AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

4457/2004/01-02-03-04-05 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

NEBILET 5 mg comprimate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat de Nebilet conine 5 mg de nebivolol (sub form de clorhidrat de nebivolol):

2,5 mg de SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) i 2,5 mg de RSSS-nebivolol (sau l-nebivolol).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conine lactoz monohidrat 141,75 mg (vezi pct. 4.4
i 6.1).
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat
Comprimate albe, rotunde, tanate cu o cruce.
Comprimatul poate fi divizat n patru pri egale.

4. DATE CLINICE

4.1. Indicaii terapeutice

Hipertensiune arterial
Tratamentul hipertensiunii eseniale.

Insuficiena cardiac cronic (ICC)

Tratamentul insuficienei cardiace cronice uoare i moderate adiional cu terapiile standard la
pacienii cu vrsta > 70 ani.

4.2. Doze i mod de administrare

Doze
Hipertensiune arterial
Aduli
Doza este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeai or.
Efectul de scdere a tensiunii arteriale devine evident dup 1-2 sptmni de tratament. Ocazional,
efectul optim este atins doar dup 4 sptmni.

Asociere cu alte medicamente antihipertensive

Beta-blocantele pot fi folosite singure sau n asociere cu alte medicamente antihipertensive. Pn n
prezent s-a observat o mbuntire a efectului antihipertensiv numai cnd Nebilet 5 mg este asociat
cu hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg.

1
Pacieni cu insuficien renal
La pacienii cu insuficien renal, doza de nceput recomandat este de 2,5 mg zilnic. Dac este
necesar, doza zilnic poate fi crescut la 5 mg.

Pacieni cu insuficien hepatic

Datele pentru pacieni cu insuficien hepatic i funcie hepatic afectat sunt limitate. De aceea,
utilizarea Nebilet la aceti pacieni este contraindicat.

Vrstnici
La pacienii peste 65 de ani, doza iniial recomandat este de 2,5 mg zilnic. Dac este necesar, doza
zilnic poate fi crescut la 5 mg. Totui, avnd n vedere c experiena la pacienii peste 75 de ani
este limitat, trebuie pruden, iar aceti pacieni trebuie monitorizai cu atenie.

Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea Nebilet la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu au fost nc stabilite.
Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii i adolesceni nu este recomandat.

Insuficien cardiac cronic (ICC)

Tratamentul insuficienei cardiace cronice stabile trebuie iniiat gradat, cu o cretere treptat a dozei
pn la atingerea dozei individuale de meninere optime.
Pacienii trebuie s aib insuficien cardiac cronic fr insuficien acut n ultimele ase
sptmni. Se recomand ca medicul curant s aib experien n managementul insuficienei
cardiace cronice.
Pentru acei pacieni care primesc terapie cardiovascular incluznd diuretice i/sau digoxin i/sau
inhibitori ai ECA i/sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin II, dozarea acestor medicamente
trebuie stabilizat n cele dou sptmni precedente iniierii tratamentului cu Nebilet.

Creterea iniial a dozei trebuie efectuat conform urmtorilor pai la 1-2 intervale sptmnale n
funcie de tolerabilitatea pacientului:
1,25 mg de nebivolol, crescute la 2,5 mg nebivolol o dat pe zi, apoi la 5 mg o dat pe zi i apoi la
10 mg o dat pe zi.
Doza maxim recomandat este de 10 mg nebivolol o dat pe zi.

Iniierea tratamentului i fiecare cretere a dozei trebuie s fie fcut sub supravegherea unui medic
specialist pe o perioad de cel puin 2 ore pentru a asigura c statusul clinic rmne stabil (n special
n ceea ce privete tensiunea arterial, frecvena cardiac, afectri ale conducerii cardiace, semne de
agravare ale insuficienei cardiace).
Apariia reaciilor adverse nu permite administrarea dozei maxime. Dac este necesar, doza atins
poate fi de asemenea sczut pas cu pas i reintrodus dup cum e mai potrivit.
n timpul creterii treptate a dozei, n caz de agravare a insuficienei cardiace sau intoleran, se
recomand iniial scaderea dozei de nebivolol sau ntreruperea imediat a medicamentului dac este
necesar (n caz de hipotensiune arterial sever, agravare a insuficienei cardiace cu edem pulmonar
acut, oc cardiogenic, bradicardie simptomatic sau bloc atrioventricular).
Tratamentul insuficienei cardiace cronice stabile cu nebivolol este n general un tratament pe termen
lung.
Nu se recomand ntreruperea brusc a tratamentului cu nebivolol deoarece aceasta poate duce la o
agravare tranzitorie a insuficienei cardiace. Dac ntreruperea este necesar, doza trebuie redus
gradat, scznd sptmnal doza la jumtate.

Pacieni cu insuficien renal

Nu este necesar modificarea dozei n caz de insuficien renal uoar spre moderat deoarece
creterea la doza tolerat maxim este stabilit individual. Nu exist experien la pacienii cu
insuficien renal sever (creatinina seric 250 mol/l). Prin urmare, utilizarea nebivolol la aceti
pacieni nu este recomandat.

2
 Pacieni cu insuficien hepatic
Datele pentru pacienii cu insuficien hepatic sunt limitate. De aceea, utilizarea Nebilet la aceti
pacieni este contraindicat.

Vrstnici
Nu este necesar modificarea dozei deoarece creterea la doza tolerat maxim este stabilit
individual.

Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea Nebilet la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani nu au fost nc stabilite.
Nu sunt date disponibile. Prin urmare, utilizarea la copii i adolesceni nu este recomandat.

Mod de administrare
Administrare oral.
Comprimatele pot fi luate n timpul meselor.

4.3. Contraindicaii
- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
- Insuficien hepatic sau afectare a funciei hepatice
- Insuficien cardiac acut, oc cardiogen sau episoade de decompensare a insuficienei cardiace
care necesit terapie inotrop i.v.

n plus, la fel ca alte medicamente beta-blocante, Nebilet este contraindicat n:

boala nodului sinusal, incluznd blocul sinoatrial
bloc atrioventricular de gradul II i III (fr pacemaker)
bronhospasm n antecedente i astm bronic
feocromocitom netratat
acidoz metabolic
bradicardie (frecvena cardiac < 60 bpm pentru iniierea tratamentului)
hipotensiune arterial (tensiune arterial sistolic < 90 mmHg)
tulburri grave ale circulaiei periferice

4.4. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Vezi de asemenea pct. 4.8 Reacii Adverse.

Urmtoarele atenionri i precauii speciale se aplic antagonitilor beta-adrenergici n general.

Anestezia
Continuarea aciunii de blocare a receptorilor beta-adrenergici reduce riscul aritmiilor n timpul
induciei anestezice i a intubaiei. Dac aceast aciune este ntrerupt preoperator, antagonistul
beta-adrenergic trebuie ntrerupt cu cel puin 24 de ore nainte.
Trebuie avut grij cu anumite anestezice care provoac deprimare miocardic. Pacientul poate fi
protejat mpotriva reaciilor vagale prin administrarea intravenoas a atropinei.

Afeciuni cardiovasculare
n general, antagonitii beta-adrenergici nu trebuie utilizai la pacieni cu insuficien cardiac
congestiv netratat (ICC), dac starea lor nu a fost stabilizat.
La pacienii cu boal cardiac ischemic, tratamentul cu antagonist beta-adrenergic trebuie ntrerupt
gradat, de exemplu de-a lungul a 1-2 sptmni. Dac este necesar, terapia de nlocuire trebuie
iniiat n acelai timp pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagonitii beta-adrenergici pot induce bradicardia: dac pulsul scade sub 50-55 bpm n repaus
i/sau pacientul are simptome care sunt sugestive pentru bradicardie, doza trebuie redus.
Antagonitii beta-adrenergici trebuie folosii cu precauie:

3
 la pacienii cu tulburri grave ale circulaiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicaie
intermitent), deoarece poate aprea agravarea acestor tulburri;
la pacienii cu bloc atrioventricular de gradul I, din cauza efectul negativ al beta-blocantelor asupra
timpului de conducere;
la pacienii cu angina Prinzmetal, datorit vasoconstriciei arterei coronare mediat prin lipsa blocrii
receptorilor alfa: antagonitii beta-adrenergici pot crete numrul i durata atacurilor de angin.
Combinaia de nebivolol cu antagonitii canalelor de calciu de tip verapamil i diltiazem, cu
medicamente antiaritmice din clasa I i cu medicamente antihipertensive cu aciune asupra
sistemului nervos central nu este recomandat n general, vezi pct. 4.5.

Afeciuni metabolice/endocrine
Nebilet nu afecteaz glicemia la pacienii diabetici. Totui, trebuie avut grij la pacienii diabetici,
deoarece nebivolol poate masca anumite simptome de hipoglicemie (tahicardie, palpitaii).
Blocantele beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie n hipertiroidism.
ntreruperea brusc poate determina intensificarea simptomelor.

Afeciuni respiratorii
La pacienii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagonitii beta-adrenergici trebuie utilizai cu
precauie deoarece se poate agrava constricia cilor respiratorii.

Alte afeciuni
Pacienii cu un istoric de psoriazis trebuie s utilizeze antagoniti beta-adrenergici numai dup o
evaluare atent.
Antagonitii beta-adrenergici pot crete sensibilitatea la alergeni i severitatea reaciilor anafilactice.

Iniierea tratamentului insuficienei cardiace cronice cu nebivolol necesit monitorizare regulat.

Pentru doze i mod de administrare, vezi pct. 4.2. ntreruperea tratamentului nu trebuie fcut brusc,
cu excepia cazului cnd are indicaie clar pentru ntrerupere. Pentru mai multe informaii, vezi pct.
4.2.

Acest medicament conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit
de lactaz Lapp sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest
medicament.

4.5. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Interaciuni farmacodinamice:

Urmtoarele interaciuni se aplic n general antagonitilor beta-adrenergici.

Combinaii nerecomandate:
Antiaritmice din clasa I (chinidin, hidrochinidin, cibenzolin, flecainid, disopiramid, lidocain,
mexiletin, propafenon): efectul asupra timpului de conducere atrioventricular poate fi potenat i
efectul inotrop negativ poate fi crescut (vezi pct. 4.4).

Antagoniti ai canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influen negativ asupra

contractilitii i conducerii atrioventriculare. Administrarea intravenoas de verapamil la pacienii n
tratament cu -blocant poate duce la hipotensiune arterial profund i bloc atrioventricular (vezi pct.
4.4).

Antihipertensive care acioneaz la nivelul sistemului nervos central (clonidin, guanfacin,

moxonidin, metildopa, rilmenidin): utilizarea concomitent de antihipertensive care acioneaz la
nivelul sistemului nervos central poate agrava insuficiena cardiac scznd tonusul simpatic central
(reducerea frecvenei cardiace i a debitului cardiac, vasodilataie) (vezi pct. 4.4). ntreruperea
brusc, n special nainte de ntreruperea beta-blocantelor, poate crete riscul de hipertensiune de
rebound.

4
 Combinaii utilizate cu precauie
Medicamente antiaritmice de clasa III (amiodarona): efectul asupra timpului de conducere
atrioventricular poate fi potenat.
Anestezice - volatile halogenate: utilizarea concomitent de antagoniti beta-adrenergici i anestezice
poate atenua tahicardia reflex i poate crete riscul de hipotensiune arterial (vezi pct. 4.4). Ca
regul general, trebuie evitat ntreruperea brusc a tratamentului cu betablocant. Anestezistul
trebuie informat dac pacientul utilizeaz Nebilet.

Insulina i antidiabeticele orale: dei nebivolol nu afecteaz valoarea glicemiei, utilizarea

concomitent poate masca anumite simptome de hipoglicemie (palpitaii, tahicardie).

Baclofen (miorelaxant central), amifostina (antineoplazic): este posibil ca administrarea

concomitent cu medicamente antihipertensive s poteneze scderea brusc a presiunii sanguine, de
aceea doza de medicament antihipertensiv trebuie adaptat corespunztor.

Combinaii care trebuie luate n consideraie

Glicozide digitalice: utilizarea concomitent poate crete timpul de conducere atrioventricular.
Studiile clinice cu nebivolol nu au produs dovezi clinice ale unei interaciuni. Nebivololul nu
influeneaz farmacocinetica digoxinei.

Antagoniti de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin,

nicardipin, nimodipin, nitrendipin): utilizarea concomitent poate crete riscul de hipotensiune
arterial, de asemenea neputnd fi exclus o cretere a riscului de deteriorare adiional a funciei de
pomp a ventriculului la pacienii cu insuficien cardiac.

Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice i fenotiazide): utilizarea concomitent poate

crete efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): nu au efect asupra efectului de scdere a

tensiunii arteriale a nebivolol.

Medicamente cu aciune simpatomimetic: utilizarea concomitent poate contracara efectul

antagonitilor beta-adrenergici. Antagonitii beta-adrenergici pot conduce la activitatea alfa-
adrenergic neblocat a medicamentelor cu aciune simpatomimetic cu efecte alfa- i beta-
adrenergice (risc de hipertensiune arterial, bradicardie sever i bloc atrioventricular).

Interaciuni farmacocinetice:

Deoarece metabolismul nebivolol implic izoenzima CYP2D6, administrarea concomitent de

substane care inhib aceast enzim, n special paroxetina, fluoxetina, tioridazina i chinidina, poate
duce la creterea nivelelor plasmatice de nebivolol asociat cu un risc crescut de bradicardie excesiv
i reacii adverse.
Administrarea concomitent de cimetidin a crescut nivelele plasmatice de nebivolol, fr
modificarea efectului clinic. Administrarea concomitent de ranitidin nu a afectat farmacocinetica
nebivolol. Dac Nebilet este luat n timpul masei, mpreun cu un antiacid ntre mese, cele dou
tratamente pot fi prescrise concomitent.
Combinarea nebivolol cu nicardipin crete uor nivelele plasmatice ale ambelor medicamente, fr
a schimba efectul clinic. Administrarea concomitent de alcool, furosemid sau hidroclortiazid nu a
afectat farmacocinetica nebivolol. Nebivolol nu afecteaz farmacocinetica i farmacodinamia
warfarinei.

4.6. Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina

5
 Nebivolol are efecte farmacologice care pot afecta negativ sarcina i/sau fetusul/nou-nscutul. n
general, blocantele beta-adrenergice reduc circulaia placentar, aceasta fiind asociat cu retard de
dezvoltare, moarte intrauterin, avort sau travaliu prematur. Reaciile adverse (ex: hipoglicemia i
bradicardia) pot apare la fetus i la nou-nscut. Dac tratamentul cu blocante beta-adrenergice este
necesar, blocantele adrenergice beta1-selective sunt preferabile.
Nebivolol nu trebuie folosit n timpul sarcinii dect dac este absolut necesar. Dac tratamentul cu
nebivolol este considerat necesar, circulaia uteroplacentar i dezvoltarea ftului trebuie
monitorizate. n caz de efecte adverse asupra sarcinii sau a ftului, trebuie considerat un tratament
alternativ. Nou-nscutul trebuie monitorizat cu atenie. Simptomele hipoglicemiei i bradicardiei
apar n general n primele 3 zile.

Alptarea
Studiile pe animale au artat c nebivololul se excret n laptele matern. Nu se tie dac acest
medicament este excretat n laptele matern uman. Majoritatea beta-blocantelor, n special compuii
lipofili precum nebivolol i metaboliii si activi, trec n laptele matern n cantiti variabile. Prin
urmare, alptarea nu este recomandat n timpul administrrii de nebivolol.

4.7. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
Studii farmacodinamice au artat c Nebilet 5 mg nu afecteaz funcia psihomotorie. Cnd se conduc
vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat n consideraie faptul c se pot produce ocazional ameeli
sau oboseal.

4.8. Reacii adverse

Reaciile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterial i pentru ICC din cauza
diferenelor ntre bolile de fond.

Hipertensiune arterial
Reaciile adverse raportate, care n cele mai multe cazuri sunt de intensitate uoar spre moderat,
sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme i organe i ordonate n funcie de frecven.

Aparate, sisteme i Frecvente Mai puin frecvente Foarte rare Cu frecven

organe (1/100 i < 1/10) (1/1000 i 1/100) (1/10000) necunoscut
edem
angioneurotic,
Tulburri ale hipersensibili-
sistemului imunitar tate

Tulburri psihice comaruri;

depresie

Tulburri ale cefalee, ameeli,

sincop
sistemului nervos parestezie

Tulburri oculare acuitate vizual

diminuat

6
 bradicardie,
insuficien cardiac,
Tulburri cardiace
conducere AV
ncetinit/bloc AV
Hipotensiune
Tulburri vasculare arterial, claudicaie
intermitent
Tulburri
respiratorii, toracice dispnee bronhospasm
i mediastinale

Tulburri gastro- constipaie, grea, dispepsie, flatulen,

intestinale diaree vrsturi
Afeciuni cutanate i psoriasis urticarie
prurit, urticarie agravat
ale esutului
eritematoas
subcutanat
Tulburri ale
aparatului genital i impoten
snului
Tulburri generale i
la nivelul locului de oboseal, edem
administrare

Urmtoarele reacii adverse au fost de asemenea raportate la unii antagoniti beta-adrenergici:

halucinaii, psihoze, confuzie, extremiti reci/cianotice, fenomen Raynaud, uscciune ocular i
toxicitate oculo-mucocutanat de tip practolol.

Insuficiena cardiac cronic

Datele despre reaciile adverse la pacienii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu placebo controlat
pe 1067 pacieni n tratament cu nebivolol i 1061 pacieni cu placebo. n acest studiu, un total de
449 pacieni cu nebivolol (42,1%) au raportat reacii adverse posibil legate cauzal n comparaie cu
334 pacieni cu placebo (31,5%). Cele mai frecvente reacii adverse raportate la pacienii cu
nebivolol au fost bradicardia i ameeala, ambele aprnd la aproximativ 11% din pacieni.
Frecvenele corespunztoare la pacienii cu placebo au fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

Urmtoarele incidene au fost raportate pentru reaciile adverse (cele care sunt posibil legate de
medicament) considerate specific relevante pentru tratamentul insuficienei cardiace cronice:
- Agravarea insuficienei cardiace a aprut la 5,8% din pacienii cu nebivolol, n comparaie cu
5,2% din pacienii cu placebo.
- Hipotensiunea ortostatic a fost raportat la 2,1% din pacienii cu nebivolol, n comparaie cu
1,0% din pacienii cu placebo.
- Intolerana la medicament a aprut la 1,6% din pacienii cu nebivolol, n comparaie cu 0,8% din
pacienii cu placebo.
- Blocul atrioventricular de gradul I a aprut la 1,4% din pacienii cu nebivolol, n comparaie cu
0,9% din pacienii cu placebo.
- Edemul membrelor inferioare a fost raportat la 1,0% din pacienii cu nebivolol, n comparaie cu
0,2% din pacienii cu placebo.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest
lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul

7
 sistemului naional de raportare, ale crui detalii sunt publicate pe web-site-ul Ageniei Naionale a
Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale http//www.anm.ro.

4.9. Supradozaj
Nu exist date disponibile despre supradozajul cu Nebilet.

Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardia, hipotensiunea arterial,
bronhospasmul i insuficiena cardiac acut.

Tratament
n caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie supravegheat atent i tratat n secia de
terapie intensiv. Glicemia trebuie verificat. Absorbia oricror reziduuri de medicament nc
prezente n tractul gastrointestinal poate fi prevenit prin lavaj gastric i administrare de crbune
activ i un laxativ. Respiraia artificial poate fi necesar. Bradicardia sau reaciile vagale extinse
trebuie tratate prin administrarea de atropin sau metilatropin. Hipotensiunea arterial i ocul
trebuie tratate cu plasm/substitueni de plasm i, dac este necesar, catecolamine. Efectul beta-
blocant poate fi contracarat cu administrarea intravenoas lent de clorhidrat de izoprenalin,
ncepnd cu o doz de aproximativ 5 g/minut, sau dobutamin, ncepnd cu o doz de aproximativ
2,5 g/minut, pn cnd efectul dorit a fost obinut. n cazuri refractare, izoprenalina poate fi
combinat cu dopamin. Dac nici aceast combinaie nu produce efectul dorit, poate fi considerat
administrarea intravenoas de glucagon 50-100 g/kg. Dac este necesar, injecia trebuie repetat la
interval de o or, urmat - dac este necesar - de o perfuzie i.v. cu glucagon 70 g/kg/h. n cazuri
extreme de bradicardie rezistent la tratament, poate fi implantat un pacemaker.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: beta-blocant selectiv.

Cod ATC: C07AB12

Nebivolol este un amestec racemic a doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (sau d-nebivolol) i RSSS-
nebivolol (sau l-nebivolol). Combin dou activiti farmacologice:
Este un antagonist selectiv i competitiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit
enantiomerului SRRR (d-enantiomer)
Are proprieti vasodilatatoare uoare datorit interaciunii cu calea L-argininei/oxidului nitric.
Doze unice i repetate de nebivolol reduc frecvena cardiac i tensiunea arterial n repaus i la efort
la subieci normotensivi i hipertensivi. Efectul antihipertensiv este meninut n timpul tratamentului
cronic.
n doze terapeutice, nebivolol nu prezint antagonism alfa-adrenergic.
Rezistena vascular sistemic este redus n timpul tratamentului acut i cronic cu nebivolol la
pacienii hipertensivi. n ciuda reducerii frecvenei cardiace, reducerea debitului cardiac n repaus i
efort poate fi limitat datorit unei creteri a volumului de ejecie. Relevana clinic a acestor
diferene hemodinamice n comparaie cu ali antagoniti de beta1-receptori nu a fost stabilit n
ntregime.
La pacienii hipertensivi, nebivolol crete rspunsul vascular NO mediat la acetilcolin (ACh) care
este redus la pacienii cu disfuncie endotelial.

ntr-un studiu controlat placebo de mortalitate-morbiditate pe 2128 de pacieni 70 ani (vrsta medie
de 75,2 ani) cu insuficien cardiac cronic stabil cu sau fr fracie de ejecie ventricular stng
afectat (FEVS mediu 36 12.3%, cu urmtoarea distribuie FEVS mai puin de 35% la 56% din

8
 pacieni, FEVS ntre 35% i 45% la 25% din pacieni i FEVS mai mare de 45% la 19% din pacieni)
urmat de un timp mediu de 20 de luni, nebivolol, adugat la terapia standard, a prelungit semnificativ
timpul pn la deces sau spitalizare pe motive cardiovasculare (criteriu de evaluare primar pentru
eficacitate) cu o reducere de risc relativ de 14% (reducere absolut: 4,2%). Aceast reducere de risc
s-a dezvoltat dup 6 luni de tratament i a fost meninut pe durata tratamentului (durat medie: 18
luni). Efectul nebivolol a fost independent de vrst, sex, sau fracie de ejecie ventricular stng la
populaia de studiat. Beneficiul la mortalitatea din toate cauzele nu a atins semnificaie statistic n
comparaie cu placebo (reducere absolut: 2,3%).
A fost observat o reducere n decesele subite la pacienii tratai cu nebivolol (4.1% vs 6.6%,
reducere relativ de 38%).

Experimentele in vitro i in vivo pe animale au artat ca nebivolol nu are o activitate

simpatomimetic intrinsec.
Experimentele in vitro i in vivo pe animale au artat ca nebivolol n doze farmacologice nu are o
aciune de stabilizare a membranei.
La voluntari sntoi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra capacitii maxime de exerciiu
sau rezisten.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Ambii enantiomeri ai nebivolol sunt absorbii rapid dup administrarea oral. Absorbia nebivolol nu
este afectat de ingerarea de alimente; nebivolol poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia
de alimente.
Nebivolol este metabolizat extensiv, n parte n hidroxi-metabolii activi. Nebivolol este metabolizat
prin hidroxilare aliciclic i aromatic, N-dealchilare i glucuronidare; n plus, se formeaz
glucuronidele hidroxi-metaboliilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatic este
supus polimorfismului oxidativ dependent genetic de CYP2D6. Biodisponibilitatea oral a
nebivolol atinge n medie 12% la metabolismele rapide i este virtual complet la metabolismele
lente. n starea stabil i la acel nivel de doz, concentraia plasmatic maxim a nebivolol
nemodificat este de aproape 23 de ori mai mare la metabolismele slabe, dect la cele extensive. Cnd
se consider medicamentul nemodificat plus metaboliii activi, diferena ntre concentraiile
plasmatice maxime este 1,3 la 1,4 ori mai mare. Din cauza variaiei n vitezele de metabolizare, doza
de Nebilet trebuie ntotdeauna adaptat la cerinele individuale ale pacientului: prin urmare
persoanele cu metabolism lent pot necesita doze mai mici.
La persoanele cu metabolism rapid, timpul de njumtire a enantiomerilor de nebivolol este n
medie de 10 ore. La persoanele cu metabolism lent, acetia sunt de 3-5 ori mai lungi. La persoanele
cu metabolism rapid, nivelul plasmatic de RSSS-enantiomer este uor mai ridicat dect cel al SRRR-
enantiomer. La persoanele cu metabolism lent, diferena este mai mare. La persoanele cu metabolism
rapid, timpul de njumtire a hidroximetaboliilor ambilor enantiomeri este n medie 24 ore, i de
aproape dou ori mai mare la persoanele cu metabolism lent.
Concentraiile plasmatice stabile la majoritatea subiecilor (metabolism rapid) sunt atinse n 24 de
ore pentru nebivolol i n cteva zile pentru hidroximetabolii.
Concentraiile plasmatice sunt proporionale cu doza ntre 1 i 30 de mg. Farmacocinetica nebivolol
nu este afectat de vrst.
La nivel plasmatic, ambii enantiomeri de nebivolol se leag predominant de albumin.
Legarea proteic este de 98.1% pentru SRRR-nebivolol i 97.9% pentru RSSS-nebivolol.
La o sptmn dup administrare, 38% din doz este excretat n urin i 48% n fecale. Excreia
urinar de nebivolol nemodificat este mai puin de 0,5% din doz.

5.3 Date preclinice de siguran

Datele preclinice nu au evideniat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenionale ale
potenialului de genotoxicitate i carcinogenitate.

9
6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

polisorbat 80
hipromeloz
lactoz monohidrat
amidon de porumb
croscarmeloz sodic
celuloz microcristalin
dioxid de siliciu coloidal anhidru
stearat de magneziu

6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu 1 blister PVC/Al a 7 comprimate

Cutie cu 2 blistere PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 4 blistere PVC/Al a 7 comprimate
Cutie cu 1 blister PVC/Al a 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere PVC/Al a 14 comprimate

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Berlin-Chemie AG (Menarini Group)

Glienicker Weg 125
12489 Berlin
Germania

8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

4457/2004/01-02-03-04-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI :

10
 Data primei autorizri: 26 Mai 1998
Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 23 Iunie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2016

11