Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Leptina Si Inflamatia
Leptina Si Inflamatia
Introducere
Leptina este o adipokin care a fost iniial indentificat ca fiind o molecul cheie n reglarea
aportului caloric i greutii corporale[1]. Leptina circulant se gsete att sub form
biologic activ, ct i inactiv care se leag de proteinele plasmatice i/sau de receptorul
leptine solubile (Ob-R) izoforma Ob-Re[2] (vezi mai jos). Nivelele de leptin circulant
reflect direct cantitatea de energie depozitat n esutul adipos i sunt proporionale cu masa
adipoas corporal, att la oareci ct i la oameni. Deci persoanele obeze produc nivele mai
crescute de leptin fa de persoanele mai slabe[35], ns subiecii obezi sunt rezisteni la
efectul inhibitor al acestei molecule asupra aportului caloric i asupra controlului saietii.
Notabil, expresia leptinei este diferit n funcie de sex, avnd concentraii mult mai mari la
femei dect la barbai, raportndu-se la masa corporal, iar producia de leptin este inhibat
de testosteron i stimulat de hormonii sexuali feminini. [6].
Din punct de vedere structural, leptina este un polipeptid neglicozilat cu o greutate de 16 kDa
i care se gsete n principal n adipocite, dei cantiti mai mici se gsesc i n hipotalamus,
hipofiz[7], stomac i intestin[8], muchi scheletic[9], epiteliul glandei mamare[10],
condrocite[11], placenta[12], celule cartilaginoase i osoase[13] i celule immune[14-15].
Cea mai evident funcie a leptinei este controlul apetitului, lucru care s-a demonstrat pe
oareci obezi din punct de vedere fenotipic care prezint o mutaie a genei care codific
leptina (ob/ob oareci) sau la oarecii care prezint un deficit al genei care codific receptorul
pentru leptin(db/db oareci).
Ambele ob/ob oareci i db/db oareci au un fenotip obez datorit lipsei de percepie a
saietii, mpreun cu hiperglicemia i rezistena la insulin[1]. Interesant este faptul c
fenotipul obez, hiperglicemic i hiperinsulinemic al ob/ob oareci sunt toate corectate la un
nivel normal dup administrarea leptinei (pentru c aceti oareci rspund la administrarea de
leptin exogen), dar acest lucru nu are loc la db/db oareci (care au o mutaie la nivelul
receptorului i prin urmare nu rspund la leptin) [16-19].
Leptina i inflamaia
Expresia leptinei nu e reglat doar de aportul alimentar, ci i de diferii hormoni sau mediatori
ai inflamaiei [8586]. n general, nivelele serice de leptin sunt direct proporionale cu
nivelele de insulin i invers proporionale cu nivelele de glucocorticoizi i cresc n timpul
unor infecii acute sau sepsisului [85, 8788].
n plus, unele studii sugereaz o asociere ntre nivelele de leptin i marker inflamatori
precum receptorii pentru TNF sau CRP [8992], dei alte studii nu confirm aceste asocieri
[93]. Studii recente au demonstrate c nivelele serice de leptin pot fi corelate cu gradul de
inflamaie. Concentraia leptinei este crescut n cursul afeciunilor acute la pacienii cu
artrit reumatoid i scade cnd afeciunea este controlat [9495].
n general, proprietile pro-inflamatorii ale leptinei sunt similar celor ale reactivilor de faz
acut. n acest sens, nivelele de leptin sunt tipic crescute n timpul unor infecii sau
inflamaii[25]. Mai mult de att, dup expunerea la stimuli inflamatori precum LPS, TNF- i
IL-1, determin creterea nivelelor de leptin circulant i expresia leptinei n esutul adipos
[6364]. Prin urmare, se pare c mediatori pro-inflamatori precum TNF- i IL-1, determin
un feedback pozitiv asupra expresiei de leptin, contribuind la creearea unui lan de reactani
de faz acut care se influeneaz reciproc pentru a promova dezvoltarea inflamaiei cornice
(Figura 1).
Un rol protectiv al leptinei n ceea ce privete clearance-ul patogenilor este observat la ob/ob
oareci cu deficit e leptin care dezvolt afeciuni severe i mor datorit infectiei cu
Klebsiella, mai rapid dect oarecii care nu au fost crescui n laborator[102103]. Ob/ob
oarecii sunt de asemenea predispui la mortalitatea indus de LPS care poate fi inversat
prin administrarea leptinei [104105]. Efectele protectoare ale leptinei n acele cazuri se pare
c au loc prin modularea rspunsurilor TNF- i IL-6 dup priming-ul endotoxinic [106].
La oameni, leptina plasmatic este crescut n caz de sepsis i s-a observat o corelaie
pozitiv ntre nivelele de leptin circulant i supravieuirea dup sepsis[107108].
Leptina seric este crescut n multe afeciuni inflamatorii cronice, inclusiv cele inflamatorii
intestinale, nefrite, endometrioz, hepatite non-alcoolice, inflamaia pulmonar cronic, boala
Behcet, boala Graves [3243]. Mai multe studii susin c exist un rol al leptinei n patogenia
unor afeciuni autoimune- care se caracterizeaz n special prin inflamaie cronic- inclusiv
diabetul de tip I, boala inflamatorie intestinal i posibil artrita reumatoid[3243].
Dup imunizare cu albumin seric metilat de origine bovina introdus la nivelul articulaiei
genunchiului, ob/oarecii ob i db/oarecii db au dezvoltat o form mai uoar de artrit
antigen-indus dect oarecii de control care nu au fost crescui n laborator, iar rspunsurile
proliferative antigen-specifice cu celule T autoreactive par s fie mult sczute la ob/oarecii
ob concomitent cu o producie redus de cytokine pro-inflamatorii[109]. n hepatita indus de
concanavalin A, ob/oarecii ob cu deficit de leptin par s fie protejai de hepatita secundar
unei producii sczute de cytokine pro-inflamatorii Th1, prezentnd mai degrab un rspuns
imun de tip Th2[110]. n cazul modelelor de inflamaie intestinal, celulele CD4+CD45RBhi T
ale db/oarecilor db prezint o capacitate mai redus de a cauza colit dect oarecii slbatici
cnd sunt transferate la oarecii cu deficit imun sever[111]. Ob/oarecii ob sunt protejai i
mpotriva afeciunilor renale mediate imun i nefrit nefrotoxic accelerat [112] i sunt
rezisteni la dezvoltarea experimental a encefalomielitei autoimune, ns devin susceptibili
la nivele comparate cu cele ale oarecilor slbatici dup tratamentul cu leptin
recombinat[113]. n cele din urm, la alt model animal cu autoimunitate spontan, oarecele
femel diabetic, fr obezitate (care dezvolt diabet de tip I), nivelele crescute de leptin
preced instalarea diabetului i administrarea leptinei anticipeaz dezvoltarea bolii[114].
Perspective de viitor
Leptina s-a dovedit recent a fi o legtur cheie ntre rspunsurile metabolice i inflamaie. Se
presupune c nivele crescute de leptin la persoanele obeze poate contribui la inflamaia
cronic de nivel sczut, pe baza creia se pot dezvolta boli degenerative i reactivitatea
autoimun. Din contr, nfometarea i malnutriia ar reduce rspunsul inflamator i prin
urmare se asociaz cu un risc crescut de infecie. Datorit acestui dublu rol n ceea ce privete
rspunsul imun, leptina ar putea reprezenta o nou int imunoterapeutic. O mai bun
nelegere a mecanismului care duce de la obezitate la inflamaie ar putea avea o implicaie
semnificativ n dezvoltarea unor noi modaliti de a interveni pentru a reduce morbiditatea
care se asociaz cu obezitatea. De exemplu, se poate lua in considerare faptul c exist
posibilitatea unei influene negative a antagonitilor de leptin asupra apariiei i evoluiei
bolilor inflamatorii cronice, inclusiv asupra bolilor metabolice i cardiovasculare. n infecii,
cnd leptina sczut afecteaz ntr-un mod negativ rspunsul imun care ar determina
clearance-ul patogenilor, utilizarea leptinei recombinate sau agonitilor de leptin ar putea
favoriza un rspuns imun mai eficient.
Prin urmare, cel puin theoretic, n inflamaie, obezitate i autoimunitate, blocarea leptinei cu
antagoniti, anticorpi sau receptori solubili ar putea inhiba activitatea leptinei biodisponibile
i/sau reduce efectul su pro-inflamator[117118]. Cu toate acestea, chiar dac majoritatea
studiilor care utilizau leptina drept int n tratamentul unor afeciuni i care se bazau pe
modele animale cu afeciuni experimentale, administrarea leptinei nu a mbuntit funcia
imun la persoanele normale sau obeze, ci numai la persoanele cu un deficit congenital de
leptin i cu lipodistrofie, studii viitoare fiind necesare pentru a confirma eficiena controlului
nivelelor de leptin n cadrul bolilor autoimune umane[119].
Alternativ, ar putea fi gsite alte inte ale cilor de semnal a leptinei. SOCS3 este un factor
important al rezistenei la leptin i feedback negativ , de aceea s-a manifestat un interes
crescut n elucidarea mecanismului prin care SOCS3 ar putea contribui la apariia obezitii
i diabetului. PTP1B defosforileaz JAK2 de la nivelul receptorului pentru leptin i este o
int eficient n tratamentul diabetului de tip II i n obezitate[120]. Shp2 down-regleaz
calea ObRb-STAT3 n timp ce determin activarea ERK i are un rol critic n semnalul
leptinei[121]. Alte molecule care ar putea fi luate n considerare drept inte legate de leptin
ar putea fi cele care au un efecte antagonice asupra acestei molecule, de exemplu grelina i
NPY[59].