~REFERAT~

Interrelaii clinico-biologice n
cancerul ovarian

Alina Ioana Zidaru

Ploiesti 2017

1
 PARTEA I

FUNDAMENTAREA STIINTIFICA

CAPITOLUL I

Cancerul de ovar - Generalitati

Cancerul de ovar este o afectiune depistata tardiv (avand o

simptomatologie nespecifica), cu o evolutie naturala rapida si reaparitia
frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical. Din aceste
motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer
la femei, iar in tara noastra a doua dupa cancerul de col uterin. De aceea, se
incearca gasirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei
neoplazii.

I. Epidemiologie

Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la

femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital; in tara
noastra ocupa locul al doilea dupa cancerul de col uterin.

2
 Cele mai inalte rate ale incidentei cancerului ovarian au fost raportate
in tarile puternic industrializate, incidenta mergand paralel cu gradul de
urbanizare si industrializare (exceptie Japonia, unde rata incidentei acestei
afectiuni este printre cele mai scazute din lume).

Cancerul ovarian afecteaza in cea mai mare masura femeile tinere si

de varsta medie, dar poate sa apara la orice varsta, inclusiv la fetite. La
nastere fiecare fetita are un risc de 5-7% de a dezvolta in cursul vietii o
tumoare ovariana si aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne.

Cancerul ovarian este o afectiune depistata in stadii avansate de

evolutie (mai ales stadiile II si III). De remarcat evolutia naturala rapida a
bolii si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat
radical.

II. Etiopatogenia cancerului ovarian

Numerosi factori au fost implicati in patogeneza cancerului ovarian:

factorii de crestere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii hormonali,
oncogenele, antioncogenele si anomaliile cromozomiale.

1. Factori de crestere ai celulelor epiteliale ovariene

Mai multe studii au aratat ca frecventa ovulatiei este asociata cu

cresterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulatia este
insotita de lezarea suprafetei epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie sa
prolifereze pentru a vindeca leziunea asociata ovulatiei si, prin urmare,
ovulatia este insotita de producerea unor factori de crestere (TGF-a - factor
de crestere transformant si IL-6 - interleukina 6) care intensifica cresterea

3
si/sau diferentierea celulelor epiteliale ovariene. Cand celulele epiteliului de
suprafata se divid, ele se comporta ca si celulele stem, mai de graba
generative decat regenerative.

Probabil, proliferarea repetitiva a celulelor epiteliului ovarian asociata

cu ovulatia contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin cresterea
riscului unui accident genetic (eroare in replicarea ADN) care ar putea
contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

Diviziunea celulara creste probabilitatea mutatiilor (in cazul in care se

divide o celula, cele 2 celule fiice au potential egal de crestere ulterioara;
daca in celula susa intervine o mutatie, celulele fiice vor purta aceasta
mutatie, ca atare vor aparea un numar din ce in ce mai mare de celule cu
aceasta modificare). Pe de alta parte intr-una din celulele fiice care poarta o
mutatie la un moment dat poate sa mai apara o alta modificare (mutatie) si,
prin urmare, probabilitatea de mutatii aditionale intr-o celula continand deja
o mutatie, va fi crescuta. Asemenea mutatii vor activa protooncogene sau
inactiva genele supresor tumorale.

Ca argumente in favoarea acestei ipoteze ar fi ca 90% din cancerele

ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este
alcatuit epiteliul de suprafata al ovarului, si ca intreruperea ovulatiei prin
sarcina sau contraceptive orale se asociaza cu scaderea riscului de cancer
ovarian.

Factorii de crestere implicati in etiologia cancerului ovarian ar fi:

factorul de crestere -transformant (TGF-); factorul de crestere epidermal
(EGF); factorul de necroza tumorala- (TNF-); interleukina-1 (IL-1);

4
factorul de stimulare a coloniilor de macrofage/monocite (M-CSF);
interleukina-6 (IL-6); factorul de crestere fibroblastica (FGT); substanta
inhibitorie mulleriana (MIS). Unii dintre acesti factori de crestere au rol
stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF,
citokinele-IL-1, IL-6), altii au rol inhibitor asupra cresterii celulelor
epiteliale ovariene (TGF-, TGF-) - rol care este anulat sau depasit, altii
sunt produsi chiar de celulele neoplazice aparute, avand rol in intensificarea
cresterii celulelor tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-, IL-6).
Transductia semnalului la nivel celular pentru factorii de crestere este
realizata prin tirozinproteinkinaze si serin/treoninproteinkinaze.

2. Factori hormonali

Observatiile conform carora cancerul ovarian este o boala mai

frecventa in perioada ce urmeaza climaxului si este asociata cu nuliparitatea
au dus la formularea ipotezei implicarii hormonale in etiologia bolii.
Hormonii steroizi, hormonii peptidici si factorii de crestere peptidici au
potentialul de a influenta cresterea normala sau neoplazia celulelor
epiteliului de suprafata ovarian.

a. Hormonii steroizi. Exista cinci clase majore de hormoni steroizi:

androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acesti
hormoni actioneaza prin legarea lor de receptorul intracelular de inalta
afinitate si specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de
suprafata al ovarului normal, dar si patologic (cancer ovarian).

Argumentul important al rolului hormonilor steroizi in aparitia

cancerului ovarian este legat de faptul ca tumorile ovariene prezinta trasaturi

5
histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu
ale endometrului (tumorile endometrioide) si ale endocervixului (tumorile
mucinoase). Deoarece aceste tesuturi raspund in mod normal la estrogeni a
fost studiat mai mult rolul acestora in cancerul ovarian.

- Prezenta receptorilor estrogenici in epiteliul de suprafata ovarian a aratat

ca estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, in timp ce
antiestrogenii sunt inhibitori ai cresterii. Mai multe studii au demonstrat
prezenta receptorilor estrogenici intr-un procent ridicat in tumorile ovariene
(estrogenul stimuland cresterea celulelor neoplazice ovariene).

- Progesteronul, pentru care exista receptorii la nivelul celulelor epiteliului

ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de
Medroxiprogesteron acetat).

- Androgenii au rol in etiologia si/sau progresia cancerului ovarian (exista

receptori pentru androgeni in celulele neoplazice ovariene).

b. Hormonii peptidici. Acesti hormoni reprezentati de hormonii pituitari,

hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulativ folicular (FSH), hormonul
gonadotrofinic corionic (HCG) sunt crescuti un numar de ani dupa instalarea
menopauzei.

Celulele epiteliului ovarian de suprafata normal sunt stimulate in ceea ce

priveste cresterea in vitro de LH, FSH, HCG. Daca aceste molecule sunt
mitogene pentru epiteliul de suprafata ovarian transformat neoplazic, ele pot
avea impact indirect in initierea sau progresia cancerului ovarian.

6
 CAPITOLUL II

Aspecte de oncobiologie i genetic a cancerului ovarian

3. Oncogenele

In cancerul ovarian a fost descrisa exprimarea aberanta a unor

oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit in
celula ovariana si au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu si fms codifica
moleculele receptorului transmembranar implicate in legarea ligantului, ras
sunt proteine la nivelul membranei interne implicate in transductia
semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcriptiei
nucleare.

Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri

fiziologice diferite in procesele de crestere si diferentiere celulara. Aceste
activitati sunt perturbate prin mutatie sau supraexpresie, rezultand fenotipuri
transformate.

Gena HER-2/neu a suscitat mai multa atentie. Epiteliul ovarian

normal prezinta o exprimare scazuta sau moderata de HER-2/neu. Ea este
supraexprimata in cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelata cu un
prognostic sever. Aceeasi oncogena poate fi utilizata ca marker in cancerul
ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasa pentru celulele tumorale prin
cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea TNF sau a
celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).

Alta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fms care

codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru M-CSF).

7
4. Antioncogenele

O alta leziune genetica implicata in geneza si dezvoltarea cancerului

ovarian este pierderea functiei normale a genei p53. Aceasta gena, de pe
cromozomul 17p, este o gena supresor tumorala. Produsul genei p53 este o
fosfoproteina nucleara care se exprima in celulele normale jucand rol in
reglarea cresterii si diviziunii celulare. Mutatia, supraexprimarea sau deletia
acesteia, este adesea asociata cu fenotip malign (mutatia genei este
echivalata cu inhibarea activitatii ei, ceea ce determina activitate
proliferativa anormala).

Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus),

poate juca rol in dezvoltarea cancerului ovarian, constatandu-se o frecventa
semnificativ crescuta a deletiei RB in cazul cancerului ovarian.

De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q

este implicata in sinteza unor receptori specifici pentru anumiti factori de
crestere celulara. Determinarea ei constituie un marker pentru evolutia
tumorala si este prezenta in peste 80% din cazurile de cancer de san si ovar.

5. Anomaliile cromozomiale

In cancerul de ovar cei mai afectati cromozomi au fost 1 si 11 (explica

agresivitatea biologica deosebita a acestor cancere), apoi cromozomii 3 si 7.

8
 CAPITOLUL III

Clasificarea histopatologica a tumorilor ovariene

Tumorile ovariene pot apare din orice celula din componenta

tesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezulta
numarul mare de tipuri histologice (68 tipuri) de tumori ovariene.

CLASIFICAREA OMS A TUMORILOR OVARIENE

1. TUMORI EPITELIALE A. Tumori seroase

- Benigne si border-line (la limita malignitati): chistadenom si

chistadenomul papilar; papilom de suprafata; adenofibrom si
chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar si chistadenocarcinom

papilar; carcinom papilar de suprafata; adenofibrom malign si
chistadenofibrom malign.

B. Tumori mucinoase

- Benigne si border-line: chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.

C. Tumori endometrioide

- Benigne si border-line: adenom si chistadenom; adenofibrom si

chistadenofibrom.

9
- Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom,
adenochistadenofibrom malign si chistadenofibrom; sarcom endometroid de
tip stromal; tumora mixta mezodermica homiloga si heterologa si tumora
mixta mulleriana.

D. Tumori de celule clare (mezonefroide)

- Benigne (adenofibrom) si border-line (carcinom cu potential slab de

malignizare).

- Maligne: adenocarcinom

E. Tumori Brenner: benigne; la limita malignitatii; maligne F. Tumori mixte

epiteliale G. Carcinoame nediferentiate H. Tumori epiteliale neclasificabile
2. TUMORI ALE MEZENCHIMULUI SI CORDOANELOR SEXUALE A.
Tumori cu celule de granuloasa si stromale: tecom; fibrom. B.
Androblastoame: tumori cu celule Sertoli si Leydig

- Tumori bine diferentiate: androblastom tubular si adenom tubular Pick;

androblastom tubular cu celule lipidice si foliculom lipidic Lecene; tumora
cu celule Sertoli si Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora cu celule ale
hilului.

- Tumori cu diferentiere medie.

- Tumori slab diferentiate.

C. Gynandroblastom D. Neclasificabile

10
3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE

4. TUMORI CU CELULE GERMINALE A. Disgerminom B. Tumora

sinusala endodermala C. Carcinom embrionar D. Poliembrioma E.
Coriocarcinom F. Teratoame: imatur; matur (solid si chist benign
dermoid/chist dermoid cu transformare maligna); monodermice si inalt
specializate (gusa ovariana-struma, carcinoid, gusa ovariana si carcinoid,
altele). G. Forme mixte

5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de

tumoare cu celule germinale

6. TUMORI ALE |ESUTURILOR MOI NESPECIFICAT

7. TUMORI NECLASIFICABILE

8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)

Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori isi au originea

in: epiteliul de invelis (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii
embrionare; celulele cordoanelor sexuale si stromale.

11
 CAPITOLUL IV
Aspecte clinice in cancerul de ovar

Tabloul clinic in cancerul de ovar este total nespecific si de obicei

descoperit intamplator in urma interventiei pentru ablatia unei tumori
ovariene aparent benigne, ca o surpriza intraoperatorie.

Tablou clinic in cancerul precoce de ovar este needificator. In stadiile

avansate acesta poate atrage atentia prin anumite simptoame si semne. Se
considera totusi ca si in aceste stadii simptoamele si semnele majore pot lipsi
(75% din cazuri).

Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene

sau abdominale; neregularitati menstruale; metroragii in menopauza;
tulburari urinare; tulburari de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascita. La
examenul genital este descoperita tumora dura sau chistica, neregulata, ce
ocupa una sau ambele zone anexiale.

In stadiile avansate aproape intreg pelvisul este ocupat de un bloc

tumoral dur, lipsit de mobilitate, care inglobeaza uterul, anexele si organele
de vecinatate. Cele mai importante semne in fazele avansate sunt: cresterea
de volum a abdomenului; scaderea in greutate, emacierea (in contrast cu
balonarea abdominala); jena sau dureri discrete pelviene; meteorism; usor
edem unilateral al membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); 70%
din cazuri - cancerul de ovar este bilateral.

12
 CAPITOLUL V
Explorari paraclinice in cancerul ovarian

In diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si

anume:

1. Ecografia conventionala transabdominala - permite un diagnostic

precoce.

2. Ecografia endovaginala - permite un diagnostic mai precoce si mai

precis.

3. Ecografia tridimensionala (eco-3D), metoda cea mai performanta,

masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport
cu celelalte structuri din vecinatate.

4. Dopplerul color si Power Doppler - permit si ele un diagnostic cat mai

precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.

5. Punctia eco-ghidata - practicata sub ghidatul ecosondei traditionale

transabdominale sau al celei endovaginale.

In privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea

complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi,
ameliorarii tehnice recente (eco-3D, Doppler color, Power doppler).

Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt: formatiuni mai

mari de 50 mm; ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida; perete
neregulat si gros; septuri groase; ascita; metastaze; varsta > 40 ani (4/5 din

13
cancerele de ovar sunt gasite la femei peste 40 ani); in perimenopauza -
cresterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografica sistematica.

6. Punctia Douglasului pozitiva in cancere de ovar avansate.

7. Scannerul si RMN (rezonanta magnetica nucleara) ofera date cat mai

exacte asupra extensivitatii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaza mai
bine calcificarile, densitatile groase si vascularizatia prin injectarea unei
substante iodate de contrast bine tolerata. (IOPAMIRON). RMN - nu
vizualizeaza calcificarile, dar permite o perfecta delimitare anatomica,
eventual intarita prin produse de contrast RMN.

8. Limfangiografia - poate fi folosita pentru evaluarea bolnavelor cu cancer

ovarian, evidentiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici,
aortici).

9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia

pulmonara pot da informatii asupra relatiilor de vecinatate ale tumorii
ovariene, gradul ei de extensie loco-regionala sau evidentierea metastazelor.

10. Pelviscopia - metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar

(mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a
cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare
deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile
tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

11. Histeroscopia - poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales
in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in

14
postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al
fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

12. Chiuretajul uterin - are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o

manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si
hemostatic.

13. Tomografia computerizata. Poate evidentia noduli tumorali hepatici si

pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor
retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale. Insa metoda are limitele ei,
neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu incurajator in diagnosticul

cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau
endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.

Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte

poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului
chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in
cancerul ovarian.

Peritoneoscopia este utilizata la pacientele second-look in cancerul ovarian

la pacientele la care s-a obtinut remisiune clinica cu ajutorul chimioterapiei.

Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este

concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o
laparatomie exploratorie.

15
 CAPITOLUL VI

Alte aspecte de biologie in cancerul ovarian

Markerii tumorali

a. Markeri antigenici. Acestia sunt antigene aflate fie pe suprafata

membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele
organismului. Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:

- CA 125 este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale

canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. El este intalnit la valori
crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-
mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian. Pentru
cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea
terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si
transvaginala.

Valoarea markerului CA 125 este crescuta in stadii avansate de

evolutie a bolii (stadii II, III, IV). El este mai putin util pentru diagnostic, dar
este de mare ajutor in urmarirea evolutiei bolii. Valorile mari ale antigenului
CA 125 se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu
adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.

Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui

CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la
chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce
impune schimbarea tratamentului.

16
 Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in
depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii
sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm:
dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa
varsta de 25 de ani.

- CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de san, dar poate fi crescut si
in cel de ovar.

- CA 19-9 este un marker tumoral princeps in cancerul de pancreas, dar

poate avea valori crescute si in cancerul de ovar.

- CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute in cancerul

de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon si cancerul gastric).

- AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute in

teratocarcinoamele ovariene.

- TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati

antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si
in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru
monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul
terapiei.

b. Markeri enzimatici:

- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei alcaline

apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta.
Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in
cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.

17
- LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe
paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul
neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt
mai crescute in aceste produse decat in ser.

c. Markeri hormonali

- HCG este in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in

tumori ovariene.

- -HCG (hormonul gonadotropic corionic uman fractiunea ) - este

folosit ca marker tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de
ovar sau tumori testiculare.

- hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile

secretante de ovar.

- estrogenii - nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu

hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

16. Examenul histopatologic al piesei obtinuta in urma interventiei

chirurgicale este de capatai. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind
tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce
priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot apare si un
anume rezultat al terapiei sale.

18
 CAPITOLUL VII

Evolutie si prognostic

Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evolutie rapida chiar sub

tratamentul complex, rata de supravietuire fiind de 15-35%. Gravitatea si
evolutia sunt dependente de mai multi factori: tipul histologic; grandingul de
malignitate; extensivitatea extraovariana; stadiul clinic al bolii.

Evolutia poate fi: rapida spre complicatii si metastaze, cu prognostic sumbru

(in special adenocarcinoamele seroase si carcinomul nediferentiat), sau
lenta, cu prognostic bun (border-line tumors) sau LMP (low malignant
potential). Evolutia spre complicatii si metastaze se realizeaza pe
urmatoarele cai: calea peritoneala, calea limfatica si calea sanguina.

1. Calea peritoneala este principala cale de diseminare in cazul tumorilor

epiteliale. Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care il
prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil
prin originea embriologica comuna.

Diseminarile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea

celulelor descuamate facandu-se de preferinta in locurile declive: fundul de
sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spatiile parieto-colice si
peritoneul parietal, pana pe fata inferioara a diafragmului drept, unde se
realizeaza tumorile secundare.

Insamantarile de la nivelul marelui epiploon converg spre realizarea unei

adevarate platose epiploice care in final produce ocluziile intestinale.
Vecinatatea apropiata de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal in

19
dreapta, colon sigmoid in stanga) face ca si peritoneul organelor sa fie sediul
unor diseminari secundare: extensia la ovarul opus (6-13% din pacientele cu
boala in stadiul I), uter si trompe uterine (5% din bolnave in stadiul I). In
stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din paciente. Poate fi
interesata, de asemenea, suprafata vezicii urinare, rectosigmoidul sau
peritoneul pelvin.

Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneala, responsabila in

mare masura de drama abdominala a cancerului ovarian - sindromul oclusiv,
datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie
procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu
retractia acestuia si cu ocluzii multiple ce nu au solutii terapeutice.

2. Calea limfatica. Extensia limfatica se face pe trei cai:

- Calea limfaticelor subperitoneale explicata prin faptul ca din ovar este

in cavitatea peritoneala si este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice
merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni si primitivi, fie spre ganglionii
mezenterici si retroperitoneali aortico-cavi.

- Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub

linia Farre-Waldeyer (hotarul dintre peritoneu si epiteliul germinativ
ovarian) metastazeaza in ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se
dezvolta deasupra liniei Farre-Waldeyer dau metastaze direct in ganglionii
lombo-aortici pe calea ligamentului lombo-ovarian, fara interesarea
ganglionilor pelvini.

- Calea limfatica transdiafragmatica este principala cale de diseminare

limfatica, pentru ca 80% din fluidul peritoneal se dreneaza prin capilarele

20
limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de
acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii
mediastinali anteriori, marea vena limfatica si vena subclaviculara dreapta.

Limfa peritoneului parietal este drenata prin plexul limfatic subdiafragmatic,

mai ales in dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai
departe pe caile mentionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic
subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a
ascitei neoplazice.

3. Calea sanguina. Este responsabila de metastazele la distanta de obicei

extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intrahepatice). Organele ce
pot fi sediul metastazelor la distanta sunt in ordinea descrescatoare a
frecventei: ficat, plaman, pleura, rinichi, oase, glande suprarenale, vezica,
splina. In general, cancerele ovariene metastazeaza la distanta relativ tarziu
si rar, scena principala a dramei si finalul apartinand cavitatii peritoneale.

21
 CAPITOLUL VIII
Clasificarea stadiala a cancerului de ovar

CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997. Cancerul ovarian se stadializeaza prin

laparotomie exploratorie care permite evaluarea la distanta a bolii neoplazice
cu punct de plecare ovarian.

T - Tumora primara;

Tx - Tumora primara nu a putut fi stabilita;

To - Nu se evidentiaza tumora primara;

T1/I - Tumoare limitata la ovare:

T1a/IA - tumoare limitata la un ovar, capsula intacta; nu exista tumora

pe suprafata ovariana;
T1b/IB - tumora limitata la ambele ovare cu capsula intacta; nu exista
tumora la suprafata ovarului;

T1c/IC - tumoare limitata la unul sau ambele ovare, cu una din

urmatoarele caracteristici: capsula rupta, tumoare pe suprafata
ovarului, celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.

T2/II - Tumora intereseaza unul sau ambele ovare cu extensie pelviana:

T2a/IIA - extensia si/sau implantarea la nivelul uterului si/sau trompei

(trompelor); nu exista celule maligne in ascita sau in lichidul de lavaj
peritoneal;

22
 T2b/IIB - extensia la alte tesuturi pelvine; nu exista celule maligne in
ascita sau lichidul de lavaj peritoneal;

T2c/IIC - extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne in ascita sau
lichidul de lavaj peritoneal.

T3/III - Tumoare dezvoltata la unul sau ambele ovare cu metastaze

peritoneale, confirmate microscopic, in afara pelvisului sau metastaze in
ganglionii limfatici regionali (N1).

T3a/IIIA metastaze peritoneale microscopice in afara pelvisului;

T3b/IIIB metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului, cu
dimensiunea maxima de 2 cm.

T3C/IIIC metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului cu

dimensiune mai mare de 2 cm si/sau metastaze in ganglionii limfatici
regionali (N1).

M1/IV - Metastaze la distanta (excluse metastazele peritoneale)

metastazele in capsula hepatica sunt incadrate ca T3 - stadiul III;

metastazele in parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);

efuziunile pleurale cu citologie pozitiva sunt M1 (stadiul IV).

N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia

ganglionara; N0 - nu exista invazie ganglionara; N1 - metastaze in ganglionii
limfatici regionali

23
M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu exista
metastaze; M1 - metastaze la distanta prezente.

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA (GRADIND

HISTOPATOLOGIC)

Gx - nu s-a putut stabili;

GB - tumorile border-line (de granita);

G1 - tumori bine diferentiate;

G2 - tumori moderat diferentiate;

G3 4 - tumori slab diferentiate sau nediferentiate.

24
 CAPITOLUL IX

Diagnosticul diferential si tratament

La femeia adulta diagnosticul diferential se face cu: sarcina

intrauterina; mola hidatiforma; sarcina ectopica; chistele de ovar functionale;
fibroame uterine; chiste asociate sarcinii; endometrioza; malformatii uterine
(uter dublu); rinichi ectopic; tumori intraperitoneale (de colon, rect, cec,
singura, mezenter); tumori retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine;
patologia infectioasa tubara; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg
sau de fosa pelvina; chist hidatic intraperitoneal.

In postmenopauza raman valabile afectiunile mai sus amintite,

exceptand afectiunile particulare perioadei adulte. Nu trebuie uitat ca
afectiunea (cancerul de ovar) atinge un varf maxim la 55-59 de ani si ca in
80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.

Diagnosticul diferential face apel la datele furnizate de: anamneza;

examen clinic general si genital; explorari paraclinice tintite pe
particularitatile fiecarui caz.

Tratamentul cancerului ovarian este complex incluzand asocierea mai

multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de
supravietuire. Interventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul
clinic.

Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical; tratament

chimioterapic; radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.

25
 1. Interventia chirurgicala detine prioritatea asupra celorlalte mijloace
terapeutice (6, 14).

O interventie chirurgicala initiala completa si corecta este cruciala pentru

tratamentul cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, in mare
parte, determinat de actul chirurgical initial. Exereza chirurgicala se practica
in cazul tumorilor ovariene de granita (border-line) si cancerelor ovariene
stadile I si II. A devenit insa clar ca exereza chirurgicala, oricat de larga ar fi,
nu creeaza sentimentul de siguranta oncologica absoluta nici macar pentru
stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate in marea cavitate peritoneala
pot oricand genera noi tumori. Se considera in prezent ca, numai pacientele
in stadiile I a si I b cu tumori bine/mediu diferentiate din punct de vedere
histologic, nu necesita tratament adjuvant postoperator.

Peste 2/3 din cancerele ovariene se afla in momentul diagnosticului in

stadiile II si III, in care tumora este diseminata in pelvis, respectiv in marea
cavitate peritoneala, realizand o masa tumorala apreciabila. Actul chirurgical
in aceste cazuri are ca scop indepartarea celei mai mari parti a leziunilor,
decisiva pentru evolutia ulterioara fiind, nu cantitatea de masa tumorala
extirpata, ci masa reziduala.

In pofida unor interventii primare extinse, multe paciente cu cancer

ovarian decedeaza. Plecand de la aceasta observatie, s-a propus aplicarea
reinterventiei de control (second look - examinare amanuntita a abdomenului
si pelvisului, urmarindu-se aceeasi procedura ca in cazul interventiei
chirurgicale primare). Daca exista mase tumorale evidente trebuie biopsiati
ganglionii limfatici pelvini si paraaortici. Masa tumorala reziduala trebuie
rezecata daca este posibil.

26
 Exista situatii in care interventia chirurgicala se restrange de la inceput la
un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din
interventiile de control.

2. Chimioterapia. Este principala metoda terapeutica adjuvanta actului

chirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerele ovariene avansate
(1, 2, 10).

Chmioterapia poate fi aplicata ca: monoterapie sau polichimioterapie.

a. Monoterapia. Agentii folositi sunt cu precadere agentii alkilanti

(Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar si Carboplatin,
Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.

b. Polichimioterapia. Combinatiile chimioterapice au un raspuns complet

intre 20-90% (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia
poate sa cuprinda: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3 citostatice (Cisplatin,
Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4 citostatice (Hexametilmelamina,
Ciclophosphamida, Metrothexate, 5-Fluorouracil).

In concluzie, chimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul

cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar in stadiul I de
boala si devine preponderenta in stadiile avansate.

3. Radioterapia. Este utilizata ca tratament adjuvant in cancerul de ovar,

dupa citoreductie chirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori
inoperabile, care nu raspund la chimioterapie, ca terapie de salvare la
pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, chimioterapie si

27
interventii second-look. Ea poate fi folosita si ca tratament paleativ la
pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).

Radioizotopii utilizati sunt: Au 196 si P 32. Doza si schemele de

fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele
tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul
agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.

In concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in

tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa
tratamentul chirurgical si citostatic.

4. Hormonoterapia. Introducerea tratamentului hormonal in terapia

cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si
progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace,
Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intra in discutie la femei tinere cu stadiul
IA si tumori border-line.

5. Imunoterapia. Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon

gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melphalan,
Levamisol, BCG, Polidin. Imunoterapia nespecifica asociata chimioterapiei
s-a dovedit activa in cancerul ovarian, dar utilizarea singulara a acesteia este
ambigua (10, 16).

28
 CAPITOLUL X

Prognostic

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele
sferei genitale (supravietuirea oncologica la 5 ani este de 15-40%). Tumorile
border-line (LMP), diagnosticate si extirpate in timp util sunt perfect
curabile (supravietuire 100%).

In ceea ce priveste tumorile maligne epiteliale (adenocarcinoamele)

factorii de prognostic sunt: volumul rezidual, gradingul de malignitate,
stadialitatea clinica FIGO, tipul histologic, extensivitatea extraovariana.

Combaterea cancerului de ovar si cresterea sanselor de supravietuire

nu se face decat prin masuri de depistare precoce a grupelor de mare risc
dupa varsta de 30 ani (femei care in antecedentele heredo-colaterale prezinta
cancer genital sau mamar pe linie materna, femei fara sarcini, cu tumori
benigne in antecedente, cu patologie endocrina sau cu alte neoplazii).

La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de inalta rezolutie

asociata cu doppler color si power doppler, punctia eco-ghidata, dozarea
markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9, oncogena BRCA-1 de pe
cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a
morbiditatii si a mortalitatii prin cancerul de ovar.

Am urmrit n evoluie 47 paciente cu tumori maligne, la intervale

ntre 1 lun i un an postoperator, numrul evalurilor fiind n majoritatea
cazurilor ntre 1 i 4. Unele din paciente, fiind considerate vindecate au fost
scoase din evidena oncologic, iar altele 10 au decedat. Dintre acestea, 24

29
paciente (52,2%) au fost supuse interveniilor optimale i 22 cazuri (47,8%)
interveniilor suboptimale.

Evoluia bolii n cazul tumorilor ovariene maligne pe parcursul terapiei,

respectiv persistena relicvatelor tumorale postoperator precum i apariia
recidivelor tumorilor ovariene i a diseminrilor peritoneale, limfatice,
hematogene a fost urmrit cu eficien mai mare la examenul CT dect prin
ecografie.

30
CONCLUZII
CONCLUZII FINALE

1. Tumorile ovariene sunt relativ frecvent ntlnite n patologie, marea lor

majoritate fiind reprezentat de formaiunile benigne, la vrste mai
tinere.

2. Simptomatologia tumorilor ovariene n general este nespecific, ceea

ce duce de cele mai multe ori, n cazul celor maligne la o depistare n
stadii tardive.

3. Cancerul ovarian este boala malign cu cea mai mare letalitate dintre
bolile ginecologice la femei, iar riscul apariiei acestuia crete odat cu
vrsta, precum i la femeile cu antecedente familiale de sindrom sn-ovar
sau Linch II (cancer colo-rectal).

4. Imagistica, mai ales ecografia are rol esenial n depistarea tumorilor

ovariene asimptomatice, n cadrul unor examinri de rutin sau pentru
alte acuze dect cele ginecologice, dar fr s fie utilizat ca metod de
screening general acceptat.

5. Dezvoltarea tehnicilor imagistice n ultima jumtate de secol a

mbuntit mult posibilitatea evidenierii elementelor caracteristice
benignitii i malignitii n masele anexiale i deci a depistrii precoce a

31
cancerului ovarian, permind realizarea unor strategii de management
individuale, cu evitarea unor intervenii inutile n cazul celor benigne.

6. Ecografia transabdominal este investigaia de prim intenie n

diagnosticul maselor ovariene, iar utilizarea ecografiei Doppler este de
elecie pentru diferenierea zonelor chistice de cele solide, dar are limite
n caracterizarea maselor voluminoase i complexe; totodat este o
metod de elecie de urmrire evoluiei formaiunilor ovariene.

7. Angioscanerul, prin studiul vascularizaiei arteriale i a modului de

difuziune a produsului de contrast, completeaz informaiile privind
caracterizarea maselor ovariene a cror examen ecografic nu a fost
concludent.

8. Cnd este posibil se utilizeaz IRM care se poate efectua i la femei

gravide i este examenul cel mai concludent n diagnosticul
endometriozei i vizualizrii implantelor peritoneale ale acesteia.

9. Analiza elementelor morfologice cum ar fi dimensiunea, grosimea

pereilor, structura intern a tumorilor a permis utilizarea unor scoruri
pentru o mai bun difereniere imagistic benign-malign.

32
10. Examenul CT, are o valoare predictiv pozitiv a malignitii de 87%
fa de 76,1% n cazul ecografiei.

11. CT este metoda imagistic cea mai eficient n diagnosticul

teratoamelor ovariene, datorit structurii mixte a acestora, coninnd
calcifieri, componente chistice i lipidice, elemente ce sunt bine
vizualizate prin aceast tehnic.

12. Examinarile ecografice, dar mai ales CT au rol important, n

monitorizarea tumorilor maligne i evaluarea rspunsului tumoral la
terapie i permit depistarea bolii persistente i recurente.

13. Cea mai mare deficien a examenului CT este sensibilitatea redus

pentru depistarea implantelor tumorale mici, cu precdere de la nivelul
intestinului i mezenterului, dar care sunt la fel de greu de depistat la
ecografie, dar i la IRM.

14. Tratamentul conservator al formaiunilor ovariene benigne cu ovare

funcionale este optimizat de examenul ecografic i permite pstrarea pe
ct se poate a esutului ovarian indemn, n vederea conservrii fertilitii
pacientei.

15. Examenul imagistic are rol esenial i n diferenierea tumorilor

ovariene de alte afeciuni pelvine, cum ar fi cele ale tractului digestiv,
urinar, neurologice sau retroperitoneale.

33
Bibliografie

1. Abeln E.C., Kuipers-Dijkshoorn N.J., Berns E.M., Henzen-

Logmans S.C.,
Fleuren G.J., Cornelisse C.J. Molecular genetic evidence for
unifocal
origin of advanced epithelial ovarian cancer and for minor
clonal
divergence. British Journal of Cancer 1995; 72(5): p. 1330-
1336.
2. Abulafia O., Triest W.E., Sherer D.M. Angiogenesis in
primary and
metastatic epithelial ovarian carcinoma. American Journal of
Obstetrics &
Gynecology 1997; 177(3): p 541-547.
3. Adami H., Hsieh C., Lambe M. Parity, age at first childbirth,
and risk of
Ovarian Cancer. The Lancet 1994; Vol.344(8932): p.1250-
1254.
4. Andrie V., Iastrebova T., Pelvin B.. Vascularizarea i
inervarea organelor
interne. Chiinu 1995; tiina: p.24-36.

34
5. Aoki Y., Awada N., Tanaka K. Early form of ovarian cancer
originating in inclusion cysts. A case report J. Reprod. Med.
2000; 45: p. 159-161.
6. Berek J. Ovarian cancer spread: is laparoscopy to blame?
The Lancet
1995; Vol.346(8969): p. 200.
100
7. Brown C.I. The search for clues to early-stage ovarian
cancer.Canadian
Medical Association Journal 1997; Vol. 157: p. 635.
8. Castronovo V. Etude du role de le laminine dans linvasion
tumorale.
Revue medicale de liece 1987; V.27, N.17: p.2429.
101
8. Chiricu I., Munteanu S., Gavrilescu T.H. Tumorile
ovarului, cancerul i
alte tumori ale sistemului endocrin. Enciclopedia Oncologic
1984; Cluj-
Napoca: p. 367-402.
9. Daicoviciu Doina, I.D. Petrescu, Grecea Daniela,
Ghereche Gabriela.
Studiu asupra activitii proteolitice n tumori mamare.
Radioterapie i
Oncologie Medical 2002; 4: p. 255-260.
102
10. Darai E., Teboul J., Walker F. Epithelial ovarian carcinoma
of low
malignant potential. European Journal of Obstetrics,
Gynecology &
Reproductive Biology 1996; 66(2): p.141-145.
11. Drgnescu M., Guulescu N. Chimioterapia neoplasmului
ovarian
avansat. Revista Romn de Oncologie 1999; V.36, N1: p.63-
68.
12. Elchalal U., Dgani R., Piura B. Current concepts in
management of
epithelial ovarian tumors of low malignant potential.
Obstetrical &
Gynecological Survey 1995; 50(1): p.62-71.

35
13. Faught W., Le T., Fung Kee Fung M., Krepart G., Lotocki R.,
Heywood
M. Early ovarian cancer: what is the staging impact of
retroperitoneal
node sampling? J Obstet Gynecol Can. 2003; 25(1): p.18-21.
14. Gardner M.J., Catterall J.B., Jones L.M., Turner G.A. Human
ovarian
tumour cells can bind hyaluronic acid via membrane CD44: a
possible
step in peritoneal metastasis. Clinical & Experimental
Metastasis 1996;
14(4): p.325-334.
15. Hsu L.C., Kapali M., DeLoia J.A., Callion H.H. Centrosome
abnormalities in ovarian cancer. Int. J. Cancer 2005; 113(5):
p.746 751.
16. Jennings T.S., Dottino P.R., Mandeli J.P., Segna R.A.,
Kelliher K.,
Cohen C.J. Growth factor expression in normal peritoneum of
patients
with gynecologic carcinoma. Gynecologic Oncology 1994;
55(2):
p.190-197.
17. Kristensen G. Epithelial ovarian carcinoma [Seminar].
Lancet 1997; 349:
p.113-117.
18. Nicosia S.V., Johnson J.H. Surface morphology of ovarian
mesothelium
(surface epithelium) and of other pelvic and extropelvic
mesothelial sites
in the rabbit. Int J Gynecol Pathol. 1984; 3(3): p.249-260.
19. Orris B.G., Geisler L.P., Geisler H.E. Ovarian metastatic
carcinoma to
bilateral axillary lymph nodes. A case report. Eur J Gynecol
Oncol. 1999;
V.20, No.3: p.189190.
20. Puls L.E., Powell D.E., DePriest P.D. et al. Transition from
benign to
malignant epithelium in mucinous and serous ovarian
cystadenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1992; 47: p. 53-57.

36
21. Richardson G. S. Ovarian Cancer.JAMA: The Journal of the
American
Medical Association 1993; Vol.269(9): p.1163.
p.438-42.
22. Selgas R., Fernandez de Castro M., Viguer J.M., Burgos E.,
Bajo M.A.
Transformed mesothelial cells in patients on CAPD for
medium- to longterm
periods. Peritoneal Dialysis International 1995; 15(8): p.305-
311.
in predicting the clinical outcome of epithelial ovarian cancer
patients.
Ginecol. Oncol. 2003; (3): p.288-291.
23. Sofroni D., Roca S., Lean Valentina, Djuremski G.,
Eanu N. Tumorile ovariene benigne. Simpozion Naional
Diagnosticul, tramentul i
profilaxia afeciunilor precanceroase i cancerului organelor
reproductive
la femei 1999; Chiinu: p.24.
24. Vercellini P., Scabone G., Bolis G. Site of epithelial ovarian
cancer. The
endometriases connection. Brit. J. Obstet. And Gynecol.
2000; 107 N9:
p.1155-1157.

37