ACTUALIDAD CIENTFICA

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AVANCES FARMACOLGICOS

Citoproteccin gstrica
MARIN CARRETERO
Vocal de Distribucin del COF de Barcelona.

El concepto de citoproteccin gstrica se define como la propiedad de

ciertos frmacos de proteger la parte de la mucosa gstrica localizada bajo
el epitelio, ms que al propio epitelio, y evitar la aparicin de lesiones
hemorrgicas o necrticas tras la exposicin a diferentes agentes nocivos,
sin que ello comporte necesariamente ningn cambio en la actividad
secretora gstrica.

E l estmago, encargado de digerir

los alimentos, es el primer punto
de contacto prolongado del tubo
digestivo para los alimentos y por
ello posee importantes mecanismos
de defensa frente a la agresin ex-
gena (alimentos, agentes txicos
como alcohol, frmacos). La barrera
mucosa gstrica mantiene la integri-
dad del epitelio superficial. Desde
un punto de vista conceptual y
didctico los mecanismos de defensa
se pueden clasificar en aquellos loca-
lizados a nivel preepitelial, epitelial
y postepitelial. En cada uno de estos
niveles existen importantes mecanis-
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mos encaminados a mantener la junto con otras protenas y lpidos
homeostasis de la mucosa: constituye un gel continuo en
cuyo interior se segrega un fluido
Nivel preepitelial. Secrecin de rico en bicarbonato que proporcio-
moco y bicarbonato. na un gradiente de pH protector.
Nivel epitelial. Resistencia del La mucina es una glucoprotena
epitelio, prostaglandinas y factores viscosa con unas propiedades fisi-
de crecimiento. coqumicas que la hacen relativa-
Nivel postepitelial. Flujo sangu- mente resistente a la barrera cida.
neo gstrico. Las clulas epiteliales de la superfi-
cie segregan constantemente moco
para cubrir su superficie luminal
Nivel preepitelial con una capa de gelatina continua
que protege el epitelio de la accin
La superficie de la mucosa gstrica del cido, enzimas peptdicas y
est compuesta por mucina, que abrasiones. La secrecin de moco
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vara en funcin de diferentes fac- Localizacin, tipo y prevalencia de las lesiones gastroduodenales
tores y algunos frmacos, los est- ms frecuentes inducidas por AINE
mulos ms potentes de la secrecin
de la mucosa son las prostaglandi-
nas y los agentes colinrgicos. Por
otro lado, algunos AINE inhiben
la actividad de las enzimas biosin-
lceras
tticas productoras de moco. 24%
El bicarbonato se secreta por la Lesiones de 24%
mucosa gstrica y duodenal por un la mucosa
mecanismo dependiente de la
37%
anhidrasa carbnica.
La barrera moco-bicarbonato es
la primera lnea de defensa de la
mucosa gstrica y duodenal y esta-
9% 14%
blece un gradiente de pH con
valores de 2 a 7 desde la luz gstri-
ca a la superficie epitelial. Cual-
quier agente que altere significati-
vamente esta capa protectora es 4% 10%
potencialmente gastrolesivo ya que
la prdida de la integridad de la
capa moco-bicarbonato facilita el Estmago + duodeno
paso de los hidrogeniones desde la
luz a la mucosa, y la difusin de
los iones sodio y potasio en sentido
inverso, lesionando el epitelio. un microambiente alcalino y se Estabilizan las membranas de
inhibe en caso de isquemia mucosa lisosomas.
o pH bajo.
Las lesiones de la mucosa gastro-
duodenal inducen la formacin de Nivel postepitelial
una capa mucoide, mezcla de moco,
En la actualidad lpidos, fibrina y restos celulares que Es de gran importancia la microcir-
proporciona un microambiente culacin gstrica en los mecanismos
se sabe que las propicio para la reparacin y rege- de defensa de la mucosa. La preser-
prostaglandinas, neracin. La regeneracin requiere vacin de la integridad vascular
especialmente la PGE2, proliferacin celular que depende gstrica y el subsiguiente manteni-
parcialmente de las prostaglandi- miento de la circulacin sangunea
son un elemento clave nas tisulares y es la que permite es uno de los elementos clave de la
en la defensa reparar los defectos epiteliales ms citoproteccin. Probablemente las
importantes. prostaglandinas pueden ayudar a
de la mucosa gstrica En la actualidad se sabe que las pros- mantener el flujo sanguneo de la
taglandinas, especialmente la PGE2, mucosa al preservar la microcircu-
son un elemento clave en la defensa de lacin endotelial gstrica.
la mucosa gstrica, ya que actan
potenciando la mayor parte de los
Nivel epitelial mecanismos involucrados a todos Lesiones gastroduodenales
los niveles. Sus acciones son las producidas por AINE
El equilibrio entre prdida y reno- siguientes:
vacin celular es otro importante Junto a la infeccin por Helicobacter
factor de defensa de la mucosa. Se Aumentan la secrecin de pylori, los AINE constituyen en la
ha comprobado que la exposicin moco y bicarbonato. actualidad los principales agentes
de la mucosa a agentes nocivos Aumentan la secrecin de fos- que lesionan la mucosa gastroduo-
como el etanol, el cido o los folpidos de membrana. denal. Existen otros factores pato-
AINE aumenta la prdida de DNA Aumentan la regeneracin y gnicos como la hipersecrecin
del estmago, y que el tratamiento restitucin del epitelio. cido-gstrica, el alcohol o el taba-
preventivo de la mucosa con pros- Mantienen y elevan el flujo co. Las situaciones de estrs como
taglandinas evita esta prdida. sanguneo mucoso en funcin de las que ocurren en politraumatiza-
El proceso conocido como renova- las necesidades. dos, quemados o ingresados en UCI
cin de mucosa repara los pequeos Reducen la secrecin del cido. se asocian tambin a ulceracin y
defectos epiteliales mediante migra- Ejercen citoproteccin del hemorragia gastroduodenal en un
cin celular. La reparacin requiere endotelio gstrico. contexto patognico diferente.
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La pared gstrica dispone de tres niveles de proteccin Los AINE son frmacos indis-
pensables para el tratamiento de
procesos reumticos, de enorme
Agresin prevalencia en la poblacin general
y que incluyen artrosis, reumatis-
Alimentos Frmacos H. pylori mos de partes blandas, lumbalgias,
artropatas inflamatorias, artritis
Luz gstrica reumatoide, etc. El tratamiento
H+ Pepsina H+ con AINE se asocia a lesin de la
mucosa gastroduodenal que pue-
Pepsina H+ H+ AINE den ser agudas y crnicas.
pH=1,5 - 2 Los AINE inducen casi en el
100% de las ocasiones lesiones
Barrera preepitelial agudas de la mucosa gastroduode-
Moco soluble nal como petequias, equimosis o
Moco insoluble erosiones que tienden a desapare-
HCO3 Bicarbonato cer con el uso continuado de los
pH=7
mismos en un proceso de adapta-
Glucosamida cin. Sin embargo, la frecuencia de
Barrera epitelial dao severo (lceras gstricas y duo-
PGS Uniones intercelulares
denales) que potencialmente se pue-
PGS
PGS Epitelio den complicar con hemorragias y
PGS
Prostaglandinas perforaciones, llegan al 30% de los
Factores de crecimiento pacientes que toman AINE de
manera continuada lo que contrasta
con la prevalencia de estas lceras
en la poblacin general que no
supera el 1%.
Barrera postepitelial Los mecanismos de lesin de los
AINE se producen por dos vas cla-
Flujo sanguneo gstrico ramente diferenciadas: la tpica y
la sistemtica. Las lesiones agudas
se explican por el efecto tpico de
los AINE aunque tambin estn
involucradas sus acciones sistmi-
Mecanismos locales desarrollados por los AINE para debilitar cas. Los AINE son cidos dbiles
y agredir la mucosa gastroduodenal con una constante de disociacin
baja que son lipoflicos al encon-
trarse en un estado no ionizado en
AINE en medio cido el medio cido del estmago. Este
hecho favorece su capacidad de
H+ H+ difusin a travs de las membranas
H+ hasta alcanzar el citoplasma de las
Alteracn de H+ clulas mucosas, donde el pH se
fosfolpidos H+ sita alrededor de 7. A este pH, los
AINE se ionizan y pasan a ser hidro-
(+++) solubles, quedando atrapados en el
Medio interior de las clulas. Este atrapa-
alcalino Permeabilidad
miento celular lesiona la clula, ori-
ginando un aumento de la permea-
bilidad celular, paso de hidrogenio-
Atrapamiento nes y flujo inico, con el consecuente
edema celular y citolisis. Adems
Edema
AINE Citlisis de este efecto, los AINE alteran la
Alteracin de la barrera mucosa afectando a otros
fisiologa celular
mecanismos como la secrecin de
moco y bicarbonato, reduciendo la
hidrofobicidad del moco y permi-
tiendo el paso de cido y pepsina
para lesionar la superficie epitelial.
Las lesiones de la mucosa gstrica
debidas a los AINE incluyen prin-
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Ciclo de produccin de prostaglandinas en la mucosa
gastrointestinal y sus efectos sobre la elaboracin de elementos
protectores locales
HCI
Moco
(+)
(+)
()
Leucotrienos
Arteriolas
cipalmente hemorragias mucosas,
erosiones agudas y, menos frecuen-
temente, lceras gastroduodenales
agudas o crnicas. No se conoce
con exactitud la patogenia de la
gastropata por AINE, pero se atri-
buye a una lesin directa de estos
frmacos sobre las clulas mucosas
o a una inhibicin de la ciclooxige-
nasa. Los AINE lesionan tambin
la mucosa por otros mecanismos
que incluyen la lesin vascular
mucosa, al potenciar la activacin
de la adherencia leucocitaria al
endotelio por aumento de expre-
sin de molculas de adhesin y la
liberacin de radicales libres.
De todos los efectos que provo-
can los AINE, la inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas parece
el ms relevante ya que es un efecto
sistmico que prevalece con el
tiempo y se asocia al desarrollo de
lesiones ulcerosas. La importancia
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AVANCES FARMACOLGICOS
H+ Pepsina cidos
HCO3
Fosfolpidos
(+)
cido araquidnico
Prostaglandinas
(+)
Tromboxanos
Recambio celular
del efecto sistmico se refuerza con
la evidencia de que las preparacio-
nes con cubierta entrica, rectales o
parenterales no inducen menos
lceras o complicaciones a largo
plazo que los preparados por va
oral. Adems el dao local tiende a
desaparecer en muchos pacientes
con el tiempo ya que la mucosa
genera una adaptacin al dao con-
tinuado. La aparicin de una lcera
u otra complicacin supone el fra-
caso del proceso de adaptacin.
La ciclooxigenasa es una enzima
que limita la velocidad de sntesis de
prostaglandinas a partir del cido
araquidnico esterificado de las
membranas y que es liberado en
condiciones fisiolgicas. Se han
identificado dos isoformas de la
ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2.
Los AINE, por lo general, reducen la
actividad de ambas isoformas. Los
frmacos con una mayor selectividad
sobre la COX-2, muestran mejor
perfil de seguridad gastrointestinal.
Prevencin de la gastropata
producida por AINE
La estrategia ms eficaz para preve-
nir la gastropata inducida por
AINE es evitarlos. La salicilatos no
acetlicos tambin son eficaces como
agentes antirreumticos y son inhi-
bidores dbiles de la ciclooxigenasa,
por lo que suelen causar una toxici-
dad gastrointestinal mnima. Sin
embargo, muchos pacientes deben
ser tratados con AINE o cido ace-
tilsaliclico, con lo que poseen un
riesgo elevado de desarrollar lesiones
aunque se administren a dosis bajas.
Las directrices actuales sobre el
tratamiento de los pacientes trata-
dos crnicamente con AINE son
las siguientes:
Los pacientes deben ser avisa-
dos del riesgo potencial de desa-
rrollar complicaciones gastrointes-
tinales asociadas al tratamiento
antiinflamatorio.
Todos los pacientes de riesgo
deben recibir tratamiento profilc-
tico; entre ellos, los ancianos, los
que poseen historial de lcera, los
tratados con corticoides, anticoa-
gulantes o que reciben dos o ms
AINE o altas dosis de uno de ellos.
Como tratamiento preventivo
puede utilizarse omeprazo o misopros-
tol. En la actualidad, se cuenta con un
nuevo frmaco, dosmalfato, con una
excelente capacidad local de citopro-
teccin gastroduodenal y mejor tole-
rancia que misoprostol. Otra opcin es
la administracin de famotidina (anta-
gonista de los receptores H2) a altas
dosis, ya que la ranitidina a altas dosis
no ha demostrado su efectividad en la
reduccin de incidencia de lceras gs-
tricas ni frente a complicaciones graves
del tracto digestivo asociadas al consu-
mo de AINE.
Erradicar H. Pylori en los
pacientes que toman AINE.
Pese a la terapia preventiva dispo-
nible en la actualidad, una propor-
cin de pacientes, prxima al 40%,
debe abandonar el tratamiento
antiinflamatorio o reducir la dosis
de frmaco debido a la aparicin de
efectos secundarios.
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