GLUCONEOGENESIS

IMPORTANCIA BIOMDICA
Es el proceso de sntesis de glucosa o de glucgeno a partir de precursores que no
son carbohidratos. Los principales sustratos son los aminocidos glucognicos,
lactato, glicerol y propionato. El hgado y los riones son los principales tejidos
gluconeognicos; los riones pueden contribuir con hasta 40% de la sntesis de
glucosa total en el estado de ayuno y con ms durante inanicin. Las enzimas
gluconeognicas clave se expresan en el intestino delgado, pero no est claro si hay
produccin significativa de glucosa por el intestino en el estado de ayuno.
Se realiza en citosol y en matriz mitocondrial. La mayora de las reacciones toma lugar
en citosol y solo una reaccin (empezando de piruvato) se lleva a cabo en la matriz
mitocondrial. Los esqueletos de carbono primarios utilizados para la gluconeognesis
se derivan de piruvato, lactato, glicerol, alanina y la glutamina; es es un proceso que
consume energa, en lugar de generar ATP.
Reacciones.
1. Piruvato y fosfoenolpiruvato (pep).
2. Conversin de fructosa -1,6-bifosfato en Fructosa-6-fosfato.
3. Formacin de glucosa a partir de glucosa-6-fosfato.
4. Glucosa 1-fosfato y glucgeno.
Las 4 enzimas clave para la gluconeognesis:
Piruvato carboxilasa.
Fosfoenolpiruvato carboxilasa.
Fructosa 1,6-fosfatasa.
Glucosa 6-fosfatasa.
Mecanismos que regulan la actividad enzimtica:
1. Induccin o represin de la sntesis enzimtica.
2. Modificacin covalente mediante fosforilacion reversible.
3. Efectos alostericos.
Balance Energetico
2 cido pirvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O Glucosa + 4ADP + 2GDP +
6Pi + 2NAD + 2H+
Un aporte de glucosa es necesario, en especial para el sistema nervioso y los
eritrocitos. Tambin tiene importancia en el mantenimiento de la concentracin de
intermediarios del ciclo del cido ctrico.
La gluconeognesis contribuye con glucosa en la sangre, despus del ayuno durante
toda la noche. Adems elimina lactato producido por los msculos y los eritrocitos;
glicerol producido por el tejido adiposo.
La falla en la gluconeognesis por lo general es mortal. La hipoglucemia causa
disfuncin cerebral, lo que puede conducir a coma y muerte. La gluconeognesis
excesiva ocurre en pacientes muy graves en respuesta a lesin e infeccin, lo que
contribuye a la hiperglucemia; esta lleva a cambios de la osmolalidad de los lquidos
corporales, flujo sanguneo alterado, acidosis intracelular y aumento de la produccin
de radicales superxido, lo que da lugar a funcin alterada del endotelio y del sistema
inmunitario y coagulacin sangunea alterada.
La gluconeognesis involucra gluclisis, el ciclo del cido ctrico, ms algunas
reacciones especiales.
La va de la gluconeognesis en hgado y riones utiliza las reacciones en la gluclisis
que son reversibles, ms cuatro reacciones adicionales que evitan el paso por las
reacciones no de equilibrio irreversibles.
Dado que la gluclisis y la gluconeognesis comparten la misma va pero operan en
direcciones opuestas, es necesario que sus actividades se regulen de manera
recproca.
El hgado regula la glucosa en la sangre despus de una comida, porque contiene la
glucocinasa con Km alta que promueve el aumento de la utilizacin heptica de
glucosa.
LA CONCENTRACIN SANGUNEA DE GLUCOSA EST REGULADA DENTRO DE
LMITES ESTRECHOS
En el estado posterior a la absorcin, las cifras de glucosa en la sangre en casi todos
los mamferos se mantienen entre 4.5 y 5.5 mmol/L. Despus de la ingestin de una
comida de carbohidrato, llegan a aumentar hasta 6.5 a 7.2 mmol/L, y en la inanicin,
pueden descender hasta 3.3 a 3.9 mmol/L. Una disminucin repentina de la glucosa
en la sangre (p. ej., en respuesta a sobredosis de insulina) causa convulsiones, debido
a la dependencia del cerebro de un aporte de glucosa. Sin embargo, es posible que se
toleren concentraciones mucho menores si la hipoglucemia sobreviene con suficiente
lentitud como para que haya adaptacin. La concentracin de glucosa en la sangre en
aves es bastante ms alta (14.0 mmol/L), y en rumiantes mucho ms baja (alrededor
de 2.2 mmol/L en ovejas, y 3.3 mmol/L en el ganado vacuno). Estas concentraciones
normales ms bajas parecen vincularse con el hecho de que los rumiantes fermentan
casi todo el carbohidrato de la dieta hacia cidos grasos de cadena corta, y stos
remplazan en su mayor parte a la glucosa como el principal combustible metablico de
los tejidos en el estado posprandial.
IMPLICACIONES CLNICAS Y PERSPECTIVAS
Se reconoce una extensa variedad de afecciones de carcter metablico en las que
existe GNG alterada. Entidades patolgicas como la obesidad, la diabetes y el llamado
sndrome metablico, se caracterizan por promover niveles elevados de glucosa
sangunea, an en estados de ayuno. Por supuesto, el aumento de GNG se asocia a
una desregulacin de la va, ya sea por una prdida de sensibilidad a la sealizacin
por insulina o a una exacerbacin de la sealizacin por glucagn.
Entre los mltiples blancos farmacolgicos que se han visualizado en los ltimos aos
para disminuir o mitigar la produccin de glucosa por el hgado, se encuentran
inhibidores de las enzimas gluconeognicas fructuosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-
fosfatasa.
En el incremento de sustratos gluconeognicos se encuentra la actividad lipoltica
elevada, que se traduce en un incremento en el glicerol circulante, adems de una
mayor disponibilidad de cidos grasos libres cuya oxidacin en el hgado.
Condiciones que favorecen la liberacin de aminocidos del tejido muscular como la
fatiga excesiva y estados de caquexia, aumentan la disponibilidad de alanina que
tambin sirve como sustrato gluconeognico.
En la actualidad se report una conexin directa entre la respuesta reticular y un
incremento en la GNG, mediada por una disminucin en la actividad de la cinasa
dependiente de AMP (AMPK) y un aumento simultneo en la actividad y expresin del
factor C/EBP. El conjunto de ambas acciones resulta en un incremento de la
transcripcin de las enzimas gluconeognicas .
La ingesta de etanol tiene un efecto inhibitorio sobre la GNG. El mecanismo de accin
del etanol para ejercer esta accin es consecuencia de su metabolismo, ya que al
servir de sustrato a la enzima alcohol deshidrogenasa genera un desbalance en el
equilibrio redox, tanto citoslico como mitocondrial.
El estado redox altamente reducido promovido por el etanol incide sobre el equilibrio
de reacciones que favorecen la transformacin de intermediarios gluconeognicos
hacia otros metabolitos. Por ejemplo, el piruvato se convierte en lactato y el
oxaloacetato en malato. El resultado final es un decremento en la actividad de la GNG,
que coadyuva a la hipoglicemia que frecuentemente caracteriza a los consumidores de
bebidas etlicas