Antibioterapia n sepsis

Pe 29 martie 2005, o jurnalist n vrst de 41 de ani a decedat datorit

sepsisului, la ase zile dup o procedur chirurgical minor; ea consultase opt
medici nainte de vacana de Pati.

n timp ce presa naional a vizat ntrebarea politic referitoare la furnizarea de

servicii medicale n afara programului uzual de lucru n Marea Britanie, cei care
au efectuat ancheta au evideniat faptul c "nerecunoaterea gravitii afeciunii
a contribuit la decesul femeii." Cu o mortalitate anual estimat ntre 30 i 50 de
decese la 100 000 de oameni,1, 2 afeciunea n spe se situeaz n rndul
primelor zece cauze de deces3 i poate aprea, la orice vrst, n comunitate, n
unitile de ngrijire cronic i printre pacienii spitalizai, indiferent de
specialitatea medical.

Ce este sepsisul?

Afeciune sistemic produs de invadarea microbian a prilor componente ale

organismului care, n mod normal, sunt sterile este definit drept "sepsis". Este
un termen utilizat n mod specific pentru diferenierea unei boli de origine
microbian de un sindrom clinic identic ce poate aprea n condiii nemicrobiene,
pancreatita fiind exemplul tipic. Asemnarea tabloului clinic este explicat de
rolul fiziopatologic al citochinelor, peptide ale gazdei, eliberate ca rspuns la o
gam larg de stimuli comuni ambelor situaii. Terminologia curent a fost
definitivat la nceputul anilor '90 i, n ciuda revizuirilor recente, a rmas, n
mare msur, neschimbat.4, 5 Sepsisul se definete ca fiind o asociere ntr-o
panoplie de rspunsuri inflamatorii nespecifice (fig. 1) i dovezile sau suspiciunile
privitoare la originea microbian a acestora. Cnd este nsoit de evidenierea
hipoperfuziei sau a disfunciei cel puin a unui organ, atunci devine "sepsis
sever." n sfrit, cnd sepsisul sever este asociat cu hipotensiune sau necesit
vasopresoare, n ciuda aportului lichidian adecvat, atunci se aplic termenul de
"oc septic".

Gradul ridicat de severitate se coreleaz cu mortalitate crescut, care ajunge

pn la 25-30%, n sepsisul sever i pn la 40-70%, n ocul septic. Termenul
vechi de "septicemie," nc utilizat n limbajul nespecialitilor, include sepsisul,
sepsisul sever i ocul septic. Baza molecular a rspunsului la sepsis (fig. 2) a
fost prezentat ntr-un alt articol.6, 7
 Ct de frecvent este sepsisul si cum se ajunge la el?

Studii epidemiologice foarte ample, efectuate pe eantioane de pn la ase

milioane de oameni, au artat o inciden anual, n SUA, de trei la 1 000 de
persoane sau circa 750 000 de cazuri.8 Exist doar foarte puini ageni patogeni,
alii dect paraziii malariei, de pild, care se multiplic preferenial n fluxul
sanguin. Aadar, sepsisul i are originea ntr-o distrugere a integritii barierelor
gazdei, fie ea fizic ori imunologic, cu ptrunderea direct a agentului patogen
n circulaia sanguin, producnd o stare septic.

SURSE I CRITERII DE SELECIE <

Am cutat pe Medline fraza '((sepsis titlu SAU septic* titlu ) NU (copil mic* SAU
nou-nscut* ORI copil*))' i am limitat cercetarea la articolele publicate n englez
n ultimii trei ani. Am revizuit individual titlurile a 2 620 de articole pentru
selectarea temelor importante. Ori de cte ori a fost necesar, am efectuat
cercetri suplimentare cu cuvinte cheie sau concepte identificate prin cercetarea
iniial. Am cutat i pe Cochrane Library i Clinical Evidence. Apoi am utilizat
aceste informaii, alturi de cunotinele i experiena din domeniile noastre, i
am pregtit un sumar al seciunilor mai familiare

Barierele fizice ale gazdei sunt formate, la exterior, de tegument i contiguu, de

membranele sistemelor gastrointestinal, genitourinar i respirator, ca i de cele
oculare. Pierderea integritii barierei externe este, de regul, evident, dei,
pentru cei care nu iau n considerare asemenea aspecte, pot scpa neobservate
leziunile aparent mai ascunse, cum ar fi cele produse de sondele urinare, de
canulele intravenoase sau de tuburile endotraheale. Ocazional, sepsisul poate
surveni i n urma unor nepturi de insecte sau a unor leziuni minore cutanate.
Pierderea integritii barierei interne apare frecvent la nivelul tractului
gastrointestinal, care se ntinde de la gur la anus i include sistemul
hepatobiliar.

Diagnosticul este simplificat atunci cnd patologia are ca rezultat inflamaia

peritoneal intens, care produce, de regul, semne (aprare muscular,
abdomen "silenios") i simptome (durere, vrsturi) ce nu trec neobservate. Pot
aprea dificulti n privina depistrii sursei sau a severitii problemei
intraabdominale, dac aceasta nu este nsoit de inflamaie peritoneal intens,
aa cum se ntmpl, uneori, atunci cnd sepsisul are ca punct de plecare tractul
genitourinar ori sistemul hepatobiliar.

Biomarkeri candidai pentru diagnosticul sepsisului

 Celule circulante

Numr celule

Numr total de leucocite

Numr de neutrofile

Numr de limfocite

Numr de plachete

Markeri leucocitari de suprafa

Antigenul de difereniere celular CD11b

Molecula de adeziune intercelular (ICAM-1)

CD63

CD64

CD66b

Alte proprieti

Migrarea leucocitelor polimorfonucleare

Profilul de expresie genic leucocitar

Volumul mediu trombocitar

Peptide

Monocite/macrofage

Factorul de necroz tumoral (TNF- a)

Interleukina 1

Interleukina 1

Interleukina 6

Interleukina 8

Interleukina 10

Interleukina 18

Factorul de inhibiie a migrrii macrofagelor (MIF)

Receptor solubil de pe celulele mieloide (sTREM-1)

 Grupul proteine 1 cu mobilitate ridicat (HMGB-1)

Produse leucocitare

L-selectina solubil (=CD62L)

P-selectina solubil (=CD62P)

Produse ale celulelor endoteliale

Molecula de adeziune celular vascular solubil (sVCAM-1=CD106)

E-selectina solubil (=CD62E)

Alte produse celulare

Molecula de adeziune intercelular, solubil (sICAM-1)

Receptorul de recunoatere al hemoglobinei solubil (sCD163)

Proteina 6 specific pentru oprirea creterii (Gas6)

Receptorul activator al plasminogenului tip urokinaz, solubil

Receptorul 1 al factorului de necroz tumoral, solubil (sTNFR-p55)

Receptorul 2 al factorului de necroz tumoral, solubil (sTNFR-p75)

Reactani de faz acut

Proteina C reactiv

Feritina

Lactoferina

Neopterina

Procalcitonina

Amiloidul A seric

Altele

Timpul de tromboplastin parial activat (aPTT)

Fibronectina

Produse microbiene

Endotoxine
Fig. 1 | Definiia sepsisului, a sepsisului sever i a ocului septic. aPTT=timpul de
tromboplastin activat: INR=international normalised ratio (raport normalizat
internaional): SBP=presiunea sanguin sistolic

Studiile genetice destinate detectrii genelor care confer susceptibilitate sau

protecie nu au fost suficient de puternice pentru a da mai mult dect sugestii
sau rezultate contradictorii.9 Nici o alt asociere nu este att de clar ca
influena genetic a hemoglobinei S n malarie, de exemplu, care, n termeni
generali, este, probabil, cea mai frecvent cauz unic a sepsisului. Cu toate
acestea, se acumuleaz date cu privire la susceptibilitate i la polimorfismul
protector n boala pneumococic invaziv,10 iar starea de homozigoie a
interleukinei 1b-511 dovedete o asociere semnificativ cu mortalitatea prin
sepsis.11 Deficiena de lectin ce leag manoza, prin mutaie, la nivelul
promotorului sau al secvenei de gene structurale, ce duce la defecte funcionale
ori cantitative, este asociat cu dezvoltarea sepsisului, mai ales a celui
pneumococic.12 Concentraiile crescute de lectin ce leag manoza pot fi
protectoare, fapt relevant n condiiile n care se are n vedere disponibilitatea
preparatului recombinant sau a celui derivat din plasm. Unele imunodeficiene
primare predispun la susceptibilitate la patogeni specifici. De exemplu, deficiena
componentei terminale a complementului predispune la sepsis meningococic, iar
agamaglobulinemia, la sepsis pneumococic ori cu Haemophilus influenzae de tip
b. Tot din categoria factorilor de risc sunt considerate i defectele fagocitelor:
granulomatoza cronic, deficiena de mieloperoxidaz, sindromul Chediak-
Higashi, sindromul "lazy leucocyte" (chimiotactism anormal), deficiena
moleculelor de adeziune leucocitar i sindromul Job.

Deficiena sistemului imunitar dobndit poate aprea din cauza bolii, prin
imunodepresie deliberat sau prin pierderea funciei splenice, chirurgical ori din
alte motive. Afeciunile maligne hematologice i unele boli infecioase se
asociaz specific cu disfuncia imunitar. Infecia cu virusurile imunodeficienei
umane (HIV-1 i HIV-2) este cea mai important, dar i alte patologii virale cresc
susceptibilitatea la infeciile bacteriene - de exemplu, gripa predispune la
pneumonie stafilococic. Imunosupresia farmacologic poate s fie nespecific,
aa cum este cazul cu dozele mari de corticosteroizi, sau s interfere cu diverse
tipuri de celule ori de mediatori i s creasc susceptibilitatea la anumii ageni
patogeni (tabelul 1). Splenectomia predispune la invazia, n circulaia sanguin, a
bacteriilor capsulate, n special a pneumococilor.

Cum poate fi prevenit sepsisul?

Prevenirea sepsisului depinde de definirea grupului de risc i de disponibilitatea

interveniilor adecvate. La pacienii agamaglobulinemici, frecvena cazurilor de
 boal pneumococic invaziv a sczut dup introducerea dozelor mari de
gamaglobuline administrate intravenos.13 Prevenirea sepsisului prin vaccinare
este validat pentru anumii ageni patogeni,14, 15 fiind limitat la indicaii
specifice. Profilaxia de rutin este reprezentat, pentru splenectomizai, de
vaccinurile pentru pneumococ, H. influenzae de tip b i meningococ de grup A i
C, iar n multe ri, ea const n vaccinul pentru H. influenzae de tip b, la copiii cu
vrste sub cinci ani, i n cel pentru meningococ, la adolesceni. Bacteriemia cu
pneumococ pare s fi sczut la populaia vaccinat.16

Fig. 2 | Fiziopatologia sepsisului

Tabelul 1 | Ageni imunomodulatori i infeciile asociate

inta Exemple Infecia

Celule Alemtuzumab, azathioprina, basiliximab, ciclofosfamida, ciclosporina,

daclizumab,micofenolat, rituximab, tacrolimus Multe, inclusiv pneumonia cu
Pneumocystis jirovecii, Clostridium perfringens, Enterococcus faecium

Mediatori peptidici Adalimumab, etanercept, infliximab, tocilizumab Stafilococi,

streptococi, Listeria, Salmonella, Escherichia coli, malaria, Candida spp,
Mycobacteria, Nocardia

Cum se diagnosticheaz sepsisul?

Semnele i simptomele (fig. 1) de sepsis sunt foarte variabile. Ele sunt influenate
de muli factori, printre care virulena i cantitatea de germeni, poarta de intrare,
susceptibilitatea gazdei i evoluia n timp a afeciunii (tabelul 2).

Tabelul 2 | Exemple de factori ce influeneaz semnele i simptomele de sepsis

Factor i microorganism Localizare Efect

Virulena patogenului

Streptococcus pyogenes Piele Celulit cu febr, durere localizat i eritem

Streptococcus pyogenes + SPE-C Piele oc toxic, cu hipotensiune, oligurie,

stare mental alterat i coagulopatie
 ncrctur biologic

Salmonella typhimurium, 103 colonii pe unitate Tub digestiv Borborisme i

diaree

Salmonella typhimurium, 103 colonii pe unitate Tub digestiv Colit

hemoragic cu febr, disconfort abdominal

Poarta de intrare

Klebsiella pneumoniae Tract renal Pielonefrit cu febr, tahicardie,

hipotensiune, durere lombar

Klebsiella pneumoniae Torace Pneumonie lobar cu febr mare, rigor,

mialgie, tuse productiv, tahipnee, tahicardie i hipotensiune

Susceptibilitatea gazdei

Streptococcus pneumoniae Torace, adultPneumonie cu febr, transpiraii,

dispnee i dureri pleuritice toracice

Streptococcus pneumoniae Torace, vrstnic Obnubilare sau confuzie i

'slbiciune n picioare'

Evoluia n timp

Neisseria meningitidis Snge, precoce Febr, stare alterat, mialgii,

artralgii, cefalee, fr semne de localizare

Neisseria meningitidis Snge, tardiv oc septic, cu hipotensiune, oligurie,

stare mental alterat i erupie purpuric generalizat

SPE-C=exotoxin streptococic piogenic C

Simptomele sunt nespecifice, dar contribuie la tabloul sistemic al afeciunii.

Semnele localizate pot sugera i problema de baz i investigaiile recomandate
pentru confirmare, dar adesea ele sunt absente. Dac sediul primar al infeciei
este cerebral, principalele simptome sunt neurologice, funciile cerebrale fiind
deseori dereglate chiar i la pacienii cu rezerv neurologic substanial.
Existena datelor clinice cu privire la disfuncia de organ sau la oc furnizeaz
informaii asupra severitii, care, de regul, nu clarific, ns, problema
cauzalitii. Hipoperfuzia semnificativ a organelor poate fi prezent la adulii cu
o stare de sntate bun, n ciuda tensiunii arteriale normale. Aadar, trebuie
acordat o atenie deosebit semnelor subtile ale hipoperfuziei de organ, cum ar
fi confuzia, oliguria, acidoza lactic sau o saturaie venoas central sub 70%. n
cazul puinelor boli septice uor de recunoscut, cum este, de pild, sepsisul
meningococic, confirmarea microbiologic, n cadrul managementului iniial este
util, dar nu i necesar. n unele situaii, testele rapide diagnostice vor identifica
agentul patogen, dar n rarele cazuri cnd se ntmpl aa ceva, identificarea se
realizeaz dup iniierea tratamentului. Aadar, pentru majoritatea pacienilor
 septicemici, diagnosticul ncepe ca suspiciune clinic ce necesit, mai nti,
coroborarea datelor legate de procesul inflamator, apoi ca boal microbian.

SFATURI PENTRU NESPECIALITI

Semnele i simptomele de septicemie sunt foarte variabile

Semnele de hipoperfuzie de organ pot fi minime la adultul aparent sntos

Sepsisul fatal se poate dezvolta pornind de la plgi aparent nensemnate

Diagnosticul precoce i tratamentul prompt sunt importante

Clinicienii trebuie s aib n vedere i suspiciunea de sepsis

Publicaiile despre evaluarea testelor de diagnostic au fost apreciate, recent,

drept "mediocre, n cel mai bun caz,"17 un grup de experi (vezi www.stard-
statement.org/) sugernd existena unor standarde minime de calitate pentru
acest tip de articole.18 ntr-un atare context, nu este deloc surprinztor faptul c
rezumatele sistematice asupra performanei testelor de laborator utilizate
frecvent pentru diagnosticul bolii microbiene severe la aduli (numr de leucocite
absolut sau diferenial, msurarea imaturitii granulocitelor) fie nu s-au realizat
deloc, fie au avut n vedere doar studii cumulative, efectuate n diferite localizri
(proteina C reactiv19) sau pe diverse grupe de vrst (proteina C reactiv19,
20), ori au inclus studii cu spectru de influene definite (proteina C reactiv20).
Cea mai credibil sintez sistematic existent se refer la determinarea
concentraiei plasmatice de procalcitonin, investigaie care nu este disponibil
pe scar larg, utilizat pentru identificarea pacienilor cu sepsis dintre cei
spitalizai cu boli critice.21 Studiul a ajuns la concluzia c, la bolnavii aduli cu
maladii severe, testul "nu poate diferenia cu acuratee sepsisul de SIRS
(systemic inflammatory response syndrome - sindromul de rspuns inflamator
sistemic)." Sunt necesare studii similare, care s cuprind analize sistematice de
bun calitate a testelor utilizate n mod curent. n viitor, o mai bun difereniere
ntre inflamaia microbian i cea non-microbian se va putea face cu ajutorul
unor noi analize. Dintre numeroii markeri investigai (vezi caseta), timpul de
tromboplastin parial activat poate fi msurat automatizat turbidimetric.22

Confirmarea naturii microbiene a bolii are la baz fie vizualizarea microscopic a

agentului patogen n proba de esut sau, mai frecvent, cultura lui din probe de
esut, n special din snge. Este adevrat c rezultatele culturilor se obin, de
regul, dup minimum 24 de ore, identificarea pozitiv realizndu-se n numai
aproximativ 50% din cazuri,3 din cauza erorilor legate de probe, a tratamentului
antimicrobian anterior sau a prezenei agenilor patogeni care se dezvolt lent.
Aadar, de cele mai multe ori, antibioterapia este iniiat empiric, rezultatele
culturilor i testarea sensibilitii avnd doar rolul de a confirma diagnosticul i,
 eventual, de a adapta medicaia. Frustrarea n cauz poate fi eliminat cu
ajutorul metodelor moleculare ce promit depistarea, identificarea, dozarea
cantitativ i determinarea rezistenei agenilor patogeni din probe, n decurs de
cteva ore, i fr a mai fi necesar cultura.23 Astfel de tehnici, adesea
automatizate, se bazeaz pe amplificarea unor anumite secvene ale catenei de
ADN prin reacia de polimerizare n lan. n funcie de secvena de ADN int i de
metoda de depistare utilizat (fluorescena, secvenializarea ADN-ului24 ori
analiza lui genomic25), tehnica poate fi aplicat pentru a detecta prezena unui
singur agent patogen, a membrilor unei specii n totalitate patogen sau chiar a
unei linii filogenetice de aceeai natur - ca n cazul eubacteriei - prin folosirea
ARN-ului ribozomal 16S.

Prin combinarea mai multor componente de baz n cadrul unei reacii de

polimerizare n lan, tehnicile pot fi utilizate i pentru microorganisme ce produc
boli specifice, cum ar fi cele asociate cu infeciile respiratorii sau cu meningita.25,
26 Vor trebui rezolvate problemele legate de sensibilitatea crescut i de
intervalele de referin.

RESURSE EDUCATIONALE SUPLIMENTARE

University of South Carolina. Real time PCR

(http://pathmicro.med.sc.edu/pcr/realtime-home.htm) - A tutorial on real time
polymerase chain reaction

IDEI PRINCIPALE

Sepsisul acoper un spectru de boli care se manifest diversificat, de la semne i

simptome minore, pn la disfuncii de organ i oc

El se situeaz ntre primele zece cauze de deces

Fiziopatologia afeciunii n cauz are la baz, n mare msur, rspunsul

nespecific al sistemului imunitar al gazdei, sub influena factorilor genetici

Semnele i simptomele de sepsis sunt influenate de virulena agentului patogen,

de poarta de intrare, de susceptibilitatea i rspunsul gazdei i de evoluia n
timp a afeciunii

Sepsisul este un diagnostic clinica de regul, investigaiile microbiologice sunt

negative
Tehnicile biomoleculare au anse s aduc, n viitorii cinci-zece ani, o contribuie
semnificativ la diagnosticul de sepsis

Concluzii

Urgena tratamentului sepsisului i mortalitatea ridicat caracteristic afeciunii,

ce vor fi discutate ntr-un alt articol, necesit o atenie deosebit din partea
tuturor clinicienilor, suspiciunea de sepsis trebuind s fie avut n vedere mai ales
n circumstane ce predispun la o atare stare. Un obiectiv important l reprezint
gsirea unor tehnici valide pentru diferenierea cauzelor microbiene de cele non-
microbiene ale inflamaiei sistemice i pentru identificarea rapid a agentului
(agenilor) patogen(i) incriminatorii.

Colaboratori: Fiecare autor a cercetat i a schiat seciunile mai bine cunoscute.

IM a combinat contribuiile separate. Ambii autori au contribuit la realizarea
manuscrisului i au aprobat versiunea lui final. IM este garantul.

Introducere infecia i variatele manifestri locale i sistemice ale complicaiilor

actului operator reprezint o problem major a chirurgiei. n ultimii 15 ani a
crescut frecvena spitalizrii pacienilor cu sepsis: la moment, pacienii cu infecii
generalizate dein 11% din totalul internrilor n seciile ATi, folosesc 20% din
toate zilele de tratament i constituie peste 20% dintre decesele din aceste secii.
incidena anual a sepsisului este de 50-95 cazuri la 100000 populaie,
nregistrnd o cretere anual cu 9%. Sepsisul deine 2% din internrile n spital,
9% din pacienii internai dezvolt sepsis sever, la 3% din cazuri acesta
complicndu-se cu oc septic. Peste 80% dintre cauzele sepsisului sever sunt
infeciile pulmonare, abdominale, genitourinare i ale sngelui. Tratamentul
pacienilor septici este foarte costisitor, cheltuielile pentru un bolnav cu sepsis n
SuA ajung la 50000 dolari, anual pentru tratamentul pacienilor septici sunt
utilizate 17 mld. dolari SuA. la al 15-lea Congres anual al intensivitilor europeni
(3 octombrie 2002), prin declaraia de la Barcelona, s-au cerut aciuni comune
mpotriva sepsisului, fiind declarate urmtoarele cifre: 1400 pacieni mor n
fiecare zi n lume de sepsis, 30% din pacieni decedeaz timp de o lun dup
stabilirea diagnosticului de sepsis, numrul morilor prin sepsis e mai mare dect
cel al decedailor de cancer de sn sau de colon. Mortalitatea spitaliceasc n
ultimele decenii este de 30% n sepsisul necomplicat i peste 60% n cel sever i
n ocul septic. Campania de supravieuire a pacienilor cu sepsis a stabilit ca el
micorarea cu 25% a mortalitii cauzate de sepsis, ceea ce va salva n fiecare an
 1 100 000 de viei pe glob. Prima definiie a sepsisului a fost propus de
Schottmuller n 1914: Vorbim de sepsis atunci, cnd n interiorul organismului s-a
format un focar, din care, n mod constant sau periodic, ajung n snge bacterii
patogene, care declaneaz fenomene subiective i obiective . Ctre anii 1940
-1950 a fost formulat noiunea de sepsis chirurgical, caracteristica principal a
acestui tip de sepsis fiind prezena focarului inflamator - purulent (primar sau
secundar interveniilor chirurgicale), asupra cruia se poate interveni operativ.
. ., . . definesc sepsisul ca fiind un proces infecios
nespecific, grav, care decurge pe fonul reactivitii schimbate a organismului.
Septicemia este bacteriemie persistent fr metastaze, iar septicopiemia
bacteriemie constant cu metastaze purulente n esuturi i organe. Concepia
clasic despre sepsis ca septicemie/septicopiemie nu reflect completamente
evoluia unei infecii generalizate i este doar una dintre variantele clinice ale
multitudinii de scenarii posibile n diverse localizri a focarului septic primar.
interpretarea clinic a noii viziuni asupra patogenezei contemporane a sepsisului
este reflectat n criteriile de diagnostic i de clasificare, elaborate prin consens
internaional la edina American College of Chest Physicians/ Society of Critical
Care Medicine (ACCP/SCCM), care a avut loc n SuA, sediul ACCP din Northbrook, il
n august 1991. definiia sepsisului Aprecierea bolnavilor cu sepsis i compararea
rezultatelor tratamentului este ngreunat de multitudinea de termeni utilizai:
infecie, bacteriemie, sepsis, septicemie, sindrom septic, oc septic. Conferina
recomand standardizarea terminologiei, necesar pentru eliminarea confuziei de
comunicare ntre clinicienii i cercettorii implicai n studiul sepsisului. Conferina
propune termenul SiRS - Systemic Inflammatory Response Syndome, pentru
descrierea procesului inflamator generalizat, independent de cauza infecioas
sau neinfecioas. SiRS apare att n infecii, ct i n ischemie, pancreatite,
traume tisulare, oc hemoragic, afect tisular imunologic, administrarea exogen a
citochinelor. n cadrul SiRS este frecvent disfuncia de organe ( plmni, rinichi,
disfuncie poliorganic). Aadar, diferite entiti clinice pot cauza SiRS, prezumtiv
prin mecanisme patogenetice i patofiziologice similare. Sindromul este
diagnosticat n prezena a 2 sau mai muli dintre urmtorii parametri clinici: -
Temperatura corpului peste 38 sau sub 36 grade Celsius; - FCC peste 90/min; -
Tahipnee, cu FR peste 20/min. sau hiperventilaie cu PaCO2 sub 32 mm Hg (4,3
kPa); - Leucocitoz peste 12000/mm/3 , leucopenie sub 4000/mm/3 sau prezena
neutrofilelor imature peste 10% Aceste schimbri trebuie s reprezinte o alterare
acut, n absena altor cauze (ex. chimioterapie cu leucopenie). Dac SIRS-ul este
provocat de un proces infecios confirmat - acesta este denumit sepsis. Aadar, n
aceste circumstane Arta Medica Nr. 3 (42), 2010 53 clinice, sepsisul reprezint
rspunsul inflamator sistemic la prezena infeciei. Conform definiiilor conferinei
sepsisul sever este sepsis, asociat cu disfuncie de organe, hipoperfuzie sau
hipotensiune, manifestate prin (dar nu limitate la) - acidoz lactic, oligurie,
alterarea statutului mintal. ocul septic este diagnosticat n sepsisul cu
hipotensiune arterial, care nu rspunde la resuscitare lichidian adecvat.
Pacienii, care primesc inotropi sau vasopresori, pot s nu fie hipotonici la
moment. Pentru sepsisul sever i ocul septic este caracteristic sindromul de
disfuncie poliorganic (MODS)- prezena alterrii funciei organelor n aa grad,
c homeostazia nu poate fi restabilit fr intervenii terapeutice. Termenul MoDS
 este propus n locul MoF, MoFS, MSoF. Disfuncia poliorganic poate fi primar
(apare precoce, n rezultatul aciunii primei cauze) sau secundar (apare tardiv,
mai frecvent n rezultatul complicaiilor infecioase dup primul insult). Sepsisul i
complicaiile acestuia reprezint un continuu de severitate clinico-patofiziologic
cu evoluie de la sepsis la sepsis sever, apoi la oc septic. Aprecierea severitii
sepsisului i a SiRS se realizeaz prin sistemele de scoruri, cele mai eficiente i
aplicate la moment fiind APACHe ii i SAPS ii. Studiul intens al patofiziologiei
infeciei generalizate a dus la necesitatea revizuirii acestor definiii n decembrie
2001, la Conferina internaional de Consens, consacrat sepsisului. la aceast
Conferin s-a introdus stadializarea sepsisului prin sistemul PIRO, care stratific
pacienii cu sepsis n dependen de: Predisposing conditions-riscuri Insult-
natura i gradul infeciei Response- tipul i magnitudinea rspunsului
organismului la infecie Organ Dysfunction- gradul disfunciei de organe, asociate
cu i concomitente sepsisului etiopatogenia sepsisului chirurgical. Sepsisul
chirurgical este un sepsis bacterian. Toate microorganismele ce in de flora
normal a corpului uman pot deveni virulente i provoca sepsis.
Microorganismele frecvent depistate n sepsisul chirurgical sunt: Coci gram-
pozitivi aerobi: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Streptococcus -haemolyticus, streptococii grupa D - enterococcus faecalis i
faecium, Str. viridans, Str. pneumoniae. Coci gram-negativi aerobi: Neisseria
meningitidis, N. gonorrheae Coci gram-pozitivi anaerobi: Peptococcus i
Peptostreptococcus Coci gram-negativi anaerobi: Veillonella alcaliscens bacili
gram-pozitivi aerobi: listeria monocytogenes, Corynebacterium diphteriae,
Bacillus anthracis bacili gram-pozitivi anaerobi: Clostridia, Propionibacterium
bacili gram-negativi aerobi sau facultativi: e.coli, Shigella, Yersinia, Salmonella,
Citrobacter, Klebsiella, enterobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Pseudomonas
aeruginosa, Proteus spp.(mirabilis, vulgaris, rettgeri, morgagni) bacili gram-
negativi anaerobi: Fusobacterium, Bacteroides fragilis i melaninogenicus Att
focarele primare, ct i etiologia microbian a sepsisului sever, sunt n schimbare
continu. Astfel, dac n anii 1963-1987 la pacienii cu sepsis sever/oc septic ca
surse infecioase predominau abdomenul i cile urinare (27% i 21% respectiv),
n anii 1988-1998 predomin focarele pulmonare de infecie, repartizarea fiind
urmtoarea: plmnii-36%; sngele 20%; abdomenul 19%; tactul urinar 13%;
pielea i esuturile moi 7%; alte surse 5%. Tradiional sepsisul este stabilit prin
cultura fluidelor i a esuturilor, cel mai de ncredere fiind rezultatul pozitiv al
nsmnrilor sngelui, urinei, lichidului cerebrospinal, al secreiilor bronice etc.
Din pcate, simptomele clinice ale sepsisului sunt frecvent depistate n lipsa
culturilor pozitive, la aduli culturi pozitive fiind depistate n 85%-88%. un
moment negativ este durata analizei microbiologice, n majoritatea cazurilor
peste 24-48 ore. importan fundamental n diagnosticul infeciei chirurgicale au
urmtoarele momente: 1. Recunoaterea semnelor clinice ale infeciei i
caracterizarea intensitii lor, a rapiditii evolutive. 2. Depistarea sursei
infecioase primare i a agentului patogen n baza entitii nozologice
chirurgicale, a examenului fizic al pacientului presupus septic, a datelor
radiologice i a analizei microbiologice a eliminrilor patologice. 3. Confirmarea
prezenei infeciei prin datele de laborator, prin observare dinamic frecvent a
clinicii, proceduri diagnostice invazive (toracocenteza, laparocenteza, procedurile
 imagistice de drenaj, operaii etc.) informaia necesar pentru caracterizarea
sepsisului la un pacient: De importan primar Prezena unui proces infecios
( demonstrat, suspectat, posibil, imposibil) Corespunderea controlului infeciei
(chirurgie, antibiotice) Prezena/absena ocului (falimentului circulator)
Prezena i gradul disfunciei de organe Scorul de severitate De importan
posibil (secundar) Gradul expresiei semnelor tipice ale sepsisului ( febra, FR,
FCC, PCR, leucocitoza) Gradul citokinemiei ( TNF, il-6, il-8) Prezena
hemoculturilor pozitive Tipul microorganismului etiologic Date fiind limitrile
conceptului SiRS, la Conferina de Consens din 2001 fost elaborat o list lrgit
a semnelor inflamaiei sistemice ca rspuns la infecie. Criterii diagnostice pentru
infecia septic generalizat infecia documentat sau suspectat i unele dintre
urmtoarele: Parametrii generali Febra peste 38,3 grade C Hipotermia sub 36
grade C FCC peste 90/min sau peste 2 ds peste valoarea normal conform
vrstei. Tahipnee peste 30/min Alterarea statutului mintal edeme semnificative
sau bilan lichidian pozitiv (20 ml/ kg timp de 24 ore) Hiperglicemie ( glucoza
plasm peste 110 mg/dl sau 7,7 mmoli/l) n lipsa diabetului Parametrii inflamatori
leucocitoza peste 12000 54 Nr. 3 (42), 2010 Arta Medica leucopenia sub 4000
leucocitoza normal cu peste 10% forme imature PCR (proteina C reactant) x2
ori peste valoarea normal PCT (procalcitonina) x2 ori peste valoarea normal
Parametrii hemodinamici Hipotensiune arterial - TA sistolic sub 90 mm Hg, TA
medie sub 70 sau scderea celei sistolice cu peste 40 mm Hg la aduli sau cu 2
ds sub normalul de vrst Saturaia n oxigen al sngelui venos mixt peste 70 %
indice cardiac peste 3,5 l/min/m/2 Parametrii disfunciei de organe Hipoxemie
arterial ( Pao/2/Fio/2 sub 300) oligurie acut ( debit urinar sub 0,5 ml/kg/or sau
45 mM/l pentru cel puin 2 ore) Creterea creatininei cu 0,5 mg/dl Dereglarea
coagulrii( iNR peste 1,5 sau APTT peste 60 sec.) ileus intestinal cu lipsa
zgomotelor intestinale Trombocitopenie sub 100000/mm/3 Hiperbilirubinemie
total (peste 4 mg/dl sau 70 mmoli/l) Parametrii perfuziei tisulare Hiperlactatemie
peste 3 mmoli/l Scderea refilului capilar (reumplerea capilar) Semnele i
simptomele sepsisului trebuie s fie evaluate zilnic la patul bolnavului de ctre
medicul curant, deoarece puini bolnavi sunt diagnosticai n fazele precoce ale
sepsisului, doar prin evaluarea de rutin a semnelor sus numite - doar clinicianul
cu experien, fiind lng bolnav, din multitudinea de simptome, prin analiza lor
critic prin prisma experienei sale, decide, dac pacientul a trecut sau nu n faza
generalizrii infeciei. Factorii de risc ai evoluiei ndelungate a sepsisului sunt
urmtorii: 1. Persistena focarului primar- mediastinita, peritonita teriar,
abcesele metastatice; 2. inaccesibilitatea focarului purulent (endocardita
bacterian); 3. Translocaia bacteriilor i toxinelor prin peretele intestinal,
secundar necrozelor peretelui intestinal din oc; 4. Contractarea infeciilor
nosocomiale. Mecanismele de tanatogenez a sepsisului sunt ocul septic
refractar tratamentului i disfuncia/insuficiena de organe. disfuncia respiratorie
este manifestat prin dereglarea oxigenrii, cu apariia necesitii administrrii
suplimentare de oxigen, reflectat de scderea raportului po2 art./Fio2 , creterea
nivelului PeeP necesar, necesitatea ventilaiei mecanice. Gradarea acestor
parametri determin severitatea disfunciei, insuficiena respiratorie fiind
atestat n cazurile necesitii Fio2 >40%, a PeeP > 10 cm H2 o, a ventilaiei
mecanice mai mult de 72 ore. disfuncia renal este reflectat de alterarea
 diurezei i de nivelul creatininei n ser: indiferent de volumul diurezei (poliurie,
oligoanurie), creterea creatininei n ser peste 177 mmoli/l sau peste 2 mg/dl
indic insuficiena renal cu necesitatea dializei i a altor proceduri pentru
meninerea homeostaziei hidroelectrolitice i acido-bazice. disfuncia
cardiovascular este semnalat de apariia hipotensiunii arteriale, a aritmiilor
atriale sau ventriculare, apariiei necesitii suportului inotropic sau vasopresor,
cre- terea PVC/PCWP. Severitatea disfunciei cardiovasculare este apreciat prin
produsul dintre FCC i raportul PVC/TA medie. disfuncia ficatului este
diagnosticat la apariia hiperbilirubinemiei, a icterului, a creterii enzimelor
hepatice, hipoalbuminemiei, prelungirea timpului protrombinic. Insuficiena
hepatic este definit prin creterea nivelului bilirubinei>34 mmoli/l pentru 48
ore cu dublarea valorii n ser a glutamatdehidrogenazei. disfuncia hematologic
este caracterizat de trombocitopenie, leucocitoz/leucopenie, apariia
coagulopatiei (semnele de laborator ale CiD-ului). disfuncia gastrointestinal
este reflectat de hemoragiile din ulceraiile de stres, intolerana alimentrii
perorale, ischemia i infarctele intestinale i de fenomenele mai rarecolecistita
acalculoas, pancreatita, perforaia intestinal, ileus, enterocolita necrozant.
disfuncia neurologic se manifest prin dereglarea con- tiinei i a funciilor
SNC, severitatea fiind apreciat n baza scorului de com Glasgow. disfuncia
endocrin se manifest frecvent prin semnele afectrii glandelor suprarenale sau
prin hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipoalbuminemie, hipercatabolism,
caexie, pierdere ponderal progresiv. disfuncia imun este indicat de apariia
infeciilor nosocomiale, exacerbrii leucocitozei, alterarea indicilor imunitii
celulare i umorale. ocul este o complicaie mortal a sepsisului. 9% dintre
pacienii internai n spitale dezvolt sepsis sever, dintre care 3% se complic cu
oc. ocul septic constituie 10% din internrile n seciile ATi i este mai frecvent
la pacienii n jur de 60 ani: factorii predispozani sunt cancerul,
imunodeficienele, tare organice cronice, factori iatrogeni i genetici
(polimorfismul unor gene). Mortalitatea general n ocul septic a sczut de la
62% n 1990 la 56% n 2000, n mediu variind de la 35% la 70% n dependen de
vrst, sex, comorbiditi, prezena ARDS sau a iRA, a infeciilor nosocomiale,
polimicrobiene sau fungice. Management Managementul contemporan al
sepsisului sever este complex i include: - Resuscitarea iniial; - Antibioterapia;
Arta Medica Nr. 3 (42), 2010 55 - eradicarea focarului infecios; - Suportul
hemodinamic; - Proteina C activat - Componenii sngelui - Ventilaia mecanic; -
Profilaxia trombozelor venoase i a ulceraiilor de stres. Mai important pentru
chirurg este cunoaterea a 2 aspecte din aceast schem - eradicarea focarului
primar i antibioterapia. eradicarea sursei infecioase Controlul sursei infecioase
cuprinde cteva tipuri de intervenii : drenarea abceselor, debridarea esuturilor
infectate devitalizate, nlturarea corpilor strini colonizai, excizia sursei de
contaminare ( organ perforat). Nerezolvarea adecvat a focarului septic este
asociat cu mortalitate nalt. Selecia metodei optimale de control al sursei
infecioase i a momentului oportun al interveniei depinde de balana dintre
costul fiziologic, riscurile interveniei i beneficiile de pe urma acestei operaii. De
regul, controlul sursei se va efectua dup stabilizarea hemodinamic a
pacientului. uneori, operaia este parte component a procesului de resuscitare
( spre exemplu stoparea hemoragiei dintr-un aneurism micotic hemoragic). Pe de
 alt parte, tratamentul ocului septic este imposibil fr rezecarea infarctului
intestinal necrotic sau n mionecroze. Pentru majoritatea cazurilor de sepsis
chirurgical, controlul sursei infecioase este o urgen, dar nu imediat. n
infeciile necrotice ale esuturilor moi excizia necrozei trebuie efectuat imediat
dup stabilizarea hemodinamic a pacientului ; n pancreonecrozele infectate
debridarea se va efectua la pacienii stabili hemodinamic, n faza de demarcare,
cel puin peste 2 sptmni dup debutul pancreatitei severe. Controlul eficient
al sursei infecioase n caz sepsis duce la : - dispariia semnelor inflamaiei
sistemice (SiRS); - asanarea bacteriologic ; - vindecarea progresiv a plgilor
(granulare, epitelizare) ; - dovezi radiologice sau ecoscopice ale dispariiei
focarului infecios; - rezolvarea progresiv a disfunciei existente de organe; lipsa
apariiei insuficienei altor organe; - nsntoirea pacientului. 1. Pacienii cu
sepsis sever sunt evaluai pentru depistarea sursei infecioase i instaurarea
msurilor de control al acesteia - drenaj, debridare, nlturarea dispozitivelor
potenial infectate, sau eradicarea sursei de contaminare continu. Pentru
efectuarea acestor msuri vor fi invitai specialitii respectiviradiologi, chirurgi,
ginecologi etc. 2. Selectarea metodei de control al sursei se va face dup analiza
beneficiilor i a riscurilor interveniei specifice, cu examinarea complicaiilor
posibile - hemoragii, fistule, traum de organe. este de preferat accesul mini-
invaziv, percutan. 3. Dac sursa de infecie/oc este un abces intraabdominal, o
perforaie gastrointestinal, colangit, ischemie intestinal, necroze ale
esuturilor moi, operaia este efectuat imediat dup resuscitarea iniial. 4.
Dac implanturile endovasculare sunt cauza sepsisului, acestea trebuie s fie
nlturate, dup instalarea altui acces vascular. Majoritatea septicemiilor
nosocomiale sunt provocate de catetere endovasculare. o problem aparte o
constituie managementul plgilor infectate cu suprafa mare, jumtate dintre
acestea fiind complicate cu generalizarea infeciei. Problema a fost elucidat de
ctre prof. V.F. Hotineanu n teza de doctor n medicin, efectuat la institutul de
chirurgie Vinevski din Moscova. Autorul a stabilit principiile tratamentului
plgilor extinse: - Prelucrarea chirurgical a focarului primar; - Tratamentul n
mediul abacterian dirijat; - Tratament medicamentos intensiv; - nchiderea
precoce a suprafeei plgii cu esuturi adiacente sau prin autodermoplastie.
Momentele principale ale prelucrrii chirurgicale a plgilor extinse sunt: -
debridarea tuturor esuturilor necrotice, urmat de prelucrarea cu soluie de
antiseptic; - cutarea i lichidarea tuturor coleciilor i fuziunilor purulente din
esuturile adiacente plgii;- drenajul cu lavaj-aspiraie continu; - imobilizarea n
perioada postoperatorie; Dup prelucrarea chirurgical se formeaz o plag i
mai extins, iar, n dependen de suprafaa plgii, se pierde o cantitate de
snge respectiv. Mediul abacterian dirijat permite formarea condiiilor optime de
cicatrizare, inhibiia microflorei din plag i prevenirea suprainfeciilor cu germeni
de spital. Tratamentul medicamentos intensiv cuprinde: antibioterapia intit;
corecia anemiei, hipoproteinemiei, diselectrolitemiilor i a metabolismului hidric;
alimentare parenteral; corecia dereglrilor sistemului de hemostaz.
Antibioterapia n sepsis Studii retrospective au stabilit c administrarea precoce a
antibioticelor adecvate i administrarea oportun a fungicidelor n sepsisul
gramnegativ cu hemoculturi pozitive reduce mortalitatea de la 48% la 22%.
1.Antibioterapia trebuie nceput timp de o or dup recunoaterea sepsisului
 sever, dup prelevarea tuturor probelor microbiologice. Antibioticul trebuie
introdus n bol sau n infuzie rapid. 2.Tratamentul antibacterian empiric iniial
trebuie s includ unul sau cteva preparate bactericide pentru patogenii
prezumtivi, cu penetrare bun n focarul de infecie; alegerea antibioticului se
face dup testele de sensibilitate din spital sau din comunitatea respectiv.
importante sunt anamneza alergologic a pacientului, intolerana la preparate,
comorbiditile, sindromul clinic. Pn la identificarea agentului patogen,
pacienii cu sepsis sever/oc septic necesit tratament cu antibiotice de spectru
larg. Doza preparatului trebuie s fie maxim permis ; trebuie de considerat
volumul de distribuie al preparatului, funcia renal, hepatic , concentraia
preparatului n ser pentru atingerea unui efect maxim cu toxicitate minim. 3.
Regimul antibacterian trebuie analizat la 48-72 ore, n baza datelor clinice i
microbiologice obinute, cu scopul trecerii la preparate cu spectru mai ngust de
aciune (reducerea toxicitii, prevenirea rezistenei, reducerea costului
tratamentului). Durata antibioterapiei trebuie s fie de 7-10 zile, determinat de
rspunsul clinic al pacientului. n infeciile cu Pseudomonas i sepsis la
neutropenici se recomand antibioterapie combinat; durata tratamentului
antibacterian la pacienii cu netropenie este egal cu durata neutropeniei.
Trecerea la antibiotice de spectru ngust i reducerea duratei antibioterapiei,
reduce posibilitatea suprainfeciilor cu organisme patogene i rezistente -
Candida spp., Clostridium difficile sau Enterococcus faecium rezistent la
vancomicin. Clinicienii trebuie s tie c n majoritatea cazurilor de sepsis/S
hemoculturile sunt negative i deci, decizia 56 Nr. 3 (42), 2010 Arta Medica
continurii, reducerii sau stoprii antibioterapiei trebuie s fie luat n baza
judecii clinice; dac s-a stabilit c sindromul respectiv este de natur
neinfecioas - antibioticul trebuie stopat imediat (pentru minimalizarea
dezvoltrii rezistenei i suprainfeciilor cu ali patogeni). 4. Argumentele stabilite
n favoarea utilizrii combinaiilor de antibiotice: - deoarece tratamentul
antimicrobian iniial al sepsisului sever/oc septic este empiric, combinarea
ctorva preparate lrgete spectrul efectului antibacterian ; - majoritatea
infeciilor chirurgicale contemporane sunt polimicrobiene (pulmonare,
intraabdominale); - combinaiile de antibiotice au efecte aditive i sinergice, ceea
ce sporete efectul bactericid. Sinergismul ofer posibilitatea reducerii dozei
componentului toxic al combinaiei de preparate; - antibioterapia combinat
reduce rata dezvoltrii rezistenei bacteriene i incidena suprainfeciilor. 5. Studii
recente prospective au demonstrat c monoterapia cu un carbapenem sau
cefalosporin de generaiile 3-4 este la fel de eficient ca i combinaia de
betalactame cu aminoglicozide, ca tratament empiric la pacienii cu sepsis
sever/oc septic. 6. Fluconazolul este la fel de eficient, dar mai puin toxic ca
amfotericina B n tratamentul candidemiilor, care sunt frecvente n infeciile
cptate n seciile de terapie intensiv (17% dintre aceste infecii sunt fungice,
iar 45% dintre fungemii sunt candidemii). 7. Nu se recomand utilizarea empiric
a vancomicinei i a teicoplaninei n tratamentul sepsisului sever/oc septic,
prezumtiv cauzat de grampozitive; aceste preparate sunt utile n sepsisul de
cateter i n cel din spitalele cu predominan a MRSA- stafilococului rezistent la
meticilin. Antibioterapia este important, dar insuficient pentru eradicarea
infeciei generalizate. Menionm unele momente importante, care pot influena
 antibioterapia sepsisului chirurgical: 1. 10% dintre pacienii cu sepsis nu primesc
antibioticul pentru agentul cauzal respectiv, ceea ce crete mortalitatea cu 10-
15%. Antibioterapia contra agenilor cauzali trebuie nceput ct mai devreme,
efectuat intravenos sau intraarterial, n doze mari, pn la lichidarea
rspunsului inflamator sistemic; 2. Hemocultura este frecvent negativ. iniiem
antibioterapia empiric sau dup rezultatele bacteriologice din focarul primar sau
hemoculturile precedente. uneori antibioticul este ales dup microflora din
focarele secundare; 3. este stabilit schimbul peisajului microbian n focarul
purulent, ceea ce face necesar urmrirea microbiologic a plgii cu
nsmnri repetate, de obicei odat n 7 zile; 4. Menionm frecvena
stafilococului n hemoculturi n septicemiile cu origine cutanat i a florei gram-
negative n cele cu origine pulmonar, peritoneal i urinar; 5. Durata
tratamentului cu antibiotice n sepsisul chirurgical este mai lung de 14 zile; 6.
Accentum posibilitatea prezenei n sepsisul chirurgical a focarelor oculte de
infecie; 7. Menionm necesitatea antibioterapiei locale (endoperitoneal, pleural,
pulmonar) n tratamentul focarelor secundare (pe lng terapia parenteral cu
antibiotice). izolarea microbilor polirezisteni la antibiotice n sepsisul chirurgical
fac dificil alegerea i conducerea tratamentului antiinfecios Pronostic Rangel-
Frausto M.S. et al., ntr-un studiu prospectiv, au demonstrat c vis-a-vis de
criteriile SiRS, mortalitatea a fost de 3% n grupa pacienilor fr SiRS, a fost
dubl (6%) la cei cu 2 criterii SiRS prezente, a fost de 10% la cei cu 3 criterii i
17% la cei cu 4 criterii SiRS prezente. Tipul microorganismului etiologic
influeneaz prognoza n sepsis; astfel, n infeciile generalizate, provocate de
enterococcus, Staph. aureus, Staph. epidermidis, Klebsiella, enterobacter,
Pseudomonas i n cele polimicrobiene, mortalitatea general este de peste 40%.
Factori asociai cu riscul mortalitii n septicemii sunt: prezena ocului, patologii
asociate cu evoluie rapid fatal, vrsta peste 70 ani, sursa infeciei pulmonar,
intraabdominal sau necunoscut, spitalizare prealabil n secia ATi, infecii cu
microorganisme foarte virulente i rezistente la antibiotice, prezena focarelor
metastatice, antibioterapie neadecvat, neutropenia. Profesorul V. Hotineanu
acord atenie deosebit problemei infeciei chirurgicale n multitudinea de
manifestri ale acesteia. Astfel, n 1992 a studiat peritonitele postoperatorii n
teza de doctor habilitat n medicin, descoperind, printre primii, manifestrile
sistemice ale infeciei generalizate peritoneale - disfuncia respiratorie, hepatic,
renal i encefalopatia. A deschis n incinta SCR prima i unica secie de terapie
intensiv din Republica Moldova, care trateaz infecia abdominal i sepsisul
chirurgical. Sub conducerea prof. V. Hotineanu, a fost elaborat o tez de doctor
habilitat n medicin, unde este studiat multilateral infecia chirurgical
generalizat, n baza experienei clinice a seciilor chirurgicale din SCR Sepsisul
chirurgical. Actualiti etiopatogenetice i modaliti de ameliorare a rezultatelor
tratamentului. Studiul este efectuat n baza analizei a 2003 pacieni cu infecii
chirurgicale severe, tratai n seciile de chirurgie toracic, chirurgie abdominal
septic, reanimare septic a Spitalului Clinic Republican, Chiinu n perioada
anilor 1995-2005. Foile de observaie au fost analizate n lumina Conferinelor de
Consens internaional 1991, 2001. Scopul lucrrii a fost studiul particularitilor
clinice, diagnostice i curative ale sepsisului chirurgical sever, cu diverse focare
primare pentru ameliorarea rezultatelor tratamentului. Reparti- ia anatomic a
 pacienilor din studiu a permis evidenierea a 3 grupe: infecii acute pleuro-
pulmonare 1389 (69,3%), peritonite postoperatorii i pancreonecroze infectate
486/24,3%) i infecii ale pielii i esutului subcutanat 128(6,4%). Din grupul total,
prezena sepsisului a fost diagnosticat la 1330 (66,4%) pacieni, dintre care 968
(72,8% din 1330) au avut sepsis sever (793 cu disfuncie de organe i 175 cu oc
septic). Sumarul diagnostic include examenul clinic, radiologic pulmonar repetat,
aprecierea parametrilor biochimici, imunologici, a citochinelor TNFalfa i il-6, a
reactanilor de faz acut (proteina C reactant, haptoglobina, properdina B,
ceruloplasmina, catepsina G, alfa1antitripsina, moleculele de mas medie, a
substanelor necrotice) n apele de lavaj bronhoalveolar i n serul sanguin la
pacienii cu inflamaii i distrucii pulmonare, la pacienii cu peritonite
postoperatorii, pancreonecroze infectate, infecii tegumentare. S-au efectuat
examinri bacteriologice dinamice din focarele primare i secundare, n cazurile
letale s-au examinat morfologic organele-sediu ale focarelor primare i
metastatice. n lotul general de studiu au predominat brbaii (73%), vrsta
medie a pacienilor fiind de 42,42,5 ani. Peste 1/3 din bolnavii cu sepsis sever
au prezentat patologii asociate grave Arta Medica Nr. 3 (42), 2010 57 (scorul
Charlson >6), inclusiv etilism cronic, diabet zaharat, ciroz hepatic. Severitatea
sepsisului a fost atestat de valorile indicelui Calf-Calif >13, APACHe ii >20, SAPS
ii >38, iar disfuncia de organe prin scorul MoFS >3 i SoFA >7. n focarele
primare n grupul total de studiu au predominat monoculturile gram-negative,
urmate de microorganismele gram-pozitive. Hemocultura a fost pozitiv la 15,4%
pacieni. Cel mai frecvent au fost afectai plmnii, att la cei cu afectul unui
organ, ct i la cei cu insuficien poliorganic. n ordine descrescnd, dup
plmni, urmeaz afectul renal, hepatic, tactul gastrointestinal, creierul. ocul
septic a fost atestat la 9% pacieni, mai frecvent la pacienii cu distrucii
pulmonare acute. Studiul a stabilit diferene n tabloul clinic, n evoluia i
managementul sepsisului sever cu focare primare de localizare divers. Astfel,
grupul pacienilor cu sepsis pleuropulmonar a constat din bolnavi cu pneumonii
acute cu evoluie sever (62), pacienii cu distrucii pulmonare acute
gangrenoase (1029), cu empiem pleural acut (298). Peste 77% din acest grup au
fost brbai, cu vrsta medie de 46,3 1,2 ani. la 28% dintre ei era prezent
etilismul cronic. examenul bacteriologic al puroiului din abcesele gangrenoase a
demonstrat prezena anaerobilor neclostridieni la 44% dintre pacienii cu abcese
gangrenoase. Studiul apelor de lavaj bronhoalveolar la pacienii cu pneumonii i
abcese pulmonare a evideniat prezena alveolitei neutrofile, mai intens la cei
cu distrucii. n parenchimul pulmonar, studiul apelor de lavaj bronhoalveolar a
stabilit prezena TNFalfa i a properdinei B. la pacienii cu distrucii pulmonare
acute se remarc creterea concentraiei plasmatice a PCR, haptoglobinei,
ceruloplasminei, catepsinei G, alfa1- antitripsinei, il-6, TNF-alfa, ceea ce
demonstreaz prezena reaciei de faz acut. la toi pacienii cu DPA este
stabilit creterea concentraiei imunoglobulinelor A,M,G i a CH50, n grupul
decedailor nivelul plasmatic al imunoglobulinelor i al CH50 scade. Valorile CiC
sunt majorate la pacienii cu DPA i rmn nalte la decedai. Semnificaie
statistic are diminuarea Ttotal i majorarea Blimf. la pacienii cu DPA vs. martori.
Msura rspunsului organismului la pacienii cu sepsis pulmonar este
caracterizat de valorile ili >14, APACHe ii >20, SAPS ii >37, MoSF, SoFA. Afectul
extrapulmonar este observat n rinichi, ficat, creier, sistemul hematologic. Grupul
pacienilor cu sepsis abdominal este alctuit din pacienii cu peritonite
postoperatorii i pancreonecroze infectate, dintre care 24% au evoluat ca sepsis,
68% ca sepsis sever i 8% ca oc septic. Pentru pacienii din acest grup este
caracteristic afectul pulmonar, depistat la 54% dintre cei cu peritonite
postoperatorii i la 87% dintre bolnavii cu pancreonecroze infectate.
Pleuropneumopatiile n acest grup de pacieni au aprut n intervalul de 2-50 zile
i au valoare diagnostic i prognostic n sepsisul abdominal. n grupul acesta
predomin sexul masculin, cu vrsta medie de 45 ani, pacienii din acest grup
suferind n mediu 3-4 relaparotomii. Pacienii cu ciroz hepatic (scorul Charlson
>6) sunt predispui evoluiei septice a peritonitei. Parametrii severitii
dereglrilor fiziologice sunt urmtorii: ili >11, APACHe ii >23, SAPS ii>37, MoSF
>4, SoFA >8. Pacienii cu infeciile pielii i ale esuturilor moi au evoluat ca sepsis
n 37,5% cazuri, ca sepsis sever n 62,5% cazuri (inclusiv ca oc septic n 20,3%
cazuri). Pentru acest grup este caracteristic frecvena bacteriemiilor
stafilococice (95,6% la supravieuitori i 36% la decedai). la 1/3 dintre pacienii
acestui grup s-a depistat prezena mecanismului de embolism septic din focarul
primar i din cele secundare (tromboflebit purulent regional, endocardit
bacterian acut). Severitatea sepsisului n acest grup este atestat prin valorile
APACHe ii >17, SAPS ii >32, MoSF >3, SoFA >6. Studiul factorilor de risc mortal
permite elucidarea modalitilor de ameliorare a rezultatelor tratamentului
sepsisului chirurgical sever n condiiile clinice actuale, printre care se remarc
monitorizarea parametrilor SRiS la toi pacienii cu afeciuni
inflamatorii/purulente chirurgicale acute, transferul imediat al pacienilor cu
diagnosticul de sepsis n seciile de terapie intensiv, asanarea focarului primar i
a celor secundare, antibioterapie adecvat, evitarea maxim a reinterveniilor i
a ventilaiei mecanice, respectarea strict a prevederilor ghidului internaional de
management al sepsisului sever/ocului septic, externarea rapid din seciile de
terapie intensiv. Concluzie Starea actual a cercetrilor fiziopatologiei
sepsisului, abordul intensiv al tuturor aspectelor diagnosticului i tratamentului,
schimbarea gndirii manageriale n finanarea studiilor infeciei generalizate n
toate laturile sale, atingerea consensului internaional, formarea iSF i demararea
Campaniei de Supravieuire Sepsisului cu o activitate asidu, foarte activ ne
face s fim optimiti n posibilitatea atingerii scopului stabilit - diminuarea cu 25%
a mortalitii prin sepsis ntr-un viitor apropiat.............2

TENDINE TERAPEUTICE N SEPSIS

Autori: Dr. Andreea LUPU , dr. Geza Adalbert SZEGLI , Prof. dr. Constantin CIUFECU
| 25 Septembrie 2009

Sepsisul sever este nc asociat cu morbiditate i mortalitate considerabile; nu

poate fi tratat ambulatoriu i rezultatul este nalt corelat cu momentul iniierii
terapiei adecvate, ceea ce impune diagnosticarea ct mai rapid. n acest numr,
o sintez pe aceast tem. (...)

Controlul sursei, ca prim msur terapeutic n sepsis, se realizeaz prin

administrarea antibioticelor cu spectru larg, ntrzierea tratamentului fiind
asociat cu un prognostic sumbru. Cnd sindromul de oc toxic este sever sau
pacientul devine non-responsiv la tratamentul cu antibiotice, se administreaz
imunoglobuline i.v. care, prin reacia de tip antigen-anticorp, elimin toxinele
rspunztoare de apariia sindromului de oc toxic. n unele cazuri, controlul
sursei impune manevre chirurgicale (drenajul focarului infecios).

Plmnul este cel mai des ntlnit focar de infecie la pacienii cu sepsis. Genele
implicate n evoluia pneumoniei par a se suprapune parial cu cele ale sepsisului,
dar riscul pentru dezvoltarea pneumoniei poate fi diferit de riscul genetic de a
deceda prin pneumonie. Este posibil ca alele ancestrale s creeze un polimorfism
de risc. Provasopresina i pro-adrenomedulina au fost studiate ca poteniali
biomarkeri n pneumoniile comunitare (Morgenthaler i colab. 2005).

Procalcitonina (PCT) difereniaz sepsisul sever i ocul septic de infecii

necomplicate sau de alte cauze ale ocului mai bine dect ali biomarkeri
(Nguyen i colab. 2004). Nivelul PCT face discriminarea i ntre etiologia
bacterian i cea viral: 0,6 ng/ml n cazurile non-bacteriene 3,5 ng/ml n
sepsis 6,2 ng/ml n sepsis sever 21,3 ng/ml n ocul septic.

n 2001, Rives i colab. au sugerat necesitatea aplicrii unui protocol de

resuscitare i susinere hemodinamic tuturor pacienilor cu suspiciune de
infecie i hipotensiune sau nivel de lactat dramatic crescut, n scopul saturrii cu
oxigen a sngelui venos, a normalizrii concentraiei de lactat, deficitului bazic i
pH-ului.

Studii clinice recente raporteaz dopamina i norepinefrina ca prim linie

vasopresoare n oc; n plus, aflarea rolului exact al vasopresinei sau terlipresinei
la pacienii cu sepsis sever prezint un larg interes.

Utilizarea steroizilor n tratamentul pacienilor cu oc septic este controversat.

Studii recente au demonstrat efectele hemodinamice benefice ale dozelor
sczute de steroizi administrate perioade lungi de timp. Tratamentul cu
metilprednisolon este urmat de scderea concentraiilor de TNF i IL6, citokine
care se tie c favorizeaz creterea bacterian i blocheaz capacitatea
bactericid a neutrofilelor in vitro (Riedemann i colab. 2003). Utilizarea
steroizilor la pacienii critici este ns asociat cu efecte adverse, incluznd
suprainfeciile.

Terapia intensiv cu insulin

 Van den Berghe i colab. (2001) au demonstrat c terapia intensiv cu insulin
pentru a menine glicemia la 80110 mg/dl este urmat de o reducere a
morbiditii i mortalitii la pacienii critici, exceptndu-i pe cei cu istoric de
diabet. Mecanismul protector al insulinei n sepsis nu este clarificat, dar se tie c
funcia fagocitar a neutrofilelor este afectat la pacienii hiperglicemici. Alt
mecanism potenial implic efectul antiapoptotic al insulinei prin activarea cii
P13K/Akt (Gao i colab. 2008).

Wiener i colab. (2008) nu au raportat diferene semnificative ntre pacienii

crora li s-a aplicat terapia intensiv cu insulin i grupul control (ntr-un studiu
realizat pe 8.432 de pacieni). Controlul strict al glicemiei (Tight glycemic control
TGC) nu s-a asociat cu o scdere semnificativ a riscului pentru a necesita
dializa, dar a fost asociat cu o scdere semnificativ a riscului de septicemie.
Aceste date pot fi atribuite totui unui subgrup de pacieni chirurgicali cu o
mortalitate neobinuit de sczut comparativ cu ceilali pacieni cu sepsis sever
luai n studiu (Brunkhorst 2008). Marik i colab. (2007) sugereaz abandonarea
TGC pn cnd aceste controverse vor fi rezolvate.

Imunomodularea

Sepsisul este nsoit de incapacitatea de a regla rspunsul inflamator; sistemul

inflamator devine hiperactiv, implicnd mecanisme de aprare att celulare, ct
i umorale.

n declanarea sepsisului, apariia citokinelor i chemokinelor proinflamatorii a

fost clar stabilit la roztoare, dar este mai puin evident la oameni (Riedemann
i colab. 2003). Neutrofilele, macrofagele i limfocitele produc cantiti crescute
de mediatori proinflamatori, n special TNF, IL6, IL1 i IL8. Simultan, producia
crescut de proteine de faz acut, cum ar fi proteina C reactiv, conduce la
mecanisme de aprare n care sistemul complementului este activat i sunt
produi mediatori proinflamatori, incluznd C5a, care crete producia de citokine
i chemokine. n plus, se activeaz i sistemul de coagulare, conducnd la
coagulopatie intravascular diseminat.

Celulele fagocitare (neutrofile i macrofage) sunt activate de ctre mediatorii

timpurii, elibereaz enzime granulare i produc specii reactive de oxigen printre
care i H2O2, produs de importan crucial pentru omorrea bacteriilor. H2O2
lezeaz ns i esuturile n care este produs, ducnd n ultim instan la
creterea permeabilitii vasculare i afectarea organelor.

n ultimele stadii ale sepsisului sunt produi mediatori antiinflamatori IL10,

TGF (Transforming growth factor ) i IL13, consecina fiind diminuarea
produciei de mediatori proinflamatori din stadiile anterioare. n aceast faz sunt
suprimate anumite funcii nnscute, n special cele ale neutrofilelor, sistemul de
aprare a gazdei devine hiporeactiv i se instaleaz imunoparalizia.
 innd cont c hiperactivarea sistemului imun este o caracteristic a sepsisului,
este normal ca majoritatea strategiilor terapeutice s inteasc mediatorii
proinflamatori.

Antagonitii TLR4

Activarea semnalizrii prin TLR (Toll-like receptors) induce att rspunsul imun
nnscut, ct i pe cel adaptativ. Prin fagocitarea agenilor patogeni microbieni,
TLR membranari (TLR2, TLR4) sunt recrutai de fagozomi i devin astfel activai
(maturai) prin componentele peretelui microbian. Maturarea fagozomului este
reglat prin semnale intracelulare transmise de TLR i asigur selectarea
antigenelor microbiene i prezentarea lor de ctre moleculele MHCII.

Cea mai faimoas int n tratamentul sepsisului este lipopolizaharidul (LPS),

endotoxina din bacteriile Gram negative. Utilizarea antiserului a dovedit o
eficacitate moderat la om. n plus fa de utilizarea antiserului, alte strategii
presupun administrarea de anticorpi monoclonali anti-lipid A dar, de asemenea,
fr rezultate spectaculoase. n acest caz, deosebit de important devine
blocarea receptorilor TLR4.

Inhibarea receptorului produilor finali ai glicozilrii non-fermentative

RAGE (Receptor of advanced glycation endproducts) se poate gsi n organism

sub form solubil (detectabil i cuantificabil n fluide) sau asociat membranei
celulare, ca receptor proinflamator multiligand a crui activare declaneaz
multiple ci de semnalizare. RAGE este exprimat pe multe tipuri de celule
implicate n rspunsul imun nnscut i este capabil s recunoasc o gam larg
de molecule endogene care sunt eliberate n variate condiii inflamatorii i/sau
leziuni. Aceste molecule endogene care atenioneaz gazda privind un pericol
iminent se numesc alarmini sau DAMPs (Danger-associated molecular
patterns). Un important exemplu de alarmin, care este i ligand pentru RAGE, cu
relevan pentru sepsis, este HMGB1 (High mobility group box 1), descris de
Bianchi i colab. (2007).

Activarea RAGE este urmat de activarea factorului nuclear B (NFB),

convertind astfel rspunsurile proinflamatorii tranzitorii ntr-o disfuncie celular
pe termen lung.

Date recente implic RAGE asociat membranei ca potenial int terapeutic n

sepis (van Zoelen i van der Poll 2008). oarecii transgenici cu deficien RAGE
sunt protejai mpotriva letalitii prin sepsis polimicrobian indus prin ligatur
cecal i puncie (Liliensiek i colab. 2004). Protecia furnizat de lipsa RAGE a
fost asociat cu o activitate puternic redus a NFB n peritoneu i intestin,
 comparativ cu normalul, sugernd c absena activrii excesive a NFB la
oarecii cu deficien RAGE poate contribui la mortalitatea lor redus. De
asemenea, aceti oareci sunt protejai mpotriva letalitii prin ocul endotoxic
(Abeyama i colab. 2005). Rspunsul fa de LPS a fost cuantificat prin nivelul
de TNFcare a fost aproximativ jumtate din cel identificat la lotul martor la dou
ore, diferenele fiind mai mici la ase ore.

Expresia RAGE la nivelul esutului pulmonar crete n pneumonia

pneumococic.

Inhibarea TREM1

TREM1 (Triggering receptor expresssed on myeloid cells 1) face parte din

superfamilia imunoglobulinelor i este exprimat constitutiv pe
monocite/macrofage mature i neutrofile, unde acioneaz ca un amplificator
critic al rspunsului inflamator declanat prin activarea TLRs i NLRs (Nod-like
receptors).

Dei implicarea TREM1 a fost iniial confirmat n infecia microbian acut,

anumite date sugereaz un rol important al acestor receptori n inflamaia
mediat de alarmini (HMGB1, cristale de urat monohidrat monosodic), ca i n
cursul inflamaiei cronice (sindromul colonului iritabil).

n timp ce TREM1 singur induce o activare celular foarte modest, angajarea

sa mpreun cu PAMPs (Pathogen associated molecular pattern) are drept
consecin o producie exploziv de citokine. Rolul TREM1 n amplificarea
rspunsului inflamator a fost confirmat i in vivo. Modularea cii de activare
TREM1 prin peptide sintetice mici sau proteine de fuziune crete rata de
supravieuire n modele de oc septic, chiar cnd administrarea acestor compui
este ntrziat.

Inhibarea citokinelor proinflamatorii

Interaciunea mediatorilor produi de macrofage cu alte celule imune

influeneaz evoluia benefic sau nefast a inflamaiei sistemice.

Dintre citokinele preinflamatorii precoce, TNFpare s joace un rol critic n ocul

septic, n timp ce mediatorii inflamatori tardivi, incluznd HMGB1, pot contribui la
sepsisul sever. Imunizarea pasiv anti-TNFs-a dovedit eficient la oareci, dar nu
i n cazul oamenilor (Beutler i colab. 1985). Administrarea de anticorpi anti-
TNFeste mai puin eficace n creterea ratei de supravieuire dect tratamentul
cu anticorpi anti-HMGB1 sau anti-TLR2.
 HMGB1 este eliberat de macrofagele activate i funcioneaz ca mediator tardiv
n inflamaia sistemic (Rendon-Mitchell i colab. 2003) la animale cu
endotoxemie, pacieni cu sepsis chirurgical (Wang i colab. 1999) sau oc
hemoragic (Ombrellino i colab. 1999). A fost purificat iniial din nuclei i
denumit high mobility group din cauza mobilitii rapide n gelurile de
electroforez (Johns 1982). Este exprimat i ca protein membranar pe
suprafaa extern a unor neuroni, unde este necesar pentru extensia neuritelor.
Merenmeis i colab., cei care i-au descoperit aceast funcie, l-au numit
amfoterin, ulterior demonstrndu-se c gena pentru amfoterin i cea pentru
HMGB sunt identice (Andersson i Tracey 2004). HMGB1 este exprimat
constitutiv n macrofagele neactivate pentru a menine o cantitate
corespunztoare de HMGB1 preformat n nucleu i n citoplasm. Dup activarea
macrofagelor, de exemplu prin stimularea cu IFN, nivelurile intracelulare de
HMGB1, mRNA i de protein rmn neschimbate, dar HMGB1 este gsit predo
predominant n citoplasm, agregat n numeroase granule. Crete astfel
posibilitatea ca macrofagele stimulate cu IFN s transloce HMGB1 nuclear n
citoplasm, nainte de eliberarea n mediul extracelular.

Expunerea la HMGB1 este urmat de variate rspunsuri celulare, de genul

micrilor celulare chemotactice (Degryse i colab. 2001) i eliberrii de
mediatori proinflamatori: TNF, IL1 (Abraham i colab. 2000, Andersson i colab.
2000), NO (Sappington i colab. 2002).

Supresia eliberrii HMGB1 prin compui antiinflamatori (cum ar fi etil-piruvatul)

protejeaz animalele ntr-un model de inflamaie sistemic letal (Ulloa i colab.
2002). Etilpiruvatul inhib producia de HMGB1 in vivo i crete rata de
supravieuire ntr-un model murin de sepsis, dac este administrat n primele 24
de ore dup declanarea sepsisului (Riedemann i colab. 2003).

Zhang i colab. au artat, utiliznd un model animal de sepsis prin ligaturare

cecal i puncie (LCP), c tratamentul precoce cu butirat de sodiu poate reduce
marcat alanin-aminotransferaza seric i creatininemia la 12 ore post-LCP, ca i
activitatea mieloperoxidazei pulmonare la 24 ore post-LCP. De asemenea, s-a
constatat o cretere semnificativ a ratei de supravieuire, de la una la ase zile.
Aceste date sugereaz c butiratul de sodiu poate inhiba semnificativ expresia
HMGB1, mRNA i poate avea un efect protector n afectare multiorgan din sepsis.
Cu toate acestea, nici TNF, nici HMGB1 nu sunt specifice pentru sepsis,
sindromul asociat sepsisului fiind produs de o multitudine de factori.

IL1 determin rspunsuri patofiziologice similare celor declanate de TNF.

Blocarea receptorului specific a redus mortalitatea la oareci cu oc endotoxic,
dar, din nou, studiile clinice nu au evideniat nici un efect protector la pacienii
umani (Riedemann i colab. 2003).

IFN citokin imunoreglatoare produs de celule imune activate (Fultz i

colab. 1993) mediaz rspunsul imun nnscut, induce (dependent de doz)
eliberarea HMGB1, TNF i NO, dar nu i a altor citokine cum ar fi IL1a, IL1b sau
IL6 (Rendon-Mitchell i colab. 2003).
 Administrarea IFNcrete mortalitatea n modele animale de sepsis precum LCP
(Miles i colab. 1994), n timp ce inhibarea expresiei sau activitii
IFNprotejeaz mpotriva letalitii n modele animale de endotoxemie (Dalton i
colab. 1993, Newport i colab. 1996, Car i colab. 1994). AG490, inhibitor
specific al Janus-kinazei 2 (enzim cu rol important n reglarea eliberrii HMGB1),
atenueaz (dependent de doz) eliberarea HMGB1 indus de IFN. Aceste date
sugereaz ca

PUBLICITATE

IFNjoac un rol important n reglarea eliberrii HMGB1 printr-un mecanism

dependent de TNF i Janus-kinaza 2.

Studii anterioare au demonstrat c IFN poate stimula nu numai eliberarea de

NO de ctre macrofage (Albina i colab. 1991, Langermans i colab. 1992), ci
i S-nitrozilarea, care poate regla funciile proteinelor n compartimente
subcelulare specifice (Mannick i colab. 2001). Se consider c NO poate juca
un rol important n reglarea translocrii HMGB1 dintr-un compartiment celular n
altul (posibil prin S-nitrozilare) i prin aceasta regleaz eliberarea n mediul
extracelular. Aceast ipotez a fost susinut de modificri interdependente ntre
eliberarea NO i eliberarea HMGB1 n anumite condiii experimentale. Alterarea
genetic a expresiei TNF duce la o inhibare a eliberrii NO indus de IFNca i a
eliberrii de TNF indus de IFN (Allendoerfer i colab. 1998) n culturi de
macrofage.

Injectarea i.v. de IFNi GCSF (Granulocyte colony stimulating factor) s-a

dovedit util n a face reversibil starea de imunosupresie din stadiile tardive ale
sepsisului, cu mici mbuntiri n ceea ce privete rata de supravieuire la
pacienii septici (Vincent i colab. 2002).

Factorul inhibitor al migrrii macrofagelor (MIF) a fost descris iniial ca un

produs al limfocitelor T, identificat apoi ca fiind produs i de celulele pituitare,
macrofage, monocite. Este capabil s activeze limfocitele T i s induc producia
de citokine proinflamatorii n macrofage. Administrarea MIF induce letalitatea
dup infuzarea oarecilor cu LPS. Producia MIF n macrofage este indus de
cantiti mici de glucocorticoizi i poate explica potenialul proinflamator al MIF,
care a fost identificat n concentraii crescute n plasma pacienilor cu sepsis
sever i oc septic. O concentraie crescut de MIF a fost gsit i n plasma
pacienilor non-septici, ceea ce duce la concluzia c nivelul plasmatic crescut de
MIF nu face diferenierea ntre inflamaiile de origine bacterian i cele de alt
origine (Riedemann i colab. 2003). Blocarea MIF n primele opt ore dup
declanarea sepsisului favorizeaz supravieuirea (model animal). Roger i colab.
(2001) sugereaz c MIF regleaz expresia TLR4 n macrofage.

LPS declaneaz calea alternativ de activare a complementului. Producia

excesiv de C5a prin activarea complementului apare n stadiile timpurii ale
sepsisului i este urmat de un rspuns inflamator dereglat, care duce n ultim
instan la leziuni ale organelor. Receptorul pentru C5a (C5aR) este prezent pe
 variate tipuri celulare i este puternic indus n ficat, rinichi i inim n timpul
sepsisului experimental (Riedemann i colab. 2002). Blocarea cu anticorpi
monoclonali duce la o cretere semnificativ a supravieuirii oarecilor n modele
animale de sepsis. Date recente indic faptul c IL6 ar putea cauza inducia C5aR
n organe solide n timpul sepsisului (Riedemann i colab. 2003).

Sistemul nervos parasimpatic moduleaz diferii factori inflamatori care pot

reduce rspunsul inflamator sistemic prin mecanisme colinergice, bazate pe
capacitatea acetilcolinei (Ach) de a inhiba producia de citokine n celulele imune
prin receptorul nicotinic 7. Din perspectiv farmacologic, nicotina este un
agonist mult mai eficace i mai selectiv dect Ach n inhibarea macrofagelor. In
vivo, tratamentul cu nicotin reduce inflamaia sistemic i crete rata de
supravieuire n sepsisul experimental. Potenialul terapeutic al nicotinei este ns
discutabil din cauza toxicitii colaterale. Similar dezvoltrii de alfa i beta
agoniti pentru receptorii adrenergici, agonitii selectivi pot reprezenta o
strategie farmacologic promitoare mpotriva infeciilor i tulburrilor
inflamatorii. Unii autori sugereaz c agonitii 7 previn afectrile tisulare i
inhib producerea de factori necrotici sau molecule DAMP, incluznd HMGB1.

Alte strategii antiinflamatorii includ inhibarea sau antagonizarea aciunii PAF

(factorul de activare a trombocitelor), metaboliilor acidului arahidonic
(prostaglandina E1 i tromboxanii), speciilor reactive de oxigen, oxidului nitric,
bradikininei, fosfodiesterazei i C1-esterazei.

Statinele

Statinele scad nivelurile de colesterol total, LDL, apolipoprotein B i trigliceride.

Impactul asupra progreselor inflamatorii implic modularea biologiei leucocitelor,
alterarea funciei de prezentare a antigenului i diverse modificri n celulele
epiteliale i endoteliale. Administrarea de statine este urmat de o reducere
semnificativ a aderrii leucocitelor la endoteliu prin scderea expresiei
moleculelor de adeziune n celulele endoteliale: P-selectina, CD11b i CD18 i
prin inhibarea aderrii leucocitare mediate de LFA1 (lymphocyte function antigen
1). Statinele afecteaz, de asemenea, funciile monocitelor. Simvastatina
atenueaz cu mai mult de 50% expresiei TLR4i TLR2 indus de LPS, modificri
asociate cu scderea concentraiei de TNFi MCP1 (monocyte chemoattractant
protein 1). Statinele afecteaz producia de mediatori ai fazei acute (IL6, IL8,
TNF, MCP1), stimuleaz funciile plachetare i scad activitatea procoagulant
prin reducerea agregrii plachetare i fibrinoliza prin alterarea nivelului i
activitii tPA (tissue plasminogen activator) (Gao i colab. 2008).

Administrarea statinelor impune precauii din cauza efectelor secundare majore

ale acestora la nivel hepatic i muscular.
 Imunonutriia

Suportul nutritiv adecvat este important la toi pacienii critici, incluzndu-i pe

cei cu sepsis.

Ruta enteral ajut la meninerea integritii mucoasei digestive, n timp ce

nutriia exclusiv parenteral induce atrofia esutului limfatic asociat mucoasei
digestive i crete riscul de infecie. Nutriia enteral pare deci a fi benefic
tuturor pacienilor, probabil cu excepia celor care prezint risc de hipoperfuzie
digestiv asociat cu instabilitate hemodinamic.

Imunonutriia (hrana enteral este suplimentat cu diferii ageni

imunostimulatori: arginin, mRNA i acizi grai omega 3) poate avea efecte
benefice prin creterea rspunsului gazdei fa de boala acut, n special la
pacienii cu procese inflamatorii sistemice, cum ar fi sepsisul, pancreatitele,
arsurile sau traumele.

Studiile nu au demonstrat ns cu certitudine eficacitatea acestor soluii, mai

ales c rezultatele sunt greu compatibile (pentru realizarea unei metaanalize),
din cauza utilizrii unor scheme diferite, cu variate tipuri i numere de suplimente
nutritive. n plus, pacienii critici (inclusiv cei cu sepsis) prezint o eterogenitate
foarte mare n ceea ce privete statusul imun i rspunsul la factori stimulatori ai
imunitii.

Unele studii au sugerat c formula mbuntit cu arginin, nucleotide i acizi

grai omega 3 poate fi benefic pentru pacienii care au suferit o intervenie
chirurgical gastrointestinal, cu sepsis mediu sau traum, pentru alte grupe de
bolnavi (sepsis sever) asemenea formule nefiind indicate. Similar, alimentele
mbogite cu glutamine pot fi benefice pacienilor cu arsuri.

Nu exist o formul ideal pentru toi pacienii, fiind necesar ca imunonutriia

s fie individualizat.

Terapia anticoagulant

Sistemul inflamator i cel de coagulare fiind interdependente, tratamentul

anticoagulant reprezint o extensie normal a tratamentului antiinflamator. Cele
trei linii ale terapiei anticoagulante n sepsis sunt orientate spre TFPI (tissue
factor pathway inhibitor), AT-III (antitrombin) i proteina C reactiv.

Studiile clinice nu au artat mbuntiri semnificative ale ratei de supravieuire

n cazul administrrii de TFPI i AT-III (Riedemann i colab. 2003).

n sepsis se constat un consum marcat de protein C i protein S (cofactor

pentru proteina C), ca i diminuarea expresiei trombomodulinei de pe suprafaa
celulelor endoteliale, scznd astfel capacitatea de a genera proteina C reactiv.
Administrarea de protein C reactiv a redus substanial nivelul plasmatic de IL6,
sugernd diminuarea activrii cilor de coagulare i reducerea produciei de
citokine. Inhibarea generrii de trombin prin administrarea de protein C
reactiv scade inflamaia prin inhibarea activrii plachetare, a recrutrii
neutrofilelor i a degranulrii mastocitelor. Efectele antiinflamatorii directe ale
proteinei C reactive includ scderea produciei de citokine n monocite i blocarea
adeziunii celulare. Tratamentul impune restricii legate de complicaii hemoragice
i a fost aprobat numai pentru pacienii cu sepsis care au majoritatea organelor
compromise (Cizo i colab. 2008).

Rspunsul la ntrebarea de ce tratamentul cu protein C reactiv d rezultate

clinice favorabile i cel cu TPFI sau AT-III nu poate fi dat de faptul c
anticoagulantele acioneaz n puncte diferite ale cascadei de coagulare i de
capacitatea proteinei C reactive de a reaciona direct cu endoteliul ntr-o manier
protectiv, n contrast cu TPFI i AT-III (Riedemann i colab. 2003).

Inhibitorii apoptozei

n sepsis, limfocitele i esuturile limfatice sufer o apoptoz rapid, n timp ce

n cazul neutrofilelor se observ o apoptoz ntrziat, fenomen ce poate duce la
accentuare leziunilor tisulare. Reducerea rapid a numrului de limfocite
imunocompetente poate fi motivul imunosupresiei i susceptibilitii

crescute a pacienilor cu traumatisme de a dezvolta sepsis (Hotchkiss i colab.

1999).

Bcl2 (B-cell lymphoma 2) este una din proteinele care regleaz apoptoza n
condiii fiziologice. La pacienii cu sepsis a fost raportat o depleie rapid a
limfocitelor B i a limfocitelor T-helper CD4 +, n timp ce celulele T CD8 + i NK
nu au sczut. Date fiind acestea, este necesar dezvoltarea unor inhibitori
specifici de apoptoz, care s inteasc n special limfocitele, altfel inhibarea
apoptozei poate favoriza o cretere celular necontrolat i pierderea reglrii
neutrofilelor n timpul rspunsului inflamator.

Sedarea

n ultimii 510 ani, funcia creierului n timpul internrii n secia de terapie

intensiv i impactul asupra funciilor cognitive pe termen lung, calitii vieii i
chiar mortalitii a devenit subiectul unor studii asidue. Se obinuiete utilizarea
sedrii substaniale i chiar a paraliziei pe termen lung n cazul pacienilor
ventilai mecanic, n scopul oferirii unui oarecare confort i al prevenirii sechelelor
neurologice, precum stresul posttraumatic.
 Date recente susin ns c aplicarea unei sedri mai uoare a avut efecte
benefice n ceea ce privete evoluia pacienilor: spitalizare mai scurt, o mai
bun funcionare pe termen lung i chiar mbuntirea funciei cognitive pe
termen lung.

Genetica n sepsis

S-a sugerat c factorii genetici sunt determinani majori ai susceptibilitii fa

d bolile infecioase. Rareori un singur defect genic este direct relaionat cu efecte
devastatoare. Polimorfismul genetic al mediatorilor imuni specifici pare a avea o
importan deosebit n practica clinic, toate etapele rspunsului gazdei fa de
bacterii putnd fi afectate de factori genetici. Mutaii la nivelul genelor ce codific
receptori, citokine, factori de coagulare sunt asociate cu sepsis sever i oc
septic. Variantele TLR sau Fc modific detecia patogenilor, conducnd la
infecii pneumococice sau meningococice severe i oc septic.

Polimorfismul genelor pentru citokine (TNF, IL1ra, IL1 etc.) influeneaz nivelul
de mediatori secretai i dezechilibreaz cascada inflamatorie, conducnd la un
fenotip sever. Rspunsul coagulant n sepsis poate fi afectat de polimorfisme care
modific expresia proteinelor-cheie (proteina C sau fibrinogenul).

Aplicaiile siRNA (silencing RNA) ca mod intrinsec de aprare antiviral sunt

foarte importante. ARN dublucatenar de 1921 nucleotide este introdus ntr-o
celul cu ajutorul unor ageni de transfecie corespunztori i este recunoscut de
RISC (RNA-induced silencing complex). Complexul RISC incorporeaz i ghideaz
siRNA spre inta omolog (ARN int), de care se leag i semnalizeaz pentru
degradarea enzimatic a acestuia, mRNA pentru proteina-int este degradat,
oprindu-se astfel producia proteinei respective.

Durata de aciune a siRNA este limitat i dependent de durata de via a

celulei. Pentru celulele care nu se divid, siRNA acioneaz 714 zile nainte de a
se pierde complet. Pentru celulele care se divid, durata de aciune este de cel
mult 24 zile. Efectul siRNA este doar tranzitoriu, inhibarea membrilor familiei de
factori proapoptotici Bcl2 prnd a nu avea consecine pe termen lung.

Pentru ca terapia cu siRNA s fie eficace, este necesar ca acesta s fie furnizat
unor celule normale, s scape degradrii endozomale i s se lege de complexul
RISC. Ficatul este organul-int preferat pentru terapia cu siRNA (hepatite virale
sau alte tulburri hepatice). Splina, datorit tipurilor celulare componente, este
un alt organ care preia siRNA n cantitate mare.

Celulele cu fagocitoz intens (celule dendritice, monocite/macrofage)

incorporeaz n proporie mai mare siRNA i sunt mai eficace n procesul de gene-
silencing.
 Geisbert i colab. au demonstrat c siRNA pentru gena polimerazei virusului
Ebola a fost capabil s protejeze complet cobaii de o doz letal de virus.
Sorensen i colab. au protejat oarecii de o doz letal de LPS prin tratamentul cu
siRNA i TNF. Ayala i colab., ntr-un model de sepsis murin, au artat c siRNA
(pentru caspaza 9 i FAS) a fost capabil nu numai s inhibe apoptoza limfocitar,
ci i s creasc rata de supravieuire.

Pe de alt parte, siRNA poate stimula rspunsul imun nnscut prin activarea
receptorilor TLR (probabil datorit similaritii ntre siRNA i acizii nucleici ai
virusurilor patogene), inducnd n acest fel un rspuns mediat de citokine i IFN,
cu efecte nocive pentru gazd. Alt efect advers potenial al terapiei cu siRNA este
afectarea neintenionat a altor gene dect gena-int.

Conduita terapeutic n sepsis constituie o problematic extrem de complex, n

cadrul creia trebuie s se in cont de factori multipli, incluznd virulena
patogenului, mrimea inoculului, statusul nutriional al pacientului, vrsta,
polimorfismele genelor pentru citokine sau alte molecule imunoefectorii i ale
receptorilor acestora.

3TENDINE TERAPEUTICE N SEPSIS

Autori: Dr. Andreea LUPU , dr. Geza Adalbert SZEGLI , Prof. dr. Constantin CIUFECU | 25 Septembrie 2009 Numrul 44 (1398)
| 11.11.2016

1 http://www.bmj.ro/articles/2008/11/04/managementul-sepsisului

2SEPSISUL CHIRURGICAL ASPECTE CLINICE CONTEMPORANE surgical sepsis

conTemporary clinical aspecTs Ion BALICA d.h.m., ef secie chirurgie toracic
SCR
Sepsisul reprezint o afectiune sidtemic produs de invadarea microbian a
prilor componente ale organismului care n mod normal sunt sterile .este un
termen utiliyat in mod specific pentru diferenierea unei boli de origine
microbian de un sindrom cimnic identic care poate aprea n condiii
microbiene . de ex pancreatita .Asemnarea tabloului clinic este explicat de rolul
fiziopatologic al citokinelor ,peptide ale gazdei eliberate ca rspuns la o gam
larg de stimuli comuni ambelor situaii Sepsisul se definete ca fiind o panoplie
de raspunsuri inflamatorii nespecifice i dovezile sau suspiciunile privitoare la
originea microbian a acestora.Cand este nsoit de evidenierea hipoperfuziei
sau cel puin a disfunciei unui organ atunci devine sepsis sever .cins sepsisul
este insoit de hipotensiune sau necesuit vasopresoare n ciuda aportului
lichidian adecvat atunci se numete oc septic .

Gradul ridicat de severitate se coreleaza cu mortalitatea crescutcare ajunge

pn la 25-30% n sepsisul sever i pn la 40% n ocul septic .
Germenii piogeni (care provoac formarea de puroi), ca streptococii i stafilococii, se dezvolt plecnd de la
un focar infecios primitiv i se rspndesc pe cale venoas. Un focar infecios persistent (dentar, de
exemplu) poate antrena o septicemie. Atunci cnd focarul infec ios ini ial este o endocardit stng, adic o
infecie a inimii stngi, difuzarea microbilor se face pe cale arterial.

Simptome i semne[modificare | modificare surs]

Tableaul clinic n septicemie este compus din simptome i semne legate de focarul infec ios primar, la
originea septicemiei (pneumopatie, infecie urinar, focar infec ios dentar, etc.), i simptome i semne
legate de infecia sistemic. Sunt evocatoare pentru o septicemie :

febra ridicat, n clopot (cu picuri corespunznd descrcrilor infec ioase) sau n platou (fr
variaii) n caz de difuzare prin sistemul limfatic,

frisoanele,

starea general de indispoziie.

Din punct de vedere clinic se deosebesc patru stadii:
1. sindromul de rspuns inflamator sistemic. Diagnosticul acestui stadiu se bazeaz pe prezena a cel
puin dou semne dintre urmtoarele:
 febr peste 38C sau, n cazul infeciei cu germeni Gram negativi, hipotermie;

tahicardie (frecven cardiac peste 90 bti/minut);

tahipnee (frecven respiratorie peste 20 respiraii/minut).

2. sepsis non sever - la semnele menionate mai sus se adaug prezena unui focar infec ios
decelabil clinic.
3. sepsis sever - la semnele precedente se adaug disfuncii ale unui sistem sau organ: coagulopatie,
acidoz, hipotensiune arterial, oligurie, encefalopatie.
4. oc septic, caracterizat prin persistenta sepsisului sever asociat cu disfunc ii organice multiple
(sindrom de deficien visceral multipl).[1]

Diagnostic i tratament[modificare | modificare surs]

Diagnosticul const n punerea n eviden, prin hemocultur, a prezen ei microbului n
snge. Antibioticele sunt administrate timp de minimum cincisprezece zile.