Leptina i inflamaia

Introducere

Celulele imune au capacitatea de a secreta citokine care influeneaz activitatea adipocitelor.

ns adipocitele pot produce mediatori solubili care se numesc adipocitokine (sau adipokine)
care influeneaz att homeostazia energetic, ct i rspunsul imun.

Leptina este o adipokin care a fost iniial indentificat ca fiind o molecul cheie n reglarea
aportului caloric i greutii corporale[1]. Leptina circulant se gsete att sub form
biologic activ, ct i inactiv care se leag de proteinele plasmatice i/sau de receptorul
leptine solubile (Ob-R) izoforma Ob-Re[2] (vezi mai jos). Nivelele de leptin circulant
reflect direct cantitatea de energie depozitat n esutul adipos i sunt proporionale cu masa
adipoas corporal, att la oareci ct i la oameni. Deci persoanele obeze produc nivele mai
crescute de leptin fa de persoanele mai slabe[35], ns subiecii obezi sunt rezisteni la
efectul inhibitor al acestei molecule asupra aportului caloric i asupra controlului saietii.

Notabil, expresia leptinei este diferit n funcie de sex, avnd concentraii mult mai mari la
femei dect la barbai, raportndu-se la masa corporal, iar producia de leptin este inhibat
de testosteron i stimulat de hormonii sexuali feminini. [6].

Din punct de vedere structural, leptina este un polipeptid neglicozilat cu o greutate de 16 kDa
i care se gsete n principal n adipocite, dei cantiti mai mici se gsesc i n hipotalamus,
hipofiz[7], stomac i intestin[8], muchi scheletic[9], epiteliul glandei mamare[10],
condrocite[11], placenta[12], celule cartilaginoase i osoase[13] i celule immune[14-15].

Cea mai evident funcie a leptinei este controlul apetitului, lucru care s-a demonstrat pe
oareci obezi din punct de vedere fenotipic care prezint o mutaie a genei care codific
leptina (ob/ob oareci) sau la oarecii care prezint un deficit al genei care codific receptorul
pentru leptin(db/db oareci).

Ambele ob/ob oareci i db/db oareci au un fenotip obez datorit lipsei de percepie a
saietii, mpreun cu hiperglicemia i rezistena la insulin[1]. Interesant este faptul c
fenotipul obez, hiperglicemic i hiperinsulinemic al ob/ob oareci sunt toate corectate la un
nivel normal dup administrarea leptinei (pentru c aceti oareci rspund la administrarea de
leptin exogen), dar acest lucru nu are loc la db/db oareci (care au o mutaie la nivelul
receptorului i prin urmare nu rspund la leptin) [16-19].

Funciile leptinei nu se opresc la controlul aportului caloric. Leptina funcioneaz ca o cheie

care regleaz att sistemul endocrin i axa hipotalamic-hipofizar-adrenal, ct i
homeostazia energetic, secreia insulinei, angiogeneza, osteosinteza i reproducerea [2024].
Important este faptul c leptina are i un rol critic n modularea rspunsurilor immune
nnscute i adaptative. Acest lucru e posibil datorit asemnrii structurale a leptinei cu
familia de cytokine cu lan lung care include interleukine (IL)-6, IL-11, IL-12 i oncostatina
M [25]. Datorit activitii sale imune, leptina poate lega statusul nutriional de rspunsurile
immune cu Ly T helper 1, deci o scdere a nivelului plasmatic al leptinei determin o funcie
imun compromis [26]. De exemplu n timpul nfometrii i malnutriiei nivelele de leptin
sunt sczute, iar acele condiii se asociaz cu atrofie timic i rspunsuri imune compromise
[27].

Leptina i inflamaia

Expresia leptinei nu e reglat doar de aportul alimentar, ci i de diferii hormoni sau mediatori
ai inflamaiei [8586]. n general, nivelele serice de leptin sunt direct proporionale cu
nivelele de insulin i invers proporionale cu nivelele de glucocorticoizi i cresc n timpul
unor infecii acute sau sepsisului [85, 8788].

n plus, unele studii sugereaz o asociere ntre nivelele de leptin i marker inflamatori
precum receptorii pentru TNF sau CRP [8992], dei alte studii nu confirm aceste asocieri
[93]. Studii recente au demonstrate c nivelele serice de leptin pot fi corelate cu gradul de
inflamaie. Concentraia leptinei este crescut n cursul afeciunilor acute la pacienii cu
artrit reumatoid i scade cnd afeciunea este controlat [9495].

n general, proprietile pro-inflamatorii ale leptinei sunt similar celor ale reactivilor de faz
acut. n acest sens, nivelele de leptin sunt tipic crescute n timpul unor infecii sau
inflamaii[25]. Mai mult de att, dup expunerea la stimuli inflamatori precum LPS, TNF- i
IL-1, determin creterea nivelelor de leptin circulant i expresia leptinei n esutul adipos
[6364]. Prin urmare, se pare c mediatori pro-inflamatori precum TNF- i IL-1, determin
un feedback pozitiv asupra expresiei de leptin, contribuind la creearea unui lan de reactani
de faz acut care se influeneaz reciproc pentru a promova dezvoltarea inflamaiei cornice
(Figura 1).

Alte consideraii au legtur cu faptul c, aa cum am menionat anterior, leptina este un

hormon sexual dimorfic cu nivele serice mai mari la femei dect la brbai, n condi
fiziologice [96]. Deci, rspunsurile pro-inflamatorii induse de leptin predomin la femei. n
acest sens, este interesant de notat c diverse studii epidemiologice sugereaz o prevalen
crescut a unor afeciuni autoimune la femei.

Leptina i inflamaia acut

n inflamaia acut, infecia acut i sepsis, nivelele de leptin cresc rapid, fiind favorizate n
principal de LPS i citokine precum TNF-, IL-6 i IL-1 [85]. Cu toate acestea, n unele
inflamaii acute- precum endotoxemia experimental i sepsisul nou-nascuilor, nu are loc
creterea leptinei serice [9798].

De notat faptul c infecia se asociaz cu leptinemie scazut n tuberculoz i la pacienii

pediatrici cu HIV [99100]. Dup terapia anti-retroviral puternic activ (HAART- highly
active anti-retroviral therapy), ameliorarea clinic i mbuntirea numrului de limfocite T
CD4+ la pacienii cu HIV se asociaz cu nivele serice crescute de leptin[101].

Un rol protectiv al leptinei n ceea ce privete clearance-ul patogenilor este observat la ob/ob
oareci cu deficit e leptin care dezvolt afeciuni severe i mor datorit infectiei cu
Klebsiella, mai rapid dect oarecii care nu au fost crescui n laborator[102103]. Ob/ob
oarecii sunt de asemenea predispui la mortalitatea indus de LPS care poate fi inversat
prin administrarea leptinei [104105]. Efectele protectoare ale leptinei n acele cazuri se pare
c au loc prin modularea rspunsurilor TNF- i IL-6 dup priming-ul endotoxinic [106].

La oameni, leptina plasmatic este crescut n caz de sepsis i s-a observat o corelaie
pozitiv ntre nivelele de leptin circulant i supravieuirea dup sepsis[107108].

Leptina i inflamaia cronic

Alturi de bine-stabilita funcie a leptinei drept o citokin pro-inflamatorie care ajut gazda
mpotriva infeciei, n present exist dovezi ai unei asocieri ntre leptin i riscul crescut de
boal inflamatorie cronic.

Leptina seric este crescut n multe afeciuni inflamatorii cronice, inclusiv cele inflamatorii
intestinale, nefrite, endometrioz, hepatite non-alcoolice, inflamaia pulmonar cronic, boala
Behcet, boala Graves [3243]. Mai multe studii susin c exist un rol al leptinei n patogenia
unor afeciuni autoimune- care se caracterizeaz n special prin inflamaie cronic- inclusiv
diabetul de tip I, boala inflamatorie intestinal i posibil artrita reumatoid[3243].

La modelele animale experimentale, investigaia efectelor leptinei asupra susceptibilitii la

afeciuni autoimune a indicat clar c leptina poate favoriza autoreactivitatea. De exemplu,
ob/oarecii ob cu deficit de leptin sau db/ oarecii db cu deficit de receptor pentru leptin
sunt rezisteni la dezvoltarea unor afeciuni autoimune induse experimental[25].

Dup imunizare cu albumin seric metilat de origine bovina introdus la nivelul articulaiei
genunchiului, ob/oarecii ob i db/oarecii db au dezvoltat o form mai uoar de artrit
antigen-indus dect oarecii de control care nu au fost crescui n laborator, iar rspunsurile
proliferative antigen-specifice cu celule T autoreactive par s fie mult sczute la ob/oarecii
ob concomitent cu o producie redus de cytokine pro-inflamatorii[109]. n hepatita indus de
concanavalin A, ob/oarecii ob cu deficit de leptin par s fie protejai de hepatita secundar
unei producii sczute de cytokine pro-inflamatorii Th1, prezentnd mai degrab un rspuns
imun de tip Th2[110]. n cazul modelelor de inflamaie intestinal, celulele CD4+CD45RBhi T
ale db/oarecilor db prezint o capacitate mai redus de a cauza colit dect oarecii slbatici
cnd sunt transferate la oarecii cu deficit imun sever[111]. Ob/oarecii ob sunt protejai i
mpotriva afeciunilor renale mediate imun i nefrit nefrotoxic accelerat [112] i sunt
rezisteni la dezvoltarea experimental a encefalomielitei autoimune, ns devin susceptibili
la nivele comparate cu cele ale oarecilor slbatici dup tratamentul cu leptin
recombinat[113]. n cele din urm, la alt model animal cu autoimunitate spontan, oarecele
femel diabetic, fr obezitate (care dezvolt diabet de tip I), nivelele crescute de leptin
preced instalarea diabetului i administrarea leptinei anticipeaz dezvoltarea bolii[114].

Un rol confirmat al leptinei n autoimunitate este prezentat n experimentele n care blocarea

leptinei cu anticorpi anti-leptin sau receptori solubili a avut efecte benefice asupra
afeciunilor inflamatorii cronice, de exemplu asupra progresiei encefalomielitei alergice
experimental[115].
n final, nivele serice crescute de leptin se asociaz cu apariia afeciunilor cronice de gref-
contra-gazd la pacienii care primesc transplant de celule stem hematopoietice [116].

Perspective de viitor

Leptina s-a dovedit recent a fi o legtur cheie ntre rspunsurile metabolice i inflamaie. Se
presupune c nivele crescute de leptin la persoanele obeze poate contribui la inflamaia
cronic de nivel sczut, pe baza creia se pot dezvolta boli degenerative i reactivitatea
autoimun. Din contr, nfometarea i malnutriia ar reduce rspunsul inflamator i prin
urmare se asociaz cu un risc crescut de infecie. Datorit acestui dublu rol n ceea ce privete
rspunsul imun, leptina ar putea reprezenta o nou int imunoterapeutic. O mai bun
nelegere a mecanismului care duce de la obezitate la inflamaie ar putea avea o implicaie
semnificativ n dezvoltarea unor noi modaliti de a interveni pentru a reduce morbiditatea
care se asociaz cu obezitatea. De exemplu, se poate lua in considerare faptul c exist
posibilitatea unei influene negative a antagonitilor de leptin asupra apariiei i evoluiei
bolilor inflamatorii cronice, inclusiv asupra bolilor metabolice i cardiovasculare. n infecii,
cnd leptina sczut afecteaz ntr-un mod negativ rspunsul imun care ar determina
clearance-ul patogenilor, utilizarea leptinei recombinate sau agonitilor de leptin ar putea
favoriza un rspuns imun mai eficient.

Prin urmare, cel puin theoretic, n inflamaie, obezitate i autoimunitate, blocarea leptinei cu
antagoniti, anticorpi sau receptori solubili ar putea inhiba activitatea leptinei biodisponibile
i/sau reduce efectul su pro-inflamator[117118]. Cu toate acestea, chiar dac majoritatea
studiilor care utilizau leptina drept int n tratamentul unor afeciuni i care se bazau pe
modele animale cu afeciuni experimentale, administrarea leptinei nu a mbuntit funcia
imun la persoanele normale sau obeze, ci numai la persoanele cu un deficit congenital de
leptin i cu lipodistrofie, studii viitoare fiind necesare pentru a confirma eficiena controlului
nivelelor de leptin n cadrul bolilor autoimune umane[119].

Alternativ, ar putea fi gsite alte inte ale cilor de semnal a leptinei. SOCS3 este un factor
important al rezistenei la leptin i feedback negativ , de aceea s-a manifestat un interes
crescut n elucidarea mecanismului prin care SOCS3 ar putea contribui la apariia obezitii
i diabetului. PTP1B defosforileaz JAK2 de la nivelul receptorului pentru leptin i este o
int eficient n tratamentul diabetului de tip II i n obezitate[120]. Shp2 down-regleaz
calea ObRb-STAT3 n timp ce determin activarea ERK i are un rol critic n semnalul
leptinei[121]. Alte molecule care ar putea fi luate n considerare drept inte legate de leptin
ar putea fi cele care au un efecte antagonice asupra acestei molecule, de exemplu grelina i
NPY[59].