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Manifestaciones:
1- dao funcional
2- retardo en el crecimiento
3- malformaciones estructurales
4- muerte
Que significa?
Dao reproductivo
Da
altera la capacidad
para concebir un
hijo
Dao del desarrollo
Da
altera la estructura
o funcionalidad del
feto/bebe
EMBRIOLOGIA GENETICA
TERATOLOGIA
PEDIATRIA TOXICOLOGIA
Heart
Ears
Eyes
Limbs
Palate
External Genetalia
1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 38
Implantation Emryonic period Fetal Period
Prenatal Physiological and Functional
Death Major Morphological abnormalities Defects
Primer Trimestre
El mayor riesgo es a las 4-9 semanas de gestacion
Mayor susceptibilidad a lo que causa defectos fisicos
Retardo en el crecimiento normal y desarrollo
Cuarto mes hasta el nacimiento
Desarrollo de los sistema urinario y reproductor
Alteraciones funcionales
4% a condiciones maternas
3% a infecciones maternas
1-2% a deformaciones
Ruta
Factores genticos de los padres y
del feto
ej: sndrome de alcoholismo fetal
Es critica la edad gestacional del feto y
el tiempo de exposicion
ANTECEDENTES HISTORICOS
Muchas culturas antiguas tenian dioses de la fertilidad
PRINCIPIOS GENERALES DE LA
TERATOLOGIA (Wilson, Environment
and Birth Defects, 1959)
La susceptibilidad a teratogenos depende del genotipo
y de la manera en que este interactua con los factores
ambientales adversos
La susceptibilidad a la teratogenesis varia con la etapa
del desarrollo y el tiempo de la exposicion a la
influencia adversa
Los agentes teratogenos actuan en forma especifica
(mecanismos) sobre celulas y tejidos en desarrollo
para iniciar la secuencia de eventos que lleva al
desarrollo anormal (patogenesis)
PRINCIPIOS GENERALES DE LA
TERATOLOGIA (Wilson, 1959 -cont)
El acceso de tejidos en desarrollo a influencias adversas
depende del agente
Las cuatro manifestaciones del desvio en el desarrollo
son: muerte, malformaciones, retardo en crecimiento y
deficit funcional
Las manifestaciones del desarrollo anormal aumentan
en frecuencia y grado con el incremento de la dosis
desde una falta de efecto hasta un nivel letal
TERATOGENOS
FARMACEUTICOS
Talidomida
Dietiletilbestrol
Acido retinoico
Acido valproico
Warfarina
TALIDOMIDA
Talidomida
Mecanismo de accion
Afecta la formacion de nuevos vasos
sanguineos y el crecimiento vascular
Talidomida se intercala en las regiones ricas en GC
(guanina-citosina) lo cual afecta las regiones
promotoras de los genes que controlan el desarrollo
de los miembros, los ojos, los oidos como las
somatomedina y el factor de crecimiento
fibroblastico inhibiendo la angiogenesis e
impidiendo el crecimiento de los miembros
superiores e inferiores
Developme ntal anomalies caused by an environme ntal agent. (A) Phocomelia, the
lack of proper limb development, was the most visible of the birth defects that
occurred in many children whose mothers took the drug thalidomide during
pregnancy. (B) Thalidomide disrupts different structures at different times of
human development. (Photograph Deutsche Presse/Archive Photos; B after
Nowack 1965.)
Health | 12.11.2007
Fictional Thalidomide Victim Haunts Germans After 50 Years
"A Single Tablet" in German "Side Effects aired on Friday, Nov. 9, 2007
NEW BEGINNINGS
Beginning as long ago as 1965, the use of thalidomide was initiated in
Brazil, Argentina, and Venezuela for treating leprosy and other
immunopathological conditions in those countries. Prior to its official
reintroduction, it was manufactured in Brazil and Argentina and was
available either through pharmacies (Brazil) or governmental health
agencies (Argentina; see Castilla et al., 1996).
The situation was updated more recently (Miller and Stromland, 1999;
Ances, 2002). Since 1965, some 34 cases of embryopathy were identified
from 10 (Chile excluded) South American countries (Gollop et al., 1987;
Cutler, 1994; Rocha, 1994; Jones, 1994; Castilla et al., 1996; Castilla,
1997).
By mid-1999, some 15,000 prescriptions had been written, and by the
year 2000, some 20,000 prescriptions were filed (Stephens and Brynner,
2001). Dosages taken are in the range of 400 to 1600 mg/day, much
greater than before. But by 2002, some 86 cases of embryopathy,
identical to that described half a century earlier, had been recorded in
Brazil (Mamiya, 2003). The full story is not yet complete.
DIETILESTILBESTROL
(DES)
Estrgeno sinttico no esteroidal que fue usado entre
1940 y 1970 para prevenir el peligro de prdida
por estimulacin de estrgeno y progesterona en la
placenta
entre 1966 y 1969 7 mujeres jvenes de edades entre
15 y 22 aos en Massachusetts fueron
diagnosticadas con adenocarcinoma celular de la
vagina
un estudio de control epidemiolgico demostr una
asociacin entre este cancer y el uso de DES en el
primer trimestre del embarazo
tambin se observaron alteraciones reproductivas en
los hijos varones
ACIDO VALPROICO
Lanzado al mercado en 1967 en Europa y en
1978 en USA para el tratamiento de la epilepsia
ACIDO VALPROICO
ACIDO RETINOICO
Es teratogeno a muy bajas dosis. El periodo critico es
entre las 3 y 5 semanas de gestacion
Es una forma oxidada de la vitamina A, el ingrediente
activo es el Accutane (isotretinoina- acido 13-cis-
retinoide), una droga usada para tratar el acne cistico
recalcitrante severo
Fue introducido en 1982 y ya en 1987 se comenzaron a
observar malformaciones, abortos espontaneos y abortos
por opcion.
Malformaciones: hidrocefalia, alteraciones craneofaciales,
paladar hendido, defectos del tubo neural, malformaciones
cardiovasculares, aplasia timica, alteraciones psicologicas,
orejas ausentes o defectivas, mandibula pequea,
alteraciones renales.
ACIDO RETINOICO
Es activo biologicamente en dos formas: acido trans
retonoico y acido 9-cis retinoico.
April 1984-CDC
MMWR Weekly
reported 29 case of
adverse outcomes
among women
taking isotretinoin
during the first
trimester of
pregnancy reported
to the FDA and
Roche Laboratories
(manufacturer of
Accutane ).
Source: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtm l/00000310.htm
WARFARINA
TERATOGENOS
RECREACIONALES
Alcohol
Cocaina
Tabaco
ETANOL
TABACO
Las madres que fuman tienen un 80% mas de
probabilidades de tener un aborto espontaneo que las no-
fumadoras
Arsenico
Cadmio
Plomo
Mercurio
TERATOGENOS
METABOLICOS
(COMPLEJO TORCH)
Toxoplasma
Rubeola
Citomegalovirus
Herpes
Sifilis
Diabetes
Sintomas generales:
- parto prematuro, retardo en el crecimiento, anormalidades
neurologicas, dao ocular, hepatico, cardiaco, en el oido y
lesiones en los huesos.
- Estas malformaciones estan acompaadas de microcefalia,
hidrocefalia, convulsiones y retardo psicomotor.
TERATOGENOS
AGROQUIMICOS
This metamorphosing
tadpole owes its extra leg
to Ribeiroia trematodes
(inset), which are about
500 micrometers long.
Lakshmi
Son gemelas bicfalas. Abigail controla los miembros de la parte derecha y Brittany
los de la izquierda. Verlas peinarse, caminar, jugar al bsquet o manejar sorprende a
todos. Su coordinacin es perfecta. Acaban de cumplir 18 aos.
EL SISTEMA ENDOCRINO
Es un conjunto de rganos y tejidos que, frente a diversos
estmulos, liberan un tipo de sustancias llamadas hormonas. Est
constituido, a dems de stas, por clulas especializadas y
glndulas endocrinas. Acta como una red de comunicacin
celular y coordina diversas funciones del organismo como:
Mantener la
estabilidad interna
Reaccionar frente a
estmulos externos
Regular el
crecimiento,
desarrollo y
reproduccin
Producir, utilizar y
almacenar energa
DISRUPTORES ENDOCRINOS (EDCs)
Conjunto diverso y heterogneo de compuestos
qumicos capaces de alterar el equilibrio hormonal.
Desrdenes neurolgicos
EFECTO
Exposicin neonatal o
Organizacional prenatal.
Irreversible. Evidente
durante la maduracin y
reproduccin (tardo).
Difcil de diagnosticar.
DES, ftalatos, PBBs
Ocurre en algn momento como
Activacional consecuencia inmediata de algn
proceso fisiolgico.
Generalmente reversible luego
del cese de la exposicin.
Estrgenos, anti-andrgenos
FUENTES DE EXPOSICIN
Naturaleza (agua, suelo, aire)
Alimentos
Productos de limpieza
Pesticidas
Plsticos
Productos farmacuticos
Sustancias qumicas industriales
Produccin de papel
Bioproductos de incineracin, combustin de carbn
Metales (Cd, As, Pb, Hg)
PARTICULARIDADES TXICAS
Caracterizacin de sustancias disruptoras endocrinas
Efectos sobre la salud
Dosis
Respuesta
Mezclas
Momento de exposicin
Ubicuidad de la contaminacin
Bioacumulacin
Lmite aceptable
MECANISMOS DE ACCIN
1. Mimetizan la accin de
las hormonas
2. Antagonizan la accin
de las hormonas
3. Alteran su patrn de
sntesis y metabolismo
4. Modulan los niveles de
los receptores
correspondientes
EFECTO EN EL TRANSPORTE
Competencia por unin a SHBG
Espermatognesis anormal
HIJOS
Cncer de testculos
Anormalidades cualitativas y en recuento de
espermatozoides
Criptorquidia o no descenso testicular
Hiposprandias
Bajos niveles de testosterona
Alteracin en la conducta sexual
compuesto
Dicloro-difenil-tricloroetano organoclorado,
(DDT) principal
componente de
insecticidas
Primavera silenciosa de Rachel Carson, 1962
Actividad estrognica/ Efectos feminizantes asociado a su metabolito
p-pDDE (antagonista de receptor de andrgeno)
Partos prematuros
Tiempo de lactancia disminuida
Fallos en la reproduccin
Anormal desarrollo sexual
Disminucin de la memoria a corto plazo
Capacidad de aprendizaje mas lenta
Cancergeno
Afeccin en hgado
Afeccin en sistema inmune
Transformadores y
Bifenilos policlorados
condensadores
(PCBs) elctricos, plastificante,
subproductos
indeseados en procesos
industriales e
incineracin de residuos
Metabolismo T4
HIPOTIROIDISMO
Interfiere en la DURANTE LA VIDA
conversin T4 T3 FETAL Y NEONATAL
Desplaza a T4 de TBG
Alteracin en la funcin reproductiva
Muerte fetal
Malformaciones
Debilitamiento del sistema
inmunolgico
Subproductos formados
Dioxinas (PCDDs) durante la incineracin
Furanos (PCDFs) de residuos y materiales
con Cl, recuperacin y
fabricacin de metales,
papel y herbicidas
- Infertilidad clorados. Fuentes
- Inhabilidad para lograr naturales (erupciones,
embarazos a trmino incendios)
- Defectos en el nacimiento
- Disminucin en la cuenta
espermtica
- Tamao de rganos sexuales
masculinos disminuidos El cloracn es solo el
signo clnico visible de
- Alteraciones en el aprendizaje y la exposicin en humanos
la memoria
- Neuropatas perifricas
- Cncer
Dioxinas (PCDDs)
Furanos (PCDFs)
Incrementan el metabolismo de
estrgeno disminuyendo sus niveles
disminuyen la transcripcin de
genes mediada por estrgenos
testosterona por interferir con el
eje HHG
T4 por induccin de la enzima
UDP-Glucuronil transferasa
Plastificantes de PVC,
Ftalatos celulosa, acetato de
(DEHP, BBP, DBP) polivinilo y poliuretano.
Componentes de
insecticidas, repelentes,
perfumes, esmalte de
uas y otros cosmticos
Agente lubricante en
textiles
- Efectos feminizantes
- Agenesia testicular y epididimal
- No descenso testicular
- Malformaciones del pene
- Pobre desarrollo de prstata y
vescula seminal
- Complicaciones en el embarazo
Ftalatos
(DEHP, BBP, DBP)
Efectos antiandrognicos
(antagonismo)
Alteran la sntesis de
testosterona en testculos del feto
los niveles de andrgenos
Algunos compiten con E2 por la
unin a ER
Aglutinante, estabilizante,
Bisfenol A (BPA) plastificante y endurecedor de
productos plsticos. Materia
prima en la fabricacin de
plsticos (policarbonato),
resinas epoxi y pinturas.
Utilizado en envases de
alimentos.
Propiedades estrognicas (estrgeno-mimtico). Se une a receptores
de estrgeno nucleares y de membrana
Alteraciones en la diferenciacin sexual
Pubertad avanzada
Mayor proliferacin de glndulas endometriales
Tamao de la prstata incrementado
Malformaciones de uretra
Disminucin en la cantidad y calidad espermtica.
Cncer
Predisposicin a obesidad y diabetes en ratas.
Atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en leche materna - Efectos transgeneracionales
Compuestos qumicos
Fitoestrgenos
no esteroideos que se
encuentran en los
vegetales. Similares a
Isoflavonas
los estrgenos
Lignanos humanos, con accin
comestanos similar (efecto
estrognico) u opuesta
(efecto antiestrognico)
Previenen la osteoporosis
firmeza muscular
Antioxidantes