Universidade Federal de Alfenas

Instituto de Cincias Biomdicas (ICB)

Etiopatognese geral das leses

Disciplina: Patologia geral

Prof Dr Amanda Natalina de Faria

2017
 SUMRIO

Definio e diferenciao da etiopatognese geral das leses

Causas das leses
Patogenia das leses
Aes indiretas dos agentes lesivos
Produo e inativao de Radicais Livres
Hipxia e anxia

Aplicao de exerccios de fixao do contedo

Bibliografia sugerida
 Patologia
Estudo do sofrimento
Investigao das causas das doenas e as alteraes associadas em nvel de
clulas, tecidos e rgos
Resultam em sinais e sintomas presentes nos pacientes.

ETIOPATOGENIA DAS LESES

Etiologia Origem da doena, inclui as causas fundamentais e os fatores
modificadores. Os por ques.

Patogenia Etapas do desenvolvimento da doena. Descreve como os fatores

etiolgicos iniciam as alteraes moleculares e celulares que originam
anormalidades estruturais e funcionais, que caracterizam a doena como
 Agresses ou agentes lesivos Causas de leses e doenas

Causas podem ser (ETIOLOGIA):

Exgenas Endgenas
do meio ambiente do prprio organismo
 Causas das leses celulares
Causas exgenas: Causas endgenas:
Agentes qumicos Patrimnio gentico
Agentes fsicos Resposta imune
Agentes biolgicos Fatores emocionais
Desvios da nutrio
Agentes do ambiente
fsico
 Patogenia

Os agentes lesivos podem produzir leses por:

AES DIRETAS AES INDIRETAS

Inibio de enzimas
Quebra de macromolculas
Alterao na conformao espacial
das macromolculas
Ao detergente sobre membranas
Produo e inativao de Radicais Livres
Hipxia e anxia
Respostas imunolgicas
Respostas inflamatrias
 PRODUO E INATIVAO DE RADICAIS
LIVRES
Radicais livres

Molculas que apresentam um eltron desemparelhado no orbital externo

Muito reativas a qualquer outro tipo de molcula, incluindo:

Lipdeos
Protenas
cidos nucleicos

Podem iniciar reaes em cadeia formao de novos radicais

Surgimento:

Eltrons do ltimo orbital de um tomo esto desemparelhados, por ganho ou

perda de um eltron
Transferncias ocorrem quando uma molcula cede eltrons (se oxida) para outra
(que se reduz).
Processo feito em etapas oportunidade de formarem compostos
intermedirios com eltrons desemparelhados
Ocorre com frequncia em reaes de oxirreduo envolvendo o oxignio
molecular
 Oxignio molecular (O2)

Espcies reativas de oxignio (EROs)

Principal fonte de radicais livres na clula
No processo normal da respirao celular O2 reduzido gua com a
aceitao de 4 eltrons
Como os eltrons so passados de 1 a 1 Fases intermedirias em que o O2
forma:
Superxido (O2*) ganho de 1 eltron
O2* + 2 eltron H2O2
H2O2 + 3 eltron H2O + OH- (radical hidroxil)
OH- + 4 eltron H2O
 Em todas as clulas, o superxido (O2) produzido durante a respirao
mitocondrial pela cadeia de transporte de eltrons

O2* + O2* + 2H H2O2

Superxido dismutase

O2* + H2O2 OH* + OH* + O2

Reao de Haber-Weiss

H2O2 + Fe2+ OH* + OH* + Fe3+

ou Cu+ ou Cu2+

Reao de Fenton

O excesso de O2* pode estimular a liberao de ferro a partir da ferritina e de protenas

sulfo-ferrosas, favorecendo a reao de Fenton
 EROs tambm so produzidas pelos leuccitos
Macrfagos e Neutrfilos

Arma para a destruio de microorganismos e outras substncias durante a

inflamao e defesa do hospedeiro.

Surto respiratrio Surto oxidativo.

EROs produzidos nos fagossomos e
fagolisossomos dos leuccitos
 Nos leuccitos (principalmente neutrfilos e macrfagos), a enzima oxidase
presente na membrana do fagossoma gera superxido, que pode ser convertido a
outros radicais livres.
A mieloperoxidase (MPO) dos fagossomas tambm gera hipoclorito a partir de
espcies reativas de oxignio (ERO).
xido ntrico (NO): superxido dismutase (SOD).
 Agresses que produzem leses por liberar RLs:

Substncias qumicas quando so metabolizadas nas clulas

Radiaes ionizantes geram pela ionizao da gua
Fumaa do cigarro
Ambientes poludos
Stress
Alguns tipos de alimentos
 SISTEMAS ANTIOXIDANTES CELULARES

Impedem os efeitos deletrios dos RLs e dos EROs

6 importantes:

Superxido dismutase (SOD)

Catalase
Sistema antioxidante dependente de glutationa (GS)
Hidroperxido fosfolipdeo glutationa-peroxidase
Vitaminas C e E
Outras molculas
 Superxido dismutase (SOD)

Acelera a converso de O2* em O2 e H2O2 de forma muito mais acelerada que a

reao espontnea
2 SODs diferentes:
- Uma presente no citosol
- Outra localizada nas mitocndrias
Mutaes nas SODs
Esclerose Lateral Amiotrfica
(ELA) Excesso de EROs
 Catalase

Enzima tetramrica do grupo heme que catalisa a converso de H2O2 em H2O e O2

Capaz de degradar milhes de molculas de H2O2 por segundo

*
2H2O2 2H2O + O2
 Sistema antioxidante dependente de glutationa (GS)

Formado pela glutationa peroxidase (GPO) e pela glutationa-redutase (GPR)

Clivam H2O2 na presena de de GS:
GPO
2GSH + H2O2 GS-SG + H2O

GPR
GS-SG + NADPH 2GSH + NADP

Deficincia de GPO ou GPR

Anemia hemoltica intensa
Agravada por infeces e drogas oxidantes. Ex: Sulfonamidas
 Hidroperxido fosfolipdeo glutationa-peroxidase

Reduz os lipdeos-hidroperxidos a hidrxidos

Peroxidao lipdica alteraes nos lipdeos de membrana
 Vitaminas C e E

Vitamina C cido ascrbico

- Hidrossoluvel
- Remove os RLs por reagir e originar um produto inativo cido desidroascrbico
- Este novamente reduzido a cido ascrbico desoxiascorbato-redutase

Vitamina E -Tocoferol
- Lipossolvel
- Reage com os RLs formando o tocoferol semiquinonas convertidas em -
Tocoferol pela ao do cido ascrbico
 Outras molculas

Taurina, bilirrubina, cistena, cido rico e carotenoides tambm removem os RLs.

Taurina Bilirrubina Cistena

cido rico Betacaroteno

 Em condies normais equilbrio entre a produo e inativao de RLs

Quando este mecanismo se rompe Processo de estresse oxidativo que pode

resultar em leses

Leses produzidas por RLs:

RLs reagem com:

Lipdeos
Protenas
cidos nucleicos
 Reaes dos RLs com Lipdeos

Lipdeos poliinsaturados podem sofrer ataque por RLs

Transferem o eltron para um carbono do lipdeo L* (lipdeo com RL centrado
em carbono)
L* + O2 (LOO*) Lipoperoxil

LOO* pode reagir com outros lipdeos originando um

outro L* peroxidao em cadeia alteraes nos
lipdeos de membrana

mega 3
 Reaes dos RLs com cidos Nucleicos

RL interagem com as bases do DNA formando timina-glicol, OH- guanidina e

OH- oxiguanidina
Quebras do DNA podem ser induzidas pela interao dos RL com a ribose
 Reaes dos RLs com Protenas

Quando peroxidadas, a cistena e histidina originam resduos oxidados que

podem ser detectados indicadores de peroxidao de protenas.
Os radicais sulfidrila das protenas so alvos fceis dos radicais livres; ao
receberem os eltrons, induzem alteraes conformacionais que modificam a
funo da protena, inibindo-a ou ativando-a.
 Outras atuaes dos RLs

Agem como reguladores das atividades celulares pela interao com protenas
- Modificao da estrutura espacial
- Reduo de resduos sulfurados, formando pontes dissulfeto
Reguladores da atividade de outras molculas:
- O2* e H2O2 como molculas sinalizadoras para diversas funes
- Ativadoras de enzimas, de fatores de transcrio
- Controle de receptores
 LESES CELULARES PRODUZIDAS POR
HIPXIA E ANXIA

Hipxia: reduo do fornecimento de O2 s clulas

Anxia: parada total do fornecimento de O2 s clulas;
Dependendo da intensidade e da durao do fenmeno e da suscetibilidade
privao de oxignio e nutrientes, as clulas degeneram ou morrem.
 Hipxia e Anxia

So causas muito frequentes e importantes de leses e doenas

Diversas causas produzem obstruo vascular que leva reduo do fluxo sanguneo
(oligoemia, com hipxia), ou a sua parada (isquemia, com anxia)
Dependendo da intensidade e da durao do fenmeno e da suscetibilidade
privao de O2 e nutrientes, as clulas degeneram ou morrem
Em tecidos submetidos hipxia, as clulas sofrem modificaes metablicas
progressivas que originam respostas adaptativas, leses reversveis, ou dependendo
da intensidade, leses irreversveis.
 Respostas adaptativas hipxia

A adaptao das clulas hipxia se faz

mediante mudana na maneira de utilizar
energia
A sntese de ATP diminui e passa a ser
consumido sobretudo nas atividades de
bombas inicas e nas snteses celulares
 Respostas adaptativas hipxia
Reduo inicial na sntese proteica e do
DNA Prioridade para as bombas
inicas
Ativao do HIF-1 (Hypoxia Inducible
Factor) que regula a transcrio de genes
de que aumentam a capacidade da clula
de resistir s agresses, especialmente
pelo aumento da capacidade
antioxidante e antiapopttica.
Ativao de genes que favorecem a
sobrevivncia das clulas e inibem a
apoptose.
 Leses reversveis induzidas
pela hipxia

Devido reduo na sntese de ATP, surgem

vrias alteraes:
1. Reduo das bombas eletrolticas
dependentes de ATP
Leva reteno de sdio no citosol
Degenerao hidrpica
O sdio e a gua se acumulam tambm nos
retculos
Nas mitocndrias, a cmara externa se
expande e a matriz se contrai
2. Progredindo a hipxia, altera-se a
permeabilidade a outros ons
Especialmente ao clcio, que saem dos
depsitos (retculo liso e mitocndrias),
e ativam protenas que levam a
desarranjo no citoesqueleto
Resultado: achatamento das
microvilosidades

3. Acmulo de acetil-CoA
A oferta excessiva de acetil-CoA para as
mitocndrias com cadeia respiratria
parcialmente inativada provoca
acmulo desse substrato, favorecendo
a sntese de cidos graxos Esteatose
 Leses irreversveis induzidas pela hipxia

Persistindo a hipxia, as perturbaes eletrolticas e

diminuies na sntese de protenas e lipdeos passam a agredir
as membranas citoplasmtica e das organelas, agravando
progressivamente as condies da clula
As alteraes tornam-se irreversveis e a clula morre
At o aparecimento de leses irreversveis, podem
ser encontradas as seguintes modificaes:

1. Figuras em bainha de mielina nas

membranas do RE
2. Mitocndrias tumefeitas pelo desequilbrio
hidroeletroltico
3. As membranas se alteram pela perda de
molculas estruturais e pela incapacidade de
repor os componentes perdidos
4. Lisossomos tumefeitos perdem
progressivamente a capacidade de conter
suas hidrolases, que so liberadas no
citoplasma e iniciam o processo de autlise
 Caractersticas das Leses irreversveis por hipxia e
anxia

Do ponto de vista funcional, uma leso irreversvel caracterizada por:

Depleo acentuada de ATP

Cessao da gliclise anaerbia, com acmulo de H+,
lactato e outros metablitos
Converso de grande quantidade de nucleotdeos
em nucleosdeos e bases orgnicas.
 H diferenas na resistncia das clulas hipxia e anxia, razo pela qual as
leses irreversveis se instalam em tempos diferentes conforme o tipo celular.
Ex: Alguns neurnios so muito sensveis anxia. no suportando mais do
que trs minutos sem O2, j clulas miocrdicas podem resistir at 30
minutos.

Hipxia moderada pode levar apoptose em vez de induzir degenerao e/ou

necrose. Isso pode ocorrer devido leso precoce nas mitocndrias com
aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial.
 Questes para casa
1) Descreva a importncia da produo de Radicais Livres no
desenvolvimento das leses. Quais os mecanismos de formao dos
RLs?
2) Quais so as respostas adaptativas hipxia?
 Bibliografia para estudo

BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo Patologia 7 ed. Guanabara-Koogan,

2006;
KUMAR, V; ABBAS, A.K; ASTER, J.C. Robbins Patologia bsica 9
ed.Elsevier, 2013.
KUMAR, V; ABBAS, A.K; ASTER, J.C. Robbins & Cotran Patologia
Bases patolgicas das doenas 8 ed. Elsevier, 2016.
OBRIGADA!