HARRISON MEDICINA

CARDIOVASCULARA

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
Harrisons Cardiovascular Medicine
Joseph Loscalzo
Copyright 2010 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

HARRISON. Medicin cardiovascular

Joseph Loscalzo
Copyright 2013 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

LOSCALZO, JOSEPH
Harrison Medicin cardiovascular / Joseph Loscalzo ;
trad. : Ion Radu Emanuel, Ana-Irina Gruescu. Bucureti :
Editura ALL, 2013
Bibliogr.
Index
ISBN 978-606-587-128-1

I. Ion, Radu Emanuel (trad.)

II. Gruescu, Ana-Irina (trad.)

616.12

Toate drepturile rezervate Editurii ALL.

Nicio parte din acest volum nu poate fi copiat
fr permisiunea scris a Editurii ALL.
Drepturile de distribuie n strintate aparin n exclusivitate editurii.
All rights reserved. The distribution of this book outside
Romania, without the written permission of ALL,
is strictly prohibited.
Copyright 2013 by ALL.

Editura ALL : Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3,

sector 6, cod 060512 Bucureti
Tel.: 021 402 26 00
Fax: 021 402 26 10
Distribuie : Tel.: 021 402 26 30; 021 402 26 33
Comenzi : comenzi@all.ro
www.all.ro

Redactare: Bianca Vasilescu

Tehnoredactare: Liviu Stoica
Corectur: Carmen Stoica
Design copert: Alexandru Novac

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
HARRISON
MEDICINA
CARDIOVASCULARA

Traducere de
Radu-Emanuel Ion i Ana-Irina Gruescu

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 Editori
ANTHONY S. FAUCI EUGENE BRAUNWALD
Chief, Laboratory of Immunoregulation; Distinguished Hersey Professor of Medicine,
Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group,
National Institutes of Health, Bethesda Brigham and Womens Hospital, Boston

DENNIS L. KASPER STEPHEN L. HAUSER

William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman,
Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Department of Neurology, University of California, San Francisco
Director, Channing Laboratory, Department of Medicine,
Brigham and Womens Hospital, Boston
J. LARRY JAMESON
Professor of Medicine;
DAN L. LONGO Vice President for Medical Affairs and Lewis
Scientific Director, National Institute on Landsberg Dean,
Aging, National Institutes of Health, Northwestern University Feinberg School of
Bethesda and Baltimore Medicine, Chicago

JOSEPH LOSCALZO
Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine,
Harvard Medical School ; Chairman, Department of Medicine ;
Physician-in-Chief, Brigham and Womens Hospital, Boston

iv
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 CUPRINS

Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii 13 Cateterizarea cardiac i angiografia

diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix Donald S. Baim
SECIUNEA I
SECIUNEA A III-A
INTRODUCERE N MEDICINA
TULBURRILE DE RITM CARDIAC
CARDIOVASCULAR
14 Principii de electrofiziologie . . . . . . . . . . . . . . . 122
1 Fiziologia sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . .2
Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald Gordon F.Tomaselli

2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare . . . . . . . . 18 15 Bradiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano Gordon F.Tomaselli

3 Abordarea pacientului cu posibil boal 16 Tahiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Francis Marchlinski
Eugene Braunwald
SECIUNEA A IV-A
SECIUNEA A II-A BOLILE INIMII
DIAGNOSTICUL BOLILOR
17 Insuficiena cardiac i cordul pulmonar . . . . . . 178
CARDIOVASCULARE
Douglas L. Mann
4 Disconfortul toracic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Thomas H. Lee 18 Transplantul cardiac i circulaia
asistat prelungit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
5 Dispneea i edemul pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 40 Sharon A. Hunt
Richard M. Schwartzstein
19 Boala cardiac congenital la adult . . . . . . . . . . 203
6 Hipoxia i cianoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 John S. Child
Eugene Braunwald
20 Valvulopatiile cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
7 Edemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Patrick OGara, Eugene Braunwald
Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo
21 Cardiomiopatia i miocardita . . . . . . . . . . . . . . 241
8 Palpitaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Joshua Wynne, Eugene Braunwald
Joseph Loscalzo
22 Boala pericardic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
9 Examinarea fizic Eugene Braunwald
a sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Robert A. ORourke, Eugene Braunwald 23 Tumorile i traumatismele cordului . . . . . . . . . . 265
Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci
10 Abordarea pacientului
cu un suflu cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 24 Manifestri cardiace ale bolilor sistemice . . . . . . 270
Patrick T. OGara, Eugene Braunwald Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci
11 Electrocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 25 Endocardita infecioas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Ary L. Goldberger Adolf W. Karchmer
12 Evaluarea cardiac prin metode imagistice 26 Reumatismul articular acut . . . . . . . . . . . . . . . 290
neinvazive : ecocardiografia, cardiologia nuclear Jonathan R. Carapetis
i RMN/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons, 27 Boala Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
James F. Glockner, A. Jamil Tajik Louis V. Kirchhoff
v
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
28 ocul cardiogen i edemul pulmonar . . . . . . . . . 302 38 Afeciunile aortei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
Judith S. Hochman, David H. Ingbar Mark A. Creager, Joseph Loscalzo
29 Colapsul cardiovascular, stopul cardiac 39 Bolile vasculare ale extremitilor . . . . . . . . . . . 454
i moartea subit de cauz cardiac . . . . . . . . . . 311 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo
Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos
40 Hipertensiunea pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 467
Stuart Rich
SECIUNEA A V-A
BOLI VASCULARE
SECIUNEA A VI-A
30 Patogeneza, profilaxia i tratamentul ATLAS CARDIOVASCULAR
aterosclerozei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Peter Libby 41 Atlas de electrocardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Ary L. Goldberger
31 Tulburrile metabolismului lipoproteinelor . . . . 335
Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs 42 Atlas de imagistic noninvaziv cardiac . . . . . . 495
Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons,
32 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 James F. Glockner, A. Jamil Tajik
Robert H. Eckel
43 Atlas de aritmii cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
33 Boala cardiac ischemic . . . . . . . . . . . . . . . . . 366 Ary L. Goldberger
Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn,
Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo 44 Atlas de revascularizare percutanat . . . . . . . . . . 517
Donald S. Baim
34 Angina instabil i infarctul miocardic
fr supradenivelare de segment ST . . . . . . . . . . 387 Anexe
Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald Valori de laborator de importan clinic . . . . . . 523
Alexander Kratz, Michael A. Pesce,
35 Infarctul miocardic cu supradenivelarea Daniel J. Fink
segmentului ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Elliott M. Antman, Eugene Braunwald Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 545
Charles Wiener, Gerald Bloomfield,
36 Intervenia coronarian percutanat . . . . . . . . . 414 Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer,
Donald S. Baim Adam Spivak
37 Boala vascular hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . 422 Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Theodore A. Kotchen

vi
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 COLABORATORI
ELLIOTT M. ANTMAN
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Samuel L.
Levine Cardiac Unit, and Senior Investigator, TIMI Study Group,
Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 33, 35]
ERIC H. AWTRY
Assistant Professor of Medicine, Boston University School of
Medicine, Boston [Capitolele 23, 24]
DONALD S. BAIM
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Vice
President, Chief Medical and Scientific Officer, Boston Scientific
Corporation, Natick [Capitolele 13, 36, 44]
GERALD BLOOMFIELD
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
EUGENE BRAUNWALD
Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical
School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Womens
Hospital, Boston [Capitolele 1, 3, 6, 7, 9, 10, 20, 21, 22, 33, 34, 35]
CYNTHIA D. BROWN
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
CHRISTOPHER P. CANNON
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate
Physician, Cardiovascular Division, Senior Investigator, TIMI Study
Group, Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolul 34]
JONATHAN R. CARAPETIS, MBBS
Director, Menzies School of Health Research; Professor, Charles
Darwin University, Australia [Capitolul 26]
AGUSTIN CASTELLANOS
Professor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, University
of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]
JOHN S. CHILD
Director, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center;
Streisand Professor of Medicine and Cardiology, David Geffen
School of Medicine at UCLA, Los Angeles [Capitolul 19]
WILSON S. COLUCCI
Thomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School of
Medicine; Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University
Medical Center, Boston [Capitolele 23, 24]
MARK A. CREAGER
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. Fireman
Scholar in Cardiovascular Medicine; Director,Vascular Center,
Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 38, 39]
ROBERT H. ECKEL
Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and
Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and
Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; Program
Director, Adult General Clinical Research Center, University of
Colorado at Denver and Health Sciences Center; Director Lipid
Clinic, University Hospital, Aurora [Capitolul 32]
Decedat
vii
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
DANIEL J. FINK
Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and
Surgeons, Columbia University, New York [Anexe]
J. MICHAEL GAZIANO
Chief, Division of Aging, Brigham and Womens Hospital; Director,
Massachusetts Veterans Epidemiology, Research and Information
Center (MAVERIC) and Geriatric Research, Education and Clinical
Center (GRECC), Boston VA Healthcare System; Associate Professor
of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 2]
THOMAS A. GAZIANO
Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate
Physician of Cardiovascular Medicine, Brigham and Womens
Hospital, Boston [Capitolul 2]
RAYMOND J. GIBBONS
Arthur M. and Gladys D. Gray Professor of Medicine, Mayo Clinic
College of Medicine; Consultant, Cardiovascular Diseases, Mayo
Clinic, Rochester [Capitolele 12, 42]
JAMES F. GLOCKNER
Assistant Professor of Radiology, Mayo Clinic College of Medicine,
Rochester [Capitolele 12, 42]
ARY L. GOLDBERGER
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director,
Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth
Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolele 11, 41, 43]
HELEN H. HOBBS
Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of Internal
Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern
Medical Center, Dallas [Capitolul 31]
JUDITH S. HOCHMAN
Harold Synder Family Professor of Cardiology; Clinical Chief, the
Leon H. Charney Division of Cardiology; New York University
School of Medicine; Director, Cardiovascular Clinical Research,
New York [Capitolul 28]
SHARON A. HUNT
Professor, Cardiovascular Medicine, Stanford University,
Palo Alto [Capitolul 18]
DAVID H. INGBAR
Professor of Medicine, Physiology & Pediatrics; Director, Pulmonary,
Allergy, Critical Care & Sleep Division; Executive Director, Center
for Lung Science & Health, University of Minnesota School of
Medicine; Co-Director, Medical ICU & Respiratory Care,
University of Minnesota Medical Center, Fairview [Capitolul 28]
ADOLF W. KARCHMER
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 25]
LOUIS V. KIRCHHOFF,
Professor, Departments of Internal Mediciene and Epidemiology,
University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans Affairs
Medical Center, Iowa City [Capitolul 27]
THEODORE A. KOTCHEN
Associate Dean for Clinical Research; Director, General Clinical
Research Center, Medical College of Wisconsin, Wisconsin
[Capitolul 37]
ALEXANDER KRATZ
Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University
College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core
Laboratory, Columbia University Medical Center, New York-
Presbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory,
New York [Anexe]
THOMAS H. LEE
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief Executive
Officer, Partners Community Health Care, Inc; Network President,
Partners Health Care, Boston [Capitolul 4]
PETER LIBBY
Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School;
Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Womens Hospital,
Boston [Capitolele 1, 30]
JOSEPH LOSCALZO
Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard
Medical School; Chairman, Department of Medicine, Physician-in-
Chief, Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 1, 7, 8, 33,
38, 39]
DOUGLAS L. MANN
Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics;
Chief, Section of Cardiology, Baylor College of Medicine,
St. Lukes Episcopal Hospital and Texas Heart Institute, Houston
[Capitolul 17]
FRANCIS MARCHLINSKI
Professor of Medicine; Director of Cardiac Electrophysiology,
University of Pennsylvania Health System, University of
Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 16]
ROBERT J. MYERBERG
Professor of Medicine and Physiology; AHA Chair in Cardiovascular
Research, University of Miami Miller School of Medicine, Miami
[Capitolul 29]
RICK A. NISHIMURA
Judd and Mary Morris Leighton Professor of Cardiovascular Diseases;
Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester
[Capitolele 12, 42]
PATRICK T. OGARA
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director,
Clinical Cardiology, Brigham and Womens Hospital, Boston
[Capitolele 10, 20]
viii
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
ROBERT A. OROURKE
Distinguished Professor of Medicine Emeritus, University of Texas
Health Science Center, San Antonio [Capitolul 9]
MICHAEL A. PESCE
Clinical Professor of Pathology, Columbia University College of
Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York
Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center,
New York [Anexe]
DANIEL J. RADER
Cooper-McClure Professor of Medicine, University of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 31]
STUART RICH
Professor of Medicine, Section of Cardiology, University of Chicago,
Chicago [Capitolul 40]
JOSHUA SCHIFFER
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment]
RICHARD M. SCHWARTZSTEIN
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Chair,
Pulmonary and Critical Care Medicine;Vice-President for Education,
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolul 5]
ANDREW P. SELWYN
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 33]
ADAM SPIVAK
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
A. JAMIL TAJIK
Thomas J. Watson, Jr., Professor; Professor of Medicine and Pediatrics;
Chairman (Emeritus), Zayed Cardiovascular Center, Mayo Clinic,
Rochester, Minnesota; Consultant, Cardiovascular Division, Mayo
Clinic, Scottsdale [Capitolele 12, 42]
GORDON F. TOMASELLI
David J. Carver Professor of Medicine,Vice Chairman, Department
of Medicine for Research, The Johns Hopkins University, Baltimore
[Capitolele 14, 15]
CHARLES WIENER
Professor of Medicine and Physiology;Vice Chair, Department of
Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
JOSHUA WYNNE
Executive Associate Dean, Professor of Medicine, University of
North Dakota School of Medicine and Health Sciences,
Grand Forks [Capitolul 21]
 PREFA
Bolile cardiovasculare sunt pe primul loc n ceea ce
privete cauzele de deces n Statele Unite ale Americii
i devin rapid o cauz major de deces n rile dezvol-
tate i n curs de dezvoltare. Progresele nregistrate n te-
rapia i prevenia bolilor cardiovasculare au mbuntit
n mod considerabil viaa pacienilor care sufer de aces-
te afeciuni comune, dar cu potenial devastator ; totui,
prevalena i factorii de risc pentru aceste afeciuni (n
mod special obezitatea n Statele Unite i fumatul n toat
lumea) continu s fie n cretere pe tot globul. Medicina
cardiovascular este, aadar, de importan crucial n ca-
drul medicinei interne.
Medicina cardiovascular este o subspecialitate vast
i ntr-o continu dezvoltare, care comprim un numr
de domenii specifice precum bolile coronariene, bolile
congenitale ale inimii, bolile aparatului valvular al inimii,
imagistica segmentelor cardiovasculare, electrofiziologia i
cardiologia intervenional. Multe dintre aceste domenii
necesit o tehnologie nou, care faciliteaz diagnosticul i
tratamentul. Natura ultraspecializat a acestor domenii n
cadrul cardiologiei i specializarea continu a cardiologilor
sunt argumente care susin importana unei nelegeri ct
mai vaste a medicinei cardiovasculare de ctre medicul in-
ternist, pentru a ajuta pacientul de-a lungul bolii i pentru
a putea face fa situaiilor ivite n cursul tratamentului.
Bazele tiinifice ale medicinei cardiovasculare au evo-
luat, de asemenea, rapid. Patogeneza molecular i baze-
le genetice ale multor afeciuni sunt acum cunoscute i,
cu aceste cunotine, diagnosticul i tratamentul devin din
ce n ce mai individualizate. Bolile cardiovasculare aparin
unor fenotipuri n mare msur complexe, iar aceast
complexitate structural i fiziologic rezum sistemele
genetice i moleculare intricate care stau la baza lor. Cu
ix
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
ct cunotinele despre aceste sisteme complexe se dez-
volt, oportunitatea de identificare a intelor terapeutice
unice crete i mai mult dect att, nscnd sperana ca n
viitor s existe mai multe intervenii definitive. Medicina
regenerativ este o alt arie a medicinei cardiovasculare
care se bucur de o descifrare rapid. Recunoaterea fap-
tului c inima adult uman se poate repara singur, dei
moderat, cu leziuni tipice, i c precursori ai celulelor car-
diace (celule stem) exist n miocard pentru a putea face
acest lucru este un progres captivant n acest domeniu.
Aceste concepte reprezint o paradigm complet nou ce
va revoluiona viitorul acestei subspecializri.
Harrison Medicin cardiovascular a fost creat avnd
n vedere importana medicinei cardiovasculare n ca-
drul medicinei interne, ct i rapiditatea cu care avan-
seaz bazele tiinifice ale acesteia. Scopul acestuia este
de a oferi cititorului o privire succint asupra domeniu-
lui medicinei cardiovasculare. Pentru a atinge acest scop
Harrison Medicin cardiovascular conine cele mai im-
portante capitole, relevante pentru medicina cardiovas-
cular, din lucrarea Harrison Principiile medicinei interne,
la care au contribuit experi de renume mondial n do-
meniu. Aceast lucrare este conceput nu numai pen-
tru medicii n curs de formare, dar i pentru clinicieni,
ali profesioniti n ngrijirea medical i pentru studenii
n medicin care caut s-i mbogeasc i s-i actua-
lizeze cunotinele n acest domeniu ce se schimb ra-
pid. Editorii au ncredere c aceast carte va mbogi
cunotinele cititorului n domeniu, ajutndu-l n proce-
sul continuu de autoeducare.
Dr. Joseph Loscalzo
 AVERTISMENT
Medicina este un domeniu aflat n permanent schimbare. Pe msur ce noi
lucrri de cercetare i experiene medicale practice ne mresc cunoaterea,
sunt necesare modificri ale tratamentelor medicamentoase. Autorii i edi-
torii acestei cri au verificat toate sursele considerate a fi de ncredere, n
efortul de a oferi informaii complete i n general n conformitate cu stan-
dardele acceptate n momentul publicrii. Cu toate acestea, avnd n vedere
posibilitatea existenei erorii umane sau a modificrii conceptelor tiinelor
medicale, nici autorul, nici editorul i nicio alt parte implicat n pregtirea
sau publicarea lucrrii curente nu pot garanta n totalitate c toate aspectele
sunt precise sau complete, i i declin orice responsabilitate pentru orice
eroare ori omisiune sau pentru rezultatele obinute din folosirea informaiilor
coninute de aceast lucrare. De aceea, cititorii sunt sftuii s verifice na-
inte de utilizare informaiile incluse n cutia fiecrui medicament, pentru a
fi siguri c datele coninute de lucrarea de fa sunt exacte i c nu au fost
realizate modificri n doza recomandat sau n contraindicaiile administrrii.
Aceste recomandri sunt n special importante n privina medicamentelor
noi sau folosite mai puin.

ntrebrile i rspunsurile din capitolul Recapitulare i autoevaluare au fost prelu-

ate din Wiener C., Fauci A. S., Braunwald E., Kasper D. L., Hauser S.L., Longo D. L.,
Jameson J. L., Loscalzo J. (editori) Bloomfield G., Brown C. D., Schiffer J., Spivak A.
(editori colaboratori). Harrisons Principles of Internal Medicine Self-Assessment and
Board Review, 17th ed. New York, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-149619-3.

Imaginile globale necesit o atenie sporit pentru a marca diferenele clinice i epidemiologice n practica
medical din ntreaga lume.

Imaginile genetice identific o problem medical cu o relaie genetic explicit.

x
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 SECIUNEA I

INTRODUCERE
N MEDICINA
CARDIOVASCULAR

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 CAPITOLUL 1
FIZIOLOGIA
SISTEMULUI CARDIOVASCULAR
Joseph Loscalzo Peter Libby
Vasele sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ultrastructura vaselor sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Originea celulelor vasculare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fiziologia celulelor vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Celula muscular neted vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Regenerarea vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Farmacogenomic vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bazele celulare ale contraciei cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ultrastructura cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VASELE SANGVINE
ULTRASTRUCTURA VASELOR SANGVINE
Vasele sangvine particip n mod continuu la home-
ostazie i contribuie la fiziopatologia tuturor afeciunilor
diferitelor sisteme de organe. Ca urmare, nelegerea
noiunilor fundamentale de fiziologie vascular este nece-
sar pentru nelegerea funcionrii normale a tuturor siste-
melor de organe i a mecanismelor implicate n numeroase
boli. Cele mai mici vase sangvine sunt capilarele, formate
dintr-un monostrat de celule endoteliale n vecintatea
crora sunt dispuse celule numite pericite, similare celulelor
musculare netede (Fig. 1-1A). Spre deosebire de situaia
ntlnit n cazul vaselor mai mari, la nivelul microvaselor
pericitele nu formeaz un strat continuu.Venele i arterele
au structur trilaminar (Fig. 1-1B-E). Intima este alctu-
it dintr-un strat de celule endoteliale, care se continu cu
endoteliul capilar. Partea central, numit tunic medie, este
compus din straturi de celule musculare netede ; n cazul
venelor, aceste straturi sunt n numr redus (Fig. 1-1B).
Tunica extern, numit adventice, este format din matrice
extracelular cu structur lax n care se gsesc dispersate
mastocite, fibroblati i terminaii nervoase. Arterele mai
mari au vascularizaie proprie, numit vasa vasorum, care
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
Eugene Braunwald
2 Procesul contractil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2 Activarea cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Controlul performanei i al debitului cardiac . . . . . . . . . . . . . . 13
3 Evaluarea funciei cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
5 Funcia diastolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
8 Metabolismul cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
8 Regenerarea esutului cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
8 Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
8
irig straturile externe ale tunicii medii. La majoritatea
venelor adventicea este mai groas dect intima.
Tonusul arteriolelor musculare are rol n reglarea presiu-
nii sangvine i a fluxului sangvin la nivelul diverselor paturi
arteriale. Tunica medie a acestor artere mai mici este relativ
groas comparativ cu adventicea (Fig. 1-1C). Tunica medie
a arterelor musculare de calibru intermediar este de aseme-
nea bine reprezentat (Fig. 1-1D). Aceste artere sunt afec-
tate frecvent de ateroscleroz. n cazul arterelor mari, elas-
tice, tunica medie este mult mai structurat, fiind alctuit
din benzi concentrice de celule musculare netede, cu dis-
punere continu, ntre care sunt dispuse straturi de matrice
extracelular bogat n elastin (Fig. 1-1E). La nivelul arte-
relor mai mari se observ clar o structur numit lamin
elastic intern, care formeaz o barier ntre intim i
medie. La exterior, tunica medie este delimitat de adven-
tice printr-o lamin elastic extern.
ORIGINEA CELULELOR VASCULARE
La om, intima arterial conine rare celule muscu-
lare netede dispuse sub stratul de celule endoteliale vascu-
lare. Originea embriologic a celulelor musculare netede
din diferite tipuri de artere difer. Unele celule musculare
netede localizate n paturile arteriale din jumtatea superi-
oar a corpului sunt derivate din creasta neural, pe cnd
2
 Pericit
Celul endotelial
A. Capilar
Lamin
elastic intern
Lamin
elastic extern
Adventice
D. Arter muscular mare
FIGURA 1-1
Reprezentare schematic a structurii diverselor tipuri de
vase sangvine. A. Capilarele sunt alctuite dintr-un tub endo-
telial aflat n contact cu o populaie discontinu de pericite. B.
Venele au de obicei tunic medie subire i adventice groas.
C. Arterele musculare mici au o tunic medie bine reprezentat.
arterele din jumtatea inferioar a corpului recruteaz n
timpul dezvoltrii celule musculare netede de la nivelul
structurilor mezodermice din vecintate, cum sunt somitele.
Dovezi recente sugereaz c mduva hematogen poate da
natere att la celule endoteliale, ct i la celule musculare
netede, mai ales n condiiile reparrii unor leziuni vascu-
lare. Capacitatea mduvei osoase de a participa la repararea
leziunilor monostratului endotelial contribuie la meninerea
sntii vaselor sangvine i conduce la afeciuni arteri-
ale atunci cnd funcionarea normal a acestui mecanism
este afectat de stimuli nocivi sau de senescen. Originea
exact a celulelor progenitoare endoteliale i mezenchimale
sau a celulelor stem precursoare acestora continu s fie un
domeniu de cercetare activ.
FIZIOLOGIA CELULELOR VASCULARE
Celula endotelial
Celula endotelial, elementul cheie al intimei vasculare,
ndeplinete numeroase funcii att n condiii normale,
ct i n diferite stri patologice. Rolul cel mai evident al
endoteliului vascular este cel de interfa ntre esuturi i
compartimentul sangvin. Ca urmare, endoteliul trebuie s
regleze n mod selectiv ptrunderea moleculelor i a celule-
lor n esuturi. n multe boli vasculare, precum ateroscleroza
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
3
CAPITOLUL 1
Celul muscular
neted vascular
B. Ven C. Arter muscular mic
Fiziologia sistemului cardiovascular
E. Arter elastic mare
D. Arterele musculare mari au tunic medie proeminent,
celulele musculare netede fiind incluse ntr-o matrice extra-
celular complex. E. Arterele elastice mari conin straturi
circulare de esut elastic, dispuse alternativ cu inele concen-
trice de celule musculare netede.
i hipertensiunea arterial, capacitatea celulelor endoteliale
de a funciona ca barier selectiv este afectat. Acest tip
de dereglare este ntlnit, de asemenea, n edemul pulmo-
nar i n alte situaii caracterizate prin permeabilitate capi-
lar crescut.
Endoteliul particip i la reglarea local a fluxului sang-
vin i a calibrului vascular. Diferite substane endogene
produse de celulele endoteliale, cum sunt prostaciclina, fac-
torul hiperpolarizant derivat din endoteliu i oxidul nitric
(NO), reprezint in vivo stimuli vasodilatatori fiziologici
cu aciune continu (Tabelul 1-1). Scderea produciei
sau intensificarea catabolismului NO influeneaz efec-
tul vasodilatator exercitat de endoteliu i contribuie la
vasoconstricia excesiv, prezent n diferite situaii patolo-
gice. Totodat, celulele endoteliale sintetizeaz ntr-o mani-
er controlat substane vasoconstrictoare cu poten mare,
cum este endotelina. n condiii patologice (de exemplu,
expunere excesiv la angiotensin II), celulele endoteliale
i celulele musculare netede produc n cantiti mari specii
reactive de oxigen, precum anionul superoxid (O2-), care
intensific stresul oxidativ local i inactiveaz NO.
Monostratul endotelial deine un rol central n proce-
sele inflamatorii activate n cadrul mecanismelor normale
de aprare ale organismului i n diferite stri patologice.
Endoteliul normal este rezistent la contactul prelungit cu
 4 TABELUL 1-1
FUNCIILE ENDOTELIALE N CONDIII NORMALE
I PATOLOGICE
SECIUNEA I
FENOTIP FENOTIP
HOMEOSTATIC DISFUNCIONAL
Vasodilataie Afectarea dilataiei,
Antitrombotic, vasoconstricie
profibrinolitic Protrombotic,
Antiinflamator antifibrinolitic
Introducere n medicina cardiovascular
Antiproliferativ Proinflamator
Antioxidant Proproliferativ
Prooxidant
leucocitele sangvine ; totui, cnd este activat de produi cu
origine bacterian (cum sunt endotoxinele) sau de cito-
kine proinflamatorii eliberate n cursul infeciilor sau al tra-
umatismelor, celulele endoteliale ncep s exprime o gam
larg de molecule de adeziune leucocitar la nivelul crora
se pot ataa diverse clase de leucocite. Se pare c celulele
endoteliale recruteaz n mod selectiv tipuri leucocitare dis-
tincte, n funcie de tipul strii patologice. Ansamblul mole-
culelor de adeziune i al chemokinelor generate n cursul
infeciilor bacteriene acute recruteaz predominant granu-
locite. n bolile inflamatorii cronice, precum tuberculoza
sau ateroscleroza, celulele endoteliale exprim molecule de
adeziune care recruteaz n special leucocite mononucle-
are, a cror acumulare este caracteristic n aceste afeciuni.
De asemenea, monostratul endotelial regleaz n mod
dinamic tromboza i hemostaza. Pe lng efectul vasodi-
latator, NO limiteaz activarea i agregarea plachetar. La
fel ca NO, prostaciclina produs de celulele endoteliale n
condiii normale reprezint un stimul vasodilatator i toto-
dat antagonizeaz activarea i agregarea plachetar. Celulele
endoteliale exprim pe suprafaa lor trombomodulin, care
leag trombina aflat la concentraii joase i inhib coagu-
larea prin activarea cii proteinei C, fapt care conduce la
creterea catabolismului factorilor de coagulare Va i VIIIa
(astfel nct combate formarea trombilor). Suprafaa celule-
lor endoteliale este acoperit cu glicozaminoglicani de tip
heparan sulfat, care alctuiesc un strat antitrombinic endo-
gen al patului vascular. Totodat, celulele endoteliale par-
ticip n mod activ la procesul de fibrinoliz i la reglarea
acestuia. Ele exprim receptori pentru activatorii plasmino-
genului i produc activator de tip tisular al plasminogenu-
lui. Prin generarea local de plasmin, monostratul endo-
telial normal stimuleaz liza trombilor n curs de formare.
Cnd sunt activate de citokine inflamatorii (de exem-
plu, endotoxine bacteriene, angiotensin II), celulele endo-
teliale pot produce n cantiti mari un inhibitor major al
fibrinolizei, numit inhibitorul de tip 1 al activatorilor plas-
minogenului (PAI-1 ; plasminogen activator inhibitor 1).
Aadar, n condiii patologice, celulele endoteliale pot chiar
stimula tromboza local, n loc de a o combate. Stimulii
inflamatori induc i expresia factorului tisular, un element
procoagulant cu poten mare, care contribuie la apariia
coagulrii intravasculare diseminate, ntlnite n sepsis.
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
De asemenea, celulele endoteliale sunt implicate n fizi-
opatologia a numeroase boli care includ o component
imunologic. Liza celulelor endoteliale mediat de com-
plement reprezint un exemplu de leziune tisular medi-
at imunologic. Celulele endoteliale din vasele alogrefelor
solide exprim antigene ale complexelor de histocompa-
tibilitate care sunt diferite de cele exprimate n organis-
mul gazd (nonself), astfel nct induc reacia de respin-
gere a grefei. Leziuni endoteliale mediate imunologic sunt
ntlnite i la pacienii cu purpur trombotic trombocito-
penic sau cu sindrom hemolitic uremic. Aadar, pe lng
rolul deinut n cadrul rspunsurilor imune nnscute, celu-
lele endoteliale particip activ att la rspunsul imun umo-
ral, ct i la rspunsul imun celular.
Un alt rol al celulelor endoteliale este reglarea creterii
celulelor musculare netede subiacente. Glicozaminoglicanii
de tip heparan sulfat, elaborai de celulele endoteliale au
rol antiproliferativ. Prin contrast, n urma expunerii la
diveri stimuli nocivi, celulele endoteliale au capacitatea de
a produce factori de cretere i substane chemoatractante,
cum este factorul de cretere derivat din plachete (PDGF),
care stimuleaz migrarea i proliferarea celulelor musculare
netede vasculare. Dereglarea produciei acestor molecule
stimulatoare ale creterii conduce la acumularea excesiv
de celule musculare netede, caracteristic bolilor arteriale
hiperplazice, cum sunt ateroscleroza i stenoza de stent.
Evaluarea clinic a funciei endoteliale
Funcia endotelial poate fi evaluat neinvaziv i inva-
ziv, iar de obicei aceasta se realizeaz prin msurarea
vasodilataiei dependente de endoteliu. Folosind agoniti
farmacologici sau mecanici, este stimulat eliberarea endo-
telial acut de efectori moleculari care modific tonusul
celulelor musculare netede subiacente. Funcia endoteli-
al poate fi evaluat invaziv prin folosirea unor substane
care cresc eliberarea endotelial de NO, cum sunt agonitii
colinergici acetilcolin i metacolin. Abordarea tipic pre-
supune msurarea cantitativ a variaiei diametrului arte-
relor coronare, ca rspuns la infuzia intracoronarian a
acestor ageni cu aciune rapid i timp de njumtire
scurt. Neinvaziv, funcia endotelial se evalueaz la nivelul
antebraului prin blocarea fluxului sangvin n artera brahi-
al folosind maneta tensiometrului, dup care maneta este
dezumflat i variaia fluxului i a diametrului arterial se
msoar ecografic (Fig. 1-2). Aceast abordare are la baz
modificarea eliberrii endoteliale de NO (dup reluarea
fluxului sangvin), secundar stresului mecanic vascular, pre-
cum i eliberarea (tranzitorie) de adenozin din esuturile
ischemice ale antebraului.
n mod normal, variaia diametrului vascular, detectat
prin aceste abordri invazive i neinvazive, este de aproxi-
mativ 10%. La persoanele cu ateroscleroz sau cu factori
de risc pentru ateroscleroz (n special hipertensiune arte-
rial, hipercolesterolemie, diabet zaharat i fumat), evalua-
rea poate detecta disfuncia endotelial, definit ca variaie

B Flux iniial Hiperemie
FIGURA 1-2
Evaluarea funciei endoteliale in vivo folosind maneta
tensiometrului pentru a opri i a relua fluxul arterial. Dup
dezumflarea manetei, variaiile diametrului (A) i ale fluxului
sangvin (B) la nivelul arterei brahiale se monitorizeaz cu aju-
torul unei sonde ecografice (C). (Reprodus cu permisiunea lui
J. Vita, MD)
mai mic a diametrului arterial i, n cazuri extreme, rs-
puns vasoconstrictor paradoxal, secundar aciunii directe a
agonitilor colinergici asupra tonusului celulelor musculare
netede vasculare.
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
CELULA MUSCULAR NETED 5
VASCULAR
Celulele musculare netede vasculare reprezint tipul
CAPITOLUL 1
celular principal al tunicii medii i contribuie activ la fizi-
ologia i fiziopatologia vascular. Contracia i relaxarea
celulelor musculare netede de la nivelul arterelor muscu-
lare controleaz presiunea sangvin, deci regleaz fluxul
sangvin regional i postsarcina ventricular (vezi mai jos).
Tonusul vasomotor al venelor, aflat sub controlul tonusu-
Fiziologia sistemului cardiovascular
lui celulelor netede vasculare, regleaz capacitana arborelui
venos i influeneaz presarcina ambelor ventricule. Celulele
musculare netede din peretele vaselor mature se replic rar.
Aceast stare de repaus homeostatic a celulelor musculare
netede dispare n cazul leziunilor arteriale sau al activrii
inflamatorii. Proliferarea i migrarea celulelor musculare
netede arteriale pot contribui la apariia stenozelor arteri-
ale din ateroscleroz, la remodelarea arteriolar care susine
i propag hipertensiunea i la rspunsul arterial hiperplazic,
secundar leziunilor arteriale produse prin angioplastie sau
montare de stent. La nivelul circulaiei pulmonare, migrarea
i proliferarea celulelor musculare netede contribuie decisiv
la modificrile patului vascular pulmonar care se instaleaz
progresiv ca rspuns la strile de flux sangvin crescut n
mod susinut, cum se ntmpl n unturile stnga-dreapta.
Acest tip de afectare vascular pulmonar reprezint un
obstacol major pentru tratamentul multor pacieni aduli,
cu boli cardiace congenitale.
De asemenea, celulele musculare netede secret cea mai
mare parte a matricei extracelulare. Producia excesiv de
colagen i glicozaminoglicani contribuie la remodelarea
arterial i la alterarea fiziologic i biomecanic a artere-
lor afectate de hipertensiune arterial sau ateroscleroz. n
arterele elastice mari, elastina produs de celulele musculare
netede vasculare este important att pentru meninerea
structurii arteriale normale, ct i din punct de vedere
hemodinamic. Capacitatea arterelor mari, cum este aorta,
de a stoca energia cinetic eliberat n sistol asigur perfu-
zia tisular n cursul diastolei. Creterea rigiditii pereilor
arteriali, asociat cu senescena sau cu diferite stri patolo-
gice, se manifest prin creterea presiunii pulsului i a post-
sarcinii ventriculului stng i reprezint un factor de pro-
gnostic negativ.
Precum celulele endoteliale, celulele musculare netede
vasculare nu doar rspund la stimulii vasomotori sau infla-
matori elaborai de alte tipuri celulare, ci pot servi i ca
surs a unor astfel de stimuli. De exemplu, n urma sti-
mulrii de ctre endotoxine bacteriene, celulele musculare
netede produc cantiti mari de citokine proinflamatorii,
cum este interleukina 6, precum i cantiti mai mici de
numeroi ali mediatori proinflamatori. La fel ca celulele
endoteliale, celulele musculare netede arteriale elibereaz
n urma activrii inflamatorii mediatori protrombotici,
cum sunt factorul tisular, proteina antifibrinolitic PAI-1 i
alte molecule care moduleaz tromboza i fibrinoliza. De
asemenea, celulele musculare netede pot sintetiza factori
 6 NE, ET-1, AngII
SECIUNEA I
VDCC
PIP2 PLC G pGC
SR
RhoA
DAG
Introducere n medicina cardiovascular
IP3R
RyrR
IP3
PKC Calcium
Rho
Kinase
MLCK
Caldesmon
Calponin
MLCP
FIGURA 1-3
Reglarea concentraiei calciului citoplasmatic n celulele
musculare netede vasculare i contracia dependent de
activitatea ATPazic a actomiozinei. NE, norepinefrin ;
ET-1, endotelin-1 ; AngII, angiotensin II ; PIP2, fosfatidilino-
zitol 4,5-bifosfat ; PLC, fosfolipaz C ; DAG, diacilglicerol ; G,
protein G ; VDCC, canal de calciu reglat de voltaj (voltage-
dependent calcium channel) ; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat ; PKC,
de cretere cu efect autocrin, care amplific rspunsurile
hiperplazice la leziunile arteriale.
Fiziologia celulelor musculare netede
vasculare
Una dintre principalele funcii ale celulelor muscu-
lare netede vasculare este meninerea tonusului vascu-
lar. Contracia acestor celule este stimulat de creterea
concentraiei calciului citoplasmatic prin influx la nivelul
membranei plasmatice i prin eliberare din depozitele intra-
celulare (Fig. 1-3). Canalele de calciu tip L reglate de voltaj
se deschid n momentul depolarizrii membranare, care este
controlat de pompe ionice energodependente (de exem-
plu, Na+,K+-ATPaza) i de canale ionice (de exemplu, cana-
lele de Ca2+ sensibile la K+).Variaiile locale ale concentraiei
citoplasmatice a calciului, numite impulsuri de calciu (calcium
sparks), sunt consecina influxului de calciu prin canale
de calciu reglate de voltaj, care determin activarea coor-
donat a canalelor de calciu sensibile la ryanodin, dis-
puse n grupuri la nivelul reticulului sarcoplasmic (vezi mai
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
NO ANP
Beta-
Agonist
K+ Ch Na-K ATPase
G AC
sGC GTP ATP
cGMP cAMP
PKG PKA
Plb
ATPase
protein-kinaz C ; SR, reticul sarcoplasmic ; NO, oxid nitric ;
ANP, peptid natriuretic atrial ; pGC, guanilat ciclaz inso-
lubil ; AC, adenilat ciclaz ; sGC, guanilat ciclaz solubil ;
PKG, protein-kinaz G ; PKA, protein-kinaz A ; MLCK, kinaza
lanului uor al miozinei (myosin light chain kinase) ; MLCP,
fosfataza lanului uor al miozinei (myosin light chain phos-
phatase). (Modificat din B. Berk, n Vascular Medicine, ed. 3,
p. 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006)
jos). Impulsurile de calciu amplific mecanismul direct de
cretere a calciului citoplasmatic i totodat acioneaz indi-
rect prin activarea canalelor de clor. De asemenea, impul-
surile de calciu reduc contractilitatea prin activarea canale-
lor de K+ cu conductan nalt sensibile la calciu, acest efect
determinnd hiperpolarizarea membranei celulare i limi-
tarea consecutiv a influxului citoplasmatic de calciu prin
canalele membranare de Ca2+ reglate de voltaj.
Concentraia intracelular a calciului este crescut i de
agoniti biochimici care acioneaz la nivelul receptorilor
specifici i determin activarea fosfolipazei C, sub aciunea
creia fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatul este hidrolizat cu
generare de diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat
(IP3). Aceti produi derivai din lipidele membranare acti-
veaz protein-kinaza C i determin creterea concentraiei
intracitoplasmatice a calciului. n plus, IP3 acioneaz la
nivelul receptorilor specifici, localizai n membrana reticu-
lului sarcoplasmic i crete efluxul de calciu din acest depo-
zit intracelular.
Contracia celulelor musculare netede vasculare este
controlat n principal de gradul fosforilrii lanului uor al
miozinei, care n repaus depinde de echilibrul ntre aciunile
MLCK i MLCP (kinaza i respectiv fosfataza lanului uor
al miozinei). Calciul activeaz MLCK prin formarea com-
plexului calciu-calmodulin ; n urma fosforilrii lanului
uor al miozinei de ctre aceast kinaz, activitatea ATPazic
a miozinei crete i contracia poate fi susinut. MLCP
defosforileaz lanul uor al miozinei, cu reducerea con-
secutiv a activitii ATPazice a miozinei i a forei con-
tractile. Rho kinaza fosforileaz la treonina din poziia 695
(thr695) subunitatea de legare la miozin a MLCP, iar ca
urmare inhib activitatea fosfatazic a MLCP i crete sensi-
bilitatea aparatului contractil la ionii de calciu. La rndul ei,
Rho kinaza este activat de RhoA, o GTPaz cu greutate
molecular mic, a crei activitate este crescut de facto-
rii care stimuleaz schimbul ribonucleotidelor guanozinice
ataate de GTPaze (GEFs ; cresc rata de nlocuire a GDP cu
GTP, reactivnd aceste enzime) i diminuat de proteinele
care stimuleaz activitatea GTPazic a enzimei (GAPs ; cresc
timpul n care enzima este inactiv, adic legat de GDP).
Att AMP ciclic (AMPc), ct i GMP ciclic (GMPc)
determin relaxarea celulelor musculare netede vascu-
lare, acionnd prin mecanisme complexe. Beta-agonitii
i exercit efectul prin intermediul receptorilor speci-
fici cuplai cu proteine G, care mediaz activarea adeni-
lat-ciclazei i deci conversia ATP n AMP ciclic ; guanilat
ciclaza este activat de NO direct i de peptidul natriu-
retic atrial indirect, prin intermediul receptorilor speci-
fici cuplai cu proteine G, efectul fiind conversia GTP n
GMP ciclic. Aceti mediatori (AMPc i GMPc) activeaz
la rndul lor protein-kinaza A i respectiv protein-kinaza
G, care inactiveaz MLCK i reduc astfel tonusul celulelor
musculare netede vasculare. n plus, protein-kinaza G poate
interaciona direct cu subunitatea de legare la miozin a
MLCP (fosfataza lanului uor al miozinei), efectul fiind
creterea activitii fosfatazice i scderea tonusului vascu-
lar. Totodat, n celulele musculare netede vasculare NO
activeaz mai multe mecanisme care determin reducerea
mediat de protein-kinaza G a concentraiei citoplasma-
tice a calciului, cum sunt : inactivarea dependent de fosfo-
rilare a enzimei RhoA ; scderea formrii de IP3 ; fosforilarea
substratului cGMP-kinazei asociat receptorului pentru IP3,
cu inhibiia consecutiv a funciei acestui receptor ; fosfo-
rilarea fosfolambanului, care determin creterea activitii
Ca2+-ATPazelor intracelulare i astfel intensific transportul
calciului n reticulul sarcoplasmic ; i stimularea dependent
de protein-kinaza G a activitii Ca2+-ATPazei din mem-
brana celular, probabil prin activarea Na+,K+-ATPazei sau
prin hiperpolarizarea membranei celulare, secundar activ-
rii canalelor de calciu sensibile la K+.
Controlul tonusului celulelor musculare
netede vasculare
Tonusul celulelor musculare netede vasculare este guver-
nat de sistemul nervos autonom i de endoteliu, care acio-
neaz prin intermediul unor reele de control foarte bine
reglate. Neuronii autonomi strbat adventicea i ptrund n
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
tunica medie, unde moduleaz tonusul celulelor musculare 7
netede ca rspuns la stimularea baroreceptorilor i chemo-
receptorilor din arcul aortic i din corpii carotidieni, pre-
CAPITOLUL 1
cum i ca rspuns la stimularea termoreceptorilor tegumen-
tari. Aceste componente reglatorii formeaz arcuri reflexe
cu aciune rapid a cror activitate este modulat de impul-
suri centrale, generate ca reacie la diverse impulsuri sen-
zoriale (olfactive, vizuale, auditive, tactile) sau emoionale.
Reglarea autonom a tonusului vascular este mediat de trei
clase de nervi : simpatici, ai cror neurotransmitori princi-
Fiziologia sistemului cardiovascular
pali sunt epinefrina i norepinefrina ; parasimpatici, avnd ca
neurotransmitor principal acetilcolina ; i nonadrenergici/
noncolinergici, o clas care include dou subgrupuri nervi
nitrergici, cu neurotransmitor principal NO i nervi pepti-
dergici, ai cror neurotransmitori principali sunt substana
P, peptida intestinal vasoactiv (VIP), peptida nrudit gene-
tic cu calcitonina (CGRP = calcitonin gene-related pep-
tide) i ATP.
Fiecare dintre aceti neurotransmitori acioneaz prin
intermediul unor receptori specifici exprimai de celulele
musculare netede vasculare i moduleaz nivelul calciu-
lui intracelular, deci tonusul contractil. Norepinefrina acti-
veaz receptorii D i epinefrina activeaz receptorii D i E
(receptori adrenergici) ; de obicei norepinefrina activeaz
receptori postsinaptici D1 n arterele mari i receptori
postsinaptici D2 n arterele mici i n arteriole, producnd
vasoconstricie. Celulele musculare netede din majorita-
tea vaselor sangvine exprim receptori E2-adrenergici i
rspund la E-agoniti prin relaxare mediat de AMP ciclic.
Acetilcolina eliberat din neuronii parasimpatici se leag
de receptori muscarinici (exist cinci subtipuri, M1-5)
exprimai de celulele musculare netede vasculare, produ-
cnd vasorelaxare. n plus, NO crete eliberarea de acetil-
colin din neuronii presinaptici, care la rndul ei stimuleaz
eliberarea endotelial de NO. Neuronii nitrergici elibe-
reaz NO produs de NO sintetaz, determinnd relaxa-
rea celulelor musculare netede vasculare prin mecanismele
dependente i independente de GMP ciclic descrise mai
sus. Toi neurotransmitorii peptidergici au efect vasodi-
latator intens, reducnd tonusul vascular n mod direct sau
prin eliberarea endotelial de NO.
Endoteliul moduleaz tonusul musculaturii netede vas-
culare prin eliberarea direct a mai multor efectori pre-
cum NO, prostaciclin i factor hiperpolarizant derivat din
endoteliu (care produc vasodilataie) i endotelin (care
produce vasoconstricie). Eliberarea acestor substane este
stimulat de factori mecanici (stres parietal, variaii ciclice
ale calibrului vascular) i de mediatori biochimici (agoniti
purinergici, agoniti muscarinici, agoniti peptidergici),
acetia din urm acionnd prin intermediul unor recep-
tori endoteliali specifici fiecrei clase.
Pe lng aceti modulatori locali, cu efect paracrin,
tonusul musculaturii netede vasculare poate fi influenat i
de mediatori circulani precum norepinefrin i epinefrin,
vasopresin, angiotensin II, bradikinin sau peptide natri-
uretice (ANP, BNP, CNP, DNP), dup cum a fost prezen-
tat mai sus.
 8 REGENERAREA VASCULAR funciei vasculare, precum i asupra enzimelor hepatice care
metabolizeaz medicamentele vasoactive. Polimorfismele
Creterea unor vase sangvine noi se poate produce ca genetice asociate cu diferene de rspuns vascular au adese-
rspuns la situaii precum hipoxia cronic sau ischemia tisu-
SECIUNEA I

ori (dar nu ntotdeauna) legtur cu variabilitatea activitii

lar. Diveri factori de cretere, cum este factorul de cretere
al endoteliului vascular (VEGF), activeaz o cascad de
semnalizare care stimuleaz proliferarea endotelial i for-
marea de structuri tubulare, proces numit angiogenez. Acest
proces st la baza dezvoltrii reelelor vasculare colaterale
din miocardul ischemic i este iniiat de activarea selectiv
Introducere n medicina cardiovascular
unor enzime sau a expresiei unor receptori specifici. Unele
dintre aceste polimorfisme par a fi distribuite difereniat n
funcie de etnie sau gen. n Tabelul 1-2 sunt trecute n
revist polimorfismele recent identificate, care stau la baza
diferenelor de farmacogenetic vascular.

a celulelor progenitoare endoteliale, care pot fi deja pre-

zente n peretele vascular sau pot avea originea n mduva
hematogen i se acumuleaz n esutul ischemic corespun-
ztor unei artere obstruate sau cu stenoz sever. n mod
normal, la mamifere nu se produce arteriogenez adev-
rat (adic formarea unui vas sangvin alctuit din toate cele
trei straturi). Descoperiri recente ale factorilor moleculari
importani n acest proces i a unor celule progenitoare care
pot iniia i finaliza dezvoltarea de novo a vaselor sangvine
reprezint un domeniu de cercetare care progreseaz rapid.
FARMACOGENOMIC VASCULAR
n ultima decad s-au nregistrat progrese considera-
bile n definirea diferenelor genetice care stau la baza varia-
bilitii individuale a rspunsurilor farmacologice. Muli
investigatori i-au orientat eforturile n direcia receptori-
lor i a enzimelor asociate cu modularea neuroumoral a
BAZELE CELULARE
ALE CONTRACIEI CARDIACE
ULTRASTRUCTURA CARDIAC
Aproximativ trei sferturi din masa ventricular este
reprezentat de celule musculare striate (miocite), cu lun-
gime de 60-140 m i diametru de 17-25 m (Fig. 1-4A).
Fiecare celul conine multiple structuri alungite cu aspect
striat (miofibrile) i dispunere longitudinal, compuse din
structuri repetitive numite sarcomere. Citoplasma din-
tre miofibrile conine ali constitueni celulari, cum sunt
nucleul unic localizat central, numeroase mitocondrii i
reticulul sarcoplasmic (un sistem membranar intracelular).
Sarcomerul, unitatea structural i funcional a con-
traciei, este delimitat de dou linii ntunecate adiacente,
numite linii Z. Distana dintre dou linii Z succesive
depinde de gradul de contracie sau alungire a muchiului

TABELUL 1-2
POLIMORFISME GENETICE ASOCIATE CU FUNCIONAREA VASCULAR I CU RISCUL DE BOAL

GENA DE INTERES MODIFICAREA PREZENT N IMPLICAII CLINICE

ALELA POLIMORF

Receptori D-adrenergici
  D-1A
  D-2B
  D-2C
Enzima de conversie a
angiotensinei (ACE =
angiotensin converting
enzyme)
Receptorul tip I al angio-
tensinei II
Receptori E-adrenergici
  E-1
  E-2
Receptor tip B2 pentru
bradikinin
Sintetaza endotelial a
oxidului nitric (eNOS)
Not : CHD, boal cardiac coronarian ; CMD, cardiomiopatie dilatativ ; IC, insuficien cardiac ; IM, infarct miocardic.
Surs : adaptat dup B. Schaefer et al. : Heart Dis 5 :129, 2003.
Arg492Cys Niciuna
Glu9/G1712 Creterea incidenei CHD
A2cDcl3232-325 Diferene etnice n riscul de hipertensiune arterial sau
insuficien cardiac
Polimorfism de inserie/deleie la nivelul Alela D sau genotipul DD se asociaz cu rspuns crescut
intronului 16 la inhibitorii ACE ; datele referitoare la creterea riscului de
boal cardiac aterosclerotic i de hipertensiune arteri-
al sunt inconsistente
1166AoC Ala-Cys Creterea rspunsului la angiotensin II i creterea riscu-
lui de hipertensiune arterial asociat cu sarcina
Ser49Gly Creterea frecvenei cardiace i a riscului de CMD
Arg389Gly Creterea riscului de IC la persoanele de ras neagr
Arg16Gly Hipertensiune arterial familial, creterea riscului de obe-
zitate
Glu27Gln Hipertensiune arterial la persoanele de ras alb cu dia-
bet zaharat de tip 2
Thr164Ile Scderea afinitii receptorilor pentru agoniti i prognos-
tic rezervat la cei cu IC
Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21Met Creterea riscului de hipertensiune arterial la persoanele
din anumite grupuri etnice
Secvene nucleotidice repetate prezente Creterea incidenei IM i a trombozei venoase
n intronii 4 i 13, Glu298Asp
Thr785Cys Apariie precoce a bolii coronariene

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 9
MIOFIBRIL

CAPITOLUL 1
A
Miocit 10 m

Ca2
ptrunde n celul

Na Ca2

Fiziologia sistemului cardiovascular

Pomp de schimb
SR Ioni Ca2 cu efect
Ca2
declanator
MIOFIBRIL
Ca2 Tubul T

Ca2 este eliminat

M I O CI T

Ca2 din celul

RIE
CO ITO-
MIOFI-
LIBER
ND

SR
M

BRIL

Contracie Relaxare

MIOFI Sistol
BRIL

B
Z

C Diastol

Cap miozinic
Titin
Miozin

Z Actin M 43 nm
D

FIGURA 1-4 ptruns n celul de la exterior este eliminat predominant

A. Miocite ramificate care formeaz miofibrilele cardiace. B.
Rolul critic al variaiei concentraiei citosolice a ionilor de
calciu [Ca 2+]. Ionii de Ca 2+ sunt reprezentai schematic cum
ptrund n celul printr-un canal de calciu deschis ca rs-
puns la sosirea undei de depolarizare propagate de-a lungul
sarcolemei. Acetia declaneaz eliberarea Ca 2+ din depo-
zitele reticulului sarcoplasmic (SR), ceea ce crete supli-
mentar concentraia citosolic a Ca 2+ i iniiaz astfel ciclul
contracie-relaxare. n final, cantitatea mic de Ca 2+ care a
prin activitatea pompei de schimb Na+/Ca 2+, pompele sar-
colemice de Ca 2+ fiind mai puin implicate n acest proces.
Gradul variabil de suprapunere a filamentelor de actin cu
cele de miozin este ilustrat n sistol (B), cnd concentraia
calciului este maxim, i n diastol (C), cnd concentraia
calciului este minim. D. Capetele moleculelor de miozin,
localizate la nivelul filamentelor groase, interacioneaz cu
filamentele de actin. (Dup L. H. Opie, Heart Physiology,
cu permisiune. Copyright L. H. Opie, 2004.)

i variaz ntre 1,6 i 2,2 m. La interiorul sarcomerului se
observ benzi luminoase dispuse alternativ cu benzi ntu-
necate, caracteristic ce confer fibrelor miocardice aspec-
tul striat vizibil la microscopul optic. n centrul sarcome-
rului este o band ntunecat cu lungime constant (1,5
m) numit band A, care se nvecineaz cu dou benzi
luminoase de lungime variabil, numite benzi I. La fel
ca n cazul muchiului scheletic, sarcomerele miocardice
conin dou tipuri de miofilamente care se ntreptrund.
Filamentele groase, compuse predominant din miozin,
sunt localizate la nivelul benzii A. Acestea au grosimea de
circa 10 nm (100 ) i sunt efilate la capete. Filamentele
mai subiri, compuse predominant din actin, pornesc de
la linia Z i traverseaz banda I ptrunznd n banda A. Au
grosimea de aproximativ 5 nm (50 ) i lungimea de 1
m. Aadar, filamentele subiri se suprapun cu cele groase
numai la nivelul benzii ntunecate (banda A), pe cnd
banda luminoas (banda I) conine doar filamente subiri.
Examinarea la microscopul electronic evideniaz n ben-
zile A prezena unor puni care unesc filamentele groase cu

http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
 10 cele subiri ; acestea reprezint capetele miozinei (vezi mai
jos) aflate n contact cu filamentele de actin.
SECIUNEA I
PROCESUL CONTRACTIL
La baza modelului filamentelor glisante pentru contrac-
ia muscular st observaia fundamental c lungimea fila-
mentelor groase i a celor subiri rmne constant n cursul
contraciei i al relaxrii. n momentul contraciei filamen-
Introducere n medicina cardiovascular
tele de actin ptrund mai mult n banda A. Pe tot parcur-
sul acestui proces lungimea benzii A rmne constant, n
timp ce benzile I se scurteaz i liniile Z se apropie ntre ele.
Molecula de miozin este o protein fibroas asimetric,
cu structur complex i mas molecular de aproximativ
500 000 Da ; are o poriune liniar cu lungimea de circa
150 nm (1 500 ), la captul creia se gsete o poriune
globular (capul miozinic). Aceste regiuni globulare for-
meaz puni ntre moleculele de miozin i cele de actin
ATP
1. Hidroliz ATP
Conguraie relaxat
A Actin
4. Separarea
actinei de miozin
ATP
ADP
3. Disocierea
Complex rigid
C D
FIGURA 1-5
Patru etape ale contraciei i relaxrii muchiului car-
diac. n miocardul relaxat (A), legarea ATP de punile trans-
versale determin separarea capetelor miozinice de fila-
mentele de actin. Etapa 1. Domeniul ATPazic al capului
miozinic hidrolizeaz ATP-ul ataat, iar energia chimic
a nucleotidei este transferat ctre puntea transversal,
care astfel devine activat (B). Cnd concentraia citoso-
lic a Ca2+ este sczut, cum se ntmpl n muchiul rela-
xat, reacia nu se poate desfura, deoarece tropomiozina
i complexul troponinic de pe filamentul subire blocheaz
interaciunea situsurilor active ale actinei cu punile trans-
versale. Ca urmare, dei punile transversale sunt activate,
acestea nu pot interaciona cu actina. Etapa 2. Legarea
Ca2+ de troponina C conduce la expunerea situsurilor active
ale filamentelor subiri, astfel nct punile transversale ale
miozinei interacioneaz cu actina i formeaz un complex
activ (D) n care energia provenit din ATP este reinut n
http://www.all.ro/carte/harrison-medicina-cardiovasculara.html
i posed activitate ATPazic. Miofilamentul gros este com-
pus din aproximativ 300 de molecule de miozin suprapuse
n sens longitudinal, cu poriunile liniare dispuse ordo-
nat, polarizat, i poriunile globulare proiectate la exterior
pentru a putea interaciona cu actina i genera astfel fora
necesar scurtrii sarcomerului (Fig. 1-4B).
Actina are mas molecular de aproximativ 47 000
Da. Filamentul subire este alctuit din dou lanuri for-
mate din molecule de actin, dispuse elicoidal unul n
jurul celuilalt sub forma unui dublu helix i susinute de
o molecul mai mare, numit tropomiozin. Pe fiecare ast-
fel de filament se gsesc la intervale regulate grupuri de
proteine reglatorii numite troponine (C, I i T) (Fig. 1-5).
Spre deosebire de miozin, actina nu are activitate enzi-
matic intrinsec, dar se combin reversibil cu miozina
n prezena ATP i Ca2+. Ionii de calciu activeaz dome-
niul ATPazic al miozinei, crescnd rata de scindare a ATP,
sursa de energie pentru contracie (Fig. 1-5). Activitatea
ADP
Pi
Conguraie relaxat i activat
B Actin
2. Formarea
complexului activ
Pi
ADP
ADP
Complex activ
structura punii transversale, a crei orientare nc nu s-a
modificat. Etapa 3. Muchiul se contract cnd ADP diso-
ciaz de puntea transversal. Aceast etap conduce la for-
marea unui complex rigid cu energie sczut (C), n care
energia obinut din ATP a fost utilizat pentru efectuarea de
lucru mecanic (micarea de baleiere a punii transversale).
Etapa 4. Puntea transversal revine la starea de repaus, iar
ciclul se ncheie cnd o nou molecul de ATP se leag de
complexul rigid i induce disocierea acesteia de filamentul
de actin. Acest ciclu se repet pn cnd calciul nu mai
interacioneaz cu moleculele de troponin C de pe fila-
mentele de actin, ceea ce face ca proteinele contractile s
revin la starea de repaus, cu puntea transversal activat.
ATP, adenozin-trifosfat ; ATPaz, adenozin-trifosfataz ; ADP,
adenozin-difosfat. (Dup A. M. Katz, Heart failure : Cardiac
function and dysfunction, n Atlas of Heart Disease,, ed. 3, W.
S. Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002)