadas: una
base para la promocin de la salud de Simijaca. Revista ECM, Universidad El
Bosque
ENFREC II
Proporcin de personas que han tenido acceso al procedimiento - toma

de presin arterial : 85.5%
El 12.3% de la poblacin adulta conoce que es hipertensa
La hipertensin arterial es ms frecuente en las mujeres, particularmente

en los grupos de mayor edad
Prevalencia de Diabetes Mellitus en adultos (18 - 69 aos) fue de 2.0%
4.3% de la poblacin se clasific con Glucosa Alterada en Ayunas (GAA)
En mayores de 40 aos, la prevalencia de diabetes y de GAA fue de

4.1% y 8.3% respectivamente
Tendencia del Crecimiento de Dilisis
Rata de crecimiento del

Lo que se espera 15% anual y esperando
que existan recursos en
Poblacin de dilisis el Sistema.
crnica 2000 - 2010 El ideal

Ao No. de pacientes
Rehabilitacin de Pacientes Calidad
2000 7.320 de Vida
2001 8.424
2002 9.687
2003 11.140
2004 12.811
2005 14.732
2006 16.100
2007 18.550
2008 21.292
2009 24.488
2010 28.088
Etiologa IRC-T Prevalencia
Distribucin de las causas de IRC-T en dilisis HD

en Colombia 2004
Otras DM
32% 30%
GN
8% HTA
30%
Etiologa IRC-T Incidencia
Distribucin incidente de IRC-T en dilisis en Colombia

2004
Otras
DM
30%
33%
GN
8%
HTA
29%
Costos
El costo directo anual (2004) TRR crnicas US$ 197.375.333
Corresponde al 2.49% del presupuesto en salud
Para una poblacin que equivale al 0.034%
No olvidar costos indirectos: laborales, discapacidad, familiares, calidad

de vida, etc.
Etapas y Prevalencia IRC (USA)- Colombia?
Etapa GFR (ml/min) Prevalencia % Col.
1 > 90 6 millones 3.3 ?
2 60-89 5 millones 3 ?
3 30-59 8 millones 4.3 ?
4 15-29 400.000 0.2 ?
5 < 15 dilisis 300.000 0.1 0.04
K/DOQI clinical guidelines CKD, AJKD 39:S1-S266, 2002 (suppl 1)
Etapas y prevalencia IRC Colombia (hiptesis)
Etapa GFR
(ml/min)
IRCT
5 (14.732) < 15
GFR severamente
4 disminuda 15-29
(30.000)
3 GFR moderadamente disminuda 30-59
(634.000)
2 Dao renal con GFR

Levemente disminuda (440.000)
60-89
1 Dao renal con GFR normal (485.000) > 90
Poblacin 44 mill hab.

Declaracin de Bogot
2 y 3 de Diciembre de 2004
Artculo I
Se adhiere al plan de accin de la Declaracin de Valdivia

1. Sistema de registro de identificacin nacional segn estadio evolutivo
(NKF y Puerto Rico)
2. Sistema de referencia y contrarreferencia (APS)
3. Metas y planes terapeticos (flujogramas y algoritmos diagnsticos y

teraputicos)
4. Integracin del MSR a las polticas pblicas nacionles de Salud ( Marco

lgico y matriz de asignacin de actividades y recursos)
Artculo II
Se concluye que se deben crear los mecanismos para cambiar el modelo de

atencin de enfermedad renal al modelo de prevenicin de la enfermedad y
promocin de salud renal que este de acuerdo con las necesidades de la
poblacin colombiana
Artculo III
Establecer compromisos para que la informacin sea suministrada de las

fuentes (IPS) y se generen los registros nacionales por parte de la ACN
Artculo IV
Continuar la realizacin y actualizacin de las guas de manejo de

enfermedad y salud renal para que sean adoptadas e implemendas por
todos los actores del sistema
Artculo V
Se recomienda que se establezcan las estrategas necesarias para que el

estado se comprometa con la asignaciny redistribucin de los recursos
para que el modelo de salud sea viable y sostenible
Artculo VI
Se debe lograr la integracin y compromiso de todos los actores del

sistema para proyectar el MSR
Artculo VII
Se crearan los comits al interior de la ACN para la implementacin y

desarrollo de todas las actividades del MSR
Artculo VIII
La ACN debe coordinar con las universidades la revisin de los programas

curriculares en pre y postgrado de nefrologia que se ajuste a los
lineamientos anteriores
Modelo de Salud Renal en Colombia
Objetivos de salud para la poblacin
1. Disminuir la morbilidad y mortalidad materna

2. Disminuir los embarazos adolescentes
3. Evitar la transmisin perinatal del VIH
4. Intervenir la tenencia del VIH y del SIDA
5. Evitar la sfilis congnita
6. Prevenir el cncer invasivo de cervix
7. Intervenir la violencia intrafamiliar
8. Eliminar la morbilidad por inmunoprevenibles
9. Disminuir la morbilidad y mortalidad infantil por IRA y EDA
10. Disminuir la morbilidad y la mortalidad por enfermedad
cardiovascular y metablica
11. Disminuir la morbilidad por TBC
12. Disminuir la mortalidad por malaria y dengue
13. Disminuir la morbilidad por ATEP
Fuente: Plan de Desarrollo Colombia y metas sanitarias 2002-2006
Marco normativo
Ley 100 de 1993
Acuerdo 117 y Resolucin 412

Demanda inducida
Deteccin temprana
Proteccin especifica
Enfermedades de inters en Salud Publica
GUIA PARA EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRONICA -ERC
Basada en la Evidencia
COLOMBIA
Desarrollo
Grupo multidisciplinario
Revisin de estadsticas nacionales e internacionales
Revisin de tendencias de enfermedad de base
Revisin literatura sobre modelos de atencin ERC
Formulacin de abordaje del modelo adaptado a las condiciones del pas
Inclusin de pacientes para validacin de prioridades y concertacin de

estrategias
Desarrollo del modelo

MSR Estrategias
1. Prevenir la aparicin de la ERC y controlar los factores de riesgo
2. Detectar tempranamente y diagnosticar la ERC
3. Frenar la progresin de la ERC

Experiencias en Colombia
Barranquilla
EPS, IPS
Estado actual
Medicamentos aprobados
Sea oficial
Proceso gradual de difusin e implementacin
Adaptacin por sistema de salud IPS/EPS/ARS/nivel local
Propuestas
La responsabilidad de la prevencin no es solo del Estado o las EPS, sino de

cada uno de los nefrlogos del pas
Grupo de investigacin ACN
Estudios de incidencia y prevalencia ERC estadios 1-4 en Colombia
Grupo de apoyo al desarrollo del MSR- ACN
Da Mundial del Rin

Ver despus no vale,
lo que vale es ver antes
y estar preparados...
Jos Mart
Modelo Latinoamericano de Salud Renal
(Estrategia de Salud Cardiovascular, Cerebral,
Renal y Endocrino Metablica)
Un Programa de Vigilancia y Control Epidemiolgico para Enfermedades

Crnicas Prevalentes
Santos Depine, MD, MPH

Coordinador del Comit para el Desarrollo de la Nefrologa. SLANH
adepine@intramed.net
WWW. fundacionvidasaludable.org
EL PROBLEMA DE LA CREATININA
Ante dos pacientes con similares valores de creatinina en sangre:
1,3 mg/ dl
Cul puede ser el filtrado glomerular esperado?

Los fantasmas de los pacientes muertos que nos frecuentan, no preguntan
porqu no empleamos el ltimo capricho de la investigacin clnica.
Ellos preguntan:
Por qu no le hicimos un anlisis de orina?
Por qu no estimamos su Velocidad de Filtracin Glomerular, para saber si no

tenan una insuficiencia renal?
Fuente: Sir Robert Hutchinson. Citado por el Dr. Garabed Eknoyan.

Singapur.2005
Fuente: Sir Robert Hutchinson. Citado por el Dr. Garabed Eknoyan. Singapur.2005
LA OPORTUNIDAD:
Implementar en Latinoamrica, un Programa de Vigilancia y Control

Epidemiolgico de Enfermedades Crnicas Prevalentes, con estrategias de
salud cardiovascular, cerebral, renal y endocrino metablico que permita,
mediante un abordaje sistemtico e individualizado de factores de riesgo,
controlar su evolucin:
bajar los costos institucionales y de las familias

tener conocimiento del comportamiento epidemiolgico de la
poblacin
prever la necesidad de recursos econmicos mediante estudios
actuariales
hacer mas eficiente el gasto en salud
evitar los costos ocultos e indirectos de prestacin (100/160/200%)
reinvertir los ahorros obtenidos, en ms salud para los habitantes
ampliar los espacios comunitarios en la gestin de la salud
estimular la desmedicalizacin de la salud
no limitarse a cubrir la demanda espontnea
dar respuesta a la necesidad real de la comunidad
mejorar la calidad de vida de los habitantes
La nefrologa clnica ha enfatizado
que la Insuficiencia Renal Crnica
debe ser abordada como un
problema mundial de salud pblica
CHILE
DECLARACIN DE VALDIVIA
Diciembre de 2002
Plan de accin:
Establecer un Sistema de Identificacin de pacientes segn estadio

evolutivo, propiciando la utilizacin de la clasificacin NKF y Puerto Rico.
Establecer un Sistema de Referencia y Contrarreferencia para un

trnsito ordenado de los pacientes renales en la Atencin Primaria de la
Salud.
Establecer Metas y Planes Teraputicos propiciando la utilizacin de

Flujogramas y Algoritmos Diagnsticos y Teraputicos.
Integracin del Modelo de Salud Renal a las Polticas Pblicas

Nacionales de Salud, en cada uno de los pases, mediante las
herramientas del Marco Lgico y la Matriz de Asignacin de
Actividades y Recursos.
Certain health conditions are readily accepted as "public-health
disorders," and others continue to be primarily viewed as "clinical
diseases."
Fuente: Vinicor F. Diabetes Care 1994;17(Suppl 1):22-7.
Los Centros de Control de
Enfermedades, constituyen una
referencia internacional y ahora
definen a la Insuficiencia Renal
Crnica como un problema mundial
de salud pblica, e instan a la accin!!
Programa de Vigilancia y Control de Enfermedades Crnicas Prevalentes
Estrategia de Salud Cardiovascular, Cerebral, Renal y Endocrino Metablica
Los nefrlogos latinoamericanos, estamos abordando la problemtica de la

insuficiencia renal mediante una propuesta que se ha venido implementando;
con grados de desarrollo diferentes en 11 pases de Latinoamrica[1].
La propuesta, Modelo Sustentable y Sostenible de Salud Renal[2], se articula

en forma prctica con los programas de diabetes, hipertensin, endocrino
metablicos, etc.
Con relativa frecuencia observamos una ineficaz coexistencia entre programas,

de dobles imputaciones presupuestarias y duplicacin de actividades y
recursos humanos y fsicos.[3]
Fuente:
[1] Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Ecuador, Mxico, Paraguay, Per, Puerto Rico, Uruguay
y Venezuela
[2] Burgos Caldern, Rafael and Depine, Santos. Sustainable and tenable renal health model: A
Latin American proposal of classification, programming, and evaluation. Kidney International,
Vol. 68, Supplement 97 (2005), pp. S23S30
[3] Depine, Santos. Lineamientos para la asignacin costo eficiente de actividades y recursos
en el primer nivel de atencin de la salud. Unidad de Financiamiento Internacional en Salud.
Programa de Naciones Unidas para el Desarrollo. Organizacin Panamericana de la Salud.
Ministerio de Salud de la Nacin. Febrero de 2002
Los componentes del programa son:
1.- Componentes de Planificacin, Programacin y Evaluacin:

1.1.- Matriz de Marco Lgico
1.2.- Matriz de Asignacin de Actividades y Recursos
1.3.- Programa Operativo Anual (POA)
2.- Componentes de Intervencin

2.1.- Referencia y Contrarreferencia, con un abordaje prctico, sistematizado,
multifactorial e individualizado de factores de riesgos para el manejo de las
enfermedades no transmisibles.
3.- Ejes de Implementacin en el Primer Nivel de Atencin
3.1.- Activa participacin del Mdico Nefrlogo desde las etapas iniciales de
dao renal, en el marco de la Atencin Primaria de la Salud (APS) (asistencial
y/o de control)
3.2.- Capacitacin para los mdicos de cabecera, de familia, generalistas, etc.,
que deban asumir las responsabilidades asistenciales (por ausencia de
nefrlogos locales) en algunas regiones
3.3.- Componentes de Capacitacin para los especialistas, acercndolos a la

APS.
3.4.- Seguimiento Sistematizado del Programa, incorporando Indicadores

Verificables y Medios de Verificacin
3.5.- Utilizacin de Flujogramas y Guas de Diagnstico y Teraputica en el

Primer Nivel de Atencin, bajo control nefrolgico
3.6.- Red Prestacional
3.7.- Sistema Informtico de seguimiento y generacin de la base de datos

NEFROPATIA CRNICA DEL INJERTO

Hospital Clnico San Carlos, Madrid
NCI
Objetivo princeps actual en trasplante

Rechazo agudo (P+AZA) perdida relevancia
Biopsias protocolo
Prdida injerto: Pts incumplidores inmunologicamente activos
rechazo agudo pobre repercusin largo plazo
Caractersticas: etiologa multifactorial, clinicopatofisiologa no
totalmente clarificada, muy frecuente e infraestimada por Crs o CCR
Patofisiologa
Rechazo crnico (hoy escaso en adherencia)
Modelo input-stress
Hiptesis de dao acumulativo
Cosas que lo complican....

Def: Progressive graft dysfunction accompanied by IF+AT
Clasificacin histolgica actual incluye distintas alteraciones que se
asocian con IRC en trasplante y la bx no siempre sugiere el diagnstico
especfico
NAE
Toxicidad crnica por ICN Todos ellos llevan
Enfermedad recurrente a la atrofia tubular
Nefropata polyomavirus BK y fibrosis
Dao inmunolgico intersticial...
Cambios Hx modificados por la poca y la IS!
ESTADO EQUILIBRIO
Sntesis Degradacin
matriz matriz
ESTADO PROFIBROTICO
n
r adaci
g
De atriz
m
nt es is
S triz
ma
Desarrollo de la fibrosis en la NCI
Mannon, AJT 2006

Conocer la patogenia de la fibrosis es crtico por 2 razones:
Identificar pacientes de mayor riesgo y aplicar:

mayor vigilancia
manejo mas estricto
Identificar nuevas dianas teraputicas.
RIN COMO DIANA DE FIBROSIS
Deposito MEC crtico en desarrollo de rganos y reparacin del dao

Aberrancia respuesta cicatrices dainas para la funcin del rgano
al rin nativo + factores inmunolgicos y no inmunolgicos
Dao: cl. epitelial tubular, cl. glomerular, endotelio vascular,
fibroblastos tub-interst...
Acum. subendot.
Dao Proteinuria: alb, Exposicin epitelio
material floculente
glomerular TGF, HGF tubular
reduplicaccin MBG
Alteracin, circulacin
exceso produccin activacin clulas
renal, propagacin dao
ED-1, MCP-1 tubulares
inflamatorio.......
TGF
Asociado con NCI tanto en animales como en humanos*

Producido por clulas tubulares epiteliales y linfocitos infiltrantes
Muchos factores inducen su produccin: angiotensina II, ED-1, isquemia,
CsA.
Efectos:
Produccin de matriz
Inhibicin degradacin matriz
Transformacin de clulas epiteliales en miofibroblastos (proceso
EMT)
Positivo sobre trasplante: importante papel en la induccin de
tolerancia
*Mannon, 1999; Mannon 2000; Gaciong, 1995; Coupes 1994

TGF
Apoptosis Apoptosis
Apoptosis Cel. Endot. podocitos
EMT
Cel. epitelial
Activacin Activacin Depleccin
fibroblastos Cel. Mesang. podocitos
Degeneracin Superv.
tubular endotelial
Superv. Adhesiones ovillo
Matriz
endotelial glomerular
Atrofia Matriz mesangial
tubular intersticial Prdida capilares
Prdida capilares glomerulares.
peritub.
Fibrosis tubulointersticial Glomeruloesclerosis
TGF
Normal NCI
ANGIOTENSINA II
Actuando va aldosterona aumenta el inhibidor del activador de

plasmingeno (PAI-1) produccin plasminaexceso matriz
Estimula produccin TGF
IECA o bloqueadores R.A;
efecto beneficioso sobre fibrosis y HTA
efecto negativo sobre tolerancia
ENDOTELINA-1
Producida en muchas clulas: epitelio tubular, endotelial, macrfago,

fibroblasto.
Potente vasoconstrictordao por isquemia
Promueve fibrosis:
Induce producin TGF
Estimula la sntesis de colgeno y limita su degradacin
ETIOLOGIA NCI
Pascual,
M. et. al.
N Engl J
Med
2002;34
6:580-
590
Hiperfiltracin (Rin nico)
Donante aoso Aumento riesgo
Muerte cerebral rechazo vascular
Retraso funcin inicial del injerto
Rpta inflamatoria
F. No Inmunolgico Alorespuesta
inespecfica
Aumento riesgo NCI
Transplantation, 2002
HIPERFILTRACIN
Masa renal trasplantada: Factores inmunolgicos

factor no inmunolgico desencadenantes de rechazo
Mayor incidencia de rechazo en TR con menor masa nefronal:

nefronal:
donantes a
aosos (1),
o donante nico pedi
peditrico (2),
o donantes de sexo femenino para receptores varones (3).
Campo experimental: expresi

expresin de ICAM-
ICAM-1, ant
antgenos del CMH de clase II,
VLA-
VLA - 4, TNF-
TNF- , TGF-
TGF- , PDGF, RANTES, MCP-
MCP- 1, endotelina de
e forma m
ms rpida
e importante en los trasplantes con masa renal reducida (4).
1. Karpinski, Transplantation 1999; 2. Smith, Transplantation 1998;

3. Vereerstraeten, Clin Transpl 1999; 4. Azuma H; Transplantation 1997
Tres grupos de TR que reciben distinta masa nefronal:
Peditricos dobles en bloque (MN normal)
nicos de donante joven (MN reducida al 50% ; mediana GE 0%;
rango 0%-14.3%)
D. aoso (MN< 50%; mediana GE 20%; rango 0%-30%)
Factores de riesgo para rechazo vascular:

Donante aoso RR 5.3 (1.2-24.6)
Rin nico de donante joven RR 4.7 (1.1-21.3)
Hiperfiltracin Edad celular
25
20
15
10
0
Grado Grado Grado
I II III
Bloque 6,2% 4,2% 0,0%
Joven 7,5% 17,9% 0,6%
Aoso 4,9% 22,0% 2,2%
DONANTES AOSOS
Malos resultados
Masa renal reducida Senescencia acelerada

Envejecimiento celular (**)
Hipertensin glomerular
Supervivencia injerto > 1er ao
edad del donante

30% varianza (*) Tamao o sexo del donante
1-2% de la varianza
* Gjertson DW, Clinical Transplants 1996

** Halloran PF, J Am Soc Nephrol. 1999
EDAD DEL DONANTE
Edad donante: Factores inmunolgicos

factor no inmunolgico estimulantes de rechazo
Riones de DA mayor incidencia de rechazo agudo

Ri
Aumento en la inmunogenicidad?.
inmunogenicidad?.
Arteriosclerosis del donante vasos y par

parnquima m
ms inmunog
inmunognicos
hallazgos de clulas T(CD8) expresin de antgenos del CMH citoquinas

inflamacin crnica y monocitos en clase II y molc. de adhesin en
la ntima vascular las clulas endoteliales
Sanchez-Fructuoso AI, Transplantation 2001; De Fijter JW, J Am Soc Nephrol. 2001;

TIPO DE DONANTE: M. CEREBRAL
Isquemia cerebral Herniacin del tronco cerebral
ESTIMULACION SIMPATICA
resistencias
Expresinvasculares:
de molculas
severa Ca
Daocitosolico
++ lipasa,
clula vascular
Vcisquemia
de adhesintisular proteasa,
estimulacin selectinas
sintasa de NO
Expresin
Rotura productos ATP RLOS
Liberacin citoquinas
antgenos del CMH
UNOS: supervivencia injerto de donantes vivos no relacionados superior a los
de los injertos de donantes cadveres (Terasaki PI, N Engl J Med 1995).
El rin de donante en muerte

cerebral ms explosiva (RFI) tiene
mayor probabilidad de ser
rechazado
Transplantation. 2004 Jul 15;78(1):142-6
Variable AdjRR (95%CI) p
Delayed graft function 3.28 (1.97-5.45) 0.000
Donor type BDD 2.25 (1.33-3.72) 0.002
Recipient age <60 1.81 (0.96-3.42) 0.048
Retransplant 2.14 (1.23-3.72) 0.01
Recipient female 1.43 (0.99-3.42) 0.06
Treatment 0.03
Mono- or polyclonal Ab 0.35 (0.14-0.86)
Triple therapy 1
Daclizumab + triple therapy 0.74 (0.37-1.47)
Conclusions:
Donor brain death could be a risk factor for the development of vascular
rejection in kidney recipients.
This process could affect the quality of the graft and host
alloresponsiveness.
Delayed graft function in transplants from dead brain donors could be a
reflection of severe autonomic storm, leading to a higher incidence of
vascular rejection in these patients.

The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy
Nankivell, N Engl J Med 2003
Longitudinal prospectivo 120 txs reno-pancreticos (donante joven, corta

isquemia, bajo % RFI y alto cumplimiento). Biopsias peridicas (N=961)
Primera fase: aparicin de novo de dao tbulo-intersticial y aumento rpido
Tiempo mediano inicio NCI grado I: 3 meses, con 94.2% al ao
El dao inicial tubulointersticial se correlaciona con:

Factores inmunolgicos:
- rechazo agudo corticorresistente
- rechazo subclnico persistente
- no siendolo el rechazo corticosensible
Factores derivados del donante y de la isquemia reperfusin
Deben mantenerse inhibidores de la calcineurina ?
Histopathologic findings from 2-year protocol biopsies from a US multicenter

kidney transplant trial comparing FK versus CsA: A report of the FK506 Kidney
Transplant Study Group.
Factores predictores de NCI

Edad donante
Rechazo agudo
Toxicidad ICN
N=28; bx a 3 y 12 m
Incidencia CAN: 3m 11%, 12m 58%
High incidence of CAN in 12-month protocol biopsies despite a low
incidence of acute and subclinical rejection.
.. the presence of arteriolar hyalinosis on any biopsy within the first year
was independently predictive of CAN at 12 months despite the fact that
there was no significant difference in monitored cyclosporine levels
between the two groups of patients...
Papel del rechazo agudo..
NCI es ms probable en pacientes con rechazo agudo

La incidencia de NCI es < 1% en aquellos pacientes que no han tenido
ningun episodio de rechazo agudo.
La incidencia de NCI aumenta en pacientes con historia de rechazo
agudo:
20% para vivo relacionado y 36% para cadver si el rechazo
aparece en los primeros 60 das post-Trasplante
43% para vivo relacionado y 60% para cadver si el rechazo
aparece despus de 60 das post-Trasplante .
RECHAZO SUBCLINICO Y NCI
El infiltrado celular tubulointersticial tiene propiedades citotxicas e

inflamatorias
(Grimm, JASN 1999; Lipman, Transplantation 1998).
Relacin SRC NCI
(Nankivell, NEJM 2003)
Histologa: (3-6m)
-Normal 43%
-SCR 17%
-CAN 25%
-CAN+SCR 15%
Moreso et al, AJT 2006; 6

25%
10%
8%
Transplantation 2006; 82.
88 TR, Bx 1 y 3 mes (ICN+MMF+P)

Incidencia RSC 47% (30 bordeline, 11 agudo)
Tratamiento:
en todos excepto 12 B-RSC
bolus (20),
aumento dosis mantenimiento
conversion a FK (6)
OKT3 (1 vasc)
El tratamiento de SCR disminuye el grado de inflamacin crnica al 3er mes
En pacientes sin
RSC se aprecia
progresin del score
de cronicidad sobre
lo que los autores no
encuentran
correlacin con tipo
o edad donante,
DGF, isquemia,
rechazo clnico o
tipo ICN
126 pts (randomizados para CsA o FK)

Bx 6 (82,5%) y 12 m (86%)
Tincion rojo Sirio (colageno I, IIIacumulacion MEC cortical)
Prevalencia RAS a 6 m 30.8% (bRSC 23.4% y RSC 7.4%) ms frec.
CsA
Prevalencia NCI 53% a 6m y 63% a 12m (generalmente grado 1; grado
>1: donante aoso)
RAS no se asoci con diferencias en el area cortical teida con rojo Sirio
a 6 y 12 m ni prdida progresiva funcin renal
Pero...
Pero... RAS en 6m apareci ms frecuentemente con NCI grado 2

Sin embargo la progresin tanto del dao histolgico entre las biopsias
del 6 al 12 mes as como de la funcin renal y proteinuria fue similar en
los pacientes con y sin RSC
Solo 2 aos de seguimiento. Bx al 6 mes
Scholten et al. JASN 2006; 82.
NO BENEFIT OF PROTOCOL BIOPSIES IN RT PATIENTS RECEIVING FK

AND MMF
Bx protocolo: Pretx, 1, 2, 3, 6 y 24 m (N=120) vs control: Pretx, 6 y 24 m.

Objetivo primario: score cronicidad a 6 meses
Salidas estudio 27 vs 10%
Biopsia protocolo Control
Histologa basal (ci+ct<2) 97% 97%

Rechazo Agudo 1,2,3,6 m 9%, 1%, 1.2%, 2.4% 6.9%, 1%, 0, 0
Total 13.6% 7.9%
RSC 1, 2, 3 m 5.7%, 0, 8.2% No Bx
RSC 6 m 8.9% 4.8%
Score (ci+ct 2) 34.8% 20.5% (p=0.06)
CCR/Prot 7626 / 0.2116 7218 / 0.3037
Sup paciente/injerto 98 / 96% 100 / 98%
Rush, ATC 2006

Cmo se sospecha?
Presentacin Clnica :
Aumento gradual de la Crp
Proteinuria
Hipertensin
Sndrome Nefrtico
Creatinina srica
Como se confirma el diagnstico?
Demostrando cambios esclerosantes desarrollados en el

injerto renal
Biopsia del injerto renal

Basal 5 aos
TRATAMIENTO
.
REVERSIBILITY OF CHRONIC ALLOGRAFT REJECTION
Trasplante alognico NCT trasplante singnico

Reversibilidad de las lesiones de NCT solo en grado leve
Hay un umbral a partir del cual NCT no es reversible
Diagnosticar y tratar precozmente
Prevenir
Tullius et al. Transplantation 1994.
TRATAMIENTO
Mltiples causas patofisiolgicas pueden necesitar distintas pautas de

tratamiento: antagonistas de fibrognesis, control HTA, hiperlipemia,
infecciones, etc.
Dao cambiante en el tiempo flexibilidad en la inmunosupresin
Mejor prevenir que curar decisiones de tratamiento antes de que se
produzca prdida permanente de nefronas y dao tubulointersticial.
Individualizar tratamiento de acuerdo con el riesgo inmunolgico y los
cambios que van surgiendo en el tiempo
Blood pressure control
Reduction in dose of CNI
Change of CNI
Return to dialysis
Retransplant SUSPENSION ICN
Jan 2006
Jan 2001
Comportamiento en 2 fases
Dao inmune Toxicidad
Factores predictores del grado de NC

desde 1 a 12 meses:
NTA
Rechazo agudo subclnico
Efecto protector: MMF
ACN
IS
121 TR con NC (biopsia):

59 CsA+P
62 CsA+P+AZA
Introduccin MMF (2 g/da)
121 TR con NC (biopsia): Slope of the mean

GFR 3 years before
59 CsA+P and 3 years after
62 CsA+P+AZA incorporating
MMF into the
Introduccin MMF (2 g/da) immunosuppressive
treatment in the 121
patients studied
p<0.001
N=24
N=22
Menor LDL-col
Meier et al, Transplantation 2006; 81.
COMBINED LOW EXPOSURE OF FK AND MPA IS ASSOCIATED WITH

PROGRESSION OF RENAL ALLOGRAFT TUBULOINTERSTITIAL
PATHOLOGY IN PROTOCOL BIOPSIES
Importancia de la farmacodinamia ..
Pacientes con baja exposicin a FK (AUC < 180 ng.h/ml) y MPA (AUC <
40 ng.h/ml) ms tubulitis en bx de protocolo a 3 m.
Entre 312 m aumento score de cronicidad en 71% en los pacientes
con baja exposicin fundamentalmente debido a un significativo
incremento en la fibrosis intersticial (p=0.009)
Conclusin: Baja exposicin tubulitis subclnica (3m) fibrosis (12m)
como consecuencia de inadecuada inmunosupresin
Van Damme, ATC 2006
INFLUENCE OF MDR1 GENETIC POLYMORPHISMS ON

INTRALYMPHOCYTE CONCENTRATIONS OF CYCLOSPORINE A IN
TRANSPLANT RECIPIENTS
Importancia de la farmacogenmica ..
Gen MDR1 glicoproteina P

Concentraciones intracelulares CsA 1.9 veces mayores en genotipo
MDR1 3435 CT/TT que en los genotipos CC
Conclusion: El genotipo MDR1 3435 CT/TT se asocia con peor fenotipo
de transporte de CsA, con un fuerte impacto en la concentracin
intracelular y por ello estos sujetos podran sufrir mayor toxicidad y
desarrollo de NCI
Tambin estudios de polimorfismo gen UGT1A9 (glucuronidacin MPA)

(Kuypers, ATC 2006)
Aubert, ATC 2006.
Suspensin ICN
Ensayo controlado randomizado continuar CNI o paso a SRL

40 pacientes con funcin renal subptima (Crs 1.36-4.52) (19 en cada
grupo)
Mejora en FR en grupo SRL (12.9 ml/min)
No cambios significativos en proteinuria a 12 meses (+0.1 g/d en ICN y
+0.2 g/d en SRL)
Am J Transpl 2005 Oct;5(10):2496-503
84 pacientes consecutivos con NCI (biopsia) randomizados

Grupo 1: 50 pacientes reduccin 40% ICN.
Grupo 2: 34 pacientes suspensin ICN e introduccin SRL
Seguimiento 24 meses.
Resultados
Supervivencia injerto significativamente mejor en grupo 2 (p =
0.04).
Gradacin NCI empeor significativamente en grupo 1, mientras
que se estabiliz en grupo 2.
Expresin SMA: aumento en grupo 1, disminucin grupo 2
(proliferacin clula msculo liso vascular?)
RAPAMYCIN PREVENTS INTERSTITIAL FIBROSIS IN RENAL ALLOGRAFTS
THROUGH DECREASING ANGIOGENESIS AND INFLAMMATION
Biopsias de seguimiento 20 RAPA vs 40 CsA

Inmunotincin clulas endoteliales (CD34)
Menor grado angiognesis (densidad microvasos 69.3 16 vs 96.5 30;
p<0.0001)
Progresin angiognesis menor y menos difusa
Menor intensidad inflamacin
Conclusiones: Efecto beneficioso de RAPA anti-angiognico y
antiproliferativo. Disminucin clulas secretoras factores profibrticos
y ms.
POTENCIALES VAS E INHIBIDORES DE LA FIBROGNESIS EN
TRASPLANTE
Algunos de ellos
probados en
animales con NCI
fundamentalmente
en modelos de
toxicidad crnica
por ICN
La mayor parte de las clulas
del sistema inmune tienen
RVD (APCs, macrfagos, linf)
Agonistas RVD: selectiva
desarrollo celular Th1 y de
citoquinas Th-1 (IL-2, IFN)
Modulan fenotipo y funcin
APCs (st DCs) adquisicin
propiedades tolerognicas
induccin cels T reguladoras
en lugar de efectoras
Tto in vitro DCs con agonistas
RVD expresin molcs.
coestimuladoras (CD40,
CD80, CD86) y de IL-2 y IL-
10
NUEVOS MODELOS DE INMUNOSUPRESIN

Hospital Clnico San Carlos
Madrid
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Controlar la respuesta inmune evitar rechazo agudo y rechazo

subclnico
Evitar excesiva inmunosupresin por el riesgo elevado
o Infeccin/sepsis oportunstas :CMV, BK, EBV, Hongos
o Tumores: Linfoma,Cutaneo/visceral
Minimizar la morbilidad inducida por drogas
o Nefrotoxicidad
o Control factores de riesgo cardiolgico: diabetes, hiperlipemia,
HTA
INMUNOSUPRESORES ACTUALES
1. Inhibidores de la calcineurina
- Ciclosporina
- Tacrolimus
2. Antimetabolitos
- Aza
- MMF
- EC-MPS
3. Inhibidores mTOR
- Sirolimus
- Everolimus
4. Esteroides
- Prednisona
- Metil-prednisolona
5. Anticuerpos mono/policonales
- OKT3
- Basiliximab
- Daclizumab
- Gl. Antitimocitica
- Gl. Antilinfocitica
CARACTERISTICAS DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR PTIMO
Eficacia: combinar dosis bajas de 2-3 drogas para conseguir efectos

aditivos o sinrgicos sin toxicidad
Actuacin en distintos puntos de la cascada de del linfocito T
Preferible frmacos con vida media corta: rpido lavado del frmaco
en situaciones de riesgo vital (infeccin, ELPT)
Adecuacin tratamiento : caractersticas donante/receptor.
Concepto de PREVENCION = ACTUAR ANTES DE
No tratamiento esttico: cambios en el tiempo (cambia el receptor,
nuevos frmacos, mayor conocimiento)
TRASPLANTE RENAL: CORTO PLAZO
Muy buenos resultados a corto plazo

Mejora tcnicas quirrgicas y cuidado post-trasplante
Mejor conocimiento de la inmunologa y nuevos
inmunosupresores
TRASPLANTE RENAL: LARGO PLAZO

Es donde tenemos mas problemas....
La mejora no es tan espectacular como correspondera

Principales problemas
Prdida del injerto:
Nefropatia crnica
Muerte con injerto funcionante
Cardiopata isqumica y otros problemas vasculares
Tumores
Diabetes
Osteoporosis
Calidad de vida .
NEFROPATIA CRONICA DEL INJERTO

Rechazo Subclnico
Toxicidad Inhibidores De Calcineurina
HISTORIA NATURAL DE NCI

PREVALENCIA DE TOXICIDAD INHIBIDORES CALCINEURINA
La nefrotoxicidad por frmacos inhibidores de la calcineurina fue el principal

dao histolgico tardo y la causa de empeoramiento de la funcin renal
Deben mantenerse inhibidores de la calcineurina?

ELIMINACIN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CON MMF-P
Kasiske et al: JASN 2000; 11: 1910
SUSPENSION PROGRAMADA EN PACIENTES DE NOVO DE ICN

MANTENIENDO INMUNOSUPRESION CON MMF + ESTEROIDES
Estudio Cesar
DAC + MMF + S + Dosis bajas de CsA y suspensin a 6 mes
DAC + MMF + S + Dosis bajas de CsA
Dosis normales de CsA + MMF + S
Datos a 3 aos (ATC 2006):
mayor incidencia de rechazo agudo en susp. CsA (36% vs
26 y 27%),
mayor prdida de injertos en susp. CsA
no mejora en funcin renal
La adicin de otro IS podra haber llevado a excelentes resultados

Riesgo de rechazo agudo post-trasplante
De inicio ICN y suspensin posterior

Am J Transplant 2005; 5:1748
Am J Transplant 2005;
Mejora de la funcin renal (CCR)
Pacientes terapia SRL+S !!!
CNI withdrawal early post-transplantation is associated with a significant

increase in the risk of acute rejection. significant improvement in
creatinine clearance, less hypertension and no unfavorable effect on
patient or graft survival.
The incremental rejection risk from CNI withdrawal found in this study was
slightly lower than a previous meta-analysis on cyclosporine withdrawal ..
we found that CNI withdrawal had no deleterious effect on graft survival.

Our sensitivity analysis using 3-year follow-up data even suggested a trend
toward improved graft survival in the withdrawal arm ..

Estudios de suspensin de ICN: el paciente se
queda en tratamiento con
SRL/EVE + Esteroides MMF + Esteroides
Por qu no suspender ICN y

Qu preferimos Esteroides Cambiando a un rgimen
Mantener esteroides EVE/SRL + MMF/EC-MPS?
Mantener ICN?
ASOCIACION EVE/SRL + MMF/MPS-EC
Tema de inters creciente

Experimental:
Ensanchamiento intima vascular
Glomerulopata de trasplante
Activacin de fibroblastos y Fibrosis intersticial
Accin ms importante cuando se asocian que cuando se usan
solos
Clnico: ensayos publicados (6 de novo) (Grinyo, AJT 2006):
mayor tasa de abandono - mejor FR
histologa reduccin CAN - buena supervivencia paciente-
injerto
Clulas CD8 veto: son clulas antgeno-especficas inmunoreguladoras
que inducen tolerancia (producen apoptosis en cels T que reconocen los
antgenos que presentan las cels CD8 veto)
Medio de adquisicin tolerancia: Terapia celular
Problemas:
Inhibidas por inmunosupresores (CsA)
Corto tiempo de susceptibilidad cels T a CD8 veto (48 h)
RAPA: detiene la diferenciacin de la clula T aumento del tiempo de
susceptibilidad a CD8 veto
Posibilidad de terapia celular unida a RAPA
Celulas T reguladoras CD25+ CD4+ importante papel en la induccion

de tolerancia
El gen FOXP3 se expresa de manera especfica en estas clulas
In vitro e in vivo: ICN y anticuerpos anti_CD25 inhiben la transcripcin de
este gen durante la respuesta alognica
imTOR: no interfieren papel positivo en la induccin de tolerancia tras
el trasplante.
Conclusions:
CNI, but not Rapa, induce a decrease of circulating Tregs in
stable renal transplant recipients.
Thus, Rapa might be further explored in strategies using
preservation of Tregs for transplant tolerance.
CAMPO CLINICO: USO DE NOVO

ltimos datos...
iTOR vs ICN
Positivo:Mejor FG
Negativo: Aumento riesgo linfocele, mielosupresin y dislipemia
iTOR vs Antimetabolito
Positivo: menor rechazo agudo,reduccin 51% infeccin CMV,
Negativo: mayor Crs, riesgo linfocele, trombocitopenia y
dislipemia
Dosis bajas vs altas iTOR
Dosis altas: menos rechazo corticosensible (no corticoresistente),
peor funcin renal, mayor mielosupresin y dislipemia
Webster. Transplantation 2006

Dosis bajas iTOR+estndar ICN vs altas iTOR+bajas ICN
Dosis bajas iTOR+estndar ICN: mayor rechazo pero mejor
funcin renal
SRL vs EVE
Solo 1 ensayo (N=28)
EVE: mejor funcin renal peor perfil lipdico
Webster. Transplantation 2006
SYMPHONY COMPARING STANDARD IMMUNOSUPPRESSION TO LOW-

DOSE CYCLOSPORINE, TACROLIMUS OR SIROLIMUS IN COMBINATION
WITH MMF, DACLIZUMAB AND CORTICOSTEROIDS IN RENAL
TRANSPLANTATION
BPAR Graft survival Patient survival

N GFR (12 mo)
(6 / 12 mo) (12 m) (12 m)
mean SD
(ITT) [%] [%] [%]
[ml/min]
Normal-dose CsA 385 56.2 25.9 23.5 / 25.3 90.0 96.5
Low-dose CsA 399 58.9 25.7 21.4 / 23.5 93.1 98.2
Low-dose TAC 402 64.5 27.9 11.2 / 12.3 94.2 97.2
Low-dose SRL 399 55.9 27.5 33.3 / 35.3 89.2 96.8
Conclusion: Immunosuppression consisting of daclizumab induction, MMF, low-

dose TAC and corticosteroids provides the most optimal balance between
efficacy (control of acute rejection) and toxicity (preserving graft function and
graft survival).
Estudio prospectivo randomizado (datos a 2 aos de seguimiento)
Dos ramas de tratamiento SRL vs FK (+ ATG + MMF + P)
Similar funcin renal, rechazo (clnico y subclnico) y supervivencia
43% vs 26% (cv1 o mas)
43% vs 26% (cv1 o mas)
SRL
FK
Larson et al. AJT 2006

Biopsias: cambios vasculares crnicos ms marcados en el grupo FK
Tasa de abandono del estudio y causas
Grupo Tacrolimus: 13 (16%) Grupo Sirolimus: 30 (38%)
Nefropata BK (n = 5)
Nefropata BK (n=1)
Fibrosis intersticial del injerto (n = 3)
Complicaciones herida quirrgica (n = 18)
PTLD (n = 1)
Complicaciones pulmonares (n = 4)
Neurotoxicidad (n = 2)
Rechazo agudo (n = 3)
SHU recurrente (n = 1)
GESF recurrente (n = 2)
Intolerancia gastrointestinal (n = 1)
Hipertrigliceridemia grave (n = 1)
Trombocitopenia grave (n = 1)
Larson et al. AJT 2006
Qu ms sabemos del uso de los mTOR?
Grandes preguntas / respuestas claras
310 316 318

Retirada tarda Uso de novo sin
Retirada precoz (conversin) del ACN
del ACN ACN
Resultados Resultados
Resultados aceptables pero malos
buenos mediocres
Qu ms podemos decir?.....
En los ensayos clnicos en pacientes de novo (EVE o SRL):

la tasa de abandono es alta
Peor funcin renal que la asociacin ICN+MPA en algunos
estudios
Mejor suspensin o minimizacin ICN (al menos asociacin
CsA+SRL)
En los ensayos de conversin pocos abandonos reportados
Por lo tanto parece importante:
Usarlos en el momento adecuado
A dosis justas
Conociendo los efectos secundarios (Idiosincrticos y
dosidependientes)
En asociaciones confirmadas y cortas con ICN (fund. CsA+SRL)
USO DE NOVO
Sin ICN
Induccin con IL-2r: No se recomienda tras los resultados del 318
y del ORION
Induccin con Timoglobulina: Resultados prometedores aunque
se necesitan estudios ms amplios
Con ICN
Minimizacin de dosis o suspensin
USO EN CONVERSION
SPARE-THE-NEPHRON TRIAL: ONE YEAR ANALYSIS.
254 Pts en tratamiento con CNI + MMF randomizados entre 30-180 das
post-TR a:
Continuar CNI+MMF (datos al ao N=57)
Paso a SRL+MMF (N=48)
N=40; CsA+MMF+P SRL+MMF+P (7.6 1.4 m)
10% salidas (1 BK, 1 RA, 1 Neum, 1 Artralgia); 5% Rechazo
66 16
54 18
Transplantation 2005;80
ESTUDIOS DE CONVERSION ICN SRL
RESULTADOS
Conversin exitosa 54-83%
Rechazo post-conversin 6 de 400 (1.5%) (rango 0-4%)
Efectos secundarios ms frecuentes
Anemia
Dislipemia
Proteinuria
Ulceras orales
Rash
Seguimiento
tiempo variable 6m-24m
58-94% continan en terapia
Injertos perdidos: 20 de 351 (8.5%)
SUGERENCIAS PARA CONVERSION BENEFICIOSA
Anlisis uni o multivariados: factores predictores de mala respuesta:

Proteinuria: presencia, >0.3 >0.8 g/da
Funcin renal (Crs >3 mg/dl, CCr <40 ml/min)
Score crnico de Banff
Alto grado de proliferacion intimal
Forma de conversin:
Individualizada (tiempo trasplante, riesgo inmunolgico, motivo,
etc)
Evitar coexistencia larga de SRL + CsA (no datos FK EVE)
Dosis de MPA debera reducirse si el paciente estaba con CsA
(interaccin farmacolgica) (mxima dosis 1.5 g exceso
inmunosupresin, tolerancia g-i)
DETERMINANTES DE PROTEINURIA EN LA CONVERSION (Brennan et al,

ABST 507)
N=830 pts; CONVERT Trial Study Group; randomizacin 1:2 a continuar

con ICN o conversin a SRL
Regresin logstica aumento relacin Prot/ Cr orina al ao:
Conversin a SRL
Relacin basal Prot orina/ Cr orina
Fibrosis intersticial
Tiempo post-tx de conversin >1.5 aos
Diabetes previa
En qu pacientes estara indicado suspender ICN y convertir a un inhibidor de
mTOR?
Situaciones clnicas
1-Deterioro progresivo
de la funcin renal
2- Funcin renal
deteriorada pero estable
3- Funcin renal normal

con NCI histolgica
4- Funcin renal normal

con histologa normal
1 - Deterioro progresivo de la funcin renal
La indicacin habitual de conversin

Cuanto ms precoz ms posibilidades de xito
Probablemente es una intervencin tarda en muchos casos
Signos precoces de alarma:
Dos creatininas consecutivas crecientes
Incremento mantenido mayor del 20-30% Indicacin precoz
Cada progresiva del FG con creatinina estable de biopsia del
Aparicin de proteinuria injerto
Empeoramiento del control tensional
Debera de saltar la alarma antes de Crs> 2 mg/dl en la mayora de los casos
2- Funcin renal deteriorada pero estable
Parece razonable la intervencin aunque el beneficio se desconoce

actualmente
3 - Funcin renal normal con NCI histolgica
Biopsia de protocolo
Alrededor de los 3-6 meses
El dao histolgico se seguir tarde o temprano de deterioro de la funcin renal
Intervencin precoz pero sigue sin ser prevencin

4 - Funcin renal normal con histologa normal (Prevencin de NCI)
Cul podra ser el momento ms adecuado para suspender ICN y convertir a

un inhibidor de mTOR?
Desarrollo de NCI tres periodos:

0-3 meses: NTA y RSC
3m-1ao: progresin rpida de los grados de Banff para dao
intersticial y atrofia tubular
1 ao: progresin fundamentalmente lesiones de nefrotoxicidad-
ICN
Seron 1997; Legendre 1998; Nikerson 1998; Lipman 1998;

Veronese 2002; Gloor 2002; Shishido 2003; Nankivell 2003
Vincenti, NEJM 1998

Dao inmune Toxicidad
Nankivell, NEJM 2003.
IS ACN
ESTUDIO ERIC
Objetivo principal: funcin renal

Evolucin NCI: histologa mes 3 vs mes 27
Evolucin:
Progresin de HVI: ecocardiograma
Progresin de arteriosclerosis: Eco carotdeo
Masa sea: Densitometria
Tolerancia a la glucosa, insulinemia, pptido C
Farmacodinmica
Farmacogenmica
OTRAS INDICACIONES DE CONVERSIN
ARTERIOSCLEROSIS-ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
FACTORES DE RIESGO
CsA FK Srl/Eve Esteroides MMF
HTA ++ + 0 ++ 0
Hiperglucemia + ++ ? +++ 0
Hiperlipemia ++ + ++ ++ 0
Arteriosclerosis ++ ++ 0/-? +++ 0
HIPERLIPEMIA
Frecuente con estos frmacos
Relacionado con niveles y con cifras de lpidos pre-tratamiento
Suele responder bien al tratamiento mdido (estatinas, ezetimide, fibratos)
INHIBIDORES mTOR Y DAO VASCULAR
Datos preclnicos
En ratones Apo-E knock-out disminuye la placa de ateroma
Elloso 2003, Castro 2004
Inhiben in vivo proliferacin intimal producida por dao mecnico o
inmune
Gallo 1999, Ikonen 2000, Matsumoto. 2003, Cole 1998,
Nishimura 2001
Previenen y controlan el desarrollo de HV por sobrecarga (modelos
murinos)
Shioi 2003, Mcmullen 2004
Datos clnicos
En trasplante cardiaco, previenen la enfermedad vascular del injerto
Eisen 2003, Keogh 2004, Mancini 2003
Stent coronarios recubiertos con EVE/RAPA
Dibra 2004, Grube 2004, Costa 2005
OTRAS INDICACIONES
CsA FK Srl/Eve Esteroides MMF

HTA ++ + 0 ++ 0
Hiperglucemia + ++ ? +++ 0
Osteoporosis 0 +++ 0
Seronegativos para CMV con donante seropositivo

Enfermedad <ersistente/resistente por CMV
Procedimiento de conversin
Da 1 (inicio del cambio)

Dosis de inicio de Everolimus o Rapamicina: 3 mg/da*
Reduccin ICN (CsA o TCR) a la mitad
MMF mximo 1g/d AZA mximo 50 mg/d
Primer nivel a los 4-5 das (EVE) 7 das (SRL)
Si adecuado o alto: suspensin ICN (mayor interaccin CsA)
Si bajo: repetir 4-5 das (EVE) 7 das (SRL)
Tener en cuenta interaccin farmacolgica ICN-imTOR (sobre todo con
CsA)
* Dosis ms bajas en pacientes con hepatopata o que reciban dosis muy bajas de ICN.
Tras ms de 5 aos desde la comercializacin del primer inhibidor mTOR
podemos decir que
Se han ido estableciendo de forma clara las indicaciones y las

contraindicaciones
Se ha simplificado su manejo
Se han reducido los efectos adversos y la tasa de retirada del frmaco
Se est llegando al final de la curva de aprendizaje
Claves para el xito
Indicacin correcta
En el momento adecuado (no demasiado tarde)
Conversiones rpidas
Evitar dosis y niveles elevados
Reconocer y tratar precozmente los efectos adversos
Registro de pautas de tratamiento con EC-MPS en pacientes con trasplante
renal
Coordinadores:
Dra. A. Snchez-Fructuoso
Dr. J.C. Ruiz
Caminante no hay
camino se hace
camino al andar
A. Machado
TUMORES
1215 Abstracts en PubMed

Demostrados efectos de ambos en:
Piel
Kaposi
Glioblastoma
Linfomas-leucemias
Colon
Mama
Ovario
Prstata
Pncreas
Sustratos CYP Inductores Inhibidores
3A4 Fenitoina Ketoconazol y dems

Atorvastatina, Fenobarbital Eritro-claritromicina
lovastatina, sinvastatina Barbitricos Antidepresivos tricclicos
Rifampicina Fluoxetina, sertralina
Dexametasona CsA, FK, SRL
Ciclofosfamida Diltiazem, verapamil
Carbamacepina Inhibidores proteasa
Omeprazol Amiodarona, corticoides
2C9 Rifampicina Ketoconazol, fluconazol
Fluvastatina, Fenitoina Diclofenac
rosuvastatina Fenobarbital
Fluvastatina CYP2C9 y algo por CYP450 3A4.

Pravastatina y rosuvastatina otras vas (sin emb se ha demostrado
biodisponibilidad pravastatina 5-23 veces asociada a CsA)
P-GLYCOPROTEINAS: Afectan a la biodisponibilidad de las drogas
metabolizadsa por el metabolismo CYP. Responsables de la variable
biodisponibilidad de las estatinas
Registro de pautas de tratamiento con EC-MPS en pacientes con
trasplante renal
PREVENCION DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR POST TRASPLANTE

Vicenza - Italy
CVD MORTALITY CVD MORTALITY IN ESRD

General Population vs ESRD Diabetics vs Non-diabetics
patients
CARDIOVASCULAR DISEASE IN CHRONIC RENAL DISEASE

Clinical Epidemiology of Cardiovascular Disease in Chronic Renal Disease
Robert N Foley, Patrick S Parfrey andMark J Sarnak
Am J Kidney Dis 1998; 32, S112 S119
CVD MORTALITY
General population vs renal transplanted recipients
Approximate Prevalence (%) of CVD by target population

Cardiovascular Mortality by Gender, Race and Target Population

(annual mortality %)
PATIENT SURVIVAL AFTER RENAL TRANSPLANTATION: I:
The Impact of Dialysis Pre-transplant Cosio et Al
Kidney Int 1998; 53, 767 - 772
Increased time on dialysis prior to renal transplantation is associated

with decreased survival of transplant recipients
PRE-EMPTIVE TRANSPLANTS FOR PATIENTS WITH RENAL FAILURE: AN

ARGUMENT AGAINST WAITING UNTIL DIALYSIS.
Papalois et Al
Transplantation 2000; 70, 625 - 631
CAD NON-DIAL
CAD DIAL
LRD NON-DIAL
LRD DIAL
The 5-y patient survival was significantly better for non-DIAL rec vs DIAL rec
The 5-y graft survival was similar.
THE SEVENTH REPORT OF THE JOINT NATIONAL COMMITTEE ON
PREVENTION, DETECTION, EVALUATION AND TREATMENT OF HIGH
BLOOD PRESSURE
JAMA 2003; 289, 2560 - 2572
RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR DISEASE
Hypertension
Cigarette smoking
Obesity (BMI >30)
Physical inactivity
Dyslipidemia
Diabetes mellitus
Age (>55 for men, >65 for women)
Family history of premature CV dis (men <55 y, women <65)
Reduced renal function (GFR <60 ml/min)

Atherosclerosis
Inflammation
Thrombogenic factors
Menopause
HYPERTENSION IS AN INDIPENDENT RISK FACTOR FOR CARDIOVASCULAR

DISEASE
Cosio et Al: Am J Kidney Dis 1997; 29, 419 427

Opelz et Al: Kidney Int 1998; 53, 217 222
Mange et Al: JAMA 2000; 283, 633 638
Fellstrom B: BioDrugs 2001; 15, 261 278
Kasiske et Al: Am J Kidney Dis 2004; 43, 1071 1081
.et many, many others

PREVENTION, DETECTION, EVALUATION AND TREATMENT OF HIGH BLOOD
PRESSURE
JAMA 2003; 289, 2560 - 2572
RECOMMENDED BP TARGETS AND THERAPY IN GENERAL POPULATION

AND TARGET POPULATION
National Kidney Foundation Task Force for CVD in CRD
Am J Kidney Dis 1998; 32, suppl 3.
General population <140/90 Beta-block, diuretics
CRI with proteinuria > 1 gr <125/75 ACE-inhib (diuretics)
CRI without proteinuria <130/85 ACE-inhib (diuretics)
ESRD on HD <140/90 Any
ESRD on PD <140/90 Any
RTR with proteinuria >1 gr <125/75 ACE-inhib, CaChBlock (diur)
RTR without proteinuria <130/85 ACE-inhib, CaChBlock (diur)

PRESSURE
JAMA 2003; 289, 2560 - 2572

PRESSURE
JAMA 2003; 289, 2560 - 2572
LEVELS OF TYPES OF PHYSICAL ACTIVITY
1. Sleeping, reclining
2. Sitting Normal walking,golfing on
3. Very light exertion foot, slow biking, downhill
4. Light exertion, with normal breathing skiing, calisthenics, raking
5. Moderate exertion with deep breathing leaves, slow dancing, light
6. Vigorous exertion with panting; overheating restaurant work
7. Heavy exertion, with gasping, much sweating
8. Extreme or peak exertion

PRESSURE
JAMA 2003; 289, 2560 - 2572
Clinical trials and Guideline basis for compelling indications

for individual drug classes
NATIVE KIDNEYS IN POST-TRANSPLANT HYPERTENSION
Activationn of renin-angiotensin system

Possible benefit of removal of native kidneys
Curtis et Al: Lancet 1985; 8458, 739

Van Ypersele et Al: Lancet 1985; 8466, 1243
Hasunuma et Al: Nipon Naika Gakkai Zasshi 1986; 75, 1136
Coffman et Al: Kidney Int 1989; 36, 35
Kasiske et Al: Transplantation 1987; 44, 639
Vanrenterghem et Al: Transpl Int 1992; 5, S35
Sander et Al: Pflugers Arch 1986; 431, 971
CHOLESTEROL IS AN INDIPENDENT RISK FACTOR FOR CARDIOVASCULAR

DISEASE
Kasiske BL: Am J Med 1988; 84, 985 992

Kasiske et Al: J Am Soc Nephrol 1996; 7, 158 185
Aakhus et Al: Nephrol Dial Transplant 1999; 14, 648 654
Roodnat et Al: Transplantation 2000; 69, 1704 1710
Moore et Al: Drug Saf 2001; 24; 755 766
MECHANISMS OF POST-TX HYPERLIPIDEMIA
STEROIDS: insulin resistance

hyperinsulinism and free fatty acid uptake
increased acetyl-coA carboxylase

increased free fatty acid syntethase
decreased action of lipoprotein lipase
CYCLOSPORINE inhibition of cholesterol-26-hydroxylase

downregulation of LDL receptor expression
SIROLIMUS increased free fatty acid syntethase

decreased action of lipoprotein lipase
HPS Heart Protective Study
PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk
ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Hearth attack Trial-Lipid Lowring Trial
ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Loweing
Arm
PROVE IT-TIMI 22 Pravastatin or Atorvastatin and Infection-Thrombolysis in
Myocardial Infarction 22
RISK CATEGORIES
HIGH RISK: calculated 10-year risk >20%

Established CHD: hystory of myocardial infarction, unstable angina,
stable angina, coronary artery procedures, clinically significant
myocardial ischemia
CHD risk equivalent: non-coronary form of atherosclerotic disease
(peripheral arterial disease, abdominal aortic aneurysm, carotid artery
disease (TIA, stroke, >50% obstructin of a carotid artery), diabetes, 2+
risk factors with 10-y risk 20%.
MODERATELY HIGH RISK: calculated 10-year risk 10 to 20%

- 2 + Risk Factors: cigarette smoking, hypertension, low HDL (<40 mg/dl),
family history of premature CHD, age (man >45, woman >55)
MODERATE RISK: calculated 10-year risk <10%

- 2 + Risk Factors
LOWER: 0 1 Risk factor
Circulation 2004; 110, 227 - 239
RECOMMENDATIONS
Therapeutic lifestyle changes remain an essential modality
In high-risk persons, the recommended LDL goal is <100 mg/dl

- an LDL goal of < 70 mg/dl is a therapeutic option for patients at very high
risk
- if LDL is > 100 mg/dl, an LDL-lowering drug is indicated plus lifestyle
changes
- if LDL is < 100 mg/dl, an LDL-lowering drug to achieve <70 mg/dl is a
therapeutic option
- if a high-risk person has high tryglicerides or low HDL, considerations can
be given
to combining a fibrate or nicotinic acid with an LDL-lowering drug
For moderalety high-risk persons, the recommended LDL goal is <130

mg/dl; an LDL goal <100 mg/dl is a therapeutical option
Any persons at high-risk or moderately high-risk for lifestyle-related risk
factors is a candidate to modify these risk factors
When LDL-lowering drug therapy is employed in high-risk or moderately

hygh-risk persons it is advised that intensity of therapy be sufficent to
achieve at least 30 to 40 % reduction of LDL levels
No modifications for lower-risk categories
Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a

multicentre, randomised, placebo-conrolled study
Holdas et Al,
Lancet 2003; 361, 2024 - 2031
After a mean follow-up fo 5 years, FLU lowered HDL by 32%

but risk reduction for primary end points was not significant.
Long-term Cardiac Outcomes in Renal Transplant Recipients receiving Fluvastatin:

The ALERT Extension Study
Holdas et Al,
Am J Transpl 2005: 5, 2929 - 2936
Patients randomized to FLU had a reduced risk of MACE (HR = 0.79)

and a 29% reduction in cardiac death or definite non-fatal
Myocardial Infarction
MECHANISMS OF ACTION OF STATINS
Competitive inhibition of HMG-CoA reductase

Upregulation of LDL-receptor activity
Direct anti-oxidant action

Anti-inflammatory action
Inhibition of smooth muscle cell migration
and differentiation to fibroblasts
Interaction with calcineurin inhibitors

Reduce monocyte adhesion
Reduce lymphocyte proliferation
Attenuate natural killer cell activity
SIDE EFFECTS OF STATINS
Gastrointestinal symptoms
Muscle aches
Hepatitis
Myopathy, rhabdomyolysis
Rush
Peripheral neuropathy
Insomnia
Difficulty concentrating
DIABETES IS AN INDIPENDENT RISK FACTOR FOR CARDIOVASCULAR

DISEASE
Lindholm et Al: Transplantation 1995; 60 451 - 457

Kasiske et Al: J Am Soc Nephrol 1996; 7, 158 185
Miles et Al: Transplantation 1998; 65, 380 385
Davidson et Al: Transplantation 2003; 75, SS3 SS24
Cosio et A: Kidney Int 2005; 67, 2415 - 2421

World Health Organization and American Diabetes Association CRITERIA FOR
DIAGNOSIS OF DIABETES
Symptoms of diabetes (polyuria, polydypsia, unexplained weight loss) plus

casual PG > 200 mg/dl (any time of day)
Or
Fasting PG > 126 mg/dl (no intake for 8 hours)
Or
2 hour PG > 200 mg/dl during OGTT
FPG
FPG < 110 mg/dl = normal fasting glucose
FPG > 110 mg/dl and < 126 mg/dl = IFG
OGTT
2 hour PG < 140 mg/dl = normal glucose tolerance
2 hour PG > 140 mg/dl and < 200 mg/dl = IGT
FPG: fasting plasma glucose, IFG: impaired fasting glucose, IGT: impaired
glucose tolerance, OGTT: oral glucose tolerance test,
PG: plasma glucose
Transplantation 2003, 74, S3 S24. New-onset diabetes after transplantation:

2003 International Consensus Guidelines.
NEW-ONSET DIABETES AFTER TRANSPLANTATION:

2003 INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES. Transplantation 2003, 74, S3
S24.
RECOMMENDATIONS
Complete medical history
Screening for abnormal glucose regulation by FPG
Determination of risk factors for post-transplant diabetes
Information of the potential recipient about their risk profile and counseling
on the importance of weight control, diet and exercise
Considering steroid-sparing regimens

- Rapid steroid withdrawal or avoidance
- Choice of calcuneurin-inhibitor
- New alternatives (Sirolimus-Everolimus)
Determination of FPG at intervals:

- once a week for the first 4 weeks post-transplant
- at 3, 6, 12 months post-transplant
- annually after the first year
Randomly monitoring of PG
OGTT in patients with normal FPG and IGT
Reducing the dose of steroids as soon as possible
Weighting the risk of developing new-onset diabetes

against the risk of acute rejection when managing an
immunosuppressive regimen
Switching from Tacrolimus to Cyclosporine if diabetes

has developed
POSTTRANSPLANT DIABETES IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS

Friedman et Al
Am J Nephrol 1985; 5, 196 - 201
STEROID WITHDRAWAL IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS ON TRIPLE
THERAPY WITH A CALCINEURIN INHIBITOR AND MYCOPHENOLATE
MOFETIL: A META-ANALYSIS OF RANDOMIZED, CONTROLLED TRIALS
Pascual J, Quereda C, Zamora J, Hernandez D et Al
Renal allograft recipients on triple therapy with CNI, MMF and Steroids are at low
but significant risk of acute rejection (RR 2.28) after steroid withdrawal but do not
suffer an increased risk of early graft failure.
DIABETES MELLITUS AFTER TRANSPLANTATION IN THE UNITED STATES

Kasiske et Al
Am J Transplant 2003; 3, 178 - 183
Percentage of patients surviving free of PTDM

with and without Tacrolimus treatment
INCIDENCE AND COST OF NEW ONSET DIABETES MELLITUS AMONG U.S.
WAIT-LISTED AND TRANSPLANTED RENAL ALLOGRAFT RECIPIENTS
Woodward et Al
Am J Transplant 2003; 3, 590
Incidence of diabetes before and after transplant in patients receiving tacrolimus or cyclosporine
NEW-ONSET DIABETES AFTER TRANSPLANTATION:

2003 INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES. Transplantation 2003, 74, S3 S24.
RECOMMENDATIONS
Self-monitoring
Lipid levels LDL HDL TG
- High > 130 < 40 > 400

- borderline 100 129 40 59 150 - 399
- low < 100 > 60 < 150
- optimal < 100 > 40 < 150
HBA1c (level > 6.5 % recommended for therapy)
Annual screening of diabetes complications
Non-pharmacological therapy
Oral agent monotherapy
Oral combination therapy
Insulin plus oral agents
Insulin monotherapy
ONE-YEAR POST-TRANSPLANT WEIGHT GAIN IS A RISK FACTOR FOR GRATF LOSS
Ducloux D, Kazory A, Simula-Faivre D, Chalopin JM
Am J Transplant 2005; 5, 2922 2928
Patients with a 1-year post-transplant increase in BMI of more than 5 % showed a threefold
increase in the risk of graft loss (HR 2.82)
While MS alone had no impact on graft survival, a significant interaction with CRP suggests
that its association with low-grade inflammation significantly reduced graft survival
METABOLIC SYNDROME
overweight or obesity
Hyperglicemia
Hypertension
Hypertrigliceridemia
Low HDL-Cholesterol
OBESITY
Weight gain is considered a powerful predictor of new onset diabetes after

transplantation
Davidson, Transplantation 2003; 75 (S10), SS3
Obesity is associated with an excess excretory load on the basis of

increased body mass, energy intake and tissue turnover that explain a
condition of renal hyperperfusion and hyperfiltration
Chagnac, Am J Phisiol Renal Phisiol 2000; 278, F817
Hyperinsulinemia exerts direct pathologic effect on cultured renal mesangial

cells and could induce glomerular sclerosis.
Abrass, Kidney Int 1995; 47, 25 - 37
THE INFLAMMATORY SYNDROME: THE ROLE OF ADIPOSE TISSUE

CYTOKINES IN METABOLIC DISORDERS LINKED TO OBESITY
Wisse BE
J Am Soc Nephrol 2004; 15, 2792 2800
Adipose tissue is now recognized as an immune organ that secretes numerous

immunomodulatory factors such TNF- and Interleukin-6.
Obesity represents a low-grade inflammation condition.
RISK FACTORS FOR ATHEROSCLEROSIS
PATIENT SURVIVAL AFTER RENAL TRANSPLANTATION:
THE IMPACT OF SMOKING
Cosio FG, Falkenhain ME, Pesavento TE, Yim S, Alamir A,
Henry ML, Ferguson RM
Clin Transplant 1999; 13, 336 - 341
Patient survival time was significantly shorter in diabetics, recipients older

than 40 years and smokers
Patient death was the most common cause of renal transplant failure in
diabetics, recipients older than 40 years and smokers
CHRONIC ALLOGRAFT NEPHROPATHY RELATED RISKS FOR CVD
Progressive renal failure

Proteinuria
Dyslipidemia
Hypertension
Hyperhomocysteinemia
Chronic inflammation
Immunosoppressive therapy
DECREASED RENAL FUNCTION IS A STRONG RISK FACTOR FOR

CARDIOVASCULAR DEATH AFTER RENAL TRANSPLANTATION
Meyer-Kriesche et Al
Transplantation 2003. 75, 1291
Cardiovascular death by creatinine at 1 y post-tx
Cardiovascular death by creatinine at 1 y post-tx
RENAL DYSFUNCTION IS A STRONG AND INDIPENDENT RISK FACTOR FOR

MORTALITY AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS
Fellstrom et Al
Am J Transpl 2005; 5, 1986 - 1991
Endpoint probabilities at baseline creatinine levels
Incidence for recorded endpoints in renal transplant according to creatinine
Incidence for recorded endpoints in renal transplant recipients with functioning

graft and graft loss
PROTEINURIA AFTER RENAL TRANSPLANTATION AFFECTS NOT ONLY
GRAFT SURVIVAL BUT ALSO PATIENT SURVIVAL
Roodnat et Al
PROTECTING SINGLE-KIDNEY ALLOGRAFTS FROM LONG-TERM

FUNCTIONAL DETERIORATION
Remuzzi G, Perico N
J Am Soc Nephrol 1998; 9, 1321 - 1332
BLOCKADE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM INCREASES GRAFT AND
PATIENT SURVIVAL
Szabo A et Al: Kidney Int 2000; 57, 982 - 991

Zaltzman JS et Al: Nephrol Dial Transplant 2004; 19, 940 944
Artz MA et Al: Nephrol Dial Transplant 2004; 19, 2852 2857
Heinze G et Al: J Am Soc Nephrol 2006; 17, 889 899
et many, many others

ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITION IN CHRONIC ALLOGRAFT
NEPHROPATY
Lin J, Valeri AM, Markovitz GS, DAgati VD, Cohen DJ, Radhakrishnan J
CALCINEURIN INHIBITOR WITHDRAWAL FROM SIROLIMUS-BASED THERAPY
IN KIDNEY TRANSPLANTATION: A SYSTEMATIC REVIEW OF RANDOMIZED
TRIALS
Mulay AV, Hussain N, Fergusson D, Knoll GA
Am J Transplant 2005; 5, 1748 - 1756
CNI withdrawal from Sirolimus-based therapy is associated with an increased risk of

acute rejection in the short term, with a significant improvement in renal function
and a reduction in hypertension.
SIROLIMUS-EVEROLIMUS ATHEROPROTECTION
Reduced cardiac allograft vasculopathy (intimal thickening as a

result of smooth muscle cell proliferation)
INCIDENCE OF MACE AND ECONOMIC BURDEN IN DE NOVO HEART

TRANSPLANT PATIENTS:A 4 YEAR COMPARISON OF EVEROLIMUS AND
AZATIOPRINE.
Eisen H et Al: Transplant Int 2005; 18, 111.
SIROLIMUS-EVEROLIMUS ATHEROPROTECTION
possible mechanisms of action
Reduced accumulation of cholesterol within the artery wall, possibly owing to

reduced expression of lipoprotein receptors and increased expression of
genes involved in cholesterol efflux
Alterations in endothelial nitric oxide syntethase expression
Diminished expression of arterial monocyte chemotactic protein-1
Reduced expression of the positive cell cycle regulator kinase
Andres V et Al: Nephol Dial Transplant 2006; 21 (suppl 3), 14 - 17

POST-TRANSPLANT ANEMIA
Delayed graft function

Chronic allograft nephropathy
Immunosuppressive therapy
Medications (ACE-i and ARB)
Hyperparatiroidism
Infections
Gastrointestinal bleeding
Iron and Vitamin deficiency
Hemolysis
Chronic inflammation
COMPLIANCE
Doctor, everyboby must find a cause of death..
.I prefer to enjoy the life as healthy and die for a
disease than to live as ill and die as quite healthy

In conclusion
the strong attack to the cardiovascular system
can be successfully stopped
Italia campione del mondo 2006

Realidades y Mitos sobre antibiticos genricos
Andrs F. Zuluaga, MD, MSc

Docente
Departamento de Farmacologa y Toxicologa
Facultad de Medicina
Antecedentes
La intercambiabilidad de los
genricos ha sido asunto de
intenso debate en las ltimas
dcadas.
Genricos son aceptados por
organismos reguladores tan
importantes como OMS como
parte de una estrategia para
reducir costos a los sistemas de
salud.
Son igual de seguros y eficaces?
Las agencias reguladoras poderosas (FDA, EMEA) gastan enormes y

dispendiosos esfuerzos en demostrarle al pblico (general y mdico)
que los productos farmacuticos genricos son seguros y eficaces como
los innovadores (intercambiabilidad).
No obstante, la desconfianza persiste:

o Reportes espordicos y observaciones clnicas (no cuantificadas)
de empeoramiento de los pacientes tratados con un medicamento
genrico, aunque sea el medicamento la droga de eleccin.1
o Algunas incautaciones de productos falsificados
o Fundamentalmente, por el tipo de estudio al que se somete el
genrico comparado con el original previo a su aprobacin clnica.
Taylor RB, et al. Lancet 2001;357:1933-1936
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO INNOVADOR
Pasos desde el tubo de ensayo hasta la revisin
del expediente de un nuevo medicamento
70/100
Estudios Toxicolgicos & PK
30/100 20-100 pacientes incluidos, <1 ao
100 productos Estudios PD (individuos enfer mos).
<20/100 <1000 pacientes, <2 aos
Eficacia & segur idad en el tiempo
Est ablec er la ventana ter aputica
<1000 pacientes, <4 aos
No todos funcionar n: insegur os,
inefectivos, inaplic ables
http://www.fda.gov/cder/handbook/develop.htm
Criterios de Equivalencia Teraputica (ET) para productos genricos
1. Su productor debe demostrar BPM (calidad farmacutica).

2. Equivalencia farmacutica: contener el mismo principio activo, en la
misma forma farmacutica y en igual concentracin (no difiere ms de
~10% respecto al compuesto innovador)
3. Bioequivalencia: concentraciones sricas en el tiempo no varan
significativamente respecto de las del CO (90% CI: 80-125% de
[T/R*100])
Pero, los productos IV equivalentes farmacuticos no requieren demostrar

bioequivalencia (autoevidente)
Ninguna evidencia directa es requerida (ET se ASUME)
http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/eclink.htm
Otros problemas de los criterios de ET (2)
Se fundamentan en aspectos cinticos de la interaccin frmaco versus

hospedero, que al generalizar a los antibiticos desprecia la verdadera y
compleja relacin dinmica: frmaco vs microorganismo vs hospedero.
ASB
DRUG
E. coli PK/PD
BUG HOST
Otros problemas de los criterios de ET (3)
No compara las impurezas farmacuticas

Cualquier componente de un medicamento que no es el API ni un excipiente.
Dichos componentes pueden:
o Permanecer junto con el APIs
o Desarrollarse durante el proceso de formulacin
o Producirse por envejecimiento del API
Importancia: pueden influir (an en pequeas cantidades) sobre la eficacia y
seguridad de los productos farmacuticos.
Roy J. AAPS PharmSciTech 2002; 3 (2) article 6 (http://www.aapspharmscitech.org)
GRIPE: Grupo Investigador de Problemas en Enfermedades Infecciosas

(Vesga O, et al)
Retar experimentalmente la presuncin de equivalencia teraputica de los

productos genricos intravenosos a partir de su equivalencia farmacutica,
imitando los mismos pasos que se exigen a los productos originales antes de
su introduccin al mercado:
Potencia y CAP Microoganismo
E. coli
Eficacia in vitro (MIC, MBC) PK/PD
Eficacia in vivo (Modelo animal) PD Hospedero
Antibitico
PK
Ensayo Microbiolgico (USP)

Determinacin de la potencia y concentracin de principio activo
Evala la difusin del antibitico (halo

de inhibicin) a travs de una capa
slida de DifcoTM Antibiotic Medium 1
inoculado con microorganismo de 2
referencia sensible al antibitico. 3
Al menos 10 concentraciones por 4
producto. 5
La pendiente y el intercepto de la 6
regresin linear de las curvas 7
estndar (mm vs concentracin) A A B B 8
obtenidas con cada PG se compar 9
contra la del CO mediante anlisis de
10
ajuste de curva.
11
12
Bennet JV, et al. Applied Microbiology 1966;14:170-77
Eficacia in vitro: MIC y MBC

(microdilucin en caldo, CLSI)
Cada compuesto original fue el nico comparador

utilizado para el anlisis estadstico
C Bact
seriadas 2x en 2
1-3 ensayos, cada uno por duplicado, de los cuales C AB

se obtuvo una media geomtrica: 2
4
Diluciones
8
a) Kruskal-Wallis (K muestras independientes: 16
32
genricos vs. original) 64
128 g/ml
b) Post-hoc: Dunnet test
CLSI. 2006. Vol.26, No.3, M100-S16.
Cto 18-24 h
Tracy M, et al. AAC 2001;45(5):1511-1514
Efic ac ia in vivo (MMNIM)
Hembras ICR CFX IP ~10 7 CFU/mL

23-27g (MPF) 150 y 100 mg/kg E. Coli GRP-001
Zuluaga et al. Iatreia 2006;16:115
Zuluaga et al. BMC Infectious

Diseases 2006, 6:55 Induccin Infeccin
Inyeccin IM
(cada muslo)
Recuento CFU/g
(1 muslo = 1 g)
Tr atados ASB: 2.34-600 mg/kg/d
(SQ q3h)
24h
Remocin y Contr ol (No tratados)
macerado de muslos
Resultados
14 antibacterianos intravenosos, 22 genricos estudiados
Nmero de productos
Cepa Bacteriana Esquema de dosificacin
Antibitico genricos comparados
(Exp in vitro e in vivo) subcutneo en el MMNIM
con el innovador
Amikacina 10 q6h
Gentamicina 20 q6h
Ampicilina 8 q1h
Ampicilina/Sulb 3 q3h
E. coli SIG-1
Ceftazidime* 1 q1h
Ceftriaxone 7 q3h, q6h
Cefotaxime 5 q1h
Ciprofloxacina* 3 q6h, q12h
Ceftazidime* 2 q1h
P. aeruginosa GRP-0019
Ciprofloxacina* 3 q6h, q12h
Penicillin G 5 q1h
Oxacilina 11 q1h
Vancomicina 3 q1h, (q8h)
S. aureus GRP-0057
Lincomicina 7 q3h
Clindamicina 4 q3h
Cefalotina 4 q1h
n = 92
Resultados del Ensayo Microbiolgico (USP)
Similar potencia y concentracin de principio activo (PG = CO)
Resultados Eficacia in vitro

MIC y MBC similares (PG = CO)
Resultados in vivo (MMNIM): curvas dosis-efecto
NP Analysis (P=0.0000, KW-AGS)

Comparison WMW
PDP no significativos
ASB-4 vs ASB-innovator P=0.4257
Conclusiones
Ningn PG de ASB difiri respecto al CO en potencia o concentracin de

principio activo, y como era de esperar tampoco se diferenciaron por
MIC y MBC.
Estos ensayos sugieren que la calidad in vitro de los PG es

incuestionable, demostrando que los productos comercializados son
equivalentes farmacuticos del CO.
Sin embargo, 2 (ASB-20, ASB-25) de estos 3 productos fallaron in vivo

comparado con el CO, ambos por menor eficacia.
Este hallazgo sugiere que otros factores (e.g. impurezas farmacuticas)

junto a la compleja interaccin frmaco-microorganismo-hospedero
deberan ser consideradas por las agencias reguladoras previo a la
aprobacin de un antibitico genrico para uso humano.
Para los PG de ASB, la equivalencia farmacutica y la igual eficacia in

vitro no predijeron la eficacia in vivo.
Este hallazgo (acompaado por lo demostrado con otros antibiticos de
diferentes grupos) indica que los criterios actuales para equivalencia
teraputica de PG intravenosos debe revisarse y obligar a la
presentacin de EVIDENCIA DIRECTA
Resultados generales
Ensayo Microbiolgico
76% de los productos fueron equivalentes farmacuticos
Respecto a los diferentes:

o 14% demostraron actividad biolgica comparable al original pero
todos fallaron por contener mayor concentracin de principio
activo: (PEN-4 y 32 / AMP-21, 22 y 26 / CRO-9, 23 y 25 / TAX-20
/ VAN-1)
o 10% por diferencias significativas actividad biolgica (pendiente)

respecto al producto original: (OXA-8, 12, 21 y 38 / TAX-24 y 38 /
CIP-28)
Resultados generales
MIC y MBC
Slo 3 productos genricos fallaron en eficacia in vitro (3%)
Slo 1 de los 3 fall simultneamente en el ensayo microbiolgico (mayor

concentracin) y eficacia in vitro.
Todos los productos genricos significativamente diferentes in vitro tambin

fallaron in vivo
Sin embargo
Resultados generales in vivo (Sin ASB)
Efecto: Emax
Germen Productos Gen
Genricos Valor de
Antibi
Antibitico (log10CFU/g)
CFU/g)
Infectante P
Total noET %noET PG CO
Penicilina G S. aureus GRP-0057 5 5 100 2.00-3.26 4.87 <0.0004

Ampicilina E. coli SIG-1 8 6 75 3.34-5.18 5.59 <0.0094
Oxacilina S. aureus GRP-
GRP-0057 11 11 100 2.22-
2.22-4.56 5.41 <0.01
Cefalotina S. aureus GRP-0057 3 3 100 3.05-4.27 5.53 <0.0001
Ceftriaxone * E. coli SIG-1 7 1 14 5.04 4.07 0.0486*
Cefotaxime E. coli SIG-1 5 0 0 4.92-5.34 4.98 >0.05
Ceftazidime E. coli SIG-1 1 0 0 6.45 5.85 >0.05
P. aeruginosa GRP-0019 2 2 100 5.81-5.90 5.46 <0.047
Amikacina E. coli SIG-
SIG-1 10 4 40 5.13-
5.13-5.99 6.83 <0.0015
Gentamicina E. coli SIG-
SIG-1 20 15 75 7.23-
7.23-4.6 6.31 <0.0426
Ciprofloxacina E. coli SIG-1 3 2 67 4.57-5.10 6.68 <0.035
P. aeruginosa GRP-0019 3 2 67 4.81-4.99 5.99 <0.0015
Lincomicina S. aureus GRP-0057 7 7 100 1.47-3.56 5.30 <0.0001
Clindamicina S. aureus GRP-0057 4 4 100 1.40-3.98 7.29 <0.0001
Vancomicina S. aureus GRP-
GRP-0057 3 3 100 1.83-3.61
1.83-
1.83-3.61 5.24 <0.0031
71% de los AB genricos intravenosos carecen de Equivalencia Teraputica
Mito 1:
La equivalencia farmacutica de un producto genrico permite

asegurar que la actividad bactericida ser indiferenciable in vivo.
Realidad 1:
Gran contraste con los estudios in vitro, la mayora de los PG (71%)

fall in vivo
La eficacia bactericida in vivo de los productos genricos de

Cefotaxime no fue diferente comparada con el compuesto original,
pero todos (100%) fallaron equivalencia farmacutica (in vitro)
Equivalencia Farmaceutica no predice Equivalencia Terapeutica para los

productos AB intravenosos.
Mito 2:
La calidad farmacutica de los productos genricos Colombianos es

mala.
REALIDAD
Estudios In Vitro
En su gran mayora, los productos genricos intravenosos distribuidos en

Colombia (nacionales e importados) demuestran excelente calidad
farmacutica verificable por potencia, concentracin y eficacia in vitro
INDIFERENCIABLE respecto al compuesto original.
La ET no depende de la calidad (EF), ni del pais de manufactura del generico.
Mito 3:
Los criterios actuales de equivalencia entre productos GENERICOS y

ORIGINALES son apropiados para todos los grupos farmacolgicos
(incluyendo los antibiticos)
Realidad 3:
No.
Evidentemente, la evaluacin de los medicamentos anti-infecciosos
genricos ha olvidado en las definiciones de equivalencia el papel
trascendental que parece jugar la presencia de un tercer factor
(microorganismo).
Mito 4:
La menor eficacia bactericida in vivo no debe tener impacto clnico

importante, ms all de afectar la salud de un individuo.
Realidad 4:
Las diferencias en eficacia bactericida pueden tener impacto directo no slo

sobre la salud humana sino tambin sobre la salud pblica asociadas a una
MAYOR probabilidad de seleccionar poblaciones RESISTENTES de bacterias
comparado con los innovadores (recrecimiento).
Lancet 2002 Oct;360(9339):1080
Conclusion
El proceso de descubrimiento, obtencin y purificacin de molculas

es cientfica y tcnicamente complejo. Hay una distancia muy grande
entre la molcula activa y su formulacin teraputica: excipientes,
cubiertas, sistemas de liberacin.
FDA. Orange Book. Annual Edition, 2005

SNDROME ANEMIA CARDIO RENAL (CRAS)
Dr. lvaro Garca Garca

Presidente de la ACNHTA
ERITROPOYETINA
Resultados ensayos clnicos
Hematocrito: dosis - dependiente

Reticulocitos y GR desde la 1a semana de tratamiento
Mejora la capacidad del esfuerzo fsico y > el bienestar capacidad de
transporte de O2
Necesidad y requerimiento de transfusiones
IC: PROBLEMA DE SALUD PBLICA
Prevalencia e incidencia en aumento
Alta mortalidad
Alta morbilidad
Elevado costo sanitario
Afecta a poblacin de edad avanzada
Permanyer G et al. Rev Esp Cardiol

2002;55(6):571
Influye negativamente en la calidad de vida relacionada con la salud
(Rev Esp Cardiol 2004;57(2):155 )
Es un factor predictivo independiente de mayores gastos derivados
de la hospitalizacin (Am J Cardiol 2003;92(11):1300 SOLVD substudy)
Se relaciona con una peor capacidad funcional : la prevalencia de
anemia en pacientes con IC se incrementa con la severidad de la CF
NYHA) (J Am Coll Cardiol 2000;35(7):1737)*
Mecanismos Anemia en la IC
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON HIERRO INTRAVENOSO Y
ERITROPOYETINA EN LOS NIVELES DE NT-PROBNP Y LA
HOSPITALIZACIN EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA Y
ANEMIA
Josep Comn-Colet, Jordi Bruguera, Mercedes Cladellas, Ramn Serrat, Blanca

Garcia-Bascuana, Jorge A. Morales, Adriana Ortega, Vicente Ruiz , *Erundina
Martnez.
Unidad de Insuficiencia Cardiaca. Servicio de Cardiologia. Hospital del Mar
(IMAS). *Laboratorio de Referencia de Catalua. Barcelona.
POBLACIN
126 pacientes de la unidad de ICC

Anemia [hemoglobina (Hb) < 11.5 g/dL]
ICC moderada a severa (NYHA clase 3 4) a pesar de dosis
mximas toleradas
Remitidos a nefrologa (1 y 3 semanas)
MTODOS
Estudio abierto, no controlado
TRATAMIENTO TODOS LOS PACIENTES
Epo, s.c., semanal hasta alcanzar y mantener Hb 12.5 g%.

Hierro i.v. (Venofer) 200 mg/1-2 sem hasta alcanzar ferritina srica
500 g/L o %FeSat 40% o Hb 12.5 g%
Duracin del estudio rango 5-27 meses.
CONCLUSIN
o La correccin de la anemia
Mejora la funcin cardaca

El estado funcional del paciente
Estabiliza la funcin renal
Reduce marcadamente la hospitalizacin
POBLACIN
Pacientes predilisis
No diabticos
Creatinina srica 2 a 6 mg/dL
Hb 9 a 11.6 g/dL
MTODOS
Ensayo controlado aleatorio
Inicio temprano vs diferido de eritropoyetina
TRATAMIENTO
Temprano: EPO 50 U/kg/sem para Hb > 13 g/dL.
Diferido: EPO slo cuando Hb <9 g/dL
Comparison of oral versus intravenous iron therapy in predialysis patients of
chronic renal failure receiving recombinant human erythropoietin.
Aggarwal HK, Nand N, Singh S, Singh M, Hemant, Kaushik G.
Department of Medicine, Nephrology and Clinical Pathology Pt. BD Sharma

PGIMS, Rohtak-124001 (Haryana) India.
POBLACIN
Pacientes en predilisis de IRC recibiendo (rHuEpo),
n=40
MTODOS
Estudio abierto, aleatorio, comparativo
TRATAMIENTO
Grupo A hierro oral
Grupo B hierro intravenoso
Ambos grupos rHuEPO s.c.
3 meses.
POBLACIN
Pacientes en dilisis peritoneal
Depsitos normales de hierro
MTODOS
Un ensayo de 12 meses, prospectivo, cruzado,
comparativo
TRATAMIENTO
Hierro oral 210 mg Fe/d/4 mes, seguidos por
infusiones intermitentes de hierro i.v. ambulatorio
(200 mg cada 2 meses por 4 meses y
continuando 4 meses con hierro oral
What are adequacy targets in PD and how do we reach them?
Professor Joanne Bargman

University of Toronto
Toronto, Canada
Outline
the adoption of small solute kinetics to peritoneal dialysis how did this
happen?
recent studies examining adequacy in peritoneal dialysis
re-thinking the PD targets and how to reach them
Part 1
The Early Days of Dialysis:
PD is not HD
=
The Early Days: PD as Separate but Equal
Maintenance PD patients had

the same correction of uremic symptoms
similar resolution of uremic neuropathy
better return of immuno-competence
Compared to HD patients, despite higher blood levels of urea and creatinine

Tenckhoff and Curtis, 1970
PD as Separate but Equal
It was postulated that toxins other than urea play a role in the syndrome we call
uremia
larger molecular weight toxins (middle molecules) were thought to be
important
better clearance of these toxins through the peritoneal membrane,
compared to cellulosic hemodialysis membranes
This observation in PD led to the square meter hour hypothesis in

hemodialysis
middle molecular weight toxin clearance depends on the size of the

dialysing membrane (square meter) and the duration (hour) of dialysis
clearance is essentially independent of blood and dialysate flow rates
(Hemodialysis tried to be more like PD!)
Babb et al, 1971
The National Cooperative Dialysis Study
The National Cooperative Dialysis Study (contd)
time-averaged urea nitrogen levels and length of hemodialysis treatment

were 10 independent variables
Group I: long dialysis, low BUN
Group II: long dialysis, high BUN
Group III: short dialysis, low BUN
Group IV: short dialysis, high BUN
The NCDS: Proportion of Patients

Remaining not Hospitalized
long time, low BUN

short time, low BUN
long time, high BUN

short time, high BUN
Lowrie 1981
NCDS: Analysis of Time until First Hospitalization
Group # 1st hospitalizations observed #

expected #
I 4 0.31
II 11 1.62
III 11 0.64
IV 22 3.09
STATISTICAL SIGNIFICANCE:
BUN p < 0.0001; DURATION OF HEMO p = 0.06
Lowrie 1981
Urea
The Entrenchment of Urea-centrism (contd)
Relationship Between Probability of Failure and level of Dialysis Kt/V urea
Probability
of Failure
step function
at Kt/V 0.9?
Kt/V
.4 .6 .8 1.0 1.2
Gotch and Sargent 1985
The Entrenchment of Urea-centrism after 1985
Adequate hemodialysis = Kt/V urea > 1
Inadequate hemodialysis = Kt/V < 1
Does small solute clearance predict outcome in PD?
After the NCDS:

it was assumed that greater urea clearance should be associated with
better outcome in PD patients also
middle molecules ignored (p=0.06 in NCDS)
We forgot about separate but equal

peritoneal dialysis does a lot of things well, but small solute clearance
isnt one of them
why use small solute clearance to measure adequacy of peritoneal
dialysis?
studies from individual dialysis units suggested that increased small
solute clearance was associated with improved outcome in PD patients
these studies did not have enough patients to prove this assumption
CANUSA Study (Churchill et al, 1996)
680 pts starting PD followed 1990 - 1993
dialysis prescription at discretion of MD
98% on CAPD, 2% on CCPD
renal and peritoneal clearances assumed to be equivalent, and
added together
Cox Proportional Hazards Model for Mortality Risk (CANUSA)
Variable Relative Mortality Risk

Age (per year) .03
IDDM 1.45-1.49
CVD 2.09-2.12
Country (USA) 1.93
SGA (per 1 unit) 0.75
Kt/V(per 0.1 U/wk) 0.94
CrCl (per 5 L/wk) 0.93
Churchill, 1996
**Fitted** Model of Survival by Kt/V urea (Churchill et al 1996)
Does small solute clearance predict outcome in PD?
CANUSA study reinforced the assumption that the greater the small
solute clearance, the better the outcome in PD
led to increasing the dose of PD, measured by Kt/V urea
actively promoted by industry, reinforced by DOQI Guidelines
But what about kt/v and outcome?
During the 1990s:

Kt/V usual HD weekly Kt/V
3
1.0 X 3 = 3.0
2.5 usual PD weekly
Kt/V ~ 1.7
2
1.5 Hemo Outcome similar for HD

PD and PD
1
0.5
0
Hemo PD
Survival of Patients Initiating Dialysis with PD Compared to Hemodialysis
(1990-94)
CAPD/CCPD
90
HD
Probability %
80
70
60
50
40
30
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Follow-up
months
Fenton SA, et al, Am J Kidney Dis, 1997
Why Kt/V urea doesnt explain how PD works (contd)
There are benefits to PD that are not measured by small solute clearance
1. preservation of residual renal function (and residual renal function
is important to outcome)
2. clearance of middle molecular weight toxins (remember the
1970s?)
3. continuous, as opposed to intermittent, dialysis
Does small solute clearance predict outcome in PD? (contd)
1. Residual renal function is preserved longer in PD patients than in HD

patients
potential explanations:
continuous gentle dialysis in PD vs fluxes in volume status and bp
in HD
exposure to extracorporeal circuit in HD with consequent
generation of inflammatory cytokines
Recent studies of adequacy of PD
re-analysis of the CANUSA study, separating renal and peritoneal

clearance:
outcome is predicted by renal clearance, and not peritoneal
clearance
CANUSA study, separating renal & peritoneal clearance
Variable RR death
Age 1.02*
CVD 2.42*
SGA 0.74*
peritoneal CrCl (5L/wk) 1.00
renal GFR (5L/wk) 0.88*
Bargman 2001
The CANUSA Study -

Renal vs Peritoneal Contribution
Variable Relative Mortality Risk

Peritoneal CrCl 1.00
Renal GFR(per 5L/wk) 0.88
Urine volume (per 250 ml) 0.64
Bargman 2001
Recent studies of adequacy of PD
Strikingly similar results found in

studies of patient registries (Diaz Buxo)
large prevalent PD patient surveys (Rocco)
prospective observational study in Hong Kong (Szeto)
The NECOSAD Study
Peritoneal small solute clearance does not predict outcome when there is
residual kidney function
PD works in a way not easily quantitated by Kt/V urea
better preservation of residual renal function than with hemodialysis

continuous, slow dialysis
clearance of middle and large-molecular weight uremic toxins
The Role of Residual Renal Function
Why is residual renal function so important to outcome?

better clearance of middle molecular weight uremic toxins
maintenance of euvolemia (via salt & water excretion)
intrinsic anti-inflammatory, life-prolonging effect
The role of residual renal function: an extension of the Cardiorenal Syndrome?
Survival General
population
Dialysis
population
100% 0
GFR
The Importance of Continuousness
Toxin HD
levels
PD
Days of the week

Long dwell times improve clearance of middle molecules (Kim et al, 2001)
10
B2M clearance
4
0
2 X 6h 2 X 12 h
Dissociation between clearance of small and middle molecular weight toxins

(Kim et al, 2001)
60
50
40
30 Creat Cl
B2M Cl
20
10
0
2 3 4
The Value of Slow, Continuous Dialysis
continuousness of dialysis is important, but not easily quantitated

more efficient removal of MMW uremic toxins, which is time-dependent
attainment of steady state milieu, instead of seesawing of volume and
uremic status
Why Kt/V urea doesnt explain how PD works (contd)
So far these have all been

observational studies
any higher level of evidence?
2 randomized, controlled
trials of dose of peritoneal
dialysis and survival
A randomized, controlled study: The ADEMEX Study
Control
4 x 2L CAPD
Baseline Randomization
Treated
pCCr 60L/wk/1.73m2
Criteria for entry: Peritoneal CCr < 60L/week/1.73m2
Endpoints: Primary: Mortality
Secondary: technique failure, hospitalization, labs, etc.
ADEMEX - Study Design
965 Mexican patients current or new to dialysis from 24 participating

centers were randomized
484 Control
481 Treated
dose of PD determined by small solute kinetics (Kt/V urea and Creatinine
Clearance)
The ADEMEX Study: Dose received of peritoneal dialysis
2.5
1.5
Control
1 Treated
1.62 2.13
0.5
0
p Kt/V urea
ADEMEX study: patient survival
Paniagua et al, 2002
(Look Familiar? -The Hemo Study)
p = NS
ADEMEX Study: Results
increasing the peritoneal dialysis prescription close to DOQI targets had

no effect on survival in this cohort
this finding persisted regardless of age, sex, nutritional or diabetic status
residual renal function, however, was an important predictor of survival
(data not shown)
The second randomized study:

Lo et al 2003
Chinese PD patients randomized to 3 doses of peritoneal Kt/V urea

Group A: 1.5-1.7
Group B: 1.7 2.0
Group C: > 2.0
> 100 patients in each group
Lo et al: Peritoneal Dose Received
C
B
A
Lo et al: Patient Survival

No difference in survival among the 3 groups
A
C
B
Adequacy of PD what about anuric patients?
Is the dose of peritoneal dialysis important in anuric patients?

intuitively, dose of peritoneal dialysis should be important to outcome in
the anuric patient (who is living on only PD)
Anuric Patients
statistically, it should be easier to demonstrate the importance of dose of PD

when the overarching effect of RRF is gone
VS
more more
less less
RRF PD PD alone
Adequacy of PD - Anuric Patients
Szeto et al, J Am Soc Nephrol 2001

140 anuric pts followed for 22 months
mean exchange vol. 7.4 L (6L -10L)
Kt/V or CCr were independent predictors of patient and
technique survival
concluded that dose of PD important only when RRF is
gone
> 750 ml/day EAPOS Study (contd)

Predictors of outcome:
age, comorbidity
baseline UF
< 750 ml/day time-dependent UF
(p=NS)
NOT small solute
clearance
Brown et al J Am Soc Nephrol 2003

Survival of Anuric PD Patients
Lo et al Kidney Int 67, 2005
Kt/V < 1.67 associated with

reduction in survival
1.67>Kt/V<1.86
no benefit to Kt/V > 1.80
(similar to our results)
>1.87
NECOSAD: no benefit
to Kt/V > 1.5 <1.67
women
The story so far
at the beginning, it was appreciated that PD worked differently than HD

because of studies in HD patients, we entered the urea-centric age, and
adequacy of PD was judged by urea kinetics
observational studies and randomized, controlled studies failed to show a
robust association in PD patients between urea kinetics and outcome
when there was residual kidney function
Small solute kinetics and PD: Hypothesis I

There is benefit to increasing peritoneal small solute clearance:
outcome
Peritoneal small solute clearance

It is hard to detect within the ranges studied in the 2 randomized trials
outcome Kt/V 1.5 Kt/V 2.2
Peritoneal small solute clearance
Small solute kinetics and PD: Hypothesis II
Dose is important only in patients with moderate comorbidity.
SPECTRUM OF COMORBIDITY:
Very sick; Moderate co-morbidity Well; will survive

will succumb Maybe dose is regardless of
regardless important dialysis
of dialysis dose only in this subset dose
of patients?
Small Solute Kinetics and PD: Hypothesis III
2.5
2 both groups
dialyzed 24
hours a day
1.5 similar MMW
urea toxin clearance
MMW clearance
1 MMW more important
to outcome than
toxins small solute
0.5 clearance
0
control treated
Small solute kinetics and PD: Hypothesis IV
Benefit of more Toxicity of more

dialysis dialysis
Part 3: The Future
If not Urea, then what?

even the known uremic toxins have different transport characteristics
compared to urea
hydrophobic
charged
multi-compartmentalized
protein-bound
their removal cannot be quantitated by urea kinetics
we dont know the unknown toxins !
Possible Uremic Toxins

Vanholder et al 2003
Water-soluble, low MW Protein-bound
Middle Molecules
Words of wisdom!
If one asks which substance is to be held responsible for the clinical syndrome
of uraemia, It is not one definite substance that causes the intoxicationIt is
the sum of all the detrimental influences of all the retained substances which
leads to uraemia.
W. J. Kolff
New Ways of Treating Uraemia, 1947
And what about phosphorus?
1.4
Increased mortality
1.2
associated with increased
1 serum P
0.8 (independent of Kt/V urea)
RR
Block et al 1998, 2004
0.6
0.4
0.2
0
1.1-4.4 4.5-5.5 5.6-6.5 6.6-7.8 7.9-16.9
Uremic toxins that can affect vascular function (after Vanholder, 2001)
Endothelial Cells
Neutrophils
Advanced glycation end products
Advanced glycation end products Advanced oxidation protein
Advanced oxidation protein products products Platelets
Angiogenin (DIP I) 2-microglobulin
Complement factor D (DIP II) Cytokines Cytokines
Cytokines Homocysteine, oxidized LDL Leptin
Ig Light chains Leptin
Leptin Oxalic Acid
Monocytes
Neutrophils
Platelets
Adhesion
i r
Endothelial Cells
Migration
Vascular Lesion
ROS Differentiation
Monocytes/Macrophages Cytokines Resident
MPO ll
Macrophage Foam Cells
Advanced glycation products AOPP
Advanced oxidation protein products
AGE-2-microglobulin
2-microglobulin
Cytokines
Homocysteine Smooth muscle cells
Leptin 2-microglobulin
Homocysteine
The uremic state and uremic toxins
Salt & Ca++

water overload P
AGEs
GDPs
cytokines
The Uremic State and Uremic Toxins
Salt & water overload
inflammation Ca++
P
AGEs
GDPs
What kind of targets for PD?
small solute kinetics are not good measurements of adequacy of PD

a more accurate, practicable solute has not yet been described
the overarching contribution of nutrition, inflammation, extracellular fluid
volume and renal function must be considered in the assessment of the
PD prescription
Preserving residual renal function
avoid volume depletion

avoid nephrotoxic drugs and agents (radiologic dye)
ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers may prolong residual
renal function
dont forget about obstructive renal failure
Pay attention to volume status
this may not be so important if there is a lot of residual renal function

dietary salt restriction
diuretics
icodextrin
hypertonic exchanges, especially for the long dwell
Targets: Summary I
small solute kinetics are not a good guide to adequacy

El uso de la cintica de pequeos solutos no es una buena gua para
evaluar la adecuacin de la dilisis
if you must use them, total (renal + peritoneal) minimum Kt/V urea should
be 1.7 or greater
Si se usa, el Kt/V urea total mnimo debera ser de 1.7 o ms
Targets: Summary II
dialysis 24h a day, unless a lot of residual renal function

Dilisis de 24 horas/da a menos que exista mucha funcin renal residual
try to preserve residual renal function
Intentar preservar la funcin renal residual
pay attention to volume status
Prestar atencin al estado volumtrico
TRATAMIENTO DEL RECHAZO HUMORAL AGUDO
Vicenza - Italy
ALLOIMMUNITY IN TRANSPLANTATION
CELLULAR T-cell mediated
HUMORAL donor-reactive alloantibodies
HUMORAL IMMUNITY
Preformed, donor-specific antibodies in the sera of kidney allograft

recipient
ABO-incompatible transplantation
Xenotransplantation
Hyperacute rejection
De novo, donor-specific antibodies production against kidney allograft
Early acute
alloantibody-
mediated
rejection
Late chronic
alloantibody-mediated
rejection
DIAGNOSIS OF ACUTE HUMORAL REJECTION

Identification of suspicious morphologic features
Serologic confirmation of circulating anti-donor antibodies
THE SIGNIFICANCE OF THE ANTI-CLASS I RESPONSE: II:
clinical and pathologic features of renal transplants with anti-classI-like antibodies.
Halloran PF, Schlaut J, Solez K, Srinivasa NS.

Transplantation 53, 550, 1992
ANTI-CLASS I POSITIVE ANTI-CLASS I NEGATIVE

Endotelial injury in the Tubulitis
microcirculation
Neutrophils in the glomeruli Interstitial infiltration

and/or peritubular capillaries
Fibrin deposition in glomeruli or Blasts

blood vessels
Vasculitis with trasmural lymphocyte infiltration

and fibrinoid necrosis
Neutrophils in peritubular capillaries
Glomerulitis with capillary thrombosis

Tubulitis with damaged basal membrane
Interstitial infiltration
Blast cell
DIAGNOSIS OF ACUTE HUMORAL REJECTION
Immunofluorescence for IgG, IgM, C3 or fibrin is not helpful, revealing no

statistically significant difference between acute humoral and cellular
rejection
COMPLEMENT ACTIVATION IN ACUTE HUMORAL RENAL ALLOGRAFT

REJECTION: diagnostic significance of C4d deposits in peritubular capillaries
Collins AB, Schneeberger EE, Pascual MA, Saidman SL, Williams WW, Tolkoff-Rubin N,
Cosimi AB, Colvin RB.
J Am Soc Nephrol 10, 2208, 1999
16 renal biopsies from 10 pats with acute humoral rejection

-acute graft dysfunction
-neutrophils in peritubular capillaries
-concurrent positive cross-match
C4d deposited preminently and diffusely in the peritubular capillaries in

all acute humoral rejection biopsies (16/16)
In 14 acute cellular rejection biopsies as control

-no more than trace C4d was found
-no anti-donor HLA antibodies
C4d in peritubular capillaries
ANTIBODY-MEDIATED REJECTION CRITERIA

an addition to BNanff 97 classification criteria of renal allograft rejection
Racusen LC et Al
Am J Transplant 2003; 3, 708 - 714
ANTIBODY-MEDIATED REJECTION CRITERIA
an addition to BNanff 97 classification criteria of renal allograft rejection
Racusen LC et Al
Am J Transplant 2003; 3, 708 - 714
CRITERIA FOR ACUTE HUMORAL REJECTION
1.Morphologic evidence of acute tissue injury

- acute tubular injury
- neutrophils and/or mononuclear cells in peritubular capillaries
and/or glomeruli, and/or capillary thrombosis; or
- intimal arteritis / fibrinoid necrosis / intramural or transmural
inflammation in arteries
2. Immunopathologic evidence for antibody action

- C4d and/or (rarely) immunoglobulin in peritubular capillaries
- immunoglobulin and complement in arterial fibrinoid necrosis
3. Serologic evidence of circulating antibodies to donor HLA

or other anti-donor endothelial antigens
CRITERIA FOR ACUTE HUMORAL REJECTION
C4d STAINING
DONOR-SPECIFIC ANTIBODY
absence presence
confirmed T-cell Rejection not excluded T-cell Rejection
ARTERIES ARE NOT THE USUAL TARGET OF ALLOANTIBODIES
ACUTE HUMORAL REJECTION
INCIDENCE 0 8 %
Increasing rate of reported incidence

Increased recognition of the condition
Better technique of detecting anti-donor antibodies
Increased numbers of retransplanted patients
Increased immunological high risk transplanation
- ABO incompatible
- hyperimmunized
APHERESIS
The removal of alloantibodies by apheresis is putatively an effective anti-

humoral strategy
Plasmapheresis Immunoadsorption
Not selective Selective removal of antibodies
1 plasma volume exchanged 2 3 plasma volume processed
Albumin or plasma reinfusin No albumin or plasma reinfusion
INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN
High doses IVIG effectively modulate immune response in a variety of

inflammatory and autoimmune disease
In kidney transplantation IVIG therapy given to highly sensitized patients results

in reduced allo- sensitization
Dose: 0.1 0.4 gr/kg after PP session

2 gr/Kg monthly
mechanisms of action
Modification of auto- and allo-antibody levels through induction of anti-

idiotypic network
Anti-T-cell receptor activity
Fc receptor-mediated interactions with antigen presenting cells to block
T-cell activation
Reduced expression of CD40, CD19, ICAM-1, CD86 and MHC_class II
on APC in the MLR
Fc receptor dependent induction of significant B-cell apopptosis in vitro
Regulation of B-cell function through induction of inhibitory receptors on
immune cells with subsequent inhibition of cell proliferation and or
induction of apoptosis
Inhibition of complement-mediated injury to allograft through the high
affinity of Fc portion of IVIG for activated complement components (C3b
and C4b)
RITUXIMAB
Anti-CD20 monoclonal antibody leads to sustained elimination of circulating B-

ells and suppresses antibody formation It is well established in the therapy of
various
lymphoid malignancies and autoimmune disorders. In transplantation it was
tested as humoral rejection treatment.
TREATMENT OF ACUTE REJECTION
PLASMAPHERESIS
A CASE OF ACUTE ANTIDONOR ANTIBODY-MEDIATED HUMORAL

REJECTION AFTER RENAL TRANSPLANTATION WITH SPECIFIC
CONSIDERATION OF SERIAL GRAFT BIPSPY HISTOLOGY
Shimizu T, Tokiwa M, Yamaguchi Y
Clin Transplant 2002; 16, S62 S67
PLASMAPHERESIS IN C4d-POSITIVE ACUTE HUMORAL REJECTION

FOLLOWING KIDNEY TRANSPLANTATION: A REVIEW OF 4 CASES.
Lennertz A, Fertmann J, Thomae R, Illner WD, Hillebrand GE, Feucht HE,
Samtleben W, Bosh T:
Ther Apher Dial 2003; 7, 529 - 535
PP added to standard
antirejection therapy
7 to 13 treatments
1/1 rescue
3/4 rescue
PLASMAPHERESIS + ATG
TREATMENT OF C4d-POSITIVE ACUTE HUMORAL REJECTION WITH

PLASMAPHERESIS AND RABBIT POLYCLONAL ANTITHYMOCYTE
GLOBULIN
Shah A, Nadasdy T, Arend L, Brennan J, Leong N, Coppage M, Orloff M,
Demme R, Zand MS:
Mean number of 7
treatments /pat
1.4 plasma volume
exchange
ATG 0.75 mg/Kg/die

for 5 to 10 days
6/7 rescue
PLASMAPHERESIS + FK + MMF
PLASMA EXCHANGE AND TACROLIMUS-MYCOPHENOLATE RESCUE

FOR ACUTE HUMORAL REJECTION IN KIDNEY TRANSPLANTATION
Pascual M, Saidman S, Tolkoff-Rubin N, Williams WW, Mauiyyedi S, Duan JM,
Farrell ML, Colvin RB, Cosimi AB, Delmonico FL
Transplantation 1998; 66, 1460 1464
ACUTE HUMORAL REJECTION IN RENAL ALLOGRAFT RECIPIENTS: I.

INCIDENCE, SEROLOGY AND CLINICAL CHARACTERISTICS
Crespo M, Pascual M, Tolkoff-Rubin N, Mauiyyedi S, Collins AB, Fitzpatrick D,
Farrell ML, Williams WW, Delmonico FL, Cosimi AB, Colvin RB, Saidman S
Switch from CyA + AZA

to FK + MMF
1 PP/day for 4 7 days
9/10 rescue
PLASMAPHERESIS + IVIG
PLASMAPHERESIS AND INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN PROVIDES

EFFECTIVE RESCUE THERAPY FOR REFRACTORY HUMORAL
REJECTION AND ALLOWS KIDNEYS TO BE SUCCESSFULLY
TRANSPLANTED INTO CROSS-MATCH-POSITIVE PATIENTS
Montgomery RA, Zachary AA, Racusen LC, Leffell M, King K, Burdick J, Maley WR, Ratner LE
14 LRD patients 4 pre-

emptive
10 rescue
Mean 6 12 PP treatments
IVIG 100 mg/Kg
7 no DSA: 6/7 rescue
3 DSA: 3/3 rescue

THERAPY WITH PLASMAPHERESIS AND INTRAVENOUS
IMMUNOGLOBULIN FOR ACUTE HUMORAL REJECTION IN KIDNEY
TRANSPLANTATION
Ibernon M, Gil-Vernet S, Carrera M, Seron D, Moreso F, Bestard O, Cruzado JM, Grinyo JM
Transpla t Proc 2005; 37, 3743 - 3745
7 patients
7 treated with PP
4/7 treated with PP + IVIG
1/4/7 added Rituximab
70 % graft survival
SUCCESSFULL RESCUE THERAPY WITH PLASMAPHERESIS AND

INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN FOR ACUTE HUMORAL TRANSPLANT
REJECTION
White NB, Greenstein SM, Cantafio AW, Schechner R, Glicklich D, McDonough P, Pullman J,
Mahandas K, Boctor F, Uehlinger J, Tellis V
9 patients
PP 1 plasma volume
exchange
Median number of PP = 5
IVIG 250 500 mg/Kg after PP
BENEFICIAL EFFECT OF PLASMAPHERESIS AND

INTRAVENOUSIMMUNOGLOBULIN ON RENAL ALLOGRAFT SURVIVAL
OF PATIENTS WITH ACUTE HUMORAL REJECTION
Rocha PN, Butterly DW, Greenberg A, Redda DN, Tuttle-Newhall J, Collins BH, Kuo
PC, Reinsmoen N, Fields T, Howell DN, Smith SR
Transplantation 2003; 75, 1490 1495
INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN AND PLASMAPHERESIS IN ACUTE

HUMORAL REJECTION: EXPERIENCE IN RENAL ALLOGRAFT
TRANSPLANTATION
Lehrich RW, Rocha PN, Reinsmoen N, Greenberg A, Butterly DW, Howell DN, Smith SR
Hum Immunol 2005; 66, 350 - 358
75 ACR
23 AHR
22/23 treated by PP + IVIG
Graft survival 85 % ACR

78 % AHR
IMMUNOADSORPTION (+ ATG)
ROLE OF HUMORAL IMMUNE REACTIONS AS TARGET FOR

ANTIREJECTION THERAPY IN RECIEPIENTS OF A
SPOUSAL-DONOR KIDNEY GRAFT
Bohmig GA, Regele H, Saeman MD, Exner M Druml W, Kovarich J, Horl WA,
Zlabinger GJ, Watschinger B
Am J Kidney Dis 2000; 35, 667 -673
C4d-POSITIVE ACUTE HUMORAL RENAL ALLOGRAFT REJECTION:

EFFECTIVE TREATMENT BY IMMUNOADSORPTION
Bohmig GA, Regele H, Exner M, Derhartunian V, Kletzman Jj, Saeman MD, Horl WA,
Druml W, Watschinger B
J Am Soc Nephrol 2001; 12, 2482 2489
Cadaver graft
Unrelated living related graft
10 patients 5 rejections
4/5 ACR
10 IA 1/5 AHR
7/10 IA + ATG
IA 14 treatments
8/10 rescue rescue
IMMUNOADSORPTION + FK + MMF
C4d-POSITIVE ACUTE HUMORAL RENAL ALLOGRAFT

REJECTION: RESCUE THERAPY BY IMMUNOADSORPTION IN
COMBINATION WITH TACROLIMUS AND MYCOPHENOLATE
Liu M, Ji SM, Tang Z, Ji DX, Chen HP, Liu ZH, Li LS
Transplant Proc 2004, 36, 2101 2103
NOVEL RESCUE THERAPY FOR C4d-POSITIVE ACUTE

HUMORAL RENAL ALLOGRAFT REJECTION
Min L, Shuming J, Zheng T, Daxi J, Huiping C, Zhihong L, Leishi L
Clin Transplant 2005; 19, 51 - 55
The same data presented by two different

group of authors , on two different journals !!
6 AHR
5 to 7 IA treatments
Switch from CyA AZA to FK MMF
4/6 rescue
A RANDOMIZED AND PROSPECTIVE STUDY COMPARING

TREATMENT WITH HIGH-DOSE INTRAVENOUS
IMMUNOGLOBULIN WITH MONOCLONAL ANTIBODIES FOR
RESCUE OF KIDNEY GRAFTS WITH STEROID-RESISTANT
REJECTION
Casadei DH, del C Rial M, Opelz G, Golberg JC, Argento JA, Greco G, Guardia OE,
Haas Em, Raimondi EH
15 patients
IVIG 500 mg/Kg/day for 7

consecutive days
11/15 (73%) rescue
REVERSAL OF STEROID- AND ANTI-LYMPHOCITE ANTIBODY-

RESISTANT REJECTION USING INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIG)
IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS.
Luke PP, Scantlebury VP, Jordan ML, Vivas CA, Hakala TR, Jain A, Somani A,
Fedorek S, Randhawa P, Shapiro R
Transplantation 2001,72, 419 - 422
17 patients
2 gr/Kg/treatment
4 pat received 2 treatments
3 pat received 3 treatments
12/17 rescue
graft survival 71 %
DESENSITIZATION PROTOCOLS
Cadaver donor transplant

- hyperhimmunized recipient against panel
- first transplant
- re-transplant
Living donor transplant
Hyperimmunized against donor
ABO incompatible donor
DESENSITIZATION PROTOCOL - A
DESENSITIZATION PROTOCOL - B
HIGH DOSES IVIG
ADVANTAGES DISADVANTAGES
Live donor not necessary Non-responders (% unclear)
Less expensive Difficult to follow DSA titer
No intensive resource Unproven for eliminating DSA
Easy to administer Ab removal less rapid
Long interval from treatment to Toxicity

Tx
PP + LOW DOSES IVIG
ADVANTAGES DISADVANTAGES
No evidence of non responders Live donor necessary

DSA easy to follow More expensive
Kinetics of DSA removal Intensive resource needed

predictable
Rapid removal of DSA DSA can return post-Tx
Tx must follow treatment
More immunosoppressive
DESENSITIZATION PROTOCOL - C
CONCLUSIONS
NEW APPROACH TO THE IMMUNE RESPONSE
New criteria for diagnosis of humoral rejection
New multi-option immunosuppressive protocols
PROSPECTIVE CONTROLLED TRIALS NEEDED

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XIV SIMPOSIO COLOMBIANO DE DILISIS Y

BIOEQUIVALENCIA Y SUS IMPLICACIONES CLNICAS

FORMAS ESPECIALES DE PERITONITIS

FUNCIN RENAL RETARDADA

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Manejo Mdico

HISTORIA DEL ROCK

INFECCION VIRAL POST TRASPLANTE

INMUNOSUPPRESION CON IMMUNOGLOBULINA

MICOFENOLATO SDICO: INDICACIONES Y CRITERIOS DE

MODELO LATINOAMERICANO DE SALUD RENAL

NEFROPATIA CRNICA DEL INJERTO

NUEVOS MODELOS DE INMUNOSUPRESIN

PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR POST TRASPLANTE

REALIDADES Y MITOS SOBRE ANTIBITICOS GENRICOS

SNDROME ANEMIA CARDIO RENAL (CRAS)

WHAT ARE ADEQUACY TARGETS IN PD AND HOW DO WE REACH THEM?

TRATAMIENTO DEL RECHAZO HUMORAL AGUDO

Ubier Gmez M.D.

Es mucho ms fcil escribir sobre una enfermedad que sobre un

Equivalencia Qumica: Dos productos son equivalentes qumicos cuando

Equivalencia Farmacutica: Dos productos son considerados equivalentes

Biodisponibilidad: Es la proporcin y velocidad con la que un medicamento es

X Precio X Costos indirectos

Por qu analizar los genricos?

Requisitos para un Genrico

Preguntas Esenciales a Genricos

No es suficiente la equivalencia qumica y farmacutica

Similar significa diferente

Similar significa diferente

Similar significa diferente

1o. Evaluacin tcnica

1o. Evaluacin tcnica

Voluntarios sanos (n=12 - 40)

Clin Drug Invest 1999;

8/13 con CMZ-G

1 sujeto se retir al cambiar a CMZ-G

Clin Drug Invest 1999;18(1): 17-26

Los estudios de bioequivalencia no necesariamente garantizan la eficacia

Cualquier ganancia potencial del uso de medicinas genricas se justifica

Costos de las RAM

Deben tener igual: Deben ser:

Principio activo Seguros

Forma farmacutica Bioequivalentes

Efecto teraputico Etiquetados y con BPM

Fuentes del Reporte

0% 20% 40% 60% 80%

Joanne Bargman MD FRCPC

The Big Picture: Time to First Access Infection

Infections as Cause of Transfer to Hemodialysis

the patient never wants to go back on PD again, or

catheter loss / technique failure

The diagnosis of peritonitis requires at least 2 of the following 3 features:

Peritonitis - Differential Diagnosis

Abdominal pain in a patient on peritoneal dialysis is not always peritonitis!

September 2004: Mr. AL

Review the next morning:

Remember: not all abdominal

68 year old woman on PD presents with abdominal pain

Peritonitis - Differential Diagnosis

Also, surgical causes can lead to secondary peritonitis:

not all cloudy fluid is peritonitis

Other Causes of Cloudy Effluent

Peritonitis - Principles of Treatment

start antibiotic treatment quickly