Fenilcetonuria

Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare a metabolismului aminoacidului fenilalamin (Phe) datorat

unui defect genetic care afecteaz activitatea enzimei fenilalanin-hidroxilaz (PAH).
Phenilalanina este un aminoacid esenial prezent in proteinele din dieta normal. n condiii
normale, o cantitate mic de Phe contribuie la sinteza de noi proteine, iar restul este hidroxilat la
tirozin (Tyr). Eficiena hidroxilrii este dependena de enzim fenilalalin-hidroxilaz si de
cofactorul tetrahidrobiopterin (BH4).
Prevelan:
prevelan globala a PKU: 1:20.000 de nou-nscui
prevelana la ras alb din Europa: 1:5.000-1:15.000
prevelana in Romnia 1:10.000 de nou-nscui
Etiologie
PKU este o afeciune genetic transmis autosomal recisiv. Gena care codific PAH este
localizat pe braul lung al cromozomului 12 (12q22-q24.1). PQU este asociat cu numeroase
mutaii (peste 850) ale PAH, dar cea mai frecvent mutaie care induce PQU clasic este R408W.
Fiziopatologie
n mod normal fenilalanina este transformat in tirozin prin intermediul sistemului de
hidroxilare care cuprinde fenilalanin-hidroxilaza (PAH), tetrahidrobiopterina (BH4) i enzimele
care servesc la regenerarea BH4. n PKU, fenilalanina si cataboliii si se acumuleaz in lichidele
organismului (plasm,lichid cefalorahidian, urin) n concentraii anormale. Concentraia tirozinei
este sczut comparativ cu cea a fenilalaninei.
Organul cel mai afectat este creierul. n apariia neurotoxicitaii in PKU sunt implicai
diferii factori: deficitul de tirozin i triptofan (care conduc la deficiene ale neurotransmitorilor
dopamin si serotonin), efectul concentraiilor crescute de Phe asupra transportului diferiilor
metabolii prin bariera hemato-encefalic, efectul unui deficit potenial de tirozin asupra
metabolismului.
n PKU netratat sunt afectate:
substana alba cerebral, leziunile acesteia fiind datorate demielinizrii;
substana cenuie cerebral, anomaliile acesteia pot explica apariia simptomelor n PKU:
lezarea cortexului motor i premotor ce poate afecta deteriorarea funciilor motorii i
reducerea volumetric a celulelor neuronale n talamus i hipocampus i poate explica
anomaliile mentale si cognitive.
Importana medico-social
n lipsa depistrii precoce, prin screening neonatal, imediat dup introducerea alimentaiei
hiperfenilalaninemia determin neurotoxicitate cu instalarea progresiv a retardului mental.
Criterii de diagnostic
Manifestri clinice
Copiii cu fenilcetonurie care provin din mame asimptomatice (heterozigote) sunt normali la
natere. Cei care provin din mame cu fenilcetonurie parial controlat metabolic pot prezenta la
natere: deficit de cretere, dismorfism facial, microencefalie, malformaii cardiace congenitale. n
condiiile existenei unui program naional de screening, copiii sunt depistai la natere cu valori
crescute ale fenilalaninei (peste 2 mg%) sunt confirmai.
n absena tratamentului sau a unui control metabolic cel putin parial, manifestrile clinice
apar la vrsta de 2-3 luni i constau n:
miros specific al urinei, de soarece;
varsturile,n formele severe, pot fi precoce i pot fi confundate cu cele din stenoza piloric;
rash seboreic si exematoid;
microcefalie;
examen neurologic: hipertonie, reflexe osteotentinoase vii, convulsii;
Copiii mari, netratai, sunt hiperactivi, atetozici, cu retard mental i tulburri de limbaj.
Aceste manifestri clinice in fenilcetonuria clasic ar trebuii sa nu apar la copii n condiiile
existenei unui program naional de screening i tratament al copiiilor depistai la natere cu
hiperfenilalaninemie.
Explorri diagnostice
Screening neontal: Determinarea fenilalaninei pe dry-spot din snge capilar pentru identificarea
copiiilor cu test pozitiv (fenilalanin mai mare de 2 mg %).
Confirmare diagnostic
Explorri minimale:
fenilalanina plasmatic;
tirozina plasmatic;
pterinele serice/ urinare i determinarea DHPR (dihidropterin ductaz) pe DRY-SPOT din
snge/ sau test de ncrcare cu BH4
Explorri obionale:
identificarea mutaiei genetice;
msurarea activitaii enzimei fenilalaninhidroxilaz;
este posibil diagnostic prenatal prin teste genetice din celule obinute prin biopsia vililor
corionici;
Forme de boal si criterii de diagnostic
Subtip HPA Activitate enzimatic Nivelul plasmatic al Toleran la Phe la
rezidual PAH Phe vrsta de 5 ani
PKU clasic < 1% > 1.2mol/L < 21 mg/kg/zi
PKU form uoar 1-3% 360-1.200 mol/L 21-50 mg/kg/zi
HPA non PKU/HPA > 3% < 360mol/L >115 mg/kg/zi
uoar

Profilaxie
Prevenirea complicaiilor invalidante la copiii cu fenilcetonurie se realizeaz prin depistare
precoce a bolii n cadrul screeningului neontal i tratament dietetic.
Conduita terapeutic
Tratament dietetic
1 Restricia proteinelor care conin Phe din alimentaie pe toat durata vieii. Aceasta se
realizeaz prin:
excluderea alimentelor cu coninut proteic crescut (carne i preparate din carne,
pete, ou, brnz, cacao, soia, cereale, alune, nuci, pine, paste finoase, sucuri cu
aspartam);
consumul n cantitate limitat a alimentelor cu coninut moderat de proteine (lapte,
iaurt, smntn, fric, orez, cartofi, morcovi, gulii, varz, conopid, spanac, roii,
ardei, castravei, portocale, banane, mere, avocado, pere, piersici);
consumul n cantiti normale de alimente cu un coninut redus de proteine cu Phe
(zahr, ulei, margarin, gem, miere, suc natural, amidon din porumb sau cartof, apa
mineral, ceai)
2 Completarea aportului de proteine, vitamine, minerale, calorii prin produs dietetice
speciale:
alimente medicament formule de lapte special/substituieni proteici fr fenilalanin,
mbogite cu tirozin
produse dietetice cu coninut proteic redus (paste finoase, fain, nlocuitor de ou)

Aportul de proteine i fenilalanin din alimentaie este n permanen cuantificat i este

calculat n funcie de tolerana pacientului. Tolerana la fenilalanin reprezint cantitatea de
fenilalanin din alimentaie care menine concentraia fenilalaninei din snge n intervalul de
referin (2-6mg). Tolerana dufer de la un pacient la altul i se stabilete prin tatonare.

Tratament medicamentos (Sapropterina)

Diclorhidratul de sapropterin este cofactor sintetic al enzimei PAH i acioneaz prin
creterea activitii enzimatice. Acesta se recomand copiilor cu PKU care sunt responsivi la
testarea cu sapropterin. Tratamentul conduce la creterea toleranei la fenilalanin, mbuntirea
complianei la tratamentul dietetic, relaxarea sau chiar eliminarea restriciilor dietetice.
Evoluie

Copiii cu PKU sunt monitorizai permanent prin determinarea fenilalaninei pe dry spot.
Ritmul monitorizrii variaz n funcie de vrst. Scopul este meninerea nivelului fenilalaninei n
intervalul de siguran (2-6 mg%), n funcie de aportul de fenilalanin tolerat. n plus, pacienii
sunt evaluai clinico-biologic periodic de o echip multidisciplinar (neurolog, psiholog, pediatru)
pentru depistarea altor semne de caren sau tulburri neruopsihice, de limbaj.
Complicaii
Tratamentul dietetic insuficient controlat sau nerespectat duce la pierderea controlului
metabolic al bolii, cu instalarea tulburrilor neuropsihice. Copiii mari, netratai, sunt hiperactivi,
atetozici, cu retard mental i motor, convulsii, tulburri de limbaj.