Lupus eritematoso sistmico

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune en la

cual los rganos y las clulas experimentan daos inicialmente mediados
por autoanticuerpos y complejos inmunitarios que se unen a los tejidos. En
la mayora de los pacientes, los autoanticuerpos estn presentes durante
algunos aos antes de que aparezca el primer sntoma clnico. El noventa
por ciento de los pacientes son mujeres en edad frtil; Personas de todos los
sexos, edades y grupos tnicos son susceptibles. La prevalencia de LES en
los Estados Unidos es de 20 a 150 por 100.000 mujeres dependiendo de la
raza y el gnero; La prevalencia ms alta es en mujeres Afro-Americanas y
AfroCaribeas, y la menor prevalencia es en hombres blancos.
PATIOGENESIS Y ETIOLOGIA
Los mecanismos patognicos propuestos del LES se ilustran en la Fig. 378-1.
Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y los factores
ambientales dan lugar a respuestas inmunitarias anormales, que varan
entre los diferentes pacientes. Estas respuestas pueden incluir (1) activacin
de la inmunidad innata (clulas dendrticas, monocitos / macrfagos) por
ADN CpG, ADN en complejos inmunes, ADN o ARN vrico y ARN en
autoanticuerpos ARN / protena; (2) disminucin de los umbrales de
activacin y vas de activacin anormales en clulas de inmunidad
adaptativa (linfocitos T y B maduros); (3) clulas T CD4 + y CD8 +
reguladoras ineficaces, clulas B y clulas supresoras derivadas de
mieloides; Y (4) reduccin de la eliminacin de complejos inmunes y clulas
apoptticas. Los auto-antgenos (ADN / protena nucleosmica, ARN /
protena en Sm, Ro y La, fosfolpidos) son reconocidos por el sistema inmune
en las ampollas superficiales de clulas apoptticas; Por lo tanto
autoantgenos, autoanticuerpos y complejos inmunes persisten por perodos
prolongados de tiempo, permitiendo que la inflamacin y la enfermedad se
desarrollen. La activacin de clulas inmunes se acompaa de una mayor
secrecin de interferones proinflamatorios de tipo 1 y 2 (IFN), factor de
necrosis tumoral (TNF-), interleuquina (IL) 17 y estimulacin de clulas
B / citocinas de supervivencia (BLyS / BAFF) , E IL - 10. Upregulation de
genes inducidos por IFNs es una "firma" gentica en las clulas de sangre
perifrica de 50-60% de los pacientes con LES. La disminucin de la
produccin de otras citoquinas tambin contribuye al LES: el lupus T y las
clulas asesinas naturales (NK) no producen suficiente IL-2 y transforman el
factor de crecimiento beta (TGF-) para inducir y mantener las clulas T
CD4 + y CD8 + reguladoras. El resultado de estas anomalas es la
produccin sostenida de autoanticuerpos (referidos en la figura 378-1 y
descritos en la tabla 378-1) y complejos inmunes; Los subgrupos
patognicos se unen a los tejidos diana, con la activacin del complemento,
dando lugar a la liberacin de citoquinas, quimiocinas, pptidos vasoactivos,
oxidantes y enzimas proteolticas. Esto resulta en la activacin de mltiples
clulas tisulares (clulas endoteliales, macrfagos fijados en los tejidos,
clulas mesangiales, podocitos, clulas epiteliales tubulares renales) y la
afluencia en tejidos diana de clulas T y B, monocitos / macrfagos y clulas
dendrticas. En el contexto de la inflamacin crnica, la acumulacin de
factores de crecimiento y productos de oxidacin crnica contribuyen a
daos irreversibles en los tejidos, incluyendo fibrosis / esclerosis en
glomrulos, arterias, pulmones y otros tejidos.
El LES es una enfermedad multignica. Los defectos raros de un solo gen
confieren altas proporciones de riesgo para el LES (5 a 25), incluyendo
deficiencias homocigticas de los primeros componentes del complemento
(C1q, r, s, C2, C4) y una mutacin en TREX1 en el cromosoma X. En la
mayora de los individuos genticamente susceptibles, los alelos normales
de mltiples genes cada uno aportan una pequea cantidad a respuestas
anormales de dao inmune / inflamacin / tejido; Si existen suficientes
variaciones predisponentes, se produce la enfermedad. Aproximadamente
45 genes predisponentes (ejemplos enumerados en la figura 378-1) se han
identificado en recientes estudios de asociacin en todo el genoma en
diferentes grupos raciales. Individualmente, confieren una HR para el LES de
1,5-3 y representan aproximadamente el 18% de la susceptibilidad a la
enfermedad, lo que sugiere que las exposiciones ambientales y la
epigentica juegan un papel importante. Las molculas de antgeno-
leucocito antgeno (HLA), que presentan antgeno, son ms comnmente
encontradas en mltiples grupos tnicos (HLA
DRB1 * 0301 y * 1501, as como mltiples genes a travs de la regin del
gen principal de histocompatibilidad (MHC) 120). Otros factores genticos
en los blancos incluyen los polimorfismos del gen de la va de inmunidad
innata, especialmente asociados con los genes IFN- (STAT4, IRF5, IRAK1,
TNFAIP3, PTPN22), en las vas de sealizacin de linfocitos (PTPN22, PDCD-1,
Ox40L, BANK-1, LYN, BLK), genes que influyen en la depuracin de clulas
apoptticas o complejos inmunes (C1q, FCRGIIA, FCRGIIIA, CRP, ITGAM),
genes que influyen en la adherencia a los neutrfilos (ITGAM) y genes que
influyen en la reparacin del ADN (TREX-1). Algunos polimorfismos influyen
en las manifestaciones clnicas; Tales como los polimorfismos de un solo
nucletido (SNPs) de STAT4 que se asocian con enfermedad grave, anti-ADN,
nefritis y sndrome antifosfolpido, y un alelo de FCGRIIA que codifica un
receptor que se une mal y predispone a nefritis. Algunos efectos gnicos
estn en regiones promotoras (por ejemplo, IL-10), y otros se confieren por
nmeros de copias (por ejemplo, C4A). Adems de la susceptibilidad
codificada por el genoma y los genes protectores, la influencia de ciertos
microRNAs (miRNAs) en la transcripcin de genes, as como la modificacin
epigentica post-transcripcional del ADN (que es hipometilado en clulas T
de los pacientes con LES), probablemente desempean papeles importantes
en la susceptibilidad a la enfermedad . Algunos polimorfismos genticos
contribuyen a varias enfermedades autoinmunes, como STAT4 y CTLA4.
Todas estas polimorfismos genticos / transcripcin / combinaciones
epigenticas influyen en la respuesta inmune al ambiente externo e interno;
Cuando tales respuestas son demasiado altas y / o demasiado prolongadas
y / o inadecuadamente reguladas, se produce una enfermedad autoinmune.
El sexo femenino es permisivo para el LES con evidencia de efectos
hormonales, genes en el cromosoma X y diferencias epigenticas entre
gneros que juegan un papel. Las hembras de muchas especies de
mamferos producen mayores respuestas de anticuerpos que los machos.
Mujeres expuestas a
Los anticonceptivos orales que contienen estrgeno o el reemplazo
hormonal tienen un mayor riesgo de desarrollar LES (1,2 a 2 veces). El
estradiol se une a los receptores de los linfocitos T y B, aumentando la
activacin y la supervivencia de esas clulas, favoreciendo as las
respuestas inmunolgicas prolongadas. Los genes en el cromosoma X que
influyen en el LES, como TREX-1, pueden desempear un papel en la
predisposicin de gnero, posiblemente porque algunos genes en la
segunda X en las hembras no son silenciosos. Las personas con cariotipo
XXY (sndrome de Klinefelter) tienen un riesgo significativamente mayor de
LES. Varios estmulos ambientales pueden influir en el LES (Fig. 378-1). La
exposicin a la luz ultravioleta provoca erupciones de LES en
aproximadamente el 70% de los pacientes, posiblemente aumentando la
apoptosis en las clulas de la piel o alterando el ADN y las protenas
intracelulares para hacerlas antignicas. Algunas infecciones inducen
respuestas inmunitarias normales que implican ciertas clulas T y B que
reconocen autoantigenos; Tales clulas no se regulan adecuadamente, y se
produce la produccin de autoanticuerpos. La mayora de los pacientes con
LES tienen autoanticuerpos durante 3 aos o ms antes de los primeros
sntomas de la enfermedad, lo que sugiere que la regulacin controla el
grado de autoinmunidad durante aos antes de que las cantidades y
cualidades de autoanticuerpos y clulas B y T patgenas causen
enfermedad clnica. El virus Epstein-Barr (EBV) puede ser un agente
infeccioso que puede provocar LES en individuos susceptibles. Los nios y
adultos con LES son ms propensos a ser infectados por EBV que los
controles pareados por edad, sexo y etnia. EBV contiene secuencias de
aminocidos que imitan secuencias en spliceosomes humanos (ARN /
antgenos de protenas) a menudo reconocidos por autoanticuerpos en
personas con LES. El consumo actual de tabaco aumenta el riesgo de LES
(odds ratio [OR] 1.5). La exposicin profesional prolongada a la slice (por
ejemplo, la inhalacin de polvo de jabn en polvo o tierra en las actividades
agrcolas) aumenta el riesgo (OR 4,3) en las mujeres afroamericanas. Por lo
tanto, la interaccin entre la susceptibilidad gentica, el medio ambiente, el
gnero y las respuestas inmunes anormales da como resultado
autoinmunidad.
DIGNOSIS El diagnstico de LES se basa en caractersticas clnicas
caractersticas y en autoanticuerpos. Los criterios actuales para la
clasificacin se enumeran en la Tabla 378-3, y un algoritmo para el
diagnstico y la terapia inicial se muestra en la Fig. 378-2. Los criterios
estn destinados a confirmar el diagnstico de LES en los pacientes
incluidos en los estudios; El autor los utiliza en pacientes individuales para
estimar la probabilidad de que una enfermedad sea LES. Cualquier
combinacin de cuatro o ms criterios, con al menos uno en la clnica y una
en la categora inmunolgica, bien documentada en cualquier momento
durante la historia de un individuo, hace probable que el paciente tenga
LES. (La especificidad y la sensibilidad son ~ 93% y ~ 92%,
respectivamente). En muchos pacientes, los criterios se acumulan con el
tiempo. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en> 98% de los
pacientes durante el curso de la enfermedad; Las pruebas negativas
repetidas por mtodos inmunofluorescentes sugieren que el diagnstico no
es LES, a menos que estn presentes otros autoanticuerpos (Fig. 378-2). Los
anticuerpos IgG de alto ttulo para el DNA bicatenario y los anticuerpos
contra el antgeno Sm son especficos para el LES y, por tanto, favorecen el
diagnstico en presencia de manifestaciones clnicas compatibles. La
presencia en un individuo de autoanticuerpos mltiples sin sntomas clnicos
no debe considerarse diagnstica para el LES, aunque estas personas corren
mayor riesgo.
MaNIFestaciOn de GaSTrOINTESTINaL Las nuseas, a veces con vmitos, y la
diarrea pueden ser manifestaciones de una erupcin de SLE, as como el
dolor abdominal difuso probablemente causado por peritonitis autoinmune y
/ o vasculitis intestinal. Los aumentos de aspartato aminotransferasa srica
(AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son comunes cuando el LES es
activo. Estas manifestaciones generalmente mejoran rpidamente durante
la terapia sistmica con glucocorticoides. La vasculitis que afecta al
intestino puede poner en peligro la vida; Perforaciones, isquemia, sangrado
y sepsis son complicaciones frecuentes. Se recomienda un tratamiento
inmunosupresor agresivo con dosis altas de glucocorticoides para el control
a corto plazo; La evidencia de recurrencia es una indicacin para terapias
adicionales.

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune de

patognesis desconocida, caracterizada en el examen histolgico por la
posicin de autoanticuerpos y complejos inmunes que daan tejidos y
clulas. La presentacin suele ser sistmica e incluye fatiga, malestar
general, anorexia, fiebre y prdida de peso. La enfermedad afecta
predominantemente a las mujeres (F: M, 10: 1) de 20-50 aos. Las
manifestaciones gastrointestinales del LES son comunes. Los sntomas
gastrointestinales son comunes en los pacientes con LES y pueden deberse
a trastornos gastrointestinales primarios, complicaciones de la terapia o el
propio LES. Cualquier parte del tracto gastrointestinal puede involucrarse en
el LES. Muchas condiciones GI pueden ser imitadas por SLE (1,2). Lupus
enteritis se refiere a las lesiones del tracto alimentario en el LES. El rea de
participacin ms comn es la cavidad oral, que puede presentarse con
lceras mucosas y disminucin de la salivacin. Las lceras orales pueden
ocurrir en hasta 50% pacientes. Las lesiones eritematosas son indoloras,
pero las lceras discides tienden a ser dolorosas. Por lo general ocurren en
el paladar duro, mucosa bucal, o el borde bermelln. Los sntomas
esofgicos suelen ser disfagia o odinofagia (3,4). La vasculitis sistmica que
afecta al esfago puede resultar en ulceracin y perforacin esofgica. La
ulceracin gstrica con perforacin puede ocurrir en el LES. La estasia
vascular antral gstrica puede causar un aspecto de "sanda de estmago"
(5,6). Las anomalas intestinales pequeas y grandes en el LES incluyen
dismotilidad, vasculitis y malabsorcin. La oclusin venosa debida a
trombosis puede conducir a enfermedad isqumica del intestino y el dao a
las arterias puede dar lugar a la dilatacin aneurismtica de los vasos
intraabdominales. La enteropata perdedora de protenas es una
manifestacin inusual del LES, aunque sus manifestaciones clnicas y su
manejo no se conocen bien. La asociacin de SLE con enfermedad
inflamatoria intestinal es rara (7,8). La esteatosis, hepatitis crnica activa,
hepatitis granulomatosa, colestasis, necrosis centrilobular, microabscesos,
cirrosis biliar primaria y hemocromatosis se han asociado con LES. La
vasculitis necrotizante puede afectar la vescula biliar y los conductos
biliares (9). La pancreatitis es una presentacin inicial poco frecuente de
LES. La pancreatitis de Lupus puede ser el resultado de SLE y ocurre lo ms
comnmente posible en pacientes cuyos brotes implican a rganos
mltiples (10). La ascitis se produce en aproximadamente el 10% de los
pacientes, tal vez como resultado de la inflamacin peritoneal de la
vasculitis del LES.

Artritis reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune de patognesis
desconocida que afecta al 1% de la poblacin, con una predileccin de 3: 1
para las mujeres entre las edades de 20 y 50 aos. La manifestacin clnica
clsica es la poliartritis simtrica crnica debido a una sinovitis inflamatoria
persistente. Las manifestaciones gastrointestinales son comunes y
proteicas. La participacin de la articulacin temporomandibular impide la
masticacin. El esfago puede mostrar disminucin del peristaltismo distal,
disminucin del tono del esfnter esofgico inferior y hernia hiatal. En
pacientes con sndrome de Felty puede ocurrir lcera esofgica. La
enfermedad de la lcera pptica en la AR es probablemente el resultado de
la terapia farmacolgica. La incidencia de gastritis atrfica crnica es mayor
en comparacin con el control normal. La inflamacin del colon puede estar
acompaada por una banda de colgeno subepitelial y la imagen histolgica
de la colitis colgena. El colgeno grueso que contiene la pared colnica no
puede permitir la reorcin adecuada del agua, dando por resultado una
presentacin tpica de la diarrea favorable, posiblemente asociada con
dolor, fla tulence y prdida del peso. La amiloidosis secundaria puede ocurrir
en pacientes con artritis reumatoide de larga duracin, puede involucrar
cualquier porcin del tracto gastrointestinal, puede manifestarse por diarrea
crnica y puede ser diagnosticada por biopsias gastroduodenales
endoscpicas. La vasculitis es menos comn que en otras enfermedades
reumticas, sin embargo, los vasos pequeos y grandes pueden estar
involucrados en el establecimiento de artritis severa, ndulos subcutneos.
La vasculitis necrotizante de los vasos mesentricos puede resultar en
isquemia intestinal, sangrado e infarto. Se han descrito colecistitis, app en
dicitis, perisplenitis, infarto esplnico, cretitis de pan y arteritis heptica. La
afectacin del intestino delgado en la artritis rheu matoide es rara y es
causada por vasculitis, lo que resulta en ulceracin, perforacin y necrosis
del intestino delgado.

Sndrome de Sjgren
El sndrome de Sjgren es una enfermedad autoinmune frecuente
evidenciada por amplias manifestaciones especficas de rganos y
sistmicas. La activacin de las clulas B es un hallazgo consistente en
pacientes con sndrome de Sjgren, y las clulas B y T invaden y destruyen
los rganos diana. El sndrome de Sjgren suele afectar a las mujeres (F: M,
9: 1) en las cuarta y quinta dcadas de vida. Aunque el sndrome de Sjgren
afecta aproximadamente al 2% de la poblacin adulta, sigue sin
diagnosticarse en ms de la mitad. En consecuencia, el intervalo entre el
inicio del sndrome de Sjgren y su diagnstico suele ser de 10 aos, en
promedio, segn una estimacin. Los pacientes con sndrome de Sjgren
pueden tener la participacin de todo su tracto gastrointestinal. Los
pacientes con sndrome de Sjgren tpicamente presentan con la boca seca
y los ojos secos. El examen histopatolgico muestra infiltracin de glndulas
exocrinas por linfocitos productores de inmunoglobulina. Las glndulas
salivales y lagrimal estn ms frecuentemente implicadas, pero la
afectacin extraglandular ocurre en el 5-10% de los casos. La dificultad para
tragar es un problema frecuente y puede deberse a una disminucin de la
produccin de saliva oa una motilidad esofgica anormal. La presencia de
atrofia esofgica sugiere que el infiltrado inflamatorio de las glndulas
exocrinas esofgicas puede afectar a veces la musculatura con el
consiguiente deterioro de la coordinacin motora. El dolor epigstrico, la
dispepsia y las nuseas son tambin sntomas clnicos comunes y pueden
resultar de una gastritis atrfica crnica y de infiltrados linfocticos que son
comunes en el sndrome de Sjogren. Adems, los pacientes con sndrome de
Sjgren pueden tener hipoclorhidria o achlorhidria, hipergastrinemia,
hipopepsinogenemia, niveles bajos de vitamina B12 ya veces anticuerpos
contra las clulas parietales. La afeccin pancretica subclnica es
frecuente, pero se ha reportado raramente pacreatitis aguda o crnica. El
sndrome de Sjgren tambin puede afectar al hgado y al rbol biliar. Los
pacientes pueden tener hepatomegalia, prurito, eritema palmar e ictericia.
La biopsia del hgado muestra una imagen de inflamacin leve de la va
biliar intraheptica o cirrosis biliar primaria. Otras manifestaciones
gastrointestinales incluyen jejunitis, sigmoiditis y enfermedad inflamatoria
intestinal. La malabsorcin debida a infiltrados linfocticos del intestino rara
vez ocurre en pacientes con sindrome de Sjgren, y la dismotilidad
esofgica se ha vuelto a producir en el 36 al 90% de los pacientes. Las
pruebas rutinarias de la bo- ratory revelan con frecuencia la atitis leve del
pacre y la hepatitis; Este ltimo requiere diferenciacin de la hepatitis C y la
hepatitis auto inmune especfica del rgano. La afectacin heptica est
indicada en aproximadamente el 7% de los pacientes con sndrome de
Sjgren.

Espondiloartropatas
Las espondiloartropatas son un grupo de enfermedades reumticas
inflamatorias crnicas interrelacionadas que incluyen la espondilitis
anquilosante, la artritis asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) y la artritis reactiva. Los espondiloartrosis se caracterizan por la
inflamacin de los entusiastas, o los puntos de unin de los ligamentos y los
tendones al hueso. Las espondiloartropatas tambin estn fuertemente
asociadas con el gen HLA-B27. El HLA-B27 tambin parece aumentar la
invasin de patgenos entricos que se sabe que desencadenan artritis
reactiva. Sin embargo, las pruebas serolgicas de rutina para HLA-B27 no
son clnicamente tiles, ya que las espondiloartropatas pueden ocurrir en su
ausencia. Un estudio encontr que slo el 36% de los pacientes que
presentaban artritis reactiva secundaria a una infeccin disentrica eran
positivos para HLA-B27. La inflamacin intestinal subclnica se ha descrito
en hasta dos tercios de los pacientes con espondiloartropatas. La colitis
ulcerosa y la enteritis regional (enfermedad de Crohn) son los tipos de IBD
idiopticos ms frecuentemente encontrados que estn asociados con
artritis o espondilitis.