ATEROSCLEROSIS

La formacin de la placa aterosclertica cursa un primer perodo asintomtico,

silencioso, basado en la disfuncin del endotelio vascular con formacin ulterior de
estras adiposas y tendencia a la fibrocalcificacin. La inestabilidad de esta lesin
depender de su vulnerabilidad ante la influencia de diversos factores locales y
sistmicos, exteriorizada en manifestaciones clnicas muchas veces catastrficas.
Este artculo describe la historia natural de la lesin aterosclertica y los factores
que propician su inestabilidad a la luz de los ltimos hallazgos en su fisiopatologa.

Abstract: The atherosclerotic plaque formation runs through a first asymptomatic,

silent period, based on a vascular endothelium dysfunction with further formation of
fatty grooves and fibro calcification tendency. Unstability of this lesion will depend
of its vulnerability before the influence of several local and systemic factors,
revealed trough clinical manifestations many times catastrophic. This article
describes the natural history of the atherosclerotic lesion and the factors that
support unstability under the last physiopathological findings.

Palabras claves: aterosclerosis/disfuncin endotelial/lipoprotenas/rotura de la

placa.

Key words: atherosclerosis/endothelium dysfunction/lipoproteins/plaque rupture.

Introduccin

La aterosclerosis es la primera causa de muerte y de discapacidad en los pases

desarrollados y el Infarto Agudo del Miocardio es su expresin ms frecuente (1).
Pueden transcurrir muchos aos, sin que los trastornos metablicos que
contribuyen a la formacin de la placa de ateroma, den seales de existencia. En
silencio, asentada en factores genticos, familiares o ambientales y apoyada por
estilos de vida no saludables, la formacin aterosclertica crece y adquiere una
estructura propicia a la inestabilidad. Es el principio del caos. Como un volcn en
ebullicin, la placa inestable desencadena, muchas veces como su primer sntoma,
la gran crisis aterosclertica, dada por la muerte sbita o el Infarto cardaco o
cerebral (2).

Desarrollo

Aunque el trmino aterosclerosis fue creado por Lobstein en 1833, no es hasta 1958
que la Organizacin Mundial de la Salud propone una primera clasificacin dividida
en cuatro fases: estra adiposa, ateroma, placa fibrosa y lesiones complicadas (3).
En el ao 1980, Furchgott y Zawadzki demuestran la importancia del endotelio
vascular, estructura "inerte" hasta entonces, en la modulacin vasodilatadora
arterial, mediante una sustancia identificada como "factor relajante derivado del
endotelio" (4). Posteriormente, en el ao 1998, el descubrimiento del principal
modulador en la respuesta vasodilatadora arterial, ahora conocido como Oxido
Ntrico (ON), vali el Premio Nobel a Furchgott, Ignaro y Murad.

Las clulas endoteliales, adems de producir ON, generan otras sustancias

vasodilatadoras, como la prostaciclina (PGI2) y la bradicinina (5). El ON es inducido
por accin mecnica (incremento en la tensin de la pared de los vasos sanguneos)
y agentes qumicos (catecolaminas, acetilcolina, bradicinina y histamina),
produciendo relajacin de la musculatura lisa vascular mediante un incremento en
los niveles de monofosfato de guanosina, con posterior apertura de los canales
endoteliales de potasio dependientes de ATP. En zonas de flujo turbulento, es ms
probable que se produzca la adhesin de clulas inflamatorias circulantes y se
facilite su paso a la ntima, pues en zonas de flujo laminar, por ejemplo, se sabe que
el endotelio aumenta la sntesis de ON, mientras que la disminuye cuando este flujo
se rompe, sobre todo en las bifurcaciones arteriales (6).
Esta molcula, adems de producir vasodilatacin, inhibe la adhesin y agregacin
plaquetaria en la superficie endotelial, regula las principales funciones del
miocardio, modula la permeabilidad del endotelio y debilita la interaccin entre los
leucocitos y las clulas endoteliales, al reducir la expresin ribosomal de protenas
estimulantes de adhesin, frenando el crecimiento de las clulas musculares lisas
vasculares (7).

Novedosos estudios no invasivos, como el ultrasonido de alta resolucin de la

arteria braquial, han demostrado la importancia del ON en la gnesis de la
aterosclerosis, mediante la reduccin de su biodisponibilidad, a partir de la
disfuncin endotelial (8).

Las clulas endoteliales tambin producen sustancias con actividad

vasoconstrictora como la endotelina-1, y participan adems en esta modulacin
mediante la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ya que la
enzima de conversin de la angiotensina I (ECA), que regula el paso hacia la
angiotensina II, se expresa en estas clulas (4).

La verificacin de estas propiedades confieren al endotelio un rol protagnico. La

disfuncin endotelial, estimulada por factores de riesgo coronario clsicos
(dislipemia, hipertensin arterial, tabaquismo, diabetes), as como otros factores de
riesgo ms recientemente implicados en la aterognesis (hiperhomocistinemia,
hiperfibrinogenemia, radicales libres de O2, infecciones crnicas, mecanismos
inflamatorios y dficit estrognico), desempea un papel importante no slo en la
gnesis de la placa de ateroma, sino tambin en la progresin rpida del proceso
aterosclertico (4,7). Sin lugar a dudas, una vez establecida la disfuncin endotelial,
la formacin de la estra adiposa constituye el prximo nivel hacia la gnesis de la
placa aterosclertica (9).

Las LDL y VLDL, quienes son las principales lipoprotenas transportadoras de

colesterol en lesiones ateromatosas, pueden agruparse en la ntima de la arteria, al
unirse a constituyentes de la matriz extracelular en un endotelio disfuncional (9). La
oxidacin de estas lipoprotenas mediante su interaccin con radicales libres de
oxgeno y su glucosilacin, promueven el fenmeno aterosclertico mediante
complejos mecanismos inflamatorios e inmunolgicos, que incluyen formacin de
complejos con glicoprotena I-beta 2 y protena C reactiva, as como imunoglobulina
IgG con alto poder proaterognico (11,12).

La modificacin de estas lipoprotenas aumenta la expresin de ciertas molculas

de adhesin, como la molcula de adhesin de clula vascular 1 (VCAM-1). Un
estudio reciente (2006) indica que la nicotina estimula la expresin de la VCAM-1 y
de la molcula de adhesin intercelular (ICAM-1), involucrando a importantes
intermediarios como la protena kinasa C, lo que resulta en un incremento en la
expresin de estas molculas de adhesin celular (13). Las citoquinas,
interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF), tambin inducen o
aumentan la expresin de VCAM-1 e ICAM-1 de las clulas endoteliales (1).

Los leucocitos mononucleares (monocitos y linfocitos), son reclutados por estas

molculas de adhesin en la superficie endotelial y una vez en la ntima se
transforman en macrfagos, listos para tomar las lipoprotenas oxidadas por
endocitosis y transformarse en clulas espumosas (5,14), las que al depositarse
conforman la estra adiposa. Recientes estudios afirman haber encontrado esta
lesin inicial de aterosclerosis en nios y adolescentes (3,9) e incluso algunos
autores confirman haberla hallado en algunos bebs durante sus primeros ocho
meses de vida (2). Ello apoya el factor prevencin en la aparicin de esta lesin,
pues las lesiones iniciales atersicas pueden ser reversibles, pero las cicatrices
fibrticas difcilmente lo sean.
Las clulas espumosas incluidas en la estra adiposa secretan molculas
quimioatrayentes de monocitos, adems de factores de crecimiento de las
plaquetas (PDGF) que estimulan la migracin, el crecimiento mioctico y la distrofia
extracelular, as como sustancias prooxidantes que oxidan aun ms las LDL y las
atrapan (15). Los factores de crecimiento y citocinas que liberan las clulas
espumosas estimulan la migracin de clulas musculares lisas desde la capa media
hacia la ntima, las que producen fibras de colgeno que posteriormente cubrirn la
estra adiposa para conformar la placa fibrosa, la cual tiende a sufrir una
calcificacin distrfica. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los
fosfolpidos cidos, constituyentes de las membranas, as como restos de clulas
necrticas (pues muchos de estos macrfagos mueren en la ntima por apoptosis),
juegan en este proceso un papel primordial (16).

Una vez establecida la capa de fibrosis, ya se produce oclusin de la luz vascular,

por lo que pueden aparecer manifestaciones clnicas isqumicas o no, dependiendo
del establecimiento de circulacin colateral al vaso afectado y de la aparicin de
situaciones hiperdemandantes en un individuo con una reserva coronaria
disminuida (angina estable). En silencio, quizs en el transcurso de varias dcadas,
se ha ido conformando la placa aterosclertica (ver Fig.No.1). De su vulnerabilidad
depende la generacin de complejos y an no dilucidados fenmenos que, de
manera catica, provocarn manifestaciones clnicas temibles como la angina
inestable, el infarto agudo del miocardio y la muerte sbita, caractersticas de una
placa de ateroma inestable (17).

Las placas fibrosas ms avanzadas, denominadas placas complicadas, muestran

degeneracin fibrocalcificada con lpidos intra y extracelulares, calcio, tejido fibroso,
desechos necrticos, sangre extravasada y una capa de tejido fibroso (18). La
inestabilidad de la placa de ateroma est en parte determinada por factores locales,
pero factores sistmicos tales como infeccin, inflamacin, autoinmunidad o
influencia gentica son tambin importantes (19). Esta inestabilidad est dada por
la probabilidad de la placa vulnerable en sufrir eventos tales como: calcificacin,
debilitamiento de la pared, fisura o rotura, hemorragia, ulceracin y trombosis.

Numerosos estudios coinciden en que las placas de ateroma con una delgada capa
fibrosa debido a un reducido contenido de colgeno y clulas musculares
provenientes de la media, as como un incrementado nmero de macrfagos, tienen
una alta predisposicin a sufrir ruptura (14,16-18) y la consideran como la lesin de
ms alto riesgo en la placa vulnerable (14). Los macrfagos juegan un rol
fundamental en la formacin de una placa vulnerable porque: (1) liberan citoquinas
que causan inflamacin de la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva a
mayor reclutamiento de clulas y (3) disminuyen la resistencia de la cpsula fibrosa.

Esta lesin se caracteriza por tener una capa fibrosa menor de 65 m y se localiza
principalmente a nivel proximal de las tres principales arterias coronarias, con un
estrechamiento menor al 75% del rea luminar (16).

Recientes estudios, como el realizado por Menzetti (2006), demuestran el rol de

metaloproteinasas como la MMP-2 y MMP-9 en la ruptura de la placa por
debilitamiento mediante degradacin de la capa fibrosa (20). La biosntesis de estas
metaloproteinasas est inducida por la PGE2 como producto de la COX-2 inductora
de sntesis de PGE. De hecho, este estudio demostr que drogas como la
sinvastatina o el irbesartn tienen un efecto estabilizador sobre la placa
aterosclertica al modular la expresin de la COX2 y su consiguiente accin sobre
las metaloproteinasas (21). Otro estudio demostr que la expresin incrementada
de inhibidores de la metaloproteinasa como el TIMP-2 inhibe el desarrollo y
desestabilizacin de la placa aterosclertica (22).

Parece existir adems un substrato local de predisposicin a fracturas por

"reblandecimiento" de la placa inducido por factores qumicos o metablicos
(hiperlipidemia, cido acetoactico en diabticos mal controlados, nicotina o
complejos inmunes circulantes), y/o por desestructuracin molecular
(envejecimiento) del colgeno contenido en la placa. As se ha comprobado que las
fisuras se producen en segmentos avasculares de la placa y con escaso colgeno
(23).

Otros elementos interesantes asociados a inestabilidad de la placa incluyen factores

inflamatorios e infecciosos. Marcadores inflamatorios sistmicos como la protena C
reactiva (PCR) y la interleuquina 6 (IL-6), han sido asociados a futuros eventos
cardiovasculares (24). De hecho, la elevacin de la PCR est definitivamente
asociada con disfuncin endotelial y progresin de ateroesclerosis, sensibilizando a
las clulas endoteliales a su destruccin por las clulas citotxicas CD4+T (12). De
la misma manera, han sido incriminados factores de riesgo infecciosos por agentes
como cytomegalovirus o Clamydia pneumoniae (25).

Una vez que se produce fisura, rotura o ulceracin de la placa, se exponen a la

circulacin los componentes del ncleo lipdico (mayoritariamente lpidos,
microcalcificaciones y detritus celulares que incluyen macrfagos activados y
clulas musculares lisas, altamente trombognicas) que, conjuntamente con la
exposicin del factor tisular condicionan la formacin local de trombina, la
activacin de plaquetas y la formacin de fibrina (26). De la mayor o menor
labilidad del trombo y capacidad de la fibrinolisis local pueden resultar tres
evoluciones: 1) organizacin del trombo con crecimiento progresivo de la placa; 2)
oclusiones intermitentes dando lugar a isquemias transitorias, y 3) oclusin
completa con necrosis de la zona afectada (27). Si el paciente sobrevive, el trombo
tiende a organizarse y favorecer el agrandamiento de la placa.

La placa aterosclertica progresa rpidamente "a saltos", reorganizndose por

trombosis sobreaadida. Una vez formado el trombo, ste es invadido por
monocitos que liberarn factor tisular que, a su vez, induce la formacin de
trombina, que es un potente activador de las plaquetas. Tanto la trombina como las
plaquetas activan las clulas musculares lisas de la vecindad de la arteria en la que
reside el trombo. La clula muscular lisa penetra el trombo y empieza a sintetizar
tejido conectivo o tejido colgeno, invadindolo completamente, de forma que a los
8-10 das el trombo est rodeado de un endotelio disfuncionante. La gnesis de
tejido conectivo contina hasta que, a las 4-12 semanas, el endotelio se normaliza y
es capaz de sintetizar xido ntrico, terminando el proceso cicatrizal. El factor que
estimula la endotelizacin del trombo recin formado parece ser el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF), liberado por la misma clula muscular
lisa activada durante la induccin de tejido conectivo (28).

Los nuevos conocimientos en la fisiopatologa de la placa aterosclertica, han

permitido el avance de dos tcnicas de estudio novedosas, que permiten el estudio
de la placa in vivo. La primera de ellas permite monitorizar la formacin y
evolucindel trombo que se forma en una arteria superficial, tras marcar las
plaquetas y el fibringeno con un istopo radioactivo y seguirlos con una
gammacmara de alta sensibilidad (29).La segunda tcnica es la resonancia
magntica, por medio de la cual se puede estudiar el crecimiento del tejido
conectivo, llegando a observar la hiperplasia de la ntima que se produce tras la
angioplastia coronaria en animales de experimentacin (30).

Conclusiones.

A partir de la disfuncin endotelial, la lesin aterosclertica comienza un viaje

peligrosamente silencioso, asintomtico, que puede desembocar finalmente en la
inestabilidad de la placa, el caos. Factores coadyuvantes a esta inestabilidad, como
la accin de metaloproteinasas y factores inflamatorios e infecciosos recientemente
descubiertos, se han asociado directamente a la debilidad de la capa fibrosa. El
futuro de las nuevas tcnicas imagenolgicas mencionadas es an ms
esperanzador pues, observar la formacin del trombo in vivo, nos permitir
estudiar muy de cerca la historia natural de la aterosclerosis y la eficacia de
distintos frmacos para prevenir la cascada de eventos que conducen a su
inevitable y catica progresin.

Figura No.1 Historia natural de la formacin aterosclertica.

Aterosclerosis

Es una enfermedad de evolucin crnica, caracterizada por la formacin de placas

de tejido fibroso y elementos lipodicos con el concurso de la adherencia plaquetaria
en el endotelio de las arterias. La placa aterosclerosa va obstruyendo paulati
namente los vasos hasta producir insuficiencia del riego sanguneo en el territorio
tributario de dichas arterias. Esta obstruccin puede ser parcial o completa. Se cree
que la aterosclerosis comienza cuando la capa ntima de las arterias es daada,
ocasionando prdidas de las clulas de la superficie endotelial y exponiendo las
clulas del msculo liso subyacente a los lpidos sricos y a las plaquetas,
permitiendo el depsito de lpidos, la proliferacin celular del msculo liso y la
formacin de estras grasas. Esta proliferacin celular, proceso clave en la
aterognesis, es estimulada por las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y los
factores de crecimiento derivados de las plaquetas.

La disminucin del flujo sanguneo regional y del suministro de oxgeno (isquemia)

se debe a la obstruccin que produce la placa de ateroma, a la trombosis
intravascular y a la vasoconstriccin arterial que probablemente ocurren en los
sitios de la lesin endotelial, la superficie de las capas fibrosas o en el centro
necrtico expuesto de las placas ulceradas. Otro factor de disminucin del flujo
sanguneo regional puede ser la aparicin de hemorragias en las placas o por
embolia de una porcin de la placa ateromatosa. Se acepta que la lesin inicial de la
aterosclerosis es la estra grasa macroscpicamente identificada como una mancha
o raya amarilla en la ntima de las arterias formadas por clulas espumosas y que
protruyen en la luz del vaso. Estas aparecen en la mayora de las personas jvenes
de todos los grupos raciales y geogrficos, son benignas y no producen sntomas.
La estra grasa puede progresar al siguiente estadio denominado placa fibrosa que
consiste en una elevacin de la capa ntima que contiene un ncleo central amorfo
y amarillento llamado ateroma. Mientras que los macrfagos son el principal
constituyente de la estra grasa, las placas fibrosas estn formadas
fundamentalmente por clulas musculares lisas. Durante la aterognesis los steres
de colesterol que penetran en la pared arterial son fagocitados por macrfagos
formndose las llamadas clulas espumosas.

Actualmente la hiptesis ms aceptada es que la aterognesis se desarrolla tras la

lesin de las clulas endoteliales de la ntima por agentes qumicos
(hipercolesterolemia crnica, homocistinemia, etc.), por lesin mecnica
(hipertensin arterial) y/o lesin inmunolgica (como ocurre despus de tras plante
cardaco o renal).

Lipidos y lipoproteinas en la aterosclerosis

La asociacin de hipercolesterolemia y aterognesis est ampliamente comprobada
en las hiperlipoproteinemias con elevacin de LDL se produce lesin en el endotelio
sobre todo en aquellas zonas sometidas a flujos turbulentos. La superficie endotelial
lesiona da permite el paso del colesterol que es atrado por receptores especficos
para la LDL en las clulas musculares lisas, especialmente en aquellas que migran
hacia la ntima.

Por otro lado, se ha observado en estudios epidemiolgicos que las altas

concentraciones de HDL en el plasma disminuyen la incidencia y progresin de la
aterosclerosis. Las molculas de HDL atraviesan fcilmente la pared arterial y
pueden transportar colesterol fuera de las clulas musculares lisas.

Papel de las plaquetas en la aterogenesis

Las plaquetas se adhieren a la lesin endotelial y liberan tromboxano A 2 (TXA2), el
cual es proagregante y vasoconstrictor; simultneamente, las plaquetas liberan
endoperxidos que potencian la sntesis en la pared arterial de prostaciclina la cual
tiene accin antiagregante y vasodilatadora. El des equilibrio entre factores pro y
antiagregantes plaquetarios es un factor importante en el desarrollo de la
aterognesis.

Factores de riesgo de aterosclerosis

Herencia: An cuando no son conocidos con precisin los factores genticos espe
cficos para la herencia de aterosclerosis y especfica mente de cardiopata
isqumica, es un hecho conocido que estas patolo gas aparecen con mayor
frecuencia en pacien tes con antecedentes familiares de la enfermedad (hermanos,
padres, tos, abuelos), por lo que se ha invocado el factor hereditario en la apari
cin de aterosclerosis y cardiopata isqumica.

Sexo: La angina de pecho, el infarto del miocardio y la muerte sbita afectan

primor dialmente al sexo masculino en relacin de 4 a 1, en comparacin con la
mujer. Dado que la frecuencia de aterosclerosis y sus complicaciones
cardiovasculares aumentan en la mujer despus de la menopausia, se ha postulado
que las hormonas sexuales femeninas ejercen algn efecto benfico en la
prevencin o retardo de aparicin o progresin de la aterosclerosis.

Hipercolesterolemia: Es uno de los fac tores ms importantes en la gnesis de

la aterosclerosis y sus complicaciones. Los mecanismos por los que se conduce al
proceso ateromatoso son probablemente varios:

a) Favoreciendo la lesin endotelial inicial

b) Promoviendo la acumulacin lipodica y la progresin de la enfermedad

c) Estimulando la proliferacin celular

d) Incrementando la reactividad plaquetaria y alterando la produccin de
prostaglandinas.

El efecto protector de las lipoprotenas HDL se debera a la capacidad para arrastrar

fuera de las arterias el colesterol deposi tado en su pared. El riesgo de padecer
cardiopata coronaria es inversamente proporcional a la cifra de colesterol HDL y
directamente proporcional a la de colesterol LDL.

Tabaquismo: Los estudios epidemiolgicos han demostrado la relacin entre el

consumo de cigarrillo y la mortalidad general y la cardiovascular principalmente por
cardiopata isqumica. Tambin se ha demostrado mayor extensin y gravedad de
la arterosclerosis entre individuos fumadores. Como mecanismos aterognicos se
plantean:

a) Efecto directo sobre la pared arterial producido por hipoxia secundaria al

monxido de carbono.

b) Movilizacin de catecolaminas por accin de la nicotina

c) Reduccin de la concentracin plasmtica de HDL

d) Potenciacin de la reactividad plaquetaria y alteracin en la produccin de

prostaglandinas.

e) Aumento en la sntesis de fibringeno.

Hipertensin arterial: Ha sido reconocida como uno de los factores aterognicos

fundamen tales. El efecto mecnico y la distensin pulstil de la arteria es
fundamentalmente lo que provoca proliferacin de la ntima y aumento de la capa
media arterial aunque tambin puede incrementar la permeabilidad para el paso de
colesterol. Tiene un efecto importante aditivo cuando se asocia a la
hipercolesterolemia.

Estrs: El estrs ambiental al que se en cuentra sometido el habitante de las

grandes ciudades industrializadas, se ha constitudo en un factor de riesgo
aterognico. De esta manera, el estado de tensin emocional estimula el sistema
adrenrgico, lo que aumenta la frecuencia cardaca y la presin arterial, as como la
produccin de cidos grasos libres que terminan por depositarse en la ntima
arterial engrosando la placa de ateroma.

Personalidad: Desde hace tiempo se le ha dado importancia a la personalidad

del sujeto como factor de riesgo para padecer enfermedad isqumica miocrdica,
asociada a una base aterosclertica. De esta manera, se han identificado sujetos
con personalidad tipo A caracterizados por ser agresivos, competitivos, ambiciosos,
perfeccionistas y obsesivos en el trabajo. Se ha demostrado que estos sujetos
secretan mayor cantidad de catecolaminas. El sujeto de personalidad tipo A se
encuentra primordialmente en ejecutivos, banqueros y dirigentes de organizaciones
multitudinarias.

Otros factores de riesgo: Aceleran la progresin de la aterosclerosis la

diabetes, la dieta rica en grasa saturada, la obesidad, el sedentarismo. En este
sentido ha sido reiteradamente demostrado el efecto favorable del ejercicio sobre el
metabolismo lpido, produciendo un aumento de lipoprotenas de alta densidad
(HDL) y una disminucin de los triglicridos y de las lipoprotenas de baja densidad.
Los anticonceptivos orales modifican la distribucin de lipoprotena y
fundamentalmente incrementan la agregacin plaquetaria, por lo que son un factor
de riesgo en mujeres que los toman (mayores de 40 aos).
 El papel de la inflamacin en la aterognesis. Revisin.

Resumen. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria de la pared arterial

que involucra los mecanismos de la inmunidad celular y humoral. La disfuncin del
endotelio vascular y la retencin de lipoprotenas en la ntima arterial, han sido
sealados como los eventos ms tempranos en la aterognesis, promoviendo la
liberacin de citoquinas y quimoquinas que contribuyen al reclutamiento de
leucocitos. Los proteoglicanos de la ntima arterial, retienen y modifican las
lipoprotenas aumentando su tasa de fagocitosis en macrfagos, mediada en su
mayora por los receptores scavenger clase A y clase B en el caso de las
lipoprotenas oxidadas (LDLox), provocando la produccin de citoquinas como el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF)-, Interleuquina (IL)-1, IL-6, IL-12 e IL-18, entre
otras, que permiten la activacin de clulas T en linfocitos T cooperadores (Th1),
capaces adems de reconocer como autoantgenos eptopes especficos sobre las
LDLox y las Protenas de Shock Trmico, amplificndose as la respuesta
inflamatoria. Los macrfagos que han internalizado lipoprotenas, se transforman en
clulas espumosas, que acumuladas en la ntima arterial constituyen las estras de
grasas, primera etapa de la aterosclerosis. Dada la relevancia biolgica y clnica de
estos eventos, esta revisin pretende brindar informacin reciente, concerniente a
las reacciones inflamatorias envueltas en el establecimiento de la placa
aterosclertica por medio de evidencias extradas a partir de estudios
experimentales que involucran el papel fisiolgico de los leucocitos y su interaccin
con los componentes de la matriz extracelular, adems de destacar los principales
biomarcadores inflamatorios relacionados con la prognosis de eventos
cardiovasculares.

INTRODUCCIN

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crnica similar a una reaccin de

hipersensibilidad retardada y, al igual que en este proceso, la respuesta es de
mayor duracin e incluye el infiltrado de leucocitos y la proliferacin de fibroblastos
(1, 2). En estado avanzado, involucra la aparicin de varios eventos vasculares
adversos, incluyendo enfermedades cardiovasculares e isquemias. La caracterstica
ms resaltante es el engrosamiento de la pared arterial debido a una acumulacin
de lpidos y tejido conectivo en proporcin variable y la concomitante reduccin en
el dimetro del lumen vascular.

El comit sobre lesiones vasculares de la Asociacin Americana del Corazn, provee

una clasificacin de las lesiones aterosclerticas humanas basadas en los tipos de
alteraciones histolgicas, con sus correspondientes sndromes clnicos (3, 4). La
primera etapa establecida es la estra de grasa, su origen es atribuido a la
disfuncin endotelial inducida por radicales libres (5), infecciones por
microorganismos (6-8), diabetes (9, 10) estrs de corte (11), hipertensin (12) y
elevados niveles de lipoprotenas de baja densidad (LDL), siendo este ltimo,
sealado como principal factor de riesgo segn investigaciones recientes (13-15).

Esta alteracin funcional conduce a una respuesta compensatoria que altera las
propiedades homeostticas normales del endotelio, adquiriendo propiedades
procoagulantes en vez de anticoagulantes (16), incrementando su adhesividad
hacia los leucocitos y plaquetas (17) y aumentando la permeabilidad vascular (18).
La disfuncin resultante promueve la entrada de clulas inmunitarias, tanto de
linfocitos (T y B) como de macrfagos, activando la respuesta inflamatoria y
liberndose una gran cantidad de citoquinas, adicional a la cascada de
complementos, contribuyendo en conjunto con el establecimiento y evolucin de la
lesin hasta un estado fibroso, en donde podra originarse una desestabilizacin de
la placa con la respectiva promocin de eventos trombognicos.

Existen diversas investigaciones realizadas en modelos de aterosclerosis

experimental dirigida en algunos casos hacia el entendimiento de la etiologa de la
enfermedad, en otros, hacia su control y prognosis. Dada la relevancia biolgica y
clnica de estas investigaciones, este artculo tiene como objetivo fundamental el
brindar informacin reciente, concerniente a las reacciones inflamatorias envueltas
en el establecimiento de la placa aterosclertica por medio de evidencias extradas
a partir de estudios experimentales que involucran el Papel fisiolgico de las clulas
T, B, macrfagos, componentes de la matriz extracelular, y adicionalmente sealar
los principales biomarcadores inflamatorios relacionados con la prognosis de
eventos cardiovasculares.

RECLUTAMIENTO Y MODIFICACIN DE LDL COMO UNO DE LOS EVENTOS

MS TEMPRANOS EN LA ATEROGNESIS

La retencin subendotelial de LDL ha sido sealada como uno de los activadores

ms crticos de los eventos aterognicos, puesto que define la formacin de clulas
espumosas, caracterstica distintiva de las estras de grasa (13, 14, 19-22).

Este hecho se encuentra enmarcado dentro del planteamiento Hiptesis a la

Retencin, propuesto por Williams y col. (19, 23), quienes postulan que
anormalidades en el metabolismo de las lipoprotenas y su concomitante
inmovilizacin en la ntima arterial, es indispensable y por s sola suficiente para
desencadenar los procesos que conllevan a la aterognesis.

La retencin de las lipoprotenas es consecuencia de las interacciones que

establece con los componentes de la matriz extracelular (MEC), principalmente con
los proteoglicanos (13, 21, 24, 25), gracias a la asociacin de sus grupos sulfatos y
las cargas positivas de la lisina y arginina de la fraccin apolipoprotena-B (26).
Estos complejos se han logrado aislar tanto de aortas humanas (27, 28) como de
modelos de aterosclerosis en animales (29-31).

La asociacin LDL-MEC temporal o permanente es un importante contribuyente para

su deposicin durante la aterognesis, pues da cabida a modificaciones
estructurales, hidrolticas y oxidativas de las lipoprotenas (15, 23, 32-34),
incrementndose su tasa de fagocitosis por macrfagos (35-37) y por ende la
formacin de clulas espumosas. Adicional a la formacin de complejos con los
proteoglicanos arteriales, las lipoprotenas pueden sufrir modificaciones oxidativas,
glucosilacin, agregacin y formacin de complejos inmunes, que tambin
determinan su papel proaterognico (38, 39).

Estas modificaciones se generan, gracias a que los componentes ms externos de

las lipoprotenas apoB (apolipoprotenas y fosfolpidos) pueden ser degradados por
reacciones hidrolticas, catalizadas por enzimas que se encuentran en la ntima
arterial, transformndose en molculas ms densas y pequeas consideradas pro-
aterognicas (36, 40).
Especficamente, la apoB puede ser parcialmente fragmentada en polipptidos, los
cuales son recocidos como autoantgenos por linfocitos T (41-43). Estos fragmentos
pueden permanecer asociados con las lipoprotenas o separarse de ellas,
modificando drsticamente su superficie. Por su parte, los fosfolpidos pueden ser
hidrolizados por distintas fosfolipasas, cuyos productos activan una serie de
mecanismos pro-inflamatorios. Al degradarse los componentes de la superficie de
las lipoprotenas apoB se desestabiliza la partcula y tiende a formar grandes
agregados, los cuales son internalizados por los macrfagos, transformndose en
clulas espumosas (26, 39, 44, 45).

Debido a que las partculas de LDL nativas no forman agregados, la modificacin de

esta lipoprotena, parece ser un pre-requisito para la agregacin/fusin. Estudios in
vitro indican que la hidrlisis de las LDL por la fosfolipasa A2 secretora (sPLA2) (44,
46, 47) y esfingomielinasas (48), est relacionado con los procesos de agregacin y
el aumento de la retencin de las LDL en el subendotelio.

Investigaciones recientes, realizadas por Nakashima y col. (22, 49) indican que en
reas propensas a desarrollar aterosclerosis, como las bifurcaciones, curvaturas o
ramificaciones del rbol arterial, se produce una proliferacin de clulas musculares
lisas y componentes de la matriz extracelular, estado sealado como
Ensanchamiento Intimal Difuso, condicin que parece preceder a la internalizacin
y retencin de las LDL en humanos. En consecuencia, la estra de grasa se
establece en la capa superior de la ntima ya engrosada, constituyndose luego, un
Ensanchamiento Intimal Patolgico. Por ende, la retencin y modificacin de las
LDL por parte de los componentes de la MEC, principalmente los proteoglicanos, es
determinante en la formacin de clulas espumosas y por tanto en el
establecimiento y progresin de la lesin aterosclertica.

Los macrfagos interiorizan las LDL modificadas por medio del receptor
Scavenger (SR) Clase A, cuyos niveles se encuentran elevados en las estras de
grasas (50) y han sido identificados en lesiones aterosclerticas humanas (51).
Babaey y col. (52) determinaron que la deficiencia de SR-A es ratones C57BL/6
(lnea susceptible al desarrollo de aterosclerosis por induccin dietaria) provoca una
disminucin en la formacin de clulas espumosas y en el desarrollo de lesiones
aterosclerticas.

Adicional a los SR se encuentran los receptores de LDL (LDL-r), los cuales han sido
sealados como promotores del desarrollo de lesiones aterosclerticas en
condiciones de hipercolesterolemia modesta (53-55), su expresin es promovida por
Interfern g (INF- g) (56) y regulada negativamente por el Factor Transformador del
Crecimiento b (TGF- b) (57), secretados por linfocitos y macrfagos,
respectivamente (58).

Estudios iniciales, planteaban que las LDL nativas no pueden participar en la

formacin de clulas espumosas, puesto que el LDL-r es escasamente expresado en
macrfagos diferenciados (59, 60). Sin embargo, hemos evidenciado que la lnea
celular U937 (Lnea macrofgica humana) y macrfagos peritoneales de conejos
hipercolesterolmicos incubados con LDL nativa y acomplejada con PG, genera la
produccin de IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral (TNF), identificndose adems la
formacin de clulas espumosas (61), observaciones apoyadas por Krutn y col.
(62).
Adicionalmente, diversas investigaciones sealan, que en ratones deficientes en la
expresin de LDLr (LDLr -/-) sometidos a dietas hipercolesterolmicas, la
lipoprotena lipasa promueve la formacin de clulas espumosas (55, 63-66), lo que
indirectamente podra evidenciar el papel de los receptores scavenger en la
internalizacin de lipoprotenas. Adems, vale mencionar que esta tasa de
internalizacin es sustancialmente incrementada, cuando las lipoprotenas ya sea
en estado nativo u oxidado, se preincuban con los componentes de la matriz
extracelular (35, 56).

No obstante, como tambin hemos constatado, una de las modificaciones ms

relevantes sufridas por las LDL, es su oxidacin, bajo esta condicin estimulan la
expresin de molculas de adhesin en clulas endoteliales (67), poseen actividad
quimoatrayentes para monocitos y promueven su diferenciacin en macrfagos,
pero sin embargo inhiben su migracin a travs del endotelio (68, 69). La LDLox
estimula la activacin de linfocitos, al generar eptopes que pueden ser reconocidos
como autoantgenos (70, 71) y su unin a CD36 (miembro de la familia del SR-B)
promueve la liberacin de citoquinas inflamatorias en macrfagos, incluyendo TNF-
a, IL-1 b, IL-6 e INF- g (61, 72) (Fig. 1).
Adicionalmente, se ha demostrado que la administracin in vivo de LDLox en
ratones C57BL/6 causa una rpida induccin del Factor estimulador de colonias de
macrfagos (M-CSF) circulante (73), contribuyendo con la amplificacin de la
respuesta inflamatoria.
Adems de las lipoprotenas, existen otros tipos de lpidos oxidados potencialmente
pro-aterognicos, entre ellos destaca el factor activador de plaquetas, fosfolpidos
oxidados y fosfatidilcolina. El factor activador de plaquetas es un potente mediador
inflamatorio, y al igual que la LDLox es capaz de inducir la produccin de TNF- a en
monocitos (74). Los fosfolpidos oxidados, por su parte, incrementan la expresin
del factor tisular en las clulas del endotelio vascular (75) y en clulas de la
musculatura lisa (76), mientras que la lisofosfatidilcolina puede incrementar la
secrecin de IFN- g en linfocitos T humanos (77), estimular la produccin de IL-1 b
en macrfagos (78) y de molculas de adhesin intercelular (ICAM)-1 y molculas
de adhesin vascular (VCAM)-1 (79, 80), adems de inducir la liberacin de IL-6 e IL-
8 en clulas endoteliales (81) y la Protena Quimoatrayente para Monocitos (MCP)-1
en clulas endoteliales (CE) (82, 83) y clulas musculares lisas arteriales (SMC) (84).
La retencin de lipoprotenas es entonces, uno de los principales activadores de la
cascada inflamatoria y por s mismo activador del sistema de inmunidad adquirida.

FUNCIN DE LOS LEUCOCITOS EN EL ESTABLECIMIENTO DE LA LESIN

ATEROSCLERTICA

Diapdesis y diferenciacin de monocitos

En las etapas tempranas de la aterognesis, el aumento en la permeabilidad

vascular como consecuencia de la disfuncin endotelial, es responsable del
reclutamiento de leucocitos hacia la ntima arterial, por interaccin con molculas
de adhesin celular como VCAM-1 e ICAM-1 (85-87). Incrementadas en regiones
propensas a desarrollar lesin (88, 89) y tambin en condiciones de
hipercolesterolemia, en el caso de VCAM-1 (90, 91). En torno a ello, se ha sealado
que la expresin de esta molcula es sensible a la concentracin de colesterol
srico mas no as la expresin de ICAM-1 (17), por tanto VCAM-1 podra ejercer un
papel ms determinante en la aterognesis promovida por dislipidemia.

Entre las citoquinas que han sido implicadas en la induccin de las molculas de
adhesin sobre las CE, se destaca la IL-1 b producida por plaquetas activadas (92).
Por su parte, la Protena-1 Quimoatrayente para Monocitos (MCP-1) es una de las
quimoquinas ms abundantes, que promueve la atraccin y posterior diapdesis de
los monocitos hacia la ntima arterial (93-95). Evidencia de su papel proaterognico,
es la disminucin en el desarrollo de las lesiones en ratones que sobre-expresan
apo-B y poseen deficiencia para esta citoquina (96) y en los que presentan
deleccin en el receptor CCR2 (97). Viedt y col. (98), determinaron que la MCP-1
induce la proliferacin y secrecin de IL-6 en clulas de la musculatura lisa arterial
por activacin diferencial del Factor Nuclear kB (NF-kB) y de la Protena Activadora-
1, lo que sugiere una amplificacin en el Papel pro-aterognico de estas
quimoquinas.

Uno de los eventos ms importantes que involucran a los macrfagos, es su

capacidad para multiplicarse in situ en la pared arterial (99), lo que permite
amplificar la respuesta inflamatoria e incrementar la cantidad de clulas espumosas
en la lesin. Dentro de este proceso el Factor Estimulador de Colonias de
Macrfagos (M-CSF), un factor de diferenciacin y proliferacin de clulas madre
hematopoyticas, juega un papel fundamental, siendo producida localmente por
clulas endoteliales y clulas de la musculatura lisa arterial en placas
aterosclerticas humanas (100). La induccin de su deficiencia (ratones op/op) en
ratones apoE -/- conlleva a la disminucin de monocitos circulantes y por ende al
desarrollo de placas aterosclerticas (101, 102).

Como se discuti en la seccin anterior, los macrfagos exhiben sobre su

membrana plasmtica receptores para lipoprotenas en estado nativo o modificado,
su internalizacin desencadena la secrecin de citoquinas y progresivamente la
formacin de clulas espumosas (1, 36, 37, 103). Entre las citoquinas pro-
inflamatorias secretadas por los macrfagos se encuentran TNF- a, Interleuquinas
(IL-) 1, 6, 12, 15 y 18, adems de citoquinas anti-inflamatorias como IL-10 y TGF- b
(104-106) (Fig. 2).

El TNF- a es uno de los activadores autocrinos ms importantes, es capaz de inducir

la produccin de IL-1 b y sinrgicamente promover tanto la activacin de las clulas
musculares lisas arteriales (58), como la produccin de IL-6 (107), sta es una
citoquina pleitrpica capaz de regular el crecimiento celular y estimular actividades
de diferenciacin, adems de ser el principal inductor del fibringeno y el ms
potente estimulador de la sntesis de la protena C reactiva (CRP) (108), involucrada
en la progresin de la aterosclerosis en ratones apo-E -/- (109).

Adems de estar implicada en la respuesta inflamatoria, el TNF- a influencia el

balance lipdico en sangre (110) y es estimulador de varias metaloproteinasas de la
MEC (111, 112), por tanto compromete la estabilidad de la placa en lesiones
avanzadas. En ratones apo-E -/- la inhibicin de IL-1 b y TNF- a, reduce
significativamente la lesin aterosclertica (113, 114), asimismo, el receptor de esta
ltima citoquina se ha encontrado expresado en regiones ricas en clulas
espumosas, dentro de placas aterosclerticas humanas (112).

La IL-12 y la IL-18, por su parte, son un potente inductor de INF- g en linfocitos,

promoviendo su activacin en clulas T cooperadoras (58, 115). Las citoquinas
derivadas de los macrfagos tambin activan a las clulas musculares lisas y
clulas endoteliales para que produzcan mediadores inflamatorios (IL-1, IL-6 e IL-8)
(106). Es necesario destacar, que tanto la IL-6 como la IL-12 intervienen en las
primeras etapas de la aterognesis en modelos experimentales en ratones (116,
117). Los macrfagos son por tanto, uno de los mayores productores de citoquinas
dentro de la lesin aterosclertica, su reclutamiento y acumulacin progresiva en la
ntima arterial es proporcional con la extensin de la lesin (118) y su
transformacin en clulas espumosas es determinante en el establecimiento de la
estra de grasa.

Papel de los linfocitos

Hoy en da est bien establecido que la lesin aterosclertica es un proceso

inflamatorio en donde la respuesta inmune, tanto celular como humoral, juega un
papel crucial (58, 119, 120). En placas desarrolladas tanto en humanos (7, 121)
como en animales experimentales (122) se ha evidenciado el infiltrado de clulas T
CD4+ capaces de reconocer a las LDL modificadas (18, 107, 123, 124) y a las
protenas de shock trmico (HSP) (125-128), dos de los principales autoantgenos
encontrados en la lesin aterosclertica, evidenciando el papel de la inmunidad
adquirida en la aterognesis (Fig. 1).

La importancia de los linfocitos en el establecimiento de la placa aterosclertica se

ha determinado gracias a experimentaciones en modelos animales producto del
cruce entre especmenes con deficiencia en la produccin de apolipoprotena E
(apoE -/-) o del receptor de LDL (LDLr -/-) y ratones con deleccin en el gen RAG2,
indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B, y en algunas investigaciones el
cruce se realiz con ratones con inmunodeficiencia combinada severa.
Observndose en todos los casos, una reduccin en las lesiones aterosclerticas
(129, 130).

En modelos animales se han definido dos tipos de linfocitos T cooperadores Th-1 y

Th-2 basados en el perfil de citoquinas que sintetizan. Las citoquinas de tipo Th1
son importantes promotores de la respuesta inmune mediada por clulas, mientras
que las citoquinas Th2 inducen la respuesta inmune mediada por anticuerpos (131).
La principal citoquina producida por las clulas Th-1 es el INF- g, sta ha sido
identificada en placas aterosclerticas humanas (132) y la deficiencia de su
receptor en ratones apoE -/- se asocia con una reduccin en el tamao de la lesin
aterosclertica (133) (Fig. 2).
En la etiopatogenia de la aterosclerosis, el INF- g se asocia con el aumento en la
internalizacin vascular de clulas Th1 y macrfagos, mayor tasa de asimilacin de
lpidos en macrfagos, incremento en la activacin de las clulas presentadoras de
antgenos y mayor secrecin de citoquinas por parte de las clulas Th1 (134). El
INF- g es tambin secretado por linfocitos asesinos naturales (NK), capaces de
reconocer antgenos lipdicos presentados por molculas CD1 (135-137). Nakai y
col. (138), evidenciaron que las NK al ser activadas con a-galactosilceramida en
ratones apoE -/- incrementan el tamao de las lesiones en un 50% en comparacin
con el grupo control.

La IL-12 e IL-18 producidas por macrfagos, inicialmente, son potentes inductores

sinrgicos de INF- g y promueven la diferenciacin de linfocitos T en Th1
proaterognicos, adems de la secrecin de citoquinas en macrfagos y clulas de
la musculatura lisa arterial (139, 140). No obstante, el papel aterognico de la IL-18
en la progresin de la lesin, es independiente de la presencia de linfocitos T, segn
investigaciones realizadas en ratones con inmunodeficiencia combinada severa y
knockout para apoE -/- (141).

Aunque las lesiones aterosclerticas, presentan Th1, principalmente (132), es

importante sealar que los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, involucradas en la
proliferacin y diferenciacin de linfocitos B en clulas plasmticas secretoras de
anticuerpos (115).

La deficiencia de IL-5 en ratones LDLr -/- conlleva al aumento de la lesin (142), de

igual forma, la sobre-expresin de IL-10 en Th2 inhibe la aterosclerosis en ratones
LDLr -/- (143), probablemente por sus propiedades anti-inflamatorias sobre
macrfagos (144), presentando una funcin activa sobre la limitacin de la
respuesta inflamatoria en la ntima arterial. En contraste, existe evidencia que la IL-
4 a pesar de ser considerada anti-inflamatoria, ejerce un papel proaterognico al
promover el incremento en la expresin de VCAM-1 (145, 146) y MCP-1 (147, 148).
En consistencia con esta evidencia, Davenport & Tipping (117), han demostrado la
reduccin de la lesin aterosclertica en el arco artico ms no as en el seno
artico en ratones IL-4 -/- apoE-/-.

El total de las investigaciones expuestas anteriormente, evidencia la importancia de

los linfocitos en la progresin de la lesin aterosclertica, mas no en su iniciacin,
puesto que la inmunidad adquirida se manifiesta cuando antgenos o eptopes
moleculares especficos, como los generados por la LDLox y la HSP, son reconocidos
por receptores de antgenos. Por ende, las clulas inmunitarias ms relevantes en el
proceso de aterognesis son los macrfagos al ingresar a la ntima arterial como
consecuencia de la disfuncin endotelial promovida por una serie de factores de
riesgo.

PRINCIPALES BIOMARCADORES INFLAMATORIOS Y PRONSTICO DE

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Estudios epidemiolgicos prospectivos han encontrado una asociacin entre un

mayor riesgo vascular y niveles basales incrementados de citoquinas, como IL-6 y
TNF- a (149-151), molculas de adhesin celular tales como ICAM-1, P-selectinas y
E-selectinas (152-154) y reactantes de fase aguda (CRP), fibringeno y amiloide
srico A (155-160).
La CRP, se destaca como uno de los ms cuantificados e importantes
biomarcadores inflamatorios, debido a su amplio rango de accin, pues es capaz de
activar la cascada de complemento, inducir la expresin de varias molculas de
adhesin, as como del factor tisular, mediar la asimilacin de LDL por macrfagos e
inducir su reclutamiento en la pared arterial al incrementar la produccin de MCP-1
(161-163). Los niveles de CRP, entre otros biomarcadores, estn asociados con la
presencia de varios factores clsicos de riesgo cardiovascular, como la obesidad,
la resistencia a la insulina y la diabetes, creando un vnculo entre el establecimiento
de estas enfermedades y la aterosclerosis.

Otro de los marcadores inflamatorios de la aterosclerosis, es la LDLox. Holvoet y col.

(164) evidenciaron que los niveles circulantes de esta lipoprotena, es una marcador
sensible en la determinacin de enfermedades de la arteria coronaria (EAC). El
estudio fue realizado en pacientes con EAC (confirmada por angiografa) y pacientes
sin evidencia de enfermedades cardiovasculares, registrndose un 76% de
sensibilidad para la LDLox en comparacin con el 20% de sensibilidad arrojado por
el anlisis Medicin de la Valoracin de Riesgo Total (GRAS, Global Risk Assement
Scoring), una gua de prevencin primaria propuesta por la Asociacin Americana
del Corazn y el Colegio Americano de Cardiologa. Adicionalmente, investigaciones
recientes sugieren que el monitoreo de la respuesta inmune humoral contra
antgenos especficos de las LDLox, podran predecir la progresin y actividad de la
placa aterosclertica (165, 166). Asimismo, se ha sealado que los niveles
plasmticos de Fosfolipasa A2 asociada a lipoprotena (PLA2-Lp), podra ser
considerado como un biomarcador de la disfuncin endotelial y por ende ser til en
la prediccin del establecimiento de la aterognesis (167, 169).

La determinacin de parmetros lipdicos e inflamatorios, permite la consideracin

simultnea de varios factores de riesgo. El estudio PROVE-IT-TIMI 22, recientemente
estableci que la prediccin del riesgo de infarto recurrente al miocardio en
pacientes con Sndrome Miocardial Agudo, es ms eficaz al considerar los niveles de
CRP y de colesterol de las LDL (169).

No obstante, el desarrollo de la aterognesis es un evento inflamatorio establecido

dcadas antes de su manifestacin clnica (170, 171), por tanto la mayora de los
biomarcadores slo pueden predecir complicaciones generadas por eventos
trombognicos desencadenados por la inestabilidad de la placa o la estenosis
arterial total o parcial. En funcin de ello, en las ltimas dcadas, la mayora de las
investigaciones enfocadas en la etiologa de la aterosclerosis y el establecimiento
de un potencial teraputico, estn dirigidas hacia la inmunizacin con antgenos
especficos como LDLox y HSP, supresin de receptores para citoquinas, entre otros
aspectos inmunolgicos. La aterosclerosis es por tanto, un proceso inflamatorio
vascular, en el que los mecanismos inmunolgicos son determinantes en su arraigo
y evolucin.

CONCLUSIN

Los diferentes estudios experimentales relacionados en torno a la etiopatogenia de

la aterosclerosis, sealan como punto de inicio la disfuncin endotelial (2, 13, 23)
promovida esencialmente por el reclutamiento y modificacin de las lipoprotenas
de baja densidad (1, 13, 15, 20, 172). Las consecuencias biolgicas de estos
eventos, han sido demostradas in vitro (29) e in vivo (73), en donde predomina la
formacin de clulas espumosas (103) debido a su internalizacin en macrfagos
por medio de receptores Scavenger, el tipo celular ms abundante en la estra de
grasa (3). Adicionalmente, estimulan la secrecin de molculas de adhesin,
citoquinas y quimoquinas, por parte de clulas endoteliales (68, 88, 91, 92, 140),
macrfagos (61, 71, 99, 106) y linfocitos (71, 119, 139, 150). Estos eventos
amplifican los procesos inflamatorios en la ntima vascular y promueven el
establecimiento de la placa aterosclertica. (Fig. 3).