Case 1.

Bite
DA
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Y

I had high fever from 1 day ago.

So I went to a hospital at the first day of fever .

They tested Dengue IgG/IgM (-)

Dr. said it is not dengue fever !

Case 2.

Bite
DA
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Y

I had high fever from 1 week ago.

So I just took a aspirin.

But I could not get over, so I visit hospital this morning.

y tested Dengue
They g NS1 Ag
g ((-))

Dr. said it is not dengue fever !

 The Dengue Viral
Genome

Noisakran S, Guey CP. Alternate hypothesis on the pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever
(DHF)/ Dengue Shock Syndrome (DSS) in Dengue Virus Infection. Exp Biol Med 2008;233:401-8.
 Perjalanan Penyakit Infeksi Dengue
Plaque Reduction Neutralization Test
Hemagglutination Inhibition
IgM and IgG ELISA
Rapid tests

Syok
Isolasi virus Perdarahan Ab Anti-dengue
Tehnik molekuler
Deteksi antigen Dengue
dengan ELISA

Gigigtan Demam
nyamuk Viremia

-4 -2 0 2 4 6 8 10 12
Hari sakit
 Immune Response

Symptom
S t
Bite NS1 Ag Antibody
DAY -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ab level

IgG
IgM
g
Ag/A

NS1 Ag

Day
Dengue Markers
Response to Primary Infection
1. NS1 antigens
Dayy 1 after onset of fever and up
p to Day
y 9.
Not detectable once anti-NS1 IgG antibodies are produced.

2 IIgM
2. M antibodies
tib di
Day 5 after onset of fever and rise
for 1-3 weeks, then for up to 60 days.

3. IgG antibodies
Day 14 after onset of fever and persists for life.
Dengue Markers
Response to Secondary Infection
1. NS1 antigens
Dayy 1 after onset of fever and up
p to Day
y 9.
Not detectable once anti-NS1 IgG antibodies are produced
(Appearance in short period )

2. IgM antibodies
Produced at low or undetectable levels or
for a shorter period than in a primary infection.

3 IgG antibodies
3.
Rise rapidly 1-2 days after onset of symptoms.
Dengue Markers

Advantage
g of NS1 Ag
g
- Detection of infection prior to seroconversion

- Can be detected in serum from Day 1 after onset of fever and up to Day 9
; Compared to IgM antibodies that are not detectable until Day 3-5

Disadvantage of NS1 Ag
- Not detectable once anti-NS1 IgG antibodies are produced

- Appearance in short period especially in secondary infection

 Dengue NS1Ag & IgG/IgM
NS1 Ag IgG/IgM Ab
for early convalescence phase
f early
for l acute
t phase
h samples
l samples
l
(day 1~5) (after day 3~5)

IgG IgG

Ab level
IgM
b level

IgM
NS1
S Ag
g
Ag/Ab

NS1 Ag

Ag/A

D
Day Day
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Simultaneous detection of Dengue NS1 Ag and IgG/IgM Ab test together !
It will be perfect to diagnosis of dengue infection
from acute to convalescent stage !

IgG

b level
IgM
NS1 Ag
Ag/Ab

Day
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
KALAU TIDAK PUNYA KIT
 Uji Tourniquet

Tehnik Standard Winthrobe (sistolik

+ diastolik) / 2 selama 5 menit
Tehnik Daisey : untuk anak-anak berusia >
5 tahun dan dewasa naikkan tekanan
sampai 80 mmHg selama 5 menit
 Uji Tourniquet (+)

Demam hari ke-1 50%

Demam hari ke-2 70%
Demam hari ke-3 > 90%
PPV = 70 - 80%
Derajat Keparahan Demam
B d h Dengue
Berdarah D
Derajat I: Demam disertai gejala-gejala
konstitusional yang tidak spesifik; satu-satunya
manifestasi perdarahan adalah hasil uji tourniquet
yang positif.
Derajat II: Sebagai tambahan dari manifestasi pasien
derajat I, terdapat perdarahan spontan, biasanya
dalam bentuk perdarahan kulit dan/atau perdarahan
lainn a
lainnya.
Derajat III: Kegagalan sirkulasi dengan rmanifestasi
nadi yang lemah dan cepat, menyempitnya tekanan
nadi (20 mmHg atau kurang ) atau hipertensi,
hipertensi serta
gelisah dan kulit teraba dingin
Derajat IV: Renjatan / syok berat dengan nadi dan
tekanan darah yang tidak terdeteksi
Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention, and control. World Health Organization, UNICEF,
UNDP. New Edition 2009.
PERJALANAN INFEKSI
DENGUE
 Perjalanan Penyakit Infeksi Dengue
Masa Inkubasi Fase Fase Fase
Akut Kritis Konvalesen
Suhu tubuh
5 - 9 hari 1- 4 hari 1 3 hari 1- 2 hari
41

40

39

38

37

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Hari

Menghitung hari demam dan waktu kritis

Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention, and control. World Health Organization, UNICEF,
UNDP. New Edition 2009.
PERJALANAN PENYAKIT DBD
Derajat DBD
DD
I II III IV

Fase demam
(3-7 hari)

Fase bebas
demam
(fase kritis)

Apabila tidak ditangani secara tepat

dapat berakibat fatal

Fase
penyembuhan
Sembuh
SYOK
Pathogenesis and Patophysiology

Virulence and viral load

ADE
I
Immune system
Innate immunity
T-cell-mediated
Liver
Complement
p
Autoimmune disease
Endothelial cell
Apoptosis
Cytokine Tsunami
Genetic
Pathogenesis and Patophysiology

Virulence and viral load

Immune complex disease
T-cell-mediated
ll d d
ADE
Complement VASCULAR
Autoimmune disease ENDOTHELIUM
Apoptosis
Innate immunity
Cytokine Tsunami
Genetic
 ADE IN HUMAN DENGUE:
DEN virus load and disease
severity
 FENOMENA ADE

Gubler D, Hayes E. Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. In : Dengue Branch and the Division of Vector Borne Infectious Diseases,
Centers for Disease Control, CID, Fort Collins, CO. USA 1998: p156-89.
.
 Cutaneous immunobiology in auto-
immunity and emerging viral diseases
Dendritic cells
Innate immune response upon virus
injection in the capillary vessel

Noisakran S, Guey CP. Alternate hypothesis on the pathogenesis of Dengue Hemorrhagic Fever (DHF)/
Dengue Shock Syndrome (DSS) in Dengue Virus Infection. Exp Biol Med 2008;233:401-8.
DENDRITIC CELL
Proposed model of heterologous immunity in secondary dengue virus infections and its implications for the
pathogenesis of dengue hemorrhagic fever.
Primary DENV-2 infection and sequential DENV-1 and DENV-2 infections are compared for illustration purposes. The naive T
cell repertoire (pale colors) likely contains some cells with higher avidity for DENV-1 than DENV-2 (red; DENV-1 > DENV-2)
g
and other cells with higher avidityy for DENV-2 than DENV-1 ((blue;; DENV-2 > DENV-1). ) Duringg primary
p y infection,, T cell
populations with higher avidity for the infecting serotype are preferentially expanded and enter the memory pool (shown as
darker colors). When DENV-2 infection follows DENV-1 infection, the memory T cell populations with higher avidity for the
earlier infection expand more rapidly than do naive T cell populations.
Because these DENV-1specific memory T cells have lower avidity for DENV-2, viral clearance mechanisms are
suboptimal, whereas proinflammatory responses contribute to disease. Clin Invest. 2004; 113(7):946
 Cellular Immunity
In the secondary infection with different
dengue serotype, T-cell cannot inhibit viral
infection completely. Viral elimination
decreases, but the cytokine especially
proinflammatory cytokine e.g. TNF alpha,
secretion
ti iincreases. These
Th cytokines
t ki have
h
effect on vascular endothelium which
means the severity of the disease
disease.
Autoimmune on Dengue
g ?
Anti-E
Anti E antibody Cross reactivity among ADE
DV serotypes

Anti NS1 antibody

Anti-NS1

Complement Cross react with Cross react with

activation endothelial cell platelet
 Intuitive answer
Differences
iff iin virus
i virulence
i l
Each virus
i s serotype
se ot pe elicits specific lifetime
immunity against the same (homologous)
serotype,
yp , as well as short-term cross-
immunity against the other three
serotypes, which may last several months.
All four serotypes can cause severe and
fatal disease. There is genetic variation
within each of the four serotypes,yp , and
some genetic variants of each serotype
appear to be more virulent or have greater
epidemic potential.
potential
Lei HY et al. Immunopathogenesis of Dengue infection. J Biomed 2001
ENDOTHELIAL CELL
CELL-CELL
CELL JUNCTION

Nature Reviews Molecular Cell Biology 5, 261-270

H mongo s Ins
Humongous Insurance
rance

Nature Reviews Drug Discovery 8, 297-307 (April 2009)

Endothelial cells (EC) and infection. Under normal conditions endothelial cells
contains anticoagulant agents, such as thrombomodulin, heparan sulphate (HP) and
plasminogen activator. Stimulation by pathogens and/or cytokines activates the
endothelial cells. Tissue factor (TF) and von Willebrand factor (vWF) are expressed.
Subsequently coagulation factors are activated and fibrin is formed.
formed Furthermore
normal antithrombotic properties are lost: antithrombin (AT), activated protein C
(APC) and fibrinolysis. Activation of endothelial cells results in a procoagulant state.
 Antibodi Proses
Pengikatan terhadap
p virus koagulopati
g p dan
fragmen C3g dengue sekuestrasi di
perifer

Supresi Konsumsi
megakariosit Destruksi
trombosit
trombosit

Sumsum
tulang
hiposeluler
T
Trombositopenia
b it i

Peningkatan
Gangguan
Degranulasi
g kadar
pelepasan
trombosit b-tromboglobulin
ADP
dan PF4
Lei HY et al. Immunopathogenesis of Dengue infection. J Biomed 2001
 Inflamasi melonggarnya Inter endothelial
cell adherens junction celah endotel
melebar
l b kebocoran
k b plasma.
l *

Proses terbukanya celah endotel merupakan

suatu mekanisme yang kompleks dan
tergantung
g gp
pada substansi biokimiawi
(sitokin proinflamasi), faktor-faktor
biomekanik (shear stress) dan respon
h
hospes yang iindividual.
di id l +,#
+#

*. McDonald DM, Thurston G, Baluk P. Microcirculation 1999;6(1): 7-22.

+. Dejana E. Endothelial adherens junctions. J Clin Invest 1997;100(11):S7-S10.
#.Ballermann BJ, Dardik A, Eng E, Liu A. Shear stress and the endothelium.
Kidney International 1998;54(67):S100-S108.
 Melebarnya celah endotel (endothelial
gaps)#,## Kebocoran cairan
i t
intravaskular
k l kek ruang ekstravaskular
k t k l *,**
* **

Konsekuensinya terjadi: Hipovolemia,
Hipovolemia
hemokonsentrasi, kelemahan, edema, dan
Kongesti viseral.
Terjadinya sindrom kebocoran kapiler sistemik
akibat Sindrom Inflamasi Sistemik merupakan
mekanisme patogenik yang berhubungan dengan
sitokin inflamatorik.
inflamatorik

*. Vaughn DW
DW.et
et al.
al J Infect Dis
Dis.1997;176:322-30.
1997;176:322 30
**. Duane J. Gubler. Clin Microbiol Rev. 1998 July; 11(3): 480496.
#. McDonald DM, Thurston G, Baluk P. Microcirculation 1999;6(1): 7-22.
##. Dejana E. J Clin Invest 1997;100(11):S7-S10.
Tingkat keparahan sindrom kebocoran
kapiler :

Tergantung ukuran celah endotel & lokasi / daerah

yang terkena.
Komposisi matriks kompartemen perivaskular.
Perbedaan tekanan hidrostatik dan tekanan onkotik
di intra dan ekstra vaskular.

Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM. J Clin Invest 1997;100(11):S3-5.

 Arteri Vena

Tek. Hidrostatik Tek. Onkotik

Pre kapiler
p Post kapiler
p
T. Hidros. > T. Onk. T. Onk. > T. Hidros.
PENERAPAN
Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention, and control. World Health Organization, UNICEF,
UNDP. New Edition 2009.
 Terapi Infeksi Dengue
Pemberian cairan
Istirahat
Antipiretik (hindari aspirin dan obat anti
inflamasi non steroid)
Pantau tekanan darah, hematokrit,
jumlah trombosit, dan tingkat kesadaran
Protokol 1: Penanganan Tersangka (Probable ) DBD dewasa tanpa syok

Protokol 2: Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat

Protokol 3: Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht > 20 %

Protokol 4: Penatalaksanaan Perdarahan Spontan pada DBD dewasa

Protokol 5: Tatalaksana Sindroma Syok Dengue pada dewasa

PROTOKOL 3
PENATALAKSANAAN DBD DENGAN
PENINGKATAN HT > 20 %
5 % defisit cairan

Terapi
p awal cairan intravena
Kristaloid 6-7 ml/kg/jam

Evaluasi
3-4 jam
PERBAIKAN TIDAK MEMBAIK
Ht dan frekuensi nadi turun, Ht, nadi meningkat
tekanan darah membaik, tekanan darah menurun < 20 mmHg
produksi urin meningkat produksi urin menurun

Kurangi infus TANDA VITAL DAN

kristaloid Infus kristaloid
HEMATOKRIT
5 ml/kg/jam 10 ml/kg/jam
MEMBURUK

PERBAIKAN TIDAK
PERBAIKAN MEMBAIK

Kurangi infus
kristaloid IInfus
f kristaloid
k i l id
3 ml/kg/jam 15 ml/kg/jam

PERBAIKAN
KONDISI MEMBURUK
Tanda syok
y
Terapi cairan
dihentikan
24-48 jam Tatalaksana sesuai
Protokol syok dan
PERBAIKAN perdarahan
 PROTOKOL 4
PENATALAKSANAAN PERDARAHAN SPONTAN
PADA DBD DEWASA
KASUS DBD :
Perdarahan Spontan dan Masif : - Epistaksis tidak terkendali - Gross hematuria
- Hematemesis
H i dan
d atau melena
l - Hematoskezia
H k i
- Perdarahan otak
Syok (-)

Hb, Ht, Trombo, Leuko, Pemeriksaan Hemostasis (KID)

Golongan darah, uji cocok serasi

KID (+) KID (-)

Transfusi komponen darah : Transfusi komponen
p darah :
* PRC (Hb<10 g/dL) * PRC (Hb<10 g %)
* FFP * FFP
* TC (Tromb.<100.000) * TC (Tromb.<100.000)
** Heparinisasi 5000-10000/24 jam drip * Pemantauan Hb, Ht, Tromb. Tiap 4-6 jam
* Pemantauan
P Hb
Hb, H
Ht, T
Tromb.
b Ti
Tiap 4-6
4 6 jam
j * Ulang pemeriksaan hemostasis 24 jam
* Ulang pemeriksaan hemostasis 24 jamkemudian kemudian
Cek APTT tiap hari, target 1,5-2,5 kali kontrol
 Protokol 5
Terapi Syok pada Pasien Dewasa
Airway
Breathing : O2 1-2 L/mnt dengan kanul nasal; bila lebih besar, gunakan masker sederhana
Circulation : bolus kristaloid/ koloid 10-20 mL/kg BB (bila mungkin dalam waktu < 10 mnt)
Pantau TD,
TD tek.
tek nadi,
nadi nadi & diuresis setelah 15 30 menit
Respon (+)*
Tidak berespon Tidak berespon, renjatan masih terjadi

Kristaloid 7 mL/kg BB dalam 1 jam

Kristaloid 20-30
20 30 mL/kg BB bolus dalam 20-30
20 30 mnt

Respon (+)
Tidak berespon

Kristaloid 5 mL/kg BB dalam 1 jam

Ht meningkat Ht menurun
Respon (+)
Koloid10-20 mL/kg BB bolus dalam 10-15 mnt Transfusi darah 10 mL/kg BB,
dapat diulang bila perlu
Kristaloid 3 mL/kg BB dalam 1 jam

Respon (+)* Tidak berespon

Respon (+)

Koloid hingga maks 30 mL/kg BB

24-48 jams etelah syok teratasi, tanda
vital /Ht stabil,
stabil jumlah urin meningkat
Pertimbangkan Respon (+)* Tidak berespon
pemberian nutrisi
Stop infus setelah 12 jam (Dx 5 %
bila tidak ada CVP
kontraindikasi)
PROTOKOL 5
TERAPI SYOK PADA PASIEN DEWASA
CVP

Koloid, bila belum mencapai dosis maks atau

kristaloid/gelatin (jika koloid telah mencapai dosis
maks) 10 mL/kgBB dalam 10 mnt, dapat diulang
hingga 30 mL/kgBB ; target CVP 15-18 cmH2O

Hipovolemik Normovolemik
Tidak berespon
Pantau Atasi
kristaloid gangguan
Respon:
p selama 10-15 asam-basa &
mnt elektrolit,
1. TD sistolik 100 mmHg
hipoglikemia,
2. PP > 20 mmHg anemia,
3. Frek. Nadi < 100 x/mnt, vol cukup infeksi
4. Akral hangat sekunder
5. Diuresis 0,5-1 cc/kgBB/jam
Obat Inotropik,
Vasopresor,
Vasodilator

Peningkatan
Kombinasi
Vasopressor
Respon (+)* koloid &
secara
kristaloid
bertahap
 Prinsip Tatalaksana SRD
1. Parameter terapi yang paling penting
Penggantian volume cairan tubuh
Pemberian segera cairan IV dengan
kristaloid atau koloid
2. Teruskan penggantian hilangnya cairan
plasma selama 24-48 jam selanjutnya
untuk mempertahankan sirkulasi yang
efektif
3. Koreksi gangguan metabolik dan
elektrolit
4. Transfusi darah
PERHATIAN KHUSUS DALAM
PEMBERIAN CAIRAN
 Terapi Cairan

RESUSITASI RUMATAN

Kristaloid Koloid Elektrolit NUTRISI

Repair

Mengganti
gg kehilangan
g akut 1. Kebutuhan normal
(perdarahan, kehilangan mll (IWL + urin+ feses)
sal. cerna, rongga ke3) 2. Dukungan nutrisi
Terapi Cairan Resusitasi vs Rumatan

Cairan Resusitasi memperbaiki

p
gangguan hemodinamik digunakan
cairan pengganti yang isotonik (NS, RL,
RA) dengan jumlah besar & kecepatan
tinggi (20 30 mL/kg/jam).
Cairan Rumatan memelihara
homeostasis pada pasien yang kurang
asupan cairan per oral Laju pemberian
umumnya 20 tetes
t t per menitit (d
(drip
i makro)
k )

Daniel. Paradigma baru dalam terapi cairan maintenance. Farmacia 2008;7(9)

 Tujuan Terapi Rumatan
Memenuhi kebutuhan air dan elektrolit
harian untuk homeostasis
Mencegah gangguan elektrolit dan asam
asam-
basa
Mendukung g terapi
p primer
p
Membantu proses enzimatik & sintesis
protein.
Memacu penyembuhan
 Terapi Cairan

Ringer Laktat
Normal Saline

Albumin Larutan Larutan Larutan

PPL Gelatin Dextran HES
 2. Mempertahankan Sirkulasi
yang Efektif
Ef k if
Reabsorbsi cairan
2 3 hari setelah
plasma
l yang
Syok teratasi
mengalami ekstravasasi
(Stadium konvalesen)

Waspadai
KELEBIHAN CAIRAN

Efusi pleura Asites Kongesti / edema Gagal jantung

paru
Jika masif

Respiratory distress
WHO Regional Publication, SEARO No.29. Prevention and Control of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever, Comprehensive Guidelines.
 2. Mempertahankan Sirkulasi
yang Efektif
Kristaloid vs. Koloid
Salah satu variabel hasil pengobatan yang utama :
Waktu pulihnya tek. nadi (pulse pressure recovery
time / PPRT) Waktu pemulihan yang paling
panjang kelompok RL

% pasien

p = 0.022

Ngo TN, Cao XTP, Kneen R, et al. Acute management of DSS: A randomized double-blind comparison of 4 IV fluid regimens in the first
hour. CID 2001;32:204-13.
 2. Mempertahankan Sirkulasi
yang Efektif
Ef k if
Saran pemilihan koloid dari DepKes RI :
1. Gelatin (Gelofusin, Gelafudin,
Haemaccel)
2. HES BM 130,000 Da (Tetrastarch, Voluven)
3. HES BM 200,000 Da (Haes Steril 6% /
10%, Firma Hes, Hemo Hes, Wida Hes)
4. HES BM 40,000 Da (Expafusin)
5. Dextran 6% (Dextral
( l)
6. Dextran 10%

Departemen Kesehatan RI, IDAI, PAPDI, PDS PATKLIN, PERDICI & PPNI.2005. Pedoman
Tatalaksana Klinis Infeksi Dengue di Sarana Pelayanan Kesehatan. 2005. Jakarta : Depkes.
AN OPEN PILOT STUDY OF THE EFFICACY
AND SAFETY OF HAEMACCEL
IN ADULTS SUBJECTS WITH
DENGUE HEMORRHAGIC FEVER

Tropical Medicine and Infectious Diseases

Department of Internal Medicine
Faculty of Medicine University of Indonesia
Dr Cipto Mangunkusumo Hospital - JAKARTA
Dr.
Hematocrite stability
Mean Arterial Preassure
d i Fluid
during l id Treatment
Time course and Platelet
Levels
l
3. Gangguan Metabolik & Elektrolit
Hiponatremia sering terjadi
Kadang terjadi asidosi metabolik

Atasi dengan Natrium

bikarbonat

Jika tidak teratasi

Dapat menyebabkan Gunakan heparin

Koagulasi Intravaskular dengan hati-hati
Di
Diseminata
i t
WHO Regional Publication, SEARO No.29. Prevention and Control of Dengue and Dengue
Hemorrhagic Fever, Comprehensive Guidelines.
 4 Transfusi Darah
4.
Pemeriksaan golongan darah & cross match pada setiap pasien
dengan renjatan
Diindikasikan pada kasus-kasus dengan perdarahan yang nyata /
bermakna
Perdarahan
P d h internal
i t l Sulit
S lit untuk
t k dik
dikenalili
Penurunan hematokrit,
Tidak ada perbaikan klinis,
Walaupun
W l telahh
t l hh dib
diberikan
ik tterapii cairan
i yang adekuat.
d k t
Produk darah :
Fresh whole blood lebih dipilih
Fresh frozen plasma dan/atau konsentrat trombosit bila KID
menyebabkan perdarahan masif

WHO Regional Publication, SEARO No.29. Prevention and Control of Dengue and
Dengue Hemorrhagic Fever, Comprehensive Guidelines.
 Indikasi ICU
Syok yang tidak responsif setelah 1 jam
Syok berulang
Syok dengan perdarahan masif
Syok dengan komplikasi lainnya, mis.
respiratory distress
distress, ensefalopati
ensefalopati, gagal
jantung, gagal ginjal, kejang & kondisi-kondisi
yyang
g memerlukan terapi p titrasi.
Departemen Kesehatan RI, IDAI, PAPDI, PDS PATKLIN, PERDICI & PPNI.2005. Pedoman
Tatalaksana Klinis Infeksi Dengue di Sarana Pelayanan Kesehatan. 2005. Jakarta : Depkes.
 Kesimpulan
1. Infeksi Dengue masalah kesehatan
penting
2. Mortalitas meningkat tajam sesuai derajat
keparahan infeksi Dengue
Penanganan yang tepat !!
3. Modalitas utama terapi SRD
Pemberian / resusitasi cairan
T i
Terima Kasih
K ih