ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA

DEFINITIE
afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie
necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata
prin artrita cronica, progresiva, deformanta,
distructiva si manifestari sistemice multiple.
 ARTRITA REUMATOIDA
EPIDEMIOLOGIE:
aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice
AR este raspandita pe tot globul,
afecteaza 1% din populatia tarii

Incidenta
este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani
ramane constanta pana la aprox 75 ani
la barbati este rara sub 45ani

Prevalenta bolii
este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati,
creste cu varsta.
este de 2-2,5 ori mai mare la femei.
Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.
 ETIOLOGIE
este multifactoriala

incomplet cunoscuta

prezenta unor factori favorizanti:

sexul,
statusul hormonal
agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie genetica

factorul imun statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si

in intretinere bolii

factorul genetic - HLA clasa II DR1 si DR4

 ARTRITA REUMATOIDA
PATOGENIE
incomplet elucidata

PR este determinata de
un raspuns imun aberant favorizat

de un factor din mediu,

aparut la un individ cu o predispozitie genetica

inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia
articulatiei
 PROCESELE PATOLOGICE FUNDAMENTALE
AR precoce
PMN
Hiperplazie
Inflamatie sinoviala

Hipertrofie
sinoviocite
AR evolutiva
Neoangiogeneza
Ly B

Ly T
PMN

Plasmocite

Distructia
Panus osteo-cartilaginoasa
LOCALIZAREA PROCESELOR PATOLOGICE

Periferic Ser

Sinovita Sistemic
 ELEMENTELE CELULARE
celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)

macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de

antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid

limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si

plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-
perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;

polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii

articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor
liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si
leziunilor osului subcondral;

celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor

inflamatorii in tesutul sinovial;

fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea

si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.
 ROLUL L T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric

distructie osteo-cartilaginoasa
 ROLUL L B
productie prezentare productie anticorpi
citokine antigen activare complement

activare
INFLAMATIE complement

distructie cartilaj

eroziuni osoase
 BALANTA
CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii
 IL-1 SI TNF-: CK PIVOT
Venule
endoteliale inalte
OS
O s te o b O s t e o c l a s ts

Membrana IL-8 C a r t il a j
PGE2

sinoviala IL-6
N e ut r p h i l s
TNF IL1 neutrofile
Capsula Spatiu
articular

condrocite
Panus
osteoblast osteoclast

B one

PGE2 = prostaglandin-E2
Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis:
A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.
 IL-1 ROL CENTRAL

IL-1

Activare Induce proliferare Activare

Activare
monocite/ fibroblast osteoclaste
condrocite
macrofage

INFLAMATIE FORMARE DISTRUCTIE RESORBTIE

PANUS CARTILAJ OSOASA
SINOVIAL
 Central Role of TNFa in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

 din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala ,
AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular
cu mediul citokinic local.

etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni

microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si
vasodilatatie locala;

etapa intermediara produsa prin

activarea celulei T( CD4 +) ,
interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNF ) ,
productia de FR etc..
corespunde sinovitei infiltrativ proliferative, caracterizata prin acumulare
celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza .

etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de

sinoviocitele fibroblast like si macrofage, cu formarea panusului si
activarea locala a osteoclastelor
 hallmark-ul in AR
= structural damage
distructia articulara ireversibila

dizabilitate handicap
moarte prematura
DIAGNOSTIC CLINIC
 ISTORIC

istoric familial de AR
istoricul afectiunii articulare:
debut: insidios (60-65%),
acut/subacut (15-20%),
mono-/oligo-articular,
reumatism palindromic
tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie,
aditivitate
evolutia: cronica (> 6 sapt)
 EXAMEN FIZIC-ARTICULAR

MODIFICARI OBIECTIVE
SIMPTOME ARTICULARE
mana reumatoida
durere artic. tip inflamator
tumefiere articulara
picior reumatoid
redoare matinala>30min
impotenta functionala
genunchi reumatoid
SIMPTOME NESPECIFICE
coxita reumatoida
astenie
subluxatia
subfebrilitate/febra
atlanto-axoidiana
inapetenta
 MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete fuziforme
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
atrofie interososi dorsali

tenosinovita

DEVIERE CUBITALA DEGETE

DEGETE
POLICE IN FUZIFORME
Z
 MANA REUMATOIDA

deformare:

deviere radiala carp ATROFIE INTEROSOSI

TUMEFIERE RC,MCF, IFP DEVIERE CUBITALA DEGETE
deviere cubitala degete

police in Z

police in baioneta
DEVIERE CUBITALA DEGETE
POLICE IN Z
 MANA REUMATOIDA
degete in gat de lebada

degete in butoniera

degete in ciocan
DEGETE IN GAT DE LEBADA
artrita mutilanta DEGETE IN GAT DE LEBADA

DEGETE IN BUTONIERA ARTRITA MUTILANTA

NODULI REUMATOIZI
 PICIOR REUMATOID
DEGETE IN CIOCAN PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR

 GENUNCHI REUMATOID

tumefiere articulara

chist Baker
TUMEFIERE GENUNCHI

deformare:

genu flexum
genu valgum
genu varum

CHIST BAKER
ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA BURSITA OLECRANIANA

SUBACROMIALA NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
TEGUMENTE:

Noduli reumatoizi

20-35% cazuri
in formele de boala erozive,
agresive, seropozitive
noduli subcutanati, de
consistenta variabila, mobili/ficsi
localizare: olecran, ulna proximal,
burse, tendoane, laringe, sclere,
cord, pulmon, rinichi

NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)
TEGUMENTE

Vasculita

frecventa la barbati
in forme de boala erozive,
severe
clinic:
ulceratii cutanate
purpura palpabila
arterita distala cu
eroziuni/ulceratii/gangrena
arterita viscerala
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)
APARAT RESPIRATOR

pleurezie
fibroza pulmonara difuza
FIBROZA
noduli pulmonari-periferie/lobi PULMONARA
superiori
pneumotorax
bronsiolita
arterita vase pulmonare: HTAP
sdr Caplan
(pneumoconioza+AR)
NODULI PULMONARI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
APARAT CARDIO-VASCULAR

pericardita
miocardita: tulb de ritm/conducere
endocardita: stenoza/insuficienta
valvulara (aorta)
vasculita coronariana: angina
pectorala/infarct miocardic
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)

SISTEM NEUROLOGIC

polinevrita senzitivo-
motorie
mononevrita multiplex
sdr de canal carpian
compresie medulara
SDR CANAL CARPIAN
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)

OCULAR

keratoconjunctivita sicca
(30%) EPISCLERITA SCLERITA
irita/iridociclita
episclerita/sclerita
scleromalacie perforans
vasculita retiniana

SCLEROMALACIE PERFORANS
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
APARAT RENAL

vasculita
noduli reumatoizi parenchim renal
amiloidoza

APARAT DIGESTIV

vasculita mezenterica
splenomegalie (+neutropenie +/-
hepatomegalie,adenopatie, anemie,
trombocitopenie = sdr Felty)
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
SISTEM OSOS

osteoporoza juxtaarticulara
osteoporoza sistemica
osteonecroza aseptica

SISTEM MUSCULAR

miopatie de inactivitate
miopatie corticoid-indusa
miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA
DIAGNOSTIC PARACLINIC
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
reactanti de faza acuta
bilant hematologic
teste functionale hepatice si renale
sindrom imunologic
examen lichid sinovial
bilant metabolism glucidic si lipidic
bilant fosfo-calcic
markeri formare/resorbtie osoasa
bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular
 REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, si globuline, fibrinogen,

amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc

stabilirea
activitatii bolii (DAS)
VSH monitorizarea evolutiei bolii
CRP aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20,
50, 70)
evaluarea prognosticului
 VSH si CRP
- RFA nespecifici, sensibili, accesibili
- permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie
- permit monitorizarea activitatii bolii
- valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu
progresie Rg la 6 si 12 luni

VSH
met. de determinare: Wintrobe /
Westergren (mm/1h)
crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri
N in 10% din cazuri, nu exclude dg
reflecta activitatea bolii in ultimele
saptamani
CRP
met. de determinare: nefelometrie,
ELISA
se coreleaza mai bine cu activitatea bolii
valoare prognostica (% scazuta este
asociata cu o probabilitate scazuta
de aparitie a eroziunilor osoase)
reflecta activit. bolii pe termen scurt
 BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara)
sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla

Leucocite: normale
crescute: infectie, postcorticoterapie
scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)
Trombocite: normale
crescute: in cadrul activitatii bolii
scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar
 ANEMIA DIN AR

manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri)

se coreleaza cu activitatea bolii
de obicei este usoara sau medie
mecanisme multiple

tipuri :

anemie cronica inflamatorie (normocroma,

normocitara, sideremia N/scazuta CTLF, indice saturare transferina
crescut)
anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF , indice saturare
transferina scazut)
anemie aplastica tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA)
anemie hemolitica autoimuna rar
anemia din sindromul Felty
 SINDROMUL IMUNOLOGIC

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari

totali, imunelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA,

serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP

diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL,
cANCA, pANCA
aprecierea severitatii bolii: Ac anti CCP, ANA totali
diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC
evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac anti ADNdc (terapia
antiTNFalfa)
 FACTORUL REUMATOID

nespecific
titru crescut la debut in 30% din cazuri
titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la
debut)
marker de diagnostic
se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii
asociat cu manifestari extraarticulare
are valoare prognostica
prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste
specificitate pt. AR
 FACTORUL REUMATOID

metode de determinare:
aglutinare (Latex, Waaler Rose) identifica
nefelometrie FR tip Ig M
RIA (radiommunossay)
ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)

izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:

tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca,

vasculita)
tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita)
tip Ig E: manifestari extraarticulare
tip Ig M: factor de prognostic
 ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC
CITRULINAT (CCP)

au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta

preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani
diagnostic precoce
au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid
progresive
marker de diagnostic si prognostic
nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare
permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic
 ANTICORPII ANTINUCLEARI

asociati cu formele active, severe de boala

20% din cazuri
ANA tip Ig M
corelat cu titrul crescut al FR
 ALTI ANTICORPI

Ac specifici:

Ac anti-proteina Sa (specificitate inalta, sensibilitate

scazuta),
Ac anti-p68 (specificitate inalta),
Ac anti-keratina (specificitate 88-99%);
 COMPLEMENTUL SERIC

normal
scazut: vasculita reumatoida
 TESTE FUNCTIONALE
HEPATICE
TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza
alcalina

diagnostic co-morbiditati
evaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ,
AZA)
TESTE FUNCTIONALE RENALE

uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar

urina
speciale: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis

evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP,

diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza
diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)
 EXAMEN LICHID SINOVIAL

examen macroscopic, citologic, biochimic,

imunologic
diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular)
diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina

lichid serocitrin
exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta
celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite
FR titru crescut
complement scazut
testul cheagului de mucina negatiV
RAGOCITUL
 BIOPSIA SINOVIALA

rar efectuata pentru stabilirea diagnosticului;

indicata in formele cu debut mono-/oligoarticular;
modificarile histopatologice corespund fiecarui
stadiu al bolii.
 EXAMENUL RADIOLOGIC

Std I: tumefactia partilor moi periarticulare

stdII: osteoporoza juxta articulara epifizara,
geode, ingustarea spatiilor articulare
Std III: eroziuni marginale
Std IV: deformari articulare, subluxatii,
luxatii, anchiloze
Osteoporoza juxtarticulara
Eroziuni si scleroza in std avansate
Eroziuni marginale
Eroziuni precoce (IRM)
Imagini seriate Rg genunchi - PR
Subluxatie
atlanto-axiala
Fibroza pulmonara
Sdr Caplan
Noduli reumatoizi pulmonar
DIAGNOSTIC POZITIV
 DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE ACR, 1987
1. Redoare matinal 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrit simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP,
MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne i MTF), de cel putin 6 saptamani

3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetric, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observai de medic

6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali

7. Modificri radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

 2010 ACR/EULAR
CRITERII DE CLASIFICARE PENTRU PR
DISTRIBUIE ARTICULAR (0-5)
1 articulaie mare 0
2-10 articulaii mari 1
1-3 articulaii mici 2
4-10 articulaii mici 3
>10 articulaii ( din care cel puin o articulaie mic) 5

SEOLOGIE (0-3)
FR negativ i Ac antiCCP negativi 0
Titruri mici pozitive de FR sau DE Ac anti CCP 2
Titruri mari pozitive de FR sau de Ac anti CCP 3

DURATA SIMPTOMELOR (0-1)

<6 sptmni 0
6 sptmni 1

REACTANII DE FAZ ACUT (0-1)

CRP normal i VSH normal 0
CRP anormal sau VSH anormal 1

6 = PR definit
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
in caz de monoartrita cronica:

artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia

artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza
artrita reactiva
sarcoidoza
spondilartrita-debut periferic
artroza reactivata
hidartroza recurenta
osteonecroza aseptica
distrofia simpatica reflexa
artropatia neuropata Charcot
sinovita vilonodulara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)
in caz de poliartrita cronica
simetrica aditiva:

LES
sdr Sjogren
polimiozita
boala mixta de tesut conjunctiv
artrita psoriazica-forma ARTROPATIE JACOUD
poliarticulara
condrocalcinoza-forma
pseudoreumatoida
artroza maini (poliartroza)
guta poliarticulara
artrita virala: parvovirus B19,
HIV, hepatita B/C ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA POLIARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)
in caz de oligo-/poliartrita
cronica asimetrica:

artrita psoriazica-forma
oligoarticulara
artroza maini (poliartroza) POLIARTROZA
artropatia sarcoida cronica
artrita reactiva
artrita enteropatica
guta-forma poliarticulara
pseudoguta
ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA OLIGOARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)

in caz de poliartrita cronica cu manifestari

sistemice:

LES
artrita reactiva
artrita virala
boala Still a adultului
FORME CLINICE
 FORME CLINICE (V)
crt. clinico-functional Steinbroker

clasa I: activitate fizica normala

clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar
cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare
clasa III: capacitate functionala limitata la
autoingrijire
clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu
rotile, incapacitate de autoingrijire.
EVOLUTIE
 EVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
Inflamatie
Disabilitate
Radiologic
SEVERITATE

ACR

0 5 10 15 20 25 30

DURATA BOLII (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.

Photo: Copyright American College of Rheumatology.
 FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

sexul feminin;
vrsta avansat la debut;
terenul genetic (HLA DRB1*04);
interesarea > 12 articulaii (mici i mari);
deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);
manifestari extra-articulare (noduli subcutanai, ulceraii
cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerit, etc);
eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);
titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;
cresterea reactanilor de faz acut;
nivelul educaional si statusul socio-economic sczut
TRATAMENT
 REMISIUNEA - UN EL REALIZABIL

DIAGNOSTIC
PRECOCE
crt ACR

TRATAMENT
REMISIUNE COMPLETA DMARDs
clinica si Rx terapie biologica
sau educational/kinetoterapic
SCADEREA ACTIV BOLII ocupational/ortopedic

MONITORIZAREA
ACTIVITATII BOLII
DAS28, DAS44, ACR70, SDAI
HAQ, evaluare pacient/medic
 TRATAMENT PRECOCE

Deficit
debut functional sever

avansat stadiu final Distructie

articulara

Dizabilitate

Deces prematur
fereastra oportuna primele 6 luni

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005
 TRATAMENT
SMARD: (symptom modifying DMARD (disease modifying
antirheumatic drugs) antirheumatic drugs)

AINS Terapia remisiva

corticosteroizii
 Treatment of Rheumatoid
Arthritis: DMARDs
Agent Recommended Dose *
Azathioprine 1.0-2.5 mg/kg/d
Cyclosporin 2.5-4.0 mg/kg/d
Gold, oral 6-9 mg/d
Gold, parenteral 25-50 mg every 2-4 weeks following
initial weekly titration doses
Hydroxychloroquine 200-400 mg/d
Leflunomide 100 mg x 3 days loading; 20 mg/q.d.
Methotrexate 7.5-20 mg/wk
D-Penicillamine 125-750 mg/d
Sulfasalazine 0.5-3.0 g/d
*Physicians Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.
 Selection of an Initial DMARD
Agent Time to benefit Potential toxicity Toxicities to monitor
Azathioprine 2-3 months Moderate Myelosuppression,
hepatotoxicity,
lymphoproliferative
Cyclosporin 4-8 weeks High Renal, hyperuricemia
Gold, oral 4-6 months Low Myelosuppression, rash,
proteinuria, gastrointestinal
Gold, parenteral 3-6 months Moderate Myelosuppression, rash
proteinuria
Hydroxychloroquine 2-4 months Low Macular damage
Leflunomide 4-8 weeks Low Hepatotoxicity,
gastrointestinal
Methotrexate 1-3 months Moderate Hepatotoxicity, pulmonary,
myelosuppression
D-Penicillamine 3-6 months High Myelosuppression,
proteinuria
Sulfasalazine 1-3 months Low Myelosuppression,
gastrointestinal
 METHOTREXATUL: STANDARDUL DE AUR

Mec dedeact:
Mec analog
act: analog structural de Doze: 7,5-25 mg/sapt
ac folic, inactiveaza dihidrofolat
structural
reductaza de ac folic, Concomitent cu ac
inactiveaza dihidrofolat folic
reductaza

Efecte secundare:
Hepatice:cresterea transaminazelor, fibroza hep.,ciroza
Hematologice: mielosupresie
Pulmonare: fibroza pulmonara
Digestive: anorexie, greata , varsaturi
Cutanate si mucoase:alopecie, urticarie, stomatita, aftoza bucala
Renale:
osoase : osteoporoza
 LEFLUNOMIDA
Mec de act: inh DHODH, enz
mitocondriala necesara sintezei Doze: 20mg/zi
de novo a nucleotidelor
pirimidinice este blocata
proliferarea LT

Efecte secundare:
Digestive: greturi, varsaturi,diare, dureri abd
Hematologice: leucopenie
Cutanate: rash, alopecie
CV: HTA
Neurologice: cefalee
 Mecanism de actiune al leflunomidului
Leflunomidul inhiba sinteza pirimidinica de novo

DHODH
Dihidroorotat
cale de
Orotat
salvare

Leflunomid
Ribonucleotid
uridina monofosfat pirimidine
Glutamina (rUMP)
+ extracelulare
HCO3
+
Aspartat nucleotide
pirimidinice

DNA-, RNA-sinteza;
glicozilare

Adaptat dupa Fox et al.,Biodrugs 1999; 12: 301

 HIDROXICLOROCHINA
Mec de act: inh proc de prelucrare
si prezentare al Ag si functiei LT Doze: 400mg/zi
Indicatii: forme precoce, usoare
sau medii

Efecte secundare:
Oculare
Hematologice
Renale
 SULFASALAZINA
Mec de act:
1. Antiinflamator (prin ac Doze: 2-3g/zi
5 aminosalicilic)
2. Antibacterian (prin
sulfapiridina)
3.Imunomodulator

Efecte secundare:
Digestive: greturi, varsaturi,diare, dureri abd
Hematologice: leucopenie cu neutropenie, anemie
Hepatice: cresterea transaminazelor
Neuropsihice: cefalee, depresie
 TERAPIA BIOLOGICA IN
POLIARTRITA REUMATOIDA
 TERAPIA BIOLOGICA IN PR: CLASIFICARE

Inhibitori ai citokinelor Terapii celulare

TNF Celule T
Enbrel Orencia
Humira
Remicade
Simponi
Cimzia Celule B
IL-6 MabThera
Actemra
IL-1
Kineret
 AGENTII BIOLOGICI anti TNF

Sunt reprezentai de:

Anticorpi monoclonali anti TNF
INFLIXIMAB (Remicade)
ADALIMUMAB (Humira)
GOLIMUMAB (Simponi)
CERTOLIZUMAB (Cimzia)

Receptori solubili de TNF

ETANERCEPT (Enbrel)
 INFLIXIMAB (REMICADE)

Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1

origine murinica (25%)-contine situsul de

legare pentru TNF
origine umana-responsabila de functiile
efectoare

leaga TNF solubil si membranar

are inalta afinitate si specificitate

 INFLIXIMAB (REMICADE)
se adm. in combinatie cu MTX- efect
sinergic
prelungeste durata remisiunii
inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice
doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la
8 saptamani interval
raspuns insuficient:
se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau
se poate micsora intervalul dintre administrari la
4-6 sapt
 ADALIMUMAB (HUMIRA)

Ac monoclonal tip Ig G1
complet uman

mare afinitate si
specificitate pentru TNF
 ADALIMUMAB (HUMIRA)
doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval

adm. in monoterapie sau terapie combinata

(+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns
inadecvat la DMARDs

fara rct alergice si aparitia Ac ( rar anticorp

umani-anti-umani
 ETANERCEPT (ENBREL)

proteina de fuziune obtinuta prin

inginerie genetica formata prin
combinarea a 2 lanturi identice ale R
TNF p75 (tip II) cu fragmente Fc al
Ig G1 umane
leaga TNF solubil
poate lega si TNF
 ETANERCEPT (ENBREL)

doza: 50mg/sapt, sc

in monoterapie sau in terapie combinata

(+MTX)

rct adverse: asemanatoare INF

 GOLIMUMAB (SIMPONI)

Ac monoclonal uman
Indicatii: PR activa
moderata/severa (studii; GO-
FORWARD, GO-AFTER)
Doze, mod de adm.: 50 mg /luna
s.c
Ef sec: infectii ale tractului
respirator superior, nasofaringite
 CERTOLIZUMAB PEGOL (CIMZIA)

Ac monclonal umanizat al
fragmentului Fab pegylat (seringa
preumpluta de 200mg)
Indicatii: PR activa
moderata/severa (studii RAPID 1;
RAPID2)
Doze si mod de adm.: doza de
initiere de 400 mg in sapt 0,2,4,
urmata de o doza de intretinere
de 200mg/ 2 sapt sc
Se adm in asociere cu MTX
Reactii adv.: inf tract resp sup, inf
urinare, rash
TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNF
IN AR
inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

screening TBC: test PPD si Rg toracica

screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIV
excluderea neoplaziei, boli demielinizante
excluderea fen autoimune asociate Ac anti
ADN dc
 TERAPIA ANTI TNF-INDICATII
FDA:
AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs
Romania:
AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:
AR activa
5 articulatii active
+
2 din 3:
Redoare matinala > 60 minute
VSH > 28mm/h
CRP > 20 mg/l
lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX,
dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima
TERAPIA ANTI TNF-CONTRAINDICATII

LES
Scleroza multipla
Nevrita optica
Infectii active/ cronice/ recurente
Antecedente de tuberculoza sau test
PPD pozitiv
Insuficienta cardiaca cronica severa
 REACTII ADVERSE
reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie,
hipotensiune, dispnee infliximab

infectii reactivarea tuberculozei toate anti TNF

hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme

fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti

ADNdc (fen lupus-like)-infliximab

fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii

fen digestive: greata , diaree

fen neurologice: sdr demielinizante

fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie

neoplazii: limfoame
 Evaluarea rspunsului la tratament cu blocani
de TNF
se face la fiecare 12 sptmni de tratament efectiv.

Ameliorarea se definete prin:

1. scderea cu cel puin 30% a scorurilor articulare a numrului de
articulaii dureroase (NAD) i tumefiate (NAT);
2. scderea cu cel puin o unitate a evalurilor globale pe scala
vizual analog (VAS) (pacient i medic);

nrutirea se definete prin:

1. creterea cu peste 30% a scorurilor articulare (NAD, NAT);
2. creterea cu o unitate sau mai mult a evalurilor globale (VAS)
(pacient i medic) .

Nonresponder/responder parial se definete:

dac dup 12 saptamani de tratament nu ndeplinete criteriile de
ameliorare menionate anterior sau prezint un criteriu de
nrutire.
IL 6 - tinta terapeutica
 IL 6 N POLIARTRITA REUMATOID

IL 6 este sintetizat de monocite, limfocite B i

T, sinoviocite de tip B.
Rol important n:
activarea, diferenierea i proliferarea limfocitelor B,
sinteza de imunoglobuline,
diferenierea limfocitelor T citotoxice
reglarea sintezei reactanilor de faz acut la nivel
hepatic.
n PR nivelul crescut al IL6 se coreleaz cu cel
al CRP, fibrinogenului, 1antitripsinei,
haptoglobinei.
 INHIBIIA IL-6R

TOCILIZUMAB (RoActemra ) este un Ac monoclonal,

inhibitor al receptorului pentru IL 6.
Indicaii: PR activa moderata sau severa, cu rspuns
inadecvat la DMARDs sau la antagoniti ai factorului de
necroz tumoral.
Mod de administrare: 8mg/kgc perf iv cu durata de o
ora; in monoterapie sau n asociere cu MTX
Contraindicaii: hipersensibilitate, infecii active, severe
Efecte adverse: infecii respiratorii, reacii alergice, herpes
zoster, neutropenie, leucopenie, cefalee, ulceratii bucale,
dureri abdominale, cresterea transaminazelor, cojunctivita.
AGENTI BIOLOGICI NON-CITOKINICI
 BLOCAREA ACTIVARII LT:
ABATACEPT- blocant al co-stimularii
 ABATACEPT: caracteristici
Abatacept este receptor solubil recombinat, complet umanizat , obtinut prin
fuziunea domeniului extracelular al antigenului 4 asociat limfocitelor T
citotoxice (CTLA4) cu fragmentul Fc al IgG1.
CTLA4 se leag de CD80 si de CD86 de pe celula prezentatoare de antigen,
blocnd asfel activarea limfocitelor T prin CD28.

CTLA-4 IgG-1
Abatacept

Extracelular
Membrana celular
Intracelular

Fc modificat

1Davis .
DM et al. J Rheum. In press. 2Golay et al. Blood. 2000 15; 95: 39008
 ABATACEPT (ORENCIA)

Indicatii: n combinaie cu MTX n PR activa moderata i severa cu

rspuns insuficient sau intoleran la DMARDs (MTX), si chiar cazurile de
esec la un inhibitor de TNF.
Mod de adm: fr premedicaie, in perfuzie rapid: 30 de minute, doza
stabil este de 500-1000 mg la 0, 2, 4 sptmni dupa prima perfuzie,
apoi o dat la 4 sptmni (10mg/kgc; un flacon=250 mg)
Reactii adverse ameteli, infecii respiratorii, infecii urinare, cefalee, tuse,
reactii legate de perfuzie, HTA, creterea transaminazelor dureri abdominale,
diaree, great, eruptii cutanate.
Nu s-a observat creterea infeciilor TB.
Nu se combin cu antagonisti TNF.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la substana activa sau la excipientiI,
infecii severe sau necontrolate
BLOCAREA LB: RITUXIMAB
 LIMFOCITUL B N POLIARTRITA REUMATOID

LB este implicat la
numeroase niveluri n
patogenia PR:
1. Rol de celul
prezentatoare de antigen
activnd astfel LT
2. Produce CK
proinflamatoare
3. Produce autoanticorpi
CD20 este int pentru blocarea LB

CD 20 receptor ce se gsete
pe LB activate sau de memorie.

Blocarea CD20 induce:

depletia subpopulatiilor LB periferice prin
citotoxicitate celulara
activarea complementului
stimularea apoptozei
 RITUXIMAB = MAB chimeric
indreptat impotriva CD20 de pe LB
 2006: Reuniune de consens
terapia cu Rituximab in PR (1)

Se administreaz in PR forme medii si severe, care au indicaii

de tratament cu ageni biologici si au avut un raspuns inadecvat
la unul sau mai multi ageni anti TNF-.
Pacientii ce au indicatie de tratament cu ageni biologici, dar au
contraindicaii pentru anti TNF, ar putea avea de asemenea
indicaie.
Inaintea inceperii tratamentului se face screening pentru
hepatita B si dozarea Ig.
Doza este de 1000 mg iv, inaintea perfuziei, se administreaz
100 mg metil prednisolon iv; tratamentul se asociaz cu MTX.
Evaluarea se face la 6 luni; se urmareste o imbunatatire cu cel
putin 1,2 a DAS28.
 2006: Reuniune de consens
terapia cu Rituximab in PR (2)

O noua cura de 2 perfuzii la interval de 2 sptmni se

poate face la 6-12 luni, in funcie de activitatea bolii.
Reacii adverse: reacii legate de perfuzia iv (HTA,
frisoane), usoara crestere a riscului de infecii, prurit,
eruptie cutanata
Contraindicaiile sunt: alergia la rituximab, comorbiditati
severe, sarcina.