Reviso de Literatura

Metilao de DNA
Artigo submetido em 20/7/10; aceito para publicao em 27/9/10

Metilao de DNA e Cncer

DNA Methylation and Cancer
Metilacin del ADN y Cncer

Naila Francis Paulo de Oliveira1, Aline Cristiane Planello2, Denise Carleto Andia3, Ana Paula de Souza Pardo4

Resumo
Introduo: A epigentica definida como o estudo das modificaes do DNA e histonas que so herdveis e no
alteram a sequncia de bases do DNA. Entre as modificaes que as histonas podem sofrer, esto: metilao, fosforilao
e acetilao. Entretanto, na molcula de DNA, ocorre apenas metilao. Esta consiste na adio de um grupamento
metil na citosina que geralmente precede a uma guanina (dinucleotdeo CpG), e est presente principalmente em
regies promotoras dos genes. A metilao de DNA participa da transcrio gnica, entre outras funes. Objetivo:
O objetivo deste estudo foi realizar uma reviso da literatura sobre o cncer e sua associao com o padro alterado de
metilao, bem como associao com prognstico da doena e resultados teraputicos. Mtodo: Foi realizada reviso
integrativa da literatura atravs de busca eletrnica na base de dados PubMed. O perodo temporal considerado no
estudo foi de 2000 a 2010. Os artigos foram selecionados considerando-se a acessibilidade e excluindo-se revises e
pesquisas com linhagens celulares e animais. Resultados: Os artigos selecionados revelaram que diversos tipos de cncer
esto associados a padres aberrantes de metilao. Em adio, o padro de metilao pode auxiliar no prognstico
da doena. Outros trabalhos mostram que a metilao pode ser modulada por fatores ambientais, tais como: dieta,
hbito de fumar e medicamentos. Concluso: Com base no fato de que alteraes epigenticas so potencialmente
reversveis, a importncia dos estudos epigenticos no s reside no melhor entendimento do cncer, como tambm
na descoberta de possveis marcadores de tumores, bem como no desenvolvimento de terapias medicamentosas.
Palavras-chave: Neoplasias; DNA; Genes; Gentica; Inflamao; Metilao de DNA

1
Professora, Doutora do Departamento de Biologia Molecular, Universidade Federal da Paraba (UFPB). Joo Pessoa (PB), Brasil.
2
Doutoranda em Biologia Buco-Dental do Departamento de Morfologia, Faculdade de Odontologia da UNICAMP, Piracicaba (SP), Brasil.
3
Ps-Doutoranda em Biologia Buco-Dental do Departamento de Morfologia, Faculdade de Odontologia da UNICAMP. Piracicaba (SP), Brasil.
4
Professora, Doutora do Departamento de Morfologia, Faculdade de Odontologia da UNICAMP, Piracicaba (SP), Brasil.
Endereo para correspondncia: Naila Francis Paulo de Oliveira. Departamento de Biologia Molecular. Centro de Cincias Exatas e da Natureza.
Universidade Federal da Paraba. Campus I - Cidade Universitria. Joo Pessoa (PB), Brasil. CEP: 58059-900. E-mail: naila_francis@yahoo.com.br

Revista Brasileira de Cancerologia 2010; 56(4): 493-499 493

Oliveira NFP, Planello AC, Andia DC, Pardo APS
INTRODUO
O termo epigentica surgiu na metade do sculo
XX aps estudos correlacionando bases genticas e
embriolgicas. O prefixo epi, do grego por cima, apresenta
uma forma de herana que se sobrepe herana gentica
com base no DNA. Epigentica definida como o
estudo das modificaes do DNA e das histonas que so
herdveis e no alteram a sequncia de bases do DNA.
Entre as modificaes que as histonas podem sofrer,
esto: metilao, fosforilao e acetilao. Entretanto, de dinucleotdeos CpG2.
na molcula de DNA ocorre apenas a metilao. O
epigenoma, ento, dinmico e varia de clula para clula
dentro de um mesmo organismo multicelular1.
A metilao consiste em uma modificao covalente
do DNA na qual um grupamento metil (CH 3)
transferido da S-adenosilmetionina para o carbono 5 de
uma citosina (5-MeC) que geralmente precede a uma
guanina (dinucleotdeo CpG), pela ao de uma famlia
de enzimas que recebe o nome de DNA metiltransferase
(DNMT)1. As DNA metiltransferases esto divididas
em duas classes de representantes: aquelas envolvidas na
metilao de fitas hemimetiladas do DNA (fitas de DNA
em processo de replicao), conhecidas como metilases de
manuteno como a DNMT1; e outro grupo, responsvel
pela maioria dos processos de metilao de novo, que ocorre
em stios com nenhum tipo de indicao de metilao,
ou seja, sem a presena de metilao prvia, como as
DNMT2, DNMT3A e DNMT3B1. Os doadores de
radical metil so obtidos pela dieta e so principalmente
a metionina, seguido do folato, colina e vitamina B121.
Outro grupo de enzimas responsvel pela desmetilao
do DNA. O processo denominado de desmetilao ativa
envolve as desmetilases e parece ser necessrio para ativar
genes especficos ou apagar a marca epigentica durante
o desenvolvimento ou em respostas a perturbaes
ambientais. A desmetilao ainda pode ser passiva quando
no h envolvimento de desmetilases e ocorre quando
a manuteno pelas metiltransferases inativa durante
o ciclo celular. Assim, o nvel e o padro de 5-MeC so
determinados por ambos os processos de metilao e
desmetilao, e as enzimas envolvidas nesses processos
devem estar altamente reguladas2.
A metilao do DNA ocorre quase exclusivamente em
dinucleotdeos CpG de clulas diferenciadas e tem uma
importante funo na regulao da expresso gnica e (Prader-Willi [OMIM #176270], Angelman [OMIM
no silenciamento de elementos repetitivos no genoma2.
Curiosamente, os pesquisadores do primeiro epigenoma,
recentemente sequenciado e publicado na revista Nature,
observaram que, em clulas embrionrias indiferenciadas,
a porcentagem de metilao em CpA, CpT ou CpC
alta e isso poderia estar relacionado com a pluripotncia
dessas clulas3 .
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Os dinucleotdeos CpG aparecem esparsos pelos
genomas eucariotos ou agrupados em regies definidas
como ilhas CpG. A literatura nos mostra que a maioria
dos dinucleotdeos CpG esparsos est metilada, ao
contrrio das ilhas CpG que esto desmetiladas. Essas
ilhas so frequentes em regies promotoras de certos
genes, incluindo genes housekeeping. Definindo: ilhas
CpG so regies do DNA maior do que 200 pares de
bases, contendo aproximadamente 50% de bases C e G
e com uma presena esperada de aproximadamente 60%
A metilao do DNA controla vrias funes do
genoma, sendo essencial durante a morfognese para que
ocorra desenvolvimento normal4. Entre essas funes,
podem ser citados: recombinao durante a meiose,
controle da replicao, controle de DNAs parasitas
que se inserem no genoma humano (ex.: DNA viral),
estabilizao e manuteno da expresso gnica, regulao
da diferenciao celular e inativao do cromossomo
X.4 Entretanto, a aberrao no padro de metilao no
promotor de um gene pode levar perda de funo
desse gene e ser muito mais frequente do que a mutao
gentica4.
A transcrio gnica pode ser fortemente inibida pela
adio de radical metil. A presena de um capuz metil
sobre uma citosina que precede a uma guanina pode inibir
a ligao de fatores de transcrio a essas regies. A no
ligao de fatores de transcrio aos seus stios especficos
resulta na ausncia de transcrio gnica. Ao contrrio,
a desmetilao leva ao aumento da transcrio gnica.
Protenas chamadas Methyl Binding Proteins (MBP),
com afinidade pelo grupo metil, se ligam a dinucleotdeos
CpG localizados nas regies promotoras e impedem o
acesso dos fatores de transcrio aos seus stios5. Essa
famlia de protenas composta por pelo menos cinco
membros, sendo que as mais estudadas so a MeCP1
e MeCP2 (Methyl Cytosine Binding Protein). A MeCP1
necessita de mltiplos stios CpGs prximos para se ligar
ao grupo metil, promovendo, assim, a condensao da
cromatina para a forma inativa. J a protena MeCP2
necessita apenas de um simples stio CpG para fazer a
ligao, promovendo alteraes na cromatina semelhantes
s promovidas pela protena MeCP15.
As aberraes epigenticas provocam sndromes
#105830], Beckwith-Wiedemann [OMIM #130650],
Rett [OMIM #312750]) e podem predispor ao cncer. Em
tumores, alteraes epigenticas do tipo hipermetilao so
mais frequentemente observadas do que hipometilao.
Metilao em regies ricas em CG pode ocorrer em
genes implicados com diferentes funes durante o
desenvolvimento do cncer, como supresso do tumor

(p14, p15, p16, p73 e BRCA1), reparo do DNA (hMLH1
e MGMT), invaso e metstase (CDH1, ECAD, TIMP1,
TIMP2, TIMP3 e DAPK)6. Assim, padres alterados de
metilao tm sido identificados em diversos tipos de
cncer.
O presente estudo teve como objetivo realizar uma
reviso sobre o cncer e sua associao com o padro
alterado de metilao, bem como a associao com
prognstico da doena e resultados teraputicos.
MTODO
Trata-se de uma reviso integrativa da literatura. Para
tanto, foi realizada busca eletrnica na base de dados
PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/),
utilizando combinaes das seguintes palavras-chave:
epigenetic, methylation, cancer. Foram encontrados 3.876
artigos na lngua inglesa, entre artigos originais e revises,
dos quais foram selecionados 90 artigos publicados entre o
perodo de 2000 a 2010; considerando-se a acessibilidade e
excluindo-se revises e pesquisas com linhagens celulares e
animais. Para compor os 20 artigos para a presente reviso
integrativa, a seleo foi baseada na relevncia estatstica,
alm da preocupao em apresentar dados recentes e/ou
o maior nmero de genes estudados.
RESULTADOS E DISCUSSO
Os principais resultados foram elaborados de forma
descritiva e expostos em tabela. Portanto, a Tabela 1 mostra
detalhes de estudos epigenticos envolvendo vrios tipos de
cncer, tais como: pulmonar7, gstrico8, colorretal9, bucal10,
esfagico11, ovariano12, entre outros. Para os tipos de cncer
que mais acometem brasileiros (prstata) e brasileiras
(mama) 13, os estudos epigenticos tambm revelam
metilao aberrante14,15. Entretanto, estudos envolvendo
cncer de pele no melanoma, o tipo mais incidente no
Brasil15, so raros e no revelam metilao aberrante16. Sabe-
se que esse tipo de cncer no to comum em outros pases
e, por isso, pode no ser de grande interesse estud-lo em
nvel epigentico ainda. Todavia, possvel que alteraes farmacolgica e mostram que alguns compostos podem
epigenticas sejam encontradas em amostras de indivduos
com essa doena, uma vez que essas alteraes tm sido
encontradas nos diversos tipos de cncer e, em adio, em
cncer de pele melanoma17.
Assim como o cncer, as doenas inflamatrias
tambm tm sido associadas metilao aberrante. Entre
elas, podem ser citadas: gastrite18, artrite19 e periodontite20
(Tabela 1).
Estudos epigenticos envolvendo inflamao so ainda
escassos, mas de grande importncia, pois pesquisas j
mostraram que existe uma forte semelhana em eventos
Metilao de DNA
que ocorrem no cncer e na inflamao crnica, havendo
mediadores qumicos comuns aos dois processos. De
fato, evidncias epidemiolgicas de cncer derivado da
inflamao tm sido investigadas em nvel molecular.
Alguns estudos epigenticos mostram que a presena da
inflamao crnica no pulmo ou na mucosa gstrica
est associada ao padro de metilao aberrante em genes
supressores tumorais, que por sua vez est associado ao
cncer pulmonar ou gstrico respectivamente21,22.
Alm da dieta, atravs da qual obteve-se o radical
metil, outros fatores ambientais tm sido implicados na
modulao da metilao, incluindo poluentes, tais como
os ons metlicos, alm de medicamentos, fungicidas
e cigarro1. Esses fatores podem causar metilao ou
desmetilao no genoma, alterando dramaticamente
a expresso gnica. Estudos epidemiolgicos baseados
em populaes de gmeos dizigticos e monozigticos
indicam que os tumores so causados principalmente por
fatores ambientais. Em um desses estudos, foi mostrado
que o componente gentico contribui moderadamente
para o desenvolvimento do cncer em gmeos, sendo
mais pronunciado em cncer de mama, prstata e
colorretal. Nos outros tipos de cncer, o efeito gentico
foi ainda menor, mostrando que fatores ambientais, tais
como: hbito de fumar, exposio ao sol, alimentao
(infeco por H. pylori), entre outros, so mais decisivos
para o desenvolvimento do cncer. Este trabalho ainda
mostrou que, mesmo em cnceres, onde se observa o
componente gentico sendo mais determinante do que o
fator ambiental, muitos indivduos gmeos desenvolveram
diferentes suscetibilidades ao cncer, mostrando mais
uma vez que, tambm nesses casos, o fator ambiental
importante23.
Como se sabe, ao contrrio do genoma, o epigenoma
(conjunto de modificaes qumicas do DNA) pode ser
modulado. Dessa forma, possvel que, aps a retirada ou
cessao do fator que modificou o padro de metilao de
um determinado gene, este possa voltar ao padro inicial.
Entretanto, parece no ser to fcil assim. Ultimamente,
alguns estudos epigenticos apresentam uma abordagem
alterar o padro de metilao aberrante. Como exemplo,
os compostos 5-azacitidina e decitabina j aprovados
pelo FDA so dois agentes desmetilantes (inibidores de
DNMT) utilizados em ensaios clnicos tanto de leucemias
quanto de tumores slidos24. Entretanto, assim como os
quimioterpicos que em maior ou menor grau acabam
por danificar outros tipos celulares que no as clulas
cancerosas, esses compostos podem tambm alterar o
padro de metilao de genes que no esto envolvidos
com o cncer em questo, causando outro problema.
Dessa forma, preciso tambm avaliar o custo-benefcio.
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Tabela 1. Sntese dos artigos revisados sobre metilao aberrante de DNA e cncer; e sntese dos artigos revisados sobre metilao de DNA
e inflamao

CNCER
Genes alterados -
Nmero de
Autores Tipo de estudo rgo/tecido Genes estudados metilao aberrante
indivduos
(valor de p)
Russo et 27 Coorte Pulmo/ p16, MGMT, ECAD, Hipermetilao
al., 20057 prospectiva sangue DPAK, GSTP1, SMAD8 DAP (= 0,001), ECAD,
p16 (= 0,001), MGMT
(= 0,004)
Dong et al., 40 Coorte Estmago HAI2 SPINT2 Hipermetilao
20108 retrospectiva HAI (= 0,004),
SPINT2
(< 0,001)
Kim et al., 285 Coorte Intestino MLH1, MINT1, MINT2, Hipermetilao
2010 9
prospectiva MINT31p16 , p14ARF,
INK4a
p16INK4a
CACNA1G, COX2, (< 0,0001), MINT31
DAPK, MGMT, APC (< 0,004)
Sinha et al., 38 Coorte Lngua p16 Hipermetilao
200910 prospectiva P16 (= 0,0361)
Taghavi et 50 Coorte Esfago p16 Hipermetilao
al., 201011 prospectiva (< 0,001)
Torng et al., 60 Coorte Ovrio IGFBP-3 Hipermetilao
200912 retrospectiva (< 0,05)
Kron et al., 232 Coorte Prstata HOXD3 Hipermetilao
2010 14
prospectiva (< 0,001)
Muggerud 854 Coorte Mama ABCB1, CDKN2A/ Hipermetilao
et al., retrospectiva p16INK4a, ESR1, FOXC1, ABCB1,
2010 15
GSTP1, IGF2, MGMT, FOXC1,GSTP1,
MLH1, PPP2R2B, MGMT, MLH1,
PTEN, RASSF1A PPP2R2B, PTEN,
RASSF1A (< 0,001)
Cretnik et 30 Coorte Pele no Patched No achou padro
al., 200716 prospectiva melanoma aberrante (> 0,05)
Tanemura 122 Coorte Pele WIF1,TFPI2, RASSF1A, Hipermetilao
et al., retrospectiva melanoma RARh2, SOCS1, GATA4 WIF1,TFPI2,
200917 RASSF1A (< 0,005)
INFLAMAO
Kang et al., 268 Coorte Estmago COX-2, DAP-kinase, Hipermetilao
200318 retrospectiva E-cadherin, GSTP1, DAP-kinase,
MGMT, hMLH1, p14, E-cadherinp14,
p16, THBS1, TIMP3, THBS1, TIMP3
RASSF1A (< 0,05)
Roach et 16 Caso-controle Articulao MMP3, MMP 9, Hipometilao
al., 200519 MMP13, ADAMTS-4 (< 0,005)
Oliveira et 70 Caso-controle Periodonto IL8 Hipometilao
al., 200920 (< 0,001)

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Para o uso seguro de frmacos que atuam no epigenoma,
necessrio que as pesquisas com essa abordagem se
intensifiquem, bem como os indivduos da pesquisa sejam
monitorados por um longo perodo de tempo.
Os resultados dos estudos epigenticos nos mostram
claramente que o perfil epigentico pode ser utilizado
no diagnstico de diversos tipos de cncer. Da mesma
forma, esse perfil pode tambm auxiliar no prognstico
da doena. Esse fato ainda controverso, mas uma
recente pesquisa mostrou que o perfil de metilao
pode ser uma ferramenta poderosa para a estratificao
clnica de uma doena, definindo assim sua biologia
e, consequentemente, seu prognstico25. Esses autores
estudaram o padro de metilao de 15 genes relacionados
leucemia mieloide e puderam classificar os subtipos da
doena baseados no perfil epigentico encontrado. Ainda,
os subtipos da doena, classificados de acordo com o perfil
de metilao, prediziam maior ou menor sobrevida do
paciente. No estudo anteriormente citado (Tabela 1), foi
verificada sobrevida menor em pacientes que apresentavam
hipermetilao no gene p16INK4a, em comparao ao perfil
dos outros genes estudados9. Outro estudo presente nessa
mesma tabela observou que a metilao do gene HOXD3
est relacionada alta recorrncia do cncer de prstata14.
O entendimento da epigentica tornou mais claro
o mecanismo pelo qual hbitos como fumar e beber,
dieta, meio ambiente e infeces afetam o DNA de
clulas tecido-especficas e alteram o comportamento das
clulas desse tecido. Estudos de metilao de DNA tm
emergido como um importante campo de pesquisa em
muitas doenas, se no todas, uma vez que a alterao do
padro de metilao pode modificar dramaticamente a
transcrio gnica.
Como foi visto, as pesquisas envolvendo metilao
de DNA tm focado o estudo de genes relacionados
ao desenvolvimento do cncer. Contudo, crescente o
interesse por estudos envolvendo doenas inflamatrias e,
ultimamente, o fator envelhecimento tem sido investigado.
CONCLUSO
Com base nos crescentes achados de alteraes
epigenticas em tumores, e no fato de que essas alteraes so
mais frequentes do que mutaes, os estudos epigenticos
so de grande importncia para o melhor entendimento do
desenvolvimento dessas doenas, classificao de subtipos,
descobertas de possveis marcadores para tumores e
desenvolvimento de terapias medicamentosas, uma
vez que essas alteraes so potencialmente reversveis,
ao contrrio das mutaes genticas. Ainda, o estudo
epigentico de doenas inflamatrias pode revelar possveis
vias de desenvolvimento do cncer.
Metilao de DNA
Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.
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 Metilao de DNA

Abstract
Introduction: Epigenetic is defined as the study of the mutations in DNA and histones that are heritable and do not
change the sequence of DNA bases. Histone mutations may include: methylation, phosphorylation and acetylation.
However, in the DNA molecule, only methylation occurs. It consists of the addition of a methyl group to the cytosine
that usually precedes the guanine (CpG dinucleotide), and is present mainly in gene promoter regions. The DNA
methylation participates in gene transcription, among other functions. Objective: The objective of this study was
to review the literature about cancer and its association with the aberrant methylation pattern, as well as the disease
prognosis and therapeutic results. Method: A complete review of the literature was carried out through electronic search
in the Pubmed database. The time period comprehended by the study was 2000 to 2010. The articles were selected by
accessibility, excluding reviews and research conducted on cell lines and animals. Results: The articles selected revealed
that several types of cancer are associated with aberrant methylation patterns. In addition, the methylation pattern
may help in the disease prognosis. Other studies show that methylation can be modulated by environmental factors
such as diet, smoking and drugs. Conclusion: Based on the fact that epigenetic changes are potentially reversible, the
importance of the epigenetic studies lies not only in better understanding cancer, but also in discovering the potential
tumor markers and developing drug therapies.
Key words: Neoplasms; DNA; Genes; Genetics; Inflammation; DNA Methylation

Resumen
Introduccin: La epigentica se define como el estudio de las modificaciones del ADN y las histonas que son heredables
y no alteran la secuencia de bases del ADN. Entre las modificaciones que las histonas pueden sufrir, encuentranse:
metilacin, fosforilacin y acetilacin. Sin embargo, en la molcula del ADN slo se produce la metilacin. Esta
consiste en la adicin de un grupo metilo en la citosina que generalmente precede una guanina (dinucletido CpG), y
est presente principalmente en las regiones promotoras de genes. La metilacin del ADN participa en la transcripcin
de genes, entre otras funciones. Objetivo: El objetivo de este estudio fue realizar una revisin de la literatura sobre
el cncer y su asociacin con el estndar alterado de metilacin, as como la asociacin con el pronstico de la
enfermedad y resultados teraputicos. Mtodo: Fue realizada una revisin integrativa de la literatura a travs de
bsqueda electrnica en la base de datos Pubmed. El periodo temporal considerado en el estudio fue desde 2000 hasta
2010. Los artculos fueron seleccionados teniendo en cuenta la accesibilidad, y excluyndose las revisiones y estudios
con lneas celulares y animales. Resultados: Los artculos seleccionados revelaron que muchos tipos de cncer se
asocian con estndares aberrantes de metilacin. Adems, el estndar de metilacin puede ayudar en el pronstico de
la enfermedad. Otros estudios muestran que la metilacin puede ser modulada por factores ambientales como dieta,
tabaquismo y medicamentos. Conclusin: Con base en el hecho de que los cambios epigenticos son potencialmente
reversibles, la importancia de los estudios epigenticos no slo reside en la mejor comprensin del cncer, as como en
el descubrimiento de potenciales marcadores tumorales y en el desarrollo de terapias medicamentosas.
Palabras clave: Neoplasias; ADN; Genes; Gentica; Inflamacin; Metilacin de ADN

Revista Brasileira de Cancerologia 2010; 56(4): 493-499 499