Estrs y sistema inmune

Resumen
Este texto completo es la transcripcin editada y revisada de la conferencia dictada en
el marco del XL Congreso Chileno de Pediatra, realizado en Marbella entre los das 31
de octubre al 4 de noviembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena
de Pediatra.
Presidente: Dra. Nereyda Concha.
Coordinador General: Dr. Jos Manuel Ugarte.
Coordinadora Cientfica: Dra. Carmen Larraaga.

El estrs tiene gran impacto sobre la respuesta inmunolgica, como lo ilustra el caso de
un paciente de 14 aos de edad que comenz a presentar trastornos de alimentacin de
tipo hiperbulimia, seis meses despus del fallecimiento de su madre. A los 15 aos
comenz a presentar infecciones farngeas recurrentes que fueron catalogadas como
amigdalitis y faringitis a repeticin, pero que no respondan al tratamiento antibitico,
y, adems, herpes labiales recurrentes. A los 16 aos y medio, el psiquiatra inici
tratamiento con fluoxetina, y, a los 17 aos, el paciente comenz con artralgias de rodilla
y muecas.

Su examen inmunolgico fue normal, pero haba un incremento de linfocitos B

circulantes y una leucopenia con un recuento de 3400 glbulos blancos en el hemograma
corriente. A los 17 aos y medio lo vio un otorrinolaringlogo por una pansinusitis;
presentaba adems piodermitis, artralgias y cada del pelo. A los 19 aos se hospitaliz
por un sndrome febril con dermatitis facial, artralgia y derrame pleural, y se plante el
diagnstico de LES.

El caso de este paciente que sufre una serie de episodios de tipo psicolgico,
bsicamente una depresin, seguidos de infecciones recurrentes y LES, seala que se
debe investigar la relacin que existe entre el SNC, los mecanismos de defensa y los
fenmenos autoinmunes.

El concepto de que la inmunologa est estrechamente relacionada con el SNC comenz

a desarrollarse hace muchos aos. Antes de Cristo, Galeno demostr que las enfermas
que tenan una depresin importante, de tipo melanclica, presentaban ms cncer de
mama que las que no tenan depresin. Posteriormente, una serie de autores demostraron
que las lesiones del SNC producan cambios en la resistencia inmune del sujeto.

En la dcada de 1920 se observ que los factores psicolgicos podan influir en los
parmetros de respuesta inmune, que en ese entonces se comenzaba a medir. Sin
embargo, recin en 1969 se desarroll el concepto de que existe una integracin
importante entre el SNC, el sistema endocrino y la respuesta inmune.

El gran impacto que tiene el SNC sobre la respuesta inmune se defini por primera vez
en el que se ha llamado Sndrome General de Adaptacin (SGA), que se describi en
1978 como una respuesta no especfica del organismo frente a un estmulo, en la cual
se describieron en ese entonces tres fases, caracterizadas por una reaccin de alarma, un
estado de resistencia y un estado de agotamiento, respectivamente.

Los principales rasgos biolgicos estaban dados por el gran impacto sobre la glndula
suprarrenal, luego ya se estaba comprendiendo que el sistema endocrino tena un papel
muy importante en la parte efectora del SGA, puesto que se encontraba una hipertrofia
suprarrenal; adems, haba atrofia tmica importante y lcera gstrica. As se lleg al
concepto de que el estrs cambiaba el perfil suprarrenal y que mediante los cambios en
la liberacin de la hormona suprarrenal se producan cambios inmunolgicos.

En este proceso hay tres protagonistas importantes:

el SNC, del cual hasta hace poco tiempo se crea que los nicos elementos que
posea eran los neurotransmisores;
la glndula suprarrenal, como rgano principal del sistema endocrino,
encargada de la liberacin de catecolaminas y de cortisol;
el sistema inmunolgico, que libera tanto anticuerpos desde los linfocitos B,
como citoquinas desde los linfocitos T.

Esta integracin se ve reforzada cuando se analiza la estrecha relacin anatmica que

existe entre el SNC y el sistema inmunolgico. Del punto de vista embriolgico, se sabe
que el principal rgano inmunolgico, que es el timo, se origina en clulas de la cresta
cardaca neural, que est muy relacionado con la cresta neural, en donde se origina el
SNC, luego el origen embriolgico de ambos est muy relacionado.

La estructura propiamente tal del timo tiene una organizacin muy parecida a la del
SNC, con sus neuronas y todo el sistema glial que las interconecta, ya que en el timo
tambin hay clulas epiteliales que conectan todo el parnquima con los linfocitos que
estn dentro de l.

Ms an, al utilizar anticuerpos monoclonales marcados con fluorescena, para ver si

existen componentes comunes entre el SNC y el timo, se encuentra que la estructura
tmica comparte muchos de los componentes antignicos de las neuronas.

En los ltimos aos se han desarrollado nuevos conceptos que relacionan ms an el

sistema inmunolgico con el SNC. Si se analiza la superficie del linfocito y la capacidad
de esta clula para producir una serie de mediadores, de los cuales las linfoquinas son
los ms importantes, desde el punto de vista inmunolgico, se encuentra que los
linfocitos tambin liberan neurotransmisores. Este es un hallazgo muy importante,
porque significa que los neurotransmisores no son exclusivos del SNC, sino que tambin
los hay en el sistema inmunolgico. As, tanto los linfocitos como los monocitos liberan
adrenocorticotrofina, betaendorfina, somatostatina, VIP y toda una serie de
neurotransmisores que lo relacionan con el SNC.

Por otra parte, los estudios histoqumicos que se han realizado para determinar si en el
SNC se sintetizan linfoquinas han arrojado resultados muy interesantes, pues han
demostrado que tambin las neuronas y las clulas gliales producen IL-1, IL-6 e IL-12.
Esto establece un nexo frente a cualquier estmulo entre el SNC y el sistema inmune,
mediante la liberacin de neurotransmisores, especialmente cortisol y el factor liberador
de adrenocorticotrofina (CRH), con lo que aumenta el cortisol y, a su vez, la liberacin
de catecolaminas y se frena el sistema inmunolgico. Esto es muy importante, porque
si el sistema inmunolgico se activa, va a liberar IL-1, IL-6 y TNF, que llega al SNC y
lo estimula.

Por lo tanto, el concepto es que el SNC acta sobre el sistema inmunolgico y vicecersa.
Este es un hallazgo muy interesante, porque permite explicar una serie de alteraciones
psicolgicas que ocurren despus de los procesos infecciosos.

Al analizar lo que sucede en el desarrollo ontognico de las especies, se destaca un

hecho muy interesante: existe un circuito iniciado por el SNC a travs del hipotlamo y
de la liberacin de hormonas de la glndula pituitaria sobre la glndula suprarrenal, por
lo que cabe preguntarse qu sucede en aquellas especies que no tienen desarrollo del
SNC.

Se postula que, en estas especies primitivas, las clulas progenitoras inmunolgicas

cumpliran la labor del SNC; es decir, en estas especies existira una clula
inmunolgica que, adems de liberar sustancias inmunolgicas, liberara sustancias del
tipo de neurotransmisores. Luego, estara cumpliendo el papel del SNC.

Cmo afecta la respuesta del SNC el sistema inmune

La respuesta inmune se divide en tres grandes grupos: una respuesta dada por los
linfocitos B mediante la produccin de inmunoglobulinas y anticuerpos, muy
importante para destruir agentes bacterianos, especialmente gram positivos (tambin
gramnegativos). Es decir, esta respuesta mediada por anticuerpos es eficiente contra las
infecciones bacterianas.

Luego est la respuesta celular, dada por los linfocitos T, ntimamente relacionada con
la programacin que ocurre en el timo. Estos linfocitos T son los encargados de defender
al individuo de las infecciones virales y participan en el rechazo de clulas tumorales,
en la respuesta contra parsitos y en los procesos autoinmunes.

Por ltimo, est la barrera de los macrfagos y los PMN, que tienen una simbiosis con
los anticuerpos para liberar el organismo del ataque bacteriano.

Los conocimientos adquiridos en los ltimos 5 a 7 aos permiten clasificar a los sujetos,
segn la respuesta de sus poblaciones de linfocitos T, en dos grandes categoras: la
primera corresponde a individuos cuyos linfocitos T progenitores se van a transformar
en linfocitos TH1, gracias a la accin de la IL-12.

Estos linfocitos TH1 producen principalmente interfern gamma e IL-2, lo que es muy
importante, porque tener una respuesta TH1 significa que el individuo tiene garantizada
una excelente respuesta contra los agentes infecciosos, especialmente intracelulares, ya
que la lucha corriente contra los agentes infecciosos est dada por una respuesta TH1,
con produccin de interfern gamma e IL-2.

En cambio, en el segundo tipo de respuesta, los linfocitos T progenitores se dirigen hacia

la vertiente TH2, lo que significa que producen principalmente IL-4 e IL-10, y favorecen
bsicamente la respuesta de anticuerpos.

Por lo tanto, si una persona tiene mayor respuesta TH2, tiene ms probabilidades de ser
alrgico; en cambio, si tiene respuesta TH1 es menos alrgico, pero, como hay una
excelente respuesta antibacteriana y antiviral, tiene ms posibilidades de producir
mucho dao a nivel tisular. Probablemente, el precio que se paga por tener una eficiente
respuesta TH1 es el desarrollo de enfermedades autoinmunes como tiroiditis, diabetes,
artritis reumatodea y lupus; en cambio, el que responde con TH2 es bsicamente el
paciente alrgico. Es decir, el ser humano se mueve entre respuestas TH1 y TH2.
A nivel del SNC, las clulas de la microglia favorecen la respuesta TH1 y, por lo tanto,
si hay una infeccin del SNC por un virus, estas clulas se van activar, pero, como se
puede producir mucho dao, tiene que haber una contrapartida que frene la respuesta
TH1, sobre la base de la respuesta TH2, y esto lo hacen los astrocitos.

La clave de la respuesta inmune de nuestro organismo frente a las agresiones es el

balance que el organismo hace entre las respuestas TH1 y TH2. Esto es importante para
explicar que frente al estrs se liberan neurotransmisores, los cuales actan sobre el
CRH que est en el hipotlamo y directamente sobre la glndula suprarrenal o sobre los
ganglios simpticos, y producen la liberacin de glucocorticoides y adrenalina. Tambin
existe una inervacin directa de los tejidos linfticos por parte del sistema nervioso
perifrico.

Hasta hace poco (1990), se deca que el estrs produca una depresin del sistema
inmune celular mediante la liberacin de cortisol y de catecolaminas, la que se poda
estudiar analizando la inhibicin de la proliferacin de linfocitos T, de la migracin y
de la citotoxicidad, as como la disminucin de la sntesis de interleuquinas. Esta
depresin, inducida por los glucocorticoides sobre la respuesta inmune, explicaba un
mayor riesgo de infecciones (un sujeto que est con estrs crnico tiene ms infecciones
y reactivacin de virus herpes), la relacin con la autoinmunidad y la mayor incidencia
de cncer.

Sin embargo, este concepto ha ido cambiando, a raz de la diseccin de la respuesta

inmune, la que ha aclarado la participacin de las poblaciones TH1 y TH2. Hoy se
piensa que el principal efecto de los corticoides sobre la respuesta inmune es la
inhibicin de la produccin de IL-12, la que a su vez inhibe la respuesta de tipo TH1.

O sea, la respuesta inmunolgica que se inhibe en el estrs agudo es la respuesta TH1,

principalmente por la inhibicin de la IL-12, que es bsica para que se estimule este
sistema TH1. Pero adems se produce un desequilibrio hacia la respuesta TH2 y se
empieza a entender cmo el estrs, mediante la liberacin de glucocorticoides, produce
un desequilibrio de la respuesta inmune de TH1 a TH2.

La inhibicin del sistema inmunolgico se relaciona con un grupo de patologas muy

divergentes: enfermedades infecciosas recurrentes, enfermedades del SNC, asma,
alergia, anorexia nerviosa, cncer, esclerosis mltiple, fatiga crnica, Alzheimer, etc.
Nos detendremos a analizar algunas de ellas.
 Depresin y sistema inmune
La relacin entre la depresin y el sistema inmune est claramente establecida. Se sabe
que cuando hay un estrs agudo se produce una serie de alteraciones importantes del
sistema inmunolgico:
aumento de las protenas de la fase aguda;
aumento de niveles de complemento C3 y C4;
estimulacin acentuada de los macrfagos, que probablemente es el hecho ms
caracterstico del estrs agudo sobre el sistema inmunolgico y que se debe tener
presente al hablar de la depresin.
Liberacin de IL-1, IL-2, IL-6, que pueden atravesar la barrera hematoenceflica.

Hoy se sabe que en la depresin hay factores genticos, pero tambin hay factores
ambientales muy importantes, como son los traumas de la infancia reforzados por factores
de la vida adulta tales como el estrs, los problemas laborales y conyugales, etc., que van a
actuar sobre la liberacin de neurotransmisores y sobre el CRH.

El hecho significativo que hay en la depresin grave es una gran estimulacin del CRH, que
lleva a un hipercortisolismo (aumento del cortisol plasmtico). El cortisol debe frenar la
produccin de CRH por mecanismo de retroalimentacin, pero esto no ocurre en la depresin
mayor, sino que se produce una desrregulacin del CRH.

Por lo tanto, es posible identificar factores neurobiolgicos en la depresin mayor, que

consisten en un aumento muy importante del cortisol y en una falla de la respuesta de
retroalimentacin, ya que por ms que se produce cortisol, ste no frena la liberacin de CRH,
al menos en la depresin habitual; en la depresin atpica esto no ocurre.

En la depresin mayor hay una hipertrofia importante de la glndula suprarrenal en 70% de

los pacientes. El efecto de la administracin exgena tambin produce los mismos sntomas,
y si se frena la sntesis de CRH o de glucocorticoides se puede producir una mejora sustancial
de la depresin.

Por lo tanto, el concepto neurobiolgico que relaciona el SNC con la respuesta inmunolgica
en la depresin es el aumento del CRH, que se puede encontrar incluso en el LCR, y la
activacin del eje hipofisiario suprarrenal. El CRH produce ansiedad y temor, y regula la
sntesis de neurotransmisores a nivel perifrico.

Por lo tanto, el elemento clave para llegar a comprender y manejar la depresin es dilucidar
por qu se produce el aumento de la sntesis y liberacin de CRH, que lleva a un estado de
hipercortisolismo y frena la respuesta inmune.

Una segunda teora, sustentada por algunos autores, es lo contrario: en la medida en que se
mantiene un sistema inmunolgico activado, bsicamente de macrfagos activados, por
accin de un agente infeccioso, como un CMV o un virus de Epstein-Barr, se produce
liberacin de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF, que actan sobre el SNC y producen prostaglandina E.
Las interleuquinas sintetizadas en el cerebro seran causa de la produccin de fiebre (IL-1)
por cambios en la termognesis, de la anorexia (IL-1 e IL-6) y de la analgesia (IL-2).
Esto es importante, porque cuando hay infecciones crnicas es muy frecuente que los
enfermos queden con un estado depresivo, como se vea en las fiebres tifoideas de larga
evolucin o despus de las hepatitis crnicas. Tambin hay estados depresivos despus de
administrar citoquinas como IL-2, TNF e interfern gamma, luego es posible que la
estimulacin permanente del sistema nervioso sea un elemento inductor de depresin.

El sndrome de fatiga crnica probablemente se debe a una infeccin viral permanente que
lleva a la estimulacin del sistema inmunolgico, con liberacin de interleuquinas que actan
sobre el SNC y producen fenmenos depresivos y cambios en el estado de nimo.

Por lo tanto, hoy en da ya se est hablando de que estos cambios que se producen en el SNC
pudieran ser causas de la respuesta inmune.

Estrs e infecciones
Hay una serie de antecedentes clnicos del paciente que padece estrs crnico, que son
elementos depresivos y mayor tendencia a tener infecciones tuberculosas. Tambin se ha
relacionado con el estrs la presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gstrica; se ha
visto que, en la medida en que los pacientes con SIDA estn ms depresivos, tienen mayor
posibilidad de aumentar la replicacin viral; y se ha demostrado que en el estrs crnico hay
una mayor incidencia de procesos virales, principalmente resfros.

En un estudio realizado en 400 pacientes, aproximadamente, se midi el score de estrs

psicolgico y se vio la relacin entre ste y el desarrollo de enfermedad, al inocularles cinco
cepas de virus del resfro. Se encontr que casi 60% de los sujetos con score 11-12 tenan
rpidamente un resfro comn; en cambio, en el grupo con score bajo la probabilidad de
infeccin fue mucho menor.

Otro resultado interesante se obtuvo al exponer a un grupo de personas a una msica

agradable, para producirles un estado de nimo cmodo, y luego medir los niveles de IgA
secretora. Al comparar los resultados con los de personas expuestas a un estmulo
desagradable, se encontr que los niveles de IgA secretora guardaban una estrecha relacin
con los cambios de humor, lo que puede explicar que entren ms agentes infecciosos por las
puertas de entrada mucosas cuando el individuo se siente mal.

Por ltimo, en la relacin entre estrs y respuesta inmune hay una conclusin interesante: que
una de las poblaciones inmunolgicas que ms se afectan por el efecto de estrs son las
clulas llamadas natural killer(NK), que destruyen los agentes infecciosos. En los pacientes
con estrs hay una depresin importante de la poblacin de NK, lo que podra explicar por
qu un paciente depresivo tiene ms procesos infecciosos repetidos.

Un hallazgo desconcertante que aparece al medir el flujo cerebral con tcnicas especiales,
para determinar el grado de hipoperfusin del rgano, es que la hipoperfusin de algunas
zonas parece que est relacionada con la funcin NK, lo que abre grandes perspectivas,
porque hasta hace poco no se poda concebir que determinadas zonas del cerebro pudieran
influir en la funcionalidad de las clulas inmunolgicas.
Otro aspecto muy importante es que, hasta hace poco tiempo, se pensaba que el cerebro era
una barrera invencible contra la entrada de antgenos o de clulas inmunolgicas; sin
embargo, se ha visto que puede ocurrir que el SNC se abra y comience a generar respuestas
autoinmunes en su interior.

As, por ejemplo, se ha observado que las clulas de la microglia se transforman en el cerebro,
como un verdadero linfocito, y que son capaces de presentar antgenos y de producir
interfern gamma e IL-2; por lo tanto, el dao que se produce en el SNC, frente a la accin
de agentes infecciosos o cuando ocurren procesos autoinmunes, se debe a una expansin de
la funcin de la microglia, la que se transforma en una verdadera clula inmunolgica.

Frente a esta clula inmunolgica hay clulas que mantienen el orden: son los astrocitos, que
se transforman en verdaderos linfocitos TH2 y producen linfoquinas con el fin de frenar esta
respuesta; si se produce un desequilibrio entre la microglia y los astrocitos se puede
desencadenar un dao importante.

Esto explica el mecanismo de dao en enfermedades como la esclerosis mltiple, que

consiste en una activacin de la microglia, con llegada a linfocitos que se comportan como
TH1, liberan interfern gamma y TNF, e inducen mediante la IL-12 el dao de la neurona;
de alguna manera, los astrocitos frenan el dao.

Todo lo que se hace clnicamente para tratar a los pacientes con esclerosis mltiple, la
administracin de corticoides, gamaglobulina e interfern beta, presupone frenar la respuesta
de tipo TH1 por estimulacin de la respuesta de IL-10.

Esto es importante, ya que, en la medida en que se produce una respuesta TH1, se va a

producir un dao tisular importante; ese dao es el precio que paga el organismo por
defenderse de agentes infecciosos, antgenos y autoantgenos, y su herramienta de control es
cualquier mecanismo como el de los astrocitos, que tienen propiedades TH2.

Estrs y autoinmunidad
Hay una serie de procesos autoinmunes relacionados con trastornos obsesivo-compulsivos
como los tics nerviosos y la enfermedad de la Tourette, que es un proceso mucho ms
acentuado, cuyo comportamiento es muy parecido al del corea del LES o al corea de
Sydenham. En estos procesos se puede encontrar la sntesis de anticuerpos que van a atacar
las neuronas y, si se analiza el factor gentico de estos pacientes, se encuentra que los que
padecen corea de Sydenham y trastornos obsesivo-compulsivos comparten un factor gentico
comn.

Esto ha abierto nuevas perspectivas y actualmente se habla de una serie de alteraciones

neurolgicas agrupadas bajo el nombre de Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders, que estaran asociados a estreptococo, el cual actuara como inductor de
anticuerpos que tendran una reactividad cruzada con las neuronas. En sujetos caracterizados
genticamente como D8/17 se producira la posibilidad de sintetizar anticuerpos con
reactividad cruzada entre estreptococo y neurona, con lo cual se desencadenara una afeccin
de tipo obsesivo-compulsivo.
Hay, pues, una nueva tarea que consiste en pesquisar estos anticuerpos para ver si, con
tratamientos supresores, los enfermos mejoran ms que con los tratamientos psiquitricos
que se utilizan en este momento.

Estrs y alergia
Otro tema muy importante es la estrecha relacin que hay entre estrs y alergia. La alergia es
una condicin que se da en muchos pacientes y parece que el SNC est muy relacionado.

Sin embargo, es necesario tener presente que, si bien el estrs moderado produce un aumento
de los glucocorticoides y con ello frena la sntesis de histamina y mejora sustancialmente el
proceso alrgico, frente a un estrs grave el aumento de CRH lleva a un aumento de la
histamina. Esto es muy importante, porque cuando hay un estrs grave y mantenido se liberan
grandes cantidades de histamina, la que va a tener un efecto muy importante a nivel perifrico
sobre las poblaciones de linfocitos TH2 y a exacerbar la dermatitis, la rinitis alrgica y la
urticaria.

Es muy frecuente que los lactantes con dermatitis atpica acentuada por aumento permanente
de factores liberadores de histamina presenten un trastorno psiquitrico, debido a que el
prurito se transforma en una verdadera enfermedad, aparte de la dermatitis atpica.

Adems, hay un hecho interesante, en el sentido de que el aumento de la histamina puede

actuar sobre los monocitos y macrfagos, y llevar a una disminucin de la sntesis de IL-12.
As, esta respuesta inmunolgica se convierte en una respuesta ineficiente y explica por qu
estos pacientes constantemente tienen herpes simplex recurrente, verrugas, piodermitis y
colonizacin estafiloccica intranasal y vulvovaginal, adems de una tendencia a adquirir
otras infecciones virales.

Estrs y cncer
El cuarto rubro en que se relacionan el estrs y la respuesta inmune tiene que ver con la
aparicin o mantencin de un cncer. Se ha visto que, en la medida en que se mantenga un
nivel de inmunidad celular aceptable, hay mayor probabilidad de mantener en equilibrio un
tumor que exista en cualquier parte del organismo. Los tumores slidos, en general, guardan
relacin con la respuesta inmune; si hay un estrs mantenido o una depresin mantenida con
disminucin de la respuesta T, hay mayor probabilidad de que, si se produce una mutacin,
ese tumor comience a crecer.

En este ltimo tiempo se ha demostrado que con la liberacin de antgenos tumorales

solubles, de alguna manera, se produce una desmodulacin del sistema inmune, es decir, los
antgenos que libera el tumor determinan que los linfocitos T se vuelvan ineficientes, porque
modifican la calidad del receptor del linfocito T.

Por lo tanto, hay que hacer todo lo posible por disminuir la masa tumoral al mximo, pero es
muy probable que a futuro se pueda intervenir, mejorando el linfocito T que se encuentra
desrregulado por la accin de los antgenos solubles tumorales.

Conclusin
El estrs, especialmente cuando es un estrs mantenido, tiene una gran relacin con la
respuesta inmune y afecta no slo el proceso de infecciones recurrentes, sino tambin el
desarrollo de procesos autoinmunes, desarrollo o mantencin de alergia y desarrollo o
mantencin de procesos tumorales

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