Actualizacin

en Neuroendocrinologa

Jos Manuel Gmez Sez

Jefe de Seccin del Servicio de Endocrinologa y
Nutricin del Hospital Universitario de Bellvitge,
LHospitalet de Llobregat. Barcelona, Espaa.
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. Investigador del
CIBERDEM (Centro de Investigacin Biomdica en
Red de Diabetes y Enfermedades
Metablicas Asociadas).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 2015 Elsevier Espaa, S.L.
Travessera de Grcia, 17-21
08021 Barcelona, Espaa

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Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estndar,
a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que introducir
cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los
ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar las dosis recomendadas, la va
y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del mdico determinar
las dosis y el tratamiento ms indicados para cada paciente, en funcin de su experiencia y del c onocimiento
decada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que
pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor

Elvin Aliyev
Investigador predoctoral del Grupo
de Neoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de Compostela.
Instituto de Investigaciones Sanitarias
de Santiago. CIBERobn. Departamento
de Fisiologa, Facultad de Medicina,
Universidad de Santiago de Compostela.
A Corua, Espaa.
Javier Aller Pardo
Mdico adjunto, Servicio de Endocrinologa,
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda. Madrid, Espaa.
Vocal del Grupo Espaol de Tumores
Neuroendocrinos (GETNE). Majadahonda.
Madrid, Espaa.
Cristina lvarez Escol
Mdica adjunta de Endocrinologa,
Hospital Universitario La Paz, Madrid.
Profesora Asociada de Endocrinologa,
Universidad Autnoma de Madrid;
Coordinadora del rea de Conocimiento
deNeuroendocrinologa de la SEEN
Clara lvarez Villamarn
Investigadora principal del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones
Mdicas de la Universidad de Santiago
deCompostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Catedrtica de Universidad Acreditada
del Departamento de Fisiologa, Facultad
de Medicina, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa.
Dilek Bahar
Investigadora predoctoral del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
Colaboradores
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. Espaa.
Ignacio Bernabu Morn
Mdico especialista en Endocrinologa y
Nutricin (FEA, Servicio de Endocrinologa
y Nutricin), Complejo Hospitalario
Universitario de Santiago de Compostela.
ACorua, Espaa.
Profesor asociado, Departamento de
Medicina, Facultad de Medicina y
Odontologa, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa.
Mariana Campder Michelena
Mdica Residente, Servicio de
Endocrinologa, Hospital Universitario Puerta
de Hierro. Majadahonda. Madrid, Espaa.
David Cano Gonzlez
Investigador bsico, Laboratorio de
Endocrinologa Experimental del IBiS.
Hospital Universitario Virgen del Roco.
Sevilla, Espaa.
Jersy Crdenas Salas
Mdico Residente del Servicio
deEndocrinologa, Hospital Universitario
LaPaz. Madrid, Espaa.
Justo Pastor Castao Fuentes
Catedrtico de Universidad, Departamento
de Biologa Celular, Fisiologa
eInmunologa, Facultad de Ciencias,
Universidad de Crdoba. Espaa.
Jos ngel Daz Prez
Mdico adjunto, Servicio de
Endocrinologa, Hospital Clnico
San Carlos. Profesor asociado, Facultad
deMedicina, Universidad Complutense.
Secretario de la Sociedad Espaola
deDiabetes. Madrid, Espaa.
iii
Colaboradores
Esther Daz Rodrguez
Investigadora posdoctoral del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Departamento de Fisiologa, Facultad
deMedicina, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa.
Javier Estrada Garca
Mdico adjunto, Servicio de Endocrinologa,
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda. Madrid, Espaa.
Carmen Fajardo Montaana
Jefa de Servicio de Endocrinologa,
Hospital Universitario de La Ribera.
Profesora asociada, Departamento de
Endocrinologa, Facultad de Medicina,
Universidad Catlica de Valencia.
Vocal de la Sociedad Espaola de
Endocrinologa y Nutricin (SEEN).
Alzira. Valencia, Espaa.
Eva Fernndez Rodrguez
Mdica adjunta, Servicio de Endocrinologa,
Complejo Hospitalario Universitario de
Santiago de Compostela. ACorua, Espaa.
Manuel Gahete Ortiz
Contratado posdoctoral, Departamento de
Biologa Celular, Fisiologa e Inmunologa,
Facultad de Ciencias, Universidad
deCrdoba. Espaa.
Montserrat Garca Lavandeira
Investigadora posdoctoral del Grupo de
Neoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Departamento de Fisiologa, Facultad
deMedicina, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa.
ngela Garca Rendueles
Investigadora predoctoral del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
iv
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Departamento de Fisiologa, Facultad
deMedicina, Universidad de Santiago
de Compostela. A Corua, Espaa
Jos Manuel Gmez Sez
Jefe de Seccin del Servicio de
Endocrinologa y Nutricin, Hospital
Universitario de Bellvitge, LHospitalet
deLlobregat. Barcelona, Espaa.
Profesor asociado, Departamento de
Endocrinologa y Nutricin, Facultad de
Medicina, Universidad de Barcelona.
Investigador del CIBERDEM. LHospitalet
de Llobregat. Barcelona, Espaa.
Irene Halperin Rabinovich
Consultora del Servicio de Endocrinologa
y Nutricin, Hospital Clnic Universitari.
Profesora asociada, Departamento de
Endocrinologa, Facultad de Medicina,
Universidad de Barcelona. Espaa.
Alejandro Ibez Costa
Becario predoctoral, Departamento de
Biologa Celular, Fisiologa e Inmunologa,
Facultad de Ciencias, Universidad de
Crdoba. Espaa.
Miguel ngel Japn Rodrguez
Mdico adjunto, Servicio de Anatoma
Patolgica, Hospital Universitario Virgen
del Roco.
Investigador, Instituto de Biomedicina
deSevilla. Espaa.
Alfonso Leal Cerro
Investigador responsable del Laboratorio
de Endocrinologa Experimental, Instituto
de Investigacin de Biomedicina de Sevilla
(IBiS).
Investigador Emrito del IBiS. Hospital
Universitario Virgen del Roco,
Universidad de Sevilla/CSIC.
Coordinador Nacional del proyecto del
GNE de la SEEN. Estudio de marcadores
moleculares de los tumores hipofisarios
(REMAH) de la Sociedad Espaola de
Endocrinologa. Sevilla, Espaa.
Ral Miguel Luque Huertas
Profesor titular, Departamento de Biologa
Celular, Fisiologa e Inmunologa, Facultad
deCiencias, Universidad de Crdoba. Espaa.

Rosa Magalln de Sebastin
Mdica especialista en Radioterapia,
Departamento de Oncologa Radioterpica,
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Integrada en la SEOR (Neurooncologa).
Majadahonda. Madrid, Espaa.
Mnica Marazuela Azpiroz
Jefa de Servicio de Endocrinologa,
Hospital Universitario de La Princesa.
Profesora titular, Facultad de Medicina,
Universidad Autnoma de Madrid. Espaa.
Moiss Mercado Atri
Jefe de la Unidad de Endocrinologa
Experimental del Hospital de
Especialidades, Centro Mdico Nacional
Siglo xxi, IMSS.
Profesor, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Autnoma
deMxico.
Presidente de la Sociedad Latinoamericana
de Neuroendocrinologa. Mxico D.F.,
Mxico.
Nuria Palacios Garca
Mdica adjunta, Servicio de
Endocrinologa, Hospital Universitario
Puerta de Hierro.
Profesora asociada, Facultad de Medicina,
Universidad Autnoma de Madrid.
Majadahonda. Madrid, Espaa.
Sihara Prez Romero
Tecnloga especialista del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Departamento de Fisiologa, Facultad
deMedicina, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa.
Manel Puig Domingo
Jefe de Servicio de Endocrinologa y
Nutricin, Hospital Universitario Germans
Trias i Pujol.
Profesor titular, Facultad de Medicina,
Universitat Autnoma de Barcelona.
Presidente de la Sociedad Espaola
deEndocrinologa y Nutricin (SEEN).
Espaa. Badalona, Barcelona. Espaa.
Colaboradores
Ana Mara Ramos-Lev
Mdica especialista en Endocrinologa
yNutricin, Servicio de Endocrinologa,
Hospital Universitario de La Princesa.
Madrid, Espaa.
Mercedes Robledo Batanero
Jefa de Grupo del Grupo de Cncer
Endocrino Hereditario del Centro Nacional
de Investigaciones Oncolgicas. Madrid,
Espaa.
Francisco Romero Portillo
Profesor titular, Departamento
deMicrobiologa, Facultad de Biologa,
Universidad de Sevilla. Espaa.
Carmen Sez Torres
Investigadora del Servicio de Anatoma
Patolgica, Hospital Universitario Virgen
del Roco.
Investigadora del Instituto de Biomedicina
de Sevilla. Espaa.
Javier Salvador Rodrguez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin
de la Clnica Universidad de Navarra.
Pamplona.
Director de Departamento de
Endocrinologa y Nutricin, Facultad
de Medicina, Universidad de Navarra.
Pamplona, Espaa.
Alfonso Soto Moreno
Jefe de Servicio y Jefe de Unidad de
Endocrinologa del Hospital Universitario
Virgen del Roco. Sevilla, Espaa.
Joana Sousa Rodrigues
Investigadora predoctoral del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Departamento de Fisiologa, Facultad
de Medicina, Universidad de Santiago
deCompostela. A Corua, Espaa
Mara Surez Faria
Tecnloga especialista del Grupo
deNeoplasia y Diferenciacin Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Mdicas
de la Universidad de Santiago de
v
Colaboradores

Compostela. Instituto de Investigaciones Universitario de Bellvitge.

Sanitarias de Santiago. CIBERobn. Profesor asociado, Departamento
Departamento de Fisiologa, Facultad deEndocrinologa y Nutricin, Facultad
deMedicina, Universidad de Santiago de Medicina, Universidad de Barcelona.
deCompostela. A Corua, Espaa. LHospitalet de Llobregat. Espaa.
Carles Villabona Artero
Mdico adjunto, Servicio de
Endocrinologa y Nutricin, Hospital

vi

La monografa Actualizacin en Neuroen-
docrinologa tiene como punto de partida
la actividad del Grupo de Trabajo de Neu-
roendocrinologa de la Sociedad Espaola
de Endocrinologa y Nutricin, que viene
desarrollando una intensa tarea en los diver-
sos campos de esta rea de conocimiento; el
Grupo, que ahora ya est constituido como
rea de Conocimiento, est llevando a cabo
diversas actividades, centrndose sobre todo
en unificar criterios y formas de actuacin
a travs de reuniones cientficas y artculos,
destacando las diferentes guas que vienen
publicndose desde hace tiempo en nuestra
revista Endocrinologa y Nutricin. Un paso
ms dentro de esta actuacin global lo cons-
tituye la presente monografa, que recoge las
principales novedades y puesta al da en este
campo tan amplio y fecundo, para lo cual se
ha contado con miembros destacados de la
mencionada rea de conocimiento, entre ellos
un colaborador extranjero.
La Neuroendocrinologa es, por lo tanto,
un rea de conocimiento de gran inters para
los profesionales que a ello se dedican debido
a su complejidad y a su naturaleza, ya que
adems abarca una amplia gama de procesos,
que van desde las enfermedades hipofisarias
hasta los tumores neuroendocrinos, en los
cuales el abordaje multidisciplinario se hace
necesario. Gran parte de los avances lo son
por los estudios de gentica y biologa mo-
lecular, as como tambin por el desarrollo y
conocimiento de nuevas vas de actuacin de
frmacos de diseo reciente y otros aspectos
como la epidemiologa de estas enfermeda-
des poco frecuentes o el tratamiento de los
tumores neuroendocrinos. En este sentido, la
monografa recoge con detalle y precisin,
Prefacio
y desde un punto de vista global, aspectos
complejos como la actualizacin en el ciclo
celular y la tumorognesis hipofisaria con
los mecanismos intrincados que intervienen
en su desarrollo y que hoy se conocen; asi-
mismo, se recoge una revisin exhaustiva
sobre clulas madre de la hipfisis y sus im-
plicaciones patognicas. Desde un punto de
vista teraputico, se analizan los receptores
de somatostatina en tumores hipofisarios,
que van a ser la clave para la elaboracin de
frmacos que se emplearn en el tratamiento
de las enfermedades hipofisarias, as como
las nuevas vas efectoras para el tratamiento
con anlogos de somatostatina, cuya utilidad
se destacar despus en el tratamiento de la
acromegalia. Se analizan la epidemiologa
del hipopituitarismo en el adulto, sobre el
que no hay muchos datos conocidos, y la
deficiencia de hormona de crecimiento y el
paso de la infancia a la edad adulta con sus
particularidades. En cuanto a la patogenia de
las enfermedades hipofisarias, se analiza la
utilidad que pueden representar para la cl-
nica los estudios moleculares de los tumores
hipofisarios, puesto que sobre ello se est
analizando en Espaa en un amplio grupo
de muestras de todo el pas. Desde hace no
muchos aos se conocen los sndromes FIPA
(Familial Isolated Pituitary Adenomas) por
mutacin del gen AIP (Aryl Hydrocarbon Re-
ceptor Interacting Protein), que constituyen
una vertiente nueva del conocimiento clnico
y gentico de las enfermedades hipofisarias.
Posteriormente se estudia el tratamien-
to de la acromegalia. Si bien es posible un
abordaje mediante ciruga o radioterapia, la
terapia farmacolgica, basada en el conoci-
miento de los receptores y vas de activacin
vii
Prefacio
previamente analizadas, es en la actualidad
el pilar fundamental del tratamiento global
de la enfermedad. Adems, disponemos de
pocos estudios especficos relacionados con
la farmacogenmica de la acromegalia, fun-
damentalmente debido a la baja prevalencia
de la enfermedad y a las dificultades que
esto conlleva a la hora de realizar estudios
aleatorizados. Aun as, los datos disponibles
a partir de trabajos observacionales apuntan
a que determinadas variantes genmicas
podran predecir la respuesta a terapias far-
macolgicas concretas. La actuacin habi-
tual del paciente con acromegalia se basa,
por tanto, en un tratamiento escalonado y
secuencial con las diferentes posibilidades
de que disponemos, lo que posibilita que el
conocimiento de las variantes genmicas que
pueden condicionar la respuesta teraputica
a los distintos frmacos constituya un campo
de investigacin de indiscutible inters y difi-
cultad; el fin es poder individualizar y dirigir
desde un punto de vista farmacogenmico
dicho tratamiento. Se revisan la enfermedad
de Cushing y las dificultades que presenta su
tratamiento pese al desarrollo de las tcnicas
de imagen y la ciruga transesfenoidal; ello
hace que haya casos de persistencia y de
recidiva, cuyas posibilidades de actuacin
tambin se describen. Un captulo importan-
te es la conducta a seguir ante los casos de
tumores hipofisarios agresivos, que aunque
se produzcan en una minora de pacientes,
constituyen un reto teraputico tanto para el
clnico y el neurocirujano como para otros
profesionales. La radioterapia ha sido un
instrumento clsico en el tratamiento de los
tumores hipofisarios y contina sindolo en
viii
sus diferentes modalidades pese al desarro-
llo de la ciruga y de los frmacos disponi-
bles. Tambin se revisan los efectos menos
conocidos y valorados de la prolactina en
humanos, as como su significado.
Otro aspecto que se analiza es la gen-
tica de los diferentes sndromes incluidos
como neoplasia endocrina mltiple, cuyo
conocimiento nos facilita el poder predecir
su transmisin e incluso su expresin. El tra-
tamiento de los tumores neuroendocrinos con
inhibidores de mTOR (mammalian Target of
Rrapamycin) y de las tirosina cinasas, por su
inters y proyeccin actuales en este y otros
campos, constituye uno de los desarrollos
ms prometedores.
Finalmente se estudian el inters y la
utilidad de una nueva familia de frmacos,
los vaptanes, en el tratamiento de la hipona-
tremia por secrecin inapropiada de arginina
vasopresina por la hipfisis posterior que se
presenta en numerosas circunstancias rela-
cionadas con lo descrito anteriormente.
Hay que destacar el inters y el esfuerzo
de los diferentes colaboradores que han apor-
tado su conocimiento, esfuerzo y experiencia
en estos campos tan complejos, as como
agradecer a la editorial Elsevier que haya res-
paldado totalmente el ambicioso desarrollo
de esta monografa. En conjunto, constituye
un tratado actualizado de los p rincipales
avances y novedades en Neuroendocrinolo-
ga, por lo que puede interesar a un amplio
nmero de profesionales involucrados en este
tipo de procesos.
Jos Manuel Gmez Sez

Ciclo celular y tumorognesis
hipofisaria
Carmen Sez Torres, Francisco Romero Portillo, Miguel ngel Japn Rodrguez
INTRODUCCIN
Los tumores hipofisarios causan una conside-
rable morbilidad por el exceso de produccin
hormonal o por los efectos de la expansin
tumoral. A pesar de su elevada incidencia en
la poblacin general, son generalmente be-
nignos, o adenomas, y se caracterizan por un
crecimiento lento y una buena diferenciacin
celular hipofisaria. Sin embargo, y aunque la
transformacin maligna es excepcional, algu-
nos subtipos de adenomas hipofisarios pue-
den tener comportamientos ms agresivos,
bien sea por una mayor tasa de proliferacin
o por su capacidad para invadir las estruc-
turas anatmicas vecinas. En la patognesis
de los tumores hipofisarios puede participar
una serie de factores extrnsecos que incluyen
hormonas y factores de crecimiento, y otros
defectos intrnsecos, como anomalas en las
vas de sealizacin, la desregulacin del
ciclo celular, la activacin de oncogenes o
la prdida de supresores tumorales 1,2. En
relacin con estos defectos intrnsecos, los
primeros estudios moleculares demostraron
la implicacin de algunos de los clsicos
oncogenes y genes supresores tumorales,
por ejemplo, RAS o p53, que se encontraban
mutados o acumulados en algunos adeno-
mas agresivos y carcinomas hipofisarios.
Estudios genticos y epigenticos posterio-
res revelaron que las alteraciones de uno o
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 1
varios reguladores del ciclo celular ocurren
con frecuencia en los tumores hipofisarios.
El conocimiento de las bases moleculares
de la tumorognesis hipofisaria se ha in-
crementado tambin con la identificacin y
caracterizacin funcional de los genes im-
plicados en las enfermedades hereditarias
que manifiestan tumores hipofisarios, tales
como la neoplasia endocrina mltiple tipo 1
(NEM1), el complejo de Carney, el sn-
drome de McCune-Albright, el sndrome
NEM1-like y el adenoma familiar aislado3,
si bien no pueden explicar completamente la
patognesis de una mayora de casos espor-
dicos. Como alternativa, los modelos ani-
males han aportado abundante informacin
acerca de los mecanismos moleculares de la
tumorognesis hipofisaria y, en particular,
la relacionada con la maquinaria del ciclo
celular, cuya disrupcin frecuentemente con-
lleva la aparicin de adenomas hipofisarios en
modelos transgnicos4. Estos modelos pueden
no reflejar de manera universal los eventos
que transcurren en la tumorognesis hipofisa-
ria, pero los estudios realizados en las series
clnicas han podido confirmar que muchas
de estas alteraciones tambin aparecen en
los adenomas hipofisarios humanos. El
estudio de los genes relacionados con la
regulacin del ciclo celular e implicados
en la tumorognesis tiene un gran inters,
pues puede contribuir al descubrimiento
1
2 Actualizacin en Neuroendocrinologa
de marcadores con significancia pronstica
y tambin facilitar el desarrollo de nuevas
terapias. En este captulo revisaremos el ci-
clo celular y las alteraciones moleculares de
sus reguladores que ocurren en los tumores
hipofisarios.
EL CICLO CELULAR
Y SUS REGULADORES
El ciclo celular es el proceso por el cual una
clula se divide en dos clulas hijas y cons-
tade una serie de eventos que se distribuyen a
lo largo de cuatro fases: la fase S o de sntesis
de ADN, en la que el genoma se duplica; la
mitosis (M), en la que se segregan los cromo-
somas a las clulas hijas, y dos fases de cre-
cimiento y transicin, la fase G1 previa a la
fase S y la fase G2, que precede a la mitosis.
La progresin del ciclo celular est regulada
mediante la tasa de sntesis/degradacin y la
fosforilacin/desfosforilacin de las protenas
que lo regulan. As, el avance a travs de las
distintas fases del ciclo est cuidadosamente
controlado por la formacin secuencial, ac-
tivacin y subsiguiente degradacin o modi-
ficacin de una serie de ciclinas y sus corres-
pondientes cinasas dependientes de ciclinas
(CDK)5,6. En el humano, existen cuatro CDK
involucradas directamente en el avance del
ciclo celular: tres CDK interfsicas (CDK2,
CDK4 y CDK6) y una CDK mittica
(CDK1). Estas son activadas por las ciclinas,
que son las subunidades reguladoras de los
complejos ciclina-CDK7. La actividad de las
CDK tambin est controlada por launin a
reguladores negativos (inhibidores de CDK,
o CKI), por la fosforilacin de residuos es-
pecficos y por la desfosforilacin de fos-
forilaciones inhibitorias, mediada por las
fosfatasas de la familia CDC258. La transicin
de una etapa a la siguiente est regulada por
una serie de puntos de control que impiden
la entrada prematura en la siguiente fase del
ciclo. La degradacin de diversas ciclinas
tiene lugar en estos puntos de control y este
mecanismo, junto con la interaccin con los
CKI, permite a la clula entrar en la siguiente
fase. En ausencia de seales mitognicas, las
clulas se encuentran en una fase de quies-
cencia denominada G0. En el inicio del ciclo,
las seales mitognicas inducen la expresin
de las ciclinas de tipo D (D1, D2 y D3), que
se unen y activan a CDK4 y CDK6, promo-
viendo la progresin a travs de la fase G1.
En G1 reside un importante punto de control,
que se conoce como punto de restriccin y
a partir del cual el ciclo puede continuar en
ausencia de la seal mitognica inicial. Los
principales sustratos de las CDK en la fase
G1 son los miembros de la familia de la pro-
tena del retinoblastoma (pRB), RB1 y RB2.
Los complejos ciclina D-CDK4/6 median la
fosforilacin parcial de pRB, permitiendo
la liberacin y activacin de los factores de
transcripcin E2F necesarios para inducir la
expresin de las ciclinas tipo E (E1 y E2) y
las ciclinas tipo A, que son las encargadas de
activar a CDK2. El complejo ciclina E-CDK2
fosforila a las protenas pRB para su com-
pleta inactivacin, lo que permite a la clula
superar el punto de restriccin y progresar
hacia la fase S. El complejo ciclina E-CDK2
es esencial para la transicin G1/S y facilita la
formacin del complejo ciclina A-CDK29. En
la fase S, el complejo ciclina A-CDK2 fos-
forila los sustratos que inician la replicacin
del ADN y se encarga de la activacin de la
cinasa mittica CDK110. La replicacin del
ADN causa la inactivacin de los complejos
ciclina-CDK de fase S, con el fin de evitar
una segunda ronda de duplicacin del geno-
ma11. La accin de los complejos activadores
ciclina-CDK a lo largo del ciclo se contra-
rresta por los CKI, los cuales pertenecen a
la familia INK4(p16/INK4a, p15/INK4b,
p18/INK4c y p19/INK4d) o bien a la familia
Cip/Kip (p21/Cip1, p27/Kip1 y p57/Kip2).
Mientras que las protenas INK4 se unen es-
pecficamente a CDK4 y CDK6 compitiendo
con la ciclina D, la familia de protenas Cip/
Kip se une a los complejos ciclina-CDK,
formando complejos trimricos inactivos.
Las ciclinas tipo B (B1 y B2) sintetizadas
en la fase G2 forman el complejo ciclina B-
CDK1, o factor promotor de la mitosis, para
facilitar la transicin G2/M. La activacin
del complejo ciclina B-CDK1 produce la in-
duccin de la condensacin cromosmica, la
rotura de la membrana nuclear, el ensamblaje
del huso mittico y la alineacin de los cro-
mosomas en la placa metafsica. La entrada
 Captulo | 1 Ciclo celular y tumorognesis hipofisaria
en mitosis tambin requiere la inactivacin
de la f osfatasa PP2A-B55d para permitir el
aumento de la fosforilacin de los sustratos
mitticos de CDK112. Adems de CDK1,
otras cinasas mitticas, como PLK1, Aurora
B, MPS1 o BUB R1, influyen en la divisin
celular y estn principalmente involucradas
en el control espaciotemporal del orden de
los sucesos mitticos posteriores. La activi-
dad del complejo ciclina B-CDK1 dirige la
mitosis hasta la metafase, pero la progresin
hacia las fases posteriores depende de dos
mecanismos diferentes: la ubiquitinacin y
degradacin de la ciclina B, lo que produce,
a su vez, la inactivacin de CDK1, y la des
fosforilacin de los sustratos mitticos por fos
fatasas13.
La regulacin por degradacin de los
activadores e inhibidores de las CDK se sita
en el nivel jerrquico ms alto del control del
ciclo celular, y se lleva a cabo por el sistema
del proteasoma dependiente de ubiquitina.
La degradacin de una protena sustrato por
este sistema se produce en dos pasos: prime-
ro, la protena es poliubiquitinada, y luego
es reconocida y degradada por el complejo
proteasoma 26S. La poliubiquitinacin de
la protena sustrato requiere la accin coordina
da de tres enzimas, denominadas E1, E2 y E3. La
enzima E1 carga con ubiquitinas a E2, que las
transfiere al sustrato una vez que este ha sido
reconocido y capturado por la enzima E3. Los
dos complejos E3-ubiquitina ligasa que in-
fluyen principalmente en el ciclo celular son el
complejo SKP1-culina-protena F-box (SCF)
y el complejo promotor de la anafase o ci-
closoma (APC/C)14,15. A diferencia del APC/C,
el complejo SCF permanece activo a lo largo
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
del ciclo celular, reclutando sustratos a una
enzima E2 por medio de una de tres protenas
F-box, denominadas SKP2, FBW7 y bTrCP.
La interaccin con la protena F-box depende,
en muchos casos, del estado de fosforilacin
del sustrato, indicando que la modificacin del
sustrato y la disponibilidad de la protena
F-box son los pasos crticos en la degradacin
dependiente de SCF16. El complejo APC/C es
crtico para el desarrollo de la mitosis, y est
activo desde la anafase hasta el final de G1.
En mitosis, la segregacin cromosmica
est controlada por el sistema de control
3
del ensamblaje del huso o SAC (spindle as-
sembly checkpoint), un sistema de seales
que modula la actividad de CDK1 e inhibe
la transicin metafase-anafase hasta que la
alineacin de los cromosomas en el huso
mittico es la correcta 17. El SAC regula
negativamente a CDC20, un cofactor de la
ligasa de ubiquitina APC/C, de modo que no
pueden degradarse ni ciclina B ni PTTG1
(securina), dos protenas clave para la sepa-
racin de las cromtidas hermanas. En me-
tafase, las cromtidas hermanas estn unidas
por un complejo de cohesinas que evitan la
separacin prematura de las mismas. La pro-
tena separasa es la encargada de escindir las
cohesinas, producindose la prdida comple-
ta de la cohesin y, por tanto, la separacin
de las cromtidas hermanas en anafase18. La
actividad de la separasa est regulada princi-
palmente por la securina PTTG1, que se une
a la separasa impidiendo el acceso al sitio
activo, y tambin por la ciclina B1 y la fos-
fatasa PP2A. Satisfecho el punto de control
SAC, CDC20 activa al APC/C, que promueve
la degradacin de securina PTTG1 y ciclina
B1, liberando a la separasa para facilitar la
separacin de las cromtidas hermanas, al
mismo tiempo que la degradacin de la ci-
clina B inactiva a CDK1, promoviendo la
salida de mitosis (fig.1-1).
ENTRADA Y PROGRESIN EN G1:
ALTERACIONES DE pRB/
CICLINA D/CDK4/INK4
Los tejidos endocrinos, y en particular la
hipfisis, son dianas preferentes de la des-
regulacin del ciclo celular, segn han reve-
lado diferentes modelos animales. Los miem-
bros de la familia pRB son los principales
inhibidores de la progresin del ciclo celular
entre G1 y S. Las primeras asociaciones entre
la regulacin del ciclo celular y los tumores
hipofisarios proceden de los modelos de pRB
en el ratn. Contrariamente a lo que ocurre
en humanos, los ratones heterocigotos para
pRB no padecan retinoblastomas, sino que
desarrollaban con una elevada incidencia tu-
mores hipofisarios del lbulo intermedio19,20.
En los tumores hipofisarios humanos, las
4 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 1-1 Esquema de la progresin del ciclo celular. En la fase G1 la ciclina D activa a CDK4/6 para fosforilar
e inactivar parcialmente a pRB. Pasado el punto de restriccin, el complejo ciclina E-CDK2 fosforila e inactiva com-
pletamente a pRB para permitir las siguientes fases del ciclo. En la transicin G2/M la ciclina B se acopla a CDK1
para activar el complejo promotor de la metafase. En la transicin metafase-anafase, una vez que los cromosomas
estn bien alineados, la degradacin de PTTG1 y ciclina B marca el inicio de la salida de mitosis.

prdidas allicas de RB1 son poco frecuentes
y parecen ocurrir solo en los tumores alta-
mente invasores o malignos21-23. La prdida
de la expresin de la protena pRB tambin se
ha descrito aproximadamente en un tercio de
los tumores hipofisarios humanos analizados,
asociada a la hipermetilacin del promotor
de RB124-26.
La progresin en G1 es un momento de
particular sensibilidad para el desarrollo de los
tumores hipofisarios, y las alteraciones de
uno o ms componentes de la va pRB/ciclina
D1/CDK4/INK4 parecen ser eventos frecuen-
tes. En adenomas hipofisarios humanos, se ha
demostrado la sobreexpresin de la ciclina
D1 hasta en un 49% de los casos, siendo ms
frecuente en los adenomas no secretores27.
Tambin se ha descrito la sobreexpresin
de la ciclina D3 en el 68% de los adenomas
hipofisarios28. Se han encontrado desequili-
brios allicos, o amplificacin gnica, del gen
CCND1 en el 25% de los casos, pero estos
no se asociaron con la sobreexpresin de ci-
clina D1 en estos tumores29, por lo que deben
existir mecanismos adicionales para la des-
regulacin de la ciclina D1. Se ha especulado
con que uno de esos mecanismos se deba a
la alteracin de b-catenina, que acta como
factor de transcripcin sobre la ciclina D1,
pero no se observ expresin nuclear de
b-catenina en ninguno de los adenomas de una
serie. Sin embargo, la prdida del inhibidor
de la va Wnt WIF1 en muchos adenomas
y la disminucin de la proliferacin de las
clulas GH3 transfectadas con WIF1 hacen
pensar que la va Wnt1 sea importante en la
tumorognesis hipofisaria30.
Con respecto a los inhibidores del ciclo
celular de la familia INK4, la delecin de
p18/INK4c en ratones genera la hiperplasia
de los lbulos intermedio y anterior, y ade-
nomas en el lbulo intermedio a los 10 meses
con una penetrancia casi completa. Los rato-
nes con doble delecin de p18/INK4c y p27/
Kip1 mueren a los tres meses con adenomas
agresivos, lo cual sugiere una accin coope-
rativa entre ambos inhibidores para suprimir
la tumorognesis hipofisaria31. Sin embargo,
la deficiencia de otros miembros de la fami
lia INK4, como p16/INK4a, p15/INK4b o p19/
INK4d, no genera tumores hipofisarios, aun-
que s se observa cooperacin en el desarrollo
de adenomas cuando se suprimen conjun-
tamente p16/INK4a y p18/INK4c32. En los
 Captulo | 1 Ciclo celular y tumorognesis hipofisaria
adenomas hipofisarios humanos, la expresin
de p16/INK4a y p15/INK4b est a menudo
silenciada. La prdida de la expresin de p16/
INK4a se comprob que estaba causada por
la extensa hipermetilacin del promotor de
su gen CDKN2A33. Esta alteracin era ms
frecuente en los adenomas no secretores que
en los somatotropinomas, pero, por el con-
trario, no discriminaba los tumores invasores
frente a los no invasores34. La hipermetila-
cin del promotor de p16/INK4a es el cambio
epigentico ms frecuente en los adenomas
hipofisarios, ocurriendo en ms del 50% de
los casos en algunas series25,26. Se encontr
una expresin disminuida de p16/INK4a en
el 62% de los adenomas no funcionantes,
yespecialmente en los macroadenomas de
una serie35. La hipermetilacin del promo-
tor de p15/INK4b puede coincidir con la
de pRB o la de p16/INK4a; sin embargo,
las metilaciones de pRB y p16/INK4a son
mutuamente excluyentes26. La expresin de
p18/INK4c se encontr reducida solo en los
adenomas corticotropos36, aunque la hiper-
metilacin de su promotor se ha observado
en el 39,5% de los adenomas hipofisarios37.
Una mutacin de CDK4, R24C (arginina 24
a cistena), est implicada en la gnesis del
melanoma y vuelve a CDK4 insensible a los
inhibidores de la familia INK4. Introducida
en sustitucin de la protena endgena, estos
ratones knock-in para CDK4 R24C desarro-
llan tumores en mltiples tejidos endocrinos
y mesenquimales, hasta en un 25% en la hi-
pfisis anterior38,39. Sin embargo, no se han
encontrado mutaciones activadoras de CDK4
en tumores hipofisarios humanos40,41.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
TRANSICIN G1/S:
ALTERACIONES DE p27/KIP1,
CICLINA E Y p21/CIP1
Los ratones deficientes en p27/Kip1 42-44
desarrollan hiperplasias y tumores del l-
bulo intermedio, al igual que los ratones
deficientes en pRB. La delecin combinada
de p27Kip1 y pRB genera tumores hipofi-
sarios de menor latencia y ms agresivos45.
En adenomas hipofisarios humanos no se
han encontrado mutaciones de p27/Kip1,
y los niveles de expresin a nivel del ARN
5
mensajero no difieren entre adenomas e hi-
pfisis control46,47; sin embargo, los niveles
de expresin de la protena p27/Kip1 estaban
reducidos o ausentes en la mayora de los
adenomas de una serie48, y particularmente
en los adenomas corticotropos y en los carci-
nomas hipofisarios de una segunda serie49. La
expresin elevada de ciclina E en los adeno-
mas corticotropos50 puede estar relacionada
con los bajos niveles de p27/Kip1 en estos
tumores. p27/Kip1 acta como una protena
supresora tumoral atpica, pues rara vez est
mutada en tumores humanos, pero est fre-
cuentemente infraexpresada o deslocalizada
en tumores. Cabe destacar la observacin de
que p27/Kip1 puede tener una funcin on-
cognica independiente de su funcin como
inhibidor de las CDK. Ratones knock-in para
una p27/Kip1 mutante que no interacciona
con los complejos ciclina-CDK sufren le-
siones hiperplsicas y tumores en mltiples
rganos, tambin en el lbulo intermedio
hipofisario, donde desarrollan tumores ms
agresivos que los generados en los ratones ca-
rentes de p27/Kip1. Esta funcin oncognica
podra estar relacionada con la amplificacin
de la poblacin de clulas progenitoras en los
epitelios de estos ratones51.
Los modelos animales de los defectos de
pRB y de los CKI son reminiscentes del es-
pectro tumoral de los sndromes de la NEM.
Mutaciones en el gen MEN1 se asocian al
sndrome de la NEM1, caracterizado por la
ocurrencia de adenomas hipofisarios, hiper-
plasia paratiroidea y tumores endocrinos
pancreticos. La protena menina, producto
del gen MEN1, es un regulador directo de
la activacin transcripcional de p27/Kip1 y
p18/INK4c52,53. La prdida de la funcin de
menina tiene como resultado la reduccin
de la expresin de estos dos inhibidores del
ciclo celular, p27/Kip1 y p18/INK4c, y la
desregulacin de la proliferacin celular. En
modelos de ratones dobles mutantes para
p18/INK4c(/) y MEN1(+/) se incremen-
ta la fosforilacin de pRB, la proliferacin
celular y el crecimiento de los tumores endo-
crinos, incluidos los hipofisarios, respecto a
los mutantes simples por separado. Por el
contrario, esta accin sinrgica no se produce
en el caso de los ratones doble mutantes para
6 Actualizacin en Neuroendocrinologa
p27/Kip1(/) y MEN1(+/), lo cual sugiere
un diferente nivel de regulacin de MEN1
sobre p18/INK4c o p27/Kip154. Mutaciones
germinales de CDKNB1, el gen que codifica
la protena p27/Kip1, se han descrito aso-
ciadas al sndrome NEM1-like o NEM455,
aunque son infrecuentes. Solo el 1,5-3%
de los pacientes NEM1-like, es decir, con
tumores relacionados con NEM1 pero sin
mutaciones inactivadoras del gen MEN1,
son portadores de estas mutaciones56,57. En el
NEM4, las mutaciones de CDKNB1 pueden
disminuir la estabilidad de la protena p27/
Kip1, prevenir su translocacin nuclear o la
interaccin con CDK258.
Se ha sugerido que la prdida de la pro-
tena p27/Kip1, dada la ausencia de altera-
ciones transcripcionales, se deba en parte a
un aumento de su degradacin por el sistema
ubiquitina proteasoma. La ubiquitinacin y
degradacin de p27/Kip1 est regulada por
SKP2, una protena F-box con diversas fun-
ciones oncognicas en cncer 16. En un es-
tudio, la expresin de SKP2 no difera entre
hipfisis normal y una serie de adenomas
hipofisarios; sin embargo, s se observ que
la expresin de SKP2 era significativamente
mayor en aquellos adenomas con niveles
bajos de p27/Kip1, lo que sugiere su im-
plicacin en este proceso 59. JAB1 (JUN
activation domain binding protein) facilita
la exportacin de p27/Kip1 desde el ncleo
al citoplasma para que sea degradado por el
proteasoma. La expresin de JAB1 no se vio
incrementada en una serie de adenomas hi-
pofisarios, aunque s en algunos carcinomas
de la misma serie60.
En la transicin G1/S, el incremento de
la actividad de ciclina E-CDK2 es la res-
ponsable de la fosforilacin nuclear de p27/
Kip1 en la treonina 187, lo que conduce a la
degradacin de p27/Kip161. La ciclina E y
p27/Kip1 mantienen una relacin recproca,
de manera que la sobreexpresin de una con-
lleva la degradacin de la otra. La ciclina E
es degradada por el proteasoma, proceso es-
pecficamente regulado por la protena F-box
FBW7. En adenomas hipofisarios, particular-
mente los corticotropos, se ha observado la
sobreexpresin de la ciclina E, y podra es-
pecularse que una menor degradacin por el
sistema ubiquitina proteasoma fuera la causa
subyacente. Sin embargo, por el momento no
se han encontrado niveles de expresin bajos
o mutaciones de FBW7 en tumores hipofi-
sarios62. La sobreexpresin de la ciclina E
puede hacer que la clula corticotropa vuelva
a entrar anormalmente en el ciclo y se pro-
duzca inestabilidad centrosomal. Cuando se
combina en ratones la delecin de p27/Kip1
y la sobreexpresin de la ciclina E, aumenta
la incidencia de adenomas, su tamao y su
ndice proliferativo63.
Los ratones carentes de p21/Cip1 no
desarrollan, por lo general, tumores hipofi-
sarios; sin embargo, la delecin de p21/Cip1
en ratones RB1(+/) acelera la tumorognesis
hipofisaria y reduce la supervivencia de es-
tos ratones64. Tambin se produce un efecto
sinrgico cuando la delecin de p21/Cip1 se
introduce en ratones p18/INK4c(/)65 o p27/
Kip1(/)66. La prdida de expresin de p21/
Cip1 en adenomas hipofisarios humanos se
ha descrito en una serie hasta en un 71% de
los adenomas no secretores. El mismo es-
tudio describe la sobreexpresin de p21/Cip1
en el 92% de los adenomas somatotropos67.
TRANSICIN METAFASE-ANAFASE:
ALTERACIONES DEL GEN
PITUITARY TUMOR-TRANSFORMING
GENE 1
El gen PTTG1 (pituitary tumor-transfor-
ming gene 1) se aisl a partir de clulas
hipofisarias GH4 de rata y se denomin
as porque, sobreexpresado en fibroblastos
3T3, era capaz de inducir su transformacin
in vitro y la formacin de tumores en rato-
nes atmicos68. El gen homlogo humano,
hPTTG1 69,70, codifica una protena multi-
funcional de 202 residuos con capacidad
transactivadora, que se expresa, sobre todo,
en tejidos proliferativos, como el timo o el
testculo, y en tumores. Inicialmente se com-
prob su expresin abundante en la mayora
de los adenomas hipofisarios, a diferencia de
la hipfisis normal, donde apenas se detec-
ta71. La protena PTTG1 fue poco despus
identificada como securina en vertebrados,
quedando establecida su funcin principal
como regulador de la separacin de las
 Captulo | 1 Ciclo celular y tumorognesis hipofisaria 7

cromtidas hermanas antes de la anafase72, produce una reducida proliferacin celular

aunque mantiene funciones a otros niveles
del ciclo celular (fig.1-2). La expresin
de PTTG1 est asociada a la proliferacin
celular y durante el ciclo celular su nivel de
expresin es mximo en G2/M, momento en
el que PTTG1 se fosforila por CDK173. Dos
genes homlogos, PTTG2 y PTTG3, estn
an por caracterizar, pero no parecen tener
la funcin principal como securina.
Existe cierta controversia acerca de
los efectos producidos por la ausencia de
PTTG1 en las clulas de mamferos, pues
las clulas HCT116/PTTG1(/) solo
desarrollan inestabilidad cromosmica de
manera transitoria 74. Se pens que la ca-
rencia de PTTG1 en ratones sera letal o
generara inestabilidad cromosmica y la
aparicin de cncer; sin embargo, los rato-
nes PTTG1(/) son viables, frtiles y no
desarrollan tumores75. Curiosamente, los ra-
tones machos PTTG1(/) presentan un fe-
notipo con diabetes mellitus con hipoplasia
de clulas b e insulinopenia76. Las hipfisis
de los ratones PTTG1(/) son hipoplsicas,
y en los ratones heterocigotos para RB1,
el cruce de tipo pRB(+/) y PTTG1(/)
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
y disminuye la elevada incidencia de tumo-
res hipofisarios en los ratones heterocigo-
tos para RB1 77. El anlisis de los ratones
PTTG1(/) identific caractersticas de
senescencia hipofisaria, que incluyen el au-
mento de los niveles de p21/Cip1, asociados
a la supresin de la actividad de CDK2, de
la fosforilacin de pRB, y de la expresin de
ciclina A, elementos todos ellos requeridos
para la progresin del ciclo celular 78. En
adenomas somatotropos con niveles ele-
vados de PTTG1 se observ senescencia
dependiente de p21/Cip1, sugiriendo que
tambin la sobreexpresin de PTTG1 puede
promover senescencia a travs de los fen-
menos de aneuploida, y que la desacelera-
cin del crecimiento tumoral que produce
puede explicar la incidencia tan baja de
carcinomas en la glndula hipofisaria79.
PTTG1 se expresa abundantemente en
diferentes tipos de cncer y se ha propuesto
como marcador pronstico en el cncer de
mama, colon y tiroides80-82, entre otros. La
sobreexpresin de PTTG1 resulta en ines-
tabilidad cromosmica y aneuploida, me-
canismos que han sido sugeridos como los

FIGURA 1-2 Funciones de PTTG1 en el ciclo celular. PTTG1 es una protena multifuncional que est implicada
en funciones tan diversas como el control de la separacin de las cromtidas hermanas en mitosis o la reparacin
de los daos en el ADN en la fase S. En ambos casos, juega un papel esencial su degradacin por el proteasoma,
ya sea va APC/C o va SCFbTrCP, respectivamente. Adems, interviene en el control de la transcripcin de ciertos
genes, directamente o a travs del bloqueo de p53, implicados en el inicio del ciclo.
8 Actualizacin en Neuroendocrinologa
responsables de la capacidad tumorognica
de PTTG1 83. PTTG1 inhibe la actividad
transcripcional de p5384 e interacciona con
Ku7085, implicando a PTTG1 en procesos
fundamentales de la reparacin del dao
al ADN. La capacidad transactivadora de
PTTG1 tambin puede tener consecuencias
tumorognicas, pues puede inducir prolife-
racin celular a travs de la activacin de
c-myc86, de la ciclina D3, de la interaccin con
el factor de transcripcin Sp187, o promover
la angiognesis a travs de la activacin de
FGF-2 (fibroblast growth factor) y VEGF
(vasoendothelial growth factor), factores
frecuentemente sobreexpresados en los ade-
nomas hipofisarios88,89. La sobreexpresin
transgnica de PTTG1 en la hipfisis de
ratn inducida bajo el promotor de la sub
unidad a de las hormonas glucoproteicas pro
duce en los ratones machos una hiperplasia
plurihormonal con expresin de lutropina,
tirotropina e, inesperadamente, hormona de
crecimiento90. Este mismo transgn sobre-
expresado en ratones heterocigotos para
RB1 increment 3,5 veces la frecuencia de
tumores en el lbulo anterior91.
Son varios los estudios que han demos-
trado la sobreexpresin de PTTG1 en los
adenomas hipofisarios. Los estudios inicia-
les comprobaron la inmunotincin positiva
de casi el 90% de los adenomas hipofisa-
rios71. Empleando mtodos cuantitativos de
transcripcin inversa-reaccin de polime-
rasa en cadena, la expresin de PTTG1 era
ms de un 50% superior en los adenomas
hipofisarios que en la hipfisis normal, y
en los adenomas secretores la expresin
de PTTG1 era significativamente mayor en
aquellos que invadan el esfenoides que
en aquellos retenidos en la fosa selar, su-
giriendo que PTTG1 fuera un marcador de
invasividad en esos tumores92. La expresin
de PTTG1 y PBF (PTTG1-binding factor),
una protena que facilita la translocacin
nuclear y la actividad transcripcional de
PTTG1, mostr un incremento significativo
en una serie de 111 adenomas hipofisarios,
aunque ni PTTG1 ni PBF se asociaron a
parmetros clnicos88. Un anlisis inmuno-
histoqumico de 45 adenomas hipofisarios
demostr la expresin nuclear de PTTG1
en el 89%, correlacionando estrechamente
con la expresin de Ki-67. La expresin de
PTTG1 era la variable que mejor discrimi-
naba los adenomas recurrentes, y ambos
PTTG1 y Ki-67 tenan carcter predictor
sobre la recurrencia en aquellos pacien-
tes seguidos durante ms de un ao93. En
un estudio molecular, PTTG1 se recogi
en un conjunto de nueve genes que dis-
criminaban el comportamiento agresivo e
invasivo en los prolactinomas 94, dato que
se corrobor en una serie de 94 pacientes en
los que PTTG1 estaba sobreexpresado en
los prolactinomas agresivos y asociado
con la recurrencia y progresin tumoral95.
En una serie de 35 adenomas hipofisarios
no funcionantes, la expresin de PTTG1
secorrelacion positivamente con la recu-
rrencia y fue mxima en los adenomas que
recurrieron de forma temprana 96. Por el
momento, no se han encontrado mutaciones
del gen PTTG1 en tumores hipofisarios97.
Fuera de la mitosis, la estabilidad de
PTTG1 depende de su estado de fosforila-
cin, pues las formas hiperfosforiladas son
degradadas por el proteasoma 98. Nuestro
grupo describi que PTTG1 est implicada
en la respuesta de la clula a los daos en el
ADN por radiacin. En este caso, a diferen-
cia de los resultados obtenidos en levaduras,
los daos causados por radiacin gamma y
ultravioleta (UV) inducen una reduccin r-
pida de los niveles de PTTG1 en las clulas
de mamfero. Sin embargo, los complejos
PTTG1-separasa no cambian, asegurando
que no se produzca una separacin prema-
tura de las cromtidas hermanas. Hemos
comprobado que PTTG1 es necesaria para
mantener la parada de ciclo tras radiacin
UV, ya que las clulas PTTG1(/) siguen
proliferando tras la radiacin, provocando
un aumento en el nivel de apoptosis99. La
degradacin de PTTG1 en respuesta a la
radiacin UV se lleva a cabo mediante
la E3 ubiquitina ligasa SCF, siendo bTrCP la
protena F-box que reconoce a PTTG1 para
su degradacin por el proteasoma100. De he-
cho, hemos identificado su motivo de unin
a la F-box y a GSK3b como la cinasa im-
plicada en este proceso. As, hemos encon-
trado una correlacin entre la inactivacin
 Captulo | 1 Ciclo celular y tumorognesis hipofisaria
de GSK3b y la acumulacin dePTTG1 en
el cncer de mama101. A partir de ah, otras
fosforilaciones de PTTG1 pueden tener fun-
ciones fundamentales, ya que no hay que
olvidar que esta protena presenta unos 30
aminocidos potencialmente fosforilables.
Por lo pronto, hemos comprobado que la
mutacin en el residuo T60A, que alarga
la vida media de PTTG1, provoca ines-
tabilidad cromosmica y mayor capacidad
de invasin102. Por tanto, resulta atractiva
la hiptesis de que en aquellos tumores,
como los adenomas hipofisarios, en los que
una baja tasa de proliferacin no explica
el exceso de PTTG1, sean defectos de la
maquinaria de degradacin o de las cinasas/
fosfatasas reguladoras los que ocasionen la
acumulacin de PTTG1.
NUEVOS GENES
Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Como hemos comprobado, la desregulacin
del ciclo celular en la tumorognesis hipo-
fisaria humana implica principalmente a los
reguladores de la transicin G1/S y tambin
a PTTG1 (tabla1-1). Sin embargo, se han
venido identificando otras alteraciones
moleculares en los adenomas hipofisarios
humanos que afectan al ciclo y prolifera-
cin celular y que pueden constituirse en
potenciales marcadores pronsticos. Las
protenas HMGA (high mobility group A)
1 y 2 son modificadores de la cromatina
que desempean papeles reguladores de la
activacin transcripcional, y se expresan
en tejidos embrionarios y en una serie de
tumores. Ratones transgnicos que sobre-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
expresan HMGA2 desarrollan adenomas
hipofisarios mixtos hormona de crecimiento
(GH)/prolactina103. HMGA2 se sobreexpresa
en prolactinomas humanos, en los que se
correlaciona con la amplificacin del locus
HMGA2 en el cromosoma 12104. La sobre-
expresin de HMGA2 se observ en el 39%
de los adenomas hipofisarios, es frecuente
en los adenomas productores de prolactina,
corticotropina y folitropina/lutropina, pero es
rara en los adenomas productores de GH, a la
vez que se asoci con la invasin tumoral y
los adenomas de grado IV105. El papel causal
9
de HMGA1 en la tumorognesis hipofisaria
est menos definido, aunque parece sobre-
expresado en todos los subtipos de adeno-
mas106. Algunas evidencias sealan que la
protena HMGA2 participa en el desarrollo
de los tumores hipofisarios, interfiriendo con
la maquinaria del ciclo celular. En concre-
to, en la va pRB-E2F, HMGA2 facilita la
acetilacin de E2F1, aumentando su estabi-
lidad en la forma activa; adems, HMGA2
conduce a la sobreexpresin de la ciclina B
en ratones transgnicos, y en adenomas hu-
manos los niveles de expresin de HMGA2
y ciclina B2 tienen una correlacin directa106,
implicando a la ciclina B2 en la mayor tasa
proliferativa. Recientemente, se ha com-
probado que HMGA1 y HMGA2 inducen
la expresin de Pit-1107 y que estn contro-
lados de manera importante por micro-ARN,
cuya disminucin en adenomas hipofisarios
conlleva la sobreexpresin de las protenas
HMGA108. GADD45b y GADD45g perte-
necen a una familia de protenas sensoras
de estrs y son reguladores negativos de la pro
liferacin celular. Los adenomas GH y los
prolactinomas tienen una expresin reducida
de GADD45g debido a la hipermetilacin
de su promotor109. Los adenomas gonado-
tropos tienen una expresin reducida de
GADD45b110. MEG3 es el homlogo hu-
mano del gen de ratn Gtl2, y es un potente
inhibidor de la proliferacin celular. Muy
expresado en la hipfisis normal, MEG3 se
pierde por la hipermetilacin de su promotor
en los adenomas hipofisarios clnicamente no
funcionantes111. Finalmente, una mutacin en
el gen supresor tumoral DKC1, que puede
causar la prdida de p27/Kip1, se ha obser-
vado en un adenoma hipofisario humano112.
En la actualidad existe poco consenso
en cuanto a los marcadores que definen a
los adenomas hipofisarios agresivos 113 .
A pesar de los recientes avances en la patolo
ga molecular de los tumores hipofisarios,
no disponemos de marcadores pronsticos
fiables, y tan solo algunos marcadores como
Ki-67 o p53 han pasado a formar parte de los
paneles diagnsticos. Algunos marcadores
relacionados con los defectos en el ciclo
celular podran reforzar el valor pronstico
de aquellos. En una serie se observ una
10
TABLA 1-1 Alteraciones de los reguladores del ciclo celular en tumores
hipofisarios humanos
Protena Tipo de alteracin
pRB Prdida de heterocigosidad
Hipermetilacin del promotor
Hipermetilacin del promotor
Expresin reducida
Ciclina D1 Desequilibrio allico
Sobreexpresin
Ciclina D3 Sobreexpresin
Ciclina E Sobreexpresin
Ciclina B1 Sobreexpresin
Ciclina B2 Sobreexpresin
P16/INK4a Hipermetilacin del promotor
Hipermetilacin del promotor
Hipermetilacin del promotor
Expresin reducida
P15/INK4b Hipermetilacin del promotor
Hipermetilacin del promotor
P18/INK4c Expresin reducida
Hipermetilacin del promotor
P27/Kip1 Expresin reducida
Expresin reducida
JAB1 Sobreexpresin
P21/Cip1 Expresin reducida
PTTG1 Sobreexpresin
correlacin inversa entre el ndice prolife-
rativo Ki-67 elevado y una reducida inmu-
notincin para p27/Kip1 en los adenomas
invasores y los adenomas corticotropos 49.
Una correlacin positiva se observ entre la
sobreexpresin de PTTG1 y el marcaje con
Ki-6793. En ausencia de marcadores indivi-
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Productor de GH y no Simpson etal., 200127
secretores (22)
Productor de GH y no Hibberts etal., 199929
secretores (25)
Productor de GH (31), Simpson etal., 200127
no secretores (59)
Todos los subtipos (68) Saeger etal., 200128
Productor de ACTH Jordan etal., 200050
(37), todos (14)
Prolactinomas Wierinckx etal.,
invasores (89) 200794
Todos los subtipos (100) DeMartino etal., 2009106
No secretores (70) Simpson etal., 199934
Todos los subtipos (71,4) Ogino etal., 200525
Todos los subtipos (59) Yoshino etal., 200726
No secretores (62), Machiavelli etal.,
macroadenomas (40) 200835
Todos los subtipos (35,7) Ogino etal., 200525
Todos los subtipos (32) Yoshino etal., 200726
Productor de ACTH Morris etal., 200536
Todos los subtipos (39,5) Kirsch etal., 200937
Todos los subtipos (75) Bamberger etal., 199948
Productor de ACTH Lidhar etal., 199949
y carcinomas (>90)
Carcinomas (70) Korbonits etal., 200260
No secretores (71) Neto etal., 200567
Todos los subtipos (90) Sez etal., 199971
Zhang etal., 199992
duales con valor pronstico, es posible que
los perfiles de expresin gnica puedan dis-
criminar el comportamiento de los tumores
hipofisarios, implicando, probablemente,
a genes reguladores del ciclo celular. As,
un anlisis transcriptmico ha destacado
genes reguladores del ciclo celular, como
 Captulo | 1 Ciclo celular y tumorognesis hipofisaria
PTTG1, CCNB1 y AURKB, en un panel que
discrimina los prolactinomas agresivos94.
Conocer los defectos del ciclo celular
en los adenomas hipofisarios puede tener
importantes aplicaciones teraputicas. La
frecuente sobreexpresin de las ciclinas y la
supresin de los inhibidores del ciclo celular
sugieren que las CDK estn hiperactivas en
la mayora de los adenomas hipofisarios. Las
CDK pueden ser dianas de inhibidores es-
pecficos o ser moduladas por combinaciones
de frmacos. El octretido y la rapamicina
tienen, por ejemplo, un efecto aditivo frenan-
do la proliferacin de clulas de adenomas
no funcionantes, que est mediado por la
induccin de p27/Kip1 y la inhibicin de la
actividad del complejo ciclina E-CDK2114.
La roscovitina, un inhibidor de los complejos
ciclina E-CDK2, induce senescencia en tu-
mores corticotropos de ratones, sobreexpre-
sando p27/Kip1 y p21/Cip1115. Finalmente,
la modulacin de las ubiquitina ligasas o
sus sustratos puede tener tambin efectos
teraputicos. En ratones deficientes de pRB,
la delecin de la protena F-box SKP2 o la
introduccin de una forma no ubiquitinable
de su sustrato p27/Kip1 induce apoptosis y
bloquea la tumorognesis de las clulas hi-
pofisarias116. Estos ejemplos preclnicos son
buena prueba de que los reguladores del ciclo
celular pueden ser, en un futuro prximo,
dianas para el tratamiento individualizado
de los adenomas hipofisarios.
RESUMEN
La hipfisis es un rgano comn para el de-
sarrollo de tumores benignos, o adenomas,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
en cuya gnesis participan factores extrn-
secos y defectos intrnsecos que incluyen
la activacin de oncogenes o la prdida de
genes supresores tumorales. Los modelos
animales han demostrado que la hipfisis es
particularmente sensible a las alteraciones
de los reguladores del ciclo celular, pues la
delecin gentica de algunos inhibidores del
ciclo celular genera tumores hipofisarios. En
los ltimos aos se han descrito numerosas
alteraciones genticas y epigenticas de los
reguladores del ciclo celular en tumores hipo-
fisarios humanos que principalmente afectan
11
a la protena del retinoblastoma y a las cina-
sas dependientes de ciclina y sus reguladores
durante las primeras fases del ciclo. Adems,
se demostr la capacidad transformante de
la securina, PTTG1, una protena reguladora
del control de la mitosis, cuya expresin est
frecuentemente aumentada en los tumores
hipofisarios. En el mbito clnico, algu-
nasseries indican que las alteraciones de los
reguladores del ciclo celular en los tumores
hipofisarios pueden tener implicaciones pro-
nsticas y discriminar aquellos tumores de
comportamiento ms agresivo. Finalmente,
conocer el impacto de estas alteraciones en
la progresin tumoral puede proporcionarnos
nuevas estrategias para el tratamiento mdico
de los adenomas hipofisarios.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen las ayudas de inves-
tigacin recibidas por parte del Minis-
terio de Economa y Competitividad
(SAF2011-30003-C02), el Instituto de Sa-
lud Carlos III (PI10-2026), la Consejera de
Salud (AI-2012-0006), y la Consejera
de Economa, Innovacin, Ciencia y Empresa
(P10-CTS-06243) de la Junta de Andaluca.
Carmen Sez es investigadora del Programa
Nicols Monardes de la Consejera de Salud
de la Junta de Andaluca.
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Clulas madre de la hipfisis.
Implicaciones patognicas
Montserrat Garca Lavandeira, Esther Daz Rodrguez, ngela Garca Rendueles,
Dilek Bahar, Joana Sousa Rodrigues, Elvin Aliyev, Mara Surez Faria,
Sihara Prez Romero, Clara lvarez Villamarn
DESARROLLO EMBRIONARIO
DELA HIPFISIS: LA ZONA
MARGINAL
La hipfisis deriva de un grupo de clulas
embrionarias conocidas como el ectodermo
anterior. De este grupo derivan todas las
clulas de la cara y la boca, y tambin la
parte ms rostral del tubo neural que dar
origen al cerebro. Conforme se va desarro-
llando la boca y la faringe, un pequeo grupo
de clulas epiteliales de la parte superior se
invagina, formando una pequea bolsa, la
bolsa de Rathke1. En el siguiente paso, tiene
lugar la separacin de su epitelio original y
la migracin de esta bolsa hacia el sistema
nervioso central, que tambin se encuentra en
desarrollo. Finalmente, la bolsa har contacto
con la parte ms baja del hipotlamo anterior.
Con el tiempo, la parte epitelial proliferar
y crecer, formando la adenohipfisis (AP,
del ingls adenopituitary), mientras que
las extensiones neuronales del hipotlamo
generarn la neurohipfisis (NP, del ingls
neuropituitary).
El proceso es bsicamente similar en
humanos y en roedores y, por ello, se con-
sidera que las ratas y los ratones son buenos
modelos para estudiar con detalle la fisiologa
y la patologa de la hipfisis humana2-4. Sin
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 2
embargo, es importante resaltar que hay dos
diferencias importantes. La primera es una
gran diferencia temporal en el desarrollo.
En ratones, la bolsa de Rathke se genera
entre los das poscigoto 7 (invaginacin y
elongacin)-10 (separacin), mientras que
en humanos aparece entre los das poscigoto
25 (invaginacin)-31 (elongacin)-35 (sepa-
racin) (estadio 13-14 de Carnegie), cuando
el embrin tiene unos 5-7mm de longitud. La
segunda diferencia es anatmica y se observa
en la morfologa final de la hipfisis entre hu-
manos y roedores (fig.2-1). As, en humanos,
la AP es anterior, por lo que puede ser llama-
da indistintamente hipfisis anterior,porsu
nombre anatmico, o adenohipfisis, por
sunombre funcional, y la NP es posterior;
de ah su nombre anatmico alternativo, hi-
pfisis posterior. Sin embargo, en roedores,
la NP es superior, ya que la AP se dispone en
forma de C por debajo de ella.
En cualquier caso, sobre el da pos-
cigoto 55 en humanos o el 11 en ratones la
bolsa epitelial de Rathke est completamen-
te cerrada y a partir de ella hacia el interior
comenzarn a aparecer los diferentes tipos
celulares secretores diferenciados. En el bor-
de de contacto de la bolsa con el tejido neural
se desarrollarn unas clulas epiteliales par-
ticulares, conocidas como lbulo intermedio
17
18 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 2-1 Localizacin del nicho de clulas madre GPS en la hipfisis. Representacin artstica de las diferentes
partes de la glndula hipofisaria en humanos (A) y roedores (B). El lbulo intermedio (una parte que es tambin
epitelial) es ms pronunciado en roedores que en humanos. La frontera entre la adenohipfisis y el lbulo intermedio
se conoce como zona marginal. Consiste en dos lneas de clulas separadas por un espacio marginal donde se
acumula secrecin. En humanos, esta regin suele adoptar la forma de quistes. C y D. Inmunofluorescencia donde
se muestra el marcador clave que dio origen al descubrimiento del nicho de clulas madre, el receptor GFRa2. Se
expresa nicamente en las clulas del nicho de la zona marginal. Estas clulas son negativas para cualquier tipo
dehormona, como se observa en la ausencia de colocalizacin, por ejemplo, con prolactina (PRL; C) o tirotropina
(TSH; D).

(IL, del ingls intermediate lobe). En roe-
dores, el IL es muy celular y desarrollado
y secreta hormonas peptdicas derivadas de
la proopiomelanocortina, hormona cortico-
tropa (ACTH), melanocortinas y endorfinas.
En humanos es pequeo y pobre en clulas,
al igual que en otros animales, como los
pjaros. Los estudios clsicos relacionan el
tamao del IL con la cantidad de agua de la
dieta, de forma que en aquellos vertebrados
que beben menos o ms resistentes a la des-
hidratacin (como los roedores), el IL llega
a ser hasta ms de un 20% del volumen total
de la hipfisis, mientras que en animales
omnvoros que comen fruta o que son poco
resistentes a la deshidratacin el IL llega a ser
menor que el 0,5% del volumen hipofisario.
Este razonamiento tambin explicara las
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
diferencias entre los ratones del desierto y
los de laboratorio alimentados con dieta seca
frente a los ratones salvajes que viven en bos-
ques con dieta ad libitum5-8.
En la lnea de contacto de la bolsa de
Rathke con el hipotlamo, las clulas epi-
teliales quedan fuertemente compactadas,
formando una especie de barrera. Estas c-
lulas secretan un material proteico hacia un
pequeo espacio que mira hacia la primera
lnea de clulas en la AP, por un lado, y al
IL, por el otro; ambos crecen a partir de esa
lnea de la bolsa de Rathke. Al conjunto de
las dos lneas de clulas y el espacio se le
denomina zona marginal (MZ, del ingls
marginal zone). En humanos, el epitelio de
la MZ est bastante plegado y en una seccin
fina aparece como quistes, que se conocen
como quistes de la MZ (v. fig.2-1A).
Un nicho de clulas madre
en lahipfisis adulta conservado
enhumanos y roedores
En el 2005, utilizando dispersiones celulares
de hipfisis de ratn y citometra de flujo, se
publicaron los primeros datos de clulas con
ciertas caractersticas de stem cell. Se vio que,
adems de la mayor parte de la poblacin
celular endocrina, exista una segunda po-
blacin de clulas muy pequeas y que rete-
nan muy pocos colorantes nucleares fluores-
centes (SP, del ingls side population)9. Esta
poblacin no se tea para hormonas y era
capaz de formar esferas cuando se cultivaban.
Resultados similares se obtuvieron marcando
la poblacin con el dipptido fluorescente
AL-AMCA, y se localiz esta poblacin en
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
la MZ tiendo secciones hipofisarias10. Estas
caractersticas, pequeo tamao, expulsin
de colorantes nucleares, retencin de AL-
AMCA, formacin de esferas cuando se
crecen in vitro estn presentes en clulas ma-
dre, pero no son exclusivas de clulas madre
parenquimatosas y aparecen tambin en otras
poblaciones como precursores endoteliales.
Aunque la poblacin purificada expresaba
algunos de los marcadores de clulas madre,
los estudios previos no coincidan sobre qu
marcadores especficos tendra que expresar
dicha poblacin para determinar verdadera
19
stemness de la hipfisis y descartar origen es-
tromal o endotelial. Unos grupos propusieron
como marcadores Sca1 y Nestin, llamndola
poblacin SP9,11, mientras que otros grupos
propusieron como poblacin stem hipofi-
saria las clulas negativas para Sca1, pero
positivas para ACE (del ingls angiotensin-I
converting enzyme), y as las denominaron
PCFC12,13. Pero ninguno de estos grupos ini-
ciales pudo demostrar un marcador definitivo
y convincente de clulas madre hipofisarias
que coincidiese con resultados de clulas
madre adultas de otros rganos.
En 2008 se localizan clulas Sox2+ en
hipfisis de ratn, fundamentalmente en la
MZ, pero tambin en grupos dispersos por
laAP14. Estudiando esferas obtenidas en cul-
tivo de dispersiones celulares hipofisarias, se
observ que eran positivas para Sox2/Sox9/
E-cadherina/Nestin/Sca1/S100, aunque apa-
recan clulas secretoras de hormonas entre
las supuestas clulas madre. Tambin haba
algunas clulas Sox2+ que eran negativas
para Sox9. Y esto se observ en la glndula
entera: una poblacin doble Sox2/Sox9+ y
otra Sox2+, pero Sox9. Basado en este dato,
este grupo propuso que las verdaderas clulas
madre son Sox2+, pero negativas para Sox9,
mientras que las dems (Sox2/Sox9) seran
una poblacin derivada que est en divisin
activa y ya comprometida a diferenciarse, lo
que se conoce como progenitoras o transit
amplifying cells (TAE).
En 2009, nuestro grupo describi la exis-
tencia de un nicho bien organizado de clulas
madre conservado en hipfisis humana y de
roedores (rata y ratn). Como se ve en la
figura2-1, el nicho est compuesto al menos
por dos lneas celulares negativas para hor-
monas y se encuentra localizado en la lnea
posterior de la MZ, extendindose a la pri-
mera lnea celular de la AP15,16. La poblacin
principal de este nicho coexpresa receptores
de la familia GFRa/RET (GFRa2, GFRa3,
RET) junto con el factor de diferenciacin
hipofisaria Prop1 y marcadores de clulas
madre, embrionarias o Stem (Sox2, Sox9,
KLF4), tal como se ve en la figura2-2. De
ah que esta poblacin de verdaderas clulas
madre se denomina GPS. Las clulas GPS
tienen una alta expresin de citoqueratinas
20 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 2-2 Las clulas madre GPS del nicho de la zona marginal son clulas que coexpresan marcadores
caractersticos de las clulas madre. A. Las clulas GPS coexpresan receptores de la familia RET/GFRa (GFRa2)
y una masiva cantidad de b-catenina y citoqueratinas. Tambin coexpresan Prop1 no mostrado, junto con
marcadores stem caractersticos de clulas madre embrionarias, como OCT4 (B) o Sox2 (C). Lo importante es la
coexpresin de todos estos marcadores en la misma clula. Como se puede observar en las fotografas inferiores
teidas para Sox2 (C), esparcidas por la adenohipfisis hay clulas positivas para Sox2, pero negativas para los
otros marcadores (flechas). Estas clulas ya no son clulas madre GPS pluripotenciales, sino que son progenitoras
ya comprometidas a diferenciarse. En la adenohipfisis se observan los folculos rodeados por clulas que mantienen
caractersticas de GPS.

y b-catenina, algo en comn con las clu- como Nestin o S-100. Estas clulas se su-
las madre embrionarias, lo que sugiere una gieren como clulas mesenquimales madre
fuerte adhesin entre ellas15-17. Junto a ellas, con funciones de soporte de las GPS dentro
una segunda poblacin expresa marcadores del nicho. Ninguna de las clulas del nicho
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
expresa hormonas o factores de transcripcin
caractersticos de diferenciacin como Pit-1.
Las clulas GPS del nicho tienen otras
caractersticas funcionales demostradas en
ratas y ratones. Son capaces de retener el
marcaje de bromodeoxiuridina inyectada al
da uno del nacimiento y analizada dos meses
despus15. Esto significa que se dividen poco.
En relacin con esto, cuando se analizan los
telmeros mediante telomapping (Blasco),
se observa que las dos lneas de clulas al-
rededor de la MZ conservan los telmeros
ms largos de toda la hipfisis. Esto vuelve
a reforzar que las GPS son las clulas que
menos se dividen de la hipfisis, una carac-
terstica esencial de las clulas madre adultas
retenidas en los nichos fisiolgicos.
Clulas madre GPS del nicho
hipofisario in vitro: estudios sobre
latransicin stem-progenitora-
diferenciada secretora
El receptor GFRa2 es una protena anclada
a la membrana plasmtica de la clula, pero
localizado hacia el exterior de la misma. Co-
mo se observa en la figura2-3, la expresin
del receptor GFRa2 de membrana plasmtica
extracelular en las clulas madre GPS per-
miti purificar por afinidad magntica con
anticuerpos una poblacin viva de clulas
madre hipofisarias y crecerlas in vitro15. Las
clulas GFRa2+ forman esferas de clulas
que presentan movimiento en el medio de
cultivo, porque en su superficie tienen cilios.
Estas esferas recuerdan a blastocitos, donde
tambin se ha demostrado la expresin de
los correceptores GFRa 18,19. Adems, las
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
esferas obtenidas de clulas GFRa2+ ex-
presan nicamente marcadores de clulas
madre y son negativas para hormonas, y se
obtienen incluso sembrando una sola clula
por pocillo15. Frente a eso, las pituisferas son
esferas parecidas obtenidas cultivando en
similares condiciones clulas de la hipfisis
sin purificar, y contienen mezcla de clulas
expresando hormonas y clulas expresando
marcadores de clulas madre14,20.
Cuando se obliga a las esferas a an-
clarse a una superficie mediante adicin de
suero, hormonas, factores de crecimiento y
21
recubrimientos con protenas de adhesin,
las clulas madre se diferencian y aparecen
clulas que expresan hormonas14,15,20. Es im-
portante resaltar que los aditivos hormonales
requeridos para diferenciar hacia somato-
tropas, por ejemplo, son diferentes a los re-
queridos para diferenciar hacia gonadotropas.
Al hacerse con mezclas de componentes, to-
dava no estn claros cules son las seales
esenciales y, sobre todo, el orden temporal
para diferenciar las clulas madre adultas en
clulas secretoras diferenciadas.
Como trabajar con clulas madre adultas
purificadas de hipfisis normales de roedores
es un trabajo tedioso, se buscan modelos al-
ternativos para aprender sobre este proceso de
conversin stem-progenitora-diferenciada
secretora. Una de las vas es el estudio de
la embriognesis hipofisaria en ratones, pen-
sando que las clulas madre adultas, cuando
se recluten del nicho, van a tener que pasar
de forma rpida por un proceso similar hasta
llegar a ser diferenciadas. Hay muchos es-
tudios sobre la importancia de las vas de
Wnt/b-catenina, y Notch de forma directa en
los percusores hipofisarios o las vas de BMP
y FGF y Sonic Hedgehog que afectaran a la
conexin indispensable entre el hipotlamo
y la hipfisis4.
Otra de las vas de estudio es analizar
cmo la clula madre totipotencial em-
brionaria (ESC, del ingls embryonic stem
cell) llega a convertirse in vitro en clulas
que secreten hormonas hipofisarias. Eviden-
temente, esto es muy difcil de conseguir,
debido a la ausencia de conocimiento deta-
llado de ladiferenciacin embrionaria a nivel
molecular. Pero, a base de experimentos de
ensayo-error con diferentes agonistas, an-
tagonistas y factores de crecimiento, se ha
llegado a algunos logros. Estos experimentos
se llaman de cooking, porque se trata de hacer
una especie de recetas de cocina donde se
van aadiendo uno u otro ingrediente (activa-
dores o inhibidores de vas de sealizacin)
mientras se aprende el orden temporal en el
que se deben aadir. En 2011, Suga etal.
consiguieron obtener agregados semejantes
a hipfisis a partir de ESC de ratn cultiva-
das con lpidos, glicerol y albmina, pero
sin factores de crecimiento21, y determinaron
22 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 2-3 Las clulas madre GPS purificadas (GFRa2+) se comportan in vitro como clulas madre. Dibujo
explicativo de cmo a partir de una dispersin de clulas de la hipfisis se purifican las clulas GPS mediante
retencin por afinidad a partculas magnticas recubiertas de anticuerpo anti-GFRa2. Las clulas no retenidas son la
poblacin negativa. Se siembran ambas poblaciones en pocillos con medio sin suero y se espera unos das. Mientras
que las clulas secretoras diferenciadas se agregan o mueren por la falta de suero, en los pocillos con clulas GFRa2
aparecen esferoides flotantes de clulas muy pequeas que se pueden observar vivos al microscopio de contraste de
fases, en ocasiones rodeados de cilos (A). Los esferoides pueden ser fijados y teidos para marcadores de clulas
madre por inmunofluorescencia (B). Se muestra un esferoide teido para GFRa2 y Prop1. Tambin se muestran los
ncleos teidos con DAPI. Los diferentes marcadores colocalizan en las clulas, aunque no en la misma parte de
la clula, ya que GFRa2 es una protena de membrana (no se mezcla con DAPI) y Prop1 es una protena nuclear
(semezcla con el DAPI transformndose en color cian).
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
que el factor ms importante para obtener
agregados semejantes a hipfisis positivos
para marcadores hipofisarios (Pitx1) era un
suficiente nmero de clulas, lo cual indicaba
algn factor secretado paracrino dentro del
agregado. El candidato es BMP. A partir de
ah, demuestra cmo una va clave en la tran-
sicin desde ESC es la va de Smo/Patch/Gli,
ya que los agregados celulares ms eficientes
en forma y expresin del gen precursor Pitx1
son los cultivados durante 10 das en presen-
cia del agonista SAG que activa la va Sonic
Hedgehog/Smo (Shh) (agonista de Smo). Fi-
nalmente, modulando en los das posteriores
las vas de sealizacin, obtuvieron un mayor
o menor nmero de clulas secretoras de un
determinado tipo. Por ejemplo, para somato
tropas necesita combinar activadores de
b-catenina (BIO), cortisol e insulina durante
muchos das despus del SAG, y, en cambio,
para lactotropas lo mismo, pero cambiando
el cortisol por estrgenos. Es importante
sealar que la eficiencia en el nmero de es-
tos tipos celulares es bajsima (menor del
10% del total de clulas del agregado), por
lo que se deduce que faltan muchas cosas
por descubrir con estos tipos celulares. En
cambio, consigue muchsima eficiencia en la
obtencin de corticotropas (ms del 40% del
total de clulas del agregado), aadiendo, en
los das posteriores al SAG, un inhibidorde
la va de Notch llamado DAPT (inhibidor
dela enzima g-secretasa, que corta y activa
el ligando Notch) en presencia de un 40% de
presin parcial de oxgeno en vez del 21%
habitual en el aire. La lgica detrs de este
aditivo es que Notch inhibe la expresin de
Tpit (Tbx19) y, por tanto, reprimiendo Notch
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
se induce este factor de transcripcin esencial
para la diferenciacin de corticotropas; no
explica cmo llegaron a esa altsima presin
de oxgeno. La eficiencia es tan grande
que consigue trasplantar estos agregados-
diferenciados a ratones hipofisectomizados
mantenidos con inyecciones de la hormona
liberadora de corticotropina (ACTH) y res-
taurar la produccin endgena de corticos-
terona y la actividad locomotora.
En 2013 se consigui algo parecido, pero
con ESC e iPS humanas22. Los agregados
fueron mantenidos durante casi 30 das
23
en matrigel en constante presencia de un
inhibidor de transforming growth factor-b
(TGF-b), para inhibir diferenciacin mesen-
quimal. De forma secuencial, indujeron epi-
telio tipo placoda (ectodermo anterior de la
cara) con Noggin (inhibidor de BMP) durante
los primeros tres das; ms das de inhibicin
BMP y los agregados se conviertieron en pre-
cursores del sistema nervioso central y dejan
de ser placoda. Lo que hagan a partir de ah
determina si los agregados-placoda se enri-
quecen en la epidermis (inhibicin de fibro-
blast growth factor [FGF]), en el nervio trig-
mino (adicin de BDNF), en el ojo (BMP4)
o en la hipfisis (cinco das SHH seguidos de
otros cinco con el inhibidor de Notch DAPT).
De nuevo, el enriquecimiento principal es
en corticotropas y pobre en las dems hor-
monas, pero los agregados fueron funcio-
nales y secretaron cuando se trasplantaron
a ratones desnudos. Por tanto, como en los
agregados ESC de ratn que veamos en el
prrafo anterior21, para obtener clulas se-
cretoras hipofisarias a partir de ESC se nece-
sita inicialmente la va de BMP para inducir
ectodermo anterior, seguida secuencialmente
de activacin de la va Shh e inhibicin de la
va Noggin. El futuro nos dir si en el reclu-
tamiento de las clulas madre adultas desde
el nicho en la hipfisis posnatal tambin se
siguen estos pasos secuenciales hasta obtener
una clula secretora final.
Debates en el nicho: Sox2, Sox9,
Nestin y clulas foliculoestrelladas
Hay dos grandes debates cientficos en
cuanto a los marcadores expresados por las
clulas madre GPS en la hipfisis. El primero
de ellos, comentado anteriormente, es cul es
lapoblacin ms stem: un grupo piensa que la
doble positiva Sox2/Sox9 es la poblacin
stem, mientras que las progenitoras perderan
Sox9, siendo nicamente Sox2 positivas15,16.
De forma opuesta, el otro grupo cree que la
poblacin que solo expresa Sox2 es la stem,
mientras que las dobles positivas seran Sox2/
Sox914,23. Este debate se ha resuelto a finales
de 2013 (v. ms adelante).
El segundo debate es la importancia de
Nestin como marcador de clulas madre
24
GPS de la hipfisis. Nestin es una protena
de la familia de filamentos intermedios que
se expresa en muchos tipos progenitores ce-
lulares durante la embriognesis, pero que
contina expresndose tras el nacimiento en
algunas poblaciones. En los nichos situados
en los rganos posnatales coexisten varias
poblaciones, entre las que se encuentran clu
lasmadre mesenquimales de soporte, clulas
endoteliales de capilares nutricionales y las
propias clulas madre.
Para entender la informacin sobre
Nestin y las clulas madre debemos ser
cuidadosos y distinguir entre cuando Nes-
tin ha sido estudiado como marcador ais-
lado frente a cuando ha sido colocalizado
con otro marcador que identifique la clula
que expresa Nestin. As, en la AP posnatal,
Nestin no colocaliza con hormonas, pero s
con clulas foliculoestrelladas9,15. Estas son
una poblacin de clulas grandes no endo-
crinas que conectan con acinos hipofisarios
y rodean ciertos espacios huecos recubiertos
por epitelio que estn presentes en la AP y
se denominan folculos. Sin embargo, en
ninguno de estos estudios Nestin dibuja la
MZ de la hipfisis, como sucede con Sox2,
y contacta, pero no colocaliza, con la propia
clula GPS15.
Durante varios aos, las clulas folicu-
loestrelladas se propusieron como clulas
madre en la hipfisis, pero no exista ninguna
verdadera evidencia de ello, ni funcional ni
a nivel de marcadores con doble tincin24.
Como se propona que la tincin de Nestin
marcaba las clulas foliculoestrelladas, de
una forma indirecta y sin pruebas cientficas
claras se asuma que Nestin marcaba las
clulas madre en la hipfisis. Un ejemplo de
la enorme confusin de este marcador en la
historia de las clulas madre de la hipfisis lo
tenemos en los estudios que usan citometra
de flujo. El grupo de Chen etal. purific la
poblacin que exclua colorantes nucleares
SP (v. ms arriba) con muy alta expresin
de Nestin y Sca1, y la consider las clulas
madre de la hipfisis9,11,25. Sin embargo, tras
la demostracin del nicho hipofisario Sox2+
prcticamente en paralelo por el grupo ingls
y nuestro grupo espaol14,15, el mismo grupo
belga public otro artculo afirmando que
Actualizacin en Neuroendocrinologa
dentro de las SP, la poblacin rica en Nestin/
Sca1 no expresaba Sox2/Sox9, por lo que de-
ba ser precursora endotelial, mientras que las
SP negativas para Sca1 eran las verdaderas
clulas madre Sox2+20. Otro artculo conflic-
tivo por las mismas fechas es el que estudia
la hipfisis del ratn transgnico que expresa
GFP bajo el control de un fragmento del pro-
motor de Nestin26. Se afirma que las clulas
madre de la hipfisis son las que expresan
Nestin desde la formacin embrionaria de la
bolsa de Rathke (v. apartado Persiguiendo
a las clulas madre: tracing de las clulas
madre GPS en modelos in vivo). Segn
los experimentos mostrados, prcticamente
toda la hipfisis se vuelve verde fluorescente
cuando se induce la expresin de GFP. Sin
embargo, unos aos ms tarde se demostr
que en la hipfisis, el fragmento de promotor
usado en el modelo transgnico no corresponde
con la expresin endgena de Nestin, y que
cuando se hace un doble marcaje, la tincin
para Nestin endgena tie unas clulas y el
GFP otras diferentes27.
Fuera de la hipfisis, Nestin es uno de los
marcadores que aparece en los nichos der-
ganos donde existen clulas madre adultas,
por ejemplo neurales, pero tambin aparece
en clulas gliales o neuronas diferenciadas17.
Aun as, muchos de estos estudios carecen
de doble marcaje que identifique de forma
precisa los tipos celulares que expresan Nes-
tin, o utilizan el modelo de ratn Nestin-GFP
(v. ms arriba), que no es riguroso respecto
a la expresin in vivo. Hay dos estudios que
podran explicar ciertos datos contradictorios
respecto a Nestin. En el nicho de clulas ma-
dre hematopoyticas de la mdula sea, Nes-
tin se localiza especficamente en las clulas
mesenquimales madre de soporte al lado de
las clulas stem hematopoyticas28,29. Por
otra parte, en el sistema nervioso central, se
propone que Nestin est marcando cualquier
clula activada para proliferar, sea madre,
progenitora o tejido daado que est siendo
sometido a reparacin30.
Las tinciones para Nestin en la hipfisis
normal humana y en adenomas hipofisarios
realizadas por distintos grupos parecen coin-
cidir que Nestin tie el endotelio y, sobre
todo, una poblacin particular de clulas
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
endoteliales que se propone como precur-
sora, o al menos diferente de alguna forma,
pero no tie la MZ de forma especfica, ni las
clulas secretoras, ni se localiza en clulas
foliculoestrelladas31,32. Por tanto, poco a poco
parece confirmarse la conclusin de que las
clulas madre parenquimatosas del nicho
hipofisario son negativas para Nestin, lo que
nuestro grupo haba propuesto en 2009 con
microscopia confocal en hipfisis de rata15.
Importancia de la coexpresin de
marcadores para el mantenimiento
del estado stem
La definicin funcional de lo que es una clu-
la madre y lo que es una clula diferenciada
es aceptada por todo el mundo: la clula
diferenciada hace un trabajo en el rgano
(p.ej., secretar una hormona), mientras que
la clula madre se mantiene en reposo alejada
de influencias que la puedan inducir a com-
prometerse (commitment). En cambio, la
definicin biolgica se ha vuelto bastante bo-
rrosa conforme vamos obteniendo resultados
cientficos diversos a partir de clulas madre
embrionarias (ESC) o de clulas madre indu-
cidas artificialmente a partir de diferenciadas
(iPS). As, una clula madre expresa ciertos
marcadores caractersticos, pero muchos de
ellos son tambin expresados por las clulas
diferenciadas. Por ejemplo, las ESC expresan
OCT4, Sox2 y KLF-4, que tambin son ex-
presados en clulas intestinales, hematopo-
yticas o neurales. Esto es una contradiccin
aparente que tambin sucede en la hipfisis.
Como se observa en la figura2-2, las
clulas madre adultas GPS coexpresan mar-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
cadores como Sox2, OCT4 o KLF-4, pero
tambin se observan clulas positivas para
alguno de estos marcadores dispersas por la
AP14-16,20. Cmo se resuelve esta aparente
contradiccin?
La respuesta parece residir en los me-
canismos que tiene una clula madre para
mantenerse como stem frente a los meca-
nismos a los que est sometida para inducir
commitment o diferenciacin. Un primer
mecanismo es la coexpresin de marcado-
res stem. Tanto las ESC como las clulas
madre adultas expresan en paralelo una serie
25
de factores de transcripcin (OCT4, Sox2,
KLF-4, Nanog, junto con Sox9 en ASC) y
otras protenas (fosfatasa alcalina, transpor-
tadores ABC-G2, telomerasa, E-cadherina,
b-catenina) que se regulan unas a las otras
manteniendo una cadena constante de expre-
sin de todas ellas17. Muchos de los factores
de transcripcin caractersticos heterodime-
rizan, aumentando as las posibilidades de
regulacin de la expresin de otros marca-
dores de clulas madre. En clulas madre
adultas residentes en nichos especficos de
los diferentes rganos del cuerpo, adems
de marcadores comunes a todas las clulas
madre, habra tambin algunos marcadores
especficos de ese nicho. Por ejemplo, en la
hipfisis, las clulas madre GPS expresaran
Prop1 (v. fig.2-2), que no se expresa en las
clulas madre adultas de la epidermis.
Una segunda caracterstica es la ex-
presin balanceada de estos marcadores
stem. Es decir, en el momento en el que un
factor de transcripcin stem se expresa por
encima de los otros, la clula se compromete
(commitment) a diferenciarse y ya no tiene
vuelta atrs al estado stem pluripotencial.
Por ejemplo, la sobreexpresin de OCT4
convierte las clulas madre embrionarias
ESC en endodermo/mesodermo, perdiendo
la potencialidad para hacer ectodermo. Por el
contrario, la sobreexpresin de Sox2 induce
neuroectodermo sin vuelta atrs parapo
derser endodermo o mesodermo17. Para poder
mantener una expresin balanceada hay
varios mecanismos descubiertos en las ESC.
Se sabe que marcadores de clulas madre,
como Sox2, se reprimen a s mismos en un
mecanismo clsico de feedback negativo
previniendo excesos, y al mismo tiempo ac-
tivan la expresin de otros marcadores stem,
como OCT4, asegurndose la coexpresin;
en paralelo, Sox2 reprime la expresin de
p27 (Kip1), porque p27 bloquea la divisin,
induciendo diferenciacin33.
En clulas madre adultas, los mecanis-
mos que permiten mantener este sutil balance
de marcadores en el nicho frente a los que
inducen commitment se van sabiendo poco
a poco. Recientemente se ha visto en clulas
madre neurales que, para mantener el es-
tado stem, los genes clave deben expresarse
26
(transcribirse) de forma oscilatoria con un
perodo mayor o menor de unas cuantas ho-
ras. En el momento en el que alguno de esos
factores de transcripcin se expresa de forma
continua y deja las oscilaciones, la clula
madre neural se convierte en una progenitora
de oligodendrocitos, neuronas o astrocitos,
dependiendo, eso s, de cul sea el factor que
ha cambiado a expresin constante34.
Regulacin posnatal del nicho
en la hipfisis normal: el nicho
como una estructura tridimensional
Como se ha visto ms arriba, el nicho de c-
lulas madre GPS de la hipfisis aparece ya
organizado en la hipfisis al nacer. En ratas,
se ha demostrado que a partir de las primeras
etapas de la vida la actividad del nicho de-
crece progresivamente a partir de la pubertad
hasta llegar a adulto. As, la cantidad de clu-
las en divisin activa (positivas para Ki-67)
en el nicho de ratas es mucho mayor en el da
10 posnatal que en la hipfisis adulta15. Y lo
mismo sucede con la expresin de ARN del
conjunto de marcadores stem del nicho GPS
cuando se compara hipfisis adulta con los
primeros das tras el nacimiento (da 1) o la
pubertad (da 10)15.
Nuestro grupo tambin ha realizado tin-
ciones en hipfisis normales de humanos, y,
en concordancia con los resultados de ratas,
las hipfisis de una nia de dos meses y de
un nio de cuatro aos presentaban clulas
GPS en la MZ positivas para marcadores
como OCT4, KLF-4, GFRa3 o RET, al igual
que lo hacan hipfisis de personas adultas.
Desafortunadamente, no hubo suficientes
muestras en cada grupo para hacer estudios
cuantitativos16.
Los datos iniciales de nuestro grupo en
ratas fueron confirmados por otros. En ratas,
se confirma que el nmero de clulas que
expresan Prop1 en la MZ y el de dobles po-
sitivas Prop1/Sox2 decrece progresivamente
con la edad tras el nacimiento35. En ratones,
el grupo de Yoshida etal. observa que la
proporcin de clulas Sox2 positivas con
respecto a todas las dems clulas es mucho
mayor en la hipfisis neonatal35. Adems, las
clulas Sox2+ se concentran en grupos que
Actualizacin en Neuroendocrinologa
parecen partir de la MZ, lo cual sugiere que
estn conectadas36. De esta forma, parecera
que el epitelio de clulas madre posnatal es
un continuo que se extiende en prolongacio-
nes digitiformes desde la MZ. La distribucin
tridimensional continua de las clulas hipofi-
sarias ya haba sido sugerida para las clulas
endocrinas diferenciadas somatotropas y
lactotropas37,38.
Segn esto, las clulas endocrinas, en vez
de formar acinos independientes, formaran
una red tridimensional continua, lo cual ex-
plicara su distribucin sectorial dentro de la
hipfisis (tirotropas en el centro; gonadotropas
a los lados de las anteriores; somatotro
pas perifricas en los lbulos). Las observa
ciones sobre las clulas Sox2 en la hipfisis
de neonatos sugieren que el nicho sea una
estructura tridimensional por toda la hipfisis
a partir de la MZ. Cuando observsemos al
microscopio una seccin de parafina (v. como
ejemplo la fig.2-2C, izquierda), los folculos
representaran una seccin de alguna de estas
prolongaciones. Esta hiptesis sugerente no
tiene an fundamentos cientficos suficien-
tes para aceptarla como cierta. Necesitamos
modelos de reconstruccin del rgano entero
para establecer su veracidad. El tiempo nos
dir si debemos cambiar nuestros esquemas
sobre la organizacin celular hipofisaria.
Persiguiendo a las clulas madre:
tracing de las clulas madre GPS
enmodelos in vivo
Todos los datos comentados anteriormente
concuerdan rotundamente en la existencia de
un nicho de clulas epiteliales (E-cadherina,
citoqueratinas) fuertemente adheridas entre
s (b-catenina submembranosa) en el margen
entre la AP y el IL/NP, y que coexpresa mar-
cadores de clulas madre (GFRa2/GFRa3/
RET, Prop1, OCT4/Sox9/Sox2/KLF-4). Sin
embargo, falta la demostracin de que ese
nicho se necesite de forma activa para man-
tener o reponer las clulas endocrinas de la
hipfisis despus del nacimiento. Para poder
demostrar esto se necesitan experimentos de
tracing o seguimiento. Para estos experi-
mentos se usan modelos de ratn en los que
se consigue marcar de alguna forma gentica
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
(p.ej., conseguir que expresen protenas fluo-
rescentes como GFP) las clulas madre en
un momento concreto en la vida del animal
(desarrollo embrionario; justo despus del
nacimiento; adulto, etc.); y a partir de este
momento, las clulas marcadas se siguen a lo
largo del tiempo para ver si salen del nicho y
se convierten en diferenciadas.
El primer modelo usado en 2008 utilizaba
un promotor artificial de Nestin. As, en rato-
nes transgnicos, fragmentos del promotor y
del segundo intrn del gen de Nestin dirigan la
expresin de: a) la protena fluorescente GFP
(ratn Nestin-GFP, marca las clulas que es-
tn expresando Nestin en ese momento); b) de
la enzima CRE recombinasa, que hace que
en la clula se recombine loxP-GFP para
siempre (ratn Nestin-CRE-GFP, marca to-
das las clulas que expresaron Nestin alguna
vez), o c) la enzima CRE modificada (CRE-
ERT2), que es activa solo cuando se inyecta
tamoxifeno al animal (ratn Nestin-CRE-
ERT2-GFP, marca las clulas que expresen
Nestin solo cuando el ratn se inyecta con
tamoxifeno)26. Las fotografas mostradas en
este trabajo, donde toda la hipfisis era prcti-
camente verde fluorescente o se volva verde
tras la inyeccin de tamoxifeno, parecan
indicar que las clulas madre de la hipfisis
eran las clulas que expresaban Nestin. Esto
era bastante sorprendente, puesto que ningn
grupo haba conseguido colocalizar Nestin en
el nicho (v. ms arriba). Como hemos comen-
tado, en 2010 un anlisis detallado de este
ratn demostr que la expresin endgena
deNestin por inmunofluorescencia no coin
cide con la expresin de GFP y, por tanto, este
modelo de tracing de clulas stem realmente
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
est marcando clulas de forma espuria, por
lo que los resultados deben descartarse27.
El siguiente modelo in vivo fue intentar
hacer dao celular en la hipfisis y observar
si el nicho de clulas madre se activa. Para
ello, se expresa en el animal el receptor dela
toxina diftrica (DT) bajo la regulacinde
promotores especficos. El ratn hormona
decrecimiento (GH)-CRE/iDTR expresa
dicho receptor en las clulas somatotropas39.
Cuando se inyecta DT en ese ratn, las clu-
las somatotropas se mueren, dejando al ratn
sin GH, pero sin afectar demasiado a las otras
27
clulas endocrinas hipofisarias. Durante los
10 das siguientes se observa cmo aumenta
no solo el nmero total de clulas Sox2, sino
tambin el nmero de dobles positivas Sox2/
Ki-67. Los autores afirman detectar algu-
nas clulas dobles Sox2-GH, que estaran
en trnsito hacia la diferenciacin, pero los
datos no son absolutamente convincentes.
A pesar de que esta actividad de las clulas stem
sucede en los primeros das, no consiguen
ver recuperacin de clulas somatotropas en
la hipfisis hasta cinco meses despus. Esta
recuperacin tan lenta, aunque sera com-
prensible dada la muerte masiva de clulas
somatotropas generada con la toxina, aleja
bastante la conexin entre nicho de clulas
madre y renovacin constante de clu
las endocrinas, por lo que gener suspicacias
sobre la importancia del nicho en el balance
celular normal de la hipfisis.
La situacin empeor cuando el mismo
grupo us un modelo similar, pero en clulas
lactotropas. El ratn PRL-CRE/iDTR ex-
presa el receptor de la DT exclusivamente en
clulas lactotropas que mueren tras 10 das de
inyeccin de la toxina40. Despus, a pesar
deque el nmero de clulas Sox2 aumenta,
no consiguen demostrar que las clulas Sox2
se dividan o conviertan en clulas lactotropas.
Peor an, encuentran que las propias lactotro-
pas se marcan con Ki-67 y que se duplican las
clulas dobles positivas GH/prolactina. La
conclusin que saca el grupo es que, depen-
diendo del tipo celular, el nicho contribuye
ms o menos al mantenimiento de la plasia
(en lactotropas sugiere que poco), pero otros
mecanismos propuestos clsicamente, como
la proliferacin de las propias clulas endo-
crinas o la transdiferenciacin desde otro tipo
celular (somatotropas a lactotropas), con-
tribuiran igualmente. Para valorar correcta-
mente estas conclusiones, debemos apuntar a
que este modelo de muerte celular masiva por
la toxina diftrica no parece muy fisiolgico.
Por otra parte, los promotores que se usan
para dirigir la expresin de la recombinasa
CRE no son absolutamente especficos, y en
este modelo tenan casi un 20% de prdida
concomitante de clulas somatotropas.
Un modelo similar, pero en clulas corti-
cotropas, es el usado por el grupo de Langlais
28
etal InvLoxP/+-POMC-CRE41. As, en las
clulas que expresan proopiomelanocorti-
na (alrededor del da 17,5 embrionario) se
recombina un alelo txico invLoxP en el
cromosoma 2 necesario para proliferar, y la
clula muere en cuanto entra en la fase S/G2
del ciclo celular. Los autores evidencian una
prdida progresiva de clulas corticotropas,
durante los seis meses de vida del ratn, que
llega a ser del 60%. Su interpretacin es
quelas corticotropas se dividen en el adulto,
puesto que en este modelo, al dividirse, se
mueren. Pero no ven el esperado aumento
en clulas progenitoras Sox2 que deba ser
paralelo a la prdida de corticotropas. De
ah deducen que la contribucin del nicho al
mantenimiento del pool de corticotropas en la
hipfisis adulta en condiciones basales sera
nula. Cuando hacen adrenalectoma, s que
ven un ligero aumento del pool de Sox2 a los
pocos das. Podra haber otra interpretacin
distinta de estos datos. Hay que recordar que
el alelo proopiomelanocortina-CRE recom-
bina en todas las clulas que expresan pro
opiomelanocortina, incluidas todas las hipota-
lmicas productoras de hormona liberadora
de ACTH42. Es decir, en este ratn se mueren
las clulas corticotropas hipofisarias, pero
tambin se moriran las neuronas productoras
de hormona liberadora de ACTH del hipot-
lamo. Y quizs sin influjo hipotalmico es
imposible que se recluten las clulas madre
del nicho hipofisario. Adems, no se valida
adecuadamente el modelo, demostrando
apoptosis de las corticotropas en el adulto.
Los dos ltimos modelos que vamos a
comentar son muy valiosos para el conoci-
miento del nicho de clulas madre, y han con-
tribuido enormemente y lo harn ms en
el futuro a demostrar el recambio celular
en la hipfisis normal. El grupo de Rizzoti
etal. utiliza dos modelos independientes,
pero similares: el promotor de Sox2 o el pro-
motor de Sox9 dirigen la expresin de la en-
zima recombinasa inducible por tamoxifeno
CRE-ER (ratones Sox2EGFP/+ y Sox9ires-
CreERT2/+;R26REYFP/+)43. Cuando inyecta
tamoxifeno, las clulas que expresan Sox2
o Sox9 se marcan por GFP y quedan as
marcadas para observar su evolucin en el
animal a lo largo del tiempo (tracing). El
Actualizacin en Neuroendocrinologa
grupo demuestra la presencia de clulas GFP
que tien para Sox2 o Sox9 cuando se inyecta
tamoxifeno al nacer; semanas despus del
nacimiento, las clulas GFP tien para dife-
rentes hormonas o factores de transcripcin
endocrinos (hormona luteotropa, cortico-
tropa, Pit-1). Curiosamente, encuentra una
tasa excesiva de clulas gonadotropas que
son verdes, por lo que parece que el modelo
no es perfecto y que el tamoxifeno tiene la
esperable accin estrognica que se suma a
la activacin de la CRE recombinasa. Cuando
estudia el marcaje GFP en respuesta a la adre-
nalectoma o a la administracin de estradiol,
observa que las clulas Sox2 proliferan antes
de convertirse en clulas diferenciadas.
El grupo de Andoniadou etal. presenta
sus datos en el mismo nmero de la misma
revista utilizando el mimo modelo Sox2-
CRE-ER y tamoxifeno44. Y utiliza otros mo-
delos, como el promotor de S100bGFP para
corroborar los datos. Su anlisis es ms deli-
cado y demuestra que, tras la recombinacin,
primero se tie con GFP el nicho de clulas
madre, y despus, a lo largo del tiempo, nue-
ve meses despus de la inyeccin, aparecen
clulas GFP como clulas secretoras de todos
los tipos, clulas foliculoestrelladas, mientras
unas pocas todava se mantienen en el nicho
como clulas madre. En una segunda parte de
este trabajo cruza el ratn Sox2-GFP con el
de b-catenina mutada, y obtiene unos pecu-
liares tumores hipofisarios. Estos datos sern
discutidos ms abajo. En resumen, estos dos
artculos de finales de 2013 han zanjado las
discusiones sobre cules eran las verdaderas
clulas madre del nicho, claramente las GPS
dobles positivas Sox2/Sox9, y han demos-
trado que las clulas madre son reclutadas en
el recambio celular fisiolgico de la hipfisis.
Reclutamiento de clulas madre
adultas GPS del nicho hipofisario:
papel de Prop1 y el hipopituitarismo
Algunos de los conocimientos importantes en
relacin con el recambio celular hipofisario
se obtienen del estudio de pacientes con mu-
taciones inactivadoras en factores detrans
cripcin y que cursan con fenotipos de hipo
pituitarismo, o de pacientes con displasia
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
septoptica (SOD, del ingls septo-optic
displasia). Algunos de estos genes, como
Sox2, Sox3, LHX3, LHX4, HEX1, OTX2
y PITX1, estaran implicados en la correcta
migracin y concentracin de los precursores
embrionarios para formar la bolsa de Rathke
o interactuar con el hipotlamo en desarro-
llo. Los fenotipos en humanos siempre son
sindrmicos y afectan a varias estructuras
de la cara y/o el sistema nervioso central.
Por tanto, no se puede hacer una asignacin
directa de que vayan a tener un papel indis-
pensable en la conversin posnatal de clulas
madre adultas en diferenciadas. Pero el ejem-
plo de Sox2, que parece el marcador ms
estudiado de clulas madre adultas y progeni-
toras, sugiere que al menos algunos de estos
genes s lo tienen. Otros genes, como Prop1,
PIT-1 o TBX19 (TPIT), estn implicados en
un paso posterior de diferenciacin de pre-
cursores ya correctamente localizados en la
bolsa de Rathke. Se da por hecho que genes
como PIT-1 o TPIT van a ser relevantes en la
conversin final de progenitoras a secretoras
somatotropas/lactotropas/tirotropas (PIT-1)
y corticotropas (TPIT), pero se descarta
que jueguen un papel en el reclutamiento y
activacin de clulas madre GPS a clulas
progenitoras.
Un caso aparte es el gen de Prop1. Su
expresin est restringida a la hipfisis y
comienza durante el desarrollo embrionario.
Es un factor de transcripcin de la familia ho-
meobox que, en su porcin central, presenta
un dominio clsico de unin al ADN HTH
(del ingls Helix-Turn-Helix) caracterstico
de las protenas hometicas. Los pacientes
con mutaciones inactivadoras en Prop1 cur-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
san con un fenotipo de hipopituitarismo con
deficiencia combinada de hormonas (CPHD,
del ingls combined pituitary hormone de-
ficiency)4. Lo mismo sucede en los ratones
con delecin de este gen bien espontnea,
el ratn Ames, o bien el knock-out. Su loca-
lizacin tan concreta en la hipfisis genera
poca demanda y provoca que no se hayan
desarrollado anticuerpos anti-Prop1 que
funcionen de forma especfica en secciones
de parafina. Y de ah que hasta hace poco se
pensase que su nica funcin era durante la
poca embrionaria.
29
Sin embargo, las clulas madre pos-
natales del nicho GPS expresan Prop1 y su
expresin relativa decae con la edad, como
el resto de los marcadores stem conforme la
hipfisis crece y adquiere su tamao final15.
En el nicho de hipfisis adultas, Prop1 se lo-
caliza de forma extranuclear en la mayora de
las clulas y solo aparece contundentemente
nuclear en unas pocas, sugiriendo que est
marcando las clulas madre que se activan.
Hay cierta controversia sobre la cantidad de
clulas marcadas con Prop1 que hay en la
hipfisis adulta. Mientras un grupo lo en-
cuentra restringido a clulas madre GPS, otro
grupo lo detecta ah, pero tambin por la AP,
marcando las clulas progenitoras35. De nue-
vo, diferencias en el anticuerpo usado y en
la tcnica de fijacin de las hipfisis podran
explicar la controversia. Sin embargo, ambos
grupos coinciden en que Prop1 est presente
en las clulas madre de la hipfisis adulta.
Los pacientes con mutaciones de Prop1
ciertamente tienen hipopituitarismo, pero
con unas caractersticas muy especficas de
este gen: el hipopituitarismo es variable o
ausente al nacimiento, pero empeora con
la edad; el nmero de hormonas afectadas
vara, afectando sobre todo a la GH y la tiro-
tropina, y despus a las gonadotropinas, pero
pudiendo llegar incluso a la corticotropina
con los aos; y la hipfisis est presente y es
celular. Se sabe que en la resonancia mag-
ntica de los pacientes la hipfisis incluso
crece de tamao en algunos momentos para,
a continuacin, disminuir. En animales se
cree que esto es debido a una acumulacin
de clulas indiferenciadas, seguida por un
brote brusco de apoptosis, aunque no existen
pruebas contundentes de ello.
Cul es, pues, el papel de Prop1 en la
hipfisis adulta? En estudios de biologa ce-
lular con ratones, se demostr que Prop1 se
acompleja con b-catenina45. Estos complejos
reprimen el gen de Prop1, pero activan el gen
de Pit-1. Pudiera ser, pues, que Prop1 se man-
tuviese inactivo en las clulas madre GPS, y
que cuando se necesitase reclutar una clula
madre se activase de alguna forma, facilitan-
do la transicin de madre a progenitora, re-
primiendo genes stem, pero activando genes
de diferenciacin. Si fuera as, la mutacin
30
de Prop1 provocara una acumulacin de pro-
genitoras que no podran diferenciarse, y que
tendran altas posibilidades de ser conducidas
a una apoptosis masiva. Pero ello no deja de
ser una especulacin, sobre todo en humanos,
donde va a ser casi imposible realizar esta
investigacin. Deberemos esperar a que se
generen los modelos animales adecuados que
permitan eliminar Prop1 de forma regulada
en la hipfisis posnatal para poder compro-
bar el papel de este factor de transcripcin
en el nicho de clulas madre, discriminndo-
lo de su papel durante la etapa embrionaria.
Estos modelos tambin permitiran sustituir
Prop1 normal por distintos Prop1 mutados,
como aparecen en los pacientes (modelos
knock-in), para as averiguar lo que sucede
realmente en la hipfisis.
Balance de la plasia celular
en la hipfisis adulta: si hay clulas
madre fisiolgicas, debe haber
apoptosis fisiolgica
Hasta ahora se daba por supuesto que, una
vez alcanzado el tamao definitivo en la hip-
fisis adulta, el recambio celular era prctica-
mente nulo. Haba algunas etapas de la vida
en las que se aceptaba que haba proliferacin
fisiolgica, como la edad temprana posnatal,
alrededor de la pubertad, sobre todo en el
gnero femenino o durante la gestacin; y,
por supuesto, durante algunas circunstancias
fisiopatolgicas de fallo del rgano primario,
como el hipotiroidismo.
Los mecanismos aceptados hasta la apari-
cin del nicho de clulas madre adultas eran,
fundamentalmente, la entrada en prolifera-
cin de clulas terminalmente diferenciadas,
como en una regresin o vuelta atrs. Pero
haba poca evidencia de que fuese as. La
demostracin del nicho de clulas madre (v.
ms arriba) y el reclutamiento constante de
clulas madre para convertirse en diferencia-
das secretoras (v. ms arriba) reclasifica la
hipfisis en una rgano ectodrmico como
la piel o como el testculo: en una zona (el
nicho) se reservan las clulas madre; a partir
de ellas se generan progenitoras que se dividen
transitoriamente y luego se diferencian; pero
las clulas diferenciadas tienen una vida
Actualizacin en Neuroendocrinologa
limitada y mueren al cabo de su periplo vital
fisiolgico.
Pero, dnde se localizara esta muerte
celular programada en una hipfisis adulta
normal?, sera en una capa concreta de la
AP o estara dispersa al azar? Hay muy pocas
evidencias convincentes que demuestren de
forma convincente el lugar caso de que sea
en un punto en concreto y el porcentaje
de clulas secretoras que estn en un mo-
mento dado en apoptosis en una glndula.
La apoptosis es un proceso muy rpido difcil
de captar por los mtodos habituales en una
seccin de tejido parafinado. Adems, siendo
correctos, se necesitan tcnicas de doble mar-
caje para asegurar que la clula apoptsica
encontrada es una clula secretora y no de
origen mesenquimal sanguneo o estromal.
El mtodo ms usado para medir la apoptosis
es la tcnica TUNEL (terminal deoxynucleo-
tidyl transferase dUTP nick end labeling),
que marca la fragmentacin del ADN nuclear
en la apoptosis tarda. Hay otros marcado-
res, como la deteccin de caspasas activadas
mediante anticuerpos especficos, pero no
funcionan tan bien en secciones parafinadas.
Para hablar de apoptosis necesitamos
volver a hablar del receptor RET. Adems del
nicho de clulas madre, RET se expresaen
lamayor parte de las clulas somatotropas
enla hipfisis normal humana y de rata, junto
con el correceptor GFRa1. El ligando que
activa este complejo se denomina GDNF y
tambin es expresado en la AP 46,47. En un
detallado estudio molecular, se demostr
que RET funciona como un receptor de
dependencia en las somatotropas. Este es
un nuevo concepto de receptor, que implica
que la clula que lo expresa es absolutamen-
te dependiente de la presencia externa del
ligando, porque en el momento en que no
hay suficiente seal, el receptor se procesa
intracelularmente y desencadena una va
apoptsica que mata a la clula48.
Lo ms interesante es que en las clulas
secretoras de la hipfisis, la va del receptor
de dependencia est asociada a la diferencia-
cin. As, en la clula somatotropa, el proce-
samiento de RET induce una serie de cinasas
que promueven la unin de factores de trans-
cripcin al promotor de Pit-1, activando su
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
expresin 49. Esta masiva acumulacin de
Pit-1 induce el promotor de Arf, activando
su expresin. Arf bloquea el mecanismo de
destruccin de p53, estabilizando la protena
que poco a poco se acumula induciendo la
apoptosis50. Esta pathway RET/Pit-1/Arf/
p53/apoptosis no solo se demostr en ex-
perimentos de lneas celulares o cultivos
primarios, sino que se vio en modelos in vi-
vo. El ratn knock-out de RET nace con una
hiperplasia hipofisaria debido a un exceso de
clulas somatotropas49. Desafortunadamente
se muere a los pocos das de nacer por otras
complicaciones digestivas y renales, ya que
RET afecta tambin a estos rganos. En
otromodelo de hiperplasia hipofisaria en una
rata hembra adulta inyectada con estrgenos,
la inyeccin de un retrovirus que expresa-
ba RET impeda el aumento del tamao de
la hipfisis, provocando apoptosis. Esto no se
consegua con un retrovirus control.
Pero la va apoptsica tiene su correlato en
supervivencia. El ligando GDNF previene el
procesamiento intracelular de RET, lo dimeri-
za y lo activa funcionalmente, induciendo su
actividad tirosina cinasa y activando enzimas51.
Una de las enzimas activadas por GDNF/RET
es Akt, que reprime el gen de Pit-1, mantenien-
do su expresin en la clula somatotropa en
niveles compatibles con la vida49,50.
Cuando se estudiaron estas vas en la hi-
pfisis intacta de rata macho adulta joven se
observ que hacia la periferia de los lbulos
de la hipfisis existan algunas clulas tri-
ples positivas para Pit-1, Arf y TUNEL, o dobles
positivas para Arf y GH50. Justo esta zona
es la ms abundante en somatotropas y, por
tanto, en expresin de RET. Mientras tanto,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
la mayora de las somatotropas eran negativas
para Arf, pero positivas para p-RET, es decir,
el RET fosforilado con su cinasa activada por
GDNF. Esto significa, por tanto, que en la
hipfisis normal hay un pequeo pero cons-
tante nmero de clulas somatotropas que
estn muriendo por apoptosis al fallarles o
bien la cantidad de GDNF que tienen a su
alrededor, o bien su respuesta al mismo. Y, en
general, estn en la periferia de la hipfisis, lo
ms lejos posible del nicho. Estos datos estn
corroborados por datos obtenidos por otro
grupo en hipfisis de ratas hembras, donde
31
RET, adems de expresarse en somatotropas,
se expresa en unas pocas lactotropas en lahi-
pfisis normal52. Durante la gestacin o la
lactacin hay pocas clulas RET positivas que
coincidan con caspasa 3 activada (marcador
de apoptosis). Sin embargo, durante los das
despus de la retirada de los bebs, donde
se suprime la lactacin se dispara el nmero
de clulas dobles positivas RET/caspasa 3
activada. Aunque no se demuestra que estas
clulas moribundas sean lactotropas, el grupo
interpreta los datos como que el pathway de
RET/Pit-1/apoptosis tambin existe en lac-
totropas y modulara el nmero de clulas
durante la lactancia. As, un pathway inactivo
permitira la supervivencia de las lactotropas
mientras fueran necesarias, pero se activara
al final de la lactancia, disparando una muerte
programada de lactotropas.
En resumen, el pathway RET/Pit-1/Arf/
p53 apoptosis en clulas diferenciadas so-
matotropas y tambin lactotropas equilibra
funcin secretora con control del nmero de
clulas. A su vez, conecta con el nicho de c-
lulas, ya que RET se expresa tanto en clulas
madre como en las diferenciadas secretoras.
Adenomas hipofisarios: exceso
de funcin de clulas madre o fallo
delos mecanismos apoptsicos?
Los adenomas hipofisarios son tumores be-
nignos y, por tanto, no se espera que tengan
clulas madre de tipo canceroso (CSC, del
ingls cancer-stem cells) como tienen otros
tumores. Sin embargo, algunos tumores po-
dran derivarse de clulas madre reclutadas
del nicho, que, por alguna razn, hubiesen
sufrido alteraciones23. De hecho, se han des-
crito casos de acromegalia donde los tumores
coexpresan todas las hormonas de la hipfi-
sis53. Otros adenomas podran originarse en
clulas secretoras diferenciadas que alterasen
su trnsito y se resistiesen a la apoptosis fi-
siolgica, hacindose inmortales51.
Hay unos pocos trabajos que estudian la
presencia de clulas con marcadores de clu-
las madre en adenomas hipofisarios. Se ha
ba descrito que en tumores hipofisarios haba
una poblacin de clulas pequea que no
captaba marcadores nucleares fluorescentes
32
(SP, del ingls side population), caracters-
ticas que existen en clulas madre (y otras
clulas) como hemos visto ms arriba 54.
Pero un tumor est compuesto de muchos
tipos celulares y no sera sorprendente que
haya precursores endoteliales, sanguneos,
mesenquimales o inmunes.
En el trabajo de 2009 del grupo de Xu
etal. se proponen CSC en tumores hipofi-
sarios55. Se cultivan clulas de un adenoma
somatotropo y de un no funcionante en
condiciones de clulas madre, es decir, sin
suero. Con los das, las clulas crecen como
esferas que tien para Nestin y CD133, dos
marcadores muy confusos del origen de es-
tas clulas, como se ha visto ms arriba y
revisado previamente17. Observan expresin
de ARNm de OCT4 en las esferas, pero no
estudian ninguno de los otros marcadores ad-
mitidos (Sox2, Sox9, GFRa2). Cuando tratan
las esferas con un cctel de pptidos hipota-
lmicos, son capaces de detectar hormonas
secretadas al medio, pero no prueban que
las clulas que secretan hormonas vengan
delas esferas y, por tanto, sean clulas madre
que se hayan diferenciado. Finalmente, tras
amplificar las clulas varios pases lo cual
sugiere, segn los autores, una inmortalidad
caracterstica de clulas madre, inyectan
las esferas en el cerebro de ratones desnudos
y observan que forman tumores, y que en los
tumores del cultivo procedente del adenoma
somatotropo hay clulas positivas para la GH
humana. Aunque los datos son sugerentes, el
hecho de no utilizar clulas purificadas bien
para el cultivo y ms an para la inyeccin en
los ratones, y la escasa caracterizacin de las
esferas cultivadas, hace dudar de si lo que le
han crecido son clulas mesenquimales con
marcadores stem, contaminadas con algunas
clulas secretoras del adenoma. El investiga-
dor Florio ha comunicado resultados culti-
vando adenomas humanos en condiciones de
clulas madre para que hagan pituisferas56;
sin embargo, estos resultados nunca han sido
publicados en una revista cientfica. Recien-
temente, se ha demostrado un incremento de
expresin de ARN del marcador GPS GFRa2
en adenomas hipofisarios en comparacin
con la hipfisis normal, sugiriendo la presen-
cia de clulas reclutadas del nicho57.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Frente a estos pocos datos, mltiples
trabajos (revisados ms adelante en este
captulo) revelan la probable resistencia a la
muerte celular de los adenomas hipofisarios.
En estudios clsicos de los aos noventa,
usando TUNEL colorimtrico como una
nica tcnica para medir la apoptosis, se
compar la hipfisis de mujeres normales
(en 10 casos) con adenomas somatotropos
(no se indica el sexo de los pacientes) (ocho
casos). Se observ una diferencia en el ndice
apoptsico de alrededor de la mitad en los
adenomas, aunque no claramente significa-
tivo, porque el ndice apoptsico normal ya
era bastante bajo58. La apoptosis aumenta casi
cinco veces en la hipfisis de embarazadas y
posparturientas, y, como era de esperar, casi
15 veces en carcinomas hipofisarios. No se
encontraron diferencias entre distintos tipos
de adenomas, ni entre tratamiento frente a no
tratados. Estos datos se contradicen con los
previamente publicados, tambin con TUNEL,
donde se encuentra una mayor apoptosis en
adenomas secretores (por orden de mayor
a menor: tirotropos, corticotropos, somato-
tropos, lactotropos y mixtos hormona de
crecimiento/prolactina) comparados con
los no funcionantes59. Incluso otro estudio
determina que los adenomas tienen un ndice
apoptsico y de p53 medible, mientras que
en la hipfisis normal es indetectable (en dos
casos)60. El problema que reside bajo todos
estos datos es que el TUNEL en secciones de
parafina es una tcnica poco reproducible
de grupo a grupo que puede variar incluso
con el pH de la etapa de recuperacin antig-
nica, y donde, adems, la deteccin colorim-
trica es poco sensible. Usando microscopia
electrnica en combinacin con tcnicas
inmunohistoqumicas de deteccin de apop-
tosis no validadas posteriormente, se ha pu-
blicado que los somatotropinomas tratados
con bromocriptina, pero no los tratados con
octretido, tienen un ndice apoptsico mu-
cho mayor (20%) que los no tratados, cuyo
ndice apopttico es nfimo (menor del 1%)61.
De nuevo, las tcnicas empleadas permiten
sugerir, pero no demostrar rotundamente,
la ausencia de apoptosis en adenomas hipo-
fisarios. La microscopia electrnica es una
tecnologa muy til para observar detalles
 Captulo | 2 Clulas madre de la hipfisis. Implicaciones patognicas
celulares de los mecanismos apoptsicos
de las clulas hipofisarias, pero pobre como
tcnica cuantitativa, debido a la rapidez del
proceso apoptsico y la desaparicin total
de los restos de cuerpos apoptsicos al final
del mismo62.
Otros datos de nuestro grupo demuestran
la presencia del receptor RET y GDNF en los
adenomas somatotropos y la correlacin in-
versa entre GDNF (ligando de supervivencia,
que inhibe la va apoptsica del receptor de
dependencia RET) y p5347 (Daz-Rodrguez
etal., resultados en revisin). El tiempo nos
dir qu adenomas se originan a partir de
clulas madre y cules a partir de clulas
diferenciadas resistentes a la apoptosis.
Papel de las clulas madre GPS
hipofisarias en el craneofaringioma
Los craneofaringiomas son unos tumores
hipofisarios de clulas no secretoras de ca-
ractersticas peculiares que sern discutidas
en captulos ms adelante. Aqu comentare-
mos brevemente la posible relacin de es-
tos tumores con las clulas GPS del nicho.
Hay dos tipos de craneofaringiomas: ada-
mantinomatosos y papilares, con diferente
morfologa y edad de presentacin. Como
en los adamantinomatosos se demostraron
mutaciones activadoras de la b-catenina y
es un tumor caracterstico de nios, el grupo
de Gaston-Massuet etal. sobreexpres
b-catenina mutada en el exn 3 regulada por
el promotor del gen de Hes1, un factor de
transcripcin importante para el desarrollo
embrionario de la bolsa de Rathke63. Los
ratones Hesx1Cre/+;Ctnnb1+/lox(ex3) re-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
sultantes presentan desde la poca embrio-
naria grupos celulares pequeos (clusters)
que sobreexpresan b-catenina nuclear en la
bolsa de Rathke. Los clusters continan pre-
sentes tras el nacimiento. Tienen un hipopi-
tuitarismo muy marcado, ya que la hipfisis
no se desarrolla correctamente, con un bajo
contenido en GH. Pero, a partir de la quinta
semana, empiezan a tener unos tumores hi-
pofisarios agresivos que contienen en su in-
terior algunos clusters de clulas b-catenina
positivas. Demuestran la misma tincin en
craneofaringiomas adamantinomatosos de
33
pacientes humanos, por lo que consideran
que este ratn es un modelo de esta enfer-
medad. Tanto los tumores de los ratones
como los de los pacientes son positivos para
Sox9, aunque no en los clusters. Lo mismo
sucede con Sox2 negativo en los clusters,
positivo en clulas dispersas del tumor. Los
clusters de b-catenina de los tumores de los
ratones tienen los telmeros ms largos y
con microsondas demuestran la expresin
de factores mitognicos como EGF, SHH,
BMP y FGF, y de la va de Wnt como Ptch1.
Cuando hacen deteccin en los tumores, los
humanos y los de los ratones coinciden en
la expresin de estos marcadores64. Como
los clusters de b-catenina mutada eran ne-
gativos para marcadores de clulas madre,
pero el resto del tumor era positivo, el mismo
grupo ha usado otro modelo: la expresin
de la b-catenina mutada en el ratn con el
promotor de Sox2-CRE-ERT2 ya comentada
ms arriba con respecto al tracing de clulas
madre44. En unos fascinantes experimentos,
los ratones Sox2CreERT2/+;Ctnnb1lox(ex3)/
GFP presentan unos tumores hipofisarios
enormes negativos para cualquier hormona,
con clusters de b-catenina donde se observa
sobreactivacin de la va de Wnt (Shh, Wnt,
Bmp, Fgf). Pero, cuando van a observar la
fluorescencia, demuestran que los tumores
no son verdes y, por tanto, no derivan de los
agregados positivos para b-catenina, que s
son verdes. Esto abre una va de estudio en
donde los craneofaringiomas sean tumores
desencadenados no por mutacin de una
clula original, sino por mutacin de unac-
lula vecina que secreta factores sin control
y, aunque ella no prolifera ni participa en el
tumor, origina que las dems clulas generen
el tumor al responder a esos factores.
Los datos anteriores sugieren que los
craneofaringiomas humanos, bien directa-
mente bien como consecuencia de secrecin
anmala, podran derivar de clulas del ni-
cho GPS alteradas. Para ver si es cierto,
nuestro grupo realiz un estudio paralelo
de ARN, protena e inmunohistoqumica de
todos los marcadores GPS en una serie de 20
craneofaringiomas comparados con cuatro
hipfisis normales de diferentes edades16.
Observamos que los craneofaringiomas eran
34
positivos para todos los marcadores GPS
estudiados (GFRa2, GFRa3, RET, OCT4,
KLF-4, SOX2 y SOX9 y b-catenina). Pero,
aunque los marcadores stem coincidan en
las mismas zonas/clulas de secciones con-
tiguas, RET y GFRa3 no coincidan entre
ellos, contrariamente a lo que pasa en las
clulas madre GPS normales. Y, adems, pa-
saba en ambos tipos de craneofaringiomas,
a pesar de que algunos adamantinomatosos
tenan b-catenina nuclear y el resto no. Todo
esto sugiere que la falta de coexpresin de
marcadores pudiera ser causa o consecuencia
de algn proceso importante en el craneofa-
ringioma.
CONCLUSIONES. PREGUNTAS
PARA FUTURAS RESPUESTAS
En estos momentos, la glndula hipofisaria
se entiende como una glndula en lenta pero
constante renovacin celular. El nicho de
clulas madre genera nuevas clulas com-
prometidas que se incorporaran a la hipfisis.
No sabemos cmo se establece con detalle
molecular este proceso y si es diferente para
conseguir los diferentes tipos de clulas se-
cretoras finales. Necesitaremos muchos estu-
dios celulares y moleculares para entenderlo.
Tampoco sabemos cmo se regula desde
fuera de la glndula. El nicho de clulas ma-
dre hematopoytico se regula por hormonas
(p.ej., eritropoyetinas y CSF), pero tambin
por el sistema nervioso perifrico. Tendr el
hipotlamo el control absoluto del nicho de
clulas madre? Cul ser el papel del nicho
en la respuesta a situaciones de mayor re-
cambio como el hipotiroidismo, la pubertad,
el embarazo o la lactancia?
En el balance de la plasia hipofisaria, ha-
br que tener en cuenta tambin la apoptosis
fisiolgica de las clulas cuyos mecanismos
moleculares an no estn bien definidos. Por
ltimo, la contribucin o alteracin del nicho
a la patologa hipofisaria tanto por hipofun-
cin o hipopituitarismo, como por exceso
celular o adenomas deber ser resuelta. Y
esto deber incluir tanto el exceso de nue-
vas clulas (nicho) como la acumulacin de
clulas viejas (fracaso en los mecanismos
apoptsicos).
Actualizacin en Neuroendocrinologa
RESUMEN
El estudio de la organizacin celular de la
hipfisis ha tenido numerosos avances en los
ltimos cinco aos. La demostracin de un
nicho de clulas madre en la MZ conservado
en diferentes especies ha desatado el inters
sobre estas clulas y su contribucin al man-
tenimiento celular hipofisario. En paralelo, la
aceptacin de un recambio celular a partir de
clulas madre implica la existencia de meca-
nismos fisiolgicos de muerte por apoptosis
de las clulas ya maduras. Ambos mecanis-
mos se balancean para mantener la plasia
celular tras el nacimiento, y se regulan para
responder a situaciones fisiolgicas como la
pubertad o la lactancia. A su vez, las clulas
madre o los mecanismos apoptsicos pueden
estar implicados en patologas humanas por
falta o exceso de clulas, como el hipopitui-
tarismo o los tumores hipofisarios.
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Receptores de somatostatina
entumores hipofisarios
Ral Miguel Luque Huertas, Manuel Gahete Ortiz, Alejandro Ibez Costa,
JustoPastor Castao Fuentes
INTRODUCCIN
La somatostatina (SST)1 es un pptido re
gulador que ejerce un amplio espectro de
acciones en la regulacin de la neurotrans
misin y la secrecin hormonal por parte
de la hipfisis, el pncreas, el tracto gas
trointestinal y otros rganos y tejidos2. Ms
recientemente, se ha descrito un nuevo pp
tido denominado cortistatina (CORT)3, que
presenta una alta homologa estructural con
la SST y ejerce, en muchos casos, acciones
similares4. Las acciones biolgicas de la SST
y la CORT estn mediadas por una familia de
receptores de siete dominios transmembrana
acoplados a protenas G (GPCR), codificados
por cinco genes diferentes (sstr1-5)2,5. Clsi
camente, se ha considerado que estos genes
codifican seis subtipos diferentes de recep
tores (SST1-5), incluyendo una variante de
splicing del receptor SST2 denominada SST2B.
Adems, recientemente se han identificado va
riantes truncadas del receptor SST5 humano
denominadas SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5,
lo que incrementa an ms la complejidad del
sistema compuesto por la SST, la CORT y sus
receptores6. Los receptores de SST (SSTR)
se expresan en diversos tejidos, tanto norma
les como tumorales, y exhiben un complejo
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 3
patrn de coexpresin7. Es importante des
tacar que varios de estos receptores suelen
estar coexpresados en un mismo tipo celular
y que, por tanto, la respuesta celular final a
la SST o la CORT depende de la respues
ta coordinada de los receptores existentes y
dela integracin de las rutas intracelularesde
sealizacin reguladas por cada uno de ellos.
La amplia distribucin tisular y celular de
los SSTR, junto con su elevada capacidad
funcional, confiere a la SST y la CORT su
versatilidad para regular mltiples procesos
fisiolgicos relevantes. Adems, la presen
cia y, en algunos casos, la abundancia de
ciertos subtipos de SSTR en determinados
tipos de tumores sugiri la utilizacin de di
chos receptores como dianas teraputicas en
estos tumores. Sin embargo, la vida media cor
ta de los ligandos naturales y, por lo tanto, su
limitada aplicacin clnica promovieron el desa
rrollo de agonistas sintticos especficos para
algunos de los SSTR (como el octretido,
el lanretido o el pasiretido), que tienen la
capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y
la secrecin hormonal en tumores de carcter
neuroendocrino, incluidos los adenomas hi
pofisarios en los que principalmente se centra
este captulo8.
37
38
EVOLUCIN, ESTRUCTURA
YPROPIEDADES FUNCIONALES
DE LOS RECEPTORES
DE SOMATOSTATINA
Evolucin de los receptores
desomatostatina
El origen y la evolucin de los SSTR estn
profundamente marcados por los procesos
de reorganizacin genmica ocurridos du
rante los primeros estadios evolutivos de los
vertebrados9. En concreto, las tcnicas de
secuenciacin del genoma han ayudado a
determinar la existencia de dos rondas de
duplicacin gnica extensiva durante la
evolucin de los vertebrados, que originaron
dos duplicaciones genmicas ms o menos
completas (hiptesis 2R)9. En concreto, de
acuerdo con la identidad de secuencia y sus
propiedades farmacolgicas, los SSTR se
dividen en dos grupos: receptores SRIF1,
donde se incluyen SSTR2, SSTR3 y SSTR5,
y receptores SRIF2, donde se incluyen
SSTR1 y SSTR4. En este sentido, los an
lisis filogenticos de los SSTR sugieren la
existencia de una duplicacin inicial en un
hipottico gen precursor de los SSTR que
origin los genes de los receptores SRIF1 y
SRIF2 muy en el origen de la evolucin de
los vertebrados (antes de la separacin evo
lutiva entre tetrpodos y telesteos)10,11. De
acuerdo con la hiptesis 2R, un segundo paso
de duplicacin origin los genes sst1 y sst4
a partir de SRIF1, y los genes sst3 y sst2/
sst5 (que posteriormente origin los actua
les sst2 y sst5) a partir del SRIF210,11.
A pesar de este intrincado proceso evolu
tivo, las secuencias nucleotdicas y amino
acdicas de los sst estn muy conservadas
entre diferentes especies y entre los diferen
tes subtipos, siendo ms divergentes en los
dominios N- y C-terminales. Cabe destacar
que el sst ms conservado es el sst1, y el ms
divergente, el sst511. De hecho, el sst1 hu
mano exhibe un 64, 62 y 58% de homologa
con los sst2, sst3 y sst4, respectivamente,
mientras que el sst5 humano solo comparte
el 48, 47, 46 y 42% de homologa con los
sst2, sst3, sst4 y sst1, respectivamente. Esta
menor similitud del subtipo sst5 sugiere una
Actualizacin en Neuroendocrinologa
relevancia evolutiva nica de este receptor, lo
que concuerda con su implicacin en ciertos
procesos atpicos12 y la reciente identificacin
de variantes truncadas del sst5 en diferentes
especies6,13,14, y que, a su vez, incrementa la
complejidad del sistema de la SST, la CORT
y sus receptores.
Estructura y farmacologa
de los receptores de somatostatina
Los SSTR fueron caracterizados por prime
ra vez en la hipfisis15, concretamente en la
lnea celular de rata GH4C1, productora de
hormona del crecimiento (GH) y prolacti
na, y, ms tarde, la estructura de los cinco
SSTR fue caracterizada en humanos, ratones,
ratas y otras especies7. Concretamente, los
SSTR se clasifican como GPCR de clase A.
Todos los GPCR comparten una topologa
molecular comn, constituida por un ncleo
hidrfobo de siete dominios transmembrana
a-hlice (DTM) unidos por tres lazos intra
celulares y tres extracelulares; un extremo
amino-terminal expuesto al exterior celular
y un extremo carboxilo-terminal intracelular.
Para los GPCR, las regiones extracelulares
son las responsables del reconocimiento y la
unin de los ligandos, mientras que las regio
nes citoslicas y principalmente el extremo
carboxilo-terminal son las que interaccionan
con las molculas encargadas de su transpor
te, anclaje a membrana, sealizacin, inter
nalizacin, reciclaje y/o degradacin. Todos
los subtipos de SSTR clonados y descri
tos hasta la fecha (excepto los receptores
truncados SSTR5TMD4 y SSTR5TMD5)
comparten un motivo altamente conservado
(YANSCANPVLY) en el sptimo DTM,
que representa la signatura secuencial de la
familia de SSTR2,6.
En el caso de los SSTR, el motivo de
unin a ligando(s) parece estar formado por
cinco DTM (DTM3, DTM4, DTM5, DTM6
y DTM7) y el segundo lazo extracelular16.
Adems, la unin del ligando se realiza (al
igual que en la mayora de los GPCR) si
guiendo el modelo de dos pasos. En un pri
mer paso, el ligando se une con baja afinidad
a la zona ms externa del receptor y, en un
segundo paso, se desplaza al canal interno
 Captulo | 3 Receptores de somatostatina entumores hipofisarios
del receptor, donde se une con gran afinidad
a los sitios de unin al ligando17. En lo que
respecta a los ligandos naturales, tanto la SST
como la CORT exhiben similares afinida
des de unin a todos los SSTR en los lmites
de concentraciones subnanomolares. Sin
embargo, los anlogos sintticos de la SST
han sido diseados con el objetivo de unirse
preferencialmente a ciertos tipos de SSTR,
especialmente el SSTR2, debido a su pre
dominante expresin en diversas patologas
tumorales. Especficamente, el octretido y
el lanretido se unen preferencialmente al
receptor SSTR2, con moderada afinidad por
los receptores SSTR5 y SSTR3; mientras
que el pasiretido se une preferencialmente
a SSTR5, pero tambin activa los receptores
SSTR1, SSTR2 y SSTR3. En todos los casos,
la consecuencia de esta unin ligando-recep
tor es la produccin de una onda de cambios
conformacionales que alcanza los sitios de
unin intracelulares responsables de la in
teraccin con protenas G heterotrimricas18
y desencadena la activacin de una o varias
cascadas de sealizacin intracelular, como
se detallar ms adelante.
Trfico intracelular
Al igual que para otros GPCR, poco se cono
ce acerca de los mecanismos que subyacen
al trfico intracelular de exportacin de los
SSTR. Sin embargo, el trfico de los SSTR
tras la unin de su ligando (endocitosis, reci
claje y/o degradacin) ha sido estudiado pro
fusamente; inicialmente en lneas celulares
ycultivos primarios transfectados con SSTR,y
posteriormente en el ambiente nativo19. En
concreto, las primeras indicaciones in vivo
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
sobre el trfico intracelular de los SSTR en
respuesta a anlogos de la SST (octretido) se
observaron por autorradiografa ultraestruc
tural en carcinoides del tracto gastrointestinal
procedentes de pacientes sometidos a escinti
grafa preoperativa de SSTR20. Los estudios
sucesivos han demostrado que no todos los
SSTR internalizan de manera similar tras la
unin del ligando2,21. Por esta razn, y debido
a la diferente expresin de los SSTR en los
tumores, la comparacin de sus propiedades
de desensibilizacin e internalizacin tras la
39
unin del ligando puede aportar importantes
claves para el uso clnico de los anlogos de
la SST22-24. De hecho, es muy probable que
el diferente trfico intracelular de los SSTR
pueda estar involucrado en la regulacin de la
respuesta de las clulas diana a los anlogos
de SST. En concreto, el SSTR2 parece ser la
mejor opcin como diana teraputica, debido
a la desensibilizacin reducida en respuesta a
exposiciones prolongadas a anlogos de SST
y a su rpido reciclaje a membrana tras ser
internalizado25. Por el contrario, el SSTR3
parece una diana teraputica menos favora
ble, debido a su rpida internalizacin tras la
unin de ligando25.
Interaccin fsica y funcional
entrereceptores
Aunque originalmente se pens que, en ge
neral, los GPCR, y ms concretamente los
SSTR, actuaban siempre como monmeros,
actualmente se sabe que los GPCR interac
cionan para formar dmeros y estructuras
supramoleculares complejas (multmeros),
proceso que parece estar directamente asocia
do a la funcionalidad de estos receptores. De
hecho, la dimerizacin de los GPCR ocurre
de manera constitutiva en el retculo endo
plasmtico tras la sntesis de los receptores
y parece ser un requisito para su correcta
localizacin subcelular 26. Sin embargo,
aunque la dimerizacin constitutiva de estos
receptores parece estar relacionada con su
funcionalidad, no todos los GPCR exhiben
el mismo grado de dimerizacin26-28, y no se
conoce en profundidad cmo afecta esto a su
funcionalidad26,28-32.
En el caso de los SSTR, sorprende el
hecho de que dos procesos tan importantes
para su funcionalidad, como la homo- y la
heterodimerizacin, han sido relativamente
poco explorados, a pesar de que dos o ms
subtipos de SSTR suelen coexpresarse en un
mismo tipo celular, incluidos los diferen
tes tipos de adenomas hipofisarios 2,5. Se
sabe que los SSTR son capaces de formar
homo- y heterodmeros, pero no todos los
subtipos presentan la misma capacidad para
interaccionar. Puesto que el SSTR2 es el
receptor ms abundantemente expresado y
40
ampliamente distribuido2,5, ha sido el ms
estudiado. Concretamente, la dimerizacin
constitutiva del SSTR2 se ha demostrado uti
lizando una doble aproximacin que combina
tcnicas de FRET (transferencia de energa
de resonancia de Frster) y la inmunopreci
pitacin33,34. Sin embargo, esta dimerizacin
constitutiva se disocia tras la unin de su li
gando endgeno (SST)33,34. Por su parte, otro
de los receptores abundantemente expresados
a nivel hipofisario, el receptor SSTR5, pre
senta un comportamiento totalmente opuesto
al SSTR2, ya que no parece dimerizar tras su
sntesis33,34, pero s en respuesta a su ligando
natural (SST). En el caso del SSTR1, los es
tudios realizados hasta el momento (FRET,
inmunoprecipitacin y Western blot) indican
que este receptor se sintetiza en estado mono
mrico, el cual no es alterado por la presencia
de ligandos33-35. Finalmente, la capacidad de
los receptores SSTR3 y SSTR4 humanos
de formar homodmeros no ha sido explorada
an.
Por otro lado, hoy en da se sabe que dos
o ms subtipos de SSTR se suelen coexpresar
habitualmente en un tipo celular concreto
y, por esto, los eventos de heterodimeriza
cin de los SSTR (procesos por los cuales
determinados subtipos de SSTR interac
cionan para formar heterodmeros o com
plejos heteromultimricos) pueden ser de
gran relevancia. Aunque no se han estudiado
las interacciones entre todas las parejas de
SSTR, parece que estos eventos son bastante
selectivos y cruciales para su funcionalidad.
En el caso de los SSTR humanos, se ha descrito
la interaccin entre el SSTR1 y el SSTR536.
Concretamente, la sobreexpresin de am
bos receptores en lneas celulares aumenta
la afinidad por el ligando natural (SST),
adems de alterar su dinmica de internali
zacin y sus propiedades de sealizacin36.
Por su parte, la heterodimerizacin de los
receptores SSTR2 y SSTR3 de rata resulta
en la reducida funcionalidad del SSTR3 en
trminos de unin al ligando, dinmica de in
ternalizacin y propiedades de sealizacin,
mientras que la funcionalidad del SSTR2
permanece inalterada. Adems, las variantes
truncadas del receptor SSTR5 (SSTR5TMD4
y SSTR5TMD5), las cuales estn expresadas
Actualizacin en Neuroendocrinologa
en tumores hipofisarios junto con otros SSTR,
tambin parecen jugar un papel crucial y se
lectivo en los eventos de heterodimerizacin
y heteromultimerizacin entre los SSTR, ya
que, por ejemplo, el receptor SSTR5TMD4
es capaz de interaccionar fsicamente con
el receptor SSTR2 y el SSTR5, afectando
exclusivamente a la sealizacin mediada
por el receptor SSTR237,38.
Finalmente, los SSTR tambin pueden
interaccionar fsica y funcionalmente con
miembros de otras familias de receptores,
aumentando exponencialmente la comple
jidad de esta red de interacciones. En con
creto, SSTR539 y SSTR240 son capaces de
interaccionar fsicamente con el receptor de
dopamina 2 (D2), formando heterodmeros
con unas capacidades de sealizacin e
internalizacin particulares. Tambin se ha
demostrado la interaccin entre el receptor
SSTR2 y el receptor de opioides41, originan
do heterodmeros con capacidades de fos
forilacin, internalizacin y desensibilizacin
diferentes en respuesta a ligandos especficos
dirigidos a SSTR2 o al receptor de opioides.
Actividad constitutiva
de los receptores de somatostatina
independiente de ligando
Muchos GPCR presentan actividad constitu
tiva independiente de la presencia y unin de
su ligando especfico, es decir, estos GPCR
son capaces de adquirir una conformacin
activa y, por lo tanto, desencadenar la mo
dulacin de ciertas seales intracelulares,
en ausencia de un ligando selectivo42. En el
caso de los receptores SSTR cada vez existen
ms pruebas que sugieren su capacidad para
ejercer cierta actividad constitutiva, aunque
dicho proceso an no se ha demostrado in
vivo y su importancia fisiopatolgica se des
conoce hasta el momento.
En concreto, la reduccin parcial de la ex
presin de SSTR2, SSTR3 o SSTR5 en clu
las hipofisarias tumorales AtT20 productoras
de hormona corticotropa (ACTH) resulta en
una elevacin de las concentraciones basales
de adenosina monofosfato cclico (AMPc)
intracelulares y el aumento de la secrecin
de ACTH43; mientras que la sobreexpresin
 Captulo | 3 Receptores de somatostatina entumores hipofisarios
del receptor SSTR2 o SSTR5 reduce la res
puesta celular al estimulador clsico de la se
crecin de ACTH (CRH) en esta misma lnea
celular44. Por otro lado, la sobreexpresin del
receptor SSTR2 en clulas tumorales pro
ductoras de GH (clulas GC)45 o en cultivos
primarios de clulas hipofisarias46 induce una
reduccin en la produccin de GH, lo que
en conjunto sugiere una posible implicacin
fisiopatolgica de la actividad constitutiva de
los SSTR en la regulacin de la hipfisis.
RUTAS DE SEALIZACIN
REGULADAS POR LOS
RECEPTORES DE SOMATOSTATINA
Como se ha descrito antes, la unin de un
ligando, endgeno o farmacolgico, a los
diferentes subtipos de SSTR produce un
cambio conformacional en los mismos, lo
que conlleva la activacin de determinadas
protenas G heterotrimricas asociadas (sub
unidades a, b y/o g) y la posterior activacin
de un conjunto de rutas de seal especficas.
Algunas de estas rutas de seal activadas en
respuesta a ligando son comunes entre los
diferentes subtipos de SSTR (p.ej., ruta de
la AMPc, Ca2+ intracelular); sin embargo,
tambin existen rutas de seal que pueden ser
activadas exclusivamente por algn subtipo
de SSTR concreto. En este sentido, hoy en da
es bien conocido que las rutas de seal es
pecficas que son activadas por los SSTR y
la consecuencia funcional que esa activacin
provoca en un tipo celular concreto (p.ej.,
secrecin, proliferacin, etc.) no solo de
pende directamente del subtipo de receptor
activado, sino tambin de otros muchos
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
parmetros, entre los que se encuentran el
ligando concreto (endgeno [SST o CORT]
o sinttico [p.ej., octretido, pasiretido]),
la dosis del ligando y, lo que quizs sea ms
importante, del ambiente celular en el que se
encuentra, ya que se ha demostrado que la
respuesta funcional de un mismo receptor en
un tejido concreto puede ser completamente
diferente en otro tejido, etc.8,18,47,48. De he
cho, los estudios encaminados a identificar
la sealizacin de los SSTR y la funcin
concreta asociada a cada uno de los subtipos
de SSTR han sido, desde el punto de vista
41
experimental, bastante ms complicados
de lo que en principio se pensaba. Esto
ha sido debido, entre otras razones, a que,
por ejemplo, diferentes subtipos de SSTR se
encuentran generalmente coexpresados en
proporciones diferentes en un mismo tipo
celular y, por tanto, la seal predominante
que se ve activada en respuesta a un ligando
especfico depende de la distribucin celu
lar especfica de los diferentes SSTR, as como
de los elementos sealizadores (protenas
transductoras) presentes en ese tipo celular49.
Adems, tal y como se ha comentado en apar
tados anteriores: 1) los SSTR pueden formar
homo- y heterodmeros con otros receptores,
proceso generalmente muy especfico y cru
cial para sus propiedades de sealizacin y
funcionalidad37,50; 2) algunos SSTR tienen
actividad constitutiva, ya que poseen la capa
cidad de adoptar una conformacin activa sin
necesidad de ser activados por un ligando42,
y 3) la sealizacin de los SSTR puede estar
tambin regulada por procesos intracelulares
de trfico y endocitosis de receptores22. Por
todas estas razones, la determinacin de las
rutas de seal especficas que son activadas
por cada uno de los subtipos de SSTR y la
consecuencia funcional que esa activacin
provoca en diferentes tipos celulares, como
las clulas hipofisarias normales y tumora
les, ha sido un reto muy complicado para los
investigadores y, por tanto, hoy en da se dis
pone de insuficiente informacin al respecto.
En esta seccin, se describen brevemente
las rutas de seal ms conocidas que estn
asociadas a la mayora de los SSTR a nivel
hipofisario y algunas de las vas efectoras,
menos estudiadas, que pueden ser activadas
por la SST o sus anlogos en clulas hipofi
sarias normales y/o tumorales.
Canales de potasio y calcio
La funcin ms conocida de la SST y sus
anlogos a nivel hipofisario es la de inhibir
la secrecin hormonal (exocitosis vesicular)
estimulada por diferentes reguladores hipo
fisarios primarios (p.ej., hormona liberadora
de GH [GHRH], ghrelina, etc.) 51,52. En es
te sentido, hoy en da se conoce bien que
este efecto inhibidor est directamente asociado
42
a la alteracin en las concentraciones de
Ca2+ intracelular mediada por las protenas
Gai/o8,18,47. Concretamente, la SST ejerce
sus acciones inhibidoras sobre las clulas
hipofisarias mediante la apertura de canales
de K+ a los que estn acoplados todos los SSTR,
excepto al receptor SSTR3, aunque dicha
accin parece estar ms ntimamente rela
cionada, al menos en el caso de las clulas
somatotropas, con el receptor SSTR253. La
apertura de dichos canales de K+ provoca una
hiperpolarizacin de la membrana celular y
el cierre de los canales de Ca2+ sensibles a
voltaje tipo N y L, lo que se traduce en una
disminucin de las concentraciones de Ca2+
intracelular y la consecuente inhibicin de la
secrecin hormonal8,18,47.
En este sentido, cabe destacar que el
tratamiento con CORT puede ejercer tanto
efectos inhibidores como estimuladores so
bre las concentraciones de Ca2+ intracelular
en clulas hipofisarias en cultivo, lo cual po
dra estar asociado a la respuesta diferencial
que la CORT puede ejercer sobre las clulas
somatotropas y corticotropas (respuesta in
hibidora) con respecto a las lactotropas (res
puesta estimuladora)54.
Adenilato ciclasa/adenosina
monofosfato cclico
SST y sus anlogos tambin son bien co
nocidos por ser inhibidores de la actividad
basal y estimulada de la adenilato ciclasa y
de los niveles de AMPc en la hipfisis, lo
cual suele estar generalmente acompaado de
una disminucin en la liberacin hormonal,
aunque tambin, en algunos casos, de una
inhibicin en la proliferacin celular8,18,47.
En dicho efecto inhibidor de la SST sobre la
actividad adenilato ciclasa y los niveles de
AMPc parecen estar involucrados todos los
subtipos de SSTR, aunque algunos estudios
indican que el receptor dominante asociado
a dichas acciones inhibidoras de la SST y
sus anlogos es el receptor SSTR2 a travs
de la activacin de protenas Gai/o47,55,56.
Se desconoce si la reduccin de AMPc y la
inhibicin de las concentraciones de Ca2+
se llevan a cabo de manera independiente
para producir una inhibicin de la secrecin
Actualizacin en Neuroendocrinologa
hormonal hipofisaria, puesto que ambos
procesos celulares ocurren tras la unin del
ligando (SST o sus anlogos) a los SSTR y
que la activacin de ambas rutas de seal son
dependientes de protenas Gai. Adems, cabe
destacar que varios estudios han demostrado
que la SST, dependiendo de la dosis utilizada,
tambin es capaz de estimular las concen
traciones de AMPc en clulas hipofisarias
de varias especies, incluyendo primates, y
dicho efecto estimulador est asociado a un
incremento en la secrecin de GH a travs
del receptor SSTR512,56.
Fosfotirosinas fosfatasas
Mientras que los efectos inhibidores de la
SST y sus anlogos sobre los niveles de Ca2+
intracelular y de AMPc estn principalmente
asociados a la regulacin de las secreciones
hormonales hipofisarias, sus efectos inhibi
dores sobre la proliferacin celular de varios
tipos celulares endocrinos, incluidos las clu
las hipofisarias, se llevan a cabo a travs de la
activacin de una gran variedad de protenas
tirosina fosfatasa (PTP)57. Concretamente, se
ha demostrado que todos los SSTR estn aso
ciados a la activacin de las PTP; sin embargo,
a nivel hipofisario solamente se ha estudiado
con algo ms de profundidad la asociacin del
receptor SSTR2 con las PTP, siendo la fami
lia SHP-1 la que parece estar principalmente
involucrada en los efectos antiproliferativos
de la SST y sus anlogos en adenomas hipo
fisarios57,58. Adems, el efecto estimulador de
la apoptosis celular en respuesta a anlogos
y agonistas del receptor SSTR2 (octretido y
BIM23120) en adenomas productores de GH
es bloqueado en presencia de un inhibidor
de PTP59, lo que sugiere que la actividad de
las PTP asociadas a los SSTR en adenomas
hipofisarios podra no estar exclusivamente
vinculada a efectos antiproliferativos, sino
tambin a efectos de induccin de muerte
celular a travs del receptor SSTR2.
Otras rutas de sealizacin
En las secciones anteriores se han descrito
tres de las rutas de seal ms conocidas y
estudiadas asociadas a los SSTR a nivel
 Captulo | 3 Receptores de somatostatina entumores hipofisarios
hipofisario. Sin embargo, existen diversos
estudios concretos que demuestran la partici
pacin de otras rutas de seal en las acciones
hipofisarias de la SST y sus anlogos, entre
las que se incluyen las rutas fosfolipasa C/
fosftidos de inositol/protena cinasa A,
protenas cinasas activadas por mitgenos
(MAPK), xido ntrico, guanilato ciclasa/
guanosn monofosfato cclico (GMPc),
fosfatidoinositol-3-cinasa/Akt/mTOR (del
ingls mammalian target of rapamicine),
Wnt/b-catenina, NF-b/JNK/caspasas, etc.
Sin embargo, los datos sobre la relevancia
fisiolgica de estas rutas de seal sobre la
secrecin hormonal, proliferacin celular
y otros procesos celulares hipofisarios son
insuficientes, en algunos casos contradic
torios, y la mayor parte se ha enfocado casi
exclusivamente en lneas celulares tumorales
hipofisarias (p.ej., GH3, GC, AtT-20), y en
pocos casos en clulas somatotropas norma
les y tumorales en cultivo47,49,56,58,60-63.
PRESENCIA Y FISIOPATOLOGA
DELOS RECEPTORES
DE SOMATOSTATINA EN HIPFISIS
NORMALES Y ADENOMAS
HIPOFISARIOS
La adenohipfisis est compuesta principal
mente por cinco tipos celulares secretores
diferenciados y por tejido de soporte (clulas
foliculoestrelladas) (v. captulos 1 y 2), ade
ms de un abundante lecho capilar. Los cinco
tipos celulares secretores tienen un origen
comn, pero se diferencian durante el desa
rrollo embrionario hasta constituir las clulas
somatotropas que producen GH; clulas lac
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
totropas, productoras de prolactina; clulas
corticotropas, que sintetizan y procesan la
proopiomelanocortina (POMC) para generar
ACTH; clulas gonadotropas, que producen
hormona luteinizante y hormona estimulante
del folculo, y tirotropas, secretoras de tiro
tropina64.
Los adenomas hipofisarios suelen ser
neoplasmas benignos con alta capacidad de
invasin de las estructuras adyacentes origi
nados a partir de las clulas secretoras de la
hipfisis65-67. Por esta razn suelen provocar
una hipersecrecin hormonal dependiente
43
del tipo celular que lo haya originado: los
prolactinomas son los ms frecuentes 68;
los somatotropinomas provocan acromegalia,
debido, sobre todo, a la consecuente hiperse
crecin del factor similar a la insulina en res
puesta a la elevada concentracin de GH69;
los corticotropinomas causan la enfermedad
de Cushing como consecuencia de la expo
sicin a un exceso de cortisol70; los tirotropi
nomas, secretores de tirotropina, son los ms
infrecuentes71, mientras que las hiperplasias
procedentes de clulas gonadotropas suelen
originar adenomas no funcionantes (sin se
crecin hormonal excesiva)72, que pueden
sobreexpresar las subunidades b de folitro
pina y luteotropina, o, ms frecuentemente,
la subunidad a comn para estas hormonas,
aunque en raras ocasiones pueden presentar
secrecin desregulada, denominndose as
gonadotropinomas73.
Como se ha mencionado anteriormente,
la funcin ms importante que ejerce la SST
a nivel hipofisario es la inhibicin de la se
crecin hormonal, especialmente bloqueando
la exocitosis de los grnulos de secrecin74-76
a travs de la unin a sus receptores77-81. Con
cretamente, en los adenomas hipofisarios se
ha descrito abundantemente la expresin de
los SSTR; sin embargo, los resultados de las
primeras aproximaciones mediante tcnicas
de reaccin en cadena de la polimerasa con
vencional y Southern blot77,78,82-85 no fueron
demasiado claros. Afortunadamente, el uso
de la reaccin en cadena de la polimerasa
cuantitativa a tiempo real, acompaada de
tcnicas de inmunohistoqumica con anti
cuerpos especficos para cada uno de los SSTR,
ha permitido determinar con cierta precisin
el patrn de expresin de los SSTR tanto en
hipfisis normales como en los distintos tipos
de adenomas hipofisarios.
Hipfisis normales
Los estudios de expresin de SSTR llevados
a cabo en muestras disponibles de hipfi
sis normales procedentes de autopsias han
permitido descubrir que los receptores ms
abundantes son el SSTR575,79 y el SSTR286,
siendo el SSTR5 el receptor predominante,
seguido de los receptores SSTR2, SSTR1
44 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 3-1 Expresin relativa de los receptores de somatostatina (SSTR)

enhipfisis normales y adenomas hipofisarios*
SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5
Hipfisis normal + ++ + +++
Somatotropinoma + +++ + + +++
Prolactinoma +++ + + + ++
Corticotropinoma + ++ + +++
No funcionante + ++ +++ +
Tirotropinoma + +++ + +++
*Las tcnicas utilizadas para detectar la presencia y abundancia de los distintos receptores son diversas
(reaccin en cadena de la polimerasa convencional, reaccin en cadena de la polimerasa convencional
cuantitativa en tiempo real, Southern blot, inmunohistoqumica e hibridacin in situ).

y SSTR3, mientras que el receptor SSTR4 hormonas hipofisarias, especialmente de GH,

no se encuentra expresado en hipfisis de
individuos adultos, aunque s se detecta en
muestras de hipfisis fetal78. En este sentido,
cabe destacar que se han publicado multitud
de estudios que indican que existe un gran
nmero de factores, centrales y perifricos,
que son capaces de modular los niveles de
expresin de los receptores SSTR a nivel hi
pofisario en diversas especies, tanto in vitro
como in vivo (bajo condiciones fisiolgicas
normales y extremas) (tabla3-1)47,75,79.
La unin del ligando a los SSTR en las
clulas hipofisarias normales desencadena
respuestas funcionales, generalmente de
carcter inhibitorio, que tienen como conse
cuencia una alteracin en la secrecin hormo
nal1,7,8,74. En concreto, los receptores SSTR2
y SSTR5 parecen ser los responsables del
efecto inhibidor ejercido por concentraciones
altas de SST sobre las secreciones de GH,
ACTH y/o TSH12,56,87-90, aunque el SSTR1
parece tambin estar involucrado en la inhi
bicin de la secrecin de GH91,92. Adems,
algunos estudios indican que el SSTR5 es el
receptor involucrado en la inhibicin de la
SST sobre la secrecin de prolactina93,94. Por
otro lado, se ha comprobado que la CORT
tambin inhibe la secrecin de GH y ACTH,
mientras que estimula la secrecin de pro
lactina in vitro e in vivo54. Adems, diversos
estudios han demostrado que el efecto que la
SST y la CORT ejercen sobre la secrecin de
depende de su concentracin, ya que el trata
miento con dosis bajas de SST y CORT pue
de ejercer un efecto paradjico estimulador
de la secrecin de GH en diversas especies,
y que dicho efecto parece estar mediado a
travs del SSTR588,95-97.
Adenomas hipofisarios
Somatotropinomas
En los somatotropinomas, los receptores
SSTR5 y SSTR2 se encuentran abundante
mente expresados en todas las series estudia
das75-79,98-105. Dicho perfil de expresin de los
SSTR en estos tumores es similar al observa
do en hipfisis normales, posiblemente debi
do a que las clulas somatotropas constituyen
la poblacin mayoritaria en la hipfisis, pu
diendo llegar al 50%106. Sin embargo, aunque
el patrn de expresin de SSTR ms expresa
do sea muy similar entre hipfisis normales y
somatotropinomas, sus niveles cuantitativos
no lo son, puesto que se observa un aumento
significativo en los de expresin del receptor
SSTR2 y una disminucin en los niveles del
receptor SSTR1 en somatotropinomas con
respecto a hipfisis normales79, mientras que
no se observan diferencias significativas en
la expresin del receptor SSTR5. Adems,
es importante destacar que la expresin de
variantes truncadas del receptor SSTR5 tam
bin ha sido descrita en somatotropinomas6,
 Captulo | 3 Receptores de somatostatina entumores hipofisarios
en donde se observa una clara sobreexpresin
del receptor SSTR5TMD4 en comparacin
con la hipfisis normal. De forma similar, el
uso de anticuerpos especficos para los dis
tintos SSTR en somatotropinomas ha demos
trado que el 100% de estos adenomas expresa
los receptores SSTR5102 y SSTR3103, el 84%
el receptor SSTR2102, y el 79% el receptor
SSTR1107, lo que sustenta el uso de agonistas
especficos contra los receptores SSTR para
el tratamiento clnico de estos pacientes.
En concreto, el tratamiento con octretido
y lanretido reduce o normaliza las concen
traciones de GH y factor de crecimiento simi
lar a la insulina I (IGF-I), y reduce el tamao
tumoral en pacientes con acromegalia69. El
tratamiento con pasiretido, sobre todo en
la presentacin LAR (formulacin de accin
prolongada), parece ser tambin muy efecti
vo en ensayos clnicos108. Esto es consistente
con estudios in vitro, que han demostrado que
SST, octretido y pasiretido son capaces de
suprimir la secrecin de GH 99, aunque no
alteran la expresin de ARN mensajero109. En
este sentido, algunos estudios han mostrado
que SST, octretido y pasiretido ejercen
efectos comparables sobre la secrecin de
GH99, mientras que otros estudios indican
que la activacin de los receptores SSTR2
y SSTR5 usando simultneamente agonis
tas especficos contra el SSTR2 y el SSTR5
ejerce un efecto inhibitorio mayor93, lo que
sugiere que la eficacia de dichos compuestos
podra ser dependiente de la presencia y/o
niveles de expresin de los subtipos de SSTR
en las clulas de los somatotropinomas. De
hecho, recientemente se ha observado una
correlacin positiva entre la presencia y ni
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
veles de expresin del receptor SSTR2 en la
pieza tumoral y la capacidad del octretido
y del pasiretido para inhibir las concen
traciones de GH e IGF-I en pacientes con
acromegalia 110, mientras que el efecto de
ninguno de los dos anlogos se correlaciona
con la expresin del receptor SSTR599. Sin
embargo, esta correlacin est condicionada
por la presencia de otros SSTR, ya que la
presencia y niveles de expresin del receptor
SSTR5TMD4 se ha asociado con la falta de
respuesta a anlogos de SST en la reduccin
de la secrecin de GH in vivo111. Finalmente,
45
en el caso de adenomas con secrecin mixta
de GH y prolactina, se ha comprobado que
el tratamiento con agonistas especficos de
SSTR5 solos109, o en combinacin con ago
nistas de SSTR2112, inhibe la secrecin de
prolactina (tabla3-2).
Prolactinomas
Se ha comprobado que los prolactinomas
expresan receptores SSTR1, SSTR5 y
SSTR299,100,104,112,113. Sin embargo, estos tumo
res tambin poseen una alta expresin de re
ceptores de dopamina, especialmente del D2,
y por ello el tratamiento inicial de eleccin
para estos adenomas son los agonistas es
pecficos de este receptor (p.ej., cabergolina),
debido, en parte, a los resultados previos que
indican un alto porcentaje de eficacia de estos
frmacos en el control clnico de los pacientes
con prolactinomas. Sin embargo, existe un
pequeo porcentaje de prolactinomas que
son resistentes al tratamiento farmacolgico
con agonistas de dopamina, en los que se ha
observado una elevada expresin del receptor
SSTR1112, por lo que en estos casos la combi
nacin con anlogos de dopamina y SST est
en fase experimental114,115. Desafortunada
mente, la funcin precisa del receptor SSTR1
en prolactinomas sigue siendo bastante des
conocida, aunque en un estudio individual
se ha comprobado que el tratamiento con un
agonista especfico del SSTR1 in vitro no
parece inducir supresin de la secrecin de
prolactina ni de la sntesis de ADN (medida
indirecta de proliferacin celular), ni siquiera
en los adenomas con mayor expresin
del receptor SSTR1112. En este mismo estudio,
el agonista del receptor SSTR5, pero no el del
SSTR2, inhibi la secrecin de prolactina en
prolactinomas sensibles al tratamiento con
agonistas de dopamina, mientras que en el
grupo de prolactinomas resistentes ninguno
de los agonistas especficos inhibi la secre
cin de prolactina112. De acuerdo con estos
estudios, el pasiretido, pero no el octretido,
inhibe la secrecin de prolactina en prolacti
nomas99, lo que podra explicarse por la baja
expresin del receptor SSTR2 en estos adeno
mas. De hecho, se ha comprobado que la so
breexpresin de SSTR2 en cultivos primarios
de prolactinomas promueve la inhibicin de la
46 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 3-2 Algunos de los factores reguladores de la expresin

de los receptores de somatostatina (SSTR) en hipfisis
Tratamiento SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5
Reguladores endocrinos
SST14 (ms de 24 h)126,127 + /+ + + +
SST alta dosis (4 h)88 + + 0 0 +
SST baja dosis (4 h) 88
+ + 0/
GHRH88,127,128 0/+ 0/+ 0/
Ghrelina 88,127,128
0/+ 0/ 0/
Tiroxina 129
+ +
Hormonas esteroides
Estradiol (24 h)130-134 /+ + /+ +/
Testosterona (24 h)130,134 /+ + +
Progesterona (24 h)134 + 0
Dexametasona (2 h)134 + + 0
Dexametasona (ms de 24 h) 134-136
+ 0
Estado metablico alterado
Ayuno137,138 0/ 0/ 0/ 0 0/
Diabetes mellitus 137
0
Citocinas
TGF-b139 +
Activadores de rutas de sealizacin
Forscolina88 + 0/+ 0/
Activador PKC (TPA) 88
+ 0 0
Resultados derivados de estudios en lneas celulares hipofisarias y cultivos primarios de hipfisis de cerdo,
rata, ratn, pescado y babuino de distintos sexos.
+, aumento de expresin; , disminucin de expresin; 0, no hay cambios; GHRH, hormona liberadora
de la hormona de crecimiento; PKC, protena cinasa C; SST, somatostatina; TGF-b, factor de crecimiento
transformante b.
Adaptado y actualizado de Ben-Shlomo y Melmed47.

secrecin de prolactina en respuesta al octre nomas, mientras que el receptor SSTR2 se ex

tido mediada por AMPc113. Asimismo, existe
un estudio que demuestra que el octretido
y el pasiretido inhiben de forma similar la
secrecin de prolactina en adenomas mixtos
secretores de GH y prolactina99.
Corticotropinomas
Diversos estudios indican que el SSTR5 es
el receptor ms expresado en corticotropi
presa en menor medida75,80-90,103,105,116. Por el
contrario, un estudio indic que los cortico
tropinomas clnicamente silentes, caracteri
zados por una inmunohistoqumica positiva
para ACTH, pero sin presentar los sntomas
de una sobreexposicin al cortisol, presen
tan una mayor expresin de los receptores
SSTR1 y SSTR2, pero prcticamente nula
del receptor SSTR5116.
 Captulo | 3 Receptores de somatostatina entumores hipofisarios
Ensayos realizados in vitro sobre culti
vos celulares derivados de corticotropino
mas humanos y sobre la lnea corticotropa
tumoral AtT-20 han demostrado que la SST,
pero no el octretido, inhibe la secrecin de
ACTH 81,98, lo cual concuerda con la falta
de eficacia del tratamiento con octretido
y lanretido en pacientes con enfermedad
de Cushing117. Por su lado, el pasiretido es
tambin eficaz en la inhibicin de la secre
cin hormonal y la proliferacin de cultivos
celulares derivados de corticotropinomas
in vitro80, por lo que se ha sido postulado
como un tratamiento prometedor en la en
fermedad de Cushing, lo cual ha sido avalado
por los resultados preliminares obtenidos en
algunos ensayos clnicos118-120.
Adenomas no funcionantes
Los adenomas no funcionantes presentan una
expresin predominante de los receptores
SSTR3 y SSTR2, mientras que la expresin
del receptor SSTR5 suele ser nula o muy ba
ja75,86,100,116,121. Sin embargo, aunque algunos
estudios han demostrado que el tratamiento
farmacolgico de adenomas no funcionantes
con anlogos de SST podra mejorar los sn
tomas asociados al crecimiento del tamao
tumoral asociado a estos tumores72, otros es
tudios no han obtenido los mismos resulta
dos y, por tanto, actualmente no se dispone
de resultados totalmente concluyentes. Por
otro lado, los estudios in vitro indican que la
activacin de los receptores SSTR1 y SSTR2
con agonistas especficos, pero no la SST o el
agonista del receptor SSTR5, inhiben la se
crecin de la subunidad a y de cromograni
na A. Adems, el agonista del receptor SSTR1
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
induce una inhibicin de la proliferacin,
mientras que el agonista del receptor SSTR5 y
el combinado SSTR2-SSTR5 estimulan la
proliferacin celular en adenomas no funcio
nantes122. Asimismo, se ha observado una inhi
bicin de la viabilidad celular en respuesta
al pasiretido nicamente en una proporcin
de adenomas no funcionantes clasificados
por responder a la SST inhibiendo factores
angiognicos (VEGF), lo que conduce a la
idea de que el pasiretido inhibe la viabilidad
celular mediante la inhibicin de la secrecin
de VEGF86. De hecho, actualmente existe un
47
ensayo clnico abierto (NCT01283542 en
http://www.clinicaltrials.gov) para el trata
miento con pasiretido LAR como primera
aproximacin antes de la ciruga.
Tirotropinomas
Aunque debido a la infrecuencia de casos de
tirotropinomas son pocos los estudios que han
abordado su anlisis, parece que losrecep
tores ms frecuentemente expresados son
el SSTR2, 3 y SSTR5 123,124. De hecho, el
octretido se utiliza para el tratamiento de
este tipo de adenomas125, normalizando la
secrecin en el 90% de los pacientes y dis
minuyendo el tamao tumoral en el 45% de
los mismos124. Adems, ensayos realizados
in vitro sugieren que la eficacia del octretido
en la inhibicin de tirotropina podra incremen
tarse cuando se combina con cabergolina124.
CONCLUSIONES
El conjunto de los estudios revisados en esta
seccin indica claramente que en los ltimos
aos se ha logrado avanzar en el conocimien
to de la propiedades funcionales y rutas de
sealizacin asociadas a los SSTR en hip
fisis normales y adenomas hipofisarios; sin
embargo, tambin ha quedado de manifiesto,
a travs de este y otros trabajos publicados
recientemente, que an queda mucho por
descubrir acerca de los complejos mecanis
mos celulares y moleculares asociados al
sistema regulador formado por la SST, la
CORT, sus receptores y los agonistas es
pecficos a nivel hipofisario y a su relacin
con la diferenciacin, progresin y respuesta
farmacolgica de los tumores hipofisarios.
En este sentido, dada la importancia de este
sistema regulador en el tratamiento de los
adenomas hipofisarios, la neoplasia intra
craneal ms comn entre los adultos y cuya
relevancia est creciendo significativamente
por el aumento de la edad media de la po
blacin, en el futuro prximo se requerirn
estudios celulares, moleculares y funcionales
(in vitro e in vivo) ms profundos y detalla
dos en clulas derivadas directamente delos
tumores, as como el establecimiento de
modelos celulares y animales de experimen
tacin, que nos permitan conocer mejor la
48
respuesta funcional de las clulas tumorales
hipofisarias con el fin ltimo de conseguir
mejorar las aproximaciones diagnsticas y
teraputicas en estas patologas. El conjun
to de todos estos estudios y resultados, as
como el conocimiento individualizado de
los perfiles de expresin de los SSTR de las
clulas tumorales de los pacientes, permitir
obtener una informacin que puede resultar
clave para ayudar a seleccionar la terapia
personalizada ms adecuada y eficiente para
el paciente que posee un adenoma hipofisario
especfico con unas caractersticas celulares
y moleculares concretas.
AGRADECIMIENTOS
El trabajo de investigacin del grupo de
los autores est financiado mediante los
proyectos PI-0369-2012, PI-0541-2013,
BIO-139, CTS-5051 y CTS-1406 (Junta de
Andaluca), BFU2010-19300(MINECO/FE
DER), PI13/00651 y Programa Sara Borrell
CD11/00276 (Instituto de Salud Carlos III),
Ayuda Merck Serono 2013 y proyectos con
cedidos por Ipsen y Novartis. CIBERObn es
una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.
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Epidemiologa del hipopituitarismo
enel adulto
Eva Fernndez Rodrguez
INTRODUCCIN
El hipopituitarismo se define como el sn-
drome clnico resultante de la prdida de
la funcin hormonal hipofisaria1, pudiendo
estar afectada la secrecin de cualquiera
de las hormonas sintetizadas en la hipfisis
anterior (tirotropina [TSH], corticotropina
[ACTH], hormona de crecimiento [GH],
prolactina, hormona luteinizante [LH] y es-
timulante del folculo [FSH]). En sentido es-
tricto, en el hipopituitarismo tambin podra
afectarse la funcin de la hipfisis posterior
y ocasionar diabetes inspida por dficit de
arginina-vasopresina.
Cuando afecta a todos los ejes hormo-
nales hipofisarios, se denomina panhipopi-
tuitarismo.
EPIDEMIOLOGA
DEL HIPOPITUITARISMO
Existen muy pocos datos en la literatura acer-
ca de la epidemiologa del hipopituitarismo
en la poblacin general. Los primeros proce-
den de la dcada de los noventa, a partir de
dos estudios realizados con el fin de evaluar
la mortalidad en pacientes con hipopitui-
tarismo. Teniendo en cuenta los pacientes
incluidos y la poblacin a la que hacan re-
ferencia, se estim una incidencia anual de
hipopituitarismo de 8,7 y 10,3 casos por cada
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 4
milln de habitantes, respectivamente2,3. Sin
embargo, en ambos estudios se excluyeron
pacientes con hipopituitarismo asociado
con determinados procesos o condiciones
que conllevan una mayor mortalidad, lo que
limita la validez de estos resultados.
El primer estudio epidemiolgico po-
blacional en pacientes adultos con hipopi-
tuitarismo fue publicado en el ao 2001 y
realizado en una poblacin bien definida
del noroeste de Espaa. La prevalencia de
hipopituitarismo aument de 29 casos por
100.000 habitantes al inicio del estudio a 45,5
casos por 100.000 habitantes al final del mis-
mo, siendo la incidencia media anual de 4,21
casos por 100.000, constante a lo largo de los
siete aos de duracin del estudio4.
Los datos ms recientes de que dispone-
mos acerca de la epidemiologa del hipopi-
tuitarismo en los adultos proceden de un rea
geogrficamente prxima a la anterior5. Este
estudio, de carcter tambin retrospectivo, se
realiz con una metodologa similar al ante-
rior, aunque en una poblacin de referencia
de mayor tamao y abarcando un perodo de
10 aos. La prevalencia al final del perodo
de estudio y la incidencia media anual en-
contradas fueron de 37,5 y 2,07 casos por
100.000 habitantes, respectivamente. Es pro-
bable que la mayor poblacin de referencia
en este ltimo estudio proporcione datos ms
representativos de la poblacin general.
55
56 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 4-1 Frecuencia de cada dficit hormonal en pacientes

conhipopituitarismo y nmero de ejes hormonales afectados4,5
208 pacientes5 (%) 69 pacientes4 (%)
Eje deficitario
FSH/LH 80,4 87
TSH 72,2 64
ACTH 60,3 62
GH 60,3 61
Prolactina 17
Arginina-vasopresina 19,8 20
Nmero de ejes afectados
1 21,1 21
2 15,8 15
3 18,7 23
4 36,4 19
5 8,1 15
6 7
ACTH, adrenocorticotropina; FSH, hormona estimulante del folculo; GH, hormona de crecimiento;
LH,hormona luteinizante; TSH, tirotropina.

El hipopituitarismo puede presentarse a secundario a traumatismos craneales7,8 y a

cualquier edad, aunque lo ms frecuente es
que se diagnostique entre la quinta y sexta
dcadas de la vida. La edad influye en su
diagnstico y ha demostrado correlacionarse
positivamente con la incidencia y prevalen-
cia del hipopituitarismo en los pacientes
adultos4,6, siendo la mayora de los casos
diagnosticados a partir de los 40 aos5. Por
el contrario, no se ha demostrado que el
sexo juegue un papel en la epidemiologa
del hipopituitarismo en la poblacin adulta,
no existiendo diferencias en la prevalencia
e incidencia del mismo entre hombres y
mujeres4,5 (tabla4-1).
DFICITS HORMONALES
EN EL HIPOPITUITARISMO
La frecuencia de cada uno de los dficits hor-
monales hipofisarios es variable y depende,
en gran medida, de la etiologa subyacen-
te. As, en los casos de hipopituitarismo
tumores hipofisarios, el dficit de GH es el
ms prevalente9,10, detectndose en la prctica
totalidad de los pacientes estudiados. Ade-
ms, en los casos causados por destruccin
de la hipfisis, la instauracin del dficit
hormonal sigue un orden cronolgico tpico
en su aparicin, en el que el dficit de GH,
adems de ser el ms frecuente, es el ms
precoz, seguido por el dficit de FSH/LH,
TSH y, finalmente, ACTH.
Por el contrario, en los dos estudios
epidemiolgicos previamente menciona-
dos, en los que se incluyeron pacientes con
hipopituitarismo de cualquier etiologa, el
dficit de FSH y LH fue el ms prevalente. La
frecuencia de hipogonadismo fue del 80,4 y
del 87% de los pacientes, respectivamente4,5.
Del mismo modo, al evaluar por separado
los hipopituitarismos de causa tumoral, el
resultado fue similar, siendo el dficit de FSH
y LH el ms prevalente4. En la mayora de
los casos, el dficit hormonal es mltiple y
 Captulo | 4 Epidemiologa del hipopituitarismo enel adulto
afecta a varios ejes hormonales hipofisarios.
Despus del eje gonadotropo, el siguiente en
frecuencia en estar afectado es el tirotropo,
seguido del corticotropo y el somatotropo. La
afectacin de la neurohipfisis con diabetes
inspida es la menos prevalente. El porcen-
taje de afectacin de cada uno de los ejes
hormonales se representa en la tabla4-14,5.
El hallazgo de una prevalencia del dficit de
GH menor a la esperada en los dos estudios
epidemiolgicos podra estar en relacin
con una menor investigacin del dficit en
pacientes no candidatos a recibir tratamiento
sustitutivo.
El fallo de cada eje o subtipo hormonal
hipofisario tambin se evalu de forma es-
pecfica en situaciones concretas. En el
caso del de TSH, a partir de un estudio
epidemiolgico sobre disfuncin tiroidea
en la poblacin general, se ha estimado
una incidencia anual de 2,9 casos por cada
100.000 habitantes11. Para el dficit de FSH/
LH, ACTH o arginina-vasopresina no existen
datos respecto a su incidencia o prevalencia
en la poblacin, si bien la incidencia de algu-
no de estos ha sido evaluada en muestras no
representativas de la poblacin general, como
es el caso del cribado de hipogonadismo en
varones que realizaban el servicio militar12 o
la prevalencia de diabetes inspida en series
neuroquirrgicas13. En el caso de la GH, y a
diferencia de lo que ocurre en nios, en los
que existen datos de cribado neonatal y en
poblacin escolar, no existen datos acerca de
su incidencia o prevalencia en la poblacin
general adulta.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
ETIOPATOGENIA
DEL HIPOPITUITARISMO
El origen del hipopituitarismo puede ser pri-
mario, cuando el fallo en la secrecin hor-
monal est originado en la propia glndula,
o secundario, cuando es debido a ausencia de
estimulacin de los factores hipotalmicos
sobre la hipfisis, bien sea por alteracin del
propio hipotlamo o del tallo hipofisario.
La prdida de funcin hipofisaria pue-
de ser consecuencia de factores genticos
hereditarios o de lesiones adquiridas, como
57
neoplasias, procesos inflamatorios o lesio-
nes vasculares. Entre los hipopituitarismos
peditricos predominan las causas de origen
gentico, mientras que el hipopituitarismo de
origen en el adulto suele ser debido a causas
adquiridas; entre ellas, las ms frecuentes son
los adenomas hipofisarios, y su tratamiento
con ciruga y/o radioterapia (tabla4-2).
Causas adquiridas
Adenomas hipofisarios
Los adenomas hipofisarios constituyen la
neoplasia intracraneal ms frecuente, repre-
sentando el 15% de las mismas. Su prevalen-
cia en la poblacin general oscila entre los 68
y 94 casos por cada 100.000 habitantes14-16;
sin embargo, en revisiones de autopsias y de
estudios radiolgicos17, se ha detectado una
prevalencia superior (16,7%), lo que sugiere
que existe una alta proporcin de adenomas
hipofisarios con escaso significado clnico.
Los tumores hipofisarios, habitualmente
adenomas no funcionantes, constituyen la
causa ms frecuente de hipopituitarismo en
los adultos, siendo responsables del mismo
hasta en un 60% de los casos descritos 3,4.
Sin embargo, en los ltimos aos han ido
ganando ms peso otras causas no tumorales,
como el sndrome de interrupcin del tallo
hipofisario5,18 o los traumatismos craneales19.
Los mecanismos por los que los adeno-
mas hipofisarios pueden originar hipopitui-
tarismo incluyen10: a) compresin mecnica,
desestructuracin y o destruccin de las
clulas hipofisarias por la masa tumoral;
b) compresin mecnica de la vasculariza-
cin hipofisaria con necrosis isqumica de
la hipfisis, y c) aumento de la presin intra-
selar con deterioro del flujo sanguneo portal
y alteracin de la regulacin hipotalmica
sobre la hipfisis.
El tamao del adenoma es determinante
en la aparicin del hipopituitarismo, siendo
muy raro en los casos de microadenomas20.
Por el contrario, los macroadenomas (tu-
mores mayores de 1cm) suelen presentar
sntomas compresivos, fundamentalmente
dficit visual, y se asocian con dficit de al
menos un eje hormonal hipofisario en el 30%
de los casos21.
58 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 4-2 Causas de hipopituitarismo en pacientes adultos4,5

208 pacientes, ao 20135 69 pacientes, ao 20014
Causa n (%) n (%)
Causas tumorales
Tumores hipofisarios
Adenomas 95 (45,7%) 40 (58%)
No adenomas 1 (0,48%) 2 (3%)
Tumores paraselares
Craneofaringiomas 13 (6,2%) 3 (4%)
Meningiomas 5 (2,4%) 1 (1,4%)
Otros 2 (0,96%) 2 (2,8%)
Causas no tumorales
Silla turca vaca 23 (11%) 5 (7%)
Enfermedad infiltrativa 11 (5,3%) 1 (1,4%)
Apopleja hipofisaria 4 (1,9%) 4 (6%)
Sndrome de interrupcin 22 (10,5%)
del tallo hipofisario
Sndrome de Kallmann 7 (3,3%)
Traumatismo craneal 3 (1,4%)
Quiste de Rathke 1 (1,4%)
Aneurisma de la arteria 1 (1,4%)
comunicante anterior
Idioptica 22 (10,5%) 8 (11%)

Lesiones y/o tumores de la regin selar
y paraselar
Otras lesiones o tumores de la regin selar
y paraselar pueden comprometer la funcin
hipofisaria. Entre estas lesiones, la ms fre-
cuente es el quiste de la bolsa de Rathke, que
se origina como consecuencia de una oblite-
racin incompleta de la misma y representa el
3% de las lesiones selares con efecto masa22.
Puede ser asintomtico o cursar con sntomas
locales, como cefalea o alteraciones visuales,
y con hipopituitarismo y/o diabetes inspida
hasta en el 80% de los casos23.
Los craneofaringiomas son las neoplasias
paraselares ms frecuentes, representando
el 3% de las neoplasias intracraneales y el
10% en el caso de los nios. Derivan de re-
siduos escamosos de la bolsa de Rathke. La
mayora de los craneofaringiomas son ex-
traselares,de gran tamao e invasivos, presen-
tando sintomatologa compresiva local desde
el momento del diagnstico24. El 90% de los
casos se asocia al menos a un dficit hormonal
hipofisario. Suele acompaarse de dficit de
arginina-vasopresina (el ms frecuente y pre-
coz), de GH y, en menor medida, de FSH/LH.
Otras lesiones paraselares menos fre-
cuentes que pueden ocasionar hipopituitaris-
mo son los quistes aracnoideos, los tumores
de clulas granulosas, los cordomas, los
meningiomas y los gliomas hipofisarios.
Tratamiento con ciruga y radioterapia
La ciruga hipofisaria puede empeorar o me-
jorar la funcionalidad hipofisaria dependiendo
del tamao tumoral, la invasin de estructuras
 Captulo | 4 Epidemiologa del hipopituitarismo enel adulto
adyacentes, el tiempo de evolucin de la
lesin y la destreza del neurocirujano10,25,26.
En un 5% de los pacientes intervenidos se
desarrollan nuevos dficits hormonales tras
la ciruga, siendo ms frecuente este hecho
cuanto mayor es el tamao tumoral. Del mis-
mo modo, la funcionalidad hipofisaria puede
recuperarse tras la ciruga aproximadamente
en la mitad de los pacientes25,27,28, siendo ms
frecuente la recuperacin cuanto ms joven
es el paciente y en ausencia de complicaciones
intraoperatorias28. La prevalencia de diabetes
inspida posquirrgica permanente oscila en-
tre el 8,6 y el 32%, y la prevalencia de hipo-
pituitarismo anterior entre el 3,5 y el 12%29,30.
El riesgo de desarrollar hipopituitarismo
tras radioterapia est ntimamente relaciona-
do con la dosis de radiacin, la duracin del
tratamiento y el tiempo transcurrido desde
la radioterapia. Una dosis de 50Gy provoca
algn grado de hipopituitarismo hasta en
el 65% de los pacientes, en la mayora de
los casos en los primeros 10 aos tras la
radioterapia, aunque pueden aparecen dfi-
cits hormonales hasta 25 aos despus de la
misma31,32.
El eje somatotropo es el ms sensible a
los efectos de la radiacin y, por tanto, el ms
frecuente y precoz, aunque puede afectarse
cualquiera de los ejes.
Respecto a la tcnica empleada, la ra-
diociruga parece afectar en menor medida
la funcin hormonal hipofisaria que la ra-
dioterapia convencional, aunque es preciso
el estudio a largo plazo de esta tcnica para
valorar su impacto real.
Causas traumticas
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
En los ltimos aos, se ha visto un inters
creciente en la relacin entre los traumatis-
mos craneoenceflicos y la probabilidad
de desarrollar insuficiencia hipofisaria. La
prevalencia de hipopituitarismo tras un trau-
matismo craneoenceflico es muy variable
en los trabajos publicados, oscilando entre
el 15 y el 90%7,19,33, siendo los ejes hormo-
nales afectados con mayor frecuencia el
somatotropo, seguido del gonadotropo34,35.
Un metaanlisis ms reciente, que incluy
ms de 1.000 pacientes con traumatismo
craneoenceflico previo, evidenci que la
59
prevalencia de insuficiencia adenohipofisaria
fue del 27,5%19. La variabilidad encontrada
entre los diferentes estudios puede ser ex-
plicada por la heterogeneidad en la metodo-
loga de los estudios publicados, al variar el
intervalo de tiempo entre el traumatismo y la
evaluacin hipofisaria, la gravedad variable
del traumatismo de los pacientes incluidos y
las pruebas empleadas para el diagnstico36.
Los mecanismos por los que un trauma-
tismo craneal causa hipopituitarismo no son
del todo bien conocidos. Se han propuesto
tres teoras patognicas: a) dao vascular,
tanto por hipoperfusin como por seccin
del tallo hipofisario37; b) dao directo sobre
la hipfisis, con necrosis o destruccin de la
misma38, del tallo hipofisario o de los ncleos
hipotalmicos, y c) causa autoinmunitaria
debida a la demostracin de la existencia de
anticuerpos antihipofisarios incluso hasta tres
aos despus del evento traumtico39.
Silla turca vaca
Puede ser de origen primario, por una debi-
lidad congnita del diafragma selar sin otra
causa evidente, o bien de origen secundario
a un infarto o necrosis silente de un tumor
hipofisario previamente no diagnosticado40.
Suele ser un hallazgo radiolgico sin gran
repercusin clnica, aunque, si existe atrofia
o compresin de ms del 90% del tejido hi-
pofisario, puede cursar con hipopituitarismo.
Enfermedades inflamatorias
oinfiltrativas de la hipfisis
Las hipofisitis son trastornos inflamatorios de
origen autoinmunitario caracterizados por in-
filtrados hipofisarios de linfocitos (hipofisitis
linfoctica, la ms frecuente)41, de histiocitos
y clulas gigantes multinucleadas (hipofisi-
tis granulomatosa)42 o de macrfagos (hipofisitis
xantomatosa)43. En el 50% de los casos de
hipofisitis existe hipopituitarismo, siendo el
dficit de ACTH el ms frecuente, seguido
del dficit de TSH, el dficit de FSH/LH y,
por ltimo, el dficit de GH y de prolactina,
a diferencia de lo que suele ocurrir en los tu-
mores hipofisarios41. En un 20% de los casos
se presenta con diabetes inspida, causada por
la infiltracin de la neurohipfisis o del tallo
hipofisario (fig.4-1A y B).
60 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 4-1 Corte coronal (A) y corte sagital (B) de resonancia magntica en los que se observa un engrosamiento
del tallo hipofisario y aumento difuso de la hipfisis anterior en un paciente con hipofisitis linfoctica. Corte coronal
(C) y corte sagital (D) de resonancia magntica en los que se observa una hipoplasia de la adenohipfisis, ausencia
del tallo hipofisario y neurohipfisis ectpica.

Inflamaciones crnicas, como la tuber- aislados de infiltracin del tallo hipofisario

culosis44 y la sfilis terciaria45, o infiltrativas,
como la sarcoidosis46 y la histiocitosis de
clulas de Langerhans o histiocitosis X47,
pueden producir grados variables de hipopi-
tuitarismo anterior y/o diabetes inspida. La
hemocromatosis suele cursar con hipogona-
dismo hipogonadotropo cuando el depsito de
hierro se produce en las clulas hipofisarias
gonadotropas48. Las metstasis hipofisarias49,
inhabituales y generalmente secundarias a
carcinoma de pulmn, mama y colon, son
ms frecuentes en la neurohipfisis debido a
su vascularizacin sistmica. Suelen acom-
paarse de diabetes inspida, aunque en casos
puede coexistir insuficiencia adenohipofisaria.
Causas vasculares
Los episodios vasculares intrahipofisarios
agudos pueden ocurrir de forma espontnea
en un adenoma preexistente, en el perodo
posparto (sndrome de Sheehan) o en aso-
ciacin con enfermedades sistmicas como
la diabetes mellitus, la hipertensin arterial o
determinadas enfermedades hematolgicas50.
La apopleja hipofisaria es una urgencia
endocrinolgica y se caracteriza clnicamente
por cefalea intensa, defectos visuales con
oftalmopleja y disminucin del nivel de
 Captulo | 4 Epidemiologa del hipopituitarismo enel adulto
conciencia, que en los casos ms graves pue-
de requerir tratamiento quirrgico urgente. El
hipopituitarismo posterior a los cuadros de
apopleja hipofisaria es muy habitual. La pre-
valencia de cada dficit oscila entre las series
estudiadas, siendo la prevalencia reportada
para el dficit de ACTH del 40 al 82%, para el
dficit de TSH del 54 al 89%, para el dficit
de FSH/LH del 64 al 79%, para el dficit de
arginina-vasopresina del 8 al 11%51,52, y para
el dficit de GH del 84% de los casos53.
Causas genticas
Las causas genticas son globalmente me-
nos frecuentes que las adquiridas, y pueden
afectar a distintas etapas del desarrollo del
hipotlamo o de la hipfisis. Suelen acom-
paarse de hipopituitarismo de inicio en la
infancia, persistiendo en la edad adulta.
Sndromes genticos hereditarios
El sndrome de Kallmann, causado por una
mutacin en el gen KAL, se caracteriza por
agenesia o hipoplasia del nervio olfatorio con
anosmia o hiposmia, asociada o no a otras ma-
nifestaciones, como atrofia ptica y ceguera,
sordera, agenesia renal y trastornos del movi-
miento. Desde el punto de vista hormonal, se
asocia a un trastorno en la sntesis de GnRH,
resultando en hipogonadismo hipogonado-
tropo permanente54, excepto en la variante
de Bauman, donde la secrecin de FSH/LH
puede restablecerse55. Representa un 3% de
los casos de hipopituitarismo en los adultos.
El sndrome de Prader-Willi56 y el sn-
drome de Laurence-Moon-Bield57, menos
frecuentes, se asocian con hipogonadismo
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
hipogonadotropo por una disminucin en
la secrecin de GnRH asociado a manifes-
taciones o alteraciones del desarrollo.
Mutaciones en genes que codifican
factores de transcripcin necesarios
para el desarrollo de la hipfisis
Los defectos en el desarrollo anatmico y
funcional del hipotlamo y la hipfisis pue-
den deberse a la presencia de mutaciones en
los genes que codifican los factores de trans-
cripcin necesarios para el desarrollo hipofi-
sario. Las mutaciones en genes que codifican
61
factores de transcripcin de expresin ms
precoz durante el desarrollo hipofisario, como
Lhx3, Lhx4 y Hesx1, se asocian a alteraciones
anatmicas hipofisarias y con frecuencia a
otros niveles del sistema nervioso central, as
como a dficits hormonales. Por el contrario,
las mutaciones en los genes que codifican los
factores de transcripcin de expresin ms
tarda, como Prop1, Pou1f1 (Pit-1) y T-Pit,
implicados en la diferenciacin celular, se
asocian fundamentalmente con hipopituita-
rismo sin alteracin anatmica (tabla4-3).
Mutaciones en genes
de expresin tarda
El 50% de los casos de hipopituitarismo
congnito se relaciona con mutaciones en
Prop1. La mutacin descrita con mayor
frecuencia, responsable de ms de la mitad
de los casos descritos, es la delecin de dos
pares de bases en la posicin 296 del exn 2
(301-302delAG)58. Los pacientes con mu-
taciones en Prop1 cursan con dficit de las
lneas hormonales dependientes de Pou1f1 y
de Gata-2, cursando, por tanto, con dficit de
GH, PRL, TSH, FSH/LH y, ms tardamente,
con dficit de ACTH59,60. Morfolgicamente, la
hipfisis es de tamao normal o hipoplsica,
y la neurohipfisis est localizada correcta-
mente. Sin embargo, se han descrito algunos
casos con aumento del tamao de la hipfisis
anterior61,62.
Las mutaciones en Pou1f1 se asocian con
una hipfisis anterior normal o disminuida de
tamao, sin otras anormalidades extrahipofi-
sarias. Suelen diagnosticarse precozmente de
hipopituitarismo mltiple, siendo caracters-
tico el dficit de GH, TSH y prolactina59.
Las mutaciones en T-Pit se asocian con
hipoplasia de la adenohipfisis e hipocorti-
solismo precoz, al bloquear la diferenciacin
de las clulas corticotropas63.
Mutaciones en genes de expresin
precoz
El grado de hipopituitarismo que asocian las
mutaciones en estos genes es muy variable,
desde un dficit asilado de GH hasta un pan-
hipopituitarismo, salvo en las mutaciones de
Lhx3, que respeta tpicamente el eje cortico-
tropo64. Adems, mutaciones en estos genes se
62 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 4-3 Sndromes clnicos asociados con las mutaciones en los factores
de transcripcin hipofisarios ms frecuentes
Gen Dficit hormonal Fenotipo Herencia
Prop1 GH, TSH, LH/FSH, AH normal, pequea o alargada Recesiva
prolactina, ACTH
Pou1f1 GH, TSH, prolactina AH normal o pequea Recesiva
Dominante
Hesx1 Variable Displasia septoptica, AH pequea, Recesiva
NHE Dominante
Lhx3 GH, TSH, FSH/LH, Cuello corto, rigidez cervical, limitacin Recesiva
prolactina de la rotacin, retraso mental, AH
pequea, normal o aumentada
Lhx4 GH, TSH, ACTH AH pequea, NHE, malformaciones Dominante
dela lnea media
Otx2 Variable Retraso mental, anoftalma o micro De novo
oftalma bilateral, AH pequea, NHE,
anormalidad del cuerpo calloso,
dificultad de aprendizaje, atresia del
esfago, sordera neurosensorial
Pitx2 GH, TSH, FSH/LH Anomalas oculares, hipoplasia dental, Dominante
malformaciones cerebrales
T-Pit ACTH AH hipoplsica Recesiva
Gli2 Variable Holoprosencefalia, polidactilia, incisivo De novo
central nico, agenesia parcial del
cuerpo calloso, NHE
Sox3 Variable AH hipoplsica, NHE, retraso mental, Ligada al
malformaciones oculares cromosoma X
ACTH, adrenocorticotropina; AH, adenohipfisis; FSH, hormona estimulante del folculo; GH, hormona
decrecimiento; LH, hormona luteinizante; NHE, neurohipfisis ectpica; TSH, tirotropina.

han relacionado de forma especfica con de- hormona liberadora de GH (GHRH)65 o en el

terminados sndromes clnicos (v. tabla4-3).
A nivel anatmico se han descrito cam-
bios en la morfologa de la hipfisis con
aplasia o hipoplasia de la misma, asociada
o no con ausencia del tallo hipofisario y
neurohipfisis localizada de forma ectpica.
Mutaciones en genes que codifican
receptores y/u hormonas hipofisarias
El hipopituitarismo puede ser debido a mu-
taciones en los genes que codifican diversos
receptores de hormonas hipotalmicas o
hipofisarias. Son cuadros que cursan ha-
bitualmente con afectacin de un solo eje
hormonal. As, la mutacin en el receptor de
receptor de GH66 dar lugar, respectivamente,
a un dficit de GH o a una resistencia a la
GH. Las mutaciones en el receptor de GnRH
provocarn dficit de FSH y LH e hipogona-
dismo67. Las mutaciones inactivadoras del
receptor de TSH ocasionan un hipotiroidismo
por resistencia a la TSH68. Se han descrito
tambin mutaciones en la subunidades b de
las molculas de TSH69, LH o FSH70, con el
dficit hormonal consiguiente.
Estas mutaciones suelen asociarse a
hipoplasia hipofisaria, posiblemente por
la ausencia de estimulacin de los factores
hipotalmicos sobre las clulas hipofisarias.
Todas ellas se heredan de forma autosmica
 Captulo | 4 Epidemiologa del hipopituitarismo enel adulto
recesiva, con excepcin de las mutaciones en
el receptor de GH, en las que se han descrito
casos de herencia autosmica y ligada al sexo.
Sndrome de interrupcin del tallo
hipofisario
Se caracteriza por grados variables de hi-
popituitarismo congnito asociado con
determinadas alteraciones del desarrollo
del rea selar, entre las que se incluyen el
adelgazamiento o la ausencia completa del
tallo hipofisario, la aplasia o hipoplasia de
la hipfisis anterior y la localizacin de la
neurohipfisis de forma ectpica, pudiendo
estar situada en cualquier punto del trayecto
del tallo hipofisario, habitualmente en la base
del hipotlamo (fig.4-1C y D)71.
El sndrome de interrupcin del tallo
hipofisario es la etiologa subyacente del
10,5% de los casos de hipopituitarismo en
los adultos (v. tabla4-2)5. Por el contrario, la
prevalencia de estas manifestaciones en los
nios con hipopituitarismo es desconocida.
La generalizacin del uso de la resonancia
magntica en el diagnstico de la patologa
hipotlamo-hipofisaria permiti la identifi-
cacin de los primeros casos en pacientes
con hipopituitarismo previamente conside-
rado como idioptico71. As, entre este tipo
de pacientes, la prevalencia de sndrome de
interrupcin de tallo hipofisario fue del 37 al
70% en las series peditricas72-74 y del 76,4%
en los pacientes adultos75, siendo ms alta en
los casos de dficits hormonales mltiples76.
Las manifestaciones clnicas dependen
del dficit hormonal presente y de la edad
en la que se instaura77. El grado de hipopi-
tuitarismo es variable y se caracteriza por ser
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
progresivo, desarrollndose nuevos dficits a
lo largo del seguimiento. El dficit de GH es
el ms precoz y el ms frecuente, asociando
a menudo otros dficits hormonales, y en casi
la mitad de los casos existe un panhipopitui-
tarismo18. Si bien en la mayora de los casos
el inicio es en la infancia, se han descrito
casos en que se establece en la edad adulta,
incluido el dficit de GH, una vez finalizado
el crecimiento longitudinal con xito de
acuerdo con la talla diana familiar78.
Los mecanismos etiopatognicos in-
volucrados en el desarrollo del sndrome
63
de interrupcin del tallo hipofisario no son
bien conocidos, habindose propuesto dos
hiptesis, congnita y traumtica. La hip-
tesis congnita se basa en la descripcin de
casos familiares y de casos asociados a otras
malformaciones del desarrollo del sistema
nervioso central, como la malformacin de
Chiari tipo 1 o la displasia septoptica, lo
cual apoyara la posibilidad de que el sn-
drome de interrupcin del tallo hipofisario
fuera consecuencia de un defecto en el de-
sarrollo prenatal. En este contexto, y como
ya se ha comentado, las mutaciones en los
genes Hesx1, Lhx4, Lhx3 y Otx2 y, en menor
medida, T-Pit, Prop1 y Pou1f179,80 pueden dar
lugar a los cambios anatmicos y/o funciona-
les que caracterizan a este sndrome.
La hiptesis traumtica se basa en la alta
incidencia de disgenesia del tallo hipofisario
descrita en nios nacidos tras un parto com-
plicado con sufrimiento fetal durante el mis-
mo o asfixia perinatal, e incluso tras partos en
presentacin podlica81. Segn esta teora, la
disgenesia del tallo hipofisario se producira
a causa de una interrupcin mecnica o is-
qumica del tallo hipofisario durante el parto,
representando una forma de dao cerebral
traumtico neonatal82.
Causas idiopticas
El desarrollo y la utilizacin de estudios de
imagen ms sensibles y la identificacin por
tcnicas de biologa molecular de nuevas
mutaciones relacionadas con disfuncin
hipofisaria han disminuido los hipopituita-
rismos considerados como idiopticos. Aun
as, aproximadamente un 10% de los casos
de hipopituitarismo3,4, ya sean con dficit
hormonal aislado o mltiple, siguen siendo
identificados como idiopticos.
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Dficit de hormona de crecimiento
enla poca de transicin y en el adulto
Cristina lvarez-Escol, Jersy Crdenas Salas, Carmen Fajardo Montaana
INTRODUCCIN
El principal efecto del tratamiento con hor-
mona de crecimiento (GH) en el nio es el
crecimiento lineal; por tanto, el principal
objetivo del tratamiento sustitutivo en los
nios con dficit de GH (GHD) es alcanzar
la talla adulta dentro de los lmites de su talla
diana gentica. Sin embargo, la GH juega
tambin un papel clave en la regulacin de la
composicin corporal y en el metabolismo, y
su deficiencia en la vida adulta se ha asocia-
do con reduccin en la masa magra y en la
densidad mineral sea (DMO), aumento de
la grasa visceral, un perfil lipdico alterado,
disminucin de la fuerza muscular, riesgo
cardiovascular y deterioro de la calidad de
vida1. Estos efectos de GH se han conside-
rado de tanta importancia para la homeos-
tasis corporal como para realizar tratamiento
sustitutivo con ella a lo largo de la vida en
aquellos casos en los que exista deficiencia
ms all de la etapa de crecimiento2.
TRATAMIENTO CON HORMONA
DE CRECIMIENTO DURANTE
LAETAPA DE TRANSICIN
A pesar de los avances en el conocimiento del
tratamiento con GH, una vez que se ha pro-
ducido el cese del crecimiento existe un gran
debate prcticamente en todos los aspectos
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 5
del mismo. En concreto, el uso de GH durante
el perodo de transicin es probablemente uno
de los puntos ms controvertidos. Sin embar-
go, en la actualidad existe un inters creciente
en determinar: a) la evolucin de la madura-
cin tisular en los adolescentes deficitarios y
los sanos; b) las posibles consecuencias de
la interrupcin del tratamiento o perodo
devacaciones, y c) el efecto, si existiera, de
la sustitucin con GH en la morbilidad por
fracturas y la enfermedad cardiovascular.
Probablemente, solo el seguimiento a largo
plazo en estudios prospectivos podra dar res-
puesta a estos interrogantes3.
Se entiende por perodo de transicin de
nio a adulto una etapa de cambios fsicos
y psicolgicos que, de forma arbitraria, se
extiende desde el final de la pubertad hasta
que la maduracin adulta se completa. Com-
prende, habitualmente, los seis a siete aos
posteriores al momento en el que el nio
adquiere la talla adulta4.
Una segunda definicin de transicin des-
de un punto de vista organizativo sera la de
un movimiento asistencial planificado que
tiene por objeto la transferencia de adoles-
centes con enfermedades crnicas desde
unidades asistenciales peditricas a unidades
de adultos. Es un proceso educativo y tera-
putico, no exclusivamente administrativo5.
El crecimiento longitudinal se considera
terminado cuando la velocidad de crecimiento
67
68
es menor a 1,5-2,5cm/ao y/o la maduracin
sea es del 97 al 98%. Estos objetivos suelen
alcanzarse con una edad sea de 14 a 15 aos
en las nias y de 16 a 17 aos en los nios. En
esta situacin solo se conserva una pequea
capacidad de crecimiento longitudinal resi-
dual. Sin embargo, la maduracin corporal,
masa magra, grasa y DMO no son an com-
pletas, pudiendo, en algn caso, demorarse
hasta casi los 30 aos. En general, se acepta
que3:
El pico de masa sea se alcanza entre los
20 y los 25 aos.
La masa muscular aumenta incluso hasta
ms all de los 20 aos en los varones y
hasta los 14 en las mujeres.
La masa grasa aumenta incluso hasta ms
all de los 20 aos en las mujeres y hasta
el final de la pubertad en los hombres.
Es decir, tras la finalizacin de la puber-
tad, las mujeres ganan masa grasa y los
hombres masa muscular.
Si comparamos grupos equivalentes de
deficitarios de GH, por un lado los deficita-
rios de inicio en la edad adulta (AO, adult
onset) nunca tratados, y por otro los defi-
citarios de inicio en la infancia (CO, child
onset) adecuadamente tratados hasta el final
del crecimiento longitudinal, se observa que
los CO tienen: una talla menor (1 desviacin
estndar [DS]), un ndice de masa corporal
(IMC) ms bajo y un 80% de la masa ma-
gra respecto a los AO, y concentraciones de
factor de crecimiento similar a la insulina
tipo I (IGF-I) y de la protena 3 de unin al
factor de crecimiento similar a la insulina
(IGFBP3) de tres o cuatro DS por debajo
delos AO. Es decir, para un dficit similarde
GH hay diferencias importantes entre CO y
AO que pueden deberse a la limitacin de
la maduracin corporal adulta por GHD no
tratado durante el perodo de transicin. As,
la retirada del tratamiento con GH en nios
deficitarios al final del crecimiento longitudi-
nal se acompaa de: a) disminucin de fuerza
y de masa muscular; b) aumento de grasa
corporal, fundamentalmente abdominal;
c) detencin o retroceso en la ganancia de
masa muscular y de la DMO, con disminucin
de marcadores de formacin sea, y d) de-
Actualizacin en Neuroendocrinologa
terioro del perfil lipdico y previsiblemente
de la aparicin de las caractersticas tpicas
del GHD del adulto que podran llevar a un
aumento del riesgo cardiovascular3,4,6,7.
En la mayora de los estudios, el trata-
miento con GH durante la etapa de transicin
aumenta la masa magra y reduce la masa
grasa, especialmente en hombres, con datos
todava conflictivos sobre la relacin dosis-
respuesta1,8-12. Sin embargo, se obtuvieron
resultados similares cuando el tratamiento
con GH se reanud tras perodos variables
sin tratamiento.
En lo que se refiere al perfil lipdico,
se ha observado en diversos estudios un
deterioro en el mismo en adolescentes tras
discontinuar el tratamiento, con un aumento
del colesterol LDL y una disminucin del
HDL, y los autores de los mismos proponen
su continuacin para evitar estas alteraciones
metablicas9,11,13-15.
Adems, el GHD en esta etapa puede
provocar una reduccin en la DMO, con
aumento del riesgo de osteoporosis y fractu-
ras10,11,13,16-19. Shalet, en 2006, propuso con-
tinuar con el tratamiento, sin retirada, para
permitir alcanzar el pico de masa sea19.
Existe una evidencia moderada de que la
sensibilidad a la insulina aumenta tras sus-
pender el tratamiento con GH, mientras que
no se han observado cambios en las concen-
traciones de glucosa basal en los sujetos que
siguen con tratamiento8,10,12.
Muchos de estos datos fueron cuestiona-
dos por los resultados del estudio de Mauras
etal. en 2005, en el que incluy a 50 adoles-
centes CO-GHD que fueron aleatorizados
para recibir GH o placebo durante dos aos
sin encontrar diferencias en la composicin
corporal, metabolismo de los lpidos ni de la
glucosa, funcin cardaca, fuerza muscular ni
calidad de vida20. Tampoco Carroll etal. en-
contraron cambios en el metabolismo lipdico.
Probablemente, el hecho de que este estudio
incluyera un alto porcentaje de pacientes con
dficit de GH idioptico o aislado (IGHD), a
diferencia de otros estudios previos, podra
explicar la falta de efectos metablicos indu-
cida por el tratamiento con GH1.
Existen, por tanto, datos contradictorios
sobre la necesidad de continuar el tratamiento
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin
durante esta etapa sin interrupcin. La mayora
de los autores sugiere que el no discontinuarlo
podra prevenir las alteraciones metablicas
y el deterioro en la composicin corporal.
Sin embargo, el impacto del tratamiento con
GH en la calidad de vida y el bienestar psico-
social en esta etapa no est bien establecido1.
Reevaluacin de los pacientes
conde dficit de hormona
de crecimiento de inicio en la infancia
Hay que tener en cuenta que dos tercios de
los nios con GHD muestran una respuesta
normal cuando son reevaluados al final del
crecimiento21-23. Se deben reevaluar todos
los casos de GHD, a excepcin de las indica-
ciones peditricas de tratamiento con GH en
nios no deficitarios de GH (p.ej., con sn-
drome de Turner)24, ya que en estos casos el
tratamiento posterior al cese del crecimiento
no est indicado.
El responsable de la reevaluacin debe
definirse, y lo ideal sera que la valoracin se
realizara conjuntamente entre el endocrinlo-
go peditrico y el de adultos. Como esto no
es factible en la mayora de los casos, parece
lgico que una vez alcanzada la talla final sea
el facultativo que est atendiendo al paciente
cuando este alcance su talla final (edad sea,
velocidad de crecimiento) quien inicie la
reevaluacin3. El momento indicado para la re
evaluacin es al final del perodo de crecimien-
to longitudinal (definido con anterioridad).
Respecto a cmo realizar esta evaluacin,
existen varias propuestas publicadas en la
literatura. Existe acuerdo en que el intervalo
sin tratamiento no debe ser inferior a un mes
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
(y hasta tres meses), y que el resto de los dfi-
cits hormonales deben estar corregidos. Debe
considerarse el efecto de los estrgenos por
va oral en las concentraciones de IGF-I, si
bien su influencia en el diagnstico de GHD
persistente no ha sido evaluada3.
Las concentraciones de GH vuelven a su
situacin basal tras la suspensin del trata-
miento en alrededor de una semana; sin embar-
go, las de IGF-I, IGFBP3 y la subunidad cido
lbil pueden tardar entre seis y 12 meses22,25.
Adems del eje somatotropo y, por tanto,
la necesidad de continuar el tratamiento con
69
GH, se debe reevaluar el resto de los ejes y
tener en cuenta la influencia de la suspensin
de GH sobre la dosis de otros tratamientos.
El diagnstico de hipogonadismo hipogo-
nadotropo puede ser difcil por el retraso
de la edad sea y las dificultades habituales
en el diagnstico diferencial entre pubertad
retrasada fisiolgica e hipogonadismo hipo-
gonadotropo26.
Podemos diferenciar tres protocolos de
procedimiento descritos recientemente3.
Protocolo de la European Society
ofPediatric Endocrinology
En el consenso de 2005 no consider nece-
sario reevaluar a aquellos pacientes con pan-
hipopituitarismo grave (tres o ms dficits)
congnito o adquirido27. En adultos con tres
dficits hormonales, existe GHD en el 96%
de los casos, y con cuatro, asciende hasta el
99%, y eso es similar en la transicin. En
los dems casos, estableci dos grupos de
riesgo de persistencia del GHD en los que la
recomendacin de reevaluacin es distinta
(figs.5-1 y5-2)3:
1. Alto riesgo:
a. GHD grave en la infancia de causa
gentica (con o sin otros dficits hor-
monales asociados), o en relacin con
una alteracin estructural hipotla-
mo hipofisaria, tumores del sistema
nervioso central o antecedente de
irradiacin craneal en dosis altas.
b. En esta situacin, la determinacin
del factor de crecimiento similar a la
insulina I (IGF-I) inferior a 2 DS es
diagnstica de GHD en el adulto. Si el
IGF-I fuese superior a 2 DS, debe rea
lizarse una prueba de estmulo de GH.
2. Bajo riesgo:
a. IGHD, ya sea aislado o asociado a
otros dficits hormonales. En este
caso se precisa la determinacin de
IGF-I y una prueba de estmulo para
GH. Se debe valorar, en todo caso,
la posibilidad de una endocrinopata
evolutiva y reevaluar en seis a 12
meses si la respuesta a la prueba de
hipoglucemia insulnica de GH fuera
superior a 5mg/l e inferior a 10mg/l.
70 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 5-1 Propuesta de la European Society of Pediatric Endocrinology para la transicin en el tratamiento
con hormona de crecimiento27. GH, hormona de crecimiento; GHD, dficit de hormona de crecimiento. (Modificado de
Clayton etal., 200527.)

FIGURA 5-2 Propuesta de la European Society of Pediatric Endocrinology para la reevaluacin en el tratamiento
con hormona de crecimiento27. GH, hormona de crecimiento; GHD, dficit de hormona de crecimiento; IGF-I, factor
de crecimiento similar a la insulina I. (Modificado de Clayton etal., 200527.)
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin
Hasta el 75% de los casos de IGHD
de la infancia no se confirma en la
reevaluacin, probablemente por
tratarse de dficits parciales. No obs-
tante, en el 25% de los casos el dficit
persiste en la edad adulta20,22,28.
Protocolo de Radovick etal.25
Estos investigadores hicieron un protocolo en
el que consideraron tres grupos. Realmente
constituye una modificacin del protocolo
de la European Society of Pediatric Endo-
crinology3.
Riesgo alto
En este grupo se incluyen pacientes con:
patologa orgnica con mltiples dficits hi-
pofisarios (MPHD) o IGHD con mutaciones
en genes que influyen en el desarrollo de la
hipfisis (Pou1f1, Prop1, Hesx-1, Lhx-3, Lhx-4),
en la expresin del gen de la GH (muta
cin GH-1) o alteraciones de la lnea media
con MPHD. Estos pacientes no precisan re
evaluacin y el tratamiento podra mantenerse
ajustando la dosis.
Riesgo medio
Se incluyen aquellos con MPHD idiopticos
o adquiridos e IGHD adquirido de etiologa
desconocida, o bien con antecedentes de tu-
mor, ciruga o irradiacin hipofisaria. Deben
reevaluarse tras un mes sin tratamiento y, si
el IGF-I fuera normal, realizar una prueba
de estmulo (hipoglucemia insulnica o de
hormona liberadora de GH, GHRH-arginina),
al igual que en los de riesgo bajo.
Riesgo bajo
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Son los casos con IGHD con hipfisis normal
y sin antecedentes de inters. Deben reeva-
luarse tras al menos un mes sin tratamiento
y realizar en todos los casos test de estmulo.
Protocolo de la American Association
of Clinical Endocrinologists, 200929,30
Es el primer protocolo con niveles de eviden-
cia y el ms completo. Como novedades res-
pecto a los previos, especifica cmo actuar en
caso de lesin idioptica o sospecha de origen
hipotalmico y, ante la falta de suministro en
algunos pases de GHRH, lo que dificulta la
71
realizacin de una prueba de GHRH ms ar-
ginina, propone la prueba de glucagn como
tercera opcin de test o segunda opcin tras
el de hipoglucemia insulnica cuando no se
dispone de GHRH. Adems, refuerza la im-
portancia de considerar el IMC del paciente
para valorar la respuesta de GHRH ms argi-
nina. Probablemente, la gua de la European
Society of Pediatric Endocrinology sea la
ms empleada en nuestro medio, pero, por
los aspectos anteriormente comentados, la
gua de la American Association of Clinical
Endocrinologists puede considerarse la gua
ms completa y la nica en considerar niveles
de evidencia3.
Determinacin de IGF-I.
Pruebas deestmulo. Otras pruebas
El IGF-I, tras la suspensin del tratamiento
con GH, puede tardar en alcanzar su nivel
basal entre seis y 12 meses22; por otro la-
do, un IGF-I normal no excluye el GHD en
adultos31. Mientras unos autores establecen
el punto de corte de IGF-I inferior a 84mg/
dl32, otros lo sitan con concentraciones de
IGF-I inferiores a 2 DS (aproximadamente
100mg/dl)5.
Se deben recordar las causas de IGF-I
falsamente bajas: malnutricin, enfermedad
heptica, diabetes mellitus mal controlada e
hipotiroidismo.
Hay que tener en cuenta tambin que las
concentraciones de IGFBP-3 no tienen valor
para el diagnstico.
Debido a que la secrecin de GH se reali-
za de forma pulstil, son necesarias pruebas
de provocacin para investigar si su secre-
cin es suficiente. Existen mltiples pruebas
farmacolgicas de estimulacin y cada una
de ellas muestra ventajas e inconvenientes.
La eleccin de la ms adecuada se basa
en su relacin entre fiabilidad y seguridad.
Aunque no se haya establecido la ptimo
para emplear en la transicin, la de hipo-
glucemia insulnica, realizada en unidades
de endocrinologa experimentadas, ha sido
propuesta por su relacin eficacia/seguridad1.
La prueba de hipoglucemia insulnica se
considera el gold standard para el diagnstico
de GHD en adultos, y permite valorar tanto la
72
secrecin de GH como la funcin del eje hipo-
tlamo-hipofisario-adrenal26,33. Hay que tener
en cuenta que est contraindicada en pacientes
con tratamiento anticonvulsivante, con his-
toria de cardiopata isqumica o que padecen
insuficiencia adrenal2,27. Otro de sus inconve-
nientes es que tiene bastante variabilidad in-
dividual. Por otra parte, no valora diferencias
segn el IMC y los obesos tienen menor res-
puesta de GH. La falta de punto de corte por
IMC tiene implicaciones clnicas. Adems, en
los estudios publicados34,35, el grupo control
incluy tambin a sujetos obesos, pero sin
diferenciar respuestas segn el IMC. Por otro
lado, en la obesidad simple pueden detectarse
concentraciones de IGF-I normales e incluso
elevadas a pesar de existir GHD, ya que puede
aumentar la sensibilidad (mayor respuesta de
IGF-I a dosis bajas deGH).
Las de GHRH ms arginina o GHRH ms
GH related peptide 6 (GHRP6) requieren la
integridad del eje hipotlamo-hipofisario. Por
ello, en los primeros cinco aos tras radiote-
rapia hipotalmica debera valorarse la reali-
zacin de pruebas de hipoglucemia insulnica
si los dems estmulos fueran normales30,32.
El test de GHRH ms arginina est
validado26,36 y presenta una excelente sensibi
lidad y especificidad tanto en nios como
en adultos, cuando se consideran puntos de
corte adecuados 37,38. Tiene la ventaja de su
escasa variabilidad individual. Es al menos
tan sensible y tan til como el de hipoglu-
cemia insulnica para reevaluar el GHD en
la transicin. Solo est contraindicado en la
insuficiencia renal, con muy buen perfil de
seguridad. No existen diferencias en sexo
y edad, pero s en IMC.La utilizacin de
GHRH puede producir efectos secundarios:
flushing, vasodilatacin, parestesias, nuseas
o alteracin del sabor. Adems, no est dis- pleado en los nios, ya que tena un 100% de
ponible en muchos centros.
Las pruebas de glucagn, GHRH y clo-
nidina se han mostrado menos tiles en el
diagnstico del GHD durante la transicin,
y no se han establecido puntos de corte para
ellos27,33,39.
Respecto al punto de corte de GH, es
importante recordar que su secrecin no esla
misma a los 16 que a los 50 aos, y por ello
no es lgico utilizar siempre el mismo valor.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Si se utilizan los criterios de la European
Society of Pediatric Endocrinology27 en la
respuesta a las pruebas de estmulo de GH,
tenemos tres categoras de diagnstico:
1. GHD en la infancia: pico de GH inferior
a 10mg/l.
2. GHD en la transicin: pico de GH inferior
a 5mg/l.
3. GHD en el adulto: pico de GH inferior a
3mg/l.
En la transicin, la propuesta de la Euro-
pean Society of Pediatric Endocrinology es
utilizar siempre y para todos los estmulos
un punto de corte de 5mg/l. Un valor de GH
inferior a 5,1mg/l con insulina equivale a
uno menor de 4,15mg/l con GHRH ms
arginina (el 5% de sensibilidad y el 92% de
especificidad para GHD en adultos) 40. Por
otra parte, algunos autores contemplan la
concentracin de GH inferior a 6,1mg/l31.
Entendemos que la diferencia puede residir
en el mtodo de laboratorio empleado para
la determinacin de GH. Por eso, es impor-
tante conocerlo, teniendo en cuenta que en
la mayora de publicaciones los puntos de
corte utilizados se definen para mtodos
de radioinmunoanlisis3.
En Espaa existen comits asesores para el
tratamiento con GH y sustancias relacionadas
en las diferentes comunidades autnomas que
validan el inicio y seguimiento del tratamiento
con GH en nios y adultos. Por el momento,
un punto de corte de GH inferior a 5mg/l no
est absolutamente aceptado en todos ellos3.
El punto de corte para la prueba de GHRH
ms arginina est muy debatido. Inicialmente
se propuso utilizar el valor del pico de GH
de 9ng/ml utilizado en los adultos. Posterior-
mente se propuso utilizar el de 19ng/ml em-
sensibilidad y un 97% de especificidad. Sin
embargo, este valor ha sido solo validado en
una cohorte pequea de pacientes. Adems,
se obtuvo en sujetos delgados y debera ser
validado en pacientes con sobrepeso y obe-
sidad, ya que esta ltima se asocia con una
secrecin de GH basal y pulstil menor y
con una respuesta inferior a las pruebas de
estmulo. Por tanto, la obesidad y parmetros
relacionados, como la circunferencia de la
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin 73

cintura, la grasa troncular y el tejido adiposo El diagnstico final debera establecerse

visceral, deberan tenerse en cuenta para es-
tablecer puntos de corte apropiados41.
Cuando se utiliza GHRH ms GHRP6,
se considera GHD cuando la concentracin
alcanzada es inferior a 10mg/l, aunque fal-
tan estudios amplios y con criterios homo
gneos3. Si estuviera entre ms de 10mg/l
y menos de 20mg/l, debera realizarse otra
prueba.
Sin embargo, hay que tener en cuenta
que la limitacin ms seria en el diagnstico
reside en los ensayos, ya que no ha habido
ninguno estndar ampliamente utilizado y
el mtodo de anlisis influencia los resulta-
dos para la valoracin de GHD42. Adems,
los puntos de corte utilizados dependen del
mtodo empleado43. La ausencia de un cali-
brador estndar de GH universal aade an
ms incertidumbre42. Las guas de consenso
de 2007 recomiendan la adopcin de la Pre-
paracin de Referencia Internacional 98/574
de GH recombinante de 22 kDa en todos los
ensayos34,44.
considerando el mximo de respuesta de GH,
el IGF-I, los sntomas, la gentica (si procedie-
se) y la imagen en la resonancia magntica3.
Tratamiento
No todos los autores comparten la idea de
que deba indicarse el tratamiento en todos los
casos. Por un lado, en el consenso de la Euro-
pean Society of Pediatric Endocrinology de
2005 se defendi ofrecer tratamiento a todos
los pacientes deficitarios, mientras que otros
autores ms crticos sostienen que la decisin
no debera basarse nicamente en un punto
de corte bioqumico, y que debera realizarse
una valoracin integral del paciente teniendo
en cuenta sus preferencias tras exponer las
ventajas potenciales del tratamiento en la
edad adulta. En el caso de que el paciente
rechazase el tratamiento, debera seguirse a
largo plazo40.
En la tabla5-1 se recogen las diferencias
a nivel de composicin corporal, masa sea,

TABLA 5-1 Riesgos frente a beneficios del tratamiento con hormona

decrecimiento durante la transicin3,4
Parmetro Mantenido Interrumpido
Composicin corporal
Porcentaje de grasa No aumenta Incremento anormal
Masa muscular No disminuye Descenso anormal
Fuerza fsica Normal Reducida
Tolerancia al ejercicio Normal Reducida
Masa sea Alcanza el pico en la Reduccin en la densidad
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

edad sea del adulto mineral sea

Riesgo de osteoporosis, fracturas Normal Incremento
Perfil lipdico/riesgo cardiovascular
Colesterol, triglicridos Normal Incremento
Morbilidad y mortalidad por evento Normal Incremento
cardiovascular
Calidad de vida
Impacto psicolgico Positivo Negativo
Impacto educacional Positivo Negativo
Impacto vocacional Positivo Negativo
74
Cuadro 5-1 Efectos de la sustitucin de hormona de crecimiento en el perodo
de transicin3,5,30,40
Composicin corporal
Aumento de masa muscular
Disminucin de masa grasa
Incremento de masa sea
Las mujeres ganan una pequea cantidad de
masa muscular sin cambios en la masa grasa
Los hombres ganan bastante masa mus
cular y pierden una cantidad significativa
de masa grasa
El cambio en la relacin masa sea/talla es
mayor en los hombres
En el hueso
En el GHD con CO hay una reduccin sig
nificativa del grosor cortical y de la DMO
La suspensin de la GH en la transicin
limita la adquisicin del pico de masa sea
y promueve el desarrollo de osteopenia en
la edad adulta
El tratamiento con GH aumenta el conteni
do mineral seo en los casos de dficit ms
grave de GH
CO, dficit de hormona de crecimiento de inicio en la infancia; DMO, densidad mineral sea; GH, hormona de
crecimiento; GHD, dficit de GH; IGF-I, factor de crecimiento similar a la insulina tipo I.
perfil lipdico y de calidad de vida entre los
pacientes que interrumpen o mantienen el
tratamiento con GH tras alcanzar la talla
adulta3,4. En el cuadro5-1 se muestran los
efectos de la sustitucin con GH en la com-
posicin corporal y en el hueso3,5,30,40.
Otro punto de conflicto es la convenien-
cia o no del perodo de vacaciones, ya que,
adems, no existen datos sobre el efecto de
estos perodos cortos de interrupcin en el
estado metablico de los pacientes durante
la transicin3.
Dosificacin
La dosis inicial ha pasado de calcularse por
el peso, posteriormente por el peso ideal y
finalmente por aproximacin a la dosis del
adulto3.
Tras alcanzar la talla final, no se debe usar
la dosis peditrica de 25mg/kg/da, sino uti-
lizar la de aproximacin a la del adulto. Para
ello debe comenzarse entre 0,2 y 0,5mg/da,
con dosis ms altas en las nias en tratamiento
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Metablicos
El GHD en la transicin produce aumen
to del colesterol total, colesterol LDL y
apoprotena B, con disminucin del
colesterol HDL. Con la sustitucin, los
cambios son variables segn los autores:
sin cambios en el colesterol LDL, colesterol
HDL y triglicridos, o bien aumento del
colesterol HDL o disminucin del coles
terol LDL
El tratamiento con GH disminuye la sensi
bilidad a la insulina (clamp euglucmico) a
pesar de la mejora simultnea de la com
posicin corporal
Calidad de vida
El nico dato con alguna capacidad pre
dictiva es la calidad de vida basal. El sexo,
edad, intensidad del dficit, otros dficits
hormonales asociados, cambios de compo
sicin corporal o concentraciones de IGF-I
no tienen ningn valor predictor
con estrgenos. Posteriormente, debe ajus-
tarse segn la respuesta clnica y mantener el
IGF-I entre 0 y +2 DE. Una respuesta clnica
adecuada podra hacer mantener la misma do-
sis a pesar de concentraciones subptimas de
IGF-I27. En la transicin rara vez se precisan
ms de 2mg diarios3. En las recomendaciones
de la European Society of Pediatric Endo-
crinology se aconseja iniciar con 0,2mg/da
en varones y con 0,3mg/da en mujeres8. La
administracin debe ser diaria, subcutnea y
preferiblemente nocturna.
Monitorizacin del tratamiento
Se deben recordar las interferencias con otros
tratamientos hormonales y no olvidar que el
cambio de dosis de GH puede hacer nece-
sario el ajuste de las dosis de los restantes
tratamientos sustitutivos. La sustitucin con
estrgenos, una vez completa la pubertad,
no debe realizarse por va oral, ya que por
esta va disminuyen la accin de la GH, con
mayor requerimiento de dosis. Adems, la
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin 75

TABLA 5-2 Seguimiento mnimo tras reiniciar el tratamiento con hormona

decrecimiento2,27,31
Periodicidad Parmetros
Cada seis meses IGF-I* (mantener entre percentil 25 y 75)
Anualmente Peso, ndice de masa corporal, cintura/cadera, presin arterial, pulso,
test de calidad de vida
Cada dos a cinco aos Perfil lipdico, densitometra (T-score en la dcada de los 20 aos y T
yZ-score posteriormente)**
*Recuerde no determinar IGF-I (factor de crecimiento similar a la insulina I) antes de las seis semanas del
cambio de dosis.
**Durante el primer ao, la DMO puede disminuir por el mayor remodelado seo.

GH aumenta la conversin de T4 a T3, por
lo que al inicio del tratamiento puede ser
necesario el ajuste de levotiroxina. Tambin
puede ser necesario aumentar la dosis de hi-
drocortisona por la accin de la GH sobre
la 11-b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
tipo 1. Es importante tener en cuenta que el
tratamiento de novo puede desenmascarar un
hipotiroidismo secundario o una insuficiencia
suprarrenal secundaria3. En la tabla5-2 se
recoge el plan de monitorizacin del trata-
miento2,27,31. Se debe prestar especial atencin
a la respuesta clnica.
TRATAMIENTO DE
LA DEFICIENCIA DE HORMONA
DECRECIMIENTO EN EL ADULTO
Incidencia
El GHD en el adulto se ha estimado que
afecta a uno de cada 100.000 habitantes
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
los casos por tumores hipofisarios u otros
tumores del rea selar o por su tratamiento47.
Recientemente se describen cada vez ms
casos de GHD secundario a traumatismo
craneoenceflico48. La mayora de los casos
de GHD y otros hipopituitarismos postrau-
mticos se desarrolla en el primer ao, pero
ha habido casos en que se desarrollaron hasta
40 aos despus49,50. En el estudio realizado
en Espaa por el grupo ODA en 365 adultos
con GHD las causas fueron: tumores hipofi-
sarios (61,7%), craneofaringiomas (11,2%),
meningiomas (1,4%), otros tumores (disger-
minomas, gliomas, linfomas, astrocitomas,
etc.) (2,7%), sndrome de Sheehan (10%),
silla turca vaca (5,2%) y otros (hipofisitis,
apopleja hipofisaria, meningitis, histiocitosis
e idioptica) (8,8%)51.
Caractersticas clnicas
Los adultos con GHD presentan un 7% ms

anualmente, mientras que en el caso de inicio
en la infancia y transicin a la vida adulta
se estima en dos casos por 100.000 al ao45.
Prevalencia y etiologa
En EE. UU. se diagnostican aproximadamen-
te 6.000 casos nuevos de GHD en adultos.
Del 15 al 20% de los casos representan la
continuacin del GHD de inicio en la infan-
cia, y en el resto se produce como resultado
de daos en el eje hipotlamo-hipofisario46.
Este dao tiene lugar en casi dos tercios de
de grasa corporal total, con una disminucin
similar de la masa magra52,53. La mayor pro-
porcin de masa grasa es fundamentalmente
a expensas de la adiposidad central, con un
aumento de la cintura. Existe tambin una
alteracin de los lpidos, con un aumento de
las concentraciones de triglicridos y una
disminucin de las de lipoprotena de alta
densidad. Esta alteracin en las concentra-
ciones de lpidos puede explicar, en parte,
laobservacin de un aumento de grosor de la
pared ntima-media, tal como se ha detectado
por ecografa carotdea, en esta poblacin54-56.
76
Estos factores pueden contribuir a la mayor
incidencia de mortalidad cardiovascular ob-
servada en los pacientes con GHD57.
Amato etal. demostraron una reduccin
de la capacidad de ejercicio58. Tanto la reduc-
cin de la masa muscular y la fuerza como
cambios existentes a nivel cardaco, como la
reduccin de la masa ventricular izquierda y
la disminucin del gasto cardaco, podran
contribuir a dicha disminucin57.
En adultos deficitarios existe tambin
una disminucin de la densidad del hueso
cortical y trabecular de 2,8 y 1,5 DE, res-
pectivamente, por debajo de la media con
respecto a los controles58,59.
Presentan tambin disminucin de la
calidad de vida medida por diferentes cues-
tionarios: cuestionario de calidad de vida del
GHD en adultos (QoL-AGHDA)60, Euro-Qol,
EQ-5D (EuroQol Group 1990)61 y perfil de
salud de Nottingham (NPH)62. Sin embargo,
no queda claro si este deterioro en el bienestar
psicolgico se debe especficamente al GHD57.
Diagnstico
Las pruebas de estmulo de la GH deberan
realizarse solo si existiera sospecha evidente
de GHD y solo si hubiera intencin de tratar.
Est indicada su realizacin en pacientes con
enfermedad estructural que afecte al hipotla-
mo o a la hipfisis, historia de ciruga previa
de esta rea, antecedente de traumatismo cra-
neoenceflico o hemorragia subaracnoidea, o
si existieran deficiencias de otras hormonas
hipofisarias29,30.
La existencia de concentraciones de
IGF-I por debajo de 84mg/l (11nmol/l) en
presencia de tres o ms dficits de otras hor-
monas hipofisarias sera diagnstica de GHD
sin ser necesaria la realizacin de pruebas de
estmulo con un 95% de precisin63. Sin em-
bargo, las concentraciones de IGF-I pueden
ser normales en el GHD y, en ese caso, se
requieren pruebas de estmulo64.
La hipoglucemia insulnica sigue siendo
el gold standard y debe ser considerada la
prueba inicial a menos que existan contrain-
dicaciones para su uso, como enfermedad
coronaria, historia de convulsiones o en
individuos ancianos35.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
La prueba de glucagn, cuando se utili-
za como punto de corte 3ng/ml, tiene una
sensibilidad para identificar controles sanos
y adultos con GHD del 100 y el 97%, res-
pectivamente, y una especificidad del 100 y
el 88%, respectivamente65,66.
La de GHRH ms arginina ha sido con-
siderada en mltiples consensos comparable
a la de la hipoglucemia insulnica y como
alternativa posible cuando la anterior est
contraindicada 44,67. Sin embargo, dada la
falta de disponibilidad existente en muchas
ocasiones, desde 2008 existe una necesidad
creciente de encontrar pruebas que diagnos-
tiquen el GHD en el adulto que sean fiables
para utilizarlas cuando la hipoglucemia insu-
lnica est contraindicada o existan dificulta-
des para su realizacin57.
Los secretagogos de GH, como la ghreli-
na y sus mimticos, tambin se han estudiado
como posibles estmulos. Macimorelina, un
secretagogo activo por va oral, en un es-
tudio reciente utilizando un punto de corte
de 2,7ng/ml, tiene una sensibilidad del 82%,
una especificidad del 92% y una fiabilidad
del 87%68.
Segn las guas, tanto la hipoglucemia
insulnica, la de glucagn, el test de GHRH
ms arginina cuando est disponible y, proba-
blemente, los mimticos de ghrelina cuando
estn validados podran utilizarse para diag-
nosticar el GHD en el adulto. La edad, el
sexo y el IMC pueden modificar la respuesta
a algunos estmulos. Son necesarios ms es-
tudios para determinar los mejores puntos
de corte para aumentar la sensibilidad en el
diagnstico del GHD en esta poblacin69.
Tratamiento
Existe consenso general en que muchas de
las anomalas metablicas y psicosociales
asociadas con el GHD pueden revertirse con
el tratamiento sustitutivo57. El tratamiento
con GH consigue reducir la masa grasa y
provoca un aumento de la masa muscular.
La disminucin de la masa grasa es, funda-
mentalmente, a expensas de la grasa visceral
y la grasa troncular, sugiriendo que podra
revertir la adiposidad central asociada con el
GHD y potencialmente reducir el aumento
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin
de riesgo cardiovascular que suponen las
alteraciones de la composicin corporal que
conlleva el GHD70. El aumento de la masa
magra es menos marcado que la reduccin de
la masa grasa, pero parece ms sostenido71-73.
En cuanto al perfil lipdico alterado,
cuando se aade GH al tratamiento con es-
tatinas puede existir un efecto sinrgico74.
Adems, la GH ha demostrado mejorar
marcadores proinflamatorios y otros de ries-
go cardiovascular, incluidos la protena C
reactiva, la apolipoprotena B y las concen-
traciones de homocistena75,76.
En lo que se refiere a la DMO, el tra-
tamiento sustitutivo con GH provoca una
respuesta bifsica con un perodo inicial de
seis a 12 meses en el que se produce unau-
mento de la reabsorcin sea, seguido de un
aumento global de la masa sea que persiste
hasta 18 a 24 meses despus de la suspensin
del tratamiento77-79. Los mayores efectos se
producen en el hueso trabecular77-80 y, en ge-
neral, tienen mayor respuesta los individuos
con prdida de masa sea ms grave y los
hombres ms que las mujeres78,81,82.
La mayora de los pacientes experimen-
ta una mejora en la calidad de vida. El test
de AGHDA monitoriza adecuadamente la
calidad de vida en pacientes con GHD en el
adulto, y el tratamiento con GH mejora la
calidad de vida en adultos con GHD medido
por AGHDA83.
La duracin del tratamiento en adultos
no se ha definido. Si es bien tolerado, con
buena respuesta clnica no habra ninguna
razn particular para interrumpirlo. Por el
contrario, si no se percibe ningn beneficio
clnico o bioqumico en al menos un ao,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
podra suspenderse57. En Espaa, la edad
mxima de inicio y el mantenimiento a largo
plazo pueden variar ligeramente segn los
diferentes comits asesores.
Dosificacin
La dosis inicial de 0,2 a 0,4mg/da subcut-
nea disminuye la probabilidad de desarrollar
efectos secundarios comunes, como artral-
gias, mialgias, parestesias y edema perif-
rico. Posteriormente, la dosis debe ajustarse
a intervalos de seis a ocho semanas segn la
77
respuesta clnica, evitando los efectos secun
darios y monitorizando las concentraciones de
IGF-I57. En mujeres, el tratamiento sustitutivo
con estrgenos debe realizarse por va trans-
drmica, ya que el tratamiento por va oral
inhibe la produccin heptica de IGF-I84 y
requiere utilizar dosis superiores de GH.
Adems de la GH de administracin dia-
ria, se han desarrollado varias formulaciones
y anlogos de GH de accin ms prolongada.
Monitorizacin
Una vez ajustada la dosis, se deben revisar
semestralmente la presin arterial, el peso,
la circunferencia de la cintura y el IMC. Las
concentraciones de glucosa basal y lpidos
deben controlarse anualmente y siempre que
se modifique la dosis. La DMO debe eva-
luarse al inicio y posteriormente cada dos
aos si fuese anormal. Deben valorarse test
de calidad de vida al inicio y posteriormente
anualmente para evaluar la respuesta al tra-
tamiento29,85.
Seguridad
Los efectos adversos ms comunes rela-
cionados con el tratamiento sustitutivo con
GH son: edema perifrico, artralgias, sn-
drome del tnel del carpo y parestesias. Estos
efectos son ms frecuentes en personas de
mayor edad, mayor peso y en aquellos que
reciben una dosis mayor de la recomendada86.
Tambin se ha descrito un caso de edema
macular y otro de retinopata proliferativa
en pacientes no diabticos87. La hipertensin
endocraneal benigna o pseudotumor cerebri
puede ocurrir en nios, pero tambin se ha
descrito un caso en adultos88. En ancianos,
puede ocurrir ginecomastia, sobre todo si se
utilizan dosis ms altas89. A nivel cardaco,
las dosis adecuadas se relacionan con una
mejora de la funcin sistlica y diastlica;
mientras que en ancianos tratados con dosis
elevadas se ha observado un incremento ina-
propiado de la masa ventricular izquierda90.
Los pacientes con GHD tienen una me-
nor sensibilidad a la insulina, que empeora
durante los primeros meses de la sustitucin.
En el seguimiento a largo plazo, existe un
78
gran debate en si permanece disminuida, no
cambia, o incluso mejora con el tratamiento
a largo plazo90. En relacin con el riesgo de
desarrollar diabetes mellitus tipo 2, los datos
son contradictorios. En el anlisis de 5.120
pacientes incluidos en la cohorte KIMS (Pfi-
zer International Metabolic Database), 26
hombres y 17 mujeres desarrollaron diabetes
mellitus tipo 2 durante el tratamiento (16 de
ellos durante el primer ao de seguimiento).
Tras comparar con una cohorte estndar, se
concluy que no exista un incremento del
riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en pacien-
tes con IMC normal91. En un estudio retros-
pectivo multicntrico con 750 adultos con
GHD, no se encontr mayor incidencia de
diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes varo-
nes, pero s en las mujeres. Esta asociacin la
atribuyeron, en parte, al mayor IMC y menor
actividad fsica que presentaban las muje-
res92. En un anlisis ms reciente del KIMS
que incluy a 5.143 pacientes, se encontr
seis veces ms riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 2 en los pacientes tratados con
GH. No hubo asociacin con la dosis de GH
recibida o con las concentraciones de IGF-I.
Adems, el riesgo disminua con la duracin rrectal y de mama (en mujeres premenopusi-
del tratamiento93.
En el estudio de la cohorte HypoCCS
(Hypopituitary Control and Complications
Study), que incluy a 2.922 pacientes de
EE. UU. y 3.709 europeos, no se encontr
mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2
en los pacientes tratados. Los pacientes que
la desarrollaron tenan mayor prevalencia
de obesidad. Segn esto, el tratamiento con
GH altera el metabolismo hidrocarbonado,
aunque no parece que incremente el riesgo de
diabetes mellitus a largo plazo, y, por el con-
trario, sera ms probable una disminucin bres y 195 mujeres), siendo las ms frecuen-
del riesgo vascular, puesto que el tratamiento
mejora el perfil lipdico y modifica positi-
vamente la composicin corporal. Aun as,
es recomendable que en los pacientes con
diabetes mellitus o con predisposicin a pa-
decerla se ajuste ms lentamente la dosis has-
ta alcanzar los objetivos de la sustitucin94.
Otra incgnita era si el tratamiento con
GH se relacionaba con mayor riesgo de re-
currencia o progresin de las tumoraciones
hipotlamo-hipofisarias que ocasionaron el
Actualizacin en Neuroendocrinologa
dficit. Los datos disponibles no sugieren
dicho riesgo. En un anlisis del KIMS, en
el que se incluyeron 1.034 pacientes con
GHD, se observaron cuatro casos de ade-
nomas pituitarios recurrentes, un adenoma
productor de gonadotrofinas y un disgermi-
noma recurrente. En un estudio de casos y
controles con pacientes alemanes (KIMS), no
se encontr mayor riesgo de recurrencia ni de
progresin comparado con el grupo control
durante el seguimiento a cinco aos95. Tam-
poco los craneofaringiomas tienen mayor
riesgo de recurrencia durante el tratamiento.
Abs etal. no encontraron mayor riesgo de
recurrencia en 127 pacientes adultos con
craneofaringioma reclutados en el KIMS
durante los aos 1994 a 199695. En un estudio
que incluy a 57 pacientes tratados mediante
ciruga y/o radioterapia, el tratamiento con
GH no disminuy la tasa de supervivencia
libre de progresin en el seguimiento a 10
aos96.
Se ha demostrado que la GH y el IGF-I
tienen propiedades mitognicas y proliferati-
vas. Estudios de poblacin han encontrado un
doble de riesgo de cncer de prstata, colo-
cas) con concentraciones de IGF-I en el lmi-
te superior de normalidad97. En otro estudio
se describi una posible proteccin frente al
cncer en personas que tienen concentracio-
nes bajas de IGF-I98. Posteriormente, diversos
estudios han demostrado que el tratamiento a
largo plazo con GH no se asocia a un mayor
riesgo de mortalidad por neoplasias99,100.
En un anlisis de la cohorte KIMS que
incluy a 14.752 adultos tratados con GH
(el 58,2% sin tratamiento previo), se encon-
traron neoplasias en 469 pacientes (274 hom-
tes las neoplasias de piel, prstata y mama.
El intervalo entre el inicio del tratamiento
con GH y el diagnstico de alguna neoplasia
vari entre uno y 175 meses, siendo diagnos-
ticados durante los primeros seis meses un
total de 41 casos; sin embargo, no se encontr
mayor riesgo de malignidad al compararlo
con el grupo control101. En un subestudio de
la misma base de datos, en que se analizaron
las causas de muerte de 1.286 pacientes con
hipopituitarismo, se encontr un exceso de
 Captulo | 5 Dficit de hormona de crecimiento en la poca de transicin
mortalidad por hipocortisolismo agudo y por
neoplasias cerebrales de novo. Estos tumo-
res afectaron a ocho pacientes (seis de ellos
tratados con radioterapia craneal102. Otro
subestudio de la base del KIMS no encon-
tr asociacin entre las concentraciones de
IGF-I de pacientes en tratamiento con GH y
el riesgo de neoplasia, aunque s se encon-
tr asociacin con concentraciones elevadas
deIGFBP-2 y 3103. Un anlisis de la base de
datos de la cohorte HypoCCs que incluy a
7.780 adultos con hipopituitarismo (6.840
con tratamiento sustitutivo y 940 sin trata-
miento) con una media de seguimiento de 3,7
aos en el grupo tratado y 2,9 aos en el no
tratado, encontr 142 neoplasias en el grupo
con tratamiento, con una incidencia similar
a la de la poblacin general. Las neoplasias
descritas fueron de prstata, mama, melano-
ma maligno, colorrectal, tiroides y glioma104.
En conclusin, no hay evidencia de que el
tratamiento con GH se asocie a mayor riesgo
de neoplasias de novo o recurrencias. Sin em-
bargo, la existencia de una neoplasia activa
es una contraindicacin para el tratamiento
con GH.
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Utilidad clnica de los estudios
moleculares en los adenomas
hipofisarios
David Cano Gonzlez, Alfonso Soto Moreno, Alfonso Leal Cerro
INTRODUCCIN
Los tumores hipofisarios representan apro-
ximadamente el 30% de los tumores cere-
brales1. Los que se desarrollan en la gln-
dula hipofisaria denominados funcionantes
se caracterizan por una secrecin excesiva
de hormonas hipofisarias que dan lugar a
un sndrome clnico, cuya repercusin, en
ocasiones grave, compromete la calidad y
las expectativas de vida no solo por la propia
enfermedad, sino, adems, por sus secuelas.
Por su frecuencia, el prolactinoma es el ms
frecuente (del 50 al 60% de los casos), y des-
pus le sigue el adenoma de clulas somato-
tropas (del 10 al 15%), el adenoma de clulas
corticotropas (del 5 al 10%) y, finalmente, el
tirotropinoma, cuya incidencia no representa
ms del 1%2,3. Los adenomas hipofisarios
secretores de gonadotropinas que causan
sndromes clnicos son extremadamente
raros. Adems de los tumores secretores, se
encuentran los denominados no funcionan-
tes (AHNF) (del 20 al 30%), porque no ex-
presan ningn sndrome clnico relacionado
con hipersecrecin hormonal, excepto los
sntomas relacionados con el efecto masa
debido al tamao tumoral2,3. La liberacin
hormonal de las clulas endocrinas requiere,
por una parte, la coordinacin e integracin
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 6
de la informacin que reciben y, por otra, la
capacidad para adaptar su respuesta de forma
dinmica a las demandas externas. La regula-
cin de este proceso secretor se lleva a cabo
a travs de los receptores de membrana y de
las rutas de sealizacin intracelular. De este
modo, la respuesta biosinttica y secretora
de una clula a un ligando no solo depende de
este, sino tambin del subtipo de receptor(es)
disponible(s), y de las interacciones entre
receptores y las rutas de sealizacin que
activan intracelularmente.
La biologa molecular ha emergido en los
ltimos aos como una herramienta imprescin-
dible para conocer la patogenia de los tumores
hipofisarios. Los estudios moleculares realiza-
dos en adenomas hipofisarios han mostrado
que la mayora de los adenomas hipofisarios
muestra alteraciones moleculares en factores
hipotalmicos, elementos de transduccin de
la seal o protenas de la ruta secretora alte-
radas, lo que nos est permitiendo determinar
el fenotipo y las caractersticas especficas del
comportamiento tumoral. En la actualidad, la
casi totalidad de los frmacos disponibles para
el tratamiento de los diferentes tumores fun-
cionantes de la hipfisis se refiere a la utiliza-
cin de anlogos de somatostatina, agonistas
de dopamina y, en el caso de los pacientes con
acromegalia, a la utilizacin de un antagonista
85
86
del receptor de hormona de crecimiento (GH).
La indicacin y la seleccin de las distintas
formas de tratamiento estn fundamentadas
en las guas clnicas para cada uno de los sn-
dromes clnicos relacionados con cada una
de las patologas tumorales. En ellas an no
aparecen como elementos determinantes de la
eleccin los relacionados con los resultados
moleculares del anlisis del tumor. Sin em-
bargo, la disponibilidad de metodologas de
identificacin y cuantificacin de los distintos
subtipos receptores de membrana de somatos-
tatina (SSTR1-5) y dopamina (DR1-4), as
como otros marcadores moleculares de pro-
liferacin y agresividad, estn empezando a
proporcionar un diagnstico molecular, que,
adems del hormonal, podr ayudar a la toma
de decisin del tipo de tratamiento. Adems,
la incorporacin de la investigacin bsica al
estudio de las caractersticas clnicas de los
tumores hipofisarios humanos est generando
una gran base de doctrina sobre el conoci-
miento de los mecanismos de proliferacin,
apoptosis celular y comportamiento biolgico
de estos tumores, que sin duda permitir el
desarrollo de nuevas dianas teraputicas, in-
crementando as el espectro de adenomas que
pueden ser tratados.
En este captulo realizaremos un anlisis
crtico de la posible utilidad en la prctica
clnica de los marcadores moleculares dispo-
nibles en cada uno de los tipos de adenomas
hipofisarios, y se fundamentar la necesidad
de llevar a cabo una actividad interdisciplinar
clnico-bsica traslacional sin la que no es
posible analizar la utilidad del conocimiento
bsico molecular. El nmero de marcadores
moleculares con inters potencial es muy
amplio, sobre todo si incluimos los estudios
realizados en modelos animales. Nos ceire-
mos exclusivamente a los estudios realizados
en muestras humanas y describiremos una
seleccin de marcadores que desde nuestro
punto de vista pueden tener aplicacin a corto
o medio plazo. Un objetivo crtico para el
clnico ha sido la identificacin de marca-
dores pronsticos de crecimiento tumoral,
invasores o agresividad en los adenomas
hipofisarios, y dedicaremos un apartado ex-
clusivo a discutir los marcadores molecu-
lares potenciales tiles para identificar este
Actualizacin en Neuroendocrinologa
comportamiento. En este captulo nos centra-
mos exclusivamente en los adenomas hipofi-
sarios espordicos; los tumores hipofisarios
asociados a sndromes genticos familiares
son tratados en el captulo14.
BASES MOLECULARES
DELAPATOLOGA TUMORAL
HIPOFISARIA
Los adenomas hipofisarios son tumores, en
su mayora benignos, que parecen tener un
origen monoclonal4,5. La patogenia de los
adenomas hipofisarios se caracteriza por
una combinacin de proliferacin celular
yuna secrecin hormonal desregulada. Los
mecanismos moleculares subyacentes no es-
tn bien establecidos y constituyen una de
las lneas de investigacin ms activas en
el campo de la neuroendocrinologa expe-
rimental. Tradicionalmente se han ofrecido
dos teoras para explicar la patogenia de los
adenomas hipofisarios3,6. Por una parte, se
ha sugerido que puede deberse a una es-
timulacin patolgica de la actividad de la
clula hipofisaria por factores hipotalmicos,
hormonas o factores de crecimiento. Por otra
parte, es cada vez ms slida la doctrina que
fundamenta que, al igual que ocurre un mu-
chos otros tipos tumorales, los adenomas
hipofisarios son neoplasias en las que el paso
inicial en el desarrollo tumoral incluye un
evento gentico somtico que le confiere las
caractersticas del crecimiento tumoral. Una
tercera alternativa, y quizs ms probable,
puede surgir de la combinacin de estas
dos teoras, es decir, que la tumorognesis
hipofisaria sea causa de una combinacin de
defectos genticos y de la sobreactivacin
celular por factores endocrinos o paracrinos.
En los ltimos aos se ha identificado
un gran nmero de factores extrnsecos e
intrnsecos que podran estar implicados en
la formacin y progresin de los tumores
hipofisarios. Se han encontrado alteraciones
en los niveles de actividad de receptores de
membrana, factores de crecimiento, regula-
dores de ciclo celular, oncogenes, genes de
tumores de supresores y rutas de sealizacin
celular3,6-8. Sin embargo, las causas genticas
iniciadoras de estas alteraciones no han sido
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
todava descubiertas. Los adenomas hipo-
fisarios espordicos, en general, no portan
mutaciones en genes comnmente afectados
en otros tipos tumorales, como p53, RAS o
BRAF. De hecho, hasta el momento, GNAS1
(el gen que codifica para G-alpha-s, del in-
gls stimulatory guanine nucleotide-binding
protein) es el nico que se ha identificado
de forma inequvoca como una diana para
mutaciones de activacin (del 30 al 40% de
los tumores secretores de GH)9,10. El estudio
de los tumores hipofisarios asociados a sn-
dromes familiares ha identificado defectos
gnicos especficos11, pero stos no parecen
tener un papel relevante en la gran mayora
de tumores hipofisarios espordicos. Un rea
que requiere mayor atencin, y que quizs
podra explicar la ausencia de mutaciones
somticas en los tumores hipofisarios, son
las modificaciones epigenticas. El gen de
la CDKN2A (del ingls, cyclin-dependent
kinase inhibitor 2A) o P16 fue el primero
que se describi estar silenciado en adenomas
hipofisarios espordicos, causado por meti-
lacin de las islas CpG12. La frecuencia de
lametilacin de este gen parece ser mayor en
adenomas no funcionantes y poco frecuente
en somatotropinomas. La expresin del gen
FGFR2 (del ingls fibroblastoma growth fac-
tor receptor 2), se encuentra disminuida en
aproximadamente la mitad de los adenomas
hipofisarios, y en el 45% de estos tumores se
detect metilacin en el promotor del gen13.
El silenciamiento de los genes GADD45G
(del ingls growth arrest and DNA damage
inducible gene gamma) y RB1 parece tam-
bin deberse a la hipermetilacin de islas
CpG12. Por ltimo, el gen MEG3 (del ingls
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
maternally expressed gene 3) se expresa en
hipfisis normales y en la mayora de los
adenomas hipofisarios funcionantes, pero
no en adenomas hipofisarios no funcionantes,
un defecto que se asocia a regulacin epige-
ntica14. No est claro, sin embargo, si estas
modificaciones epigenticas contribuyen a la
patogenia tumoral de estos tumores.
En los prximos apartados describimos
las alteraciones moleculares presentes en
los distintos tipos tumorales hipofisarios que
hemos considerado ms relevantes por su
potencial transferencia a la prctica clnica.
87
TUMORES DE LA ADENOHIPFISIS
Prolactinoma
El prolactinoma es el tumor hipofisario de
mayor prevalencia entre los tumores funcio-
nantes de la hipfisis. Los estudios epidemio-
lgicos confirman que del 57 al 66% de los
tumores de la hipfisis son prolactinomas15-17.
Los trabajos que evalan la historia natural
de los prolactinomas no tratados demuestran
que el crecimiento progresivo de estos tumo-
res es poco frecuente (del 7 al 15%). La ma-
yora de los microprolactinomas no tratados
permanecen en forma de microadenomas o
incluso se pueden resolver espontneamente.
Un objetivo para el clnico ha sido identificar
marcadores pronsticos de crecimiento tumo-
ral o de comportamiento agresivo con el fin de
predecir su comportamiento. Se ha analizado
un nmero de marcadores potenciales que in-
cluyen caractersticas morfolgicas del tumor,
lesin de la duramadre, marcadores citoge-
nticos, de proliferacin, inmunotincin de
p53 y perfiles de expresin gnica. Ninguno
de estos mtodos ha demostrado capacidad
predictiva sobre invasin tumoral, crecimiento
o recurrencia, probablemente por el escaso
volumen de muestra estudiado o por la utili-
zacin de marcadores inadecuados18,19.
Fisiopatologa
Aunque las clulas lactotropas de la hipfisis
estn muy bien diferenciadas, sin embargo,
son capaces de responder a diferentes es-
tmulos y redirigir de nuevo el ciclo celular,
permitiendo cambios reversibles y adaptati-
vos en el crecimiento celular. Un ejemplo de
este comportamiento es la expansin celular
que ocurre en la hipfisis lactotropa durante
el embarazo, bien por proliferacin celular,
transdiferenciacin de otros tipos de clulas
de la hipfisis o, posiblemente, a travs del
reemplazo por clulas madres. Los prolac-
tinomas, en su mayora, son benignos y es-
tables. Aunque existe crecimiento invasor de
algunos tumores, sin embargo, el comporta-
miento maligno y las metstasis son raros.
La mayora de los prolactinomas mantiene
sensibilidad a sus seales inhibidoras, como
lo demuestra la respuesta del crecimiento a
los agonistas de dopamina. Sin embargo, los
88
fenmenos biolgicos que subyacen en estos
comportamientos persisten sin identificarse a
nivel molecular.
Las alteraciones que inician la cascada tu-
morognica o los fenmenos que acompaan
o cooperan en el proceso de transformacin
de clula lactotropa a prolactinoma incluyen
un conjunto de alteraciones que se definen
en algunos o ms de los siguientes mecanismos
generales: alteraciones en el remodelado de la
cromatina, del control del ciclo celular, de las
seales hormonales o de factores de creci-
miento, y expresin aberrante de los factores
de desarrollo de la hipfisis6. Hay evidencias
que prueban el papel causal del gen HMGA2
en el desarrollo del prolactinoma en huma-
nos, actuando como oncogn, modificando
un espectro de procesos biolgicos que van
desde el desarrollo embrionario, diferencia-
cin celular, progresin del ciclo celular,
apoptosis y senescencia, hasta la reparacin
del ADN. Se han descrito en prolactinomas
humanos distintas alteraciones que conducen
a la sobreexpresin de esta protena y que
podran estar implicados en la formacin de
adenomas mamosomatotropos20. La altera-
cin del ciclo celular representa un meca-
nismo fundamental sobre el que se soportan
muchos aspectos de la tumorognesis de
las clulas hipofisarias. En prolactinomas
humanos, la prdida de la expresin de un
gen debido a silenciacin epigentica parece
ser el mecanismo comn de alteracin que
da lugar al desarrollo tumoral. Sin embargo,
los estudios que analizan la expresin de las
protenas del ciclo celular en prolactinomas
humanos muestran que las mutaciones in-
tragnicas son raras21. Se han identificado
factores de crecimiento y hormonas sis-
tmicas que influyen sobre el estado proli-
ferativo de las clulas lactotropas. La sobre-
expresin de estos factores mitgenos o, ms
frecuentemente, la activacin constitutiva o
la estructura alterada de sus receptores puede
dar lugar a una proliferacin incontrolada
y, finalmente, a la transformacin tumoral.
Entre los factores y hormonas que juegan
un papel patolgico en los prolactinomas
se han descrito el factor de crecimiento de
fibroblasto (FGF), el estradiol (E2) y el fac-
tor de crecimiento epidrmico (EGF). Hay
Actualizacin en Neuroendocrinologa
evidencias in vivo e in vitro que soportan el
papel trfico de los estrgenos en la prolife-
racin lactotropa normal a tumoral. De igual
forma, se conoce bien la reduccin del tama-
o tumoral cuando se emplean moduladores
del receptor de estrgenos o inhibidores de la
aromatasa22,23. La prdida de la inhibicin y/o
feedback negativo de las clulas lactotropas
mediada por el receptor de dopamina (D2R)
puede estar tambin implicada en el inicio y
desarrollo de tumores, bien directamente o a
travs de transicin hiperplsica de las clu-
las lactotropas. Existe muy poca evidencia
sobre el papel que puedan jugar los factores
de transcripcin o sealizacin del desarrollo
hipofisario en la transformacin tumoral de
las clulas lactotropas. Aunque hay alguna
evidencia sobre sobreexpresin aberrante de
las protenas 4 de formacin sea, miembros
de la superfamilia del factor transformante b
(TGF-b) y p8 o protena relacionada con
HMGA, en modelos de prolactinomas y en
macroprolactinomas humanos no se conoce
bien su ruta de sealizacin, dado que estas
protenas no se expresan en la clula lacto-
tropa adulta normal6,7.
Fenotipado clnico
La mayora de los prolactinomas son de apa-
ricin espordica y solo una minora aparece
como parte de un sndrome de predisposicin
hereditaria, prolactinoma familiar. Desde un
punto de vista clnico, se clasifican segn
su tamao en microprolactinoma (menos de
10mm), macroprolactinoma (ms de 10mm)
y prolactinoma gigante (ms de 4cm y/o
extensin supraselar de ms de 2cm). En
general, las concentraciones de prolactina
cursan en paralelo con el tamao del tumor,
de manera que, cuanto ms elevados son los
valores de prolactina, tanto mayor es el tama-
o y su extensin extraselar. Desde un punto
de vista fisiopatolgico, los prolactinomas
se clasifican en las variantes densamente
granulado, escasamente granulado (los ms
frecuentes) y adenoma acidfilo de clulas
progenitoras (stem cell adenomas). Los es-
casamente granulados exhiben morfologa
cromfoba e inmunorreactividad a la pro-
lactina globular yuxtaglobular/Golgi. Los
adenomas densamente granulados, los menos
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
frecuentes, muestran morfologa acidfila e
inmunopositividad a la prolactina difusa por
todo el citoplasma. Los stem cell adenomas
son raros y de comportamiento agresivo,
compuestos de clulas oncocticas con gran-
des vacuolas citoplasmticas que correspon-
den a mitocondrias gigantes. Demuestran
tambin inmunopositividad a Pit-1, prolac-
tina de distribucin difusa, positividad leve
a GH y, ocasionalmente, a cuerpos fibrosos.
Otros adenomas que secretan GH/prolactina
(bihormonales) derivan de adenomas de
clulas mixtas GH/prolactina o adenomas
mamosomatotropos24,25.
Aunque no es el objetivo de este cap-
tulo hacer una descripcin detallada de las
caractersticas clnicas de los prolactinomas,
s haremos mencin de una forma sinptica
a aquellos aspectos de inters que debere-
mos tener en cuenta, sobre todo si queremos
establecer estudios de correlacin clnico-
moleculares diferenciales cuando disponga-
mos de ellos. Las manifestaciones clnicas
del prolactinoma dependen de los aspectos
anatomofuncionales relacionados con la
hipersecrecin de prolactina y con el efecto
masa del tumor. Desde el punto de vista de
las manifestaciones clnicas relacionadas con
la hipersecrecin de prolactina, los sntomas
dependern de la edad del paciente y del se-
xo (alteraciones menstruales, anovulacin,
amenorrea y galactorrea, alteraciones de la
libido, etc.). Las relacionadas con el tamao
del tumor dependern del compromiso de las
estructuras comprometidas, funcin hipofisa-
ria (hipopituitarismo), quiasma ptico, pares
craneales, etc. Estos sntomas se relacionan
con las caractersticas particulares de cada
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
tumor y con las caractersticas particulares
del husped.
El diagnstico del prolactinoma se funda-
menta en la determinacin de las caracters-
ticas secretoras de prolactina y en el tamao
del tumor. Desde el punto de vista de la se-
crecin de prolactina, sus valores absolutos
correlacionan con los del tamao tumoral,
siendo lo habitual que concentraciones de
prolactina inferiores a 100ng/ml excluyan
con bastante probabilidad el origen tumoral.
Cuando las concentraciones de prolactina es-
tn entre 100 y 200ng/ml, habra que excluir
89
la presencia de un microadenoma, y cuando
son de ms de 200ng/ml, la probabilidad del
prolactinoma es muy elevada. En presencia
de tumores gigantes con concentracionesde
prolactina normal o moderadamente ele-
vadas, hay que asegurar que estos valores
de prolactina no sean la consecuencia del
efecto gancho (hook) y clasifiquemos mal
el tumor como un macroadenoma no fun-
cionante, cuando realmente se trata de un
macroprolactinoma. Esta confusin se puede
evitar realizando una nueva determinacin
de la hormona a una dilucin 1:100. Para el
diagnstico de la morfologa del tumor por
imagen, disponemos de excelentes equipos
de resonancia magntica que, cuando se rea
lizan con contraste de gadolinio, permiten
no solo identificar lesiones de muy pequeo
tamao, sino, adems, conocer sus caracters-
ticas anatmicas y su relacin con las estruc-
turas de vecindad. Cuando existe proximidad
de la masa tumoral con el quiasma ptico, se
debe evaluar la compresin de los mismos
mediante una campimetra.
Tratamiento
En la mayora de los casos de prolactinomas
sintomticos, el tratamiento se supedita al tra-
tamiento con frmacos, siendo los agonistas
de dopamina la primera lnea de tratamiento
aun en los casos de macroadenomas de gran
tamao. En los microprolactinomas asinto-
mticos, se recomienda solo el seguimiento
clnico de los pacientes peridicamente. Los
agonistas de dopamina son muy efectivos
para conseguir los objetivos del tratamiento,
normalizar la prolactina, desaparicin o re-
duccin del tumor y ausencia de secuelas, con
el perfil ms favorable de beneficio/riesgo.
Los agonistas de dopamina no solo inhiben
la secrecin de prolactina a travs la activa-
cin del receptor de dopamina D2, que activa
diferentes protenas G, sino, adems, la pro-
liferacin celular a travs de las vas MAPK,
ERK1 y ERK2. A nivel celular, el tratamien-
to con agonistas de dopamina causan involu-
cin del retculo endoplsmico ydel aparato
de Golgi, originando la reduccin del tama-
o de las clulas lactotropas. Sin embargo,
existen casos de resistencia a los agonistas
de dopamina, bromocriptina en el 24% de
90
los casos, pergolida en el 13% y cabergolina
en el 11%. Los mecanismos implicados en la
resistencia no estn bien establecidos, pero
podran estar relacionados con defectos en
el receptor de dopamina D224. Aunque no
se han encontrado mutaciones en este gen
asociadas a prolactinomas26, la disminucin
en los niveles de expresin del receptor de
dopamina D2 parece estar asociada a esta
resistencia27-29. Se ha observado una gran
variabilidad en su expresin entre prolactino-
mas resistentes y sensibles a dopamina, por
lo que no se ha podido establecer un punto
de corte claro que pueda ser de utilidad como
factor pronstico. Ms recientemente, se ha
descrito que la resistencia a agonistas de la
dopamina en prolactinomas puede estar re-
lacionada con la expresin diferencial de las
distintas isoformas, corta y larga, del receptor
D2 de la dopamina, aunque estos estudios se
han realizado en series pequeas y, por tan-
to, los resultados son muy preliminares30,31.
Existen complicaciones del uso continuado
de los agonistas dopaminrgicos, sobre todo
en dosis altas, principalmente cabergolina,
relacionadas con el desarrollo de enfermedad
valvular por proliferacin de fibroblastos, pa-
recida a la que aparece en pacientes con sn-
drome carcinoide y en pacientes tratados con
metisergida y dexfenfluramina. La incidencia
de este fenmeno se ha sobrestimado para
pacientes con prolactinomas tratados con ca-
bergolina en las dosis convencionales, igual
o inferior a 2mg/semana. En la prctica, se
recomienda que a los pacientes que estn to-
mando o vayan a iniciar tratamiento en dosis
convencionales se les informe de este riesgo
potencial, y solo se justificara la realizacin de
una ecocardiografa si en la auscultacin
cardaca existieran soplos audibles32.
Los anlogos de somatostatina no tienen
efecto sobre la inhibicin de prolactina en
pacientes con prolactinomas, probablemente
debido a la baja expresin relativa de SSTR2.
En contraste con los somatotropinomas, los
prolactinomas expresan de forma preferencial
SSTR533, lo que sugiere que el pasiretido
podra ser til para el tratamiento de algunos
prolactinomas. De hecho, se ha descrito un
efecto inhibidor de pasiretido sobre la pro-
duccin de prolactina en cultivos primarios
Actualizacin en Neuroendocrinologa
de prolactinomas34. Puesto que expresan tanto
los receptores de dopamina D2 y SSTR5,
tericamente el uso de agonistas quimricos
D2/SSTR5, como el BIM23A760, tambin
podra tener utilidad teraputica. Esta hip-
tesis se ve avalada por los estudios in vitro
realizados en cultivos primarios de prolacti-
nomas resistentes a agonistas de dopamina en
los que se ha observado un efecto inhibidor
de este compuesto sobre la secrecin de pro-
lactina similar al obtenido con cabergolina35.
La ciruga del prolactinoma ha pasado a
ser una alternativa al tratamiento mdico y,
en la actualidad, las indicaciones de la ciru-
ga se supeditan a algunas de las siguientes
situaciones: ciruga descompresora en casos
de apopleja hipofisaria, fracaso del trata-
miento mdico para normalizar o reducir las
concentraciones de prolactina en presencia de
hipogonadismo, fallo del tratamiento mdico
para controlar el crecimiento tumoral, cuando
el tumor produce compromiso del quiasma
durante el embarazo y est contraindicada la
utilizacin de los agonistas de dopamina, y
cuando se planifique un embarazo en una pa-
ciente tras un embarazo previo en el que exis-
ti crecimiento del tumor. Otras indicaciones
del tratamiento quirrgico hacen referencia
a prolactinomas resistentes al tratamiento
farmacolgico. Tras la ciruga, hay que te-
ner un control estricto de las recurrencias,
asumiendo que los factores predictores de
recurrencia tumoral son la morfologa, los
valores elevados de prolactina previos a la
ciruga y las concentraciones normales de
prolactina a lo largo del seguimiento. Si fuese
inferior a 10ng/ml durante cinco aos, pre-
decir la curacin bioqumica con un 100%
de seguridad, tanto en micro- como en ma-
croadenomas36.
La radioterapia tiene un papel poco rele-
vante en el tratamiento del prolactinoma. Las
indicaciones de radioterapia en estos casos se
supeditan al fracaso del tratamiento mdico
tras persistencia o recidiva tras ciruga.
Tumores no funcionantes
Los AHNF suponen del 14 al 28% de
todos los adenomas de hipfisis clnica-
mente relevantes2,17 y la mitad de todos los
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
macroadenomas hipofisarios19. La definicin
de AHNF es esencialmente clnica, indicando
la ausencia de sntomas o signos asociados
a hipersecrecin hormonal del tumor. Sin
embargo, la mayora de los AHNF, de hecho,
sintetizan gonadotrofinas o sus subunidades37.
Fisiopatologa
Los AHNF se clasifican como adenomas
gonadotropos, adenomas silentes capaces
de sintetizar, pero no secretar, otras hormo-
nas hipofisarias, y adenomas de clulas nulas
que no producen ni secretan ningn tipo de
hormona19,38. La mayora de los adenomas
silentes sintetiza corticotropina (ACTH).
Esta clasificacin histolgica puede tener
implicaciones clnicas en el pronstico y
manejo de los AHNF. Los adenomas silentes
corticotropos y los adenomas silentes de tipo 3
muestran un comportamiento clnico ms
agresivo y con mayor invasin38-40.
No se han descrito alteraciones mole-
culares especficas de los AHNF a los que
atribuir la patogenia tumoral, aunque el
patrn de expresin de algunos receptores
de membrana es diferente al de otros tipos de
adenomas hipofisarios41. Como en los soma-
totropinomas, un porcentaje de los AHNF
presenta mutaciones en el gen GNAS (el 10%,
en menor proporcin que en los somatotro-
pinomas), aunque la relevancia funcional
o clnica es desconocida. Un estudio de
protemica y transcriptmica comparando
AHNF con hipfisis normal ha revelado una
expresin diferencial de un nmero signifi-
cativo de genes y la activacin de varias rutas
de sealizacin, como Wnt y Notch, en los
AHNF42. Estos resultados podran ayudar
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
a realizar una clasificacin molecular de
estos tumores, as como identificar nuevas
dianas teraputicas. Los AHNF son tumores
muy heterogneos, y se ha propuesto que
las variaciones observadas en estos anlisis
de protemica y transcriptmica podran
utilizarse para un tratamiento personalizado
en el futuro43.
Fenotipado clnico
La mayora de los AHNF recibe atencin
mdica debido a los sntomas y signos clni-
cos asociados al efecto masa del tumor sobre
91
los tejidos circundantes. Debido al uso tan
habitual hoy en da de las tcnicas de ima-
gen, se estn incrementando los hallazgos
de AHNF de forma casual. Los AHNF solo
causan sntomas clnicos cuando, debido a su
tamao, afectan al quiasma ptico, aumentan
la presin intracraneal o comprimen el tallo
hipofisario. Aproximadamente el 50% de
los pacientes muestra sntomas relacionados
con el hipopituitarismo que provocan. El eje
gonadal es el que ms suelte estar afectado
(en el 77% de los casos), seguido de los
ejes adrenales (en el 28%) y tirotropos (en
el 22%)44. En una minora de los AHNF se
pueden detectar gonadotropinas in vivo, prin-
cipalmente folitropina, pero los sntomas aso-
ciados con excesos hormonales son raros45.
El diagnstico de los AHNF surge nor-
malmente de la deteccin de algn sntoma,
como un dficit visual o algn otro tipo de
lesin en la regin selar. El diagnstico de-
finitivo se basa, principalmente, en pruebas
radiolgicas, siendo la resonancia magntica
con contraste de gadolinio la tcnica de elec-
cin por su gran nivel de resolucin.
Tratamiento
Si los pacientes son asintomticos, y particu-
larmente si los AHNF son microadenomas,
se tiende a adoptar un tratamiento conser-
vador con seguimiento radiolgico. Aunque
no existe un predictor claro de crecimiento
tumoral, un estudio mostr un riesgo signi-
ficativo de crecimiento tumoral sintomtico
en tumores mayores de 15 mm46.
La ciruga transesfenoidal es el trata-
miento de primera eleccin para los AHNF
que producen clnica compresiva. Suelen ser
grandes y difciles de eliminar completamen-
te, y el xito de curacin depende del tamao
del tumor y de si hay invasin delseno caver-
noso47,48. El porcentaje de remisin tumoral
es muy variable en los distintos estudios pu-
blicados49. De la misma manera, los resul-
tados de la reseccin tumoral total son muy
variables en la literatura sobre el tema44 y un
aspecto crtico, ya que se ha descrito que la
presencia de restos tumorales se correlaciona
con crecimiento tumoral tras la ciruga47,50. Se
ha demostrado que la recidiva en estos tumo-
res est asociada con unos ndices altos de
92
Ki-67 y apoptosis51. Asimismo, se han obje-
tivado varios marcadores moleculares asocia-
dos a una probabilidad de recidiva alta, como
son la alta expresin de MAPK y PTTG1 y
baja expresin de Zac1 (zinc finger protein
regulating apoptosis and cell cycle arrest)52.
No existe consenso respecto al beneficio del
uso de la radioterapia en el tratamiento de los
AHNF debido a los efectos indeseables de
esta. Por tanto, algunos autores sugieren que
el uso de radioterapia se reduzca a aquellos
AHNF con un comportamiento ms agresivo,
con una masa tumoral significativa tras la
ciruga o con recidiva53,54.
Los AHNF expresan receptores de so-
matostatina y dopamina, pero el tratamiento
con anlogos de somatostatina y agonistas
dopaminrgicos en estos tumores no es muy
efectivo y solo en una minora de los casos se
observa reduccin de la masa tumoral44,55. Se
ha sugerido que el efecto tan modesto de los
agonistas dopaminrgicos en estos tumores,
en comparacin con los prolactinomas, puede
deberse a la menor expresin del receptor de
dopamina D2 56 . Ms recientemente se
ha descrito que los distintos subtipos de AHNF
muestran diferencias en los niveles de expre-
sin de este receptor. As, los gonadotropino-
mas y los adenomas de clulas nulas son los
subtipos de adenomas no funcionantes con
mayor expresin de receptores de dopamina
D2, mientras que los adenomas corticotro-
pos silentes y los tumores plurihormonales
tienen una expresin ms baja57. Estos datos
sugieren que los agonistas dopaminrgicos
estaran nicamente en una proporcin de
casos de AHNF pequea, aunque esta hipte-
sis necesita ser validada en estudios clnicos
ms extensos.
Los receptores de somatostatina predo
minantes en AHNF son SSTR3 y SSTR233,41,58,
y este hecho podra tener relevancia tera-
putica, ya que sugieren que los frmacos
con preferencia sobre SSTR3, pasiretido,
podran ser de utilidad en el tratamiento de
los adenomas hipofisarios. Sin embargo, es-
tudios ms recientes han mostrado resultados
contradictorios, describiendo que SSTR2y
SSTR5 son los ms expresados51,59. Se ha
observado que el octretido causa una estabi-
lizacin del crecimiento tumoral en el 83%
Actualizacin en Neuroendocrinologa
de los pacientes y una reduccin del tamao
tumoral en solo el 5% de los pacientes55. El
tratamiento con octretido en este estudio se
limit a seis meses y, por tanto, es necesario
realizar estudios a ms largo plazo antes de
establecer conclusiones definitivas. Se ha su-
gerido que la falta de respuesta al tratamiento
con anlogos de somatostatina en los AHNF
puede venir mediada por la falta de expresin
de Zac160, que es un gen supresor de tumores
que media la respuesta antiproliferativa de los
anlogos de somatostatina. Zac1 se encuentra
muy expresado en hipfisis normales, pero
su expresin disminuye en adenomas hipo-
fisarios, particularmente en AHNF58,61. Estos
resultados sugieren que la expresin de Zac1
podra ser un buen predictor de respuesta a
anlogos de la somatostatina en los AHNF.
Somatotropinomas: acromegalia
La acromegalia es una enfermedad rara,
consistente en un trastorno hormonal, oca-
sionado por una hipersecrecin de GH, ge-
neralmente por un tumor hipofisario secretor
de la misma. Los estudios epidemiolgicos
indican una incidencia anual de entre tres y
cuatro pacientes por cada milln de perso-
nas62. Sin embargo, estos datos subestiman la
frecuencia de la acromegalia en la poblacin
mundial, puesto que a menudo el diagnstico
clnico de esta enfermedad pasa desapercibi-
do2. En la mayora de los casos, se diagnos-
tica en adultos de mediana edad, aunque los
sntomas pueden aparecer a cualquier edad.
Si no se consigue tratar con antelacin, al
tener un inicio lento e insidioso, puede de-
sembocar en una enfermedad grave, e incluso
en la muerte prematura.
Fisiopatologa
Los somatotropinomas se clasifican segn la
produccin hormonal, caractersticas estruc-
turales y citologa. Los somatotropinomas pu-
ros, el 60% de los casos, contienen grnulos
citoplasmticos densa o escasamente teidos
para GH. Los adenomas mixtos productores
de GH y prolactina son frecuentes (el 25% de
los casos), y son tumores bimorfos compues-
tos por clulas lactotropas y somatotropas.
Los adenomas mamosomatotropos son raros
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
y estn constituidos por un solo tipo celular,
que expresa tanto GH como prolactina. Los
adenomas plurihormonales expresan GH con
diversas combinaciones, con prolactina, tiro-
tropina o ACTH63.
El origen hipotalmico/hipofisario de los
somatotropinomas sigue siendo controverti-
do64, y existen indicios que apuntan a un efec-
to de la hormona liberadora de la hormona
del crecimiento (GHRH), que puede causar
hiperplasia de las clulas somatotropas. Sin
embargo, como ya se ha mencionado ante-
riormente, los adenomas hipofisarios parecen
ser de origen monoclonal5. Como ya se ha
comentado en la introduccin, apenas se han
encontrado mutaciones somticas asociadas
a la formacin de adenomas hipofisarios es-
pordicos. Uno de los pocos casos son las
mutaciones en el gen GNAS, que codifica
para la protena Galphas, asociada a una
proporcin significativa, del 30 al 40%, de
somatotropinomas. Sin embargo, no es-
t claro que esta mutacin tenga un papel
oncognico principal en estos tumores o que
afecte al crecimiento tumoral o a la tasa de
recidivas. Los tumores con esta mutacin
tienden a ser de menor tamao, pero mues-
tran mayor hipersecrecin de GH y son ms
sensibles a los frmacos dopaminrgicos o
anlogos de somatostatina65. Se ha descrito
un gran nmero de alteraciones moleculares
en los somatotropinomas, pero su relevancia
biolgica no est clara64.
Fenotipado clnico
Las manifestaciones clnicas de la acromega-
lia son muy extensas e incluyen, por orden
descendente en frecuencia, cambios faciales,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
crecimiento de las partes acras, prognatis-
mo, hiperhidrosis, cefalea, parestesias, dis-
funcin sexual, hipertensin arterial, bocio,
crecimiento de las partes blandas, artralgias,
sntomas de hiperglucemia, osteoartropata,
miocardiopata, insuficiencia cardaca, ap-
nea del sueo e insuficiencia respiratoria.
Tambin se presentan sntomas derivados
de las manifestaciones locales del tumor,
como las alteraciones visuales. Es frecuente
la presencia de visceromegalias, en forma
de hepatomegalia, esplenomegalia y macro-
glosia64,66. Ms recientemente, se ha descrito
93
que los pacientes acromeglicos muestran
dficits cognitivos y neurofisiolgicos67.
El diagnstico de acromegalia requiere la
demostracin bioqumica de concentraciones
elevadas de GH y del factor de crecimiento
similar a la insulina I (IGF-I). Las concen-
traciones de GH estn tnicamente elevadas;
por tanto, un valor al azar de GH inferior a
0,04mg/l excluye su diagnstico, pero una
concentracin al azar elevada no implica
necesariamente excesiva secrecin de GH64.
El diagnstico bioqumico se realiza con
la determinacin de las concentraciones de
IGF-I en ayunas, y de GH en respuesta a una
sobrecarga oral de glucosa. La resonancia
magntica con gadolinio es la tcnica de
imagen de eleccin para localizar el origen
del exceso de GH.
Tratamiento
Actualmente existen tres aproximaciones
teraputicas para la acromegalia: tratamien-
to quirrgico, tratamiento farmacolgico y
radioterapia66,68.
La ciruga es la primera lnea de trata-
miento en la mayora de pacientes. Apro-
ximadamente el 70% de los pacientes que
muestran microadenomas sin invasin logra
el control bioqumico tras la ciruga69. Desa-
fortunadamente, ms del 65% de los adeno-
mas secretores de GH son macroadenomas
invasores en el momento del diagnstico70.
Los datos del registro espaol de acromega-
lia muestran que el 81,2% de los pacientes
fueron tratados con ciruga; el porcentaje
de curacin fue del 40,3% (definida como
GH inferior a 2mg/l tras sobrecarga oral de
glucosa, IGF-I normal, o ambas)71. Los deter-
minantes en la eficacia del tratamiento qui-
rrgico incluyen la experiencia del cirujano72,
el tamao tumoral y el grado de invasin70.
En la actualidad existen tres grupos de
frmacos disponibles para el tratamiento de la
acromegalia: anlogos de somatostatina, ago-
nistas dopaminrgicos y antagonista perifri-
co de la GH. La eleccin del frmaco para el
tratamiento de la acromegalia es un proceso
complejo, debido a los distintos frmacos dis-
ponibles; a la distincin entre tratamiento pri-
mario, complementario o previo a la ciruga,
y a las caractersticas propias del paciente.
94
No es el objetivo de este captulo revisar la
evidencia existente para cada uno de estos
frmacos en el tratamiento de la acromegalia
y las directrices para la eleccin adecuada del
frmaco, que se pueden encontrar en la re-
ciente gua clnica publicada por la Sociedad
Espaola de Endocrinologa y Nutricin 66
y en el captulo 8, pero s discutir cmo los
marcadores moleculares pueden proporcionar
informacin til para orientar en esta eleccin.
Uno de los mejores ejemplos de cmola
informacin molecular puede ser til para
la eleccin del tratamiento farmacolgico
es el uso de anlogos de somatostatina en
adenomas superproductores de GH. La evi-
dencia acumulada a partir de un gran nme-
ro de estudios indica que la respuesta a los
anlogos de somatostatina en estos tumores
se correlaciona con el tipo y la abundancia
de los receptores de somatostatina41,73, y esta
informacin se est empezando a incluir en
las guas de prctica clnica68. Aunque los
somatotropinomas expresan todos los recep-
tores de somatostatina, SSTR2 y SSTR5 son
los ms abundantemente expresados41,74, en
consonancia con la gran eficacia demostrada
por los frmacos octretido y lanretido en
el control bioqumico de la acromegalia 75.
La falta de respuesta al octretido en algu-
nos tumores parece deberse a la baja ex-
presin de SSTR276,77. Se ha sugerido que
la determinacin de los niveles de SSTR2
y SSTR5 puede ser un buen predictor de la
respuesta a anlogos de somatostatina. De
hecho, algunos autores han propuesto que
una proporcin en la expresin de SSTR2/
SSTR5 de 1,3 es un buen predictor de control
de la enfermedad, con una sensibilidad del
88% y una especificidad del 92%74. Ms re-
cientemente, se ha descrito que la expresin
de una variante truncada del receptor SSTR5
(SSTR5TMD4), el cual se expresa en tumores
hipofisarios, pero no en hipfisis normal, est
directamente relacionado con la falta de res-
puesta a anlogos de la somatostatina78. Uno
de los mecanismos de accin del octretido
es la inhibicin de la ruta de sealizacin de
las MAP cinasas (protena cinasas activadas
por mitgenos). La falta de respuesta a los
anlogos de somatostatina podra deberse
a una ineficiente inhibicin de esta ruta. De
Actualizacin en Neuroendocrinologa
acuerdo con esto, en los somatotropinomas
se ha descrito una correlacin entre una res-
puesta pobre a anlogos de somatostatina y
niveles bajos de la protena inhibidora de la
RAF cinasa, uno de los reguladores negativos
de la ruta de las MAP cinasas77.
El gen AIP (del ingls, aryl hydrocarbon
receptor interacting protein), puede tener un
papel importante en la respuesta a anlogos
de somatostatina. La expresin de este gen
aumenta tras el tratamiento con anlogos de
somatostatina en los somatotropinomas79,
unos resultados que podran explicar la pobre
respuesta a estos anlogos en pacientes con
mutaciones en el gen AIP80,81 (v. captulo7).
La expresin de AIP en la respuesta a an-
logos de somatostatina puede estar mediada
por el gen Zac179. A este respecto, es impor-
tante mencionar que, de la misma forma que
ocurre con los adenomas no funcionantes, la
expresin del factor de transcripcin Zac1 es-
t directamente relacionada con la respuesta
a anlogos de somatostatina en los somato-
tropinomas82. La expresin de la protena
de adhesin E-cadherina est positivamente
asociada a la respuesta a los anlogos de
somatostatina83. Quizs esto pueda deberse
a un comportamiento ms agresivo de estos
tumores con baja expresin de E-cadherina,
ya que tambin muestran mayor tamao y
ms invasin. Del 40 al 50% de la poblacin
occidental porta una delecin en el exn 3
del receptor de GH. Se ha descrito que la
terapia con pegvisomant es ms efectiva
en los pacientes acromeglicos que portan
esta mutacin84,85, aunque un estudio pos-
terior multicntrico no ha encontrado esta
correlacin86.
La radioterapia es considerada como
tratamiento de tercera lnea en pacientes que
no logran control tras ciruga y en aquellos no
respondedores a tratamiento mdico66, si bien
en algunas ocasiones puede ser considerado
de segunda lnea68.
Corticotropinomas: enfermedad
deCushing
El sndrome de Cushing es un cuadro clnico
debido a una exposicin crnica, excesiva e
inapropiada a glucocorticoides. La causa ms
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
frecuente es la relacionada con la administra-
cin exgena de glucocorticoides necesaria
para tratar diferentes situaciones inflamato-
rias, Cushing exgeno. Existen situaciones
de hipercortisolemia debidas a la activacin
del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal sin ca-
ractersticas clnicas tpicas, como ocurre en
enfermedades crnicas graves, enfermedades
agudas, ciruga, malnutricin, anorexia y ex-
ceso de protena transportadora de cortisol
en tratamiento con estrgenos. En algunas
situaciones especficas puede haber manifes-
taciones clnicas tpicas de grado moderado
o leve, fundamentalmente en el embarazo,
depresin, dependencia de alcohol, obesidad
mrbida, diabetes mellitus mal controlada y
resistencia a glucocorticoides. A este grupo
de situaciones se le ha denominado clsi-
camente como seudo-Cushing, aunque es-
te trmino suele ser confuso y enmascarar
situaciones de hipercortisolemia real que
cursan de forma intermitente o de grado leve
que an mantienen cierta dependencia del
mencionado eje y, por tanto, no se manifies-
tan como una hipercortisolemia autnoma.
Desde que disponemos de metodologa para
cuantificar cortisol de manera fcil y eficaz se
han constatado situaciones de hipercortisolis-
mo real. A este grupo se le ha denominado
en la actualidad grupo de riesgo, y se discute
si deberamos hacer cribado sistemtico de
hipercortisolismo en estas poblaciones.
El sndrome de Cushing endgeno es
habitualmente espordico y se divide en
dos grupos de causas, ACTH dependiente
y ACTH independiente. El sndrome de
Cushing ACTH dependiente representa la for-
ma ms frecuente de la enfermedad, el 80% de
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
los casos, de los que, a su vez, el 80% se
debe a adenomas hipofisarios corticotropos o
corticotropinomas, enfermedad de Cushing,
y el 20% restante se debe a produccin
ectpica de ACTH o de hormona liberadora
de ACTH por tumores neuroendocrinos. Hay
formas familiares de sndrome de Cushing, la
mayora de las veces en el contexto de la neo-
plasia: endocrino mltiple tipo 1 o asociado
al complejo de Carney87. En este captulo
trataremos solo de la enfermedad de Cushing
o corticotropinomas. Es una enfermedad rara
con una incidencia anual estimada de uno a
95
10 nuevos casos por milln de habitantes.
Sin embargo, hay datos que apuntan a que la
existencia de metodologas de estudios con
alta sensibilidad y especificidad o el estudio
de poblaciones de riesgo pueden revelar que
la incidencia de esta enfermedad es mayor88-90.
La mayora de los casos de enfermedad
de Cushing son microadenomas de pocos
milmetros, y solo un porcentaje pequeo de
menos del 10% se presenta en forma dema-
croadenomas de ms de 10mm. Algunos
macroadenomas hipofisarios no producen
hipercortisolismo y se denominan cortico-
tropinomas silentes, y se diagnostican por
sintomatologa relacionada con el efecto
masa. Ocasionalmente, algunos de estos
corticotropinomas silentes pueden progresar
y desarrollar un fenotipo tpico de enferme-
dad de Cushing a lo largo de su seguimiento.
Los corticotropinomas son de crecimiento
lento, estn localizados en el centro de la
glndula, no tienen cpsula y a menudo las
clulas tumorales estn juntas con otras clu-
las corticotropas no tumorales y conclulas
que desarrollan un cmulo citoplasmticode
citoqueratina denominado cambio hialino
deCrooke. Desde el punto de vista morfo-
lgico, estos tumores se clasifican en densa
o escasamente granulados. Los adenomas
de clulas densamente granuladas son
monomorfos, basfilos, con granulacin
PAS positiva e inmunotincin fuertemente
positiva para ACTH y T-pit. Pueden pre-
sentar, adems, inmunotincin positiva para
subunidad a, folitropina, lutropina, galanina
y queratinas. Los tumores de clulas es-
casamente granuladas son ligeramente ba-
sfilos y PASpositivos, con inmunotincin
dbilmente positiva para ACTH. Aunque son
extremadamente raros, se han descrito ade-
nomas de clulas de Crooke con estructura
de clulas tpicas con inmunotincin muy
positiva para citoqueratina, y ms del 70%
de estos tumores tiene carcter invasivo91.
Los corticotropinomas hipofisarios que
aparecen tras una suprarrenalectoma bilate-
ral, cuadro clsicamente denominado sndro-
me de Nelson, son tumores que tienen las mis-
mas caractersticas que el corticotropinoma
tpico, pero pueden desarrollar rpidamente
un macroadenoma de gran tamao tras la
96
suprarrenalectoma (recrecimiento tumoral).
Existen adenomas corticotropos que se desa-
rrollan a partir de tejido hipofisario ectpico
en la zona paraselar extrahipofisaria (seno
esfenoidal, cisterna interpeduncular, espacio
supraselar y dentro del seno cavernoso). Habi-
tualmente, estos tumores no se localizan sino
despus de haber realizado una suprarrena-
lectoma bilateral en forma de cuadro clnico
tpico de sndrome de Nelson. Los cortico-
tropinomas silentes se clasifican, a su vez,
en densamente granulados (subtipo 1) y en
escasamente granulados (subtipo 2), y estos
ltimos tumores son de comportamiento agre-
sivo y caractersticas invasoras. Excepto por
sus caractersticas de tamao (macroadeno-
mas) y por la ausencia de cambios hialinos de
Crooke, estos tumores son indistinguibles
delos corticotropinomas activos19.
Fisiopatologa
Se desconoce si los corticotropinomas deri-
van de alteraciones localizadas en el hipot-
lamo o en la hipfisis, y existen fundamentos
para suponer que estos tumores se originan a
partir de alteraciones en la regulacin hipo-
talmica de la hipfisis corticotropa debido a
la asociacin de endocrinopatas (inhibicin
de la secrecin de GH, hipogonadismo hipo-
gonadotropo e hipotiroidismo) que sugieren
una disfuncin hipotalmica. Probablemente,
los corticotropinomas puedan desarrollarse a
partir de una clula que presente un defecto
puntual que la haga parcialmente resistente
al efecto supresor de los glucocorticoides y
explicar la elevacin inapropiadamente alta
de ACTH. Los corticotropinomas expresan el
gen de proopiomelanocortina, un polipptido
precursor del ACTH, entre otras hormonas.
El procesamiento de proopiomelanocortina
es eficiente en los microadenomas, aunque
en los macroadenomas este procesamiento
es menos eficiente y pueden secretarse gran-
des cantidades de proopiomelanocortina y
ACTH. Los corticotropinomas son resis-
tentes a los efectos de los glucocorticoides,
pero la expresin de proopiomelanocortina
y la secrecin de ACTH se inhiben en dosis
elevadas de glucocorticoides en ms del 80%
de los casos, por lo que estos tumores no son
totalmente autnomos. La supresin de la
Actualizacin en Neuroendocrinologa
secrecin de proopiomelanocortina y ACTH
en las clulas corticotropas peritumorales es
mucho ms eficiente que en las tumorales.
Los mecanismos moleculares que sub-
yacen en la fisiopatologa de estos tumores
estn an por identificar. Como en los otros
adenomas hipofisarios, no hay pruebas que
apoyen la existencia de mutaciones de la
clula corticotropa tumoral. Los estudios de
expresin de receptores reguladores de la
clula corticotropa tumoral, aunque han apor-
tado informacin, no han permitido dilucidar
si tienen una funcin en la tumorognesis.
Aproximadamente el 90% de los corticotro-
pinomas expresan el receptor de vasopresina.
Aunque el receptor de vasopresina 1b es el
ms expresado, tambin existe sobreexpre-
sin del receptor de vasopresina 1a y receptor
de vasopresina 2 no habituales en la clula
corticotropa normal92,93. Tambin se ha en-
contrado sobreexpresin del gen del receptor
tipo 1 de la hormona liberadora de ACTH
en corticotropinomas94. Sin embargo, no se
han encontrado mutaciones ni polimorfismos
que justifiquen esta sobreexpresin anormal
de estos receptores95. En la actualidad hay
poca base de conocimiento que soporte los
mecanismos subcelulares responsables de la
diferenciacin tumorognica del corticotropi-
noma. Estos tumores tienen unas caracters-
ticas particulares, prevalencia baja, tamao
pequeo, ausencia de cpsula tumoral, etc.,
cuyo estudio requiere de forma particular una
coordinacin entre investigadores clnicos
y bsicos que permita la disponibilidad de
especmenes para los estudios moleculares,
y de esta forma tratar de identificar los me-
canismos patognicos de esta enfermedad.
Fenotipado clnico
Las manifestaciones clnicas de la enfer-
medad se conocen con bastante detalle y se
relacionan con el grado de hipercortisolismo.
Sin embargo, la mayora de las veces, los
sntomas ms prevalentes de la enfermedad,
como obesidad, hipertensin arterial, etc.,
aparecen tambin como sntomas prevalentes
en otras circunstancias, lo que determina que
el diagnstico de la enfermedad de Cushing
sea uno de los retos de la especialidad. No es
el objetivo de este captulo hacer una revisin
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
exhaustiva de las manifestaciones clnicas,
del diagnstico, del tratamiento o del es-
tudio de la recurrencia ni de las secuelas de
la enfermedad. Hay excelentes revisiones
que abordan en profundidad cada uno de los
aspectos que caracterizan las dificultades del
manejo de esta enfermedad96,97.
Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de primera lnea,
ya que es el nico tratamiento capaz de curar
la enfermedad. Las otras alternativas tienen
como finalidad el control de la enfermedad,
obteniendo el normocortisolismo, y de sus
secuelas, cuando la ciruga no ha resuelto el
problema. La radioterapia como alternativa
de tratamiento en la enfermedad de Cushing
est considerada solo como coadyuvante96.
El tratamiento mdico est resurgiendo,
sobre todo, a partir del conocimiento de
algunas dianas moleculares a nivel de recep-
tores, como los agonistas de dopamina, los
anlogos del SSTR5, pasiretido o rutas in-
tracelulares, rosiglitazona y cido retinoico98.
El receptor de la dopamina D2 se expresa en
un 75% de los corticotropinomas, y tanto la
bromocriptina como la cabergolina inhiben
la secrecin de ACTH in vitro en clulas cor-
ticotropas99, lo que sugiere que los agonistas
dopaminrgicos podran tener utilidad tera-
putica en el tratamiento de la enfermedad de
Cushing. De hecho, algunos estudios realiza-
dos en un pequeo nmero de pacientes han
mostrado resultados esperanzadores, pero
son necesarios estudios adicionales100,101. Los
adenomas corticotropos tambin expresan
mltiples subtipos de receptores de soma-
tostatina, siendo el SSTR5 el predominan-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
te102,103. El octretido no es efectivo en el tra-
tamiento de la enfermedad de Cushing104,105,
probablemente debido a la poca expresin de
SSTR2. En estudios preclnicos, el pasire-
tido ha mostrado una capacidad significativa
de inhibicin de secrecin de ACTH basal y
estimulada en adenomas secretores de ACTH
humanos 106,107. En consonancia con estas
observaciones, los resultados de un estudio
de fase 2 de pasiretido, a corto plazo, han
mostrado una posible aplicacin teraputi
ca en el tratamiento de la enfermedad de
Cushing. En pacientes que recibieron 600mg
97
de pasiretido durante 15 das, las concentracio
nes de cortisol libre urinario disminuyeron en
el 76% de los casos y se normalizaron en el
17%108. Sin embargo, la informacin ms
reciente cuestiona los resultados obtenidos
a corto plazo. La mayora de adenomas cor-
ticotropos expresan tanto SSTR5 como el
receptor de dopamina D2109, lo que sugiere
una posible utilidad de los agonistas quim-
ricos D2/SSTR5 como el BIM23A760 en el
tratamiento de la enfermedad de Cushing.
Otros frmacos, como la rosiglitazona o el
cido retinoico, no han aportado beneficios
teraputicos significativos en el tratamiento
de los corticotropinomas110,111.
Aunque cada vez disponemos de mejores
alternativas de diagnstico y de tratamientos
ms eficaces tanto quirrgicos como farma-
colgicos, sin embargo, persiste el reto de
conocer cules son las bases fisiopatolgicas
que expliquen el comportamiento de estos
tumores. De hecho, se trata de una enferme-
dad que, aunque la ciruga pueda resolverla
a corto plazo, es tan alta la probabilidad de
recidiva, tan frecuentes las secuelas a pesar
de la curacin, que se hace necesario su se-
guimiento clnico y la bsqueda de marca-
dores clnicos y, sobre todo, moleculares que
nos informen del comportamiento de estos
tumores y de su control.
Tirotropinomas
Los tumores hipofisarios secretores de tiro-
tropina o tirotropinomas representan menos
del 1% de los adenomas hipofisarios, con
una incidencia de un caso por milln de
habitantes, y son una causa rara de hiperti-
roidismo19,112. Las manifestaciones clnicas,
habitualmente moderadas, son similares a
las de otras formas de hipertiroidismo ms
frecuentes y se caracterizan por concentra-
ciones plasmticas aumentadas de hormonas
tiroideas en presencia de concentraciones de ti
rotropina normales o elevadas.
Fisiopatologa
Como en los otros tipos de adenomas hipofi-
sarios, los mecanismos responsables de la for-
macin tumoral permanecen sin identificar.
Se conoce poco sobre alteraciones especficas
98
en estos tumores que puedan ser claves en el
desarrollo de estos adenomas, pero algunos
estudios han apuntado a alteraciones en la
funcin del receptor de la hormona tiroidea,
lo que podra explicar la falta de inhibicin
de estos tumores a la accin de las hormonas
tiroideas. As, se ha descrito un caso en el
que no se encontr produccin de los dos
subtipos de receptores de hormona tiroidea,
TRa y TRb113, y otros dos casos en los que
niveles anormales de TRb, uno debido a
defectos en el procesamiento del transcrito
del gen y otro por mutaciones somticas,
podran explicar la excesiva produccin de
tirotropina114,115. Tambin se ha descrito la
superproduccin del factor de crecimiento
(bFGF, del ingls, basic fibroblast growth
factor), en un tirotropinoma, lo que podra
indicar que esta ruta pudiera jugar un papel
en la formacin de este tipo de adenoma116.
Como se describe ms abajo, los tirotropino-
mas expresan distintos subtipos de receptores
de somatostatina que tambin podran tener
relevancia en la formacin de tirotropinomas.
Fenotipado clnico
La mayora de los pacientes con tirotropino-
mas muestra sntomas clsicos de hipertiroi-
dismo, indistinguibles de los causados por
hipertiroidismo primario. Los tirotropinomas
son habitualmente grandes al diagnstico, el
75% son macroadenomas, quizs debido al
retraso en el diagnstico. Consecuentemen-
te, sntomas asociados a la comprensin de
las estructuras anatmicas que rodean a la
hipfisis, como defectos de visin y dolor de
cabeza, pueden ser comunes. En ocasiones,
el hipertiroidismo moderado coexiste con
sntomas de hipofuncin o hiperfuncin hi-
pofisaria, quizs debido a compresin del ta-
llo hipofisario. El diagnstico bioqumico es
evidente ante la presencia de concentraciones
elevadas de hormonas tiroideas en presencia
de concentraciones detectables de tirotropina.
Para ellos, es preciso usar sistemas analticos
de ltima generacin, capaces de diferenciar
entre concentraciones bajas y suprimidas de
tirotropina. Las pruebas de estimulacin
dinmica no aportan informacin til. Los
anticuerpos contra el receptor de tirotropina,
caractersticos en el hipertiroidismo primario
Actualizacin en Neuroendocrinologa
por enfermedad de Graves, son negativos en
los pacientes con tirotropinomas.
Tratamiento
La ciruga es la primera lnea de tratamiento
en los tirotropinomas con el fin de eliminar
la masa tumoral y restablecer las funciones
hipofisarias y tiroideas117. La radioterapia
tras la ciruga es recomendable, ya que las
recidivas de estos tumores son frecuentes.
Actualmente no se dispone de tratamiento
mdico adecuado para este tipo de tumor,
aunque se ha descrito que el tratamiento
con anlogos de somatostatina, octretido y
lanretido consigue el control de la hiperse-
crecin de tirotropina en ms del 80% de
los casos112,118. Aunque estos datos sugieren
que el receptor SSTR2 es el responsable del
efecto beneficioso de estos frmacos, algunos
estudios de casos clnicos sugieren que la ex-
presin de SSTR5, adems de la de SSTR2,
puede ser necesaria119,120. De hecho, se ha
descrito la asociacin entre la prdida de
heterocigosidad y determinados polimorfis-
mos en el gen SSTR5 con un fenotipo ms
agresivo y la resistencia al tratamiento con
anlogos de somatostatina121. Algunos auto
res han sugerido que una alta proporcin
SSTR5/SSTR2 puede ser un marcador til
para predecir la respuesta al tratamiento por
octretido en tirotropinomas122, aunque son
necesarios estudios con un nmero mayor
de casos. Los tirotropinomas expresan el re-
ceptor de dopamina D2, lo que ha servido de
base para utilizar los agonistas de dopamina
en estos tumores. Sin embargo, los estudios
realizados han mostrado una heterogeneidad
muy amplia en la respuesta a estos frmacos,
tanto in vivo como en cultivos primarios (re-
visado en la referencia 112).
Adenomas hipofisarios
agresivosatpicos
Aunque los tumores hipofisarios son gene-
ralmente indolentes, un elevado nmero de
estos adenomas muestra un comportamiento
ms agresivo, con invasin local, alto ries-
go de recidiva y una elevada persistencia de
crecimiento tumoral a pesar de mltiples
terapias (ciruga, frmacos y radioterapia)
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios
(v. captulo11). A estos adenomas se los de-
nomina clsicamente adenomas hipofisarios
agresivos63. Estos tumores se caracterizan
por una mayor morbimortalidad asociada al
tumor y al tratamiento123,124. Aunque pueden
ser potencialmente malignos, el trmino car-
cinoma hipofisario se refiere exclusivamente
a aquellos tumores que muestran metstasis
craneoespinales o sistmicas; son extrema-
damente raros, representando solo el 0,2%
de los adenomas hipofisarios125.
La Organizacin Mundial de la Salud, en
2004, desarroll una nueva clasificacin de
adenomas atpicos basada en diversos mar-
cadores que correlacionaban con el compor-
tamiento agresivo. Entre estos marcadores se
encuentran la elevada actividad mittica, el
alto ndice de proliferacin con el marcador
MIB-1 y el aumento de la inmunorreactividad
de p5325. Segn este criterio, se ha estimado
que un 15% de los tumores hipofisarios se
pueden considerar agresivos123. Sin embargo,
el uso de esta terminologa no ha alcanzado
consenso en la prctica clnica, ya que el valor
predictor de comportamiento agresivo segn
esa definicin no se ha establecido de forma
concluyente en estudios posteriores126,127. De
hecho, algunos autores han sugerido que la
clasificacin de la Organizacin Mundial de
la Salud no tiene mayor capacidad predictora
que la mera clasificacin histolgica127,128.
Al igual que en la formacin inicial,
los eventos genticos desencadenantes del
comportamiento agresivo de los adenomas
hipofisarios son desconocidos. Apenas se han
encontrado mutaciones genticas asociadas
a dichos adenomas hipofisarios, y los pocos
casos descritos se han obtenido en estudios
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
con muestras relativamente pequeas3. As,
por ejemplo, se han descrito mutaciones y
amplificaciones genmicas del protooncogn
PIK3CA129 asociadas a adenomas invasores y
mutaciones en el gen AIP en pacientes de una
edad temprana y con tumores de gran tama-
o130,131. Sin embargo, si existe una contribu-
cin directa de estas mutaciones somticas al
comportamiento agresor, necesita establecer-
se de forma inequvoca. Se ha encontrado un
gran nmero de alteraciones moleculares que
correlacionan con comportamiento agresor,
e incluye, entre otros, cambios en los niveles
99
de expresin o actividad de marcadores de
proliferacin, oncogenes, como PTTG1,
genes supresores de tumores, como p53, y
factores de angiognesis127. Se ha realiza-
do un gran nmero de estudios tratando de
determinar si estos marcadores moleculares
son predictores del comportamiento clnico
de los tumores hipofisarios como invasin o
recidiva, con resultados poco concluyentes.
De todos estos factores, los marcadores de
proliferacin, como factor predictor de agre-
sividad o invasin en tumores hipofisarios,
merecen un comentario aparte. Los ndi-
cesde mitosis o los niveles de los marcadores
de divisin celular, como Ki-67 o PCNA,
tienen un buen valor de comportamiento
tumoral en otros tumores neuroendocrinos,
como los gastrointestinales132. Sin embargo,
en tumores hipofisarios no existe consenso
sobre la utilidad clnica de estos marcado-
res de proliferacin como predictores de
agresividad o invasin 126,127. As, algunos
estudios han descrito una correlacin entre
niveles de expresin de Ki-67 y crecimiento
tumoral133, invasin134-136 y recidiva126, pero
otros estudios no han encontrado ninguna co-
rrelacin137,138. De forma similar, existe cierta
controversia acerca de la correlacin entre
la expresin de p53, PTTG1 y agresividad
o invasin127. Quizs las discrepancias entre
los resultados de estos estudios se deban a los
distintos criterios y mtodos utilizados para
definir variables como la invasin139.
La conclusin principal de todos los es-
tudios anteriores es que hasta el momento
no se ha demostrado la existencia de ningn
marcador molecular que prediga de forma
independiente la agresividad, invasin o reci-
diva en tumores hipofisarios. Son necesarios
estudios a una mayor escala y realizados con
criterios ms estandarizados antes de que
puedan incorporarse estos marcadores a la
prctica clnica. Una posible alternativa que
hay que considerar es la utilizacin de un
panel de varios marcadores, como se ha pro-
puesto en el caso especfico de prolactinomas
agresivos138-140. En este sentido, la aplicacin
de herramientas de transcriptmica puede
ayudar a la identificacin de nuevos marca-
dores moleculares predictores de agresivi-
dad138,140,141.
100
Los tumores hipofisarios agresivos se
asocian con un mal pronstico, ya que las
opciones teraputicas son limitadas; el trata-
miento de estos tumores es extremadamente
complicado, porque muchos de estos tumores
no responden a los distintos tratamientos dis-
ponibles124. La primera lnea de tratamiento
es la ciruga, pero la mayora requieren mlti-
ples intervenciones. Los frmacos disponi-
bles pueden producir reducciones modestas
de los tumores en algunos pacientes, pero su
escasa eficacia impide que sean tratamiento
de primera lnea142. La radioterapia es usa-
da normalmente como una tercera opcin,
principalmente para disminuir el riesgo de
recurrencia. Esta escasez de tratamientos ha
determinado que en algunos casos se estn
utilizando otros frmacos en la modalidad
de uso compasivo, particularmente frma-
cos indicados para el tratamiento de tumores
neuroendocrinos gastrointestinales, como el
sunitinib o el bevacizumab143. Sin embargo,
la informacin existente es insuficiente para
poder sacar conclusiones definitivas de su
efectividad en el tratamiento. La quimiotera-
pia convencional no parece ser muy efectiva,
pero se han descrito recientemente varios
casos donde el uso del agente alquilante te-
mozolomida ha tenido unos resultados pro-
metedores144. La enzima reparadora de ADN,
O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa, re-
presenta el mayor mecanismo de resistencia
a temozolomida y, por tanto, en teora, los
niveles de expresin del gen que codifica para
esta enzima deberan ser un factor predictor
de la respuesta a este frmaco. Efectivamen-
te, varios estudios recientes han encontrado
una relacin inversa entre expresin de O6-
metilguanina-ADN-metiltransferasa y efica-
cia de la temozolomida145-147. Sin embargo,
otro estudio no ha encontrado relacin entre
su expresin y respuesta a temozolomida148.
Son necesarios, por lo tanto, ms estudios
con un mayor nmero de pacientes antes de
establecer de forma definitiva la utilidad dela
expresin de la enzima en la seleccin de
pacientes a los que ofrecer el tratamiento con
temozolamida.
De todo lo anterior se deduce que exis-
te una gran necesidad de desarrollar nuevas
estrategias teraputicas para los adenomas
Actualizacin en Neuroendocrinologa
hipofisarios agresivos. El descubrimiento de
caractersticas especficas alteradas asociadas
a este tipo de tumores, como pueden ser fac-
tores de crecimiento o vas de sealizacin,
pueden ser muy tiles para la identificacin
de nuevas dianas teraputicas, as como es-
trategias teraputicas personalizadas.
CONCLUSIONES
En los ltimos aos se ha producido un avance
muy significativo en el conocimiento de los
mecanismos oncognicos de los tumores hipo-
fisarios espordicos. Los estudios moleculares
realizados tanto en humanos como en modelos
animales han puesto de manifiesto que la ma-
yora de los adenomas hipofisarios muestra
alteraciones en los niveles de receptores para
factores hipotalmicos, elementos de trans-
duccin de la seal o protenas de la ruta secre-
tora. Estos estudios han permitido identificar
un gran nmero de marcadores moleculares
potencialmente asociados al comportamiento
clnico y biolgico de los tumores hipofisa-
rios (fig.6-1). Sin embargo, y como se ha ido
exponiendo a lo largo de este captulo, el des-
cubrimiento de estos posibles marcadores ha
venido acompaado de estudios posteriores
contradictorios con respecto a su utilidad co-
mo marcadores de pronstico y tratamiento.
As, y a pesar del gran avance realizado en
nuestro conocimiento sobre la patognesis de
los tumores hipofisarios, estos resultados no
han tenido todava un impacto significativo
en la prctica clnica. De hecho, an no se ha
detectado una alteracin molecular nica en
adenomas hipofisarios que ayude a predecir
el comportamiento tumoral y su posible recu-
rrencia. A este respecto, y quizs pueda ser
una causa que explique los resultados contra-
dictorios obtenidos en los estudios publicados,
queremos resaltar la necesidad de realizar los
estudios moleculares en muestras muy exten-
sas de poblacin con patologa tumoral hipofi-
saria y, especialmente, la necesidad de realizar
los estudios de correlacin clnico-bsico en
pacientes con un fenotipo clnico definido. El
desarrollo de estudios a gran escala, as como
la aplicacin de nuevas herramientas, como
los anlisis de transcriptmica y protemica,
nos deben aportar un conocimiento molecular
 Captulo | 6 Utilidad clnica de los estudios moleculares en los adenomas hipofisarios 101

FIGURA 6-1 Modelo de formacin de adenomas hipofisarios y posibles marcadores moleculares de utilidad
clnica. Se incluye una seleccin de marcadores moleculares que podran tener utilidad como predictores de falta de
respuesta al tratamiento farmacolgico y de comportamiento invasor o agresivo. Estos marcadores moleculares y
los estudios asociados se describen en el texto. AIP, aryl hydrocarbon receptor interacting protein; DR, receptor de
dopamina; E-cadherina, protena de adhesin; Ki-67, marcador de diferenciacin celular; MGMT, O6-metilguanina-
ADN-metiltransferasa; RKIP, marcador molecular; SSTR, receptor de somatostatina; SSTR5TMD4, variante truncada
del receptor SSTR5; ZAC1 (zinc finger protein regulating apoptosis and cell cycle arrest), gen supresor de tumores
que media la respuesta antiproliferativa de los anlogos de somatostatina.

de los tumores hipofisarios que, en un futuro
quizs no muy lejano, puedan ayudar a esta-
blecer tratamientos personalizados en funcin
de las caractersticas individuales de cada tipo
de tumor, as como identificar nuevas molcu-
las reguladoras en estos tumores que puedan ser
potenciales dianas teraputicas, incrementando
as el espectro de adenomas, particularmente
aquellos de comportamiento agresivo, suscepti-
bles de ser tratados con frmacos.
Finalmente, la razn de ser de este captu-
lo se fundamenta en la experiencia puesta en
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Esperamos que la lectura de este captulo
sirva para animar a la participacin en el
proyecto (www.remahnacional.com) a todos
los profesionales que muestran su inquietud
por ahondar y conocer la razn de ser de los
problemas y la bsqueda de soluciones.
AGRADECIMIENTOS
El trabajo realizado en nuestro laboratorio ha
sido financiado por proyectos del Instituto
de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e

marcha por el Grupo de Trabajo de Neuroen- Innovacin, Consejera de Salud y Consejera de

docrinologa (GNE) de la Sociedad Espaola
de Endocrinologa y Nutricin, que desde
2008 est estudiando la correlacin entre el
fenotipado molecular de una serie de marca-
dores de los tumores hipofisarios y sus com-
portamientos clnicos. Este proyecto (Remah
2.0) est consiguiendo el reclutamiento de
un volumen de muestra considerable (ms
de 1.000 muestras de tumores), que permi-
tir avanzar en el conocimiento de las bases
moleculares de los tumores hipofisarios y en
el desarrollo de nuevas dianas teraputicas.
Economa, Ciencia e Innovacin de la Junta
de Andaluca. Queremos dar las gracias a l-
varo Flores por la ilustracin de la figura6-1.
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Sndromes FIPA y significado clnico
de las mutaciones del gen AIP
Manel Puig Domingo, Carmen Fajardo Montaana
INTRODUCCIN
El conocimiento de las causas de los adeno
mas hipofisarios (AH) es todava un tema
de intensa investigacin en endocrinologa1
(v. captulo6). Dada su prevalencia relati
vamente baja, aunque entre los tumores intra
craneales su frecuencia no es en absoluto
despreciable y en general se acepta que los
tumores hipofisarios se presentan en torno
a los 80casos/105 de la poblacin2-4. El es
tudio etiolgico de estos tumores est todava
pendiente de obtener avances que permitan
aplicar lo mismo al campo de la teraputica.
Este estudio ha seguido en las ltimas
dcadas diversas aproximaciones, toman
do como base los aspectos fenotpicos que
pudieran agrupar la casustica. Ciertamente,
de forma ms reciente la incorporacin de
nuevas tecnologas al conocimiento biolgico
ha permitido ahondar en aspectos cruciales
de la etiopatogenia de este tipo de tumores.
Tal es as que las aproximaciones genti
cas, por un lado, los estudios moleculares
de las vas desealizacin y, por ltimo, el
refinamientode las tcnicas de imagen nos
han permitido un avance sustancial en este
campo. Algunos de los ejemplos de esta labor
investigadora han llevado a la descripcin y
descubrimiento de las implicaciones del gen
menina en la neoplasia endocrina mltiple
tipo 1 (NEM1)5, y del PRKAR1A en el com
plejo de Carney6, dos entidades extensamente
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 7
estudiadas de neoplasias endocrinas sindr
micamente agrupadas y con un componente
hereditario positivo. Sin embargo, el segui
miento minucioso de casos de agrupamiento
complejo y heterogneo de pacientes con
fenotipo parecido a estas dos entidades no ha
demostrado las anormalidades propias de la
misma. Del 10 al 20% de los casos de pacien
tes con NEM1 no se detectan mutaciones;
ello ha llevado a nuevas definiciones fenot
picas, como NEM4, habindose identificado
una mutacin sin sentido (TGG>TAG en el
codn 76) en el gen CDKN1B como posible
responsable, y los sndromes FIPA (del in
gls, familial isolated pituitary adenomas),
cuyo estudio se ha intensificado de manera
notable en la ltima dcada.
En el presente captulo se repasarn los
aspectos ms relevantes del grupo de sn
dromes FIPA, reducido porcentualmente en
relacin con la totalidad de casos de AH,
pero cuya base hereditaria ha permitido des
cubrir algunos determinantes genticos y,
en particular, el gen de la protena que inte
racciona con el receptor aril-hidrocarbona
do (aryl hydrocarbon receptor interacting
protein [AIP]). Estos hallazgos van ms all
de los propiamente descriptivos y pueden
tener utilidad e interacciones tambin en el
campo de la teraputica o, como mnimo, de
la farmacogentica aplicada a la prediccin
de respuesta teraputica.
109
110
CONCEPTO E HISTORIA
DE LOS SNDROMES FIPA
Los sndromes FIPA se describieron por pri
mera vez en el ao 20007 y se cree que pueden
suponer del 1 al 2% de todos los AH. FIPA se
define como la presencia de dos o ms casos
de AH en la misma familia en ausencia de
NEM1 o complejo de Carney. La mayora
delos casos son prolactinomas y acromegalias
familiares. FIPA representa una nueva entidad
de neoplasia endocrina, cuya base gentica ha
sido y est en fase de investigacin continuada.
As, la acromegalia familiar, ya recono
cida como entidad desde hace aos y de la
que hay descritas 50 familias en la literatura,
quedara incluida dentro de los FIPA. Tras su
descripcin inicial, muy centrada en casos de
acromegalia, se pudo evidenciar que tambin
existan casos de agrupacin familiar con
adenomas distintos a los somatotropinomas.
Es ms, podan darse familias con tumores
fenotpicamente concordantes y casos familia
res discordantes. Entre los aos 2000 y 2004,
se llev a cabo un estudio internacional cuya
hiptesis era la de que los casos FIPA eran, en
realidad, ms prevalentes de lo previamente
conocido o reportado8. El estudio gentico
de los FIPA se relacion inicialmente con
un locus de menos de 10 Mb localizado en
el cromosoma 11q13.1-13.3, cercano al de
la NEM1, y que la prdida de funcin de un
gen supresor tumoral a este nivel sera la res
ponsable de la tendencia a desarrollar AH. Ini
cialmente, ms de 100 genes eran candidatos
a este nivel, incluyendo los que codifican pro
tenas de transduccin, reguladores del ciclo
celular, diferenciacin, reparadores de ADN,
apoptosis y factores de transcripcin. Tam
bin se excluyeron posteriormente mutaciones
en el receptor de la hormona liberadora de la
hormona de crecimiento y en los genes Gsa.
Incluso en algunas familias se ha estudiado la
posible relacin de haplotipos HLA9,10.
CARACTERSTICAS CLNICAS
DELOS SNDROMES FIPA
Desde el punto de vista de la descripcin cl
nica, podra establecerse una regla del 75%,
ya que los somatotropinomas (30%) y los
Actualizacin en Neuroendocrinologa
prolactinomas (41%) suponen casi el 75% de
los AH de los pacientes afectos del sndrome
FIPA, con predominio femenino, y el 75%
delos pacientes tiene una relacin parentalde
primer grado entre ellos, aunque tambin
existen casos con niveles de relacin parental
de segundo o tercer grado. Los AH no fun
cionantes se observan en un 15%, los soma
tolactotropinomas en un 6%, los corticotro
pinomas en un 3%, los gonadotropinomas en
un 2%, los tirotropinomas en un 0,5%, y los
AH de expresin plurihormonal en un 2%11-15.
Los FIPA con adenoma no funcionante pue
den ser verdaderos adenoma null-cell, o ser
adenomas con inmunofenotipo silente para
gonadotropinas, hormona de crecimiento
(GH) o corticotropina16,17. Comparativamente
con los datos de prevalencia de los distintos
fenotipos de AH espordicos, las familias
FIPA presentan porcentualmente menor fre
cuencia de prolactinomas y mayor frecuencia
de acromegalia. La expresin clnica den
trode la misma familia puede ser homog
nea, cuando todos los miembros afectados de
la misma familia presentan el mismo tipo de
AH, o heterognea, cuando en la misma fami
lia se expresan distintos tipos de AH. En los
casos de FIPA heterogneos, puede ocurrir
cualquier tipo de adenoma, aunque al menos
suele presentarse un caso de prolactinoma o
de acromegalia en cada familia11.
La edad al diagnstico en los FIPA es
menor que en los pacientes con AH espor
dicos, siendo los pacientes an ms jvenes
en el momento del diagnstico en los casos
homogneos, probablemente porque en los
heterogneos la existencia de adenomas no
funcionantes retrase el diagnstico y porque
los cribados familiares son tambin condi
cionantes de diagnsticos ms precoces. En
promedio, los casos FIPA suelen diagnos
ticarse cuatro aos antes que los pacientes
con AH espordicos, y en los casos de tu
mores no funcionantes puede llegar hasta
a ser hasta ocho aos antes que en los AH
espordicos. La edad al diagnstico es, as
mismo, menor en aquellos miembros ms
jvenes de la misma familia (29 frente a
50aos; p<0,001). Como ya se ha indicado,
no se sabe si se debe a un diagnstico ms
temprano o a que intrnsecamente exista un
 Captulo | 7 Sndromes FIPA y significado clnico de las mutaciones del gen AIP
fenmeno de anticipacin en el desarrollo del
tumor de ndole gentico.
El tamao tumoral o el grado de agresi
vidad suelen ser superiores en comparacin
con los casos espordicos, siendo la mayo
ra macroadenomas, sobre todo en los casos
heterogneos, alcanzando en estos casi el
75% de prevalencia, por la predominancia
de adenomas no funcionantes. En estos, la
invasividad puede presentarse con una fre
cuencia muy alta y doblar la observada en
AH espordicos. En las familias con fenotipo
homogneo suelen ser ms frecuentes los
microprolactinomas. Los prolactinomas en
las familias FIPA heterogneas son de mayor
tamao y con mayor extensin extraselar si
los comparamos con los casos espordicos,
comportndose algunos de ellos de forma
notablemente agresiva y con componente
invasivo elevado. En este sentido, se ha des
crito un caso de un carcinoma pituitario, tra
tndose de un prolactinoma, en el contexto
de una familia con FIPA18.
En el estudio del rbol genealgico, se
observa que los tumores hipofisarios ocurren
en el 14% de los familiares estudiados (con
una media de 15 individuos por familia), lo
que indicara que el modo de transmisin
sera, al menos parcialmente, dominante. La
transmisin materna es ms frecuente entre
los casos homogneos, probablemente por
la mayor frecuencia de madre-hija con
prolactinomas, mientras que la transmisin
paterna es ms frecuente en los casos hete
rogneos con acromegalia. En los casos con
acromegalia familiar, en el 65% se presenta
en hermanos.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
IMPORTANCIA DEL GEN ARYL
HYDROCARBON RECEPTOR
INTERACTING PROTEIN
EN LOS SNDROMES FIPA
En mayo de 200619 se comunicaron algunos
casos de acromegalia y prolactinoma familia
res relacionados con mutaciones germinales
en el gen de AIP, tambin conocido como
ARA9, HBV-X associated protein y XAP2,
aunque AIP es su nomenclatura ms recono
cida, y est situado en el cromosoma 11q13.3.
111
La protena AIP acta en la retencin ci
toplasmtica de la forma latente del receptor
de aril-hidrocarbonado y tambin tiene otras
funciones. Su gen est constituido por seis
exones, y esta protena consta de 330 amino
cidos y un nmero de regiones conservadas,
entre ellas tres dominios de repeticin TRP y
un dominio de unin FKBP-PPI (fig.7-1). La
mayora de la informacin disponible sobre
la relacin estructura-funcin de AIP est en
el tercer dominio TPR3 y en los aminocidos
del extremo carboxiterminal. El tercer domi
nio (TPR3) es necesario para la interaccin
de AIP con un dmero de la protena Hsp90
y con el receptor AHR, tambin conocido
como el receptor para dioxinas o receptor
dioxnico20.
En condiciones fisiolgicas, los com
puestos dioxnicos interaccionan con el
receptor AHR del que son agonistas, pro
moviendo su translocacin al ncleo, donde
se dimeriza con una protena nuclear trans
locadora especfica (ARNT). El complejo
ARNT-AHR funciona como un factor de
transcripcin, regulando la expresin dege
nes fundamentalmente relacionados con el
metabolismo xenobitico y la respuesta a
agentes txicos. En ausencia de ligando,
AHR es secuestrado o retenido en el com
partimento citoslico donde se halla ligado
constitutivamente a Hsp90, p23 y AIP21,22.
Esta accin estabilizadora de AHR y su fun
cin de secuestro a nivel citoslico se lleva a
cabo, fundamentalmente, alterando la capa
cidad de interaccin de AHR con importi
na b y previniendo la ubiquitinizacin y de
gradacin proteasmica del complejo AHR
libre de ligando. Adicionalmente, AIP se liga
a la fosfodiesterasa, afectando la hidrlisis de
adenosina monofosfato cclico dependiente
de fosfodiesterasa. As mismo, AIP tambin
interacciona con survivina, promoviendo su
estabilizacin y facilitando, en consecuen
cia, la prevencin de la apoptosis23, y con el
oncogn RET, PPAR-a y ciertas protenas
virales, como las relacionadas con el virus
de la hepatitis B y el virus Epstein-Barr.
Las mutaciones que afectan a AIP, en con
secuencia, desestabilizan a AHR y facilitan
su translocacin nuclear, y eventualmente
puede producirse activacin de genes que
112
FIGURA 7-1 Mutaciones del gen AIP.
promueven la proliferacin celular, entre
otros fenmenos.
Las dos primeras mutaciones de AIP se
describieron en poblacin del norte de Fin
landia, hallndose en el 16% de los pacien
tes diagnosticados de acromegalia (Q14X e
IVS3-1G-A) y en el 40% de aquellos diag
nosticados antes de los 35 aos19. As, se lleg
a la conclusin de que, siguiendo el modelo
de doble hit de Knudson, las mutaciones del
gen AIP condicionaban una mayor suscepti
bilidad tumoral con un efecto de penetrancia
baja, y que, por lo tanto, el gen AIP sera
un gen supresor tumoral. Posteriormente se
han descrito muchas ms mutaciones, la si
guiente en una familia italiana, una mutacin
R304X, mientras que estas mutaciones no se
encontraron en familias turcas o alemanas.
En la actualidad se han descrito ms de 70
mutaciones de AIP24 (v. fig.7-1).
Con la finalidad de conocer si las muta
ciones de AIP contribuyen a la patogenia de
los adenomas en los FIPA, se organiz un
estudio multinacional con la participacin
de 73 familias FIPA procedentes de nueve
pases15. El 15,1% de los pacientes present
10 mutaciones diferentes de AIP: tres nue
vas mutaciones que conducen a codones de
stop prematuros (Q142X, Q217X, Q239X),
una familia con tres miembros presentaba la
mutacin R304X ya descrita previamente en
Actualizacin en Neuroendocrinologa
otra zona, se identificaron tres mutaciones de
cambio de sentido (R16H, R271W y K241E),
una mutacin sin cambio de pauta de lectura
(G47_R54del) y dos deleciones (E174frame
shift y Q285frameshift), que conducen
a un codn de stop tras aminocidos inco
rrectos. As, en este estudio multinacional
se identificaron nueve nuevas mutaciones de
AIP. Solo el 50% de las familias con FIPA
homogneas con acromegalia presentaron
mutaciones de AIP. Adems, la ausencia
demutaciones de AIP en casos con asociacin
familiar evidente (tres o cuatro miembros de
la familia afectos) indicara que en el com
ponente gentico causal de los FIPA estaran
implicados otros genes. En la figura7-2 se
representa el rbol genealgico de una de las
familias incluidas en este estudio, con tres
miembros afectos de acromegalia en ausencia
de mutacin de AIP.
Un hallazgo interesante de estos primeros
estudios fue que aquellos pacientes FIPA con
mutaciones de AIP se diagnostican a edades
ms tempranas que los que no tienen mu
taciones de AIP (25,7 frente a 38,8 aos;
p=0,0006) y, adems, presentan un mayor
tamao tumoral (24mm frente a 10mm;
p=0,0005).
Georgitsi etal. identificaron otras nueve
mutaciones de lnea germinal en 460 pacien
tes procedentes de Europa y EE. UU. con AH
 Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Captulo | 7 Sndromes FIPA y significado clnico de las mutaciones del gen AIP
FIGURA 7-2 Familia espaola gen AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) negativa con tres casos de acromegalia, uno de ellos detectado en el seguimiento de
los familiares de primer grado tras el diagnstico de FIPA. El rbol genealgico corresponde al momento del diagnstico del caso ndice (caso 2). Cinco aos despus, su hija
mayor, actualmente de 22 aos, desarroll acromegalia con identificacin de microadenoma y ausencia de sintomatologa.

113
114
de diversa tipologa (pacientes jvenes con
acromegalia, pacientes acromeglicos sin
seleccionar, pacientes con AH espordicos y
pacientes con AH familiares con mutaciones
NEM1 negativas25. En una de las familias
brasileas de dicho estudio se evaluaron 122
sujetos de seis generaciones. Se identific la
mutacin E174fs en 10 de ellos, tres con AH
(dos con acromegalia y uno con tumor mixto
GH-prolactina) y siete portadores sanos. Los
pacientes con acromegalia se caracteriza
ron, adems, por tener una respuesta pobre
a los anlogos de somatostatina. El estudio
inmunohistoqumico de AIP en los pacientes
intervenidos mostr una menor expresin
que en tejido normal. En esta familia con un
muy amplio nmero de miembros estudiados
se encontr una penetrancia del 33,3% de los
tumores hipofisarios en pacientes adultos con
mutacin de AIP26.
A este escenario heterogneo de relacin
genotipo-fenotipo se aade un gradode
complejidad cuando se analizan los datos
de inmunohistoqumica y los patrones de
secrecin hormonal. En trminos de inmuno
histoqumica, los pacientes con acromegalia
pueden ser positivos para GH nicamente
(59%), GH y prolactina (33%), o GH y foli
tropina (8%). Adems, la misma mutacin de
AIP puede presentarse con varios fenotipos
clnicos en diferentes familias; por ejemplo, en
una familia, la mutacin R271W se manifies
ta con una acromegalia y un prolactinoma,
mientras que en otra familia solo se presenta
acromegalia. En consecuencia, la informacin
mutacional puede tener valor intrafamiliar,
pero en ningn modo interfamiliar o universal.
Adems del estudio en sangre, se puede
realizar el estudio inmunohistoqumico de
AIP en aquellos pacientes intervenidos. La
mayora de los AH con mutacin de AIP ne
gativa captan en ncleo y citoplasma, mien
tras que los adenomas con mutaciones tem
pranas de AIP (truncamiento) no tien para
AIP ni en el ncleo ni en el citoplasma. En
estos ltimos, los leucocitos positivos sirven
de control interno. El patrn de captacin en
la tincin de AIP es heterogneo y depende
del tipo de tumor y mutacin (p.ej., Q14x se
asocia a tincin negativa)25.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
MUTACIONES DEL GEN AIP
ENADENOMAS HIPOFISARIOS
AISLADOS
En Finlandia se han estudiado tambin
las mutaciones inicialmente descritas en
79 pacientes con otros tipos de neopla
sias endocrinas y en 32 AH espordicos,
encontrndose la mutacin Q14X en dos
pacientes con prolactinoma25. Esta mutacin
sera caracterstica de una regin geogrfica
concreta del norte de Finlandia y no se ha
detectado en los estudios realizados en el
resto de Europa, Japn y EE. UU. En Japn
se han estudiado las mutaciones de AIP en
40 casos de acromegalia espordicos, en
contrndose nicamente una mutacin de
sentido errneo V49M a nivel de la lnea
germinal, lo que sugiri que las mutaciones
en pacientes con somatotropinomas espor
dicos son poco frecuentes27. En un estudio
multicntrico se han estudiado 107 pacientes
con adenomas espordicos (49 prolacti
nomas, 29 adenomas no funcionantes, 26
acromegalias, dos enfermedades de Cushing
y un tumor productor de tirotropina) y no se
encontraron mutaciones de AIP en las mues
tras sanguneas. Se estudiaron las muestras
histolgicas en otro grupo de 41 pacientes,
encontrndose una nueva mutacin (R22X),
lo que apoya el escaso papel que tienen las
mutaciones de AIP en la tumorognesis en
casos espordicos28.
Ms recientemente se han llevado a cabo
estudios genticos en pacientes con AH es
pordicos con presentacin clnica temprana
(menos de 30 aos), encontrndose en un
nmero notable casos mutaciones de AIP, con
una frecuencia del 17%29. Este estudio de
mostr que la deteccin selectiva claramente
incrementa la frecuencia de positividad de
mutaciones para AIP en casos espordicos.
As mismo, la deteccin de mutaciones de
AIP en somatotropinomas aislados, pero con
mala respuesta a anlogos de somatostatina
como criterio de estudio, tambin da lugar
a frecuencias de positividad en torno al 8%,
superiores a lo descrito en AH espordicos
estudiados sin criterios de seleccin de los
mismos30.
 Captulo | 7 Sndromes FIPA y significado clnico de las mutaciones del gen AIP
MUTACIONES DEL GEN AIP
ENOTROS TUMORES
Dado que AIP regula la interaccin con la
produccin de adenosina monofosfato c
clico por su interaccin con fosfodiesterasa,
y esta regula directamente la generacin de
adenosina monofosfato cclico citoslico,
la posibilidad de que mutaciones de AIP se
asociaran a otros tumores no exclusivamente
hipofisarios ha sido investigada reciente
mente. Es ms, en la regin 11q13 parecen
residir otros genes supresores de tumor an
no identificados. As, diversos autores han
explorado las posibles relaciones de algu
nas mutaciones de AIP con tumorognesis
a nivel gastrointestinal, mama y prstata, no
habiendo podido obtener resultados consis
tentes, siendo la mayor parte de casos re
portados de naturaleza anecdtica y solo
demostrada en dos casos de 373 tumores
colorrectales, sin encontrarse ni en mama
(0/82) ni en prstata (0/44) 31. Aunque la
mayor parte de los estudios realizados has
ta la actualidad va en este sentido, en los
ltimos aos se han ido comunicando casos
especiales de deteccin de mutaciones en
alguna familia FIPA en la que alguno de sus
miembros ha desarrollado otros tumores y en
los mismos se han detectado mutaciones de
AIP32. Estudios practicados en pacientes con
hiperparatiroidismo por adenoma paratiroideo
han demostrado que la implicacin de muta
ciones de AIP era muy baja (2/132 casos)33.
MODELOS ANIMALES
ENEL ESTUDIO DEL GEN AIP
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
El primer modelo animal utilizado para es
tudiar el gen AIP fue un ratn knock-out
desarrollado por Lin etal.34, en el que el
modelo knock-out homocigoto se asocia
ba a letalidad embrionaria en relacin con
malformaciones cardiovasculares graves,
mientras que los heterocigotos mostraban un
fenotipo normal y frtil. Estos hallazgos pa
recen indicar, por lo tanto, que AIP puede es
tar involucrado en el desarrollo embrionario
a travs de los genes dependientes dela ac
tivacin de AHR. Otros modelos, de animal
115
transgnico en este caso, en los que se obtie
ne la expresin de una protena AIP truncada
mediante la insercin de un constructo en
la regin intrnica de AIP han mostrado
tambin que los animales homocigotos pre
sentan una elevada letalidad embrionaria,
mientras que los heterocigotos presentan una
elevada tendencia al desarrollo de AH y, en
este caso, con una elevada penetrancia35. Es
relevante destacar que en este ltimo modelo
animal, el fenotipo de AH expresado en casi
el 90% de los ratones fue el somatotropino
ma, aunque tambin se detectaron somato
lactotropinomas, prolactinomas y cortico
tropinomas. A parte de AH, no se evidenci
mayor tendencia al desarrollo de tumores
en reas diferentes de la hipfisis. Ello pone
de manifiesto la importancia de AIP en el
desarrollo de AH, y de forma exclusiva en
relacin con el efecto tumorognico, por lo
menos en ratones, y con una penetrancia,
en este caso, mayor que la observada en
humanos.
IMPLICACIONES CLNICAS
Y TERAPUTICAS DE LOS
ADENOMAS HIPOFISARIOS
CON MUTACIONES EN EL GEN AIP
Los AH humanos AIP mutados presentan
caractersticas clnicas especiales; su com
portamiento clnico-biolgico suele ser
ms agresivo, son de mayor tamao y la
invasividad extrahipofisaria es ms elevada
en comparacin con los AH espordicos36.
De hecho, se ha descrito que los AH AIP
mutados presentan una mayor inmunotin
cin para Ki-6731, un conocido marcador de
proliferacin celular en comparacin con
los AH espordicos no AIP mutados,
conndices de proliferacin que duplican a
los AH no mutados, y que oscilan entre el 6
y el 10%37. Asimismo, se ha descrito que los
somatotropinomas AIP mutados presentan
una mayor proporcin de patrn de vesculas
secretorias no densamente granulado al es
tudio con microscopia electrnica, lo que
se sabe que se asocia a peor respuesta a la
terapia con anlogos de somatostatina y a
116
un mayor tamao e invasividad extrahipofi
saria38. En la actualidad, se ha sugerido que
AIP puede tener relevancia en los somatotro
pinomas no AIP mutados, de tal manera que
los somatotropinomas con menor expresin
de AIP independientemente de su situa
cin mutacional presentan un comporta
miento ms agresivo y una peor respuesta
teraputica37. De hecho, Kasuki Jomori de
Pinho etal. han propuesto que la inmuno
tincin para AIP es un mejor marcador de
agresividad que Ki-6739 y, adicionalmente,
este grupo ha demostrado que una elevada
expresin de AIP en somatotropinomas es
un buen predictor de respuesta a la terapia
con anlogos de la somatostina40. Chahal
etal.41 estudiaron la potencial relacin entre
la existencia de mutaciones de AIP y una
particular expresin de receptores de soma
tostatina, no hallando ninguna correlacin
entre ambas variables, aunque los somato
tropinomas mutados mostraron tendencia a
una mayor densidad del receptor de somatos
tatina 5 (SSTR5), clsicamente asociada a
peor respuesta a este tipo de compuestos, y
lo que fue muy llamativo fue observar que
los pacientes pretratados con anlogos de la
somatostatina mostraban mayor expresin
de AIP; as, una de la vas de sealizacin
de la respuesta a octretido y lanretido es
AIP. Finalmente, se ha demostrado hace
poco tiempo que la conexin SSTR-AIP se
completa con la interaccin AIP-Zac1 (zinc
finger regulator of apoptosis and cell cycle
arrest 1), de tal manera que los sujetos con
acromegalia en contexto FIPA o no FIPA
presentan menos expresin de Zac1 en caso
de ser portadores de mutaciones de AIP. De
forma muy elegante, utilizando estudios in
vitro con mi-ARN, el grupo de Korbonitz
ha demostrado la existencia deesta va de
sealizacin41.
RECOMENDACIONES PARA
ELCRIBADO DE MUTACIONES
DELGEN AIP
El mayor inters de realizar cribado muta
cional para AIP es la posibilidad de detectar
sujetos con riesgo potencial de desarrollar
AH con comportamiento agresivo y mala
Actualizacin en Neuroendocrinologa
respuesta teraputica, por lo cual sera posible
un diagnstico precoz y, en consecuencia, un
tratamiento menos complejo en una fase
no invasora del AH. Por lo tanto, adems
de tener consecuencias diagnsticas, el
cribado puede dar lugar a modular las de
cisiones teraputicas. Por el momento, los
datos disponibles parecen indicar que el
cribado universal de mutaciones de AIP en
pacientes con AH no parece estrictamente
justificado. Algunos estudios con cohortes
de AH espordicos han reportado prevalencia
de mutaciones de AIP en torno al 4%25,42.
Por el contrario, en casos seleccionados, el
cribado ofrece prevalencias que justifican
claramente su realizacin. As, por ejemplo,
en casos peditricos entendiendo aquellos
AH diagnosticados antes de los 18 aos, la
prevalencia se sita en el 20,5%29; en los pa
cientes con macroadenomas diagnosticados
antes de los 30 aos, en el 11%, y en los pa
cientes con acromegalia espordica con mala
respuesta a anlogos de la somatostatina, en
el 8% de los casos30. Acumulando la mayor
parte de estudios llevados a cabo en FIPA, la
prevalencia esperada se cifra en el 20%, con
escasas diferencias entre las familias homo
gneas y las heterogneas (el 22,8% frente
al 16,7%)24. Un aspecto relevante y todava
en discusin es la penetrancia real, que por
supuesto va a ser importante a la hora de la
toma de decisin en relacin con el diseo
de un protocolo que defina el tipo de cribado.
Estudios recientes parecen indicar que la
penetrancia aceptada del 20% es una cifra
probablemente que infraestima la real, de
tal manera que mediante estudios en los que
se tuvo en cuenta pacientes afectos y porta
dores obligados, la penetrancia puede variar
tanto como en una franja del 20 al 60%43. La
cuestin requerir ms estudios, puesto que
se han descubierto tambin familias en las
que un solo sujeto presentaba mutacin y
expresin clnica (casos simplex). Tampoco
se conoce por qu o cules son los factores
que condicionan la expresin clnica en unos
sujetos portadores de la mutacin y no en
otros. Y, por ltimo, hay FIPA sin mutacio
nes reconocidas en AIP (FIPA AIP mut-) con
otros miembros de su familia expresando AH
que s las presentan.
 Captulo | 7 Sndromes FIPA y significado clnico de las mutaciones del gen AIP 117

FIGURA 7-3 Recomendaciones para el cribado de mutaciones de AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting
protein) en pacientes con adenomas hipofisarios (AH). NEM, neoplasia endocrina mltiple.

Es fundamental incluir de forma sis diversos estudios de investigacin dirigidos

temtica los antecedentes familiares, es
pecialmente de patologa hipofisaria, en
la anamnesis de los pacientes con AH. La
tendencia actual es a disear una aproxi
macin integral del estudio gentico de los
AH basndose en el fenotipo que presente el
paciente y su familia, y que tenga en cuenta
los sndromes NEM (incluido el NEM4), el
complejo de Carney o, en casos espordi
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
a descubrir posibles mutaciones en los casos
de FIPA AIP mut-. Las recomendaciones para
el cribado mutacional de AIP en casos de AH
familiares y en casos espordicos estn resu
midas en la figura7-3. El conocimiento de las
causas genticas de los FIPA y, en particular,
de las mutaciones de AIP ha revitalizado el
estudio de la gentica de los AH. El caso de
los FIPA, sin lugar a dudas, nos ha permitido

cos, la presencia de datos sugestivos de sn no nicamente disponer de una herramienta

drome de sndrome de McCune-Albright44.
Por lo que hace referencia a los FIPA, en
presencia de una familia, debe aconsejarse
el estudio mutacional de todos los miembros
de primera y segunda generacin. Adicio
nalmente, hay que tener en cuenta que los
FIPA que presenten mutacin negativa por
secuenciacin deben ser estudiados mediante
la tcnica multiplex ligation-dependent probe
amplification para asegurarse de que el caso
no presenta una delecin importante. En el
momento presente, se estn llevando a cabo
para realizar un diagnstico ms precoz en
los familiares del caso ndice, sino que ade
ms ha incrementado nuestro conocimiento
de la patologa hipofisaria, al evidenciar la
implicacin de AIP en la respuesta a los an
logos de la somatostatina y convertirse, a la
vez, en un predictor de respuesta teraputica.
Sin duda, los nuevos descubrimientos que se
llevarn a cabo en los estudios de los sujetos
FIPA AP mut- incrementarn en el futuro
nuestro conocimiento y mejorarn la asis
tencia de estos pacientes.
118
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Tratamiento de la acromegalia:
presente y futuro
Moiss Mercado Atri
INTRODUCCIN
La acromegalia es una enfermedad crnica
y multisistmica causada en ms del 95% de
los casos por un adenoma hipofisario pro
ductor de hormona del crecimiento (GH)1,2.
Se trata de una condicin infrecuente, con
una prevalencia de 20 a 40 casos por milln
de habitantes2,3. Cuando este exceso de GH
se desarrolla antes del cierre de las epfisis
seas, se habla de gigantismo, el cual es an
ms raro que la acromegalia1,2. Como casi
todos los tumores hipofisarios, los adenomas
del somatotropo son lesiones epiteliales be
nignas de naturaleza monoclonal, los cuales
son espordicos en su mayora1,4, aunque
existen casos hereditarios (acromegalia
familiar) o que ocurren en un contexto sin
drmico (neoplasia endocrina mltiple tipo 1,
complejo de Carney)5,6. Aproximadamente
el 70% de los somatotropinomas son ma
croadenomas y el 30% microadenomas1,2,5.
Si bien la extensin supraselar hacia el quias
ma ptico es frecuente, la compresin franca
del mismo o la extensin paraselar hacia el
seno cavernoso ocurre entre el 10 y el 20%
de los casos1,2,5. Entre el 20 y el 30% de estos
tumores cosecretan prolactina (PRL), y se les
conoce como adenomas del mamosomato
tropo o de la clula estaminal acidfila7. La
acromegalia ectpica es una entidad rara,
la cual, en la mayora de los casos, est c ausada
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 8
por un tumor neuroendocrino productor de
la hormona liberadora de GH (GHRH), que
produce hiperplasia del somatotropo8. Menos
comunes an son los casos de acromegalia
ectpica secundaria a tumores productores
de GH anormalmente localizados en el seno
esfenoidal9, y se ha descrito por lo menos un
caso de linfoma productor de GH10.
Independientemente de la eleccin te
raputica, los objetivos del tratamiento de
la acromegalia son los mismos: a) la reduc
cin de la masa tumoral hipofisaria y de los
efectos compresivos de esta, particularmente
sobre el quiasma ptico; b) la eliminacin o
mejoramiento de sntomas como la cefalea,
las artralgias, la hiperhidrosis y el acro
crecimiento; c) el control adecuado de las
comorbilidades, como diabetes mellitus,
hipertensin arterial y apnea del sueo, y
d) la reduccin de la tasa de mortalidadde
los pacientes11,12. El tratamiento inicial dela
acromegalia contina siendo la ciruga trans
esfenoidal hipofisaria13. Sin embargo, el de
sarrollo de terapias moleculares orientadas
a modular la hipersecrecin hormonal y la
proliferacin celular, as como a bloquear
los efectos biolgicos de la GH, ha con
tribuido de forma importante a mejorar la
calidad de vida de estos pacientes y a abatir
su tasa de mortalidad. En el presente captulo
pretendemos analizar crticamente el estado
121
122
actual y la perspectiva futura del tratamiento
multimodal de la acromegalia.
CIRUGA HIPOFISARIA
Aspectos tcnicos y complicaciones
En la actualidad, ms del 90% de los casos
de tumores del somatotropo son operados
mediante ciruga transesfenoidal (CTE), la
cual, en manos expertas, tiene una mortali
dad de menos del 0,6% y considerablemente
menos complicaciones que la ciruga trans
craneal13. Las complicaciones ms frecuentes
incluyen la fstula de lquido cefalorraqudeo
por desgarro de la aracnoides, la meningitis,
la hemorragia y la diabetes inspida transi
toria13. El xito de la CTE depende, en pri
mera instancia, de la pericia del cirujano, y
esta, a su vez, est en relacin directa con la
experiencia del mismo13. Aunque es difcil
establecer un nmero preciso, se considera
que para poder considerar a un cirujano como
experto en este campo debe realizar entre 50
y 100 procedimientos por ao. En la mayora
de los casos de acromegalia, la ciruga puede
ser planeada con todo detalle. Las indicacio
nes de ciruga urgente son la presencia de
un dficit visual rpidamente progresivo, la
hipertensin endocraneal y los raros casos de
apopleja hipofisaria11,13.
Existen dos variedades de CTE, la micros
cpica y la endoscpica. La CTE puede ser
realizada mediante tres abordajes, el subla
bial, el endonasal submucoso y el endonasal
directo13. La eleccin del abordaje depende
de la experiencia y preferencia del neuroci
rujano; sin embargo, para los tumores de gran
tamao es preferible el abordaje sublabial, ya
que permite una mejor reexposicin, mientras
que en los tumores ms pequeos general
mente se opta por las vas endonasales13. La
CTE endoscpica ha ganado popularidad en
los ltimos aos, ya que ofrece una mejor
iluminacin y una visin ms amplia del
campo quirrgico. Sin embargo, la ciruga
endoscpica permite una visin bidimen
sional, lo cual causa una prdida del sentido
de profundidad13. Por otra parte, la tcnica
microscpica favorece una instrumentacin
ms libre del campo quirrgico13. Laciruga
Actualizacin en Neuroendocrinologa
transcraneal se reserva para casos de macro
adenomas gigantes con extensin posterior o
paraselar hacia el seno cavernoso13.
Resultados
Si bien existen publicadas varias series qui
rrgicas que utilizan criterios bioqumicos
de curacin muy laxos, en la actualidad se
considera que un paciente est curado bio
qumicamente cuando, como resultado de
la ciruga, logra alcanzar concentraciones
normales de factor de crecimiento similar
a la insulina I (IGF-I) ajustadas para edad
y cuando las concentraciones de GH tras la
sobrecarga con glucosa estn por debajo de
1ng/ml y de preferencia de 0,4ng/ml, de
pendiendo del ensayo que se utilice12. En las
mejores manos, estas metas se alcanzan en el
70 al 80% de los casos de microadenomas y
macroadenomas intraselares14-16. La tasa de
curacin disminuye progresivamente confor
me el tamao tumoral aumenta, de manera
que para los macroadenomas con extensin
para- o supraselar el xito quirrgico no reba
sa el 40%, y para los adenomas gigantes (ma
yores de 4cm) no llega al 10%14-16. Si bien la
introduccin de las tcnicas endoscpicas ha
reducido el tiempo de hospitalizacin de ma
nera considerable, las tasas de xito para este
procedimiento no son muy diferentes a lo
reportado para los abordajes microscpicos
cuidadosos17. La recurrencia posquirrgica en
la acromegalia es difcil de establecer, debido
a que los estudios publicados usan diferentes
criterios para definir la curacin, de manera
que una proporcin desconocida de pacientes
categorizados como recurrentes nunca alcan
zaron criterios estrictos de curacin y, por
lo tanto, en realidad se trata ms de persis
tencia que de recurrencia de la enfermedad.
Dicho lo anterior, la tasa de recurrencia se ha
reportado entre el 5 y el 20%15,18.
Si bien las concentraciones de GH
usualmente descienden cuatro a siete das
despus de una CTE exitosa, las concen
tracionesde IGF-I pueden tardar semanas o
meses en regresar a lo normal. En ocasiones,
los pacientes operados muestran resultados
discrepantes de GH e IGF-I; esto es, algunos
pacientes recuperan la capacidad de suprimir
 Captulo | 8 Tratamiento de la acromegalia: presente y futuro
GH tras la administracin de glucosa, pero
persisten con concentraciones elevadas de
IGF-I, y menos frecuentemente el escenario
es el opuesto16,19-21. La frecuencia y el tipo de
estas discrepancias depende de la exigencia
de los criterios de curacin bioqumica uti
lizados, y se reporta entre el 5 y el 25% de
los pacientes16,19-21. Por otra parte, entre el
15 y el 20% de los pacientes cambian varias
veces de status durante el primer ao despus
de la ciruga, situacin que hay que tener en
cuenta al establecer que un paciente persiste
con actividad bioqumica y que, por lo tanto,
requiere tratamientos ulteriores16.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Con base en lo expuesto en la seccin anterior,
entre el 40 y el 50% de los pacientes con acro
megalia sometidos a ciruga requerirn formas
alternativas o secundarias de tratamiento,
generalmente farmacoterapia con anlogos
de la somatostatina (AS), agonistas dopami
nrgicos (AD) o antagonistas del receptor de
GH y, en ltima instancia, radioterapia.
La manipulacin farmacolgica de los sis
temas hormonales en otros escenarios ha des
plazado a un segundo plano los tratamientos
invasivos. Tal es el caso de los prolactinomas,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
FIGURA 8-1 Opciones farmacolgicas en la acromegalia. GH, hormona de crecimiento; GHBP, growth hormone
binding protein; GHRH, hormona liberadora de GH; SRIH, somatostatina.
123
en los que el manejo mdico con AD es hoy
por hoy el tratamiento primario de eleccin en
la mayora de los pacientes22. La decisin de
tratar farmacolgicamente en forma primaria a
un paciente con acromegalia depende no solo
de factores clnicos del paciente (presencia de
comorbilidades que eleven el riesgo quirrgi
co) y biolgicos del adenoma (tamao y loca
lizacin del mismo), sino tambin de aspectos
como la disponibilidad de un neurocirujano
de hipfisis experimentado y de recursos
econmicos para hacer posible tratamientos
con medicamentos costosos y, por qu no, de
la preferencia del enfermo23.
El tratamiento farmacolgico de la acro
megalia se ha intentado desde la dcadade
los setenta. Histricamente, el primero dees
tos intentos fue la administracin de estrge
nos y deriva del reconocimiento de que, com
paradas con hombres de la misma edad, las
mujeres premenopusicas y eugonadales son
relativamente resistentes a la GH, en lo que a
generacin de IGF-I se refiere24. Si bien esto
es fisiolgicamente cierto, su aplicabilidad
farmacolgica es muy limitada, por razones
obvias. Se han intentado distintos regmenes
de estrgenos e incluso de moduladores se
lectivos del receptor estrognico sin xito
significativo25 (fig.8-1).
124
Anlogos de la somatostatina
La sntesis y secrecin de GH por la ade
nohipfisis est regulada positivamente en
el hipotlamo por la secrecin pulstil de
GHRH26,27, y la ghrelina (hormona orexig
nica que tambin se sintetiza y libera en el
fundus gstrico y que acta sobre un receptor
diferente, conocido como receptor del se
cretagogo de GH [GHS-R]) 28. La regula
cin negativa la lleva a cabo la sntesis y secrecin
tnica de somatostatina o SRIH (somatotro-
pin release inhibiting hormone)29. La soma
tostatina se sintetiza como un prepropptido
que, mediante un procesamiento proteoltico
da lugar a dos productos activos de 28 y 14
aminocidos (SS-28 y SS-14, respectivamen
te)30. Estos pptidos inhiben la sntesis y se
crecin no solamente de GH, sino tambin de
TSH, insulina y glucagn, adems de tener
efectos ubicuos dentro y fuera del sistema
nervioso central, como la inhibicin de la
colecistocinina y la secretina31.
Existen cinco receptores somatostati
nrgicos (SSTR 1 al 5) que interactan con
afinidad similar con SS-14 y SS-2832-34. Los
SSTR son molculas proteicas heptahlicas
(atraviesan la membrana celular siete veces),
cuyo extremo amino se encuentra en el ex
terior de la clula, mientras que el carboxilo
yace en el interior del citoplasma y se asocia
ntimamente con una protena G-inhibidora
(Gi) 32-34. Estos receptores se expresan en
forma especfica del tejido, con frecuencia
homo- y heterodimerizndose entre ellos,
situacin clave para que se desencadene la
traduccin de su seal34-36. Cuando la SRIH
o alguno de sus anlogos se unen a la porcin
extracelular del SSTR, se producen cambios
conformacionales en la molcula que hacen
que la subunidad a de la protena Gi se una
a la guanosina trifosfato (GTP) y se disocie
del complejo b-g; en este estado, se inhibe
la adenilato ciclasa y, consecuentemente, la
generacin de adenosina monofosfato cclico
(AMPc) intracelular, lo que bloquea la seali
zacin hacia al ncleo de molculas, como la
protena cinasa A y CREB (cAMP response
element-binding)34. El resultado final es la
disminucin de la transcripcin de genes
especficos, como el de la GH, la TSH, la
Actualizacin en Neuroendocrinologa
insulina, el glucagn, la colecistocinina y
la secretina; otras consecuencias, como la
detencin del ciclo celular, la inhibicin de
laangiognesis y la induccin de la apopto
sis, tienen como resultado la disminucin en
la proliferacin celular31,34.
Una vez purificada la somatostatina, su
uso farmacolgico en condiciones como la
acromegalia se vio frustrado por la extre
madamente vida media corta del pptido, la
inhibicin concomitante de otras hormonas,
como la insulina, la TSH y el glucagn, y
la secrecin de rebote de GH31. Las mo
dificaciones qumicas al pptido original
culminaron con el desarrollo de anlogos
somatostatinrgicos con vidas medias ma
yores y con una selectividad tal de receptores
que les permite inhibir casi selectivamentela
GH31. El primer AS que se us para tratar
laacromegalia fue el octretido de aplica
cin subcutnea37,38; poco despus surgi el
lanretido39 y otro anlogo ms, el vapre
tido, que nunca fue comercializado. Estos
AS se unen fundamentalmente a SSTR2 y,
con menor afinidad, a SSTR540,41 (tabla8-1).
Los tumores hipofisarios productores de
GH expresan fundamentalmente SSTR2 y
SSTR540,41.
La respuesta teraputica a los AS depen
de, en gran medida, de la expresin de estos
receptores (particularmente de SSTR2)40,41,
pero tambin de la especificidad del anlogo,
la homo- y heterodimerizacin de los SSTR,
el trfico intracelular y reciclaje de los com
plejos ligando-receptor, y la funcionalidad de
otras vas de sealizacin41,42 (v. tabla8-1).
Mientras que la expresin de SSTR2 (tanto
ARNm por RT/PCR [reverse transcription/
polymerase chain reaction] como protena
por inmunohistoqumica) se ha asociado
positivamente a la respuesta farmacolgica
a AS, se especula que la expresin de SSTR5
funciona en forma dominante negativa43-47.
Por otra parte, la expresin tumoral de
SSTR2 parece ser necesaria, mas no sufi
ciente, ya que existen varios pacientes cuyos
adenomas expresan grandes cantidades de
este receptor y, a pesar de ello, no muestran
una respuesta farmacolgica a AS43-47. La
expresin de SSTR2 (particularmente por
inmunohistoqumica y usando anticuerpos
 Captulo | 8 Tratamiento de la acromegalia: presente y futuro 125

TABLA 8-1 Afinidad de los distintos anlogos de la somatostatina

porlosdiferentes subtipos de receptores somatostatinrgicos*
Ligando SST1 SST2 SST3 SST4 SST5
SS-14 2,2 0,26 1,43 1,72 0,88
Octretido 1.120 0,54 39 7.890 7
Lanretido 2.330 0,75 107 2.100 5,4
Pasirotido 9,3 1 1,5 >100 0,88
*Los valores representan IC50 y estn expresados en nmol/l.

monoclonales altamente especficos) tiene utiliza a razn de 30 a 60mg cada siete, 10 o

una alta sensibilidad y valor predictor nega
tivo para predecir la respuesta farmacolgica
a AS; sin embargo, la especificidad y el valor
predictor positivo son bastante limitados.
La presencia de mutaciones GSP-a o
GNAS parece estar asociada a una mejor
respuesta a AS48,49, aunque no todos los es
tudios coinciden en esto50,51. El patrn de
granulacin del adenoma por microscopia
electrnica tambin se ha relacionado con la
respuesta teraputica a AS51,52. Los pacien
tes con adenomas densamente granulados
tienden a responder ms favorablemente
a estos anlogos que los portadores de tu
mores escasamente granulados; en general,
los densamente granulados tienen un com
portamiento biolgico ms benigno y son
menos invasores51,52. El patrn de granulacin
por microscopia electrnica se correlaciona
en forma significativa con la inmunohisto
qumica para citoqueratinas mediante el
anticuerpo contra cam 5.2, de manera que los
tumores escasamente granulados muestran
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
14 das, con resultados parecidos al octreti
do39. El octretido LAR, lanzado en Europa
en 1997, es una formulacin de depsito en la
que el anlogo es unido a microesferas de un
polmero biosinttico biodegradablede admi
nistracin intramuscular54. Con el octretido
LAR, las concentraciones plasmticas del
anlogo se elevan agudamente durante los
primeros das y, posteriormente, conforme el
polmero es degradado, el octretido se libera
gradualmente, logrndose concentraciones
estables durante cuatro o ms semanas54.
Tambin existe una preparacin de depsito
del lanretido conocida como Somatulina
Autogel; se trata de una base acuosa a la
que se agrega el AS y se inyecta subcut
neamente en dosis de 60, 90 y 120mg cada
cuatro semanas55.
El octretido LAR y el lanretido autogel
tienen una eficacia y lmites de seguridad
comparables al octretido subcutneo, y
quizs mayor, con la ventaja importante de
que se administran solo una vez cada cuatro

una inmunotincin perinuclear (los llamados
cuerpos fibrosos), mientras que los densa
mente presentan una inmunotincin difusa
en el citoplasma51. Un ndice proliferativo
bajo obtenido mediante la cuenta del nmero
de ncleos positivos para Ki-67 tambin se
asocia a la respuesta a AS53.
El octretido subcutneo (Sandoz, No
vartis) se us con xito desde mediados de
los ochenta en dosis de 300 a 1.500mg cada
24h, divididos en tres dosis37,38. El lanre
tido PR (Ipsen), tambin de administracin
subcutnea, aparece unos aos despus y se
semanas, lo cual aumenta de forma importan
te la adherencia al tratamiento54,55. La dosis
inicial de octretido LAR es usualmente de
20mg cada cuatro semanas, pero se puede
incrementar a 30 o 40mg al cabo de cuatro
meses si no se han cumplido las metas de
tratamiento. Tambin existe una formulacin
de 10mg para aquellos pacientes que res
ponden muy bien, si bien nosotros preferimos
aumentar el intervalo de inyeccin en estos
casos. Varios estudios han demostrado que
en un buen nmero de pacientes es posible
incrementar el intervalo de administracin
126 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 8-2 Eficacia de los anlogos de la somatostatina de depsito.

Resultados de las series ms relevantes
GH<2,5 IGF-I
Serie AS N ng/ml (%) normal (%) Ambos (%) Preseleccin
Cozzi etal., OLAR Primera 51 72 83 ? S
200360 LAN Segunda 59
Cozzi etal., OLAR Primera 67 50 58 56 S
200661
Colao etal., OLAR Primera 99 57 45 42 S
200672 LAN
Mercado OLAR Primera 98 30 23 17 No
etal.,
200766
Chanson LAN Segunda 63 85 43 38 S
etal.,
200863
Colao etal., OLAR Primera 45 100 97 ? S
200964 LAN
AS, anlogos de la somatostatina; GH, hormona de crecimiento; IGF-I, factor de crecimiento similar
a la insulina I; LAN, lanretido; OLAR, octretido LAR.

a cada seis, ocho, 10 y hasta 12 semanas,
lo cual reduce importantemente los costes
del tratamiento56,57. El octretido de depsito
reduce las concentraciones basales de GH a
menos de 2,5ng/ml en el 40 al 60% de los
casos, y normaliza el IGF-I en el 35 a 50%;
ambas metas bioqumicas se alcanzan simul
tneamente en el 30 al 50% de los casos58-64
(tabla8-2). El octretido LAR reduce el
tamao tumoral significativamente (esto es,
reducciones mayores del 20%) en ms del
70% de los pacientes64-66. La eficacia y se
guridad del octretido LAR y el lanretido
autogel son equivalentes, si bien hay pocos
estudios que comparen en forma controlada y
a doble ciego el desenvolvimiento de ambos
medicamentos67. No obstante lo anterior, hay
que recordar que se trata de compuestos dife
rentes y que, cuando se decide cambiar de un
anlogo a otro, es necesario ajustar la dosis
individualmente67,68. Mientras la mayora de
los pacientes tratados con octretido LAR
se controlan con 20mg mensuales, la dosis
necesaria para lograr el control bioqumico
con lanretido autogel es de 120mg mensua
les67,68. Por otra parte, una de las ventajas de
lanretido autogel sobre el octretido LAR
es que es ms fcil de administrar69.
Ni la edad, ni el sexo, ni la radioterapia
previa parecen influir en la probabilidad de
responder a AS68,70,71. Por otra parte, mien
tras menos intensa sea la hipersomatotro
pinemia (pacientes con GH basal menor de
10ng/ml responden mejor que aquellos con
concentraciones mayores), mayor es la pro
babilidad de que el paciente responda favora
blemente68,70,71. Es pertinente aclarar que las
tasasde xito mencionadas anteriormente
derivan de estudios con un importante sesgo
de seleccin, pues incluyen solamente pa
cientes que previamente haban respondido a
octretido subcutneo y analizaban los datos
de acuerdo con la poblacin de sujetos que
terminaron el estudio y no con la poblacin
inicial; estos factores sobrestiman la eficacia
del tratamiento (v. tabla8-2). Estudios ms
recientes sin estos dos inconvenientes revelan
que las tasas de xito son considerablemente
menores, del orden del 20 al 30%66. Cuando,
despus de cuatro meses de tratamiento con
lanretido u octretido, la respuesta bioqu
mica es nula, es la opinin de los autores que
 Captulo | 8 Tratamiento de la acromegalia: presente y futuro
continuar el AS en dosis mayores es ftil,
si bien esto es una prctica comn. Cuando
la respuesta es parcial, esto es, no se alcan
zan las metas absolutas, pero tanto el IGF-I
como la GH disminuyen significativamente
(en nuestro centro utilizamos una reduccin
de GH mayor del 50% y de IGF-I mayor del
30% para definir este escenario), se pueden
considerar tres alternativas: a) incrementar
progresivamente la dosis hasta llegar a la
mxima (40mg cada cuatro semanas de oc
tretido LAR o 120mg cada cuatro semanas
de lanretido autogel); b) agregar un AD,
como se comenta ms adelante, y c) conside
rar la posibilidad de reducir la masa tumoral
quirrgicamente. En cuanto a esto ltimo,
la mayor parte de la evidencia proviene de
estudios retrospectivos que sealan que al
menos el 60% de estos pacientes que res
ponden parcialmente a AS lo hace en forma
completa despus de la reduccin del adeno
ma72. Existe un solo estudio prospectivo que
demuestra lo anterior, si bien con un nmero
reducido de pacientes73. En nuestro centro
practicamos la reduccin quirrgica siempre
y cuando exista tumor visible y accesible y
el paciente no tenga comorbilidades que
contraindiquen el procedimiento74. Sobre la
posibilidad de suspender el tratamiento con
AS en pacientes que han estado bien con
trolados durante varios aos, recientemente
nuestro grupo report que esto es posible,
aunque en un porcentaje relativamente ba
jo75. De cualquier forma, en los pacientes
bien controlados, vale la pena incrementar
el intervalo de inyeccin y en algunos casos
hacer una suspensin de prueba siempre y
cuando se les d un seguimiento muy cercano
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
y se reinicie el tratamiento al menor indicio
de reactivacin bioqumica de la enfermedad.
El uso de AS en preparacin para la CTE
ha sido polmico, pues solo existan algunos
estudios retrospectivos que sustentaran esta
estrategia. Hasta la fecha se han publicado
dos estudios prospectivos que comparan
el desenlace de la CTE de pacientes pre
tratados con AS con pacientes que fueron
operados directamente76,77. En estos estudios,
una proporcin significativamente mayor de
pacientes pretratados con AS alcanzaron
metas de GH e IGF-I despus de la CTE;
127
sin embargo, la evaluacin bioqumica post
operatoria se realiz tres a cuatro meses des
pus de la ciruga, esto es, en un momento
en que la ltima dosis del AS todava pudo
haber tenido efecto76,77. Por otra parte, el uso
de AS antes de la CTE permite una mejora
del estado acromeglico, particularmente
ladisminucin del tamao de la lengua y la
hipofaringe, lo cual resulta en una ms fcil
intubacin endotraqueal y quizs tambin
en una disminucin del riesgo anestsico
cardiopulmonar.
En los ltimos aos se ha desarrollado
un AS que es capaz de interactuar con los
SSTR1, 2, 3 y 5, por lo que inicialmente se
le conoci como anlogo universal78. Es
te nuevo AS es el SOM-230 o pasiretido,
el cual tiene una vida media mayor que la
del octretido y caractersticas in vitro y far
macocinticas favorables78. La experiencia
clnica con el pasiretido incluye un estudio
de fase II, aleatorizado y cruzado, que com
par la eficacia y seguridad de este anlogo
con la del octretido, ambos administrados
diariamente en forma subcutnea79. En este
estudio, el pasiretido subcutneo en dosis
de600mg cada 12h logr concentracionesde
GH inferiores a 2,5ng/ml y normalizacin
de IGF-I en el 19% de los pacientes, mientras
que estas metas se alcanzaron en el 9% de los
pacientes cuando recibieron octretido sub
cutneo en dosis de 100mg cada 8 h79. Ms
recientemente se revelaron los resultados de
un estudio multicntrico de fase III en el que
se aleatorizaron pacientes con acromegalia
activa a recibir octretido LAR (20-30mg
cada cuatro semanas) o pasiretido LAR
(40-60mg cada cuatro semanas); la po
blacin estudiada incluy tanto a pacientes
recin diagnosticados y no tratados, como
a sujetos que persistan con actividad bio
qumica despus de CTE80. La consecucin
de metas bioqumicas (IGF-I normal para la
edad y GH inferior a 2,5ng/ml) se logr en
el 21 y el 36% de los pacientes tratados con
octretido y pasiretido, respectivamente;
la reduccin del tamao tumoral fue simi
lar en ambos grupos (77 y 80%)80, si bien
el pasiretido parece ser ms eficaz que el
octretido y su uso se ve asociado con una
alta frecuencia de hiperglucemia en ayunas
128
(el 57% frente al 21% para el octretido) por
mecanismos que involucran la sntesis y se
crecin de incretinas79,80.
Agonistas dopaminrgicos
Aproximadamente el 20% de los adenomas
hipofisarios productores de GH cosecretan
PRL7. Ultraestructuralmente, estos tumores
pueden estar compuestos por dos tipos de
clulas (tumores mixtos del somatotropo y
lactotropo) o por uno solo (mamosomato
tropinomas)7. En la actualidad sabemos que
los adenomas del somatotropo comunes
expresan frecuentemente el receptor dopa
minrgico tipo 2 (D2R)44. Basndose en lo
anterior, los AD han sido utilizados en el
tratamiento de la acromegalia desde hace
ms de dos dcadas81,82. La experiencia con
la bromocriptina fue desafortunada, ya que
menos del 10% de los pacientes responde
parcialmente y en dosis muy altas del agonis
ta, con los consecuentes efectos adversos81-83.
El inters en los AD como tratamiento de la
acromegalia resurgi con el advenimiento
de la cabergolina, la cual es ms potente y
mucho mejor tolerada 83,84. En un reciente
metaanlisis se evaluaron 10 estudios (150
pacientes), nueve de ellos prospectivos, los
cuales utilizaron cabergolina como monote
rapia en dosis que variaron entre 0,3 y 7mg
por semana85. En este metaanlisis, el 33%
de los pacientes logr normalizar las concen
traciones de IGF-I y el 47% redujo las de
GH a igual o menos de 2,5ng/ml85. En el
anlisis multivariado, la presencia de hiper
prolactinemia no impact los resultados en
cuanto a mejora de la hipersomatotropine
mia, si bien, en el ms grande de los estudios
analizados85, aquellos sujetos con elevaciones
de PRL tuvieron reducciones mayores en
GH e IGF-I84. Los efectos sobre el tamao
tumoral no pudieron ser evaluados de forma
confiable; sin embargo, en el estudio men
cionado con anterioridad, 13 de 60 pacientes
mostraron una disminucin significativa en
sus adenomas85. La cabergolina se ha usado
tambin en forma adjunta a AS iniciados pre
viamente. En el mismo metaanlisis mencio
nado, se evaluaron cinco estudios (cuatro de
ellos prospectivos, 77 pacientes) en los que
Actualizacin en Neuroendocrinologa
se agreg cabergolina en dosis de entre 1 y
3,5mg semanales al tratamiento con AS85.
En su conjunto, la terapia combinada logra
la normalizacin de IGF-I y la reduccin de
GH a igual o menos de 2,5ng/ml en el 25
al 55% y en el 20 al 70% de los pacientes,
respectivamente, sin que el nivel inicial de
PRL haya afectado significativamente los
resultados85. Los adenomas del somatotropo
no solo expresan D2R, sino que tambin se
ha documentado que estos receptores pueden
heterodimerizarse con SSTR-2, 3 y 5, al me
nos in vitro86. Estos hallazgos han motivado
el desarrollo de anlogos quimricos, los
cuales son, a la vez, agonistas de D2R y de
SSTR2 y 5 y, en menor grado, de SSTR-387,88.
Dicho anlogo quimrico, conocido como
dopastatina, ha sido desarrollado por la com
paa Ipsen y, si bien los resultados de los
estudios preclnicos in vitro parecan ser muy
prometedores87,88, un estudio de fase II tuvo
que ser terminado prematuramente debido a
la falta de eficacia evidente del frmaco en
disminuir las concentraciones de GH e IGF-I.
Antagonista del receptor
de la hormona de crecimiento
La GH ejerce sus efectos biolgicos a travs
de la unin con su receptor especfico (GHR),
que se expresa en prcticamente todos los te
jidos humanos89. Normalmente, una molcula
de GH interacta con dos molculas de GHR,
las cuales se encuentran predimerizadas en
la membrana celular, lo cual implica que la
GH tiene dos sitios especficos de unin90,91.
La unin de la GH a estas dos molculas de
GHR provoca cambios conformacionales que
resultan en el reclutamiento y fosforilacin
de Jak2 y, posteriormente, de STAT5b, con
lo que la seal es transmitida al ncleo90,91.
El pegvisomant (B2036/PEG) es una mutante
de GH que en el sitio de unin 1 tiene nueve
aminocidos sustituidos, lo cual aumenta su
afinidad por GHR, pero en el sitio de unin 2
posee un cambio de glicina por lisina que
inhibe su interaccin con el receptor y, por lo
tanto, impide la dimerizacin funcional y, en
consecuencia, el efecto biolgico, actuando
como un antagonista competitivo de GH90,91.
La pegilacin de esta molcula tiene el doble
 Captulo | 8 Tratamiento de la acromegalia: presente y futuro
propsito de aumentar su vida media biol
gica y de evadir al sistema inmunolgico90-93.
El pegvisomant es especfico para el GHR
y no interacta con otros miembros de la
familia de receptores PRL/GH/citocinas90-93.
Este medicamento no impide la secrecin de
GH, la cual de hecho est aumentada, debido
a que al generarse menos IGF-I se pierde la
retroalimentacin negativa que este pptido
ejerce tanto en el hipotlamo como en la hi
pfisis90-93. Los estudios iniciales mostraban
que el pegvisomant, en dosis que van de 10
a 20mg cada 24h, normalizaba las concen
traciones de IGF-I en ms del 90% de los
pacientes94,95. La experiencia acumulada a
la fecha, sin embargo, muestra que este por
centaje es algo menor, alrededor del 70%96-98.
Debido a su mecanismo de accin,el peg
visomant no tiene efecto alguno sobre elta
mao tumoral. De hecho, se tema que al
reducirse drsticamente las concentraciones
de IGF-I, y por ello perderse la retroalimen
tacin negativa al somatotropo, las clulas
tumorales se expandieran. En la actualidad
se sabe que el crecimiento tumoral ocurre
en solamente en el 2 o 3% de los pacien
tes97,98; sin embargo, este medicamento no
se recomienda en pacientes cuyos tumoresse
encuentren a menos de 3mm del quiasma
ptico. El pegvisomant es bien tolerado y
solo se ha reportado una elevacin transito
ria y reversible de las enzimas hepticas96-98.
Por otra parte, hay casos bien documentados
dehepatitis con aminotransferasas de ms de
1.000 UI, particularmente cuando el pegviso
mant se usa en combinacin con AS99. Una
de las cualidades del pegvisomant con res
pecto a los AS es que no interfiere con la se
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
crecin de insulina, lo cual es definitivamente
una ventaja en el paciente acromeglico con
diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos
de carbono100.
El pegvisomant es un medicamento
extremadamente costoso, ms an que
el octretido y el lanretido. Por eso, se
ha intentado administrarlo a intervalos de
dos a tres veces por semana con resultados
alentadores101. Asimismo, se ha utilizado en
combinacin con AS, bajo la consideracin
terica de que se necesitar menos pegviso
mant si existe una cantidad menor de GH con
129
la cual competir102-104. La estrategia de com
binar AS con pegvisomant tiene tambin el
potencial de prevenir el crecimiento tumoral,
pero, sobre todo, puede reducir los costes del
tratamiento de forma considerable.
RADIOTERAPIA
A pesar de que la radioterapia se ha usado du
rante dcadas en el tratamiento de los adeno
mas hipofisarios en general y de los tumores
productores de GH en particular, en la actua
lidad, la mayora de los expertos la considera
como de segunda o tercera eleccin11,105. Sin
embargo, esta modalidad teraputica es ra
zonablemente eficaz y, comparada con los
tratamientos farmacolgicos discutidos en la
seccin anterior, de bajo costo, por lo que de
ninguna manera debe descartarse. Gran parte
de la reticencia a usar radioterapia deriva de
sus potenciales efectos txicos sobre el sis
tema nervioso central (dao al nervio ptico,
tumores secundarios, alteraciones cognitivas)
y del desarrollo casi seguro de deficiencias
hormonales hipofisarias106. Asimismo, la ra
dioterapia se ha asociado a una elevada tasa
de mortalidad por enfermedad cerebrovas
cular en pacientes con acromegalia107,108.
Las tcnicas radioteraputicas modernas,
aun las no estereotxicas, han mejorado sig
nificativamente aspectos cruciales, como la
inmovilizacin del paciente, la planeacin
tridimensional de la dosis de radiacin y la
metodologa de imagen de los tumores106.
Las mscaras que actualmente se utilizan
para inmovilizar a los pacientes limitan la
movilidad de 2 a 5mm, mientras que con los
mtodos conformales, la dosis de radiacin
se planea de acuerdo con la forma individual
de cada tumor, la cual puede establecerse de
manera cada vez ms precisa gracias a las
nuevas tcnicas de imagen, como la reso
nancia magntica y la tomografa helicoidal;
lo anterior resulta en una menor radiacin
del tejido sano106. En general, la radiotera
pia fraccionada conformal, en dosis de 45
a 65Gy, administrada a razn de 1,8-2Gy
diariamente durante cuatro a seis semanas,
permite el control de la masa tumoral en el80
al 90% de los pacientes109-111, si bien el con
trol de las concentraciones de GH e IGF-I
130
tarda en aparecer, al cabo de 10 o 15 aos,
en el que el 40 al 60% de los pacientes lo
han logrado109-111. El xito de la radioterapia
est relacionado con las concentraciones ini
ciales de GH; pacientes con concentraciones
mayores de 10ng/ml tienen una probabilidad
significativamente menor de lograr una even
tual remisin bioqumica109-111.
La radioterapia estereotxica tiene dos
modalidades: 1) la radiociruga estereotxica
(ya sea gamma knife con cobalto-60 o con
acelerador lineal), en la que la dosis total se
administra en una sola fraccin, y 2) la radio
terapia fraccionada estereotxica, en la que la
dosis total se divide en 20 a 25 fracciones de
1 a 2Gy cada una112. La radiociruga logra un
control adecuado del crecimiento tumoral en
cerca del 100% de los casos, pero no puede
usarse en tumores que se localicen a menos
de 3mm de la va ptica; en cuanto al control
bioqumico, este se alcanza en el 30 al 60% de
los pacientes a cinco aos de seguimiento112-114.
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Farmacogenmica de la acromegalia
Ignacio Bernabu Morn, Ana Mara Ramos-Lev, Mnica Marazuela Azpiroz
INTRODUCCIN
La acromegalia es una enfermedad de ba-
ja incidencia y prevalencia, es de carcter
crnico, debilitante y desfigurante, asociada
a comorbilidades graves y a un incremento
significativo de la mortalidad1,2. En la ma-
yorade los casos, la ciruga es la primera
opcin de tratamiento. No obstante, dada la
alta incidencia de macroadenomas, el porcen-
taje global de curacin quirrgica oscila entre
un 40 y un 70%. Por ello, muchos pacien-
tes precisan tratamiento adyuvante, ya sea
mdico y/o con radioterapia, con objetode
normalizar la hipersecrecin de hormona
de crecimiento (GH)/factor de crecimiento
similar a la insulina I (IGF-I) y/o controlar
el volumen tumoral residual1.
El tratamiento mdico de la acromegalia
comenz a desarrollarse en los aos seten-
tacon la introduccin de los agonistas dopa-
minrgicos3-6. En la actualidad, la cabergolina
(CAB) mantiene su utilidad en el tratamiento
de la acromegalia, especialmente en aquellos
casos con hipersecrecin leve posquirrgica
de GH/IGF-I, o bien como tratamiento com-
binado junto con los anlogos de la somatos-
tatina (SSA)7 o el pegvisomant (PEG)8,9.
El desarrollo de los SSA, el inhibidor
fisiolgico de la secrecin de GH, marc un
antes y un despus en el manejo mdico de
la acromegalia, al proporcionar al clnico un
frmaco eficaz no solo en controlar la hi-
persecrecin de GH, sino tambin el propio
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 9
tumor somatotropo sobre el que ejercen
un efecto inhibitorio directo 10-12. Los SSA
son considerados como la primera lnea
de tratamiento mdico en la acromegalia,
habitualmente como tratamiento adyuvante
posquirrgico, pero incluso como tratamiento
mdico primario en algunas circunstancias13.
Aproximadamente un tercio de los pacientes
tratados con SSA presenta resistencia com-
pleta o parcial sin conseguir la normalizacin
bioqumica14.
El PEG es el primer y nico antagonista
del receptor de GH15. Es un anlogo de la GH,
con la que compite por su receptor (GHR) al
que bloquea, impidiendo su activacin. Su
eficacia en la normalizacin de IGF-I en los
ensayos preclnicos fue superior al 95% 16.
En un contexto clnico real, su eficacia bio-
qumica en centros con especial inters en
el tratamiento de la acromegalia supera el
80%17,18; sin embargo, su eficacia se mantiene
en torno al 60% en el estudio observacional y
multinacional Acrostudy, que incluye en su
ltimo anlisis ms de 1.200 pacientes19. En
Europa, el PEG est indicado para pacientes
intervenidos y/o radiados y resistentes al
tratamiento con SSA. Su perfil de seguridad
parece adecuado y solo ocasionalmente se
presentan efectos sistmicos adversos po-
tencialmente relacionados con el frmaco,
fundamentalmente disfuncin heptica, que
rara vez precisa la suspensin del tratamiento
y fenmenos locales con lipohipertrofia en el
135
136
lugar de la inyeccin. A pesar de un segui-
miento exhaustivo, no se ha demostrado una
mayor tasa de crecimiento o de progresin
tumoral durante el tratamiento con PEG19-23.
El tratamiento de la acromegalia es cos-
toso econmicamente24, especialmente por los
cuidados perioperatorios y por el tratamiento
mdico, que es, con frecuencia, de carcter
crnico25. Es necesario utilizar con eficiencia
los frmacos disponibles, valorando todos
aquellos indicadores clnicos, bioqumicos,
radiolgicos o moleculares asociados con la
eficacia y seguridad de cada uno de los fr-
macos. Los estudios farmacogenmicos en
el campo de la acromegalia son difciles de
realizar y de valorar, dada la baja prevalencia
de la enfermedad, pero probablemente a cor-
to plazo nos ayudarn a realizar tratamientos
ms individualizados y eficientes que la actual
utilizacin secuencial, hasta su fracaso, de las
diversas lneas disponibles de tratamiento.
ASPECTOS FARMACOGENMICOS
DEL TRATAMIENTO
CON AGONISTAS
DOPAMINRGICOS
En la acromegalia, la dopamina inhibe la se-
crecin de hormona de crecimiento de forma
paradjica3,4. Ejerce sus efectos a travs de
su unin con cinco subtipos de receptores
especficos, denominados D1 a D5. Basn-
dose en sus caractersticas moleculares, fi-
siolgicas y farmacolgicas, los receptores
de dopamina se agrupan en dos familias: la
D1-like, que incluye D1 y D5, y la D2-like,
que incluye D2, 3 y 426. Los receptores de
la familia D2-like son receptores acoplados
a la protena G, inhiben la actividad adenil
ciclasa, activan los canales de potasio, y su-
fren procesos de homo- y heterodimerizacin
con otros receptores acoplados a la protena G,
como los receptores de somatostatina. En
los prolactinomas, los agonistas dopami-
nrgicos inhiben la sntesis y secrecin de
prolactina, produciendo, adems, fibrosis
perivascular y necrosis celular. Los agonistas
dopaminrgicos disponibles en clnica son
todos ellos agonistas D2-like y pueden ser
derivados ergotnicos como la bromocriptina,
Actualizacin en Neuroendocrinologa
la lisurida y la CAB, o no ergotnicos, como
la quinagolida.
La CAB presenta una afinidad elevada
por el receptor de dopamina D2, una vida
media larga y buena tolerancia, y ha demos-
trado su utilidad en el tratamiento de la acro-
megalia, ejerciendo un efecto antisecretor
y antiproliferativo, en general, moderado,
pero con una utilidad clnica relevante7,27-29,
tanto en monoterapia como en tratamientos
combinados con SSA7 o con PEG30,31. Incluso
se ha descrito la curacin de la enfermedad
tras su utilizacin prolongada32.
Los datos derivados de estudios observa-
cionales han puesto de manifiesto la eficacia
de la CAB en casos de acromegalia persis-
tente tras ciruga, especialmente en pacien-
tes con hipersecrecin moderada de GH y/o
IGF-I. El valor predictor de la coexistencia
de hiperprolactinemia o de la presencia de in-
munohistoqumica positiva para la prolactina
en el tumor es controvertido, por lo que se ha
sugerido que estos hallazgos no sean factores
determinantes para considerar o descartar la
terapia con CAB33,34.
Quiz la caracterizacin especfica de la
histologa tumoral mediante el estudio de
lapresencia de receptores dopaminrgicos
D1 y D2 contribuya a una utilizacin ms
racional de la CAB en el contexto de la
acromegalia.
ASPECTOS FARMACOGENMICOS
DEL TRATAMIENTO
CON ANLOGOS
DE LA SOMATOSTATINA
Los SSA constituyen el tratamiento mdico
de primera eleccin de la acromegalia. Son
eficaces en casos con persistencia de la en-
fermedad tras la ciruga, pero tambin han
mostrado su utilidad como aproximacin
teraputica prequirrgica o como tratamiento
mdico primario en casos de macroadenomas
con extensin extraselar13. Los estudios de
seguimiento a largo plazo han observado
normalizaciones de GH e IGF-I en el 34 al
70% de los pacientes35,36, y reducciones del
tamao tumoral de ms del 20% hasta en el
75% de los casos13,37,38.
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia
Receptores de somatostatina
Los SSA ejercen su accin a travs de su
unin a receptores especficos acoplados a
protenas G, los SSTR1 a 5, ya caracterizados
en el captulo3. La razn fundamental por la
que los SSA son eficaces en la acromegalia es
debido a la expresin de estos receptores (ex-
cepto el SSTR4) en los somatotropinomas39.
Adems, recientemente se han identificado
dos variantes truncadas, con 4 (SST5TMD4)
y 5 (SST5TMD5) dominios transmembra-
na40, que podran, especialmente la primera
de ellas, modular la respuesta a los SSA.
Los SSA octretido y lanretido, tanto en
sus presentaciones de accin corta como en las
de liberacin prolongada, se unen fundamen-
talmente a los receptores SSTR2 y SSTR5.
Por tanto, la variabilidad en la expresin de los
SSTR en los somatotropinomas se ha sugerido
como posible factor predictor de respuesta a
SSA41. En concreto, una expresin ausente o
baja de SSTR2, una relacin SSTR2/SSTR5
menor de 1,342, la presencia de la variante
truncada SSTTMD4 del SSTR540 y una expre-
sin baja de la protena inhibitoria Ras-cinasa
(RKIP) o de la e-cadherina43 se han asociado
a mayor resistencia al tratamiento con SSA.
En cuanto a la histologa tumoral, los
somatotropinomas escasamente granulados,
es decir, los que tien con menor intensidad
para citoqueratinas en microscopia electr-
nica, suelen ser ms grandes e invasores y
responden peor a los SSA, en comparacin
con los densamente granulados, quiz debido
a su menor expresin de SSTR244,45.
Por otra parte, la existencia de muta-
ciones activadoras de la subunidad a de la
protena G acoplada al receptor de GHRH
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
(hormona liberadora de GH) (mutaciones
GSP) se han asociado a un incremento de la
sealizacin mediante adenosina monofos-
fato cclico (cAMP) y, por tanto, a mayor
sensibilidad a los SSA14.
Genes aryl hydrocarbon
receptor-interacting protein y zinc
finger, apoptosis and cell cycle
La presencia de mutaciones en el gen AIP
(aryl hydrocarbon receptor-interacting
137
protein) o en el Zac1 (zinc finger, apoptosis
and cell cycle; tambin denominado Zac/
PLAGL1/LOT-1, gen supresor tumoral que
codifica la protena dedos de cinc) tambin
se ha asociado a diferencias en la respuesta a
los SSA, y se ha caracterizado una va comn
por la cual la accin de los SSA se relacio-
na con las de AIP y Zac143,46, como se ha
comentado en el apartado correspondiente.
De este modo, se ha propuesto AIP como un
biomarcador relevante a la hora de predecir la
respuesta a SSA, junto con la determinacin
de la expresividad en el tumor de los diversos
subtipos de SSTR47 (v. captulo7).
Dado que los SSA ejercen su efecto
antisecretor y antiproliferativo a travs de
la inhibicin de la va de la adenil ciclasa-
cAMP-protena cinasa A (PKA) y de la va
de la fosfotirosina fosfatasa (PTP), respecti-
vamente48, una caracterizacin en estudios
experimentales ms detallada de las mol-
culas implicadas en estas cascadas (p.ej.,
SHP1, SHP2, MAPK o GSK3b, entre otras)
podr ayudar a desarrollar terapias dirigidas
especficas43.
El desarrollo de nuevos SSA, como el
pasiretido (SOM 230), que exhibe una bue-
na afinidad de unin por todos los subtipos
de SSTR (a excepcin del SSTR4)49, puede
abrir una nueva va para el tratamiento de
pacientes con acromegalia resistente a los
tratamientos actualmente disponibles50. As,
el uso de terapias dirigidas permitir un
abordaje ms individualizado y, por tanto,
presumiblemente ms eficaz.
ASPECTOS FARMACOGENMICOS
DEL TRATAMIENTO
CONPEGVISOMANT
Receptor de hormona decrecimiento:
mecanismo de accin del pegvisomant
La GH ejerce todos sus efectos fisiolgicos
mediante su interaccin con su receptor es-
pecfico (GHR) constitutivamente dimerizado
sobre la membrana celular. El GHR es una
protena transmembrana de 620 aminocidos,
con un dominio extracelular de 246 amino
cidos, un dominio transmembrana de 24 ami
nocidos y otro intracitoplasmtico de 350
138 Actualizacin en Neuroendocrinologa

aminocidos. Pertenece a la familia de recep- La GH nativa se une a dmeros de GHR

tores de citocinas hematopoyticas de clase I,
no tiene actividad enzimtica intrnseca, se
expresa en mltiples tejidos y tipos celulares,
fundamentalmente en hgado, hueso, rin,
tejido adiposo, ojo, cerebro y corazn.
El GHR es un receptor polimrfico
fundamentalmente a expensas de los exones
3 y 951. El gen que lo codifica, el GHR, se
localiza en el brazo corto del cromosoma 5
(p13.1-p12)52. Tiene nueve exones numera-
dos del 2 al 10: el exn 2 codifica el pptido
seal, los exones 3 a 7 codifican el dominio
extracelular o de unin al ligando, el exn
8 codifica el dominio transmembrana, y los
exones 9 y 10 codifican el dominio intrace-
lular (fig.9-1)53.
preformados en ausencia del ligando54,55. La
unin secuencial de una molcula de GH al
sitio 1 y 2 del dmero de GHR produce cambios
conformacionales sutiles en el subdominio 2
proximal a la membrana plasmtica del
dominio extracelular y fundamentalmente
cambios rotacionales en el dominio transmem-
brana que desencadenan la transfosforilacin
del GHR y de la Janus cinasa 2 (Jak2)54,55. La
fosforilacin de Jak2 desencadena la activa-
cin de mltiples vas y sistemas de regulacin
del sealamiento. La Jak2 activada induce el
reclutamiento y, posteriormente, la fosforila-
cin de transductores de seal y activadores de
la transcripcin (STAT 1, 3, 5A y 5B), permi-
tiendo la formacin de homo- y heterodmeros

FIGURA 9-1 Estructura del gen del receptor de hormona de crecimiento (GHR) en el brazo corto del cromosoma 5
(p13.1-p12)52. Tiene nueve exones que codifican el pptido seal, el dominio extracelular, el dominio transmembrana
y el dominio intracelular. Variantes del GHR: delecin del exn 3, mutacin H49L del exn 4 y formas truncadas
por splicing alternativo del exn 9. PEG, pegvisomant.
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia
de STAT que son translocados al ncleo para
promover la transcripcin de genes. Esta va
Jak2/STAT representa el principal efector de
la sealizacin del GHR y es necesaria parala
regulacin de la transcripcin del gen de IGF-I
(STAT5). Las otras dos vas bsicas activadas
por Jak2 son las de la protena cinasa acti
vada por mitgenos (MAPK/ERK1/2) y la
va de la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI-3K/
AKT)56-58. Por otro lado, la activacin del Jak2
conlleva la activacin del sistema de ubiquitina
conjugacin/internalizacin del receptor.
En condiciones fisiolgicas, el reciclamiento
del GHR es muy rpido (de 30 a 60min) y los
GHR son aclarados por un doble mecanismo:
su ruptura proteoltica para generar protenas
transportadoras de la GH (GHBP) y mediante
un proceso continuo de internalizacin depen-
diente de ubiquitina y posterior degradacin
endolisosmica54.
El PEG es un anlogo de la GH con nue-
ve cambios de aminocidos en su molcula,
uno de ellos (G120K) le confiere su efecto
antagnico; los restantes (H18D, H21N,
R167N, K168A, D171S, K172R, E174S,
I179T) mantienen la afinidad de unin al
receptor de GH; finalmente es pegilado para
prolongar su vida media15. El PEG se une al
sitio 1 de unin de los dmeros GHR, pero
es incapaz de unirse al sitio 2, por lo que
no desencadena la fosforilacin de Jak215.
El PEG ocupa y bloquea los GHR, com-
pitiendo con la GH nativa. La ausencia de
fosforilacin de Jak2 implica, adems, la
ausencia de activacin del sistema ubiqui-
tina conjugacin/internalizacin, por lo que
la internalizacin de los GHR bloqueados
por el PEG es lenta, lo que puede explicar
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
el incremento en la generacin de GHBP
que se observa en presencia de antagonistas
de la GH59.
Delecin del exn 3 del receptor
dehormona de crecimiento
El exn 3 del gen del GHR est flanqueado
por dos fragmentos de origen retroviral de
251 pares de bases con un 99% de homolo-
ga, situados respectivamente a 577 y 1.821
pares de bases respecto al exn. En algunos
individuos puede producirse un fenmeno
139
de recombinacin homloga entre estos
fragmentos retrovirales, produciendo una
delecin genmica de 2,7kb que incluye
el exn 3. Como consecuencia, se pierden
los residuos aminocidos 7 a 28 y se produ-
ce una sustitucin A6D cerca del extremo
N-terminal (v. fig.9-1)53.
De acuerdo con la presencia o no de es-
te exn, existen, por tanto, dos isoformas
del GHR en los seres humanos: el receptor
completo habitualmente denominado como
fl-GHR o fl/fl-GHR, y el receptor con dele-
cin del exn 3, ya sea en homocigosis (d3/
d3-GHR) o en heterocigosis (d3/fl-GHR).
Aproximadamente el 50% de la poblacin
occidental es homocigota para el fl-GHR, el
30 al 40% es heterocigota (fl-GHR/d3GHR) y
el 10 al 20% es homocigota para d3-GHR53,60.
Aunque inicialmente se consider que la
delecin del exn 3 no tena ningn impacto
en su funcin61,62, ms tarde se demostr su
asociacin con cambios conformacionales
sutiles en el dominio extracelular, que, si bien
no se asociaban a cambios en la afinidad, en
la capacidad de unin ni en el proceso de
internalizacin del receptor, de algn modo
podran facilitar la activacin del GHR indu-
cida por su ligando60. Estudios in vitro han
demostrado que la actividad transcripcional
de los homo- y heterodmeros del d3-GHR es
aproximadamente un 30% superior a la de los
homodmeros fl-GHR60. De forma paralela,
estudios clnicos demostraron en nios con
dficit de GH portadores de d3-GHR una
mayor sensibilidad al tratamiento con GH
humana recombinante60,63. En adultos defi-
citarios de GH, algunos estudios64,65, aunque
no todos66, han mostrado una mejor respuesta
al tratamiento en los portadores de d3-GHR.
El impacto de la presencia de alelo d3-
GHR en la acromegalia ha sido valorado
en diversos estudios, en general multicn-
tricos, retrospectivos y con series no muy
extensas67-74. Como hallazgos positivos, se ha
descrito una relacin ms estrecha entre las
concentraciones de GH y de IGF-I, de modo
que para una concentracin determinada de
IGF-I, las de GH son inferiores en los porta-
dores del d3-GHR67. De forma similar, la pre-
sencia del alelo d3-GHR se ha asociado a una
mayor frecuencia de resultados bioqumicos
140
discordantes, con IGF-I elevada y GH nor-
mal, tanto tras el tratamiento con SSA, como
tras el tratamiento neuroquirrgico. As, en
una serie de 84 pacientes con acromegalia, el
70% de los pacientes con esta discordancia
bioqumica fueron portadores del d3-GHR70.
En una de las series ms extensas69, de un
nico centro, los pacientes con heterodme-
ros d3/fl-GHR, y especialmente aquellos
con homodmeros d3/d3-GHR, presentaron
mayor intensidad bioqumica, mayor pre-
valencia de diabetes mellitus y una menor
posibilidad de obtener un control bioqumico
adecuado mediante el tratamiento quirrgico,
con radioterapia y/o con SSA. Las concen-
traciones de IGF-I fueron ms elevadas en los
heterocigotos y en los homocigotos para el
d3-GHR respecto a los pacientes fl/fl-GHR.
El porcentaje de control inadecuado de IGF-I
tras los tratamientos indicados fue de un 54%
en los pacientes fl/fl-GHR, de un 55% en los
d3/fl-GHR y de un 77% en los d3/d3-GHR.
En este estudio, la presencia de la delecin
del exn 3, en homo- o heterocigosis, fue
el ms potente predictor de persistencia de
elevacin de IGF-I tras el tratamiento, in-
cluso ms que las concentraciones basales de
GH/IGF-I, la edad o el tamao del tumor69.
La influencia de la delecin del exn 3 en
la respuesta al tratamiento de la acromegalia
con PEG ha sido evaluada en tres estudios.
En dos de ellos71,74, realizados en pacientes
en monoterapia con PEG, los portadores de
d3-GHR se mostraron ms sensibles al tra-
tamiento: la normalizacin de IGF-I fuems res indican que la distribucin entre los diver-
precoz y la dosis necesaria de PEG fue entre
un 21 y un 27% inferior.
En el primer estudio publicado 71, 19
pacientes con enfermedad persistente tras
ciruga y resistentes a los SSA fueron trata-
dos con PEG. De ellos, nueve casos fueron
portadores del alelo d3-GHR: en ellos, las
concentraciones de IGF-I fueron significati-
vamente inferiores a los tres y seis meses del
tratamiento, y la dosis necesaria de PEG fue
significativamente inferior a los tres, seis y
12 meses, un 27% menos.
El segundo fue un estudio multicntrico
de nuestro grupo74 en el que se incluyeron
44 pacientes y 60 controles. La mayora de
los pacientes haban sido intervenidos (88%)
Actualizacin en Neuroendocrinologa
y/o radiados (66%), y todos ellos eran resis-
tentes al tratamiento prolongado con SSA.
Todos ellos fueron tratados con PEG en
monoterapia durante 3420 meses. El 41%
de los pacientes era portador del genotipo fl/
fl-GHR, el 57% del d3/fl-GHR, y el 2% del
d3/d3-GHR; no se objetivaron diferencias
demogrficas, clnicas ni bioqumicas segn
el genotipo de GHR; sin embargo, los pa-
cientes portadores del d3-GHR presentaron
una normalizacin ms rpida del IGF-I que
los portadores del GHR nativo, y la dosis
de PEG necesaria fue significativamente
inferior, un 21% menos. El porcentaje final
de normalizacin de IGF-I (80%) o la presen-
cia de comorbilidades y efectos adversos al
tratamiento no fue diferente entre los porta-
dores y los no portadores del d3-GHR. En un
anlisis de regresin mltiple paso a paso, la
presencia de la delecin del exn 3 y el sexo
masculino fueron los nicos predictores de la
dosis de PEG necesaria para la normalizacin
de IGF-I (fig.9-2)74.
Sin embargo, en un estudio posterior
multicntrico italiano con una serie de 127
pacientes (el 49% en tratamiento combinado
con SSA y PEG), de ellos el 48,6% fl/fl-HR,
el 34,3% d3/fl-GHR y el 13,9% d3/d3-GHR,
no se identific ninguna asociacin entre
la delecin del exn 3 y las caractersticas
clnicas y bioqumicas, ni en la respuesta al
tratamiento, tanto en la serie completa de
pacientes como en el anlisis de los tratados
nicamente con PEG75. Sin embargo, losauto
sos genotipos del GHR, en su estudio y en
los publicados previamente, sugiere que la
situacin de portador del alelo d3 se asocia
a un fenotipo clnico de mayor resistencia a
los tratamientos tradicionales y a una mayor
dificultad de control75.
Respecto a la influencia del d3-GHR
en el desarrollo de comorbilidades a largo
plazo, se ha descrito una mayor incidencia,
incluso en pacientes curados o con buen
control bioqumico, de osteoartrosis, dolico-
colon y poliposis colnica; por el contrario,
los pacientes acromeglicos portadores del
d3-GHR presentan una mayor probabilidad
de mantener una tolerancia normal a la
glucosa72,73.
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia
FIGURA 9-2 Determinantes de la dosis necesaria de
pegvisomant74. GH, hormona de crecimiento; GHR,
receptor de hormona de crecimiento; IGF-I, factor de
crecimiento similar a la insulina.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
En conclusin, la delecin del exn 3 del
GHR en pacientes con acromegalia parece
influir la presentacin clnica y quiz la grave-
dad de la enfermedad y la respuesta a los trata-
mientos tradicionales. El bloqueo mediante el
uso de PEG del d3-GHR, funcionalmente ms
activo, podra representar una ventaja sobre el
bloqueo del GHR nativo (fl/fl) de menor ca-
pacidad funcional. Los estudios realizados en
este sentido no son concluyentes, quiz porque
la influencia de esta delecin sea demasiado
pequea76 o porque las series estudiadas han
141
sido escasas y heterogneas. En cualquier
caso, la identificacin del significado y de la
posible repercusin clnica de la presencia
del d3-GHR abre una va para la aproxima-
cin farmacogenmica al tratamiento de la
acromegalia, en la cual probablemente ser la
combinacin de mltiples indicadores genti-
cos y moleculares la que nos permitir avanzar
hacia los tratamientos individualizados.
Mutaciones en los exones 4 y 5
delreceptor de hormona
decrecimiento
En el ao 2000, Asa etal. sugirieron la exis-
tencia de un mecanismo de autorregulacin
de la clula somatotropa, mediado por el
GHR y basado en la percepcin del nivel
ambiental deGH77. Mediante el estudio de las
hipfisis de ratones transgnicos que expre-
saban un agonista de GH (bGH-E117L), un
antagonista de GH (bGHG119K), o bien que
presentaban una disrupcin del gen GHR/BP
(GHR/BP//), se comprob la existencia
de una relacin entre el grado de actividad
GH/GHR y las caractersticas histolgicas
hipofisarias.
En el ratn transgnico gigante E117L,
las clulas somatotropas mostraban un nme-
ro, una distribucin y una inmunorreactividad
GH no diferente a la de los controles, lo que
se expresaba ultraestructuralmente como
somatotropas densamente granuladas. Sin
embargo, el ratn transgnico enano G119K
presentaba poblaciones somatotropas densa-
mente granuladas y escasamente granuladas,
organelos bien desarrollados y un patrn
de inmunotincin de GH yuxtanuclear. De
forma llamativa, el ratn transgnico enano
GHR/BP// solo presentaba clulas somato-
tropas hiperplsicas e hiperactivas, con una
prominente inmunotincin para GH yuxtanu-
clear, con distorsin del patrn de reticulina,
con un retculo endoplsmico prominente,
grandes complejos de Golgi y numerosas
mitocondrias. Los autores interpretaron es-
tos hallazgos como demostrativos de que la
reduccin de la actividad GH (especialmente
en el ratn con disrupcin del GHR) se aso-
ciaba a una hiperactividad sinttica y secre-
tora de la clula somatotropa, y destacaban
142
las posibles implicaciones clnicas de este
fenmeno en la utilizacin de anlogos de la
GH en diversas situaciones clnicas77.
Unos aos ms tarde, en 2007, el mismo
grupo public un estudio de mutaciones en
el gen del GHR tanto en tejido hipofisario
sano como en 26 adenomas somatotropos,
de ellos 12 con fenotipo histolgico densamen-
te granulado y 14 con fenotipo escasamente
granulado78. Entre los 12 casos con tumores
densamente granulados, encontraron la mu-
tacin activadora Gsa del receptor de GHRH
en cinco casos. Por el contrario, en el grupo de
14pacientes con somatotropinomas escasa-
mente granulados, no encontraron ningn caso
de mutacin Gsa, pero en seis de ellos (43%)
detectaron una mutacin heterocigota del exn
4 del GHR que dio lugar a la sustitucin en el
codn 49 de la histidina por leucina en cinco
casos y por la arginina en un caso (v. fig.9-1).
Cabe destacar que los exones 4 y 5 del
GHR, en concreto los aminocidos codifica-
dos por los codones 30 a 53, juegan un papel
permisivo de los cambios conformacionales y
rotacionales del dominante extracelular de la
segunda molcula del GHR necesarios para
la unin de la GH15,55,79. As, cambios en los
aminocidos de estos codones pueden dar
lugar a reduccin de la afinidad de la GH por
el GHR superiores a 2,7 veces80,81.
Los autores de este estudio78 comproba-
ron experimentalmente que respecto al GHR
nativo, el receptor mutante GHR-H49L tiene
una menor vida media, menor afinidad por la
GH, menor actividad transcripcional, y sufre
un procesamiento postraslacional anormal
con acumulacin de formas inmaduras no
glucosiladas del GHR con reduccin de la
expresin de formas maduras del GHR nati-
vo en la superficie celular78,81. Por todo ello,
consideran que esta variante GHR-H49L ori-
gina una disrupcin de la funcin del GHR
y, por tanto, del mecanismo de control de la
GH sobre la propia clula somatotropa, tal
y como previamente haban demostrado en
animales77. Sugieren un posible papel patog-
nico de la mutacin H49L-GHR en el desa-
rrollo del fenotipo escasamente granulado, de
mayor agresividad, de los somatotropinomas.
Resaltan que, si bien no todos los tumores
escasamente granulados por ellos estudiados
Actualizacin en Neuroendocrinologa
presentaban esta mutacin H49L, s mos-
traban todos ellos una marcada reduccin
de la inmunorreactividad GHR, sugiriendo
la posible existencia de otros mecanismos
alternativos de disrupcin o desestabilizacin
del GHR en estos casos con fenotipo escasa-
mente granulado sin la mutacin H49L78,82,83.
Adicionalmente, y para evaluar esta hip-
tesis, Asa etal. valoraron los efectos morfol-
gicos de la interrupcin del GHR en cultivos
celulares de clulas somatotropas GH4 yde
ocho adenomas hipofisarios productores
deGH densamente granulados expuestos
a dosis farmacolgicas y progresivamente
crecientes de PEG. Tras cuatro das de exposi-
cin, en los cultivos celulares de los adenomas
se observaron cambios morfolgicos tpicos
y caractersticos del fenotipo escasamente
granulado con reagrupamiento yuxtanuclear
de los filamentos intermedios y formacin de
cuerpos fibrosos. En los cultivos de clulas
GH4, el antagonismo de GHR, en dosis supe-
riores a 100ng/ml en el medio de cultivo, dio
lugar a un aumento del nmero de colonias en
paralelo con la dosis de PEG utilizada.
En conclusin, Asa etal. consideran que
la disrupcin del GHR, ya sea por la muta-
cin H49L, por otras no identificadas o por el
uso de PEG en dosis farmacolgicas, puede
promover directamente la hiperactividad ce-
lular, la hipersecrecin de GH83 y la hiperpla-
sia celular77, pudiendo ejercer un papel pato-
gnico en el subgrupo de somatotropinomas
escasamente granulados, de tal modo que
este fenotipo histolgico podra representar
un marcador subrogado de la reduccin de
la sealizacin del GHR78,83. En este sentido,
sugieren la hiptesis de que la interrupcin del
eje GH/GHR/somatotropa mediante el uso de
PEG en adenomas hipofisarios densamente
granulados con este eje intacto podra promo-
ver cambios en las caractersticas histolgicas
y conllevar la activacin del tumor. Este
nuevo concepto respecto a la fisiologa del
eje somatotropo ha sido destacada en alguna
revisin posterior83,84, si bien en los seis aos
transcurridos desde esta publicacin no ha
sido confirmada en otros estudios ni por otros
autores.
Por otro lado, existen datos suficientes
que confirman que el crecimiento tumoral
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia
durante el tratamiento con PEG no es esta
dsticamente ms frecuente que durante el
tratamiento a largo plazo con SSA19,20,85,86.
Estudios inmunohistoqumicos extensos que
han evaluado mltiples marcadores (cortico-
tropina, folitropina, lutropina, GH, tirotropi-
na, prolactina, citoqueratina 18, P16, P21,
P27, P53, Bcl-2, Ki-67/MIB-1, galectina 3,
factor de crecimiento vasculoendotelial y sus
receptores VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3,
factor de crecimiento derivado de plaquetas
PDGF y su receptor PDGFRa) no han detec-
tado diferencias entre el tumor somatotropo
original previo a la exposicin a PEG y la
muestra tumoral posterior a la exposicin
al PEG20.
No obstante, se ha descrito cierta asocia-
cin entre el crecimiento del tumor en el trans-
curso del tratamiento con PEG con las mayo-
res concentraciones basales de GH y el mayor
incremento de GH durante el tratamiento21,
as como con una mayor expresin de GH y
del receptor de insulina en el propio tumor20.
Splicing alternativo del exn 9
Los exones 9 y 10 del GHR codifican el
dominio intracelular del GHR. Un splicing
alternativo del exn 9 causa la delecin de un
fragmento de 26 pares de bases en el exn 9,
que origina un codn de stop en la posicin
280 y supone la prdida del 97,5% del do-
minante intracelular (GHRtr 1-279)87. Una
segunda forma truncada del GHR se produce
como consecuencia de la prdida completa
del exn 9, que origina el denominado GHRtr
1-277 (v. fig.9-1)88,89.
Por el momento no se ha estudiado la fre-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
cuencia y variacin interindividual de laex-
presin de las distintas isoformas truncadas
en el tejido tumoral, y tampoco se conocen
variantes genticas que puedan determinar
el uso de un sitio de splicing alternativo. Por
tanto, se desconoce la posible repercusin
funcional de estos GHRtr sobre la fisiologa
del eje somatotropo, si bien los GHRtr com-
parten ciertas caractersticas funcionales con
el GHR bloqueado mediante el tratamiento
con PEG. Queda abierta una futura lnea
de investigacin que evale si existe una
relacin entre la mayor o menor expresin
143
del GHRtr y la expresividad clnica de la
acromegalia, as como su posible influencia
en los resultados del tratamiento con PEG.
La ausencia y/o la prdida de funciona-
lidad del dominio intracelular de GHR con-
llevan una serie de repercusiones. Estudios in
vivo con ratones que expresan GHR trunca-
dos90 con prdida del subdominio C terminal
(mutante 569), o bien con una prdida ms
extensa del dominio intracitoplasmtico del
GHR, incluyendo el box-1 (mutante 391),
han demostrado una disminucin del sea-
lamiento de la GH de entre 70 y un 100%
y de la generacin de IGF-I de un 80 a un
90%, as como una limitacin del crecimien-
to corporal.
En humanos, las formas truncadas del
GHR (con prdida del box-1, del subdo-
minio C terminal y del sistema ubiquitina
conjugacin/internalizacin se expresan
en mltiples tejidos, son funcionalmente
inactivos y parecen actuar como reguladores
negativos del fl-GHR87,91-93. Por otro lado,
no se internalizan normalmente54, por lo que
generan una mayor cantidad de GHBP87,91-93.
Estas GHBP representan una forma soluble
circulante del dominio extracelular del GHR
producida por una ruptura proteoltica de es-
te ltimo mediante la enzima TACE (tumor
necrosis factor-a converting enzyme)93-96. Las
GHBP compiten con la GH por el GHR, inhi-
ben in vitro la unin de GH a su receptor, la
sntesis de IGF-I93, y regulan la transcripcin
del gen de GHR, reducindola a altas concen-
traciones de GHBP97,98. Los estrgenos pare-
cen modular la expresin de estas variantes
truncadas del GHR99.
La unin del PEG a un dmero de GHR
da lugar a una situacin funcionalmente simi-
lar a la de los GHRtr. El dmero de GHR blo-
queado por PEG se internaliza100,101, pero no
activa el GHR, no provoca la fosforilacin de
la Jak2 ni tampoco la activacin del sistema
de internalizacin ubiquitina conjugacin/
internalizacin del receptor 102. Por ello,
la internalizacin del complejo PEG/GHR es
lenta y da lugar a un incremento en la genera-
cin de GHBP59,102,103, por lo que induce una
regulacin a la baja en la expresin de GHR
sobre la superficie celular, condicionando un
perodo refractario a los procesos de unin
144
del GHR al ligando, internalizacin y seala-
miento, de aproximadamente 2 a 3 h104.
El PEG tiene una afinidad de unin al
GHR muy inferior a la de la GH nativa y, sin
embargo, su afinidad por la GHBP es similar
a la de la GH nativa104, pudiendo ser este uno
de los motivos que explican las altas concen-
traciones de PEG necesarias para bloquear
eficazmente los efectos de la GH.
En resumen, es posible que el polimorfismo
del exn 9 pueda hipotticamente y mediante
mltiples mecanismos influir en el resultado
del tratamiento de la acromegalia, pero en la
actualidad no se han publicado an estudios
que aporten datos concluyentes en este sentido.
Otros polimorfismos del receptor
dehormona de crecimiento
En un grupo de 25 pacientes con acro-
megalia se estudiaron los polimorfismos
rs348388342, rs6413484, rs35395580 y
FIGURA 9-3 Polimorfismo del factor de crecimiento similar a la insulina I/citosina adenosina (IGF-I/CA),
muestras de pacientes acromeglicos con: a) 18 repeticiones CA; b) 19 repeticiones CA, y c) 20 repeticiones CA.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
rs6181 del GHR. Solo el ltimo de ellos
mostr una heterocigosidad significativa para
permitir el estudio estadstico de la mues-
tra, si bien no se identific ninguna relacin
entre los diversos genotipos y el resultado del
tratamiento con PEG75.
Polimorfismos del gen del factor
decrecimiento similar a la insulina I
Recientemente se ha descrito un polimor-
fismo en la regin del promotor del gende
IGF-I, caracterizado por la presencia de un
microsatlite altamente polimrfico com-
puesto por un nmero variable de repeti-
ciones CA (citosina adenosina) (fig.9-3)105.
El nmero de repeticiones CA ms habitual
en poblacin caucsica es 19 (192bp). Este
polimorfismo se ha relacionado con las
concentraciones circulantes de IGF-I, con
el peso al nacimiento, con la talla final, as
como con el riesgo de desarrollar diabetes
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia
mellitus, hipertensin arterial, fallo cardaco
y cardiopata isqumica105-110. No obstante,
los resultados de los diversos estudios no son
totalmente consistentes.
En pacientes peditricos, este polimorfis-
mo no parece ser determinante en la respues-
ta al tratamiento con GH humana recombi-
nante; as, no se han encontrado diferencias
en las concentraciones de IGF-I ni de la talla
final en funcin de este polimorfismo111,112.
Solo en una publicacin113 se ha valo-
rado la influencia de este polimorfismo en
pacientes con acromegalia. En una serie de
34 pacientes con acromegalia, aquellos con el
genotipo 194bp (20 repeticiones CA) presen-
taron tumores ms grandes, ms invasivos y
requirieron con ms frecuencia tratamientos
adyuvantes posquirrgicos.
Polimorfismos del gen de protenas
transportadoras de la hormona
decrecimiento
La IGFBP-3 es la principal protena trans-
portadora de IGF-I, con la que forma un
complejo ternario junto con la subunidad
cido lbil. La IGFBP-3 transporta y ejerce,
adems, una actividad moduladora de las
concentraciones de IGF-I. Posee, adems,
acciones independientes de la IGF-I en la
regulacin del crecimiento a nivel tisular,
incluyendo la inhibicin del crecimiento
celular y la induccin de apoptosis. El gen
que codifica IGFBP-3 se localiza en el cro-
mosoma 7p14-p12. En el ao 2011 se iden-
tificaron114 varios polimorfismos de un nico
nucletido (SNP) en la regin del promotor
de IGFBP-3. De ellos, el ms relevante fue
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
un cambio de nucletido A por C localizado
a 202 pares de bases del lugar de inicio de
la transcripcin. El genotipo en este locus se
correlaciona intensamente con las concen-
traciones de IGFBP-3 circulantes en sujetos
adultos sanos. Las concentraciones medias
de IGFBP-3 son claramente superiores en
sujetos con el genotipo AA (202A/A) y
descienden significativa y progresivamente
en presencia de una o dos copias del alelo C
(202A/C y 202C/C). impredecible120.
Estudios en gemelos han mostrado que
el 60% de la variabilidad interindividual en
145
las concentraciones de IGFBP-3 est deter-
minada genticamente115. Las variaciones
en el gen IGFBP-3 se han relacionado con
la talla en los adultos y con la respuesta al
tratamiento con GH humana recombinante
en nios deficitarios de GH, pequeos pa-
ra su edad gestacional y con sndrome de
Turner116-118.
En el nico estudio realizado en acro-
megalia no se demostraron diferencias
significativas entre los tres genotipos
IGFBP-3-202A/C (AA, AC y CC)113.
Disfuncin heptica secundaria
alpegvisomant y polimorfismos
dela uridina difosfato-5-
glucuronosiltransferasa
ydelaalcohol deshidrogenasa
La alteracin de la funcin heptica es el
efecto adverso sistmico ms serio rela-
cionado con el tratamiento con PEG119. Su
incidencia en el estudio alemn observacional
de tratamiento con PEG120, en el que todos
los pacientes se incluyeron en el estudio al
comienzo de dicho tratamiento, fue del8,4%.
En la publicacin ms reciente del estudio
observacional multinacional Acrostudy19, con
1.288 pacientes incluidos, ms del 80% de los
cuales se enrolaron estando ya en tratamiento
con PEG durante un tiempo medio previo de
1,3 aos, la prevalencia de disfuncin hep-
tica con elevacin de las enzimas hepticas
superior a tres veces el lmite superior de lo
normal fue del 2,5%. Aunque se han descrito
algunos casos de hepatitis aguda120-123, no se
ha descrito ningn caso de dao heptico per-
manente, y en la mayora de las ocasiones son
alteraciones analticas leves que no suelen
precisar la suspensin o la modificacin del
tratamiento19.
La afectacin heptica durante el
tratamiento con PEG es ms frecuente
en pacientes con hepatopata previa, en
el curso de tratamiento combinado con
SSA y PEG, y en pacientes con diabetes
mellitus 124. Se ha considerado como una
reaccin adversa idiosincrtica y, por ello,
Las protenas de la familia uridina di-
fosfato-5-glucuronosiltransferasa (UGT)
146
se codifican a partir de 15 genes poli-
mrficos, y dan lugar a dos grupos segn
la homologa de sus secuencias: UGT2
y UGT1A. Las UGT muestran patrones
de expresin tisular especficos, y unen
diversos sustratos, los cuales se conjugan
con cido uridina difosfoglucurnico para
facilitar su posterior eliminacin biliar o
renal125-128.
La UGT1A1 es la familia involucrada en
la conjugacin de la bilirrubina, y hasta la
fecha se han descrito 113 variantes de este
sistema UGT1A1127. El sndrome de Gilbert
es una condicin clsicamente considerada
como benigna, de herencia autosmica re-
cesiva, caracterizada por la presencia de una
leve elevacin intermitente de las concen-
traciones de bilirrubina indirecta, en ausencia
de alteracin heptica. En poblacin cauc-
sica occidental, el sndrome de Gilbert est
relacionado con el genotipo UGT1A1*28,
caracterizado por la existencia adicional de
dos bases (TA) en la secuencia TATAA de la
regin promotora 5 del gen129. Esta muta-
cin condiciona una reduccin del 70% de
la actividad transcripcional, en comparacin
con el UGT1A1 nativo, con la consiguiente
reduccin de la actividad de glucuronidacin
heptica127. Esta disminucin de la capacidad
de glucuronoconjugacin no solo afecta a la
bilirrubina sino tambin a la eliminacin de
diversos frmacos y sustancias125,127,128,130,131.
La prevalencia estimada de este polimorfis-
mo en poblacin caucsica es del 15% en
casos de homocigosis y hasta en el 50%
para heterocigosis, y es condicin necesaria,
aunque no suficiente, para el desarrollo de
sndrome de Gilbert129.
La va de eliminacin del PEG no es co-
nocida, pero probablemente siga una va ca-
tablica proteica con generacin de residuos
pegilados posteriormente metabolizados
por la alcohol deshidrogenasa. Los residuos
pegilados tienen potencial nefrotxico y
hepatotxico en animales, y se ha descrito
nefrotoxicidad por PEG (fig.9-4)132.
Con estos antecedentes, y a raz de la
observacin clnica de un cuadro de hepatitis
aguda durante el tratamiento con PEG en un
paciente con enfermedad de Gilbert120, y da-
da la existencia de un caso similar previo120,
Actualizacin en Neuroendocrinologa
nuestro grupo de investigacin decidi reali-
zar un estudio piloto para valorar la influencia
del sistema de la mutacin UGT1A1*28 en el
desarrollo de dao heptico grave, definido
como elevacin de las enzimas hepticas
igual o superior a tres veces el lmite superior
de lo normal, durante el tratamiento con PEG
en monoterapia133.
En este estudio, realizado con 36 pacien-
tes resistentes a SSA y en tratamiento con
PEG, detectamos un 28% de casos con dis-
funcin heptica grave. Esta alta prevalencia
se consider probablemente relacionada con
el anlisis sistemtico de todos los perfiles
de funcin heptica realizados durante cada
una de las visitas de seguimiento, en lugar
de la comunicacin espontnea del mdico
responsable.
La prevalencia de mutacin UGT1A1*28
en homo- y en heterocigosis en esta serie de
pacientes fue, respectivamente, del 14 y del
44%. La prevalencia de disfuncin heptica
grave (ms de tres veces el lmite superiorde
la normalidad) en pacientes portadores dela
mutacin UGT1A1*28 fue de un 43%,
mientras que en los portadores del UGT1A1
nativo fue de un 7% (p=0,024). Nueve de
los 10 casos de disfuncin heptica detecta-
dos ocurrieron en pacientes portadores del
UGT1A1*28. Esta diferencia persisti en
un anlisis de regresin mltiple en el que
se incluyeron como variables la edad, el
sexo, el consumo de alcohol y la mutacin
UGT1A1*28. Un estudio multivariable
paso a paso de regresin logstica binaria
identific el sexo masculino y la mutacin
UGT1A1*28 como los nicos predictores
significativos del desarrollo de disfuncin
heptica durante el tratamiento con PEG
(fig.9-5)133.
Muy recientemente se ha publicado un
estudio multicntrico, retrospectivo y ob-
servacional para valorar la relacin entre
el d esarrollo de disfuncin heptica duran-
te eltratamiento con PEG y el genotipo
UGT1A1, as como con la presencia de va-
rios polimorfismos del gen de la alcohol des-
hidrogenasa (ADH)134. Estudiaron una serie
de 112 pacientes con acromegalia activa y re-
sistentes a los SSA, tratados con PEG en mo-
noterapia o combinado con SSA (el 45,5% de
 Captulo | 9 Farmacogenmica de la acromegalia 147

FIGURA 9-4 La detoxificacin heptica implica tres fases secuenciales: oxidacin por el sistema de CYP450,
conjugacin o solubilizacin por el sistema UGT y, finalmente, eliminacin. El estmulo de la hormona de crecimiento
(GH) sobre el sistema CYP459 y UGT se pierde en presencia de PEG. El catabolismo del PEG implica la generacin
de residuos pegilados que se degradan por la va de la alcohol deshidrogenasa. Con diversos compuestos pegilados
se ha descrito nefrotoxicidad animal y humana. Con PEG se ha descrito nefrotoxicidad animal. El mecanismo de la
toxicidad heptica por pegvisomant no es bien conocido.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

FIGURA 9-5 Estudio multivariable paso a paso de regresin logstica binaria en una serie de pacientes con dao
heptico grave por pegvisomant. Solo el sexo masculino y la mutacin UGT1A1*28 fueron predictores significativos
del desarrollo de disfuncin heptica133. LSN, lmite superior de la normalidad.

los casos). El 6,3% de los pacientes incluidos
tena antecedentes de alteracin previa de la
funcin heptica, y el 39,3% de patologa de
la va biliar. En el seguimiento, el 17% de los
pacientes desarroll alteracin de las pruebas
de funcin heptica, entendiendo como tal
laelevacin (superior al lmite superior de la
normalidad) de al menos una de las enzimas
hepticas, en al menos una de las visitas de
seguimiento.
148
El 4,5% (cinco casos) de los pacientes
present disfuncin heptica grave (elevacin
igual o superior a tres veces el lmite superior
de la normalidad). De estos cinco pacientes,
tres eran hombres, cuatro tenan litiasis biliar,
dos realizaban tratamiento combinado SSA y
PEG, todos consuman frmacos potencial-
mente hepatotxicos y, de ellos, dos utiliza-
ban de 12 a 13 frmacos diferentes cada da.
El 54,5% de los pacientes incluidos en
esta serie fueron portadores (en homo- o en
heterocigosis) del alelo UGT1A1*28. Los an-
lisis de regresin logstica y lineal mostraron
asociacin entre la presencia de alteracin de
la funcin heptica durante el tratamiento con
PEG y el antecedente de alteracin previa de
la funcin heptica, as como con el nmero
de frmacos concomitantes. Por elcontrario,
no encontraron asociacin entre la presen-
cia de alteracin heptica leve (superior a
1lmite superior de la normalidad [LSN])
o grave (superior a 3LSN) y el genotipo
UGT1A1. Los autores concluyen que el geno-
tipo UGT1A1*28 no predice un incremento
del riesgo de disfuncin heptica durante el
tratamiento con PEG. Por otro lado, no encuen-
tran ninguna correlacin entre los polimorfis-
mos de la ADH (ADH1B rs2066702, ADH1B
rs1229984, ADH1C rs1693482 y ADH1C
rs698) y el desarrollo de dao heptico134.
En resumen, y en nuestra opinin, no est
an aclarado el posible papel de las diversas
variantes del sistema de la UGT en el desarro-
llo de hepatotoxicidad grave con PEG; estudios
ms extensos y que exploren otras variantes
asociadas mediante desequilibrio de unin
a UGT1A1*28 (UGT1A7* y UGT1A6*2
principalmente) podrn clarificar este aspecto.
CONCLUSIONES
Actualmente disponemos de pocos estudios
especficos relacionados con la farmacogen-
mica de la acromegalia, fundamentalmente
debido a la baja prevalencia de la enferme-
dad y a la dificultad para realizar estudios
aleatorizados. Aun as, los datos disponibles
a partir de trabajos observacionales apuntan
a que determinadas variantes genmicas
pueden predecir la respuesta a terapias far-
macolgicas concretas. El manejo habitual
Actualizacin en Neuroendocrinologa
del p aciente acromeglico se basa en un algo-
ritmo de tratamiento escalonado y secuencial,
que con frecuencia debe mantenerse a largo
plazo y supone un coste econmico elevado.
Por tanto, conocer las variantes genmicas
que pueden condicionar la respuesta tera-
putica se vuelve un campo de investigacin
de indiscutible inters, con el fin de poder
individualizar y dirigir el tratamiento.
Los SSA son los frmacos ms comn-
mente utilizados para el tratamiento mdico de
la acromegalia, pero en un porcentaje no des-
preciable de casos la respuesta es insuficiente.
No se conocen con exactitud los mecanis-
mos relacionados con el desarrollo de esta
resistencia al tratamiento, pero en los ltimos
aos se ha descrito la implicacin de algunas
vasmoleculares. Las isoformas de SSTR2 y
las variantes truncadas de SSTR5 estn desper-
tando inters. Por otra parte, la caracterizacin
y la descripcin del papel de AIP y Zac1 han
abierto una nueva lnea deconocimiento res-
pecto a los mecanismos de accin de los SSA.
La presencia de la delecin del exn 3
en pacientes con acromegalia se asocia a
mayor gravedad bioqumica, mayor prevalen-
ciade diabetes mellitus y menor posibilidad
dealcanzar un control bioqumico adecuado
mediante el tratamiento quirrgico, radiote-
rpico o con SSA. Sin embargo, en relacin
con el tratamiento con PEG, la presencia de
la delecin parece condicionar una mejor res-
puesta.
Otras variantes truncadas del receptor de
GH, como la mutacin H49L-GHR, el spli-
cing alternativo del exn 9, o nuevas variantes
an por identificar, as como los polimorfis-
mos de los genes de IGF-I e IGFBP3, son
una lnea de investigacin actual que puede
aportar informacin relevante sobre los as-
pectos clnicos y teraputicos de la acrome-
galia. Adems, otras variantes polimrficas
pueden condicionar tambin diferencias en
el desarrollo de efectos adversos.
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154 Actualizacin en Neuroendocrinologa

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Manejo de la enfermedad
deCushingpersistente tras ciruga
Javier Salvador Rodrguez
INTRODUCCIN
La exposicin continuada a una produccin
excesiva de cortisol es el mecanismo causante
del sndrome de Cushing endgeno1. La esen
cial necesidad de tratar el sndrome de Cushing
proviene de la significativa elevacin en la
tasa de morbimortalidad que induce la hiper
cortisolemia prolongada, afectando al terreno
cardiovascular, metablico, seo, psiquitrico
y al sistema inmune2,3. Adems del evidente
deterioro en la calidad de vida que produce el
sndrome de Cushing, se considera que tanto
los accidentes vasculares como las infecciones
e incluso el suicidio se encuentran entre las cau
sas de muerte ms frecuentes sufridas por los
pacientes afectos, conformando una situacin
que aumenta al doble el riesgo de mortalidad
respecto a personas sin hipercortisolemia2,3.
Estudios observacionales recientes han
puesto de manifiesto que el riesgo de morbili
dad aumentada es patente antes del diagns
tico, y que el tratamiento eficaz de la hiper
cortisolemia no normaliza por completo la
probabilidad de sufrir un infarto de miocardio,
tromboembolismo venoso o accidente cerebro
vascular ni de otros procesos asociados, como
la osteoporosis2. Estos hallazgos sugieren que
el impacto crnico de la hipercortisolemia
sobre diferentes tejidos persiste aumentado
en el tiempo pese a la normalizacin de la
produccin de cortisol, y enfatiza la necesidad
de llevar a cabo un diagnstico lo ms precoz
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 10
posible seguido de un tratamiento eficaz, as
como de mantener un seguimiento clnico de
por vida encaminado a la monitorizacin y
tratamiento sintomtico del dao tisular a dis
tintos niveles y a la deteccin de una posible
recidiva.
La causa ms frecuente de sndrome de
Cushing endgeno es la enfermedad de Cu
shing (EC) de origen hipofisario, causada
por un adenoma nico o mltiple productor
de corticotropina (ACTH), que representa
aproximadamente el 70% de los casos de
hipercortisolismo endgeno4. La hiperpla
sia de clulas corticotropas constituye una
causa excepcional, asociada potencialmente
con produccin ectpica de la hormona
liberadora de la corticotropina (CRH). El
rendimiento de los procedimientos diagns
ticos y teraputicos es diferente dependiendo
dela etiologa del sndrome de Cushing, si
bien la desaparicin de la hipercortisolemia
y, si es posible, de la causa que la origina es
el objetivo comn en todos los casos.
LA CIRUGA TRANSESFENOIDAL
COMO TRATAMIENTO CLAVE
ENLA ENFERMEDAD DE CUSHING
HIPOFISARIA
El reconocimiento del adenoma hipofisario
secretor de ACTH como origen de la hiper
cortisolemia que tiene lugar en la EC permite
155
156
establecer los objetivos de su tratamiento:
normalizar la secrecin de cortisol y la
regulacin del eje hipotlamo-hipofisario-
adrenal, eliminar el adenoma hipofisario con
mantenimiento de la normalidad de la fun
cin hipofisaria, y revertir el dao tisular y la
comorbilidad asociada a la hipercortisolemia.
Las dificultades en la consecucin de
estos objetivos hacen necesario mejorar los
resultados de los abordajes teraputicos ac
tuales e investigar, al mismo tiempo, nuevas
opciones de tratamiento aplicables en mono
terapia o en combinacin con los actualmente
disponibles.
La ciruga transesfenoidal (CTE) cons
tituye el tratamiento ms etiopatognico y
ms eficaz de la EC hipofisaria, ya que tiene
como objetivo la eliminacin selectiva del
adenoma hipofisario de clulas corticotropas
y, por tanto, es el procedimiento que mejor
puede alcanzar los objetivos teraputicos
iniciales.
Su rendimiento es muy variable segn
las series, dependiendo de factores como el
tamao del adenoma, identificacin preope
ratoria del mismo por tcnica de imagen o ca
teterismo de senos petrosos, o confirmacin
histopatolgica, tipo histolgico, invasividad
local, y edad y experiencia del equipo qui
rrgico5,6. No obstante, algunos de estos fac
tores han sido cuestionados recientemente,
en probable relacin con la heterogeneidad
de recursos y criterios de curacin, persis
tencia y recidiva, as como de los perodos
de seguimiento7.
Las tasas de remisin en pacientes con
microadenoma oscilan entre el 65 y el 90%
con recidivas del 5 al 10% a cinco aos y del
10 al 25% a 10 aos despus de la CTE58,
lo que reduce el porcentaje de remisin a
largo plazo como mximo a un 50-70% de
los casos49. La remisin en macroadenomas
es variable, pero inferior al 65%, con mayor
frecuencia de recidivas que alcanzan hasta el
45% de los casos, observndose un intervalo
de tiempo ms breve para la reaparicin del
hipercortisolismo cuando se compara al que
sucede en los microadenomas que recidi
van4,9. En una serie reciente, la persistencia
de EC se cifr en el 17%, y la de recidiva, en
el 11% en pacientes con macroadenomas7.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
IDENTIFICACIN
DELAPERSISTENCIA O RECIDIVA
DEENFERMEDAD DE CUSHING
TRAS CIRUGA TRANSESFENOIDAL
Las causas de fallo de la CTE son variadas,
incluidas la extirpacin incompleta del ade
noma, la existencia de adenomas mltiples,
adenomas ectpicos e incluso una presuncin
diagnstica preoperatoria errnea4,10,11.
La extirpacin eficaz de un adenoma pro
ductor de ACTH causante de EC hipofisaria
induce necesariamente una situacin de hipo
cortisolemia derivada de la inhibicin de clu
las corticotropas sanas por la hipercortisolemia
mantenida anterior a la ciruga12. Por ello la
demostracin de un valor bajo de cortisol ma
tutino constituye uno de los criterios iniciales
de xito de la CTE. El tratamiento farmaco
lgico previo orientado al control de la hiper
cortisolemia (ketoconazol, metopirona) puede
reducir los efectos de la retroalimentacin y
restar valor a la determinacin posquirrgica
de cortisol. La cifra de cortisol ms utilizada
como criterio de remisin es inferior a 2mg/dl
en la primera semana tras la CTE4,9,13, a pesar
de que incluso en esos pacientes se puede es
perar hasta un 10% de recidiva a largo plazo.
Es decir, la indetectabilidad del valor matutino
de cortisol tras la CTE no garantiza la curacin
definitiva de la EC. El riesgo de recidiva de
los pacientes con cortisol plasmtico matutino
superior a 2mg/dl es 2,5 veces superior al de
los que tienen valor inferior a dicho punto
de corte8. Sin embargo, se han comunicado
remisiones persistentes que se hacen evidentes
38 das despus de la CTE hasta en un 5,6%
de los casos14. Por otra parte, existe cierta he
terogeneidad en la consideracin del punto de
corte indicativo de curacin inicial15. Cuando
se produce una cortisolemia tan baja, no exis
te indicacin para emplear, como algunos
grupos aplican antes del diagnstico, pruebas
de supresin con dexametasona. En cualquier
caso, la constatacin de una concentracin de
cortisol plasmtico matutino normal tras CTE
se asocia con un riesgo elevado de recidiva4,8,9.
Ms all de la hipocortisolemia, la demos
tracin de la integridad del ritmo circadiano
y de la respuesta al estrs garantiza mejor la
prediccin de remisin a largo plazo16.
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
La demostracin de una respuesta exage
rada de ACTH a la estimulacin con CRH,
combinacin de dexametasona-CRH 4,9 o
desmopresina17 es tambin sugestiva de la
persistencia de restos de adenoma productor
de ACTH en relacin con la expresin de
receptores 2b de vasopresina18, dado que las
clulas corticotropas normales no expresan
este receptor ni responden a estos estmulos.
La elevacin del cortisol nocturno plasmtico
o salivar tambin es un potencial heraldo de
recidiva.
Aceptando estos parmetros bioqumicos
como predictores de recidiva, es importante
establecer cundo se har necesario consi
derar la EC como recidivada para plantear
las opciones teraputicas disponibles. La
consideracin de persistencia debe basarse
en elementos similares a los que confirmaron
el diagnstico inicial, documentando cortisol
plasmtico normal o elevado con aumento
de cortisol urinario. La identificacin de
elementos predictores de recidiva de EC
debe llevar a establecer un programa de
seguimiento ms exhaustivo en estos casos
para detectar con precocidad la elevacin de
cortisol urinario o los cambios morfolgicos
a nivel hipofisario que llevarn a programar
la medida teraputica ms adecuada en cada
caso. Considerar que una concentracin de
cortisol basal de 6mg/dl, por ejemplo, es
indicacin de reintervencin quirrgica
esarriesgado, y supone someter al paciente
a un tratamiento con una baja relacin be
neficio/riesgo. La confirmacin de cifras de
cortisol urinario por encima de la normalidad
refrendar la situacin de EC activa y har
necesario programar el tratamiento.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Antes de acometer el nuevo programa
teraputico es conveniente, especialmente en
casos en los que no se obtuvo material his
tolgico confirmativo del adenoma secretor
de ACTH, reconsiderar el proceso diagns
tico inicial y asegurar el origen hipofisario.
En este sentido, la realizacin de cateteris
mo de senos petrosos inferiores con toma de
muestras asegura la causa hipofisaria, y por
ello su indicacin es esencial antes de llevar
a cabo la primera intervencin quirrgica,
especialmente si el adenoma hipofisario no
es visible en resonancia magntica, lo que
157
sucede en el 40% de casos con EC, o posee
un tamao inferior a 6 mm1.
La frecuente necesidad de aplicar medidas
teraputicas adicionales obliga a contarcon
un equipo multidisciplinar para decidir
congarantas la propuesta de tratamiento.
Las opciones teraputicas disponibles
ante el fracaso de CTE son la reintervencin
quirrgica, radioterapia (RT), suprarrenalec
toma bilateral (SB) y las distintas modalida
des de tratamiento farmacolgico (figs.10-1
y10-2).
REINTERVENCIN MEDIANTE
CIRUGA TRANSESFENOIDAL
Dado que la extirpacin del adenoma pro
ductor de ACTH es el procedimiento de
eleccin en la mayora de casos de EC, debe
contemplarse la posibilidad de reinterven
cin mediante CTE (v. fig.10-1), que ha sido
utilizada en algunos centros con resultado
aceptable, aunque con rendimiento menor al
correspondiente a CTE inicial y mayor tasa
de efectos secundarios.
La heterogeneidad en los criterios bio
qumicos de remisin, considerando puntos
de corte de cortisol matutino de 5mg/dl o
simplemente haciendo referencia a la nor
malizacin de cortisol urinario19, junto con
un nmero reducido de casos examinados,
complican la comparacin entre las distintas
series. Por trmino medio, la tasa de remisin
alcanza al 50 o 60% de los casos2022, aunque
hay series con mejores resultados, llegando al
71% en una serie de 14 casos21. En general,
la identificacin de elementos predictores de
xito no es uniforme entre los distintos es
tudios. No obstante, existe acuerdo en que la
tasa de remisin tras la segunda intervencin
es entre cuatro y nueve veces menor que tras
la primera CTE19,20.
Asumiendo la actividad de la EC, la exis
tencia de remanente adenomatoso abordable
sin riesgo de comprometer estructuras vas
culares o neurales, con histologa positiva en
la primera intervencin, y la posibilidad de me
jorar el rendimiento quirrgico por un equipo
experimentado son circunstancias que permiten
plantear la reintervencin mediante CTE. La
ausencia de imagen compatible con restos
158 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 10-1 Algoritmo teraputico del fallo de ciruga transesfenoidal en la enfermedad de Cushing. Las flechas
resaltadas sealan la va ms empleada. CTE, ciruga transesfenoidal; RCTE, reintervencin transesfenoidal; RTE,
radioterapia estereotxica.

FIGURA 10-2 Frmacos en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, su lugar de accin y estudios de

combinacin.

adenomatosos, el riesgo operatorio inasumi
ble, junto con la actuacin prevista del mismo
equipo quirrgico son factores que favorecen
la indicacin de otras medidas teraputicas.
En general, la tasa de complicaciones,
que incluye diabetes inspida, hipopituitaris
mo, lesin carotdea, licuorrea y meningitis
es superior a la de la ciruga inicial, pero noes
elevada19,20, siempre que se lleve a cabo por
un equipo quirrgico experimentado y que el
objetivo sea llevar a cabo una microadeno
mectoma selectiva y no una hipofisectoma,
en cuyo caso el riesgo de hipopituitarismo es
superior al 50%.
No puede descartarse una recidiva ulterior
de la EC tras reintervencin mediante CTE,
que alcanza hasta al 23% de los casos1922.
En principio, la no localizacin mediante
tcnicas de imagen de remanente adenoma
toso o no visualizacin de la lesin en el acto
quirrgico reduce la probabilidad de xito
tras la reintervencin, al igual que sucede en
la mayora de observaciones relacionadas
conla primera CTE5,10; pero este hallazgo no
se confirma en otras series, donde se le otorga
ms valor predictor de fallo a la condicin de
macroadenoma20.
Algunos grupos consideran la posibilidad
de llevar a cabo la reintervencin mediante
CTE tras transcurrir un corto perodo de
tiempo (de siete a 46 das) despus de la
primera CTE, obteniendo cortisol inferior
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
a 5mg/dl en el 71% de casos, pero con una
tasa de hipopituitarismo del 41%23. Dada la
posibilidad de remisin tarda14, y salvo que
la evidencia de fallo de la CTE sea incontes
table, es prudente esperar a que pasen como
mnimo dos meses despus de la primera
intervencin para llevar a cabo la reinterven
cin, siempre y cuando los criterios diagns
ticos sean concluyentes con EC activa.
RADIOTERAPIA
La aplicacin de RT, ya sea convencional
(RTC) o estereotxica (RTE), se emplea
cuando se produce persistencia o recidiva de
la EC hipofisaria tras CTE, especialmente
en casos de reseccin parcial del adenoma
y en tumores invasores del seno cavernoso o
comportamiento agresivo (v. fig.10-1). Por
tanto, constituye un tratamiento de segunda
lnea tras la ciruga, salvo en casos en que,
por no ser planteable la ciruga, se opta por
la RT como primera medida teraputica24.
En general, la RTC hipofisaria obtiene
remisiones del hipercortisolismo entre el 40
y el 100% de los casos, y control de creci
miento del adenoma entre el 90 y el 100%
de los pacientes2527. Ms recientemente, y
como consecuencia de contar con tcnicas
de imagen de mayor resolucin que permiten
delimitar mejor los campos de accin, se ha
ido imponiendo la RTE, que administra una
dosis alta y circunscrita de radiacin, ya sea
en administracin nica (radiociruga) o
fraccionada, potenciando el efecto sobre el
tejido diana, reduciendo el riesgo de afec
tacin de estructuras vecinas al remanente
adenomatoso hipofisario y ofreciendo menor
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
tiempo de latencia para lograr la remisin
que la RTC. Dentro de la RTE, la adminis
tracin fraccionada ofrece mayor proteccin
que la radiociruga para tejidos vecinos, es
pecialmente la va ptica (v. captulo12).
La RTE puede administrarse mediante
acelerador lineal o con gamma knife, que uti
liza cobalto 60 como fuente de radiacin. Los
estudios comparativos referentes a la eficacia
en la remisin de la EC se ven complicados
por la heterogeneidad de los criterios de re
misin y del tiempo de observacin tras la
aplicacin de RT25.
159
La remisin del hipercortisolismo tras
RTE se consigue entre el 28 y el 100% de ca
sos y no se encuentra necesariamente ligada
al control del crecimiento del adenoma, que
se alcanza entre el 66 y el 100% de casos25.
Los resultados mejoran con el paso del tiem
po tras RTE, como en una serie recientemente
publicada en la que fue del 34% al ao y del
78% a los cinco aos28. El tiempo medio para
alcanzar la remisin dela EC en los pacientes
tratados con RT que la consiguen es de dos
aos. El rendimiento de la RTE cuando se
aplica sin CTE previa es menor, alcanzando
el 27% frente al 48% cuando se emplea como
tratamiento adjunto a la CTE24.
Algunas observaciones sugieren que el
mantenimiento de tratamiento con ketoco
nazol durante la administracin de RTE se
asocia con menor tasa de remisin24,29.
La RTE no parece aportar mejores re
sultados que la RTC en tasa de remisin de
EC, pero aparentemente aporta menor tasa
de complicaciones. El hipopituitarismo de
nuevo desarrollo afecta del 16 al 55% de
casos tras un perodo medio de observacin
de 50 a 60 meses29, pero se ha reportado una
prevalencia del 72% si el perodo de obser
vacin se prolonga a 17 aos30. No existe
evidencia de que la respuesta hormonal y
los efectos secundarios tengan relacin31. La
incidencia de neuropata ptica es inferior
al 2% si la dosis total es menor de 8Gy. La
RTE fraccionada ofrece mayor seguridad de
preservacin de estructuras radiosensibles
como la va ptica. La afectacin de otros
pares craneales es baja, pero aumenta con la
rerradiacin28,32. La incidencia de tumores
secundarios es comparable a la de la pobla
cin general33, aunque habr que esperar ms
tiempo para conocer este punto en su total
magnitud. La frecuencia de radionecrosis,
que es inferior al 3% en RTC, es menor del
1% con RTE. El dao vascular es muy poco
frecuente con RTE, aunque se recomienda
reducir la dosis de radiacin de la arteria
cartida por debajo de 30 Gy34. El deterioro
cognitivo no parece un problema en el trata
miento con RTE, al menos a la vista de los
resultados iniciales35.
La posibilidad de recidiva tras RTE existe
y se cifra entre el 7 y el 20% a un tiempo
160
medio de 19 a 38 meses de aplicado el trata
miento28,31,32. Se ha tratado con retratamiento
con RTE con buen resultado, si bien este tipo
de abordaje incrementa la probabilidad de
desarrollar complicaciones.
En resumen, la RT constituye un proce
dimiento teraputico de segunda lnea tras
la CTE para el tratamiento de la EC hipofi
saria (v. fig.10-1). Aun cuando su efecto es
lento, consigue remisiones en un porcentaje
significativo de pacientes con persistencia o
recidiva, si bien en su debe se encuentra el
hipopituitarismo y el dao potencial del sis
tema nervioso central (v. captulo 12).
SUPRARRENALECTOMA
BILATERAL
La SB representa el procedimiento ms
eficaz y rpido para eliminar la sobrepro
duccin de cortisol tras fallo de la CTE,
especialmente cuando otras modalidades
teraputicas no consiguen mejorar el cua
dro clnico-bioqumico ni la condicin del tisular inducidopor el hipercortisolismo no
paciente afecto de enfermedades asociadas
(v. fig.10-1). El carcter inmediato de su
efecto constituye su principal atractivo, si
bien tanto la morbimortalidad asociada, aun
siendo decreciente, como la necesidad de
tratamiento sustitutivo gluco- y mineralocor
ticoide de por vida y el posible desarrollo de
sndrome de Nelson limitan su indicacin.
Dado que tanto la CTE como la RT no
ofrecen un rendimiento ptimo a medio y
largo plazo, la SB tiene un lugar establecido
en el algoritmo de tratamiento de la EC
(v. fig.10-1), aplicndose al 10 o al 17% de
casos segn las series36,37.
La va laparoscpica ha tomado el li
derazgo respecto a la ciruga abierta en la
patologa suprarrenal, si bien la experiencia
en SB no es an muy amplia37,38.
En principio, debera esperarse de forma
universal un 100% de remisin de la hipercor
tisolemia, con el consiguiente desarrollo de
insuficiencia suprarrenal primaria, manifiesta
por valores indetectables de cortisol matutino
en ausencia de interferencia por corticotera
pia exgena. Sin embargo, la persistencia o
recidiva de la hipercortisolemia afecta segn
las series del 3 al 34% de casos3943. Estos
Actualizacin en Neuroendocrinologa
resultados se explican por una ciruga incom
pleta o por la estimulacin de tejido supra
rrenal ectpico localizado en las gnadas o
el mediastino. Es, pues, imprescindible com
probar la eficacia bioqumica de la SB.
La respuesta clnica a la SB muestra
porcentajes elevados de mejora de la co
morbilidad asociada al hipercortisolismo.
A pesar de la heterogeneidad de criterios de
evaluacin y de comunicacin de informa
cin en las distintas publicaciones, el feno
tipo cushingoide se atena en el 65 al 100%
de los casos, la miopata proximal mejora
en el 60 al 100%, mientras que la irregula
ridad menstrual lo hace en el 33 al 78% de
las pacientes. Tambin se observa mejora
importante en la hipertensin arterial (del 64
al 93%), diabetes mellitus (del 29 al 100%)
y obesidad (del 35 al 100%)37. Sin embargo,
debe tenerse en cuenta que la comorbilidad
inespecfica, como hipertensin arterial, obe
sidad y diabetes mellitus, reconoce un origen
multifactorial y, por otro lado, parte del dao
es completamente reversible a pesar de su
desaparicin2. Estas consideraciones explican
que un porcentaje significativo de pacientes
tratados con SB mantienen un cuadro de as
tenia, menor calidad de vida respecto a la
poblacin general y diferentes grados de in
capacidad laboral, aspectos que debe conocer
el paciente antes de la intervencin.
La mortalidad a medio plazo tras SB os
cila entre el 0 y el 88%, si bien los pacientes
con EC no curados tras CTE muestran cifras
medias en torno al 10%, cuatro aos despus
de la ciruga37, con los accidentes cerebrovas
culares, infarto de miocardio e infecciones
como causas ms frecuentes. La mortalidad
quirrgica se sita por debajo del 3%, si bien
es del 0% en una de las series ms numerosas
tras SB laparoscpica por fallo de la CTE38.
Las crisis de insuficiencia suprarrenal
aguda afectan en torno al 28% de los pa
cientes intervenidos de SB, lo que enfatiza
la necesidad de impartir correctamente la
educacin teraputica a los pacientes inter
venidos para concienciarles de lo imprescin
dible del tratamiento y las medidas a tomar
durante procesos intercurrentes con objeto de
prevenir esta complicacin.
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
La prevalencia de sndrome de Nelson se
cifra entre el 8 y el 29% de los casos trata
dos con SB, siendo ms frecuente en edades
jvenes y en los pacientes con EC de larga
evolucin44. Las concentraciones elevadas de
ACTH alertan de su desarrollo e indican la rea
lizacin de tcnicas de imagen hipofisarias.
No obstante, cuando el diagnstico se basa
en tcnicas de imagen ms que en sntomas
como la hiperpigmentacin, la frecuencia
puede alcanzar el 47% a los siete aos43. No
existe acuerdo en los criterios diagnsticos
de sndrome de Nelson, sugirindose una
combinacin de crecimiento adenomatoso
tras SB y elevacin progresiva de ACTH en
cifras superiores a 500ng/l44. Puede suceder
hasta 24 aos despus de la SB. La aplicacin
de RT hipofisaria no asegura necesariamente
su prevencin, aunque no existe acuerdo en
las distintas series estudiadas4547. La mayor
aplicacin actual de RTE puede obligar a re
plantear la situacin respecto a su eficacia en
la prevencin del sndrome de Nelson cuando
se administra antes de la SB. En una serie
reciente, y tras un perodo de seguimiento
medio de 5,4 aos, de un total de 20 paciente
operados de SB que fueron tratados previa
mente con gamma knife, solo uno desarro
ll crecimiento del adenoma compatible con
sndrome de Nelson, sugiriendo que la RTE
es eficaz para evitar el crecimiento del cor
ticotropinoma48. Algunos autores proponen
administrar RTE antes de SB, especialmente
si existe evidencia de remanente adenomato
so en estudios con resonancia magntica44.
Adicionalmente, la RTE se muestra eficaz
en el tratamiento del sndrome de Nelson es
tablecido, controlando el crecimiento adeno
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
matoso en el 82 al 100% de pacientes46,49. Sin
embargo, tanto los anlogos de somatostatina
como la temozolomida pueden ser necesarios
para controlar el cuadro44,50.
La conducta que se debe seguir tras SB
contempla la evaluacin mediante imagen
y la determinacin de ACTH 8 horas antes
dela administracin de glucocorticoide, tras
la SB, a los tres meses de la ciruga y semes
tralmente durante los dos aos siguientes44.
Este protocolo puede contribuir al diagns
tico precoz del sndrome de Nelson y a faci
litar su tratamiento.
161
En suma, la SB debe considerarse como
una opcin teraputica en pacientes operados
sin xito de CTE, especialmente si se requie
re un control clnico rpido, no se contempla
la posibilidad de administrar RT, o cuando
esta no ha resultado eficaz despus de un
perodo de observacin razonable superior
a tres aos (v. fig.10-1).
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Existen tres niveles de actuacin del trata
miento farmacolgico: hipofisario, supra
rrenal y tisular (v. fig.10-2). El rendimiento
parcial de cualquiera de los frmacos que hay
que considerar hace que en muchos casos
de pacientes con EC persistente sea nece
sario recurrir a la combinacin de distintos
medicamentos para conseguir normalizar la
produccin de cortisol y/o su efecto a nivel
de los tejidos.
Pese a que algunos tratamientos, espe
cialmente los que inhiben la esteroidognesis
suprarrenal, como ketoconazol o metopirona,
han sido utilizados en la prctica clnica con
profusin para reducir la hipercortisolemia,
no se dispone de un nivel de evidencia slido
para confirmar su utilidad51.
Frmacos que actan a nivel
hipofisario
Cabergolina
Su aplicacin se basa en la expresin de re
ceptores dopaminrgicos D2 en las clulas
de los adenomas secretores de ACTH, que
tiene lugar hasta en el 80% de casos52. Este
hallazgo explica que la administracin de
bromocriptina a corto plazo se haya mos
trado eficaz en reducir la cortisolemia en
pacientes con EC53. Sin embargo, la bromo
criptina no ha sido eficaz en administracin
prolongada. El agonista de receptores D2
cabergolina, en dosis de 1-7mg/semana, es
capaz de inducir respuesta, parcial o total,en
trminos de reduccin de cortisol urinario
en el 75% de pacientes con fallo tras CTE,
con normalizacin en el 30%, tratados du
rante tres meses. La respuesta a dos aos de
tratamiento se reduce al 40%, advirtindose
un fenmeno de escape en un tercio de los
162
pacientes que inicialmente respondan a corto
plazo54. Otra serie tambin reporta un 30%
de control a 37 meses, con dosis de 2,1mg
semanales de cabergolina en monoterapia55.
La respuesta morfolgica con reduccin
del tamao del adenoma afecta al 20% de
un total de 20 pacientes54. La disminucin
de cortisol urinario se asocia a mejora de
las manifestaciones clnicas, especialmente
hipertensin arterial y resistencia a la insu
lina, si bien este fenmeno tambin sucede
en los pacientes que muestran resistencia a
la respuesta de cortisol urinario, sugiriendo
un efecto directo del agonista dopaminrgi
co sobre estas comorbilidades. Otras series
tambin han mostrado porcentajes variables
de xito bajo tratamiento con cabergolina56,
aunque no superiores al 30% de casos. Algu
na descripcin aislada muestra una eficacia
potencial de cabergolina en el sndrome de
Nelson57. Existe una observacin nica del
uso de cabergolina mantenido durante el em
barazo para tratamiento de la EC, con buen
resultado58.
Anlogos de somatostatina
Los adenomas corticotropos expresan re
ceptores de somatostatina, particularmente
del tipo 5, lo que explica la escasa respuesta
teraputica obtenida con el uso de octretido
y lanretido, agonistas que ejercen su efec
to de forma preferencial sobre el receptorti
po 252. Los receptores de tipo 2 muestran
una expresin reducida en corticotropinomas
enparte por el efecto inhibidor que tiene la
hipercortisolemia propia de la EC59. En es
te sentido, sera posible que el octretido o
el lanretido mostraran mayor eficacia si se
controlara la hipercortisolemia con frmacos
de efecto suprarrenal, como ketoconazol o
metopirona.
La aparicin del pasiretido, con especial
afinidad por el receptor de somatostatina de
tipo 5, ofrece una nueva ventana teraputica,
habiendo mostrado su capacidad para inhibir
la secrecin de ACTH en cultivos de cortico
tropinomas60. La respuesta a una dosis de
600mg/12h por va subcutnea se traduce pinomas66 merced a un efecto inhibidor de
en normalizacin de cortisol urinario en el
17% de los casos, con un descenso global de
la cortisoluria en el 76% de los pacientes61.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
En un estudio multicntrico de fase 3, la ad
ministracin de 600 o 900mg/12h de pasi
retido normaliz el cortisol urinario en el 15
y el 26% de pacientes, respectivamente, tras
seis meses de tratamiento, que se convierten
en el 13 y 25% a los 12 meses62. En el mis
mo estudio se observ un 43% de reduccin
del tamao del adenoma a los 12 meses de
tratamiento. Los respondedores mostraron
mejora en la presin arterial, perfil lipdico,
peso corporal y calidad de vida de forma
paralela a la evolucin del cortisol urinario.
Adems, la respuesta teraputica puede pre
decirse a los dos meses de iniciado el trata
miento62. Recientemente se ha comunicado
una extensin a dos aos de tratamiento con
remisin del 22% de los casos63. Entre sus
efectos secundarios se encuentran, adems de
los propios de los anlogos de somatostatina,
como colelitiasis, nuseas y diarrea, el em
peoramiento del metabolismo hidrocarbona
do, especialmente en pacientes con diabetes
mellitus, lo que se atribuye a una inhibicin
preferencial de la secrecin de insulina y del
sistema incretnico, respecto a la de gluca
gn64. Este aspecto obliga a controlar evolu
tivamente el metabolismo hidrocarbonado y a
reajustar el tratamiento antidiabtico previo,
empleando preferentemente, en segundo es
caln tras metformina, tratamientos poten
ciadores del sistema incretnico (inhibidores
de la dipeptidil peptidasa-4 y agonistas de
receptor del glucagon-like peptide-1), que
pueden evolucionar hacia la insulinoterapia
si el control glucmico as lo exige64.
Adicionalmente, el pasiretido posee un
efecto inhibidor de la hormona de crecimien
to y reduce la secrecin del factor de creci
miento similar a la insulina I65, un problema
que hay que considerar, asumiendo que la
EC activa se asocia a un estado catablico
derivado de la hipercortisolemia mantenida.
Otros tratamientos
El cido retinoico inhibe la secrecin de
ACTH y ejerce un efecto antiproliferativo
en modelos experimentales de corticotro
factores de transcripcin de proopiomelano
cortina, la molcula precursora de la ACTH.
Adicionalmente, posee potencial accin
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
inhibidora de la sntesis de cortisol a nivel su
prarrenal. Estos hallazgos han promocionado
su evaluacin como posible tratamiento de
la EC. En la nica publicacin encaminada
a evaluar el rendimiento del cido retinoico
en la EC, el frmaco administrado durante
seis a 12 meses se mostr eficaz en reducir
la eliminacin en cortisol urinario en cinco
de siete pacientes y en normalizarlo en tres
pacientes67. Tres de los pacientes estudiados
presentaban fallo tras CTE, y en dos de ellos
el tratamiento con cido retinoico consigui
normalizar el cortisol urinario, mientras que
el paciente restante se mostr no respondedor.
La tolerancia fue aceptable con artralgias,
irritacin conjuntival, cefalea y diarrea como
principales efectos secundarios. Estos datos
preliminares otorgan un potencial al cido
retinoico en el tratamiento de la EC, si bien
es necesario confirmar estos resultadosen se
ries ms numerosas, as como conocer, ental
caso, los elementos predictivos de xito para
el uso de esta medicacin.
La identificacin de receptores peroxi-
some proliferator-activated receptor g en
clulas de adenomas corticotropos68 ofreci
posibilidades al tratamiento con agonistas de
estos receptores. Sin embargo, y aunque las
experiencias iniciales a corto plazo fueron
alentadoras69, este tipo de frmacos no se ha
mostrado eficaz en el tratamiento de la EC a
largo plazo70.
Existen experiencias iniciales del uso de
antagonistas serotoninrgicos, como cipro
heptadina en dosis de hasta 24mg, diarios
con respuestas parciales71. Sin embargo, el
empleo de este frmaco no se ha demostrado
eficaz en la EC. Similares consideraciones
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
respecto a la no consolidacin de su eficacia
a largo plazo cabe aplicar al tratamiento con
valproato sdico72.
En el caso de los corticotropinomas
agresivos de carcter invasor y refracta
rios al tratamiento convencional puede ser
necesario recurrir a frmacos citostticos.
El ms utilizado es la temozolomida, que
es un agente alquilante capaz de promover
la apoptosis y necrosis celular, as como la
reduccin de tamao del tumor73. Desde 2007
se han sucedido diferentes publicaciones que
muestran su eficacia en algunos casos7476,
163
incluso a largo plazo. Se administra por va
oral en dosis entre 150 y 200mg/m2 durante
cinco das cada mes, y la tolerancia es acep
table con nuseas y vmitos como efectos
secundarios ms frecuentes. La baja expre
sin inmunohistoqumica de O-metilguanil
metiltransferasa se asocia a mejor respuesta.
Puede ser necesario recurrir a otros trata
mientos oncolgicos, como inhibidores del
mammalian target of rapamycin e inhibidores
de tirosina cinasa76.
Existen nuevas molculas en estudio
como lapatinib, un inhibidor del receptor
de factor de crecimiento epidrmico y be
xaroteno, un agonista del receptor del cido
retinoico.
Frmacos que actan a nivel
suprarrenal
Ketoconazol
Es un frmaco antifngico que posee efecto
inhibidor sobre mltiples sistemas enzim
ticos dependientes del citocromo P450 im
plicados en la sntesis de cortisol, afectando
a la 11-b-hidroxilasa, 17-a-hidroxilasa,
17-20 liasa y 18-hidroxilasa77. Tambin se
le atribuyen efectos inhibidores de la secre
cin de ACTH78. Se emplea en dosis de 200
a 1.200mg/da, dando lugar a una reduccin
rpida de cortisol urinario, que es habitual
mente evidente a los tres meses de iniciada su
administracin, si bien su efecto es ms lento
que el de la metopirona. Se puede alcanzar
normalizacin de cortisol urinario hasta en
el 88% de los pacientes con fallo tras CTE51.
No obstante, se describen escapes hasta en el
23% de los casos79. La tolerancia es acepta
ble, con intolerancia gastrointestinal ocasio
nal y aparicin de rash cutneo, debiendo
vigilarse siempre la funcin heptica, ya que
puede generar elevacin de transaminasas,
que en la mayora de casos es transitoria.
Puede contribuir a reducir la sntesis de
colesterol LDL. En varones, es potencial
inductor de hipogonadismo por bloqueo de
la sntesis de testosterona, dando lugar a dis
funcin erctil y ginecomastia, mientras que
en mujeres contribuye a mejorar el hiperan
drogenismo que con frecuencia acompaa a
la EC. Debe evitarse la coadministracin con
164
inhibidores de la bomba de protones, dado
que en tal caso se reduce la biodisponibilidad
de ketoconazol80.
Siempre que se emplean frmacos de
efecto bloqueante de la sntesis de cortisol
debe vigilarse la posibilidad de desarrollo
de insuficiencia suprarrenal primaria yatro
gnica.
Actualmente se ha retirado la indicacin
de ketoconazol como antifngico, permane
ciendo la posibilidad de administracin en el
tratamiento del hipercortisolismo.
Metopirona
Es un inhibidor de la enzima 11-b-hidroxilasa,
que cataliza la conversin de 11-deoxicortisol
en cortisol81. Posee un efecto rpido pero poco
sostenido en el tiempo, lo que hace necesaria
su administracin en mltiples dosis, totali
zando como mximo hasta 6.000mg diarios82.
Se inicia en dosis de 0,5 a 1g diario repartido
en cuatro tomas. Se obtiene control bioqu
mico y mejora sintomtica hasta en el 75%
de los pacientes tratados con metopirona. La
reduccin de cortisol induce estimulacin de
la secrecin de ACTH, que favorece el ac
mulo de mineralocorticoides y, por tanto la
hipertensin arterial con hipopotasemia, as
pectos ambos que es necesario monitorizar, as
como la sntesis de andrgenos de procedencia
suprarrenal. Estas alteraciones suceden con
dosis superiores a 2g.
Su uso, salvo intolerancia a ketoconazol,
se aplica en esquemas de tratamiento combi
nado ms que en monoterapia82,83.
Mitotano
Este frmaco inhibe diversas enzimas im
plicadas en la esteroidognesis suprarrenal,
incluidas 3-b-hidroxiesteroide deshidroge
nasa, 11-b-hidroxilasa, aldosterona sintetasa
y 18-hidroxilasa84, aumenta el aclaramiento
metablico del cortisol e incrementa la glo
bulina transportadora de cortisol, lo que hace
preferible emplear cortisol libre o cortisol
salivar para monitorizar su efecto85. Depen
diendo de la dosis de administracin, posee
efectos adrenolticos, en los que se basa su in
dicacin para el tratamiento del carcinoma de
corteza suprarrenal. La tasa de remisin que
se consigue en pacientes con EC es del72%86
Actualizacin en Neuroendocrinologa
tras un perodo de tratamiento de seis meses,
que se acompaa de mejora deparmetros
metablicos, excepto colesterol LDL. Se
inicia en dosis de 0-1-1g diarios, que se in
crementa segn tolerancia a razn de 0,5-1g
cada una o dos semanas hasta llegar a 2-4g
diarios. La dosis media es de 2,6g diarios86,
es decir, inferior a la que se emplea en el
carcinoma de corteza suprarrenal. Se ha su
gerido que una concentracin plasmticade
mitotano superior a 8,5mg/l se asocia con
normalizacin de cortisol urinario86, lo que
se puede monitorizar, mensualmente al ini
cio, merced a la disponibilidad del sistema
Lysosafe, a travs del cual se puede enviar
la muestra de plasma al laboratorio de refe
rencia, lo que facilita la eficacia y previene
la toxicidad86. El mitotano se deposita en el
tejido adiposo y tiene una vida media larga,
por lo que el embarazo debe evitarse hasta
cinco aos despus de su retirada, dado su
efecto teratognico. Hasta el 25% de los pa
cientes pueden experimentar crecimiento del
adenoma corticotropo, que as se hace visible
en las tcnicas de imagen86, en probable rela
cin con mecanismos de contrarregulacin.
Los efectos secundarios incluyen trastornos
gastrointestinales, que afectan al 47% de los
pacientes, especialmente nuseas y diarrea,
que son prcticamente inevitables con dosis
superiores a 4g diarios, y neurotoxicidad,
que ocurre en el 30% de los casos (ines
tabilidad, vrtigo, confusin y disartria), as
como dislipemia, ginecomastia, alteraciones
en la funcin heptica con elevacin de la
enzima GGT en el 47% de los pacientes,
neutropenia y rash cutneo86. En varones
es un potencial causante de ginecomastia
en el 17% de los casos. De acuerdo con su
mecanismo de accin, es posible el desarro
llo de insuficiencia suprarrenal, por lo que
puede ser necesaria su combinacin con
hidrocortisona en dosis superiores a 30mg
diarios, por el aumento de su aclaramiento
inducido por el mitotano, en un esquema de
bloqueo-reemplazamiento.
Etomidato
El etomidato es un agente anestsico que
inhibe la enzima 11-b-hidroxilasa y, con menor
potencia, la 17-20 liasa. Su aplicacin, que
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
se lleva a cabo en infusin intravenosa en
dosis de 2,5 a 3,5mg/h, es poco frecuente y
se indica en pacientes con hipercortisolismo
intenso y afectacin clnica intensa que se
encuentran hospitalizados87. Debe vigilarse
estrechamente el grado de sedacin y el des
censo de cortisol, dado su rpido efecto.
Mifepristona
Es un antagonista del receptor de proges
terona que, en dosis elevadas, bloquea el
receptor glucocorticoide con afinidad tres
veces mayor que la dexametasona. Se ha
empleado en ocasiones como tratamiento
sintomtico del hipercortisolismo endgeno
con buen resultado, mostrando mejora sin
tomtica hasta en el 88% de los pacientes en
seis meses88. Recientemente se ha publicado
una serie de pacientes, la mayora de ellos
con EC con fallo de la CTE, tratados con
mifepristona en dosis de 300 a 1.200mg
diarios durante seis meses, obtenindose
resultados satisfactorios en la mejora del
metabolismo hidrocarbonado y resistencia
insulnica, presin arterial, peso y composi
cin corporal, depresin y calidad de vida89.
Como consecuencia del bloqueo del receptor
de cortisol, aumentan las concentraciones
circulantes de ACTH y cortisol al doble del
valor pretratamiento en ms del 60% de los
casos. En general, no parece que tenga una
repercusin sobre el tamao del corticotro
pinoma, aunque la mayora de los pacientes
haba sido intervenida de CTE. Los efectos
secundarios ms frecuentes son nuseas, ce
falea, astenia, hipopotasemia, hipertensin
arterial, disminucin del colesterol HDL y
engrosamiento endometrial. Debe tenerse en
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
cuenta que el frmaco no bloquea el receptor
mineralocorticoide, que se ve activado por la
excesiva hipercortisolemia y por el aumento
de aldosterona derivado de la hipersecre
cinde ACTH inducida por el mecanismo
de retroalimentacin, lo que puede requerir la
asociacin de espironolactona90. En general,
su uso se plantea cuando el tratamiento enca
minado a reducir la sntesis de cortisol falla o
es insuficiente, y la condicin clnica requiere
medidas adicionales, lo que sucede con ms
frecuencia en el sndrome de secrecin de
ACTH ectpica.
165
Tratamiento farmacolgico combinado
La prevalencia de respuesta completa insufi
ciente de cabergolina y pasiretido en la EC
ha suscitado la posibilidad de combinar estos
frmacos, que actan sobre receptores dife
rentes, en un intento de aumentar las posibi
lidades de control de la EC. Tambin es inte
resante la combinacin de frmacos de efecto
hipofisario y suprarrenal, como ketoconazol
y cabergolina91. En este sentido, destaca la
observacin segn la cual la combinacin
de pasiretido, cabergolina y ketoconazol es
capaz de normalizar el cortisol urinario en el
88% de una serie de 17 casos92.
La posibilidad de identificar la expresin
de receptores en el tejido de un adenoma
corticotropo intervenido puede facilitar la
indicacin sobre qu tipo de tratamiento far
macolgico puede ser ms eficaz si no existe
curacin posquirrgica18.
Igualmente, es interesante contemplar la
posibilidad de combinar entre s frmacos con
efecto inhibidor de la esteroidognesis supra
rrenal como ketoconazol ( 400-1.200mg/da),
metopirona (3-4,5g/da) y mitotano (3-5g/
da), lo que ha conseguido una mejora clnica
clara en 11 pacientes con hipercortisolismo
grave en 48 h93. Este abordaje representa una
opcin alternativa a la SB cuando la situacin
es crtica. En el caso de corticotropinomas
agresivos o de sndrome de Nelson, puede
valorarse asociar anlogos de somatostatina
con temozolomida u otros citostticos.
As pues, dependiendo de la respuesta
clnica y de las caractersticas individuales
de cada paciente, el tratamiento farmacol
gico puede plantear la asociacin de frma
cos de efecto central, como cabergolina y/o
pasiretido, con inhibidores de la sntesis
a nivel suprarrenal (v. fig.10-2), lo que
aumenta de una forma muy importante la
probabilidad de control de la hipercortisole
mia a corto plazo. Sin embargo, estas pautas
no tienen potencialidad de efecto curativo
definitivo, como la CTE, la RT o la SB,
salvo que la inclusin del mitotano resulte
en un efecto adrenoltico. Las caracters
ticas de cada grupo farmacolgico deben ser
tenidas en cuenta de cara a individualizar,
en la medida de lo posible, la prescripcin
(tabla10-1).
 166
TABLA 10-1 Caractersticas de los frmacos ms importantes en el tratamiento mdico de la enfermedad de Cushing
Lugar
Frmaco de accin Mecanismo Dosis Remisin Efectos secundarios Observaciones
Cabergolina Hipfisis Agonismo dopaminrgico 1-7 mg/semana 30% Nuseas, vmitos, Vigilar valvulopata
oral hipotensin arterial yescapes
Pasiretido Hipfisis Agonismo receptor 5 de 600-900mg/12 h 22-25% Gastrointestinales, La respuesta a los
somatostatina subcutneo hiperglucemia tres meses predice
evolucin
Ketoconazol Suprarrenal Bloqueo 11-b-, 17-a- 200-1.200 mg/da 88% Gastrointestinales, Elevacin de las
hidroxilasa oral aumento de las transaminasas
transaminasas habitualmente
transitoria
Metopirona Suprarrenal Bloqueo 11-b-hidroxilasa 750-6.000 mg/da 75% Hirsutismo, Precisa varias tomas

Actualizacin en Neuroendocrinologa
oral hipopotasemia, diarias
hipertensin arterial
Mitotano Suprarrenal Bloqueo multienzimtico 1-12 g/da oral 72% Insuficiencia suprarrenal, Requiere sustitucin
gastrointestinales, glucocorticoide
neurotoxicidad Evaluar mitotano en
plasma y cortisol
salival o libre
Mifepristona Tisular Receptor glucocorticoide 300-1.200 mg/da Un 88% de Nuseas, cefalea, Control exclusivo por
oral mejora hipopotasemia, sntomas clnicos
clnica hipertensin arterial
 Captulo | 10 Manejo de la enfermedad deCushingpersistente tras ciruga
TRATAMIENTO DE
COMORBILIDADES Y SEGUIMIENTO
A pesar de que el control total o parcial de
la produccin de cortisol en la EC conlleva
beneficios significativos sobre la comorbi
lidad asociada, especialmente hipertensin
arterial, dislipemia y obesidad, no conviene
olvidar que en muchos casos estas alteracio
nes persisten incluso tras la normalizacin
de la cortisolemia y, por tanto, ser necesario
atender al control de todos los factores de
riesgo cardiovascular, as como a la osteo
porosis, para facilitar una evolucin clnica
favorable. Por otra parte, la posibilidad de
recidiva siempre existe, aunque es rara tras
la SB, precisando un control evolutivo de la
funcin hipofisario-adrenal espontnea o del
ajuste de su tratamiento farmacolgico.
CONCLUSIONES
Al igual que en las fases de diagnstico y
diagnstico diferencial de la EC, las deci
siones que deben tomarse cuando se produce
un fracaso de la CTE son complejas. Aun
cuando se disponen de diferentes alternativas
teraputicas, ninguna posee una eficacia del
100% ni est libre de efectos secundarios.
Por ello, en esta fase es an ms importante
realizar una evaluacin global y multidis
ciplinar que permita valorar convenientemen
te las opciones ms adecuadas, teniendo en
cuenta que en muchos casos deber contem
plarse un tratamiento mltiple82,83 para con
seguir una remisin duradera, as como llevar
a cabo un seguimiento de por vida en todos
los pacientes.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
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Manejo de los tumores
hipofisarios agresivos
Javier Aller Pardo, Mariana Campder Michelena,
Nuria Palacios Garca, Javier Estrada Garca
INTRODUCCIN
Los adenomas hipofisarios tienen una pre
valencia aproximada de 78 a 94 casos por
100.000 habitantes (mayor que la descrita
previamente) y suponen aproximadamente
el 15% de los tumores intracraneales1,2. Su
incidencia ha mostrado un marcado incre
mento en los ltimos aos (aproximadamente
cuatro casos por 10.000 habitantes y ao), es
pecialmente como consecuencia del aumento
de tumores diagnosticados de forma inciden
tal3. De acuerdo con series radiolgicas4 y
de autopsias5, su prevalencia es an mucho
mayor que la descrita en series clnicas y,
probablemente, se acerca al 10%. Los ms
frecuentes son los tumores productores de
prolactina y los adenomas hipofisarios no
funcionantes2.
Independientemente de la presencia o
no de produccin hormonal, habitualmente
son tumores poco agresivos, de comport
amiento indolente, y nicamente presentan
metstasis de forma excepcional 2. En la
mayora de los casos, el tratamiento quirr
gico y, en el caso de los prolactinomas, el
tratamiento con agonistas dopaminrgicos
son suficientes para conseguir el control y/o
remisin de la enfermedad6. No obstante, en
un porcentaje no despreciable de casos (hasta
en un 30 a un 40%) se observa invasin de
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 11
las estructuras vecinas (senos cavernosos
y seno esfenoidal)7, que limita la reseccin
completa del tumor. Si bien en muchos de
ellos el resto tumoral permanecer estable
enel tiempo, o en todo caso tras tratamiento
con radioterapia, algunos presentarn pro
gresin radiolgica y harn necesario el uso
de mltiples tratamientos.
DEFINICIN DE AGRESIVIDAD
No existe una definicin unvoca de agresi
vidad aceptada unnimemente por la comu
nidad cientfica. Habitualmente se considera
tumores agresivos a aquellos que, como
consecuencia de la invasin de estructuras
cercanas, fundamentalmente los senos caver
nosos, no son resecables en su totalidad. Sin
embargo, en ocasiones, pequeos restos tu
morales en dichos senos pueden comportarse
de forma indolente y no presentar progresin
o hacerlo de forma muy lenta, por lo que no
suelen suponer un problema de manejo y en
muchos casos los pacientes pueden ser some
tidos a vigilancia peridica sin necesidad de
recibir ningn tratamiento adicional. La pre
sencia de progresin radiolgica, especial
mente cuando se produce de forma rpida y
cuando ocasiona compromiso de estructuras
vecinas, es considerada habitualmente como
171
172
un criterio de agresividad, solo objetivable a
posteriori.
Junto con la presencia de invasin, que
impide la reseccin completa y la curacin,
y la elevada proliferacin, asociada a creci
miento rpido de los restos y menor tiempo
de duplicacin, la resistencia a tratamientos
convencionales (mdico, quirrgico y radio
terpico) es, sin duda, otra pieza clave en esta
definicin de agresividad. Si bien es cierto
que invasin, proliferacin y resistencia al
tratamiento no se asocian de forma invaria
ble, sirvan de ejemplo los frecuentes casos de
macroprolactinomas invasivos que responden
al tratamiento con agonistas dopaminrgicos,
las tres caractersticas se han de presentar
conjuntamente.
Uno de los mayores retos en la actuali
dad para el manejo de la patologa tumoral
hipofisaria consiste en identificar las carac
tersticas clnicas, radiolgicas, histolgicas
y moleculares que permitan predecir qu
tumores se comportarn de forma agresiva
y decidir el mejor tratamiento en esos casos.
A continuacin se revisan las clasificaciones
anatomopatolgicas existentes y los prin
cipales marcadores clnicos y moleculares
disponibles para este propsito.
CLASIFICACIN
ANATOMOPATOLGICA
DE LOS TUMORES HIPOFISARIOS
Clsicamente, las clasificaciones histolgicas
se han apoyado en las caractersticas tintoria
les de las clulas tumorales para distinguir
tres tipos de adenomas: eosinfilos, basfilos
y cromfobos8. Con la disponibilidad de an
ticuerpos para estudio inmunohistoqumico
especficos para cada una de las hormonas
hipofisarias, se ha pasado a una clasificacin
centrada en el tipo celular implicado, que
es la que se suele emplear en la mayora de
centros en la actualidad9,10. El aspecto mor
folgico mediante tcnicas de microscopia
electrnica, fundamentalmente el patrn de
granulacin, permite la diferenciacin entre
adenomas del mismo subtipo celular; sin
embargo, su uso no se ha extendido en la
prctica clnica rutinaria11. nicamente la
presencia de metstasis a distancia permite
Actualizacin en Neuroendocrinologa
el diagnstico de carcinoma hipofisario, que
presenta un pronstico claramente peor12,13.
Ninguna de estas clasificaciones clsicas
ha mostrado gran utilidad para definir un sub
grupo de tumores agresivos, que, si bien no
presentan metstasis, tienen una tasa baja de
curacin con ciruga, con frecuencia produ
cen compromiso de las estructuras vecinas,
y afectan a la calidad de vida y a la supervi
vencia de los pacientes7.
Por primera vez, la clasificacin de la
Organizacin Mundial de la Salud de 2004
subdivide los adenomas hipofisarios en fun
cin de su comportamiento previsible en dos
grupos: adenomas tpicos (ICD-08272/0),
de comportamiento benigno, y adenomas
atpicos (ICD-08272/1), de comportamiento
lmite o incierto9. Se incluye en esta ltima
categora a adenomas con caractersticas
morfolgicas atpicas sugestivas de com
portamiento agresivo, como crecimiento
invasivo, la presencia de un ndice mittico
elevado, un ndice de proliferacin (Ki-67)
mayor del 3% o la inmunorreactividad nu
clear significativa para p539. Sigue reservn
dose el diagnstico de carcinoma hipofisario
(ICD-08272/2) para aquellos tumores con
metstasis sistmicas o cerebroespinales9,14.
A pesar de que, sin duda, dicha clasifi
cacin supone un gran avance en el intento
de caracterizar los tumores hipofisarios en
funcin de su agresividad, ha sido objeto
de numerosas crticas 7,8. A pesar de que
menciona la evidencia de invasin como
criterio de agresividad, la clasificacin final
no tiene en cuenta este aspecto, ante la difi
cultad de demostrar la invasin en el examen
histolgico del tejido extirpado mediante
ciruga7,15-19. Solo se proporciona un cdigo
para las tres categoras previamente citadas,
de modo que otras empleadas clsicamente,
como el subtipo hormonal, que pueden tener
implicaciones pronsticas, son infravalora
das11,18,20. Para algunos autores, el subtipo
histolgico tras un anlisis morfolgico
detallado es el principal factor pronstico
y permite identificar algunos subtipos es
pecialmente agresivos, como adenomas
somatotropos escasamente granulados, lac
totropos densamente granulados, adenomas
stem cell acidfilos y adenomas de clulas
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos 173

de Crooke11,21. De acuerdo con la opininde El intento ms elaborado hasta la fecha es

algunos expertos, las mltiples categoras
ultraestructurales sugeridas sin cdigo
son confusas19 y, sin duda, la imprecisin
en la definicin de adenomas hipofisarios
atpicos, por ejemplo, inmunorreactividad
nuclear significativa para p53, dificulta
la reproductibilidad de la clasificacin, de
modo que existen grandes diferencias en la
proporcin de adenomas clasificados como
atpicos en las principales series publicadas,
desde el 2,722 al 15%23. En la mayora de
los casos, aproximadamente el 90%, estos
adenomas atpicos corresponden a macro
adenomas con evidencia de invasin en las
pruebas de imagen23. Pero, probablemente,
la crtica ms importante a la clasificacin
de la Organizacin Mundial de la Salud de
2004 se fundamenta en la falta de evidencia
de que exista asociacin entre la misma y
los resultados quirrgicos, el riesgo de pro
gresin y/o recidiva18,19,23,24.
Estas limitaciones han llevado a algunos
autores a proponer nuevas clasificaciones.
el propuesto por el grupo multicntrico
francs HYPOPRONOS 7 , que clasifica
los adenomas hipofisarios en funcin de
caractersticas histolgicas y radiolgicas
reflejadas en el cuadro11-1. La principal
aportacin de esta clasificacin, introducida
por Trouillas etal.7 sobre la base de carac
tersticas encontradas en prolactinomas con
progresin o recidiva tras la intervencin
quirrgica 25,26, es la incorporacin de las
pruebas de imagen (resonancia magntica)
para evaluar la presencia de invasin (muy
difcil de demostrar en el estudio histolgico
en estos casos) y la validacin retrospectiva
en una serie multicntrica de adenomas hi
pofisarios de diversos subtipos hormonales7.
Dado que se trata de una propuesta muy
reciente, an no disponemos de evidencia
de su validacin prospectiva ni en series de
otros grupos. La prediccin del comporta
miento de los adenomas hipofisarios sigue
suponiendo hoy en da un gran reto para
clnicos y patlogos.

Cuadro 11-1 Propuesta de clasificacin clnico-patolgica de tumores hipofisarios

En funcin del tamao en las pruebas Proliferacin (considerada como la presen-
de imagen (resonancia magntica) cia de al menos dos de los siguientes):
Microadenoma (<10mm) Ki-673% (si se utiliza formol como
Macroadenoma (10-40mm) fijador)
Gigante (>40mm) Mitosis>2 por 10 HPF
p53+(>10 ncleos intensamente posi-
En funcin del tipo celular por IHQ
tivos por 10 HPF)
GH
PRL En los siguientes cinco grados
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ACTH Grado 1a: tumor no invasor (y no prolife-

FSH/LH
TSH
En funcin del grado histolgico de acuerdo
con los siguientes criterios
Invasin (definida como signos histolgicos
y/o radiolgicos [RM] de invasin del seno
cavernoso y/o esfenoidal)
rativo)
Grado 1b: tumor no invasor y proliferativo
Grado 2a: tumor invasor (y no proliferativo)
Grado 2b: tumor invasor y proliferativo
Grado 3: tumor metastsico (metstasis
sistmicas y/o cerebroespinales)

ACTH, hormona adrenocorticotropa; FSH, hormona estimulante del folculo; GH, hormona de crecimiento;
HPF, campo de gran aumento (0,3 mm2, 400 aumentos); IHQ, inmunohistoqumica; LH, hormona luteinizante;
PRL, prolactina; RM, resonancia magntica; TSH, hormona tirotropa.
Modificado de Trouillas etal.7.
174
MARCADORES CLNICOS
DEAGRESIVIDAD EN TUMORES
HIPOFISARIOS
Diversas caractersticas clnicas permiten al
endocrinlogo sospechar el carcter agresivo
de un tumor, incluso antes de contar con el
estudio histolgico, y permiten intensificar
la vigilancia y/o el tratamiento en algunos
casos. Ninguna de ellas, sin embargo, es sufi
cientemente sensible ni especfica por s sola.
Edad
Aunque los datos no son consistentes en
todos los estudios ni para todos los subtipos
celulares, con frecuencia los pacientes ms
jvenes tienen tumores ms agresivos, lo que
se ha observado fundamentalmente en tumo
res somatotropos, y parece independiente de
la asociacin a sndromes genticos27,28.
Sexo
En el caso de los prolactinomas, diversas se
ries sugieren que el sexo masculino se asocia
a un mayor riesgo de presentar un macroade
noma invasor y agresivo26,29-31; sin embargo,
el sexo no se ha confirmado como factor
pronstico para otros subtipos hormonales.
Tamao
El tamao tumoral no es necesariamente un
buen predictor de agresividad, en ocasiones
los macroadenomas pueden mantenerse es
tables o crecer muy lentamente, mientras que
algunos microadenomas presentan invasin
y crecen de forma agresiva32. Aunque intui
tivamente se tienda a pensar que aquellos
tumores de mayor tamao deben presentar un
mayor ndice de proliferacin, muy pocos es
tudios reflejan este hallazgo30,33-35. En algunos
subtipos tumorales (p.ej., prolactinomas), el
tamao tumoral se ha asociado con mayor
probabilidad de invasin y peor respuesta al
tratamiento mdico36,37; sin embargo, esto no
parece claro para todos los subtipos. Un es
tudio reciente en un gran nmero de pacientes
con tumores hipofisarios de todas las lneas,
excepto tirotropinomas, demuestra que la
Actualizacin en Neuroendocrinologa
presencia de un macroadenoma se asocia a
mayor probabilidad de enfermedad persis
tente tras la ciruga (odds ratio [OR] 3,2;
p=0,002), pero no a mayor riesgo de pro
gresin o recidiva tras la misma (OR=1,02;
p=0,99)7; sin embargo, otros s han objetiva
do mayor riesgo de recidiva si solo se selec
cionan los pacientes con adenomas gigantes
(de ms de 4cm)38.
Tipo de produccin hormonal
A pesar de que los corticotropinomas re
presentan nicamente del 10 al 15% de los
adenomas hipofisarios20, suponen aproxima
damente el 30% de los adenomas atpicos23 y
hasta el 40% de los carcinomas hipofisarios39.
Diversas series han mostrado mayores tasas
de proliferacin y mayor probabilidad de
invasin que en otros tumores funcionan
tes o no funcionantes32,40. Asimismo, para
los tumores productores de corticotropina
(ACTH), la probabilidad de recidiva y pro
gresin tras la ciruga es mayor (OR=4,28
frente a prolactinomas)7. Los corticotropino
mas silentes, tumores no funcionantes con
inmunohistoqumica positiva para ACTH,
han sido considerados clsicamente un sub
grupo de tumores agresivos, con mayor
probabilidad de invasin41,42 y recidiva43 que
otros adenomas no funcionantes (proba
blemente mediada por una mayor expresin
de factores de crecimiento y mediadores de
invasividad, como el receptor del factor decre
cimiento epidrmico [EGFR], el factor de
crecimiento de fibroblastos [FGFR] y la ma-
trix metalloproteinase [MMP]), y asociados
a peor pronstico44. No obstante, algunas
series recientes con gran nmero de pacientes
no han confirmado una mayor probabilidad
de crecimiento postoperatorio en este sub
grupo41,45,46.
Nivel de produccin hormonal
El nivel de produccin hormonal no es un
buen marcador de agresividad. Si bien es
cierto que los ms elevados de la hormona,
especialmente en el caso de prolactinomas,
en sangre perifrica se asocian a un mayor
tamao tumoral, este hecho no implica siem
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos
pre la presencia de invasin27,47 ni una tasa
de proliferacin elevada. Por otra parte, a
igualdad de volumen tumoral, la presencia de
concentraciones hormonales ms bajas puede
denotar la presencia de un adenoma menos
diferenciado y se ha sugerido su asociacin
con peor respuesta al tratamiento mdico,
con agonistas dopaminrgicos en prolacti
nomas, aunque no existe evidencia cientfica
consistente.
Caractersticas radiolgicas
La evidencia de invasin en las pruebas
de imagen, especialmente cuando afecta a
los senos cavernosos, es el principal factor
predictor de irresecabilidad en los tumores
hipofisarios48-52. La clasificacin propues
ta por Knosp en los aos noventa, a pesar
de sus limitaciones, sigue siendo vlida en
la prctica habitual50-52. Asimismo, tras la
ciruga, la presencia de invasin del seno
cavernoso es uno de los predictores ms im
portantes de progresin y recidiva53, incluso
en ausencia de un ndice de proliferacin
elevado7. Avances tecnolgicos recientes en
las pruebas de imagen, resonancia magntica
de 3T y secuencias proton density weighted,
han demostrado mayor sensibilidad en la de
teccin de la invasin de la pared medial del
seno cavernoso48 y, probablemente, permitan
un mejor diagnstico de invasividad preope
ratorio. Algunas series han asociado las ca
ractersticas radiolgicas, fundamentalmente
hiper- e hipointensidad en las secuencias T1
y T2, con la consistencia del tumor y la pre
sencia de fibrosis54, as como con la respuesta
al tratamiento con anlogos de somatostatina
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
en tumores somatotropos55; sin embargo, no
existen estudios que correlacionen de forma
consistente dichas caractersticas con fen
menos de agresividad y/o proliferacin.
Asociacin con sndromes genticos
La asociacin con un sndrome de neoplasia
endocrina mltiple (NEM1) se acompaa de
una mayor probabilidad de macroadenomas
que los esperables en casos espordicos56-58
(el 85 frente al 42%; p<0,001), de acuerdo
con un estudio multicntrico retrospectivo
175
francobelga de 136 tumores hipofisarios,
mayoritariamente prolactinomas, asocia
dos a NEM1 56. Asimismo, algunas series
han evidenciado una mayor prevalencia de
caractersticas de agresividad en pacientes
con NEM1 56-60, fundamentalmente mayor
prevalencia de invasin histolgica (el 31,3
frente al 14%; p>0,05)57 y resistencia al
tratamiento mdico, especialmente agonistas
dopaminrgicos56,61,62, y, en menor medida,
mayor actividad proliferativa (Ki-67 superior
al 3% en el 21,3 frente al 15,5%, diferencia
no significativa)57. En concordancia con es
te hallazgo, la expresin de menina en un
modelo animal de tumores hipofisarios ha de
mostrado disminuir la proliferacin celular63.
Hasta la fecha no se ha encontrado correla
cin genotipo/fenotipo que permita asociar
alguna mutacin concreta a un comporta
miento ms agresivo del tumor hipofisario57.
Aunque algn caso aislado apunta en esa di
reccin64,65, no existe evidencia suficiente que
demuestre mayor agresividad en los escasos
tumores hipofisarios con mutacin somtica
sin asociacin al sndrome21,66-68.
Los pacientes con sndrome de adeno-
mas hipofisarios familiares aislados (FIPA)
asociados a mutaciones en AIP (arylhydro-
carbon receptor interacting protein) pueden
presentar cualquier tipo de tumor hipofisario,
siendo los ms frecuentes prolactinomas,
somatotropinomas y no funcionantes 69 .
AIP acta como un gen supresor tumoral
y protege del desarrollo de tumores hipofi
sarios al activar la va de la protena Rb67.
Las caractersticas de los prolactinomas no
difieren de las halladas en la poblacin ge
neral: suele tratarse de microadenomas, ms
frecuentes en mujeres premenopusicas 69.
Sin embargo, cuando los prolactinomas apa
recen en familias con fenotipo heterogneo,
son con frecuencia de mayor tamao y ms
invasores 70,71. Asimismo, aunque an no
existe evidencia concluyente, algunos datos
sugieren menor eficacia del tratamiento con
agonistas dopaminrgicos en los casos AIP
mutados70,72. Los adenomas hipofisarios no
funcionantes presencian evidencia de inva
sin radiolgica con mayor frecuencia que
los casos espordicos (el 84,6 frente al 59,6%
en un estudio70). Los somatotropinomas son
176
habitualmente mayores y con concentracio
nes de hormona de crecimiento (GH) ms
elevadas que en los casos espordicos, y con
frecuencia invasores y resistentes al trata
miento69,70,73. En un estudio multicntrico re
trospectivo, los pacientes con acromegalia y
mutacin en lnea germinal en AIP precisaron
ms frecuentemente segundas o terceras in
tervenciones quirrgicas (el 22 frente al 6%;
p <0,001) y tratamiento con radioterapia (el
41 frente al 25%, diferencia no significativa),
que los controles sin mutacin70. Asimismo,
el tratamiento con anlogos de somatos
tatina consigue menor reduccin del tama
o tumoral y concentraciones de factor de
crecimiento seudoinsulnico I (IGF-I) que en
casos wildtype70,73. Estudios experimentales
han demostrado la importancia de AIP como
regulador de la expresin de Zac1 (del ingls,
zinc finger regulator of apoptosis and cell
cycle arrest) para la accin de los anlogos
de somatostatina74,75. Adems de esta mayor
agresividad clnica, los adenomas hipofisa
rios con mutacin en AIP tambin presentan
caractersticas histolgicas de mayor agresi
vidad, con un mayor ndice de proliferacin76
y una mayor prevalencia de adenomas es
casamente granulados77. Hasta la fecha no se
ha encontrado correlacin genotipo/fenotipo
que permita asociar alguna mutacin con
creta a un comportamiento ms agresivo del
tumor hipofisario69 (v. captulo7).
MARCADORES MOLECULARES
DE AGRESIVIDAD EN TUMORES
HIPOFISARIOS
Mltiples marcadores moleculares han sido
asociados con una mayor agresividad de
los tumores hipofisarios. Algunos de ellos
(Ki-67, p53) pueden considerarse ya clsi
cos, y son fundamentales para la correcta
clasificacin histolgica de acuerdo con
los criterios de Organizacin Mundial de la
Salud de 20049 y otros ms recientes7. Otros
han sido descritos por diversos grupos, y an
precisan validacin en series ms amplias; la
tabla11-1 recoge los principales marcadores
junto con la evidencia que respalda su uso.
Por ltimo, es necesario recordar que, aun
que hablemos de forma general de tumores
Actualizacin en Neuroendocrinologa
hipofisarios, es probable que alguno de los
marcadores de agresividad sea especfico de
un subtipo celular concreto, o incluso que
su presencia tenga significados diferentes en
funcin del tipo celular implicado.
Marcador Ki-67
Ki-67 es una protena de 360 KDa, que se ex
presa en el ncleo celular en todas las clulas
en fase del ciclo celular (G1, S, G2, M) y no
est presente en G0. Su positividad demos
trada mediante inmunohistoqumica (con el
anticuerpo MIB-1) se emplea habitualmente
como marcador de divisin celular, en forma
de ndice de proliferacin, expresado como
el porcentaje de ncleos con positividad
para el mismo. Este ndice ha demostrado
importancia pronstica en diversos tipos de
tumores y se emplea de forma habitual en la
prctica clnica para establecer el grado his
tolgico en algunos casos, como, por ejem
plo, cncer de mama78 y tumores endocrinos
gastrointestinales79. Los tumores hipofisarios
generalmente presentan ndices de prolife
racin bajos en comparacin con los prima
rios de otras localizaciones, pero, aun as,
se ha descrito gran variabilidad, de menos
del 1 al 23% en una serie32. Desde finales
de los aos ochenta, mltiples estudios han
encontrado una asociacin entre el valor del
ndice de proliferacin y la presencia de inva
sin32,80-87. Esta asociacin es independiente
del tamao de la lesin, ya que los adenomas
invasores presentan ndices de proliferacin
superiores a los de los macroadenomas no
invasores88. Los resultados son bastante ho
mogneos y parecen vlidos para todos los
tipos celulares; de hecho, una serie reciente
considera el ndice de proliferacin como el
mejor predictor de recidiva en pacientes con
tumores hipofisarios no funcionantes35. Un
estudio propuso, en 1996, el empleo de un
punto de corte del 3%, con una sensibilidad
del 73% y una especificidad del 97%, para
diferenciar entre tumores hipofisarios inva
sores y no invasores83, y con posterioridad,
otros autores han propuesto puntos de corte
similares40. Actualmente debe seguir conside
rndose como un punto de corte especfico,
pero poco sensible, ya que no es excepcional
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos 177

TABLA 11-1 Principales biomarcadores moleculares asociados con agresividad

de los tumores hipofisarios
Referencias
Biomarcador Funcin Evidencia bibliogrficas
Ki-67 Marcador de proliferacin Ki-67>3% marcador 32, 80-87
de agresividad
p53 Supresor tumoral, Sobreexpresin en tumores 25, 94
guardin de estabilidad agresivos
genmica, inductor
desenescencia
PTTG Securina que participa Sobreexpresin en tumores 25, 100, 107
en la divisin celular. invasivos
Oncogn
p27 Inhibidor de CDK. Mutado en NEM4. Infraexpresin 87,97,110,111,116
Supresor tumoral en tumores agresivos
p21 Inhibidor de CDK. Inductor Suprime proliferacin en 117, 119-122
de senescencia tumores PTTG+
MGMT Reparacin del ADN Infraexpresin en tumores 124-126, 135
agresivos
FGFR4 Regulador de migracin Sobreexpresin en tumores 44
y angiognesis agresivos
EGFR Factor de crecimiento Sobreexpresin en 137
epidrmico corticotropinomas y
prolactinomas agresivos
VEGF Angiognesis Sobreexpresin en tumores 138
agresivos
MMP Proteasas de la matriz Polimorfismo en el promotor 44
extracelular, EMT de MMP1 en >90% de
tumores agresivos
HMGA1 y 2 Oncogn. Proliferacin e Sobreexpresin en prolactinomas 140
invasin y acromegalia
miR let-7 ARN de interferencia. Infraexpresado en 141
Regula HMGA somatotropos agresivos
Galectina 3 Regula proliferacin, Sobreexpresin en 139
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

apoptosis y metstasis corticotropinomas y

prolactinomas agresivos
HEPN1 Supresor tumoral Infraexpresin en 27
somatotropos agresivos
Endocan Proteoglucano implicado Su expresin en clulas 27
en angiognesis endoteliales se correlaciona
con agresividad
CDK, cinasas dependientes de ciclinas; EMT, transicin epitelio mesnquima; EGFR, receptor del factor de
crecimiento epidrmico; FGFR4, receptor del factor de crecimiento fibroblstico 4; HEPN1, hepatocellular
carcinoma downregulated 1; HMGA, high mobility group A; MGMT, O6-metil-guanina-ADN-metil-trans-
ferasa; MMP, metaloproteasas de matriz; PTTG, pituitary tumor transforming gene; VEGF, receptor del factor
de crecimiento del endotelio vascular.
Elaboracin propia a partir de los estudios detallados en las referencias bibliogrficas21,27,32,98,136.
178
encontrar descripciones de adenomas hipo
fisarios invasores o incluso carcinomas con
Ki-67 de menos del 3%89. A pesar de que,
con todos estos datos, Ki-67 constituye un
buen marcador de agresividad y, de hecho,
por ello est incluido como criterio en la
clasificacin de la Organizacin Mundial de
la Salud9 y en otras7, su uso no est exento
de importantes limitaciones: no todos los es
tudios han hallado una correlacin tan buena
entre proliferacin e invasin25,90-93; existen
diferencias en la expresin de Ki-67 entre
adenomas no funcionantes y funcionantes,
por lo que probablemente no es oportuno em
plear el mismo punto de corte para ambos86;
en adenomas funcionantes, el ndice presenta
una variabilidad importante en funcin del
tratamiento mdico recibido antes de la inter
vencin quirrgica86; si bien existen mtodos
de contaje automatizados, no estn suficien
temente validados; los valores pueden variar
en funcin del fijador empleado32, que son
menores si se emplease Bouin Hollande, de
modo que algunos autores proponen el 1%
como punto de corte en este caso7; adems
de MIB-1, existen otros anticuerpo disponi
bles para determinar la expresin de Ki-67, y
hasta ahora no disponemos de ningn estudio
que los compare en los tumores hipofisarios.
Protena p53
La protena p53 es un supresor tumoral con
un papel importante en la proliferacin ce
lular, apoptosis e inestabilidad genmica,
implicada en multitud de tipos de cncer. En
tumores hipofisarios, la presencia de niveles
elevados de la protena se ha asociado con
la presencia de invasin25,94, metstasis94 y
mayor riesgo de recidiva, con expresin en
el 0% de los adenomas no invasores, en
el 15,2% de los adenomas invasivos y en el
100% de los carcinomas de acuerdo con
una serie94. Sin embargo, otras series no han
hallado esta correlacin 95-97, y, a pesar de
que p53 se encuentra entre los criterios de
la clasificacin de la Organizacin Mundial
de la Salud 20049, no est completamente
demostrado que constituya un predictor inde
pendiente de agresividad/invasividad21,27, y son
necesarios estudios adicionales98.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Pituitary tumor transforming gene
PTTG (pituitary tumor transforming gene)
es un miembro de la familia de las securinas,
que regula la separacin de las cromtidas
hermanas durante la mitosis99. Inicialmente
descrito en clulas hipofisarias de rata100, ha
sido implicado en el desarrollo de diversos
tipos de cncer101. Existe evidencia experi
mental que implica a los tres miembros de la
familia PTTG (PTTG1, 2 y 3) en fenmenos
clave para la tumorognesis: transformacin
celular, reparacin del ADN, angiognesis
y regulacin de la expresin gnica 21. La
prdida de PTTG frena el desarrollo tumoral
al inducir senescencia mediada por p53 y
p21102. Asimismo, PTTG aumenta la expre
sin del factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) y factor de crecimiento
fibroblstico b (bFGF), claves en migracin
y angiognesis, y ambos elevados en tumores
hipofisarios103,104. Estudios en ratones defi
cientes en la protena del retinoblastoma (Rb)
muestran que la prdida de PTTG suprime la
proliferacin celular y disminuye la inciden
cia de tumores hipofisarios105. Los adenomas
secretores, y en concreto los somatotropos,
presentan niveles ms elevados de ARNm de
PTTG que los no funcionantes106. Algunas se
ries han hallado mayor expresin de PTTG en
tumores hipofisarios secretores invasores que
en los que no lo son100, y en prolactinomas
malignos en ratas25, y un grupo ha propues
to el empleo del punto de corte superior al
2,9% del cociente PTTG/Ki-67 para definir
tumores de comportamiento ms agresivo107.
A pesar de estos estudios, la utilidad clnica
de PTTG como marcador pronstico an no
ha sido suficientemente validada para reco
mendar su uso en la prctica habitual.
Reguladores del ciclo celular:
p27 y p21
p27 (kip1) es una protena inhibidora de
cinasas dependientes de ciclinas (CDK)
clave en la regulacin del ciclo celular98,108.
Aunque se han encontrado alteraciones en su
expresin en mltiples tipos de tumores, no
es frecuente encontrarla mutada en el cncer
humano109. Mutaciones en lnea germinal en
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos
p27 se asocian a un sndrome de neoplasia
endocrina mltiple (NEM4) que presenta
tumores hipofisarios110, y la presencia del
polimorfismo rs2066827 predispone a la
aparicin de corticotropinomas, pero no de
somatotropinomas 111. En adenomas hipo
fisarios, los niveles de p27 son ms bajos
que en las clulas hipofisarias normales112,113.
La expresin de p27 est disminuida en
adenomas corticotropos114,115 y no funcio
nantes97, y muestra una correlacin inversa
con el ndice de proliferacin determinado
mediante inmunohistoqumica para Ki-6787.
Asimismo, se han encontrado niveles ms
bajos de p27 en carcinomas que en adenomas
invasores97, y en adenomas recidivantes que
en no recidivantes116. Su empleo como mar
cador pronstico parece prometedor, aunque
sobre la base de la evidencia disponible, es
probable que su utilidad dependa del tipo
celular implicado.
p21 es una protena inhibidora de cina
sas dependientes de ciclinas que acta como
supresor tumoral102,117. Su expresin se en
cuentra elevada en adenomas hipofisarios,
especialmente productores de GH 117,118, y
diversos estudios han demostrado que es
clave en la induccin de senescencia117, con
tribuyendo al fenotipo benigno de la mayora
de los adenomas hipofisarios, limitando su
progresin119 y protegiendo de una eventual
transformacin maligna en caso de mutacin
en protooncogenes (como PTTG). A pesar de
que la posibilidad de emplear un ndice de
senescencia (senescence index) como mar
cador pronstico resulta atractiva en tumores
en los que la tasa de proliferacin es baja,
y de que el estudio de p21 por inmunohis
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
toqumica tiene indudables ventajas respecto
a otros marcadores clsicos de senescencia,
como b-galactosidasa, esta aproximacin
no ha obtenido buenos resultados, los es
casos estudios disponibles no han encon
trado relacin entre la expresin de p21 y el
ndice de proliferacin120 o la probabilidad
de recidiva121. Por otro lado, algunos autores
han demostrado la presencia de senescencia
tambin en carcinomas hipofisarios122, y al
gunos datos sugieren que el papel de p21 en
la induccin de senescencia puede depender
del tipo celular implicado122.
179
O6-metil-guanina-
ADN-metil-transferasa
O6-metil-guanina-ADN-metil-transferasa
(MGMT) es una enzima reparadora del ADN
que se ha asociado con la respuesta a agentes
alquilantes123. En gliomas y otros tumores,
aquellos casos con una baja expresin de
MGMT presentan un peor pronstico124. En
adenomas hipofisarios, el inters por MGMT
ha surgido recientemente, ante la posibilidad
del tratamiento con temozolomida. Diversos
estudios han mostrado una expresin variable
de MGMT en tumores hipofisarios125-133, con
evidencia de menor expresin en subgrupos
de tumores agresivos en la mayora de las
series 125,126, aunque no en todas 134. Datos
experimentales en lneas celulares murinas
y de astrocitoma humano sugieren que la ex
presin de MGMT es regulada por p53, de
modo que es esperable encontrar niveles ms
bajos en tumores con p53 mutada67. Una es
casa expresin de MGMT podra facilitar la
tumorognesis al permitir la acumulacin de
mutaciones no reparadas en genes clave para
el desarrollo tumoral124. En consonancia con
esta hiptesis, ratones deficitarios en MGMT
tienen predisposicin al desarrollo de cncer
inducido por alquilantes135. Un trabajo recien
te en tumores hipofisarios humanos ha mos
trado diferencias en los perfiles de expresin
gnica de los tumores con inmunohistoqu
mica positiva (ms del 90% de los ncleos) y
negativa (menos del 10%) para MGMT, con
una mayor expresin de genes implicados en
la reparacin del ADN y la regulacin de la
transcripcin gnica en estos ltimos, lo que
apoya un comportamiento previsiblemente
diferente entre ambos grupos125.
Otros marcadores
Otros mltiples marcadores moleculares
se han asociado con un peor pronstico y
asociacin con otras caractersticas de agre
sividad en tumores hipofisarios21,98,136. Entre
ellos destacan diversos receptores de factores
de crecimiento relacionados con la prolifera
cin celular y angiognesis, como EGFR137,
FGFR44 y VEGFR138; protenas de la matriz
extracelular como las MMP44 implicadas en
180
la transicin epitelio mesnquima, y prote
nas como galectina 3139, que participan en la
regulacin de fenmenos de proliferacin,
apoptosis y metstasis. Asimismo, reciente
mente se ha descrito el papel de las protenas
HMGA (del ingls, high mobility group A)
en la tumorognesis hipofisaria, que actan
como oncogenes facilitando invasin y pro
liferacin140, y se ha demostrado una menor
expresin de los mi-ARN que las regulan
en adenomas somatotropos141. Hasta la fe
cha, el empleo de estos marcadores no se ha
generalizado en la prctica clnica habitual.
La evidencia que apoya el uso de los ms
prometedores se recoge en la tabla11-1.
TRATAMIENTO DE LOS TUMORES
HIPOFISARIOS AGRESIVOS
Ciruga
Por definicin, los tumores hipofisarios agre
sivos presentan invasin de estructuras veci
nas, que, en especial cuando se trata del seno
cavernoso, dificultan su reseccin completa7.
Incluso en los casos invasores, un abordaje
transesfenoidal, sublabial o endonasal m
nimamente invasivo suele ser factible en la
mayora de las ocasiones, y no es necesario
recurrir a abordajes transcraneales, pteriona
les o frontobasales, salvo en aquellos tumores
en que la mayor parte del volumen tumoral se
sita fuera de la silla turca142. La va utilizada,
transesfenoidal frente a transcraneal, no con
sigue mayores tasas de reseccin completa en
los casos de invasin del seno cavernoso. Las
nuevas tecnologas, como la ciruga asistida
por endoscopio, la neuronavegacin o las
pruebas de imagen intraoperatorias, son de
ayuda en la orientacin durante el acto qui
rrgico y la visualizacin de las estructuras
del seno cavernoso, y pueden permitir una
reseccin ms completa143-145; sin embargo,
hasta la fecha no existe evidencia consistente
que demuestre que su uso se acompaa de
menores posibilidades de persistencia y/o re
cidiva en tumores hipofisarios agresivos51,142.
A pesar de la imposibilidad de reseccin
completa, la ciruga con intencin de debul-
king es til en muchas ocasiones para permi
tir el alivio de la sintomatologa compresiva
Actualizacin en Neuroendocrinologa
(p.ej., alteraciones campimtricas o di
plopa146), mejorar el control bioqumico y
clnico en pacientes con tumores funcionan
tes147-149, y aumentar las posibilidades de con
trol con tratamiento mdico y/o radioterpico
posterior147,148. No hay suficiente evidencia
sobre la utilidad de segundas intervenciones
quirrgicas y subsiguientes operaciones en el
manejo de los tumores agresivos. Las series
publicadas habitualmente describen meno
res tasas de xito150 y mayor probabilidad de
complicaciones151 que en la primera interven
cin. Sin embargo, suelen ser necesarias en
casos de recidiva con intencin paliativa para
alivio de sntomas compresivos, y en casos
que muestran progresin a pesar del trata
miento mdico y radioterapia, en ocasiones,
constituye la nica alternativa152.
Radioterapia
El tratamiento con radioterapia es una herra
mienta fundamental para el control tumoral en
los casos de tumores hipofisarios invasores.
Se utiliza, generalmente, en segunda o tercera
lneas, tras la ciruga y el tratamiento mdico,
aunque existen diferencias importantes entre
centros152. Habitualmente se ha empleado
para prevenir el crecimiento tumoral de res
tos adenomatosos persistentes tras la ciruga,
o en caso de progresin de dichos restos152.
El tratamiento con radioterapia tras la ciruga
consigue una tasa significativamente mayor
de control tumoral a largo plazo que en pa
cientes nicamente operados146. Una revisin
sistemtica de todos los estudios publicados
describe tasas de control tumoral de entre
un 67 y un 100%153. La serie ms importante
por el nmero de pacientes y el tiempo de
seguimiento consigue una supervivencia li
bre de progresin de un 94 y un 89% a 10 y
20 aos, respectivamente154. La probabilidad
de control bioqumico en tumores funcio
nantes es siempre menor, y depende del tipo
celular implicado155,156. No existen claros
predictores de respuesta radiolgica al trata
miento radioterpico, con la excepcin de la
presencia o no de secrecin hormonal154,157,
el volumen tumoral158 y las concentraciones
de la hormona secretada159. No parece que
existan diferencias en los resultados entre las
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos
tcnicas convencionales y las ms modernas
estereotxica fraccionada y radiociruga160,161,
si bien algunos autores han descrito un por
centaje relevante de recidiva tras radiociruga
en tumores productores de corticotropina162.
A pesar de que no existen series que hayan
estudiado de forma especfica la efectividad
del tratamiento con radioterapia en tumores
hipofisarios agresivos, mltiples estudios
observacionales y descripciones de casos
refieren su uso en tumores invasores152. La
radioterapia ha demostrado ser efectiva en
el control local de restos tumorales en pro
gresin que, en el estudio histolgico pos
terior, han sido diagnosticados como adeno
mas atpicos o carcinomas47. Asimismo, el
tratamiento con radioterapia ha conseguido
controlar el crecimiento e incluso inducir
respuestas parciales en metstasis leptome
nngeas de carcinomas hipofisarios 163. En
los casos poco frecuentes en que se produce
progresin radiolgica tras la radioterapia,
existe la posibilidad de reirradiacin con
tcnicas estereotxicas, con resultados muy
positivos en algunos estudios164,165, si bien la
evidencia disponible es escasa y el alcance de
los posibles efectos secundarios desconocido
(v. captulo12).
Tratamiento farmacolgico:
temozolomida
La temozolomida es un agente alquilante de
segunda generacin, derivado de la imidote
tracina, con ciertas similitudes estructurales y
funcionales con la dacarbacina. Su estructura
qumica se describe en la figura11-1. Se trata
de un profrmaco, que, en condiciones de pH
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
fisiolgico, se transforma en su metabolito
FIGURA 11-1 Estructura qumica de la temozolo
mida. Nombre qumico: 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoi
midazol[5,1-d]-as-tetrazina-8-carboxamida. Frmula
molecular: C6H6N6O2.
181
activo, metiltriacenoimidazolcarboxiamida
(MTIC), que es responsable de la metilacin
y alquilacin de las bases del ADN. A dife
rencia de otros alquilantes, puede adminis
trarse por va oral, con una biodisponibilidad
cercana al 100%, atraviesa la barrera hema
toenceflica y tiene un perfil farmacocintico
predecible127,166. La temozolomida ha sido
aprobada por las agencias reguladoras (Food
and Drug Administration y European Medi-
cines Agency) para el tratamiento inicial del
glioblastoma multiforme junto con radiote
rapia concomitante y como tratamiento de
mantenimiento167. Asimismo, ha mostrado
actividad en monoterapia o en combinacin
contra gliomas de bajo grado168,169, melano
mas167,170 y tumores neuroendocrinos gas
trointestinales171-173.
Mecanismo de accin
La temozolomida acta como un agente
alquilante, produciendo daos en el ADN
a travs de la metilacin de bases nitroge
nadas. Los cambios ms frecuentemente
inducidas por el frmaco son la metilacin
de guanina en posicin N7 (N7-meG),
aproximadamente el 70% de las lesiones,
y de adenina en posicin N3 (N3-meA),
aproximadamente el 10% de las lesiones.
Sin embargo, la maquinaria de reparacin
mediante escisin de bases (base excision
repair, BER) es capaz de reparar dichas
lesiones, que tienen un efecto citotxico
limitado127,174. Si bien solo supone el 5% de
las lesiones alquilantes producidas por la
temozolomida, la metilacin de guanina en
posicin O6 (O6-meG) es la responsable
de su principal efecto citotxico127. Ademsde
BER, otros dos sistemas de reparacin
delADN son claves en la accin de la te
mozolomida: MGMT y la maquinaria de
reparacin de errores de emparejamiento
(mismatch repair, MMR) (fig.11-2)175.
MGMT es una enzima reparadora del
ADN que especficamente remueve los
grupos metil/alquil de la posicin O6 de la
guanina y restablece la guanina a su confi
guracin normal, evitando los daos en el
ADN. Est presente tanto en tejidos norma
les como en tumorales, y sus niveles parecen
clave en la resistencia a agentes alquilantes.
182 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 11-2 Mecanismo de accin de temozolomida. La temozolomida y otros frmacos alquilantes producen
daos en el ADN, fundamentalmente O6-metilguanina (O6-meG). I. MGMT (O6-meG metiltransferasa) retira
el aducto de ADN O6-alquilguanina gracias a la unin covalente del grupo alquil con una cistena, y devuelve
la guanina a su situacin basal, reparando el dao producido por la temozolomida. Tras recibir un grupo metilo
de la O6-meG, MGMT sufre ubiquitinacin y posterior degradacin por el proteasoma. II. Cuando un aducto de
ADN O6-alquilguanina escapa a la reparacin por MGMT, se empareja con una timina en lugar de una citosina
durante la replicacin del ADN. El sistema de reparacin de mismatch reconoce este emparejamiento errneo,
detiene la replicacin del ADN y resulta en ciclos ftiles de reparacin que llevan a la muerte celular. (Modificado
de Liu etal.175.)

En ausencia de MGMT, el dao producido tumoral, detencin del crecimiento y control

por la temozolomida sobre la posicin O6 no
es reparado, y la O6-meG es emparejada con
timidina, en vez de con citosina como ocurre
con la guanina no metilada. Este error de
emparejamiento, mismatch, es reconocido
por la maquinaria del complejo MMR, que
elimina la timidina errnea de la hebra com
plementaria, pero no es capaz de reparar la
O6-meG que permanece en la hebra patrn.
De esta manera se generan ciclos intiles de
reinsercin y escisin de timidina176, con el
agotamiento consiguiente de las reservas nu
cleares de esta base, lo que lleva a apoptosis
o senescencia celular174,177. Estudios in vitro
sugieren que la temozolomida acta como
agente antitumoral a travs de la detencin
del ciclo celular en vez de ejercer un efecto
citotxico directo176. Debido a este hecho,
la remisin completa no es un resultado es
perable con este frmaco; sin embargo, se
puede conseguir disminucin del volumen
bioqumico178.
Pautas de tratamiento
Los esquemas de tratamiento con temozolomi
da para los tumores hipofisarios agresivos son
variables; sin embargo, en la mayora de los
casos se ha usado el rgimen de dosificacin
original o convencional127 establecido tras los
estudios de fase 2 realizados en pacientes con
gliomas de alto grado y melanomas metas
tsicos, que consiste en la administracin de
150 a 200mg/m2 al da en los das uno al
cinco de cada ciclo de 28 das. Este rgimen
se ha utilizado ampliamente desde 1990 para
el tratamiento de la recidiva en gliomas de
alto grado y en melanomas metastsicos,
y ha demostrado ser clnicamente activo y
habitualmente bien tolerado179. El principal
limitante de dosis en el rgimen convencional
es la trombocitopenia grado 3 a 4 y, en menor
grado, la aparicin de neutropenia180-183.
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos 183

Los regmenes de dosis intensivas o dose
dense (siete de 14 das, 21 de 28 das, seis
de ocho semanas) o dosis continuas diarias,
permiten la administracin de mayor dosis
acumulada por ciclo de tratamiento. Se ha
propuesto que estos esquemas pudieran ser
ms efectivos que la pauta convencional, ya
que consiguen una mayor deplecin enzim
tica de MGMT184,185; sin embargo, ensayos
clnicos recientes en gliomas no han demos
trado esta supuesta superioridad186,187 y s
mayor riesgo de efectos secundarios. En la
literatura hay solo siete casos de tumores
hipofisarios agresivos, un prolactinoma, un
corticotropinoma, cinco no funcionantes,
que han recibido temozolomida con esque
mas dose dense178, por lo que no es posible
establecer su superioridad o inferioridad
respecto a la pauta convencional en este
contexto.
Respuesta al tratamiento
La temozolomida fue empleada por pri
mera vez para el tratamiento de un tumor
hipofisario agresivo en el ao 2006 188 .
Desde entonces hasta hoy se han comuni
cado 66 casos en forma de series cortas o
casos aislados, la mayora correspondien
tes a tumores productores de prolactina y
ACYH39,127,166,178,188-224. La tabla11-2 resume

TABLA 11-2 Respuesta al tratamiento con temozolomida en pacientes

contumores hipofisarios en funcin del tipo celular y de la IHQ para MGMT
Tipo IHQ para MGMT Pacientes Respuesta a temozolomida
S No
PRL n=26 n=20 (77%) n=6
Negativa/baja 16 14 2
Intermedia/alta 3 1 2
ND 7 5 2
ACTH n=25 n=19 (76%) n=6
Negativa/baja 12 11 1
Intermedia/alta 9 5 4
ND 4 3 1
No funcionante n=14 n=12 (86%) n=2
Negativa/baja 3 2 1
Intermedia/alta 8 8
ND 3 2 1
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

GH n=4 n=1 (25%) n=3

Negativa/baja
Intermedia/alta 3 1 2
ND 1 1
Total n=69 n=52 (75%) n=17
Negativa/baja 31 27 4
Intermedia/alta 23 15 8
ND 15 10 5
ACTH, corticotropinomas; GH, somatotropinomas; IHQ, inmunohistoqumica; MGMT, O6-metil-guanina-
ADN-metil-transferasa; ND, no disponible; PRL, prolactinomas.
Elaboracin propia a partir de los estudios detallados en las referencias bibliogrficas39,127,166,178,188-224.
184
las caractersticas y respuesta radiolgica
de todos los casos publicados y tres casos
adicionales de nuestra prctica clnica. En
general, se ha evidenciado eficacia en trmi
nos de respuesta radiolgica y bioqumica.
La tasa de respuesta radiolgica, entendida
como estabilizacin o reduccin del volu
men tumoral, es del 74%, sin diferencias
apreciables entre adenomas (el 73% de 41
casos) y carcinomas (el 78% de 28 casos).
Entre los casos que han presentado respues
ta, esta ha consistido en reduccin tumoral
en la mayora (83%). Las respuestas com
pletas son anecdticas, solo dos casos cuan
do la temozolomida se ha administrado en
monoterapia. El tipo tumoral con mayor tasa
de respuesta es el de los tumores no fun
cionantes (86%), seguido de prolactinomas
(77%) y corticotropinomas (76%). El escaso
nmero de pacientes tratados con tumores
de otros subtipos celulares, tirotropinomas
y somatotropinomas, no permite conocer si
existe una respuesta peor en estos subgru
pos. Habitualmente, la respuesta se observa
dentro de los primeros tres meses de trata
miento y se acompaa de mejora o resolu
cin total de los sntomas compresivos39. La
respuesta bioqumica ha sido, por regla ge
neral, peor documentada que la radiolgica;
no obstante, parece obtenerse una respues
ta parcial en la mayora de prolactinomas
y corticotropinomas tratados, igualmente
precoz, de forma paralela a la reduccin del
volumen tumoral 197,198. En ocasiones, los
cambios inducidos por la temozolomida en
el volumen y la consistencia tumoral, in
cremento de la friabilidad y menor dureza,
han posibilitado la reintervencin quirrgica
y facilitado la reseccin tumoral 202,224. El
estudio histolgico en estos casos ha pues
to de manifiesto, en comparacin con los
hallazgos obtenidos despus de la primera
ciruga, mayor grado de diferenciacin ce
lular, menor nmero de mitosis y un ndice
Ki-67 ms bajo, as como presencia de ne
crosis, hemorragia, fibrosis local y transfor
macin neural221, atribuibles al tratamiento
con temozolomida. La figura11-3 muestra
la evolucin radiolgica de un caso en el
que son evidentes cambios sugestivos de
necrosis y hemorragia.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
La duracin ptima del tratamiento con
temozolomida en pacientes con estabilizacin
o reduccin tumoral no est bien establecida.
En la mayora de los casos registrados en
la literatura, la duracin del tratamiento ha
oscilado entre seis y 12 meses127, si bien en
algunos casos se ha prolongado durante ms
de tres aos132,222. Tras la interrupcin del
tratamiento en pacientes respondedores es
frecuente el recrecimiento tumoral127, se ha
descrito una supervivencia libre de progre
sin mnima de ocho meses193 y mxima de
59 meses217. En los pocos casos en que se ha
intentado, la reintroduccin del tratamiento
despus de la progresin no ha logrado el
control de la enfermedad89,205,210.
Efectos secundarios
El tratamiento con temozolomida es habi
tualmente bien tolerado. El efecto adverso
ms comn es la mielosupresin, general
mente manifestada en forma de tromboci
topenia leve, si bien se han descrito entre
un 7 y un 17% de trombocitopenias grado
3 o 4, y ms rara vez neutropenias185. Con
la posologa convencional existe un nadir
predecible que ocurre entre los das 21 y
28 del tratamiento, con recuperacin en los
siguientes siete a 14 das y sin evidencia
de toxicidad hematolgica acumulada 127.
En pacientes que han presentado mielosu
presin, la reduccin de dosis o aumento
del intervalo entre dosis ha permitido en la
mayora de los casos continuar con el tra
tamiento213,217. La posologa de dosis densa
(dose dense) parece asociarse con mayor
grado de linfopenia y aumento del riesgo de
infecciones por agentes oportunistas, aunque
las infecciones potencialmente mortales son
poco frecuentes185. En estos casos se debe
considerar el tratamiento profilctico frente
a patgenos oportunistas, especialmente si
presentan otros factores de riesgo, como
edad avanzada, hipercortisolismo y radiote
rapia concomitante185. El riesgo de toxicidad
hematolgica es poco predecible, si bien en
pacientes con melanoma la expresin dismi
nuida de MGMT en clulas mononucleares
de sangre perifrica antes del tratamiento se
ha asociado con un mayor riesgo de efectos
adversos de este tipo225.
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos 185

FIGURA 11-3 Respuesta al tratamiento con temozolomida en un caso de corticotropinoma silente. Paciente de
46 aos de edad diagnosticado de macroadenoma hipofisario productor de ACTH con enfermedad persistente tras
cuatro intervenciones quirrgicas y tratamiento con radioterapia estereotxica fraccionada. En junio de 2011, ante
la evidencia de progresin radiolgica, alteracin campimtrica y diplopa, se inici tratamiento con temozolomi
da(A). El control de imagen realizado tras cinco ciclos de tratamiento muestra respuesta radiolgica al tratamiento
con cambios qusticos y necrosis (B), y mejora del control hormonal que permite suspender los inhibidores de la
esteroidognesis. Tras 12 meses de tratamiento (C), la temozolomida es suspendida ante la obtencin de una res
puesta mxima y para prevenir toxicidades potenciales. Trece meses despus de la suspensin del tratamiento se
objetiva nuevamente progresin tumoral (D) (supervivencia libre de progresin de 25 meses).

Los efectos adversos no hematolgicos rgimen de dosis densa, ya que la dosis total
ms frecuentes son nuseas, vmitos (34%) acumulada es superior185.
y astenia (20%), generalmente de intensidad
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

leve o moderada127,226. Otros efectos menos Predictores de respuesta

comunes son anorexia, cefalea, diarrea y rash
cutneo226. Muy rara vez se pueden presentar
neumonitis por hipersensibilidad227, sordera
neurosensorial172, sndrome de Stevens-John
son228 o diabetes inspida central194.
Otro de los potenciales efectos adversos
es el desarrollo de segundas neoplasias. Se
ha descrito la aparicin de mielodisplasia,
leucemia y anemia aplsica en un pequeo
nmero de pacientes que han recibido la
posologa convencional; sin embargo, es
de esperar que este riesgo sea mayor con el
Se han propuesto dos predictores principales
de respuesta a la temozolomida: los niveles
de expresin MGMT, ya sea evaluados me
diante el anlisis de su expresin por inmu
nohistoqumica o del estatus de metilacin de
su promotor, y la preservacin funcional de
las enzimas del complejo MMR.
MGMT es una enzima reparadora del
ADN que elimina especficamente los gru
pos metilo adicionados por temozolomida
a la posicin O6 de la guanina, limitando
su efecto citotxico. La baja expresin tu
186
moral de MGMT muestra, en la mayora de
los estudios, una buena correlacin con la
respuesta radiolgica en los gliomas123,229.
La evaluacin de la protena mediante in
munohistoqumica ha mostrado utilidad en
la prediccin de respuesta, si bien los resul
tados no han sido consistentes en todos los
estudios y se suele preferir el estudio de la
metilacin del promotor que presenta menor
variabilidad interobservador230. Del mismo
modo, la expresin de MGMT en tumores
hipofisarios se ha correlacionado con el efec
to antitumoral en algunas series196,197, pero
no en todas178,213, y su uso es controvertido.
Una revisin de todos los casos publicados
en la literatura muestra respuesta en el 87%
de los tumores hipofisarios que presentaron
inmunohistoqumica para MGMT negativa
o baja frente a solo un 65% de aquellos con
intermedia o alta (v. tabla11-1). A diferen
cia de lo que ocurre en los gliomas, el valor
predictivo de la metilacin del promotor de
MGMT parece limitado en tumores hipofisa
rios, dado que en la mayora de los casos no
se relaciona con la inmunohistoqumica para
MGMT128,129, que s se asocia con los niveles
de ARNm125, ni con la obtencin de respuesta
radiolgica125,129.
Entre los mediadores del efecto citot
xico de la temozolomida, la integridad del
complejo MMR es un elemento clave, y se
ha propuesto que la preservacin funcional
de las enzimas que constituyen este complejo
es esencial en la respuesta al tratamiento en
tumores hipofisarios agresivos191. As, la pr
dida de funcin de MSH6, una de las enzimas
del MMR, se ha relacionado con la resis
tencia al tratamiento, y se ha descrito una co
rrelacin positiva entre la inmunoexpresin
de esta enzima en las clulas tumorales y la
tasa de respuesta a la temozolomida: el 100%
en ocho casos con inmunoexpresin positiva
y el 0% en cuatro casos con inmunoexpresin
negativa193. Asimismo, se ha relacionado la
prdida de la expresin de MSH6 a lo largo
de la evolucin de la enfermedad con el desa
rrollo de resistencia al tratamiento210. Aunque
los datos son prometedores, este test requiere
validacin en muestras ms amplias antes
de su incorporacin a la toma de decisiones
teraputicas.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
PERSPECTIVAS FUTURAS: NUEVOS
TRATAMIENTOS
Nuevos anlogos de la somatostatina
Los anlogos de la somatostatina disponi
bles, octretido y lanretido, son tiles en
el control bioqumico y tumoral de los pa
cientes con tumores productores de GH231.
Sin embargo, su utilidad es mucho menor en
tumores no funcionantes o secretores de otras
hormonas232. No existe evidencia sobre su
utilidad en tumores agresivos, pero en el caso
de acromegalia se sabe que el tratamiento
es menos efectivo en tumores con mayor
ndice de proliferacin233 y en escasamente
granulados234. Los nuevos anlogos de la so
matostatina, con afinidad por otros receptores
distintos de SSTR2, pueden ser de utilidad en
el tratamiento de estos tumores152. El pasi
retido ha demostrado su eficacia en algunos
casos de tumores productores de ACTH235 y
de acromegalia resistente al octretido236; sin
embargo, no existen datos sobre su efectivi
dad en el tratamiento de tumores agresivos.
Solo tenemos conocimiento de un caso de
carcinoma hipofisario en el que el tratamiento
combinado con pasiretido y temozolomi
da consigui estabilizacin de las lesiones
metastsicas durante al menos 21 meses215.
El somatoprim es un anlogo con afinidad
por SSTR4, en fase de desarrollo an inicial,
que parece prometedor en adenomas somato
tropos escasamente granulados237.
Inhibidores de pi3K-AKT-mTOR
Existe evidencia de la activacin de la va
pi3K-AKT-mTOR en tumores hipofisarios238.
Aunque no todos los autores han encontra
do asociacin con caractersticas de inva
sividad y proliferacin239, algunos grupos
sostienen que la presencia de metabolitos
intermedios de la va se asocia a invasin
del seno cavernoso y constituye un factor
pronstico independiente de recidiva240. Es
tudios in vitro han mostrado la efectividad
del tratamiento con inhibidores de mTOR,
everolims y BEZ235, en lneas celulares de
adenomas somatotropos241 y no funcionan
tes242,243. Asimismo, el empleo de inhibido
resde mTOR para el tratamiento de tumores
 Captulo | 11 Manejo de los tumores hipofisarios agresivos
hipofisarios resulta prometedor, puesto que
experimentalmente parece potenciar el efecto
antiproliferativo in vitro de otras opciones
teraputicas disponibles, como anlogos de
la somatostatina244,245, radioterapia246 y te
mozolomida247. La presencia de p27 parece
necesaria para la actividad de inhibidores
de la va en tumores hipofisarios248. Hasta
la fecha, solo tenemos conocimiento de un
caso, en concreto un carcinoma hipofisario
productor de corticotropina, tratado con
everolims y octretido en combinacin tras
progresin a temozolomida, sin evidencia de
respuesta radiolgica204. Son necesarios es
tudios adicionales para confirmar la posible
utilidad del tratamiento con inhibidores de
pi3K-AKT-mTOR en tumores hipofisarios
agresivos (v. captulo15).
Inhibidores de factores
de crecimiento
Las concentraciones de EGFR (del ingls,
epidermal growth factor receptor) se en
cuentran elevadas en tumores hipofisarios
agresivos137. As mismo, EGFR parece jugar
un papel clave en la regulacin de la secre
cin de prolactina, que es uno de los tipos
celulares ms frecuentemente implicado en
adenomas agresivos249. Existen inhibidores
de EGFR disponibles en la prctica clnica
que se emplean habitualmente para el trata
miento de tumores de pulmn, mama, colon,
y cabeza y cuello, entre otros. El gefitinib ha
demostrado inhibir la proliferacin de lneas
celulares de corticotropinomas humanos250.
Todos estos hechos hacen de los EGFR una
diana atractiva para el tratamiento de algunos
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
tumores hipofisarios agresivos. Hasta la fecha
solo tenemos conocimiento de un paciente
con un prolactinoma agresivo tratado con
lapatinib con buena respuesta251.
FGFR4 y VEGFR promueven fenmenos
de angiognesis y su expresin se ha aso
ciado a peor pronstico en tumores hipofi
sarios44,138. El bevacizumab, un anticuerpo
monoclonal contra VEGF, ha conseguido el
control de la enfermedad durante ms de 26
meses en un caso de carcinoma corticotropo
resistente a la temozolomida199. A pesar de
que existen inhibidores de FGFR disponibles
187
en la prctica clnica, no tenemos conoci
miento de ningn caso que haya recibido este
tratamiento.
Inhibidores de CDK
Las protenas reguladoras del ciclo celular,
como p21, p27 y CDK, juegan un papel
importante en la tumorognesis hipofisa
ria110,117,252. El seliciclib es un inhibidor de
CDK2 que aumenta la expresin de p27 y ha
demostrado resultados prometedores sobre el
control tumoral y bioqumico en un modelo
animal de enfermedad de Cushing253.
Peptide receptor
radionuclide therapy
El tratamiento con anlogos de la somatosta
tina marcados con istopos radioactivos (Y90,
Lu177) es un tratamiento til en el manejo de
los tumores endocrinos gastrointestinales254
potencialmente aplicable en cualquier tumor
que exprese receptores de somatostatina,
como los hipofisarios. Hasta la fecha se ha
descrito este tratamiento en cinco casos de
tumores hipofisarios agresivos o resistentes
al tratamiento convencional, mostrando res
puesta parcial en uno y enfermedad estable
en dos255-257, con una supervivencia libre de
progresin muy prolongada, ms de 40 me
ses, en el nico carcinoma tratado256.
Nuevas combinaciones
con temozolomida
Temozolomida ms capecitabina
La combinacin de temozolomida con ca
pecitabina, una fluoropirimidina de admi
nistracin oral, ha demostrado un efecto
sinrgico en lneas celulares de tumores
neuroendocrinos258, probablemente gracias
a la deplecin de MGMT inducida por la
capecitabina259. En los ltimos aos se ha
empleado de forma cada vez ms habitual
en pacientes con tumores neuroendocrinos
gastrointestinales con buenos resultados
y escasos efectos secundarios173. Hasta la
fecha han sido publicados cuatro casos de
corticotropinomas agresivos que han recibido
188
tratamiento combinado con temozolomida y
capecitabina: dos casos han mostrado res
puesta completa, uno respuesta parcial y uno
estabilizacin de la enfermedad190,206. La su
pervivencia libre de progresin ha sido de 32,
45, 5 y 30 meses, respectivamente. El escaso
nmero de pacientes tratados no permite ex
traer conclusiones definitivas, pero, sin duda,
esta combinacin parece una de las opciones
ms prometedoras en el futuro ms prximo.
Temozolomida ms radioterapia
La temozolomida tiene un efecto radiosensi
bilizador en gliomas cuando se coadministra
con radioterapia260-262. La dosis habitualmente
utilizada es 75mg/m2/da de forma concomi
tante con la radioterapia, y posteriormente
tratamiento adyuvante con temozolomida con
la dosis convencional263. Dos tumores hipofi
sarios agresivos han recibido tratamiento con
temozolomida, 75mg/m2/da, durante seis
semanas, en combinacin con radioterapia:
solo uno de ellos respondi, presentando res
puesta completa191.
Temozolomida ms inhibidores de
O6-metil-guanina-ADN-metil-transferasa
Dada la importancia de MGMT en la resis
tencia a la temozolomida, el tratamiento
combinado con frmacos capaces de inhibir
su expresin es una aproximacin interesante
en el tratamiento del cncer humano175. El
lomeguatrib, un inhibidor seudosustrato de
MGMT, ha demostrado ser capaz de inhibir
completamente la expresin de esta enzima
en lneas celulares de diversos tumores tras
una administracin nica 264. Un ensayo
clnico en un melanoma no ha demostrado
beneficio del tratamiento combinado sobre
la administracin de temozolomida en mo
noterapia en pacientes con melanoma me
tastsico265. No obstante, son necesarios es
tudios adicionales en pacientes con gliomas
y tumores hipofisarios para confirmar o no la
oportunidad de este abordaje.
CONCLUSIONES
En los ltimos aos se han producido nume
rosos avances en el diagnstico y tratamiento
de los tumores hipofisarios agresivos. Las
Actualizacin en Neuroendocrinologa
ltimas clasificaciones anatomopatolgi
cas disponibles subdividen los tumores en
funcin de su potencial invasivo y prolife
rativo, incluyen variables clnicas y estn
empezando a ser validadas con la intencin
de demostrar su utilidad pronstica. Mlti
ples marcadores moleculares, adems de los
clsicos Ki-67 y p53, han sido asociados con
mayor agresividad y su empleo permitir
identificar con mayor precisin aquellos
casos que precisen un seguimiento ms es
trecho y tratamiento intensivo. El descubri
miento de la importancia de las protenas
implicadas en la regulacin del ciclo celular
y senescencia en la tumorognesis hipofisaria
abre un interesante campo de investigacin
que, sin duda, tendr aplicabilidad clnica
en un futuro prximo. La temozolomida, un
agente alquilante empleado habitualmente en
el tratamiento de gliomas, ha constituido un
avance muy significativo en el tratamiento de
tumores hipofisarios agresivos resistentes a
ciruga y radioterapia, consiguiendo super
vivencias libres de progresin prolongadas
en pacientes que antes tenan un pronstico
muy desfavorable. Son necesarios estudios
adicionales que demuestren cul es la pauta
de administracin y duracin idnea del
tratamiento, las posibles ventajas del trata
miento combinado con capecitabina o radio
terapia, y la verdadera utilidad predictora de
marcadores como MGMT y MSH6. Si los
resultados actuales de eficacia y seguridad
se confirmasen, es probable que empece
mos a emplear este frmaco en estadios ms
precoces de la evolucin de la enfermedad.
Para los casos de progresin al tratamiento
con temozolomida existen nuevas terapias
en fases iniciales de evaluacin y/o desarro
llo, de las cuales las ms prometedoras son,
probablemente, los inhibidores de EGFR, de
CDK y la PRRT.
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Papel actual de la radioterapia
enlosadenomas de hipfisis
Rosa Magalln de Sebastin
INTRODUCCIN
Las opciones teraputicas de los adenomas de
hipfisis (AH) incluyen ciruga, tratamiento
mdico, radioterapia (RT) o una combinacin
de estas.
La experiencia con RT se remonta a los
aos setenta, pero, cronolgicamente, las tc
nicas han ido evolucionando paralelamente a
los conocimientos cientficos1.
La RT est indicada en los casos de resec
cin parcial y/o persistencia de hiperse
crecin hormonal, no respuesta y/o intolerancia
al tratamiento mdico y en recidivas despus
de aparente curacin con otros tratamientos.
Es tambin una alternativa en caso decontra
indicacin quirrgica. Estos pacientes
constituyen, por tanto, un grupo con unas
caractersticas que podramos considerar de
pronstico desfavorable, ya que los trata
mientos de primera eleccin han fracasado.
Inicialmente, la valoracin anatmica era
pobre al no disponer de estudios de imagen
adecuados. Las tcnicas de RT convencional
(RTC) se basaban en definir por radiologa
simple la localizacin selar y ampliar con
un margen aleatorio ese volumen virtual
para incluir supuestamente toda la extensin
del tumor. Se utilizaban dos o tres incidencias
(dos campos laterales o un tercero coronal).
Estos tratamientos eran imprecisos e incluan
un volumen innecesario de tejido sano. Los
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 12
resultados obtenidos a pesar de las deficien
cias fueron satisfactorios: control local del
80 al 90% a los 10 aos2-4. En los adenomas
funcionantes, la remisin endocrinolgica
fue elevada, en la enfermedad de Cushing del
70 al 80% en los dos primeros aos5,6 y en la
acromegalia, aunque con una respuesta ms
lenta, del 50 al 60% a los 10 aos y del 70 al
80% a los 15 aos7-10.
En la dcada de los ochenta, la introduc
cin de la tomografa computarizada (TC)
supuso una revolucin importante, aunque
en los primeros aos no se aplicaba de forma
sistemtica en la planificacin de RT. Poste
riormente, con el desarrollo de la resonancia
magntica (RM), disponemos de una fiabili
dad en la valoracin del tumor y una relacin
precisa del mismo con las estructuras adya
centes. Estos hallazgos, de vital importancia
para la neurociruga, lo son tambin para la
oncologa radioterpica. La RT conformada
tridimensional (RTC-3D), basndose en las
imgenes de TC y RM, se convierte en la
tcnica estndar. Los sistemas habitualesde
inmovilizacin tienen una imprecisin
de3-5mm a lo largo de todo el tratamiento,
por lo que, en general, considerando todas
las posibles incertidumbres, un margen de
seguridad de 5-10mm es suficiente. Se em
plean mltiples campos conformados con
multilminas. La dosis habitual es de 45 a
50,4Gy, con un fraccionamiento de 1,8Gy.
199
200
NUEVAS TCNICAS
DE RADIOTERAPIA
Los resultados obtenidos durante muchos
aos con RT convencional validan el papel
que tiene la irradiacin en el tratamiento de
los AH. Las nuevas tcnicas son mucho ms
sofisticadas y han incorporado los avances
de la neurorradiologa y de la informtica.
Aunque la RTC-3D consigue una buena dis
tribucin dosimtrica, esta puede mejorarse
si se incrementa la precisin, disminuyendo
la incertidumbre y, por tanto, el volumen de
tratamiento. El objetivo es obtener mayor
control del crecimiento tumoral (conside
rado como reduccin o estabilizacin) y la
normalizacin de hipersecrecin hormonal
de los adenomas funcionantes, reduciendo
el tiempo de respuesta. Asimismo, es de vital
importancia evitar complicaciones tardas, ya
que se trata de pacientes con unas expectati
vas de vida similares a la poblacin normal.
Irradiacin estereotxica
Para la realizacin de esta tcnica se re
quieren sistemas de inmovilizacin muy
precisos (errores de menos de 1mm), lo que
permite reducir el margen de tejido sano. La
definicin del volumen, la planificacin y el
tratamiento se realizan en condiciones es
tereotxicas. Los estudios de imagen (fusin
TABLA 12-1 Irradiacin estereotxica
Radiociruga
Dosis nica de radioterapia
Volumen<3 cm 3 Sin limitacin
Bien definido (sin margen)
A 2-3mm de la va ptica**
Condiciones estereotxicas
Alta precisin
Mltiples haces no coplanares
Elevado gradiente
*Margen de 2-3mm. Si no hay evidencia de lesin o es dudosa, inclusin de todo el contenido selar.
**Dosis mxima de 8Gy.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
de TC/RM) incluyen cortes muy finos (de
1-2mm).
Para adaptar la irradiacin a la forma de la
lesin se emplean diversos sistemas de con
formacin y, adems, pueden asociarse plani
ficaciones con intensidad modulada (IMRT).
En algunas unidades de tratamiento se dis
pone, adems, de sistemas de imagen que
permiten realizar modificaciones en tiempo
real para optimizar al mximo el posiciona
miento como RT guiada por imagen (IGRT).
Debido a la localizacin anatmica de
los AH, que estn en ntimo contacto con
estructuras vitales, es importante minimizar
las dosis que estas reciben. Es muy recomen
dable contar con la directa colaboracin de
un neurorradilogo para la valoracin co
rrecta de la lesin, en muchos casos compleja
por las alteraciones quirrgicas, as como
para la definicin de los rganos de riesgo
(hipotlamo, lbulos temporales, nervios
pticos, quiasma, tronco, arteria cartida,
etc.) (tabla12-1).
Radiociruga
El trmino radiociruga (RC) fue descrito
en 1951 por Leksell, neurocirujano del hos
pital Karolinska de Estocolmo, como un
tratamiento neuroquirrgico que combinaba
las tcnicas estereotxicas quirrgicas con un
haz externo de irradiacin administrando una
Radioterapia estereotxica
Varias fracciones
Inclusin de reas dudosas*
Indiferente
S
S
S
S
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis
elevada dosis en un volumen previamente
definido11. En 1958 inici junto con Larsson
en Uppsala la RC con protones12. Paralela
mente, en los aos sesenta, en el Massachus-
sets General Hospital de Boston, Kjellberg
etal.13 realizaron RC utilizando protones
generados en un sincrociclotrn. En el ao
1968, el mismo Leksell dise un equipo
especfico para RC al que llam gamma knife
(GK), que utiliza como fuente radiactiva pas
tillas de cobalto 60.
En los aos ochenta se desarrollaron
otros sistemas que utilizan como fuente de
irradiacin los fotones producidos en acelera
dores lineales (AL) y suponen una alternativa
al GK14,15. A partir de ese momento, la RC
comienza a extenderse de forma progresiva
en todo el mundo y en la actualidad son miles
los pacientes que han sido tratados con xito.
La dosis administrada en una sola fraccin
oscila entre 12 y 25Gy. Como el tejido ner
vioso no tolera bien esas dosis, el tratamiento
exige un gradiente muy elevado entre el vo
lumen blanco y el tejido sano perilesional.
Una de las ventajas tericas de la RC est
en el concepto radiobiolgico basado en el
sistema lineal-cuadrtico, que, en funcin de
la capacidad reparativa, distingue dos tipos
de tejidos: a) de respuesta aguda, que tienen
poca capacidad de reparacin y alto cociente
a/b, y b) de respuesta tarda, con elevada
capacidad de reparacin y bajo cociente a/b.
Para el parnquima cerebral se ha estimado,
en general, un cociente a/b bajo aproximado
de dos a tres, similar al de los tumores benig
nos. Sin embargo, no todas las reas del sis
tema nervioso se comportan igual, y existen
algunas de mayor sensibilidad, como la va
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
ptica, que es muy dependiente de la dosis
por fraccin y se estima un cociente a/b
muy bajo, inferior a 0,5-116-18. Al disponer
de mayor informacin con la experiencia
acumulada, se plantean crticas respecto a la
fiabilidad de este modelo radiobiolgico para
la dosis nica19.
Hay que tener en cuenta que, aunque en
los milmetros inmediatos a la lesin la dosis
se reduce drsticamente, parte del tejido sano
recibe una dosis elevada que puede conlle
var una toxicidad inaceptable y, en ese caso,
las posibles ventajas se perderan por las
201
complicaciones. El volumen de tejido cere
bral irradiado se incrementa con el tamao de
la lesin, lo que obliga a reducir la dosis, y
ello puede disminuir las posibilidades de xi
to. Tambin la proximidad de reas con es
pecial radiosensibilidad condiciona la dosis.
Por lo tanto, es fundamental conocer cules
son las indicaciones y limitaciones de la RC.
Indicaciones
Tumores bien definidos, tamao menor de
3cm (que en el caso de AH por su situacin
anatmica sern menores) y que estn a una
distancia de al menos 2-3mm de la va p
tica. Los nervios pticos y el quiasma son
reas muy sensibles a la dosis por fraccin,
recomendando dosis menores de 8Gy para
evitar alteraciones visuales. Como los AH
requieren dosis superiores para su control,
por ello es preciso que exista esa mnima se
paracin entre el tumor y estas estructuras20.
Los casos ms idneos son los tumores de
localizacin selar o lateroselar mnimamente
invasores y visibles claramente en la RM.
La dosis requerida para el control del
crecimiento tumoral es relativamente baja
(12-14Gy), similar a la utilizada en otros
tumores benignos21,22. Sin embargo, no est
definida cul es la ptima para el control de
la hipersecrecin hormonal, aconsejndose
dosis superiores a 18Gy e incluso mayores
de 25Gy, pero hasta el momento no hay
ningn nivel de evidencia. En la RC, la dis
tribucin puede ser inhomognea con puntos
calientes (dosis puntales ms elevadas),
por lo que se recomienda que, adems de
delimitar todos los rganos de riesgo habitua
les (ojos, nervios pticos, quiasma, lbulos
temporales, hipfisis-hipotlamo, tronco,
etc.), se incluyan tambin la arteria cartida
y los pares craneales visibles.
Radioterapia estereotxica
fraccionada
A medida que se extiende la utilizacin de
la RC, se valora la posibilidad de emplear
una tcnica similar en precisin, con un ele
vado gradiente de dosis, pero con mltiples
fracciones (v. tabla12-1). La radioterapia
estereotxica fraccionada (RTEF) tiene la
202
ventaja de que permite la reparacin de los
tejidos sanos entre fracciones. Adems, pue
den existir zonas hipxicas intratumorales y
el fraccionamiento favorece el fenmeno de
reoxigenacin entre fracciones. Aunque los
tumores benignos se han considerado por sus
caractersticas biolgicas ideales para la RC,
es posible que su a/b sea superior al del sis
tema nervioso y pueda variar de unos tumo
res a otros23,24. La RTEF emplea los mismos
sistemas de inmovilizacin y planificacin
estereotxica que la RC.
Indicaciones
Lesiones mayores de 3cm, cuando no hay
lesin visible, como sucede con frecuencia
en la enfermedad de Cushing (donde es acon
sejable considerar volumen en riesgo todo
el contenido selar, incluyendo el suelo y las
paredes de los senos cavernosos) y en tumo
res prximos o en contacto con la va ptica
donde est contraindicada la RC. Tambin en
AH de difcil delimitacin con RM dudosas,
con reas cicatriciales que inducen a error.
La RTEF no tiene limitacin por el tamao
del tumor, ni por la relacin anatmica dela
lesin con las estructuras vecinas, ya que
ladosis empleada es bien tolerada por todos
los rganos adyacentes.
El fraccionamiento y la dosis total son
las mismas que con RTC-3D (45-50,4Gy
a 1,8Gy/fraccin). Es aconsejable emplear
fracciones inferiores a 1,9Gy para una me
jor tolerancia, sobre todo de la va ptica, y
reducir el riesgo de toxicidad20,25.
Reirradiacin
Estas nuevas tcnicas permiten una reirradia
cin en pacientes en los que han fracasado
todos los tratamientos (incluida la RT o RC
previa) y no tienen otras alternativas terapu
ticas, valorando la tcnica en funcin del ta
mao, forma y/o proximidad a la va ptica26.
UNIDADES DE TRATAMIENTO
Son mltiples las unidades disponibles, pero
sea cual sea el mtodo, el objetivo es admi
nistrar el tratamiento ms adecuado para cada
lesin, evitando el tejido sano.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Unidad gamma o gamma knife
Utiliza mltiples fuentes de cobalto que con
vergen en un punto y que pueden bloquearse
parcialmente si fuese necesario. Dispone de
varios cascos con colimadores de diversos
dimetros. Generalmente se emplean varios
isocentros para configurar adecuadamente la
forma de la lesin. La isodosis de tratamiento
suele ser la del 50%. Se emplea para la RC.
La inmovilizacin se realiza con guas fijas
a la tabla sea.
Aceleradores lineales
De dedicacin exclusiva para tratamientos
estereotxicos, o dentro de una unidad de
usos convencionales. Utiliza fotones de Rx
y dispone de diversos sistemas de conforma
cin, como colimadores circulares de varios
dimetros o micromultilminas. Emplean sis
temas de inmovilizacin no invasivos con una
precisin similar a las guas fijas. La isodosis
de tratamiento es la del 80 al 90%, con ms
homogeneidad que en el GK, aunque puede
variar si se emplean mltiples isocentros.
Son muy verstiles y pueden utilizarse para
RC o RTEF. Ciber knife (CK) combina un
acelarador lineal (AL) mvil montado sobre
un brazo robtico incorporando RT guiada
por imagen (IGRT) en tiempo real. Otros AL
disponen de similar tecnologa e incorporan
tambin IGRT, adems de la posibilidad de
modulacin de los distintos haces (IMRT)
para una mayor conformacin.
Partculas
Con protones o iones de helio, tienen la ven
taja sobre los anteriores de su mayor eficacia
biolgica y dosimtrica (pico de Bragg), pero
su disponibilidad es escasa y su coste muy
elevado27.
RESULTADOS
Es difcil poder comparar los resultados
obtenidos en funcin de la tcnica de RT
utilizada. Con RT convencional, tenemos la
ventaja de su extenso seguimiento, lo que
puede dar una idea tanto del control a largo
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis
plazo como de las complicaciones tardas. El
inconveniente mayor son las modificaciones
en los criterios de curacin ocurridas a lo
largo del tiempo.
La evaluacin de la RC frente a la RTEF
es compleja, ya que tienen diferentes in
dicaciones. No hay ensayos aleatorizados
que permitan una evidencia cientfica que
demuestre cul es superior. Los resultados
para poder comparar la eficacia de cada tc
nica deben ser evaluados analizando casos
similares y valorando el control tumoral, el
intervalo libre de progresin, el control de la
hipersecrecin (empleando criterios decu
racin rigurosos y homogneos), el riesgo
de recidiva a largo plazo, la calidad de vida
y la probabilidad de complicaciones tardas.
Adenomas no funcionantes
La mayora de los AH no funcionantes son
macroadenomas, y la reseccin completa va
ra entre el 50 y el 80%, dependiendo del gra
do de extensin de la lesin. En los pacientes
con resto tumoral evidente, la posibilidad de
crecimiento del mismo es muy elevada y se
incrementa con el tiempo. La probabilidad
de progresin oscila entre el 30 y el 40% a
los cinco aos y entre el 50 y el 70% a los 10
y 15 aos. Incluso con una RM sin aparente
residuo existe un riesgo de recidiva que pue
de alcanzar del 10 al 20% a largo plazo. La
mediana de tiempo de progresin es mucho
menor en el caso de reseccin parcial que con
ciruga aparentemente completa (27,314
frente a 6124 meses)28.
Por eso, hace aos se consideraba que la
RT estaba indicada de forma rutinaria en el
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
postoperatorio independientemente de si la
reseccin era total. Actualmente, valorando
la fiabilidad de las pruebas de imagen para
detectar progresin y/o recidiva, se seleccio
na a los pacientes.
La observacin con vigilancia estrecha
es una actitud adecuada si la reseccin es com
pleta. Si la ciruga es subtotal, la RT reduce
significativamente el riesgo de progresin,
pero no hay consenso para decidir cul es el
momento ms adecuado para administrarla.
Van den Bergh etal.29 refieren un mayor con
trol si la irradiacin se realiza precozmente
203
en el postoperatorio, mientras que Dekkers
etal.30 observan que, al menos durante cinco
aos, el resto permanece estable en un elevado
porcentaje, considerando adecuado observar y
demorar la RT hasta la progresin.
Una opcin razonable es esperar y
ver si hay un mnimo resto y el paciente
est asintomtico. Es obligado entonces rea
lizar un seguimiento cercano y prolongado
(ms de 20 aos) con RM peridicas, para
detectar el crecimiento de manera precoz,
antes de la aparicin de sntomas visuales
o neurolgicos, y evitar la necesidad de una
reintervencin. Si el residuo tumoral es ma
yor y est cercano a estructuras elocuentes,
es aconsejable RT en cuatro o seis meses,
pues un leve crecimiento podra condicionar
sntomas graves.
Los resultados con RT convencional son
excelentes, con una supervivencia libre de
progresin (SLP) del 90% entre los 10 y 20
aos31,32. Minniti etal.33 realizan una exhaus
tiva revisin de la literatura analizando las
series ms relevantes (elevado nmero de
pacientes y prolongado seguimiento). El con
trol global es del 90 al 97% a los 10 aos y
del 88 al 93% a los 15 aos.
Con RC se obtienen resultados simila
res34-38. Park etal.22 analizan 125 pacientes
tratados con GK en la Universidad de Pitts
burg, con una mediana de dosis de 13Gy, y
la SLP fue del 99, 94 y 76% a uno, cinco y 10
aos, respectivamente. En el 53% de los
casos, el tumor disminuye, y en el 37%, se
estabiliza. Presentan mejora clnica el 9,3%
de los que tenan alteraciones visuales y el
27,8% de los que presentaban sntomas neu
rolgicos. Entre los factores pronsticos, el
volumen tumoral igual o superior a 4,5cm3 y
ms de una recidiva previa a la RC reducan
el control de manera significativa. Starke
etal.39, con un nmero similar de casos tam
bin tratados con GK con dosis ms elevadas
(18Gy), el tumor permanece estable o dis
minuye en el 90% de los pacientes. La SLP
a dos, cinco, ocho y 10 aos fue del 98, 97,
91 y 87%, respectivamente. En el anlisis
multivariante, un volumen tumoral mayor
de cinco cm3 fue el nico factor predictorde
crecimiento. La mediana de tiempo de pro
gresin fue de 14,5 aos.
204
Wilson el al.40 comparan los resultados
de su hospital empleando diferentes tcnicas:
RC con acelerador lineal (RC-AL), RTEF y
RT convencional, y no observan variacio
nes estadsticamente significativas, con una
SLP a los cinco aos del 100, 92,8 y 86,9%,
respectivamente. La mediana de volumen
tumoral fue muy diferente entre las tcni
cas, 2,4cm3 para RC y 6,8cm3 para RTEF.
Sin embargo, la reduccin del adenoma fue
del 8 y 18%, respectivamente. Paek etal.41
analizan 68 casos tratados con RTEF post
operatoria con una mediana de volumen de
6,2cm3, y la SLP a cinco aos fue del 98%,
con una reduccin del tamao en el 38,2% y
una mejora visual en 28 de 43 pacientes que
presentaban previamente alguna alteracin.
Los resultados son excelentes con ambas
tcnicas, y considerando que un volumen
superior a 4-5cm3 es un factor negativo para
RC42, pero no para RTEF, es aconsejable que
esta se indique solo en lesiones pequeas,
mientras que con RTEF no hay limitacin
por tamao. Dosis de 12 a 13Gy con RC y
50,4Gy con RTEF son adecuadas21,22,33.
Es evidente que las recadas son tardas,
por lo que cualquier evaluacin debe ser rea
lizada despus de un perodo muy largo de
tiempo con medianas de seguimiento supe
riores a 10 aos.
Adenomas funcionantes
Prolactinomas
Los buenos resultados obtenidos con el trata
miento mdico reflejan la escasa incidencia
de casos que requieren RT. La irradiacin
solo est indicada si no hay respuesta al
tratamiento mdico y la reseccin es parcial.
Globalmente, con RT convencional se
normalizan las concentraciones de prolactina
en el 50-60% de los pacientes, pero la res
puesta es lenta2,43,44.
Con RC, el control de crecimiento tumo
ral es muy elevado, del 95 al 100%, pero no el
control de la hipersecrecin hormonal. Shee
han etal.45 realizan una exhaustiva revisin
de la literatura y en muchos de los estudios
publicados no se especifica si el tratamiento
mdico ha sido suspendido. Los resultados
son totalmente dispares con normalizacin
Actualizacin en Neuroendocrinologa
de la prolactina entre el 0 y el 84%. Las dosis
muy elevadas no parecen influir en la res
puesta (lmites entre 15 y 33Gy). Pan etal.46
analizan 128 pacientes tratados con GK
con una dosis muy elevada, 32Gy, y solo
el 15% estaba en remisin. La mediana de
seguimiento era solo de 33 meses. En una
de las series ms extensas de RC con 176
prolactinomas tratados con GK, el 23,3%
cumple criterios de curacin47. Se ha valorado
la posibilidad de que la RC no obtiene en un
porcentaje mayor la normalizacin porque le
siona el tallo hipofisario, inhibiendo el efecto
de las neuronas dopaminrgicas, y eso con
duce al mantenimiento de valores elevados
de prolactina ficticiamente48. Aunque el
efecto radioprotector del tratamiento mdico
es dudoso, Landolt etal.49 recomiendan sus
pender los agonistas dopaminrgicos durante
un tiempo antes y despus de la RC, porque
alteran el metabolismo del tumor, disminu
yendo la eficacia de la irradiacin.
Los resultados con RTEF son escasos,
pero alentadores. Sun etal.50 obtienen una
respuesta completa en el 71% de los casos,
con un tiempo medio de latencia de 21 me
ses. Kong etal.51 utilizan ambas tcnicas y
tienen resultados similares con RC o RTEF,
aunque la respuesta fue ms rpida con RC
que con RTEF, 15 meses frente a 26 meses,
respectivamente.
La RC no ha demostrado por el mo
mento ms eficacia que la RT fraccionada
a pesar de que los casos son ms seleccio
nados. Es posible que, dada la respuesta
lenta de los prolactinomas a la irradiacin,
cuandolos tiempos de seguimiento con RC
sean mayores se incremente la probabilidad
de curacin.
Si el endocrinlogo lo considera pruden
te, es aconsejable suspender el tratamiento
con agonistas dopaminrgicos unas semanas
antes de la irradiacin y restaurarlo unas se
manas despus de finalizada, aunque no se
haya demostrado de forma evidente.
Adenoma hipofisario secretor de
hormona de crecimiento (acromegalia)
La irradiacin est indicada en caso de impo
sibilidad y/o rechazo a la ciruga, reseccin
subtotal, persistencia de actividad secretora,
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis
no respuesta al tratamiento mdico o intole
rancia al mismo52.
Valorar los resultados aparecidos en la li
teratura de los aos ochenta y noventa con RT
convencional es de una enorme dificultad por
tratarse de series retrospectivas con diversas
dosis y tcnicas, y con criterios de curacin
que hoy resultan obsoletos. La mayora de
los endocrinlogos considera la normali
zacin de las concentraciones del factor de
crecimiento similar a la insulina I (IGF-I)
como el parmetro de mayor relevancia53 y,
sin embargo, varios estudios no lo reflejan,
aunque tienen como ventaja el seguimien
to prolongado. El control del crecimiento
tumoral considerado como estabilizacin
oreduccin es muy elevado, superior al 85 o
al 90% y, aunque el riesgo de progresin es
escaso, puede ocurrir a los 10 o 20 aos54-56.
Con RT convencional, incluyendo como
criterio la normalizacin de IGF-I, se obtie
nen respuestas entre el 35 y el 75% de los
casos54. Biermasz etal.7 refieren concentra
ciones de IGF-I normales en el 60, 74 y 84%
a los cinco, 10 y 15 aos, respectivamente.
Resultados similares se reflejan en la am
plia serie de Barrande etal.8, que analizan
la evolucin de 128 pacientes, alcanzando
concentraciones de IGF-I normales en el 35,
53 y 66% a los cinco, 10 y 15 aos, respecti
vamente. Las concentraciones de hormona de
crecimiento (GH) pretratamiento superiores
a 20mg/l fueron el nico factor pronstico
del resultado. Jallad etal.57, en una serie con
99 enfermos, de los cuales 89 reciban RT
convencional, encontraron que en el 54% se
normalizaron las concentraciones de GH y
en el 44% las de IGF-I. El tiempo medio de
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
remisin fue de 3,82,4 aos. Es evidente, asocian con peores resultados. Poon etal.66,
a la vista de los resultados, que el mayor pro
blema es el largo perodo de latencia y que el
control se incrementa con el tiempo.
Con RC, los resultados son muy dispares,
con unos lmites que oscilan del 0 al 82%
(media 43,6%), posiblemente influidos por
distintos perodos de seguimiento58,59. Po
llock etal.60 presentan un 50% de remisin
con una mediana de 36 meses (lmites de seis
a 63). El factor predictor de respuesta fue la
concentracin de IGF-I inferior a 2,25 veces
su valor normal. Attanasio etal.61 encuentran
205
que, de 30 pacientes, normalizan las concen
traciones de GH el 37% y las de IGF-I solo el
23%, con una probabilidad de persistencia de
actividad del 70% a los cinco aos. Castinetti
etal.62 que, de 99 casos tratados con GK con
una mediana de dosis de 25,8Gy, solo el 17%
obtiene normalizacin de las concentraciones
de GH y de IGF-I. Adems, observan tambin
una clara relacin con las concentraciones
previas de actividad y, a mayor elevacin de
GH e IGF-I antes de la RC, menor probabili
dad de control. En un segundo anlisis de este
mismo centro que incluye solo pacientes con
un mnimo seguimiento de cinco aos, los
resultados mejoran y el 42% est en remisin
con una mediana de 50 meses63. Losa etal.64
analizan la evolucin de 83 enfermos tratados
con GK, con una mediana de seguimiento de
69 meses, y la probabilidad de control fue
del 52,6% a loscinco aos. En un anlisis
multivariante, los valores antes de la RC de
GH y de IGF-I tambin fueron los nicos
factores significativos. El tiempo de respues
ta vara de 36 meses, si la GH es inferior a
7mg/l, a 90 meses con valores superiores. El
resultado es similar con IGF-I inferior a 1,83
su valor normal, con una mediana de control
endocrinolgico de 36 meses frente a 90 si
es superior. La dosis al margen tumoral no
fue significativa. La Universidad de Pitts
burg65 analiza los resultados de 40 pacientes
tratados con GK con un seguimiento muy
prolongado, y la remisin fue del 47,5%
en una mediana de tiempo de 45 meses.
Si hay invasin del seno esfenoidal y/o del
seno cavernoso, las probabilidades de con
trol se reducen de forma muy significativa.
Las concentraciones elevadas de IGF-I se
con un nmero de casos similar, encuentran
tambin que la invasin del seno cavernoso
es un factor desfavorable para la remisin
endocrinolgica. Resultados con RC-AL son
escasos; Vogues etal.67 objetivan una proba
bilidad de remisin del 49,8% a cinco aos
similar a la referida en GK. Swords etal.68,
administrando dosis bajas de 10Gy con RC-
GK en 10 pacientes que haban fracasado
a RT previa, obtienen un 30% de control
bioqumico, aunque la respuesta de IGF-I
fue mucho ms elevada. En la figura12-1
206 Actualizacin en Neuroendocrinologa

FIGURA 12-1 Adenoma productor de hormona de crecimiento, tratado con ciruga transesfenoidal con persis
tencia. No hay respuesta a la medicacin. Radioterapia estereotxica fraccionada (54Gy) en otro centro sin control.
Se decide radiociruga (12 aos despus de la radioterapia), con acelerador lineal de 12Gy y mltiples haces no
coplanares con planificaciones de intensidad modulada conformados con micromultilminas. La dosis mxima en
la va ptica es de 2,2Gy. La cartida izquierda est en contacto con la lesin y el 54% de la misma recibe 4Gy.

se presenta la planificacin con RC de una
recidiva tras RT.
Hablar de resultados con RTEF es pre
coz por tratarse de una tcnica de reciente
implantacin. Milker-Zabel etal.69 analizan
25 casos, de los cuales 20 reciben RTEF
(mediana 52,2Gy) y cinco RC (mediana
15Gy). El control tumoral fue del 100%,
normalizndose las concentraciones de GH
en 16 de los 20 con RTEF (mediana de 26
meses), aunque en cinco de los 16 persis
te elevacin de IGF-I. Con RC, la GH se
normaliz en los cinco tratados (mediana
de 12 meses), y en tres de ellos tambin el
IGF-I. Wilson etal.70, con una de las series
mayores (121 pacientes) tratados con AL,
86 con RC y 10 con RTEF, normalizan las
concentraciones de GH e IGF-I en el 14 y
16,6%, respectivamente, de los tratados con
RC, y en el 20 y 50% de los que recibieron
RTEF. Resultados similares obtienen Roug
el al.71 con RTEF en 34 casos, de los cuales
10 estn en remisin sin tratamiento, con una
mediana de 30 meses.
Afirmar, con los datos disponibles, que la
respuesta es superior y el perodo de latencia
menor con RC que con RT fraccionada no es
posible. Los pacientes tratados con RC son
casos ms favorables, tumores ms pequeos
y concentraciones de GH e IGF-I menores
que los tratados con RT fraccionada, y ambos
factores condicionan los resultados72. En la
tabla12-2 se presentan los resultados con
diversas tcnicas de irradiacin.
Al igual que en los prolactinomas, el tra
tamiento con anlogos de la somatostatina
puede influir negativamente en los resultados
por su efecto sobre el ciclo celular. Aunque
es una cuestin debatida64, es aconsejable,
siempre que el endocrinlogo lo considere ra
zonable, suspender estos frmacos dos meses
antes y despus del tratamiento60. En los ca
sos graves, donde la interrupcin pueda tener
consecuencias clnicas, deber valorarse la
posibilidad de instaurar otras terapias, como
los antagonistas de los receptores de GH, que
actan perifricamente y no interfieren con la
irradiacin (sin olvidar que puede haber un
crecimiento del tamao tumoral).
Adenoma hipofisario secretor de
corticotropina (enfermedad de Cushing)
La irradiacin est indicada en caso de ci
ruga subtotal y/o persistencia de actividad
hipersecretora. El tratamiento con RT debe
ra considerarse despus de un fracaso de la
ciruga transesfenoidal, como una alternativa
mejor que el tratamiento mdico prolonga
do, la reintervencin o la adrenalectoma
bilateral72,73.
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis 207

TABLA 12-2 Acromegalia. Resultados (normalizacin de GH e IGF-I)

condiversas tcnicas de radioterapia
Seguimiento Remisin
Autores Ao n (meses) Dosis (Gy) (%) Tcnica
Biermasz etal. 7
2000 129 139 40 40/61 RTC*
Attanasio etal.61 2003 30 46 20 30 RC-GK
Milker-Zabel etal. 69
2004 20 59 52 80 RTEF
Colin etal.79 2005 31 48 50,4 29 RTEF
Voges etal. 67
2006 64 54,3 16,5 37,5 RC-AL
Minniti etal.89 2006 18 39 45-50 50 RTEF
Jallad etal. 57
2007 99 70 49,9 38 RTC**
Pollock etal. 60
2007 46 63 20 60 RC-GK
Losa etal.64 2008 83 69 21,5 60,2 RC-GK
Castinetti etal. 63
2009 82 49 25 17 RC-GK
Wang etal.47 2009 103 67,3 21,4 36,9 RC-GK
Swords etal. 68
2009 10 10 30 RC-GK***
Poon etal. 66
2010 40 73,8 20-35 69,2 RC-GK
Roug etal.71 2010 34 45 54 36 RTEF
Liu etal.65
2012 40 72 21 47,5 RC-GK
GH, hormona de crecimiento; IGF-I, factor de crecimiento similar a la insulina; RC-AL, radiociruga
conacelerador lineal; RC-GK, radiociruga con gamma knife; RTC, radioterapia convencional;
RTEF, radioterapia estereotxica fraccionada.
*40Gy con un fraccionamiento de 2-2,5Gy; remisin a los cinco y 10 aos.
**Seis pacientes se trataron con RTEF y cuatro con RC-AL.
***Todos los pacientes tenan RT previa.

Como criterio de remisin endocrinol Con RC, las posibilidades de control

gica tras la RT, se valora fundamentalmente bioqumico difieren de unas series a otras75.
la normalizacin de las concentraciones de Jagannathan etal.76, en un estudio de 90 pa
cortisol libre urinario y, menos frecuente cientes tratados con GK (dosis mediana de
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

mente, tambin la prueba de supresin con 25Gy) y con un seguimiento de 45 meses

dexametasona. No todos los AH se compor
tan igual, y en la enfermedad de Cushing
se obtienen respuestas muy elevadas con
un perodo de latencia menor que en otros
adenomas funcionantes.
La probabilidad de remisin con RT
convencional en dosis de 45-50,4Gy es del
70 al 80% a los dos o tres aos. El tiempo
de respuesta es ms rpido que en otros AH
funcionantes, con una mediana de 24 meses.
El riesgo de recidiva una vez obtenida la
curacin es anecdtico5,6,74.
(lmites de 12 a 132 meses), observan que
el 54% estaba en remisin (niveles normales
de cortisol libre urinario). De estos pacien
tes aparentemente curados, 10, el 20% tuvo
una recidiva precoz, con una mediana de 27
meses. En la serie de Castinetti etal.77, de 40
pacientes tratados en GK con una mediana
de seguimiento de 57,4 meses, el 42,5% es
taba en remisin. El tamao tumoral y la ad
ministracin de ketoconazol fueron factores
negativos para la curacin. Sheehan etal.78,
en una revisin de 96 pacientes, encontraron
208 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 12-3 Enfermedad de Cushing. Resultados (normalizacin del cortisol

libre urinario) con diversas tcnicas de radioterapia
Seguimiento Remisin
Autores Ao n (meses) Dosis (Gy) (%) Tcnica
Estrada etal. 5
1997 30 42 50 83/92 RTC*
Colin etal.79 2005 10 82 50,4 100 RTEF
Minnitti etal.6 2007 40 108 45-50 78/84 RTC*
Castinetti etal.77 2007 40 53,7 29,5 42,5 RC-GK
Jagannathan etal. 76
2007 90 45 23 54 RC-GK**
Wan etal.47 2009 68 67,3 23 27,9 RC-GK
Sheehan etal. 78
2013 96 48 22 70 RC-GK
RC-GK, radiociruga con gamma knife; RTC, radioterapia convencional; RTEF, radioterapia estereotxica
fraccionada.
*A los tres y cinco aos. Cortisol libre urinario normal y prueba de supresin con dexametasona.
**20% de recidivas.

que la probabilidad de remisin fue del 78%
a cinco aos, similar a la obtenida con RT
fraccionada5,6. En un anlisis que incluye
mltiples estudios con RC, solo nueve de
estos incluyeron como criterio de remisin
la normalizacin de las concentraciones de
cortisol libre urinario despus de suspender
previamente el tratamiento. Las dosis de
tratamiento varan entre 15 y 32Gy, y valo
rando solo aquellos con ms de 10 casos y
una mediana de seguimiento igual o mayor a
dos aos, la probabilidad de curacin oscil
entre el 17 y el 83%. No parece apreciarse
ninguna relacin con la dosis administra
da58. Brada etal.32, en una revisin crtica
de los resultados publicados con RC, con
cluyen que esta tcnica no demuestra una
mayor ni ms rpida respuesta que la RT
fraccionada (fig. 12-2).
Los resultados con RTEF son poco va
lorables por el escaso nmero de pacientes
referidos en la literatura. Colin etal.79 obser
van una remisin del 100%, pero solo son 10
pacientes. Con un seguimiento mnimo de 48
meses, no detectaron recidivas.
A pesar de que muchos de los trabajos
concluyen que la RC es un excelente trata
miento en los AH productores de corticotro
pina, los datos indican que la probabilidad
de remisin y el tiempo de respuesta son
similares a los obtenidos con RT fraccionada.
Sin embargo, el riesgo de recidiva es supe
rior. Probablemente, algunos de los fracasos
con RC se deban a que en la enfermedad de
Cushing en muchas ocasiones no hay una
definicin clara de tumor (tabla12-3). En
la figura12-2 se delimitan en TC y RM el
volumen en riesgo y la dosimetra con RTEF.
Son escasos los datos sobre el valor de la
irradiacin en el sndrome de Nelson. How
lett etal.80, con RT convencional, consiguen
una reduccin de las concentracionesde
corticotropina en el 93%. En la revisin
deSheenan etal. de 47 pacientes tratados
con RC, el control tumoral variaba entre el
82 y el 100%, pero los criterios de remisin
endocrinolgica eran inconsistentes78.
COMPLICACIONES
Las mayores crticas del tratamiento con
RT se basan en el riesgo de complicaciones
tardas, aunque la toxicidad grave es rara.
Alteraciones endocrinolgicas
Es una toxicidad frecuente de la irradiacin
en pacientes tratados por otros tumores no
hipofisarios, observando una relacin con
la edad y la dosis recibida81. En el caso de
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis
FIGURA 12-2 Volumen de irradiacin en enfermedad de Cushing sin evidencia de adenoma. Tratamiento con
radioterapia estereotxica fraccionada de 50,4Gy, empleando mltiples campos fijos con planificaciones de intensidad
modulada conformados con micromultilminas.
los AH, la ciruga previa puede crear unas
condiciones locales que incrementen el ries
go. Con RT convencional, del 30 al 60% de
los pacientes con funcin normal antes de la
irradiacin requieren algn tratamiento sus
titutivo2-5,82,83. Las causas son debidas a alte
raciones hipofisarias e hipotalmicas. Con las
tcnicas de RT estereotxica, el hipotlamo
habitualmente puede excluirse y recibir dosis
bajas. Tericamente esta poda ser una razn
para reducir el riesgo con las nuevas tcnicas
de RC o RTEF.
Los resultados con RC son muy variables
y, aunque en muchas referencias el riesgo
esmenor que con RT fraccionada, lo cierto es
que este se incrementa con el tiempo de evo
lucin y con ms de 10 aos puede alcanzar
hasta el 72%, como han observado en el Ins
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
tituto Karolinska84. La probabilidad oscila del
25 al 50% a los cinco y 10 aos en la mayora
de las series38,39,51,85. Park etal.22 analizan un
grupo tratado con GK a lo largo de 22 aos y
la probabilidad de requerir algn tratamiento
sustitutivo fue del 23 y del 47% a los cinco
y 10 aos, respectivamente. Xu etal.86 refie
ren 262 casos con resultados similares con
un riesgo de hipopituitarismo del 31,5% a
cinco aos. De todos los factores analizados,
la dosis marginal al tumor (inferior a 16Gy)
y la extensin supraselar fueron variables
predictoras. Son escasos los datos de RC con
209
AL. Vogues etal.67 analizan 175 pacientes y
el riesgo de dficit de algn eje fue del 13,2
y del 18,3% a tres y cinco aos, respectiva
mente, menor del observado en otras series,
posiblemente por seguimiento insuficiente.
Algunos autores encuentran relacin entre
las dosis que recibe el tallo hipofisario y/o la
hipfisis. Dosis superiores a 15Gy alteran el
eje de GH y TSH, mientras que la tolerancia
para la ACTH es de 18 Gy87.
Disponemos de menos datos con RTEF,
pero son similares a los referidos con RC.
Rienken etal.88, en 92 pacientes con una me
diana de seguimiento de 99 meses, encuentran
que presenta hipopituitarismo el 10,9% de los
pacientes. Collin etal.79, con un seguimiento
mnimo de 48 meses, observan que la proba
bilidad fue del 28,5 y 35% a cuatro y ocho
aos, respectivamente, siendo ms frecuente
en adenomas no funcionantes. Minniti el al.89
evalan 92 pacientes tratados con RTEF y el
22% presenta un nuevo dficit, incluyendo
el de GH, que fue el ms frecuente. El riesgo
fue mayor si previamente a la RT ya exista
alguna alteracin hormonal.
Cuando comparamos RC con RT frac
cionada, debemos hablar de probabilidad de
complicaciones a cinco, 10 o 15 aos. La
incidencia con RC vara claramente de unas
series a otras (4-66%), precisamente debido
a las diferencias en el tiempo de seguimiento.
210
Complicaciones neurolgicas
enlasque se incluyen los dficits
visuales
Las complicaciones neurolgicas en las
que se incluyen los dficits visuales son
infrecuentes. Las alteraciones visuales con
RT convencional oscilan entre el 0 y el 2%
cuando el fraccionamiento es de 1,8Gy y
la dosis total entre 45 a 50,4Gy. No se han
observado otras neuropatas5,32,33,41.
Con RC, las alteraciones visuales son
inferiores al 1% si la dosis recibida es inferior
a 8Gy, pero se incrementa sustancialmente
con dosis superiores a 10Gy. Aunque la to
lerancia de otros pares craneales es mayor, se
han descrito paresias de los pares craneales
III y VI posiblemente relacionadas con dosis
muy elevadas en el seno cavernoso o porque
se realiza ms de un tratamiento90. Jahanna
tan etal.76 encuentran que, de 90 pacientes
tratados con GK por enfermedad de Cushing,
cinco de ellos presentaron parlisis de los
pares III y VI. Cifarelli etal.91 observan que,
con una serie muy extensa de 217 pacientes,
nueve (4%) presentan alteraciones visuales
por neuropatas de los pares II, III, IV y VI.
Los factores predisponentes fueron RC o RT
anterior y un mayor nmero de isocentros.
El riesgo con RTEF es similar. Kim
etal.92, de la Universidad de Vancouver (Ca
nad), en una serie de 76 pacientes tratados
con RTEF, con un seguimiento mnimo de
cinco aos, no observan ningn caso de neu
ropata. Minitti etal.89 refieren un paciente
que desarrolla una cuadrantanopsia y nin
guna afectacin de pares craneales. Schalin-
Jantti etal.93, de la Universidad de Helsinki,
no refieren tampoco alteraciones visuales.
No se ha demostrado, en adultos, que se
produzcan cambios de la funcin neurocog
nitiva por causa directa de la irradiacin. Se
ha encontrado relacin con el propio tumor,
la ciruga y/o los cambios endocrinolgicos
por hipo- o hipersecrecin32,94.
Accidentes cerebrovasculares
Erfurth etal.95, en una serie de 342 pacientes
tratados con ciruga y RT, observan que 31
fallecen de accidente cerebrovascular agudo y
Actualizacin en Neuroendocrinologa
no encuentran ningn parmetro relacionado
con las caractersticas de la RT (dosis fraccin/
total, volumen, tcnica), pero s es significativa
una larga historia de hipopituitarismo, sobre
todo en mujeres, incluso antes de la ciruga.
En la Universidad de Groningen (Holanda)
analizan 462 casos con AH, de los cuales 236
reciben RT y el resto ciruga exclusivamente,
y observan una incidencia superior de acciden
tes vasculares respecto a la poblacin general,
pero no asociados a RT postoperatoria, cuya
probabilidad fue similar al grupo de ciruga.
El factor de riesgo fue enfermedad previa
coronaria o de arterias perifricas96.
Con RC se han descrito algunos casos
aislados de alteraciones vasculares con infar
tos relacionados con la dosis recibida en la
cartida interna. Algunos autores han reco
mendado que la dosis prescrita est limitada a
menos del 50% del dimetro del vaso dentro
del seno cavernoso97.
Radionecrosis
Es infrecuente con tratamientos convenciona
les, entre el 0 y el 3%32. Con RC es inferior
al 1%, y se incrementa si se ha recibido RT
previa. No se ha descrito hasta el momento
con RTEF79,88,89,92,93.
Tumores radioinducidos
El riesgo relativo acumulativo de segundos
tumores, sobre todo meningiomas y as
trocitomas, es del 2% a los 10 aos y del
2,4% a los 20 aos, y puede incrementarse
entre los 20 y 30 aos despus de RT 98,99.
La posibilidad de inducir sarcomas tambin
es relevante100. Con RC ya han aparecido
algunos casos aislados101,102. Con RTEF no
se han observado, pero se requiere un tiempo
de evolucin ms prolongado.
CONTROL Y SEGUIMIENTO
Es fundamental realizar un control de estos
pacientes durante toda su vida. Esto se debe
a dos razones: a) que las recidivas, si existen,
suelen ser tardas, y b) que son lesiones de
crecimiento lento y las complicaciones se
incrementan con el tiempo y deben ser de
tectadas para su tratamiento.
 Captulo | 12 Papel actual de la radioterapia enlosadenomas de hipfisis
Para valorar la respuesta a la irradia
cin en AH funcionantes es importante
que el endocrinlogo valore la suspensin
de la medicacin antes de la obtencin de
los estudios hormonales. Es relativamente
frecuente que pacientes con normalizacin
de los parmetros analticos continen con
tratamiento mdico, lo que impide conocer
el tiempo real de respuesta. Si es preciso, se
vuelven a instaurar despus de conocer los
resultados si no se ha obtenido la remisin.
La realizacin de RM es adecuada cada
seis meses durante los primeros aos, y des
pus anualmente. Si no se evidencian cam
bios, pueden ir distancindose despus de
cinco o 10 aos, dependiendo de cada caso.
CONCLUSIONES
La RT es un tratamiento eficaz en AH fun
cionantes y no secretores. El control del
crecimiento tumoral es superior al 90%,
independientemente de la tcnica. La pro
babilidad de remisin endocrinolgica vara
segn el tipo de adenoma. La mayor y ms
rpida respuesta se obtiene en la enferme
dad de Cushing con resultados similares,
independientemente de la tcnica, aunque
con una probabilidad de recidiva mayor con
RC. La normalizacin de GH e IGF-I puede
alcanzar del 60 al 70% de los casos a cinco
o 10 aos. El perodo de latencia con RC
parece menor que con RT fraccionada, pero
los datos no son comparables, porque la
seleccin de pacientes es diferente. En pro
lactinomas, los resultados son muy dispares
y las respuestas tardas. Las complicaciones
endocrinolgicas son las ms frecuentes,
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
la exclusin del hipotlamo en el volumen
de irradiacin con las nuevas tcnicas pue
dereducir la incidencia. Como el riesgo de
hipopituitarismo se incrementa con el tiem
po, es necesario disponer de seguimientos
muy prolongados para valorar con rigor si
la probabilidad es menor.
Aunque la mayora de los fracasos son
inherentes a la propia respuesta individual
de cada paciente y de cada tipo de AH, la
eleccin individualizada de la tcnica ms
adecuada puede reducir el riesgo de fracaso.
211
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La prolactina ms all de la lactancia
y la galactopoyesis: efectos sobre
la inmunidad, la regulacin
hidroelectroltica, el metabolismo
y la conducta alimentaria
Irene Halperin Rabinovich
INTRODUCCIN
La prolactina (PRL) es una hormona exten-
samente estudiada en fisiologa y patologa
humana; es un polipptido producido princi-
palmente por las clulas lactotropas de la ade-
nohipfisis, con un ritmo circadiano que pre-
senta mxima secrecin durante el sueo. Se
produce tambin en otros tejidos, donde po-
dra tener acciones paracrinas (cuadro13-1).
La forma molecular ms abundante en huma-
nos es la de 199 aminocidos y 23 kDa; sin
embargo, existen otras formas moleculares.
Por una parte, existe un fragmento ms pe-
queo, de 16 kDa, originado por la accin
de una proteasa, con menos afinidad por
el receptor clsico de PRL, pero con otros
efectos sobre clulas endoteliales ejercidas
a travs de un receptor especfico; por otra
parte, la PRL puede glucosilarse, fosforilarse,
formar dmeros, polmeros y agregados con
otras molculas, como, por ejemplo, inmu-
noglobulinas. Todas estas formas de mayor
peso molecular, denominadas en conjunto
macroprolactina, poseen menor actividad
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 13
biolgica y posiblemente participan en me-
canismos de almacenamiento y regulacin de
la biodisponibilidad de la PRL1,2.
La PRL pertenece, junto con la hormona
de crecimiento (GH), el lactgeno placenta-
rio y tambin la somatolactina (presente en
los peces), a una familia de hormonas poli-
peptdicas con estructura terciaria anloga3.
Se han identificado receptores de prolactina
(r-PRL) en mltiples tejidos, y se han des-
crito ms de 300 acciones diferenciadas de
la PRL, muchas de ellas vinculadas a la re-
produccin, pero muchas otras relacionadas
con equilibrio hidroelectroltico, crecimiento
y diferenciacin, metabolismo e inmunidad.
Los r-PRL son especficos de la transmem-
brana y de la superfamilia de los receptores
de citocinas. Presentan un dominio extrace-
lular especfico de ligando, uno transmem-
brana, y otro citoplasmtico, cuya secuencia
de aminocidos y tamao define diversas iso-
formas. Su activacin requiere su homodime-
rizacin, inducida por el ligando. La porcin
citoplasmtica determina la activacin de
la va principal de sealizacin intracelular,
215
216
Cuadro 13-1 Sitios de produccin
de prolactina segn los tipos
de acciones
Acciones endocrinas
Clulas lactotropas hipofisarias
Acciones autocrinas/paracrinas
Hipotlamo
Decidua
Mama
Prstata
Piel
Tejido adiposo
Timo
Linfocitos T
la cascada Jak2-Stat. Tras su fosforilacin,
las protenas Stat se translocan al ncleo y
se unen a elementos promotores especficos
de genes regulados por la PRL. La va Ras/
Raf/MAP cinasa tambin resulta activada por
la PRL, lo que puede mediar en sus efectos
proliferativos4,5.
Desde un punto de vista evolutivo, la
PRL est presente en etapas tempranas, mu-
cho antes de la aparicin de los mamferos,
en esos vertebrados homeotermos dotados de
glndulas mamarias productoras de leche con
la que alimentan a las cras. Las funciones
desarrolladas a lo largo de la evolucin son
muy verstiles, desde la regulacin de la os-
molalidad y la adaptacin del paso del agua
salada al agua dulce en peces, la regulacin
de la metamorfosis en anfibios, el crecimien-
to y desarrollo visceral en reptiles y pjaros,
o la induccin de conductas de incubacin de
huevos y alimentacin de cras en las aves,
hasta llegar a la galactopoyesis y lactancia
en los mamferos, en los que conserva, de
todos modos, muchas de sus funciones ms
arcaicas5,6.
En fisiologa humana, nuestros conoci-
mientos se han centrado en los efectos de
la PRL sobre la mama (efecto trfico, es-
timulacin y mantenimiento de la secrecin
lctea), con inhibicin simultnea de la
funcin gonadal, evidentes durante la ges-
tacin y la lactancia; tambin se le atribuyen
efectos sobre la conducta maternal y el vn-
culo maternofilial7. En la hiperprolactinemia
Actualizacin en Neuroendocrinologa
patolgica se describen los mismos efectos
(galactorrea, hipogonadismo), aunque des-
vinculados de la lactancia, y tanto en hom-
bres como en mujeres8. Existen escasas evi-
dencias de otras acciones de la PRL que estn
exacerbadas, por ejemplo, en pacientes con
prolactinoma. En cuanto al dficit de PRL, si
se produce en el posparto, provoca agalactia,
pero otras consecuencias potenciales estn
poco estudiadas, si bien podran afectar a la
funcin gonadal y la fertilidad.
El objetivo de esta revisin es presentar
de forma resumida las evidencias actuales
sobre acciones de la PRL ms all de la ga-
lactopoyesis. Nos centraremos en sus accio-
nes sobre la inmunidad, la osmorregulacin,
el metabolismo y el control de la conducta
alimentaria, si bien el repertorio de acciones
de la PRL no se agota con estas funciones y
abarca tambin campos tan fundamentales
como la regulacin del ciclo celular y la tu-
morognesis, que no trataremos en la presen-
te revisin.
PROLACTINA E INMUNIDAD
Fisiolgicamente existe una intensa interre-
lacin entre la PRL y el sistema inmunitario.
Numerosos mediadores inflamatorios de la
respuesta inmune participan en la regulacin
de la secrecin hipofisaria de PRL, que es
estimulada por las interleucinas 1, 2 y 6, e
inhibida por el interfern g y la endotelina 3
en diferentes modelos tanto in vivo como
in vitro 1. Por otra parte, los r-PRL estn
presentes en mltiples componentes del sis-
tema inmune; pertenecen a la superfamilia de
los receptores de citocinas, y dentro de este
conjunto, al tipo 1, que incluye receptores de
diversas interleucinas, factores estimuladores
de granulocitos y macrfagos, eritropoyetina,
trombopoyetina y leptina4. Se expresan en
monocitos, macrfagos, linfocitos T y B,
clulas NK (natural killers), granulocitos y
en las clulas epiteliales del timo, donde se
ha objetivado, al igual que en los linfocitos T,
produccin local de PRL9.
Se ha demostrado en numerosos mo-
delos experimentales el efecto modulador
de la PRL sobre la maduracin del sistema
inmune y sobre mecanismos de inmunidad
 Captulo | 13 La prolactina ms all de la lactancia y la galactopoyesis
humoral y celular, as como sobre la regu-
lacin de la apoptosis y del ciclo celular. En
trminos generales, estimula los mecanismos
de inmunidad y promueve las reacciones de
autoinmunidad. En este sentido, interfiere
con la induccin de tolerancia en linfocitos B,
aumenta la respuesta proliferativa frente a
antgenos y mitgenos, e incrementa la pro-
duccin de inmunoglobulinas, citocinas y
autoanticuerpos9,10. Las acciones descritas
pueden ser diferentes, e incluso opuestas, pa-
ra concentraciones normales o elevadas de la
hormona. Por este motivo, y dado el contexto
clnico de mayor prevalencia de fenmenos
autoinmunitarios en mujeres, y la compleja
interrelacin entre estos fenmenos con el
embarazo y el puerperio, se ha estudiado la
posible relacin entre hiperprolactinemia
y diversas enfermedades autoinmunitarias
humanas, tanto sistmicas como organoes-
pecficas.
Es sabido que muchos procesos auto
inmunitarios mejoran, o incluso remiten,
durante el embarazo11,12. Si bien este hecho
podra atribuirse a la hiperprolactinemia fi-
siolgica, existen otros muchos cambios hor-
monales que podran estar involucrados. Por
otra parte, es contradictorio que los mismos
procesos suelan recidivar en el puerperio,
aun en presencia de PRL elevada, si bien con
concentraciones ms bajas que durante el em-
barazo. Por ltimo, tambin se ha investigado
el efecto del tratamiento establecido de la
hiperprolactinemia, los agonistas dopami-
nrgicos, sobre la actividad de enfermedades
autoinmunitarias11.
La enfermedad autoinmunitaria ms estu-
diada en relacin con la PRL es el lupus erite-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
matoso sistmico (LES), que afecta de forma
predominante a mujeres en edad reproductiva
(relacin mujeres a varones de 9:1). En el
LES se ha demostrado hiperprolactinemia
moderada en el 15 al 23% de los individuos
afectados de ambos sexos. Esta elevacin se
produce a expensas de la molcula de 23 kDa.
En cambio, las concentraciones de macro-
prolactina muestran una relacin inversa con
la actividad de la enfermedad3. En el lquido
cefalorraqudeo de pacientes con afectacin
del sistema nervioso central por LES, se ha
observado elevacin tanto de la PRL como de
217
la interleucina 6, y se ha postulado su utilidad
como marcador13-17. Adems, existen eviden-
cias sobre el efecto teraputico positivo de la
bromocriptina, agonista de receptores D2 de
dopamina, sobre la actividad del LES y la
mejora de algunos de sus marcadores (como
anticuerpos anti-ADNds sricos) en modelos
animales y en estudios clnicos18, incluido un
grupo de pacientes gestantes19. Si bien hay
datos discordantes y controvertidos, es una
lnea de investigacin abierta y prometedora
del vnculo entre la PRL y la autoinmunidad.
La miocardiopata dilatada periparto es
otro proceso con hallazgos de gran inters.
Se trata de una cardiopata potencialmente
mortal, que se desarrolla en mujeres sin
afectacin cardaca previa, entre la etapa
final del embarazo y los primeros meses del
puerperio, cuando las concentraciones de
PRL son muy elevadas. Se ha sugerido que
en su patogenia tiene un papel preponderante
el aumento del estrs oxidativo presente en
la etapa peri/posparto, que desencadena la
fragmentacin proteoltica de la molcula
de PRL con produccin del fragmento de
16 kDa, con accin antiangiognica, proapopt-
tica y proinflamatoria potentes20. Esta posible
patogenia se ve reforzada por la observacin
de que la inhibicin de la secrecin de PRL
por la bromocriptina no solo previene el
desarrollo de la enfermedad en un modelo
animal, sino que mejora la recuperacin de
las pacientes afectas en estudios clnicos
preliminares, pendientes de confirmacin
y profundizacin en ensayos clnicos ms
extensos21,22.
Se ha estudiado el papel potencial de la
PRL en muchas otras enfermedades autoin-
munitarias. En algunas, como la esclerosis
sistmica23 o la celiaqua24, se ha encontrado
asociacin entre concentraciones de PRL y
diversos marcadores de actividad dela en-
fermedad. Respecto a la enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, se ha observado asociacin
entre tiroiditis autoinmunitaria e hiperprolac-
tinemia, pero nicamente en el contexto del
hipotiroidismo no tratado, por lo que podra
consistir en un fenmeno secundario a la
elevacin de la tirotropina. Por ltimo, en
enfermedades como la artritis reumatoide, la
uvetis o la esclerosis mltiple, los hallazgos
218
han sido poco concluyentes o claramente
negativos9.
La dificultad para postular un modelo ge-
neral de interaccin entre la PRL y la autoin-
munidad podra deberse a la participacin
tanto de la hormona circulante como la de
produccin local, y de sus mltiples inter
acciones con clulas inmunocompetentes,
con diversas citocinas y otros factores. La
PRL podra estimular mecanismos inmunes
a concentraciones bajas, y por otra parte
inhibirlos a concentraciones elevadas (como
las que alcanza durante el embarazo). Por
ltimo, las controversias que surgen en la
interpretacin de resultados contradictorios
en diversos modelos podran reflejar un papel
facilitador de la PRL en la iniciacin de re-
acciones inmunes, pero no en la regulacin
o mantenimiento de situaciones clnicas
plenamente establecidas9,10.
REGULACIN
HIDROELECTROLTICA Y
DE LA PRESIN ARTERIAL,
Y SISTEMA CARDIOVASCULAR
En numerosos estudios en roedores se ha
documentado el papel de la PRL en la regu-
lacin electroltica, a travs de la reduccin
de la excrecin renal de Na+ y K+ y la estimu-
lacin de la actividad de la Na+-K+ ATPasa
renal. Tambin acta en la regulacin de la
absorcin intestinal de agua y electrlitos,
y aumenta la excrecin de Na+ y Cl en el
sudor25.
En humanos, la PRL presente en el lqui-
do amnitico es producida localmente por la
placenta; las concentraciones bajas de PRL
amnitica, o bien defectos en los r-PRL, se
han asociado con el desarrollo de polihidram-
nios1,4. Este sndrome, debido al defecto en la
produccin o accin de la PRL, es, junto con
la agalactia, la nica consecuencia clnica
descrita del dficit de PRL.
Se han descrito acciones vasoconstric-
toras de PRL26,27, que seran el sustrato de
su papel en la patogenia de la hipertensin
arterial esencial y en la desarrollada en el
curso del embarazo. Adems de mltiples
evidencias experimentales, tambin existen
Actualizacin en Neuroendocrinologa
datos procedentes de estudios clnicos. Los
pacientes hipertensos esenciales presentan
concentraciones de PRL superiores a las de
los controles28. Por otra parte, la bromocripti-
na reduce la presin arterial29. Existe contro
versia respecto a la asociacin entre concen-
traciones de PRL e hipertensin arterial del
embarazo30; sin embargo, se considera que
la elevacin de la PRL urinaria es un pre-
dictor fiable del desarrollo y la gravedad de
la preeclampsia31. En cuanto al desarrollo de
hipertensin arterial y de arteriosclerosis en
mujeres en etapa posmenopusica temprana,
se han publicado datos preliminares respecto
al posible papel de la PRL32.
En modelos experimentales, la PRL pro-
duce cambios significativos en la frecuencia
cardaca; sin embargo, no se ha documen-
tado que en pacientes con hiperprolactine-
mia, incluso muy elevada, exista tendencia
al desarrollo de arritmias8. Respecto a la
insuficiencia cardaca, hay controversia res-
pecto a su asociacin con concentraciones
elevadas de PRL, y al posible valor prons-
tico de la hiperprolactinemia33,34. Dado que a
nivel sistmico las elevaciones de PRL en el
curso de episodios agudos pueden ser, junto
con otros factores, un marcador de estrs, su
interpretacin debe ser cautelosa.
Teniendo en cuenta que, como comenta-
remos ms adelante, la hiperprolactinemia se
asocia a la resistencia a la insulina, se pos-
tula su papel en la disfuncin endotelial y
los estados proinflamatorios de bajo grado,
posibles determinantes en el proceso de
aterosclerosis. A travs de estos mecanis-
mos, la hiperprolactinemia podra ser un
factor predisponente de aterosclerosis y, por
tanto, un factor de riesgo de morbilidad y
mortalidad cardiovasculares35. Por otra parte,
se han detectado r-PRL en placas ateroscle-
rticas de arterias coronarias humanas. Su
presencia sugiere un posible papel de PRL
mediante acciones que podran ser autocrinas
o paracrinas. Sin embargo, no se ha podido
demostrar que la PRL tenga valor predictor
de desarrollo de enfermedad coronaria en
humanos36.
Por ltimo, ya se ha comentado el posible
papel patognico de PRL de 16 kDa en la
miocardiopata dilatada periparto.
 Captulo | 13 La prolactina ms all de la lactancia y la galactopoyesis
SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y
REGULACIN DE LA INGESTA
Y DEL PESO CORPORAL
A pesar de que la hiperprolactinemia es una
alteracin muy prevalente, existe escasa
informacin sobre su repercusin en el me-
tabolismo y la composicin corporal. Se ha
descrito la asociacin de hiperprolactinemia
con alteracin de la tolerancia a la glucosa
ycon hiperinsulinismo, y se ha postulado
una posible relacin causal entre hiperprolac-
tinemia y dichas alteraciones metablicas37.
Estos hallazgos se ver reforzados por las
recientes evidencias de una accin terapu-
tica beneficiosa del agonista dopaminrgico
bromocriptina en la diabetes mellitus tipo 2.
Existen datos que sealan una reduccin
significativa de HbA1c, triglicridos y ci-
dos grasos libres en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 tratados con bromocriptina,
sin tendencia a la hipoglucemia, con neu-
tralidad respecto al peso y buen perfil de
seguridad38. Se postula que la bromocriptina
ejerce su accin exclusivamente a nivel cen-
tral, a travs de la normalizacin del tono
dopaminrgico hipotalmico, cuya relacin
con la resistencia a la insulina est bien es-
tablecida39. La concentracin srica de PRL
es un marcador perifrico del tono dopa-
minrgico, y puede ser til para identificar
sujetos que potencialmente se beneficien
de este enfoque teraputico. Sin embargo,
quedan muchos aspectos por aclarar, ya que
la asociacin entre PRL, sensibilidad a la
insulina y glucemia podra depender de la
edad. Datos recientemente publicados, sobre
un estudio muy numeroso (1.121 mujeres
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
y 562 hombres), observan que, tal como se
saba, las concentraciones de PRL declinan
con la edad, son ms bajas en varones y
presentan una correlacin negativa con el
ndice de masa corporal independientemente
de la edad y del sexo. Sin embargo, en con-
tradiccin con hallazgos previos, observan
que concentraciones ms elevadas de PRL
se asocian con concentraciones ms bajas
de glucosa, HbA1c y mayor sensibilidad a la
insulina. Es interesante que estas asociacio-
nes se invierten en la poblacin joven, en la
que s se observa una relacin inversa entre
219
PRL y sensibilidad a la insulina40. Estos re-
sultados controvertidos indican la necesidad
de profundizar en la investigacin del papel
del hipotlamo en el control metablico y,
concretamente, en la resistencia a la insulina.
Respecto al papel de la PRL en el con-
trol del peso, el ndice de masa corporal y
la ingesta, un primer aspecto interesante es
la comprobacin, en un estudio reciente, de
que, en adultos sanos, la secrecin de PRL
est condicionada conjuntamente por el
sexo, la edad y el ndice de masa corporal,
que deben ser tenidos en cuenta al plantear
estudios de esta hormona41. El mismo gru-
po ha publicado tambin una investigacin
interesante referente a la relacin, previa-
mente comprobada en modelos animales,
entre el ritmo circadiano de secrecin de PRL
y cortisol, y el control del almacenamiento
de depsitos adiposos42. En humanos se ha
observado que el ndice de masa corporal
muestra correlacin positiva con el tiempo
entre acrofases de PRL y cortisol. Estos ha-
llazgos, an preliminares, sugieren que esta
relacin temporal puede ser un determinante
en el control del metabolismo lipdico y la
regulacin de los depsitos adiposos. Se ha
especulado que, de confirmarse, sera una
va teraputica que habra que explorar en la
conducta ante pacientes obesos.
En la regulacin de la ingesta existen
diferencias entre sexos con participacin, a
diversos niveles, de andrgenos, estrgenos y
PRL43. Estos mecanismos, estudiados funda-
mentalmente en roedores, podran participar
en la gnesis de alteraciones de la conducta
alimentaria en humanos conducentes a la
obesidad, la anorexia y la bulimia. Un ejem-
plo muy estudiado es la hiperfagia de la
lactancia44, que incluye tanto aumento del
volumen de cada ingesta como de su frecuen-
cia. En modelos animales se ha comprobado
que estos mecanismos son independientes
de la funcin ovrica; tampoco se deben
a la reduccin de insulina y leptina que se
observan durante la lactancia, ya que se ha
comprobado que el patrn de ingesta persiste
cuando se recuperan las concentraciones de
leptina e insulina. Se ha postulado que esta
hiperfagia podra depender de un aumento
de concentraciones del neuropptido Y en el
220
hipotlamo dorsomedial, a consecuencia de
su estimulacin por la hiperprolactinemia.
El sndrome de ovario poliqustico a me-
nudo se asocia a obesidad, hiperinsulinismo
y sndrome metablico, si bien estas altera-
ciones no forman parte de los criterios diag-
nsticos de esta entidad. Existen numerosas
investigaciones destinadas a caracterizar los
diferentes fenotipos de ovario poliqustico, ya
sea con o sin componentes de obesidad y sn-
drome metablico. Dado que, por otra parte,
se ha relacionado la hiperprolactinemia con la
resistencia a la insulina, y que en numerosos
estudios clnicos se describe la hiperprolacti-
nemia en el sndrome de ovario poliqustico,
se ha postulado que la PRL podra jugar un
papel en la gnesis del hiperinsulinismo y la
resistencia a la insulina en este contexto. Sin
embargo, no existen evidencias claras al res-
pecto. Un trabajo reciente45 describe un grupo
muy bien caracterizado de sndrome de ova-
rio poliqustico, con o sin obesidad asociada,
y estudia mltiples variables hormonales y
metablicas en relacin con el ndice de masa
corporal; encuentra que el perfil hormonal
(incluida la PRL) fue similar en las pacientes
con ndice de masa corporal normal (42%) y
en las que presentaban peso elevado (sobre-
peso y obesidad). Adems, en ambos grupos,
la PRL fue normal. En cambio, el grupo con
ndice de masa corporal elevado se dife-
renciaba por mayor prevalencia de historia
familiar de diabetes mellitus, sobrecarga de
glucosa patolgica, perfil lipdico alterado y
patrn de resistencia a la insulina. Con las
actuales evidencias, la hiperprolactinemia y
el ovario poliqustico deben considerarse dos
entidades diferentes, por lo que el hallazgo de
una PRL elevada en una paciente con sndro-
me de ovario poliqustico obliga a plantear el
estudio diagnstico de su etiologa46.
CONCLUSIONES
El estudio de las acciones de la PRL ms
all de la reproduccin y la lactancia abre un
campo de conocimiento de alcances todava
desconocidos. Adems de una mejor com-
prensin de la fisiologa y fisiopatologa de
muchos procesos, puede plantearse la utilidad
teraputica de modular las concentraciones
Actualizacin en Neuroendocrinologa
de PRL. Se ha comentado el papel de fr-
macos ya conocidos, como los agonistas
dopaminrgicos, que se han comenzado a
emplear en el campo de la diabetes mellitus
o en la patologa vascular. Existe otra lnea
de actuacin, an en desarrollo, representa-
da por los antagonistas del r-PRL, tanto los
anlogos de PRL asociados a menor unin o
activacin del receptor47, como los anticuer-
pos anti r-PRL48, que pueden tener un papel
modulador de las diversas funciones en las
que est implicada la hormona en relacin,
por ejemplo, con la angiognesis y la progre-
sin de tumores. Por otra parte, se est inves-
tigando la accin antiangiognica de la PRL
de 16 kDa y su posible papel teraputico49. Es
indudable que en los prximos aos, cuando
hablemos de PRL, dejaremos de pensar ex-
clusivamente en lactancia, galactopoyesis y
prolactinomas.
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Gentica de la neoplasia
endocrina mltiple
Mercedes Robledo Batanero
INTRODUCCIN
Las neoplasias endocrinas mltiples cons-
tituyen un grupo de procesos de origen
gentico y transmisin autosmica domi-
nante, caracterizadas por la aparicin en un
mismo paciente de tumores en dos o ms
glndulas endocrinas. Trataremos en este
captulo las neoplasias endocrinas mltiples
tipo 1, 2 y 4, la neurofibromatosis tipo 1,
la enfermedad de von Hippel-Lindau, el
complejo de Carney y la esclerosis tuberosa,
as como el sndrome de feocromocitoma/
paraganglioma familiar.
SNDROME DE WERMER
O NEOPLASIA ENDOCRINA
MLTIPLE TIPO 1 (OMIM #131100)
La neoplasia endocrina mltiple tipo 1
(NEM1) es un sndrome tumoral hereditario
raro (1:30.000 personas) asociado al desa-
rrollo de neoplasias de paratiroides, tumores
endocrinos enteropancreticos y adenomas
hipofisarios1. Adems, los pacientes pueden
presentar manifestaciones cutneas, como
angiofibromas o colagenomas, y otras ma-
nifestaciones neoplsicas, como tumores
carcinoides, tumores tiroideos derivados de
clula folicular, tumores adrenocorticales,
lipomas y feocromocitomas (tabla14-1).
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 14
Gentica
La NEM1 sigue un patrn de herencia auto-
smico dominante, con expresividad clnica
variable y penetrancia superior al 95% du-
rante la quinta dcada de la vida. En 1996,
dos grupos independientes identificaron el
gen MEN1 (localizado en 11q13) como res-
ponsable de la NEM12,3. MEN1 acta como
un gen supresor de tumores, de modo que es
necesaria la inactivacin de los dos alelos
para que se desarrolle un tumor en el tejido
diana. La mayor parte de los pacientes he-
redan un alelo mutado del progenitor afecto
y un alelo normal del progenitor sano. De
acuerdo con la hiptesis de Knudson, solo
desarrollarn tumores las clulas de rganos
diana susceptibles en las que el alelo normal
adquiera una mutacin del gen MEN1.
MEN1 codifica la protena menina, de
67-kD, expresada normalmente en el ncleo,
pero que tambin se detecta en el citoplasma
y alrededor de los telmeros. La menina
funciona como adaptador en interacciones
con hasta 25 partners proteicos4. Entre sus
funciones destaca su papel en la regulacin
de la proliferacin celular, la transcrip-
cin gnica, la reparacin del ADN y el
control del ciclo celular5-11. El hecho de ser
una protena importante en rutas tan esencia-
les como las mencionadas, que no participe
en procesos de secrecin de hormonas y que se
223
224 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 14-1 Caractersticas clnicas asociadas a la neoplasia endocrina

mltiple tipo 1
Sndrome NEM1 Caractersticas clnicas Porcentaje de pacientes
Manifestaciones HPT primario 95-97%
principales Tumores enteropancreticos 40-70%
Gastrinoma
Insulinoma
Ppoma o no funcionante
Glucagonoma
VIPoma
Somatostatinoma
Adenomas hipofisarios 15-40%
Prolactinoma
Tumor productor de GH
No funcionante
Tumor productor de ACTH
Tumor productor de TSH
Otras manifestaciones Carcinoide 1-5%
Lipomas 30%
Angiofibromas faciales 85%
Colagenomas 70%
Tumores tiroideos (clula folicular) 5%
Feocromocitomas <1%
Ependimoma <1%
ACTH, hormona adrenocorticotropa; GH, hormona de crecimiento; HPT, hiperparatiroidismo;
NEM1, neoplasia endocrina mltiple tipo 1; Ppoma, tumor productor de polipptido pancretico;
TSH, tirotropina; VIPoma, tumor pancretico productor de pptido intestinal vasoactivo.
HPT primario. Difiere del HPT primario por adenoma espordico por la edad de aparicin (en la tercera
dcada de la vida en lugar de en la sexta) y por no existir diferencia de incidencia por sexos (el adenoma
espordico es tres veces ms frecuente en las mujeres); otra diferencia importante, sobre todo de cara al
tratamiento, es que el aumento de tamao y funcin afecta a todas las glndulas paratiroides.
Tumores neuroendocrinos enteropancreticos. El gastrinoma es el ms frecuente (hasta un 40%) y
responsable de los sntomas ms graves, asociados a la hipersecrecin de gastrina. Los gastrinomas
asociados a NEM1 aparecen ms precozmente y tienen mayor frecuencia de malignidad y de
multifocalidad que los espordicos. Un 10% de los casos de NEM1 desarrolla insulinoma.
Adenomas hipofisarios. El ms frecuente es el prolactinoma, seguido por los no funcionantes, secretores de
GH (puros o mixtos con prolactina), de ACTH y de TSH; los gonadotropinomas son muy raros.
Tumor carcinoide. Hasta en un 5% de los pacientes con NEM1. Suele aparecer en estructuras procedentes
del intestino primitivo proximal (timo, bronquios, estmago), a diferencia de los espordicos, que se
originan en el intestino medio o distal. Existen diferencias en su localizacin en funcin del sexo; as, en los
varones predominan los tmicos, que son malignos con gran frecuencia (el 70% de casos), mientras que en
las mujeres son ms frecuentes los bronquiales, con menor malignidad (20%).
Otros tumores. Feocromocitomas en un 1% de pacientes con NEM1. La asociacin con carcinoma folicular
de tiroides puede deberse a su alta prevalencia en la poblacin general. Entre los tumores no endocrinos
destacan por su frecuencia los cutneos, sobre todo los angiofibromas faciales mltiples, los colagenomas
y los lipomas.
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple
exprese de forma ubicua hace difcil com-
prender la especificidad de los tejidos donde
se desarrollan los tumores en el seno de un
sndrome NEM1.
Diagnstico gentico
Un paciente con NEM1 tpica es el que al
menos ha sido diagnosticado de dos de los
tres tumores principales del sndrome (pa-
ratiroides, pancreticos o hipofisarios), y es-
taremos ante un caso familiar si adems se
confirma que hay un familiar de primer grado
diagnosticado de al menos de uno de los tres
tumores. En estos casos, cabe esperar que
alrededor del 85 al 90% de estos pacientes
se deban a mutaciones germinales en el gen.
A este respecto, cabe destacar que la tasa de
mutacin de novo es del 10% para NEM1 en
general, y del 25% para pacientes NEM1 con
Zollinger-Ellison.
Desde la identificacin del gen, se han
descrito ms de 1.400 mutaciones diferen-
tes en el mismo, tanto germinales como
somticas, distribuidas a lo largo de toda su
secuencia12. La gran mayora son mutaciones
inactivadoras, que afectan a sitios consenso
de splicing, deleciones o inserciones que alte-
ran el marco de lectura, y cambios puntuales
que generan seales de parada. A estas habra
que aadir grandes reordenamientos, presen-
tes en un 1-5% de pacientes NEM1 tpicos,
y, por ltimo, cambios de aminocido, que
representan el 20% de las mutaciones des-
critas. La ausencia de puntos calientes obliga
a plantear el estudio completo en cada nuevo
paciente, que debe incluir la secuenciacin
completa del gen, y el estudio de grandes
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
deleciones en aquellas familias bien seleccio-
nadas que resulten negativas para el cribado
por secuenciacin.
Una vez detectada una alteracin de
la secuencia, es crucial diferenciar entre:
a) mutaciones con efecto claramente patog-
nico, y b) alteraciones genticas que generen
fundamentalmente cambios sinnimos o de
aminocido no descritos, cuyo efecto sobre
la funcin de la protena no est demostrado.
Si estamos ante este ltimo caso, la muta-
cin debera ser clasificada como variante
de significado desconocido. Hasta que se
225
demuestre que una de estas variantes es la
responsable de la enfermedad desarrollada
por un paciente, no se debera ofrecer el estu-
dio gentico presintomtico a los familiares12.
En el caso de MEN1, que es un gen implica-
do en procesos biolgicos cruciales para la
clula y muy conservado filogenticamente,
se puede utilizar el grado de conservacin
del aminocido afectado como herramienta
para evaluar el posible carcter patognico
de una mutacin no descrita. A ello habra
que aadir el estudio de la presencia de la
variante en individuos sanos no relacionados
pertenecientes a la misma poblacin de la que
procede el paciente a estudio, el estudio de
prdida de heterocigosidad en caso de tener
acceso a una muestra tumoral del paciente, y
el estudio de segregacin con la enfermedad
en la familia.
La importancia de la inactivacin de
MEN1 en el desarrollo de tumorognesis
se ve reforzada por el hecho de que una
proporcin variable de las contrapartidas es-
pordicas de NEM1, un 10 a un 20% de los
adenomas de paratiroides, un 25% de los gas-
trinomas, un 10 a un 20% de los insulinomas,
un 50% de los VIPomas (pptido vasointes-
tinal vasoactivo) o tumores pancreticos pro-
ductores de pptido intestinal vasoactivo, y
hasta un 35% de los carcinoides bronquiales,
muestra mutaciones somticas que inactivan
ambas copias de MEN11.
Al contrario de lo que ocurre en NEM2,
se acepta que en NEM1 no existe una aso-
ciacin fenotipo-genotipo, lo que concuerda
con el hecho ya demostrado de que todos
los dominios de la protena son igualmente
importantes, probablemente debido al gran
nmero de interacciones con otras protenas.
A pesar de ello, la mayor parte de los casos
con hiperparatiroidismo familiar aislado de-
bidas a alteraciones en MEN1 son portadores
de cambios de aminocido o de deleciones
que no alteran el marco de lectura, y que, por
tanto, son alteraciones que deben tener un
efecto ms moderado sobre la funcin de la
protena. Por el contrario, en pacientes NEM1
que desarrollan tumores enteropancreticos,
es ms frecuente encontrar mutaciones trun-
cantes, de las que es esperable que tengan
efectos ms intensos sobre la protena13.
226
Por ltimo, merece la pena destacar que
hasta un 30% de los pacientes con clnica su-
gestiva de NEM1 no presentar mutaciones
en el gen. En este sentido, se han descrito
varias mutaciones intrnicas, que pueden
afectar el proceso de splicing, relacionadas
con el desarrollo de la enfermedad. Algunas
de las mutaciones intrnicas descritas cursan
con fenotipos leves y con penetrancia tar-
da14. La bsqueda de mutaciones intrnicas
no es una tarea trivial, dado que pueden estar
localizadas a gran distancia del comienzo
o del final del exn. De hecho, cuando se
sospecha de su existencia, es ms efectivo
analizar el tamao de los transcritos y, por
tanto, se trabaja a partir de ARN del paciente.
Adems, habra que tener tambin en cuenta
que estos pacientes pueden ser portadores de
mutaciones en CDKN1B (v. Neoplasia endo-
crina mltiple tipo 4 en este mismo captulo).
La ausencia de relacin fenotipo-genoti-
po no quita valor al test gentico. Si bien la
identificacin de un portador de mutacin en
MEN1 probablemente no conduce de manera
inmediata a un tratamiento quirrgico, s se
traducir en un cribado radiolgico y bio-
qumico ms frecuente, capaz de detectar el
desarrollo de signos de NEM1 en estadios
tempranos, para los que los tratamientos son
ms efectivos. Es decir, cuando el diagns-
tico molecular en un caso identifica la altera-
cin gentica responsable de la enfermedad,
se puede llevar a cabo un estudio presinto-
mtico en familiares directos con riesgo de
ser portadores de la mutacin, y realizar un
tratamiento precoz y ms efectivo que si el
diagnstico se hace en fases ms avanzadas,
aunque por el momento no hay ninguna for-
ma de prevenir su aparicin.
NEOPLASIA ENDOCRINA
MLTIPLE TIPO 2,
O SNDROME DE SIPPLE
(OMIM #171400)
Descrita inicialmente por Sipple en 1959,
la NEM2 es una enfermedad rara, con una
incidencia anual estimada de 0,5106 y
una prevalencia de 2,5 a 3 casos por 100.000
en la poblacin general. Los pacientes diag-
nosticados de NEM2 presentan una mayor
Actualizacin en Neuroendocrinologa
susceptibilidad a desarrollar carcinoma
medular de tiroides (CMT) y feocromoci-
toma, junto con un trastorno metablico,
hiperparatiroidismo primario, producido
porhiperplasia o por adenomas de las gln-
dulas paratiroides. A la aparicin conjunta
de las tres neoplasias se le asign el trmino
NEM2A15. Un segundo subtipo, denominado
NEM2B, est representado por pacientes con
CMT y feocromocitomas, pero sin afectacin
paratiroidea, que adems desarrollan ganglio-
neuromatosis intestinal, neuromas mucosos y
hbito marfanoide. Otras variantes clnicas de
este sndrome son el CMT familiar sin otros
procesos asociados, y el NEM2A asociado a
enfermedad de Hirschsprung o a amiloidosis-
liquen cutneo (tabla14-2).
Gentica
La NEM2 sigue un modo de herencia au-
tosmico dominante, con penetrancia casi
completa y expresividad variable. Ambos
parmetros dependen del subtipo clnico
(v.tabla14-2) y, como veremos ms ade-
lante, estn relacionados con la mutacin
especfica que afecta al gen responsable de
la enfermedad. As, por ejemplo, el subtipo
NEM2A, que supone aproximadamente el
60% de los casos, presenta una penetrancia
variable dependiendo del tumor considerado:
el riesgo de desarrollar un CMT es cercano
al 100%, mientras que el feocromocitoma y
el HPT afectan en torno al 50 y al 20-30% de
los pacientes, respectivamente.
El gen responsable de la enfermedad es el
protooncogn RET (10q11.2), que contiene
21 exones y codifica un receptor tirosina ci-
nasa, implicado en la regulacin de la proli-
feracin, la diferenciacin y la supervivencia
celular. Los tumores se desarrollan a partir
declulas derivadas de la cresta neural y clulas
precursoras urogenitales, donde se expresa
RET16. La protena RET tiene un dominio
transmembrana, uno extracelular con sitios
de unin a ligando y uno TK intracelular.
Las mutaciones en RET se han visto im-
plicadas en la patognesis de varios tipos de
cncer de tiroides. Mutacionesgerminales
de RET son responsables de las formas
familiares de CMT, mientras que las so-
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple 227

TABLA 14-2 Clasificacin clnica de la neoplasia endocrina mltiple tipo 2

Manifestacin clnica NEM2A NEM2B CMTf
CMT 100% 100% 100%
Feocromocitoma 10-60% 50% 0%
HPT primario 5-20% 0% 0%
Amiloidosis cutnea <10% 0% 0%
HSCR Raro 0% 0%
Ganglioneuromatosis 0% 60-90% 0%
Neuromas en mucosa 0% 70-100% 0%
Dismorfia 0% 100% 0%
Hbito marfanoide 0% 100% 0%
CMT, carcinoma medular de tiroides; CMTf, carcinoma medular de tiroides familiar; HPT,
hiperparatiroidismo; HSCR, enfermedad de Hirschsprung; NEM2, neoplasia endocrina mltiple tipo 2.
El subtipo ms frecuente es NEM2A (el 60% de los casos). El subtipo NEM2B desarrolla CMT y
feocromocitoma, y es muy raro el HPT. Los neuromas en mucosas son el rasgo distintivo del NEM2B,
localizados principalmente en los labios, la lengua y el colon, y pueden preceder en aos al resto de los
tumores e incluso aparecer en la primera infancia, de manera que su presencia debera ser criterio para la
realizacin del estudio gentico. Ante un caso de CMTf, los pacientes solo desarrollan CMT, habiendo
descartado la presencia de otras caractersticas de NEM2.

mticas se encuentran en una proporcin diagnosticado de un CMT debera remitirse

significativa de CMT espordicos17. Ade-
ms, reordenamientos cromosmicos que
implican al protooncogn RET, conocidos
como RET/PTC, son comunes en carcino-
mas papilares diagnosticados a edades pe-
ditricas y tumores asociados a exposicin
a radiacin18.
Las alteraciones genticas en RET asocia-
das al desarrollo de NEM2 son mutaciones
recurrentes que conducen a la activacin de
RET en ausencia de ligandos y correceptores.
Se trata de mutaciones que afectan a un n-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
para estudio gentico de RET.
Correlacin genotipo-fenotipo
En el caso de NEM2, existe una fuerte co-
rrelacin genotipo-fenotipo que resulta de
enorme utilidad a la hora de plantear el
seguimiento clnico del paciente, as como
para el consejo gentico que se ofrecer a la
familia. As, existe una clasificacin de riesgo
a desarrollar un fenotipo concreto para cada
mutacin, y recomendaciones de manejo

mero muy reducido de residuos del dominio clnico19 (tabla14-3).

rico en cistenas de la regin extracelular
(importantes para la correcta unin al ligan-
do) y al dominio tirosina cinasa de la regin
citoplasmtica. Si consideramos los subtipos
de forma independiente, un 98% de los pa-
cientes NEM2A, un 99% de los NEM2B y al
menos un 85% de los CMT familiar presenta-
rn mutaciones germinales en RET. Merece la
pena destacar que un 5-10% de los pacientes
con CMT aparentemente espordico son en
realidad portadores de una mutacin germi-
nal en el gen1 y, por tanto, cualquier paciente
Las mutaciones que afectan a las ciste-
nas de los residuos 609, 611, 618, 620 y 634,
localizados en el dominio extracelular, ex-
plican la mayora de los pacientes NEM2, y
tambin son comunes en pacientes con CMT
familiar. Entre los fenotipos especficos me-
rece la pena destacar un cambio de cistena
por arginina en el residuo 634. Esta mutacin
conduce a un mayor riesgo de feocromoci-
toma y de hiperplasia de paratiroides, y una
mayor frecuencia de metstasis a distancia20.
Las mutaciones localizadas en el dominio
228 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 14-3 Categoras de riesgo de mutaciones en el protooncogn RET

Codones de RET Localizacin
afectados dela mutacin Fenotipo Recomendacin
p.M918T, p.A883F Riesgo extremo NEM2B Dentro del primer ao
de vida
p.C634X Riesgo alto NEM2A>>>>>> Antes de los cinco
CMTf aos de edad
p.C609X, p.C611X, CMTf >> NEM2A Antes o despus de los
p.C618X, p.C620X, cinco aos de edad
p.C630X
p.E768D, p.L790F, Riesgo moderado CMTf>>>>>> La tiroidectoma puede
p.V804L, p.S891A NEM2A retrasarse hasta
despus de los
cinco aos de edad
Las categoras de riesgo hacen referencia al desarrollo de CMT. Recomendacin: hace referencia al
momento recomendado para llevar a cabo una tiroidectoma profilctica. CMT, carcinoma medular de
tiroides; CMTf, carcinoma medular de tiroides familiar; NEM2, neoplasia endocrina mltiple tipo 2.
La X que aparece en las mutaciones de alto riesgo indica que cualquier cambio que se produzca en esos
residuos tiene el mismo efecto.

intracelular estn principalmente asociadas CMT es espordico, con claras repercusio-

al desarrollo de CMT como nica manifesta-
cin de la enfermedad, o al subtipo NEM2B.
As, mutaciones en los codones 768, 790,
804 y 891 conducen fundamentalmente al
desarrollo de CMT familiar, mientras que
mutaciones en los codones 918 y 883 ex-
plican la gran mayora de pacientes NEM2B
y son exclusivas de este subtipo. Adems,
hay varios ejemplos descritos de dobles mu-
taciones en pacientes NEM2B (p.V804M/p.
E805K o p.V804M/p.Y806C, entre otras).
Parece que la combinacin de dos mutacio-
nes intracelulares con efecto moderado puede
conducir a un efecto sinrgico asociado a un
fenotipo mucho ms grave21. De hecho, cada
una de estas mutaciones por separado tiene
una pobre capacidad transformante, lo que
concuerda con los hallazgos descritos para la
mutacin p.V804M, generalmente asociada
al desarrollo de CMT familiar.
Del 50 al 60% de los CMT espordicos
presentan mutaciones somticas en RET, y
es conveniente realizar el estudio gentico
en el tumor una vez descartada la presencia
de mutacin germinal. Detectar una mutacin
somtica en el tejido tumoral indica que el
nes para el seguimiento. Recientemente se
ha descrito que de un 12 a un 35% de los
CMT espordicos presentan mutacionesso-
mticasen genes de la familia RAS. Las
mutaciones en RAS y RET son excluyentes,
y su presencia tendr repercusiones para el
tratamiento del paciente.
NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE
TIPO 4 (OMIM #610755)
Como ya se mencion en el primer apartado,
aproximadamente el 30% de los pacientes
con fenotipo sugestivo de NEM1 no son
portadores de mutaciones en MEN122. Este
hecho sugiere que al menos parte sean por-
tadores de mutaciones germinales en otros
locus. Tras la identificacin en un modelo
animal de mutaciones en el gen Cdkn1b
como responsables de un fenotipo MENX23,
varios grupos investigaron el papel del gen
homlogo en humanos, CDKN1B (12p13),
en familias y pacientes NEM1-like negativos
para mutaciones en MEN1, confirmando que
parte de ellos se deban a mutaciones germi-
nales en este nuevo gen de susceptibilidad.
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple
Tras estos hallazgos, este nuevo sndrome se
catalog en 2007 en la base de datos OMIM
bajo el nombre de NEM4.
Gentica
CDKN1B codifica la protena p27Kip1, que
acta como inhibidor del ciclo celular me-
diante su unin al complejo ciclina E/Cdk2,
evitando la fosforilacin de la protena RB y
deteniendo el ciclo en fase G124. La prdida
de expresin de p27Kip1 es un evento frecuente
en el cncer, y confiere una ventaja proli-
ferativa que puede conducir a la formacin
de un tumor25. Estos hallazgos sugieren que
CDKN1B acta como un gen supresor de
tumores, a pesar de ser un gen raramente
mutado en tumores26.
Hasta la fecha solo se han descrito 11
mutaciones en CDKN1B asociadas al desa-
rrollo de un fenotipo NEM427-29. Las mu-
taciones estn distribuidas a lo largo de la
secuencia del gen y afectan a la localizacin
subcelular de la protena, su estabilidad o a
la capacidad de p27Kip1 para unirse a otras
protenas. Precisamente el escaso nmero de
pacientes relacionados con CDKN1B no ha
permitido por el momento definir el espectro
de tumores asociados con mutaciones en este
gen, si bien parece que todos comparten el
diagnstico de hiperparatiroidismo primario
fundamentalmente por adenomas de parati-
roides. Del 30 al 40% de los pacientes desa-
rrollan adenomas hipofisarios, secretores de
hormona de crecimiento, corticotropina o no
funcionantes, del 10 al 20% son diagnostica-
dos de tumores neuroendocrinos enteropan-
creticos, y en torno a un 30% de carcinoides.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
ENFERMEDAD
DE VON HIPPEL-LINDAU
(OMIM #193300)
Se trata de un sndrome tumoral raro
(1:36.000 personas), asociado al desarro-
llo de hemangioblastomas en la retina y el
sistema nervioso central, feocromocitomas
o paragangliomas, carcinomas renales de
clulas claras, tumores pancreticos, quistes
renales y pancreticos, tumores del saco
endolinftico, cistoadenomas benignos del
229
epiddimo en varones y tumores del ligamen-
to ancho en las mujeres1.
El diagnstico de la enfermedad de von
Hippel-Lindau (VHL) se basa en criterios
clnicos; pacientes con historia familiar y
al menos un hemangioblastoma del sistema
nervioso central, de retina, feocromocitoma
o carcinoma renal de clulas claras son diag-
nosticados de la enfermedad. Los pacientes
sin historia familiar deben tener al menos
dos o ms hemangioblastomas, o uno del sis-
tema nervioso central y una lesin visceral
(salvo quistes renales o del epiddimo, muy
frecuentes en la poblacin general).
En cuanto a la frecuencia de las distintas
manifestaciones del sndrome, los heman-
gioblastomas de retina afectan hasta al 60%
de los pacientes y los de sistema nervioso
central presentan porcentajes variables de-
pendiendo de su localizacin (del 44 al 72%
en el cerebelo, del 10 al 25% en el tronco
enceflico y del 13 al 50% en la mdula es-
pinal). Los quistes y tumores renales estn
presentes hasta en el 60% de los pacientes,
y los quistes y tumores pancreticos entre el
35 y el 70% de los afectos. El cistoadenoma
del epiddimo puede afectar hasta el 60% de
los varones VHL. El resto de tumores del sn-
drome presenta porcentajes parecidos: tumor
del saco endolinftico (del 11 al 16%), feo-
cromocitomas (20%) y cistoadenomas del
ligamento ancho (10%).
Gentica
La enfermedad de VHL sigue un modo de
herencia autosmica dominante, con ex-
presividad clnica variable y penetrancia
dependiente de la edad (en torno al 95% a
los 60 aos de edad).
El gen responsable de la enfermedad,
VHL, localizado en 3p25.3, es un gen supre-
sor de tumores, que codifica la protena VHL
(pVHL), implicada en mltiples funciones.
La funcin mejor caracterizada es su papel
regulador de la degradacin proteoltica de
los factores inducidos por hipoxia HIF1a y
HIF2a. Los factores HIF coordinan la res-
puesta a hipoxia y regulan la transcripcin de
genes implicados en angiognesis, prolifera-
cin y metabolismo. Las mutaciones en VHL
230
FIGURA 14-1 Gentica de la enfermedad de von Hippel Lindau (VHL).
asociadas a las formas clnicas clsicas de la
enfermedad conducen a la inactivacinde
pVHL, que conlleva una estabilizacin
deHIF1a y HIF2a, y la activacin de genes
cuya transcripcin depende de ellos, hecho
que explica la naturaleza vascularizada de los
tumores asociados con el sndrome VHL30.
Sin embargo, las mutaciones VHL asociadas
con el desarrollo de feocromocitoma como
nica manifestacin de la enfermedad parece
que no afectan a la capacidad de pVHL para
regular las subunidades HIFa.
Existe una relacin fenotipo-genotipo
bien aceptada (fig.14-1). Mutaciones que
cambian el marco de lectura (pequeas inser-
ciones y deleciones, mutaciones sin sentido
o grandes reordenamientos) y generan, por
tanto, protenas truncadas se asocian al desa-
rrollo de VHL tipo 1. Se ha propuesto una
subclasificacin del tipo 1 atendiendo a la
extensin de la delecin, y en particular a si
el reordenamiento afecta o no a un gen con-
tiguo a VHL, importante para la viabilidad de
la clula31. As, los grandes reordenamientos
que implican solo al gen VHL desarrollan
el tipo 1A, con susceptibilidad a desarrollar
hemangioblastomas de la retina y el sistema
nervioso central, carcinomas renales de c-
lulas claras, as como tumores pancreticos,
pero raramente feocromocitomas. Aque-
llos pacientes en los que la delecin afecta
Actualizacin en Neuroendocrinologa
tambin al menos al gen contiguo HSPC300
presentarn susceptibilidad a desarrollar he-
mangioblastomas, pero no feocromocitomas
ni carcinomas renales de clulas claras, y
constituyen el VHL tipo 1B.
Las mutaciones de cambio de aminocido
se asocian fundamentalmente con VHL tipo 2,
caracterizado por la frecuente asociacin con
el feocromocitoma32. Los tumores del saco
endolinftico, y los cistoadenomas delepi-
ddimo y del ligamento ancho no han sido
asignados a tipos especficos de VHL.
El test gentico debe incluir tanto el an-
lisis de la secuencia completa del gen como
de grandes deleciones. En torno al 70-80%de
los pacientes clnicamente diagnosticados
deVHL presentarn alteraciones que pueden
detectarse mediante la tcnica de secuencia-
cin, y hasta un 25-30% sern portadores de
grandes deleciones, que pueden detectarse
mediante la tcnica multiplex ligation-depen-
dent probe amplification.
Utilizando ambas estrategias se alcanza
una sensibilidad en el diagnstico molecular
cercana al 100% en pacientes bien seleccio-
nados.
Cabe destacar que un 20% de los pa-
cientes presentan mutaciones de novo y, por
tanto, no siempre los antecedentes familia-
res ayudan a reconocer un paciente con la
enfermedad de VHL, y que hasta un 4% de
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple
los pacientes con un solo hemangioblastoma
del sistema nervioso central y sin historia
familiar se deben a mutaciones germinales en
el gen VHL33. Todos los pacientes descritos
tienen en comn haber sido diagnosticados
del hemangioblastoma antes de los 40 aos de
edad. Ante estos hallazgos, es recomendable
hacer el estudio gentico a todos los pacientes
que desarrollen un solo hemangioblastoma
del sistema nervioso central a edades tempra-
nas, aun no teniendo antecedentes personales
o familiares de la enfermedad.
El beneficio del diagnstico gentico es
incuestionable. Una vez detectada la mutacin
responsable de la enfermedad en un caso n-
dice, debe ofrecerse la posibilidad de estudio
gentico a otros familiares directos a riesgo de
ser portadores de la alteracin. En este sentido,
cabe destacar que se han descrito portadores
menores de cinco aos que ya haban desarro-
llado hemangioblastomas de retina.
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
(OMIM #162200)
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), o enfer-
medad de von Recklinghausen, tiene una
incidencia de uno por 2.500 a 3.300 nacidos,
caracterizada por la aparicin de mltiples
neurofibromas, manchas caf con leche,
eflides axilares o inguinales, lesiones seas
especficas, displasia esfenoidal o seudoar-
trosis, y predisposicin a glioma ptico y
leucemias. En concreto, es necesario reunir
al menos dos de las siguientes caractersticas
para establecer un diagnstico de NF134:
Seis o ms manchas caf con leche, mayo-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
res de 5 o 15mm de dimetro en pacientes
pre- o pospuberales, respectivamente.
Dos o ms neurofibromas de cualquier
tipo, o un neurofibroma plexiforme.
Eflides en la regin axilar o inguinal.
Glioma ptico.
Dos o ms ndulos de Lisch o hamarto-
mas del iris.
Una lesin sea especfica, con o sin
seudoartrosis.
Un familiar de primer grado diagnostica-
do de NF1 de acuerdo con los criterios
mencionados.
231
En relacin con otras lesiones, un 1% de
pacientes NF1 desarrollan carcinoides funda-
mentalmente en el duodeno y la ampolla de
Vater, un 1-2% feocromocitomas, y un 2%
tumores del estroma gastrointestinal35.
Gentica
Aunque se trata de una enfermedad de he-
rencia autosmica dominante, entre el 30 y
el 50% de los pacientes tienen mutaciones
de novo, que, si son poscigticas, pueden
generar fenotipos en mosaico, dando lugar a
una neurofibromatosis segmentaria. Tanto los
individuos que heredan una mutacin como
aquellos que tengan una mutacin de novo
tendrn un riesgo del 50% de transmitir la
mutacin a su descendencia. Aquellos in-
dividuos con fenotipos en mosaico por una
mutacin poscigtica pueden tener riesgo de
transmitir la mutacin solo si clulas de la
lnea germinal portan la alteracin.
El gen responsable de la enfermedad, NF1
(17q11.2), que acta como gen supresor de
tumores, contiene 60 exones y presenta una
de las mayores tasas de mutacin espontnea
de nuestro genoma. NF1 codifica la protena
neurofibromina, expresada principalmente
en el sistema nervioso central y perifrico,
cuya funcin es suprimir la proliferacin
celular mediante la inactivacin de protenas
RAS. Las mutaciones de prdida de funcin
en NF1 activan RAS y la ruta dependiente
de RAS, PI3K/AKT/mTOR (fosfoinositol
3-cinasa/protena cinasa B/mammalian target
of rapamycin), lo que a su vez conduce al
crecimiento y la proliferacin celular1.
La deteccin de mutaciones en NF1
mediante anlisis de ADN es una tarea com-
pleja, debido no solo a su gran tamao y a la
ausencia de puntos calientes, sino tambin
por la presencia de seudogenes y la variedad
de alteraciones genticas posibles. Aunque la
tecnologa permita tericamente detectar el
95% de las mutaciones en NF1, en la mayor
parte de los casos el estudio gentico no se
realiza si el diagnstico de NF1 puede es-
tablecerse de acuerdo con hallazgos clnicos.
La mayor parte de las mutaciones des-
critas da lugar a protenas truncadas, si bien
NF1 tambin ve su actividad comprometida
232
por mutaciones missense o de cambio de
aminocido. Adems, entre el 5 y el 10%
delos pacientes muestran grandes deleciones
o reordenamientos, que pueden afectar a genes
cercanos.
Asociacin genotipo-fenotipo
Las mutaciones en NF1 presentan una pene-
trancia cercana al 100% y expresividad varia-
ble marcada, incluso entre los miembros de
una misma familia. Esto sugiere la existencia
de genes modificadores o de factores ambien-
tales que puedan contribuir a la variabilidad en
la expresin de la enfermedad. Entre los genes
modificadores destaca la 25-hidroxivitami
na D, que juega un papel clave en el metabo-
lismo del hueso, modulando la absorcin de
calcio y fsforo de la dieta. Concentraciones
bajas de 25-hidroxivitamina D se asocian con
el desarrollo de tumores, osteopenia o fractu-
ras en pacientes con NF1 adultos, y una co-
rrelacin negativa con el nmero de neurofi-
bromas drmicos. Sin embargo, las
concentraciones bajas de 25-hidroxivitami
naD en nios NF1 no se relacionan con el n-
mero de neurofibromas o con la densidad sea36.
En general, las grandes deleciones o reor-
denamientos de NF1 se asocian con fenotipos
clnicos ms graves, que incluyen una mayor
frecuencia de caractersticas dismrficas, ma-
yor carga de neurofibromas, mayor frecuencia
de retraso mental, malformaciones cardiovas-
culares y, probablemente, una mayor inciden-
cia de tumores malignos de la vaina del nervio
perifrico. Se ha especulado que el mayor
grado de malignidad en el fenotipo asociado
a reordenamientos se debe a variaciones en la
expresin de genes localizados en las regiones
afectadas por la delecin.
En pacientes con mutaciones intragnicas
en NF1 (ms del 90% de los casos), no se ha es-
tablecido una correlacin fenotipo-genotipo,
a excepcin de una mutacin especfica
(c.2970-2972 delAAT) en el exn 17,
asociada a un fenotipo caracterizado por la
ausencia de neurofibromas cutneos37. As
mismo, estudios recientes sugieren que pa-
cientes que desarrollan glioma ptico tienden
a tener mutaciones localizadas en el primer
tercio del gen38.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
COMPLEJO DE ESCLEROSIS
TUBEROSA O ENFERMEDAD
DEBOURNEVILLE-PRINGLE
(OMIM #191100)
El complejo de esclerosis tuberosa (TSC),
cuya incidencia se ha calculado en menos de
un caso por 100.000persona/ao, se caracte-
riza por el desarrollo de hamartomas en ml-
tiples rganos (cerebro, piel, corazn, riones
y pulmn). Entre las manifestaciones del sis-
tema nervioso central destacan la epilepsia,
el retraso mental (el 30% de los casos), los
problemas de comportamiento y el autismo.
Del 50 al 80% de los pacientes desarrollan
lesiones renales. Las ms frecuentes son los
angiomiolipomas, con importante riesgo de
sangrado, seguidos de quistes, oncocitomas y
cncer renal (del 1 al 4% de los afectos). Las
manifestaciones cutneas ms frecuentes son
angiofibromas faciales, mculas hipopigmen-
tadas y nevus del tejido conectivo.
El diagnstico se basa en criterios clni-
cos, siendo posible identificar la mutacin
responsable en alrededor del 85% de los
casos diagnosticados de la enfermedad.
Gentica
El TSC sigue un modo de herencia auto-
smico dominante, asociado a mutaciones
germinales en dos genes supresores de tu-
mores, TSC1 (9q34) y TSC2 (16p13), que
codifican las protenas hamartina y tuberina,
respectivamente. Estas protenas forman un
complejo regulado por la neurofibromina,
que inhibe la ruta de mTOR y, por tanto, la
proliferacin celular39.
Del 75 al 85% de los pacientes TSC son
portadores de una mutacin patognica en
TSC1 o TSC2. En torno al 31% de los pa-
cientes porta mutaciones en el gen TSC1, y el
70% en el gen TSC2. En el 5-10% adicional
se detectan variantes de significado des-
conocido, siendo necesario hacer ensayos
funcionales para analizar el efecto del cambio
gentico sobre la funcin del complejo.
Dos tercios de los pacientes TSC tienen
mutaciones de novo debido a la tasa alta
de mutacin espontnea de TSC1 y 2. Por
tanto, la mayor parte de los pacientes sern
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple
el primer caso de la familia, y clasificados
entonces como pacientes TSC espordicos
o de novo40.
En los pacientes TSC de novo, las muta-
ciones en TSC2 son de dos a 10 veces ms
frecuentes que las descritas en TSC1. Por el
contrario, al menos en un 50% de las fami-
lias, con varias generaciones afectadas por el
sndrome, la enfermedad segrega con muta-
ciones en TSC1. En este sentido, se ha suge-
rido que los pacientes con mutacin en TSC1
tienden a estar menos gravemente afectados
y, por tanto, tienen ms probabilidad de tener
descendencia41. Otro hecho que complica el
diagnstico molecular es que hasta un 3% de
los pacientes diagnosticados clnicamente
deTSC son portadores de mutaciones som-
ticas en mosaico, de modo que debe tenerse
en cuenta el umbral de deteccin de la tcnica
utilizada en el cribado40.
Las mutaciones en TSC1 fundamental-
mente truncan la protena, mientras que en
TSC2 hay descrita una proporcin considera-
ble de cambios de aminocido o mutaciones
que no cambian el marco de lectura, locali-
zadas fundamentalmente en la parte terminal
del gen (entre los exones 35 y 39, que forman
el dominio GAP, o dominio activador de
GTPasas). No hay diferencias fenotpicas
claras asociadas al tipo de mutacin en TSC2,
aunque destaca que los angiomiolipomas y
los quistes renales son ms frecuentes entre
pacientes con mutaciones sin sentido o que
provocan un cambio en el marco de lectura,
que con mutaciones de cambio de aminoci-
do o aquellas que afectan el dominio GAP.
Por el contario, mutaciones en el dominio
GAP se asocian ms frecuentemente con re-
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
traso mental39,40.
COMPLEJO DE CARNEY
(OMIM#160980)
El complejo de Carney (CNC) es un sndro-
me raro sin datos disponibles de prevalencia,
caracterizado por el desarrollo de mixomas,
hiperpigmentacin cutnea (pecas alrededor
de los labios, mucosa oral y genital, y ne-
vus azules) e hiperactividad endocrina. Las
manifestaciones ms comunes relacionadas
con glndulas endocrinas son acromegalia,
233
tumores tiroideos y testiculares, y sndrome
de Cushing, debido a la enfermedad adre-
nocortical nodular pigmentada primaria,
independiente de la hormona adrenocortico-
tropa. Los mixomas pueden localizarse en
la piel y el corazn, pudiendo desarrollarse
estos ltimos en cualquiera de las cmaras
cardacas.
Gentica
El CNC sigue un modo de herencia autosmi-
co dominante, con una penetrancia del 90% a
los 50 aos. Uno de los genes responsables
del CNC identificados es PRKAR1A, locali-
zado en 17q23-24, que codifica la subunidad
reguladora 1a de la protena cinasa A, con un
papel clave en la ruta de sealizacin del ade-
nosina monofosfato cclico. Las mutaciones
en PRKAR1A conducen a una disminucin
del 50% de actividad de la subunidad, acom-
paada por un efecto compensatorio por parte
del resto de los componentes del complejo,
cuyo resultado final es el aumento de la acti
vidad de la protena cinasa A, que aumenta
la proliferacin celular y la tumorognesis.
Si se tienen en cuenta los pacientes con
Cushing debido a enfermedad adrenocorti-
cal nodular pigmentada primaria, hasta un
80% de los pacientes o familias afectas por
CNC se deben a mutaciones inactivadoras
en PRKAR1A42.
Las mutaciones se distribuyen a lo largo
de toda la secuencia del gen. Prcticamente
todas las mutaciones identificadas se han
descrito una sola vez, a excepcin de tres
(c.82C>T, c.491_492delTG y c.709del6),
encontradas en varias familias no relaciona-
das42. El 83% de las mutaciones en PRKAR1A
conduce a la aparicin de protena truncada y,
por tanto, a la disminucin de la expresin de
la protena, y solo un 17% de las mutaciones
se asocia con la expresin de una protena
alterada.
Entre las asociaciones genotipo-feno-
tipo descritas, merece la pena destacar los
fenotipos extremadamente graves asocia-
dos a la presencia de grandes deleciones
de PRKAR1A, la asociacin entre las mu-
taciones c.709_7del6 y c.1A>G/p.M1V
con la enfermedad adrenocortical nodular
234
p igmentada primaria aislada, y la presencia
de la mutacin c.491_492del TG entre pa-
cientes con mixomas cardacos, lentiginosis
y tumores tiroideos42,43.
SNDROME DE
HIPERPARATIROIDISMO Y TUMOR
DE MANDBULA (OMIM #145001)
El sndrome de hiperparatiroidismo y tumor
de mandbula (HPT-JT) se caracteriza por el
desarrollo de tumores de paratiroides y tumo-
res fibroseos de la mandbula y maxilar, as
como de quistes y tumores renales. El HPT
aparece en el 95% de los pacientes y suele ser
consecuencia de adenomas, si bien del 15 al
20% de los casos desarrollan carcinomas de
paratiroides. Las lesiones renales asociadas al
sndrome (el 15% de los casos) incluyen ne-
froblastomas, tumores de Wilms, carcinomas
papilares, hamartomas, adenomas corticales
y quistes renales. El 75% de las mujeres
muestra, adems, tumores uterinos benignos,
generalmente adenofibromas y leiomiomas,
y, en algunas ocasiones, malignos, como
adenosarcomas.
Gentica
El HPT-JT sigue un modo de herencia auto-
smico dominante, con penetrancia alta, pero
incompleta. El gen responsable del sndrome
es el HRPT2 (tambin llamado CDC73); es
un supresor tumoral que codifica la parafi-
bromina, una protena expresada de forma
ubicua y que interacta con la ARN poli-
merasa II va el complejo PAF1. Si bien las
funciones de la parafibromina no estn bien
definidas, al menos se ha demostrado que
interviene en la represin del protooncogn
c-myc mediante mecanismos transcripciona-
les y postranscripcionales44.
Del 50 al 75% de los pacientes con el sn-
drome pueden explicarse por mutaciones ger-
minales en HRPT2, y es importante destacar
aqu que tambin se han descrito mutaciones
germinales en HRPT2 en algunas familias
con HPT familiar aislado, y hasta en un 30%
de los pacientes con carcinoma de paratiroi-
des aparentemente espordico. En relacin
con el papel de HRPT2 en la patognesis
Actualizacin en Neuroendocrinologa
espordica de adenomas y carcinomas de
paratiroides, se debe mencionar que HRPT2
raramente est mutado en los primeros, y
que, por el contrario, cerca del 100% de los
carcinomas de paratiroides tienen ambos
alelos de HRPT2 inactivados45.
Las mutaciones descritas en HRPT2 estn
distribuidas a lo largo de toda la secuencia
del gen y son principalmente inactivadoras.
Este hecho, junto con la frecuente prdida de
heterocigosidad del alelo silvestre en el tumor,
conduce a la falta de expresin de la protena
y, por tanto, brinda la posibilidad de seleccio-
nar los casos para estudio gentico mediante
tcnicas inmunohistoqumicas enun bloque
de tejido parafinado. Esto supone una clara
ventaja, dado que no hay descrita una relacin
fenotipo-genotipo. De hecho, hay familias
portadoras de grandes deleciones, donde
algunos de los afectados solo han desarro-
llado HPT46. En estos casos, una evaluacin
de la expresin de parafibromina en el tumor
evitara estudios genticos innecesarios45.
FEOCROMOCITOMA
Y PARAGANGLIOMA
FAMILIAR (OMIM #15531)
Los feocromocitomas y los paragangliomas
son tumores neuroendocrinos desarrollados a
partir de clulas cromafines de la medula su-
prarrenal, de paraganglios del sistema nervio-
so simptico (abdominales/retroperitoneales
o torcicos), y ms raramente parasimptico
(de la cabeza y el cuello), todos ellos deriva-
dos de la cresta neural. La incidencia anual
de feocromocitoma y paraganglioma en la
poblacin espaola es de 2,06 por milln
de personas, y de tres a ocho por milln en
EE. UU., si bien los hallazgos en autopsias
sugieren que la incidencia puede ser mayor.
Gentica
Este tumor puede desarrollarse de forma
aparentemente espordica o en el seno de
varios sndromes tumorales asociados a
defectos genticos en distintos genes y, por
tanto, acompaado del desarrollo de otras pa-
tologas, lo que refleja la expresividad clnica
variable asociada y la complejidad gentica
de la enfermedad (tabla14-4).
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple 235

TABLA 14-4 Caractersticas genticas y clnicas de los sndromes asociados

al desarrollo de feocromocitoma/paraganglioma
Sndrome Gen Herencia Locus Clnica asociada
NEM2 RET Autosmica 10q11.2 CMT, HPT primario, F, raramente PGL
dominante
VHL VHL Autosmica 3p25-26 Hb (SNC y retina), CRCC, tumores
dominante neuroendocrinos pancreticos,
cistoadenomas pancreticos,
quistes renales, tumores del saco
endolinftico, F, PGL, etc.
PGL1 SDHD Autosmica dominante 11q23 PGL de cabeza y cuello, abdominal/
con imprinting torcico, F. Raramente GIST
materno
PGL3 SDHC Autosmica 1q21 PGL de cabeza y cuello, raramente F
dominante o GIST
PGL4 SDHB Autosmica 1p35- PGL, F, raramente CRCC, GIST o CPT
dominante 36.1
NF1 NF1 Autosmica dominante 17q11.2 Neurofibromas, manchas caf con
leche, pecas axilares, gliomas
pticos, hamartomas
pigmentados del iris, F
NEM1 MEN1 Autosmica 11q13 HPT primario, adenomas hipofisarios,
dominante tumores neuroendocrinos
enteropancreticos, F
PGL2 SDHAF2 Autosmica dominante 11q13.1 PGL de cabeza y cuello
con imprinting
materno
PGL5/FF2 TMEM127 Autosmica 2q11.2 F y raramente PGL de cabeza y cuello;
dominante sin otros tumores asociados
PGL6 SDHA Autosmica 5p15 PGL (de cabeza y cuello, o
dominante toracoabdominal), F; sin otros
tumores asociados
PGL7/FF3 MAX Autosmica dominante 14q23 F nicos, bilaterales o mltiples; hasta
por transmisin un 20% de pacientes
paterna desarrollan, adems, PGL
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

toracoabdominales
FF1* KIF1Bb Autosmica 1p36.22 Susceptibilidad a desarrollar F
dominante y neuroblastomas
PGL7* PHD2 Autosmica 1q42.1 PGL y eritrocitosis; sin otros tumores
dominante asociados
PGL8* FH Autosmica dominante 1q42.1 PGL**
CMT, carcinoma medular de tiroides; CPT, carcinoma papilar de tiroides; CRCC, carcinoma renal de clulas raras;
F, feocromocitoma; FF, feocromocitoma familiar; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; Hb, hemangioblastoma;
HPT, hiperparatiroidismo; MEN, gen de la neoplasia endocrina mltiple; NF1, neurofibromatosis tipo 1;
PGL, paraganglioma; SNC, sistema nervioso central; VHL, enfermedad de von Hippel-Lindau.
*Los datos relativos al fenotipo asociado a mutaciones germinales en estos genes se basan en muy pocos
pacientes y, por tanto, deben tomarse con cautela.
**Este mismo gen est asociado con la leiomiomatosis hereditaria.
236
Hasta la fecha se han descrito 14 genes
de susceptibilidad implicados en la enferme-
dad: RET, VHL, NF1, MEN1, SDHA, SDHB,
SDHC, SDHD, SDHAF2, PHD2, KIF1Bb,
TMEM127, MAX y FH47,48. En conjunto, la
proporcin de pacientes con feocromocitoma
y paraganglioma portadores de mutacio-
nes germinales que actualmente se baraja
es al menos del 40%, lo que demuestra la
importancia de la bsqueda sistemtica de
mutaciones germinales en pacientes con
feocromocitoma y paraganglioma aparen-
temente espordico. A estos hallazgos hay
que aadir el papel de HIF2a (o EPAS1), que
codifica uno de los miembros de la familia de
factores inducibles por hipoxia49. Este gen ha
sido recientemente implicado en el desarrollo
de la enfermedad mediante mutaciones pos-
cigticas que parecen afectar principalmente
a clulas cromafines precursoras50. Una pro-
porcin importante de pacientes que mues-
tran mutaciones en HIF2a en los tumores han
sido adems diagnosticados de eritrocitosis
durante la primera infancia50,51. Este hecho
podra confundir con el fenotipo hasta ahora
asociado a mutaciones germinales en PHD2.
Salvo en el caso de HIF2a, la enferme-
dad sigue un modo de herencia autosmica
dominante, modulada por imprinting o con
penetrancia incompleta dependiendo del gen.
La herencia modulada por imprinting afecta
a los genes SDHD, SDHAF2 y MAX52. En
estos casos, los portadores desarrollarn la
enfermedad si heredan la mutacin por va
paterna, de modo que es frecuente encontrar
saltos generacionales que incluso enmas-
caran por completo la agregacin familiar y
hacen difcil reconocer un caso hereditario.
Publicaciones recientes apuntan algunas
excepciones a esta regla para SDHD. As, se
han descrito portadores de un alelo SDHD
materno mutado que han desarrollado la
enfermedad. El mecanismo que lo explica
es complejo y requiere la sucesin de varios
eventos mutacionales, siendo, por tanto, muy
improbable que ocurra. Aun siendo poco
probable, se est empezando a recomendar
el seguimiento clnico de los portadores de
un alelo SDHD materno mutado, si bien no
hay guas que indiquen la frecuencia con la
que realizar las pruebas ni hasta qu edad.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Por otra parte, los genes SDHA, SDHB,
SDHC, TMEM127 y FH son claros ejemplos
de penetrancia incompleta47,53. Mutaciones
en SDHA se asocian fundamentalmente al
desarrollo de un nico tumor, siendo la edad
media de diagnstico de 40 aos. El diagns-
tico molecular de este gen tiene una com-
plicacin adicional, dado que con frecuencia
las variantes genticas encontradas en los
pacientes tambin estn presentes en po-
blacin general, y es necesario disponer de
muestra parafinada del tumor para evaluar la
expresin de la protena SDHA por tcnicas
inmunohistoqumicas. En el caso de SDHC,
la edad media es cercana a 43 aos, y solo
un 20% de los pacientes descritos tiene his-
toria familiar de feocromocitomas o paragan-
gliomas. El gen TMEM127 presenta la enfer-
medad a una edad media de 43 aos, y ms
del 55% de los pacientes desarrolla un nico
tumor. Estos datos explican que pacientes
portadores de mutaciones en SDHA, SDHC
y TMEM127 puedan pasar desapercibidos
y clasificados clnicamente como probable-
mente espordicos. El caso de SDHB es qui-
zs uno de los ms llamativos. La edad media
de diagnstico de la enfermedad es 32,7 aos,
y es a su vez el gen responsable de una parte
importante de las presentaciones peditricas.
Sin embargo, presenta penetrancia baja en
individuos en riesgo por mecanismos que
se desconocen54. As, es frecuente encon-
trar familias cuyo caso ndice es un paciente
peditrico, y en las que ningn otro familiar
portador desarrolla la enfermedad.
La secrecin bioqumica del tumor, la
localizacin, la edad de diagnstico, el ca-
rcter bilateral o mltiple, la existencia de
antecedentes familiares de la enfermedad o
el desarrollo de metstasis son datos cruciales
para plantear un estudio gentico racional.
Aesto hay que sumar la utilidad de las prue-
bas inmunohistoqumicas. As, una tincin
negativa para la protena SDHB indica la pre-
sencia de una mutacin en cualquiera de los
genes SDH. Una tincin negativa para SDHA
permitir dirigir el estudio especficamente a
este gen. El estudio gentico recomendado
segn cul sea la informacin relativa a to-
dos estos datos se muestra en la figura14-2.
Se trata de un algoritmo simplificado, que
 Captulo | 14 Gentica de la neoplasia endocrina mltiple
FIGURA 14-2 Gentica de los feocromocitomas y paragangliomas (F/PGL). Presentacin sindrmica y no sin-
drmica y estudio gentico dirigido.
muestra solo los genes con mayor probabili-
dad de tener mutacin.
Datos muy recientes demuestran la
importancia de poder realizar el estudio
gentico en el tumor una vez descartadas las
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
mutaciones en sangre perifrica, dado que la
proporcin de feocromocitomas y paragan-
gliomas con mutacin somtica en VHL,
RET, MAX, NF1 o HIF2a se acerca al 40 o
50%. De ellos, los datos ms sorprendentes
son los relativos a mutaciones somticas en
NF1. Hasta un 35% de los feocromocitomas
espordicos presentan una mutacin somtica
en este gen55. Este hecho contrasta con la baja
proporcin de pacientes NF1 que desarro-
llan feocromocitoma (no superior al 5%), y
probablemente tenga que ver con la alta tasa
de mutacin espontnea que presenta NF1.
237
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Inhibidores de la va mTOR
yde receptores tirosina cinasas
en el tratamiento de los tumores
neuroendocrinos
Jos ngel Daz Prez
INTRODUCCIN
Los tumores neuroendocrinos gastroentero-
pancreticos (TNE-GEP) son un conjunto
heterogneo de neoplasias derivadas de las
clulas neuroendocrinas localizadas en el
tracto gastrointestinal y pncreas que pre-
sentan caractersticas histolgicas comunes,
mtodos de diagnstico bioqumicos y de
imagen similares, y respuestas a diversos
tratamientos (anlogos de somatostatina, in-
hibidores de mTOR [del ingls mammalian
target of rapamycin] y de receptores tirosina
cinasas)1.
La incidencia global de los TNE-GEP se
sita en 5,28casos/100.000 habitantes, con
un incremento de hasta un 10% al ao en los
ltimos aos, probablemente por la mejora
de los mtodos de diagnstico2-4. Pueden se-
cretar pptidos y hormonas como serotonina,
histamina, gastrina, insulina, glucagn, poli-
pptido intestinal vasoactivo, corticotropina
(ACTH) y hormona hipotalmica secretora
de hormona de crecimiento (GHRH), aun-
que en un porcentaje elevado son tumores no
funcionantes5. La ltima clasificacin de la
Organizacin Mundial de la Salud de 2010
basada en el ndice mittico y el antgeno
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 15
de proliferacin nuclear Ki-67 incluye TNE
bien diferenciados de grado 1 (G1) y grado 2
(G2) (NET), carcinoma neuroendocrino po-
bremente diferenciado (G3, NEC), carcino-
ma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
y lesiones hiperplsicas y preneoplsicas6-8.
VAS MOLECULARES IMPLICADAS
EN LOS TUMORES
NEUROENDOCRINOS
Las rutas implicadas en la patognesis y pro-
gresin de los TNE ms estudiadas son la
del VEGF (del ingls, vascular endothelial
growth factor), PDGF (del ingls, platelet-
derived growth factor), IGFR (del ingls, in-
sulin-like growth factor 1 receptor), Ras/Raf/
ERK (del ingls, mitogen-activated protein
kinase/ERK kinase), c-Kit y la va de PIK3/
Akt/mTOR (del ingls, phosphatidylinosi
tide 3-kinases/Akt/TOR). Estn involucradas
en la proliferacin celular, la apoptosis y la
angiognesis tumoral9-15. Ms recientemente
se ha demostrado en los TNE de pncreas
mutaciones somticas en el gen que codifica
para la menina y en los factores remodela-
dores de la cromatina, ATRX (del ingls,
241
242
FIGURA 15-1 Vas moleculares implicadas en los tumores neuroendocrinos.
ATP-dependent helicase ATRX, X-linked
h elicase II) y DAXX (del ingls, death-
domain associated protein)16. Otras protenas
actan como factores reguladores negativos
de la vas anteriores, como PTEN (del ingls,
phosphatase and tensin homolog), NF-1 (del
ingls, neurofibromatosis type 1), TSC1 (ha-
martina) y TSC2 (tuberina)17. Adems, se ha
demostrado que algunos TNE pancreticos
y bronquiales sobreexpresan determinados
micro-ARN (mir21 y mir204)18-21 (fig.15-1).
INHIBIDORES DE LA VA mTOR
La protena mTOR es una serina/treonina ci-
nasa que consta de dos complejos, mTORC1
y mTORC2, que tienen como diana los efec-
tores S6K1 y 4EBP1. Estos complejos estn
regulados de forma positiva por PI3K/AKT,
a su vez conectado con receptores tirosina
cinasa y de forma negativa por PTEN. La
va mTOR est implicada en la supervivencia
celular, diferenciacin de clulas madre,
c iclo celular, migracin, metabolismo y
angiognesis22-24.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
El everolims (RAD001) es uno de los
inhibidores de la va mTOR aprobado para
el tratamiento de los TNE. Estudios iniciales
en lneas celulares BON humanas, en lneas
de insulinoma de rata INS1 y en modelos
xenograft mostraron disminucin de la proli-
feracin celular y de la angiognesis25-27. Los
resultados obtenidos tras el desarrollo de los
estudios RADIANT (RAD001 in Advanced
Neuroendocrine Tumors) en pacientes con
TNE han colocado al everolims como una
de las principales lneas de tratamiento.
RADIANT1 es un ensayo fase II, abier-
to, que evala la eficacia del everolims en
pacientes con TNE de pncreas bien diferen-
ciados metastsicos que experimentaban pro-
gresin tras quimioterapia. En el grupo 1, 115
pacientes recibieron 10mg/da de everolims
va oral, y en el grupo 2, 45 pacientes reci-
bieron everolims, 10mg/da, ms octretido
LAR. La respuesta radiolgica se evalu cada
tres meses mediante criterios RECIST (del
ingls, Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) y mensualmente se determinaron
las concentraciones de cromogranina A
 Captulo | 15 Inhibidores de la va mTOR y de receptores tirosina cinasas...
(CgA) y enolasa neuronal especfica (ENS).
En el grupo 2, la mediana de supervivencia
libre de progresin (PFS) fue de 16,7 meses
frente a 9,3 meses del grupo de everolims
en monoterapia. En el grupo 1, 11 pacientes
(9,6%) mostraron respuestas parciales (PR)
y 78 pacientes (67,8%) estabilizacin de la
enfermedad (SD), y en el grupo 2 de terapia
combinada, dos pacientes alcanzaron PR
(4,4%) y 36 pacientes SD (80%). Los pacien-
tes que mostraban reduccin de CgA y ENS
ms precozmente alcanzaron mayor PFS28.
RADIANT 2 es un estudio fase III, doble
ciego, en pacientes con tumores carcinoides
bien diferenciado con metstasis y en pro-
gresin a otros tratamientos, con historia de
sndrome carcinoide. Se aleatorizaron 216
pacientes a everolims 10mg/da ms octre-
tido LAR 30mg/28 das y a 213 pacientes a
placebo ms octretido LAR 30mg/28 das.
El objetivo primario del estudio fue la PFS.
La mediana de la PFS fue de 16,4 meses en
el grupo del everolims frente a 11,3 meses
del grupo placebo (hazard ratio [HR]: 0,77;
p<0,026). Los pacientes tratados con eve-
rolims alcanzaron mejores respuestas en las
concentraciones de cido 5-hidroxiindolac-
tico y CgA (el 46 y el 61%, respectivamente)
en comparacin con los del grupo placebo (el
36 y el 54%, respectivamente)29.
RADIANT 3 es un ensayo clnico fase
III, doble ciego, en pacientes con TNE pan-
creticos bien diferenciados con metstasis,
que presentaban progresin radiolgica en
los 12meses previos a la inclusin en el es-
tudio. Doscientos siete pacientes recibieron
everolims y 203 placebo, y un 40% de los pa-
cientes fueron tratados, adems, con anlogos
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
de somatostatina. Se incluy un 24% de TNE
pancreticos funcionantes. A los pacientes
que presentaban progresin radiolgica en el
grupo de placebo se les ofreca tratamiento con
everolims. La mediana de PFS fue de 11 me-
ses en el grupo de everolims comparado con
4,6 meses en el grupo del placebo (HR: 0,35;
p<0,001), lo que supuso un 65% de reduc-
cin del riesgo de progresin o muerte con el
tratamiento con everolims. En el 73% de los
pacientes del grupo de everolims se consigui
estabilizacin del tumor frente al51% de los
pacientes que recibieron placebo. En un total
243
de un 64% de pacientes que recibieron evero-
lims disminuy el tamao tumoral, frente al
21% de los del grupo del placebo. La mediana
de supervivencia global no fue alcanzada y no
hubo diferencias entre ambos grupos (HR de
muerte con everolims 1,05; p=0,59)30.
Los efectos secundarios ms frecuentes
producidos por el everolims son la estoma-
titis (el 62% en el grupo de everolims frente
al 14% en el grupo control), el rash cutneo
(el 37% frente al 23%), astenia (el 31% fren-
te al 23%) y diarrea (el 27% frente al 16%)
(tabla15-1). Los efectos adversos grado 3 o
4 ms frecuentes fueron estomatitis, astenia,
diarrea, hiperglucemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, trombocitopenia e
infeccin. La estomatitis suele ser aftosa y
ocasiona eritema, dolor y, en ocasiones, san-
grado. Suele desaparecer con la interrupcin
temporal del tratamiento y se controla con
anestsicos o glucocorticoides tpicos.
La hiperglucemia es un hallazgo frecuen-
te (el 15% de los pacientes) y su mecanismo
no es del todo conocido. A travs de 4E-BP1
(del ingls, factor 4E-binding protein type 1)
y S6 cinasa, dos efectores de la va mTOR, se
produce un aumento de la actividad del trans-
portador de glucosa GLUT1 y de la gluconeo-
gnesis a partir del mayor aporte de los cidos
grasos libres al hgado y una disminucin de
la captacin de la glucosa por el msculo31.
Se recomienda iniciar tratamiento de la hiper-
glucemia con concentraciones superiores a
160mg/dl con frmacos orales o insulina
segn las caractersticas del paciente y de las
guas de las distintas sociedades cientficas.
La neumonitis no infecciosa es un efecto
de clase de los inhibidores de mTOR que
ocurre aproximadamente en el 8% de los es-
tudios realizados en pacientes con TNE. Se
caracteriza por una infiltracin pulmonar de
posible causa inmunolgica32. Se presenta
con sntomas y signos inespecficos, como
tos, disnea, hipoxia y, en ocasiones, derra-
me pleural, aunque algunos pacientes estn
asintomticos. Los cambios radiolgicos ms
frecuentes son opacidades en vidrio des-
lustrado y consolidacin focal. El manejo
depende de la gravedad de la misma y en
ocasiones requiere ajustes o retirada defini-
tiva del everolims (tabla15-2).
244 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 15-1 Efectos secundarios del everolims y del sunitinib

Everolims Sunitinib
Estomatitis (64%) Diarrea (59%)
Rash (49%) Nuseas (45%)
Diarrea (34%) Astenia (34%)
Fatiga (31%) Vmitos (34%)
Infecciones (23%) Fatiga (32%)
Nuseas (20%) Cambios en la piel y el pelo (29%)
Edemas perifricos (20%) Neutropenia (29%)
Anorexia (20%) Hipertensin arterial (26%)
Cefalea (19%) Sndrome mano-pie (23%)
Disgeusia (17%) Anorexia (22%)
Anemia (17%) Estomatitis (22%)
Epistaxis (17%) Disgeusia (20%)
Neumonitis (15%) Cefalea (20%)
Prdida de peso (16%) Insomnio (18%)
Vmitos (15%) Rash (18%)
Hiperglucemia (15%) Trombocitopenia (17%)
Trombocitopenia (13%) Estreimiento (16%)
Cambios en las uas (10%) Hipotiroidismo (20-80%)
Piel seca (10%)

TABLA 15-2 Recomendaciones para el manejo de la neumonitis no infecciosa

en los pacientes tratados con everolims
Grado Sntomas Manejo Dosis de everolims
1 Asintomticos. Vigilar No precisa ajuste de dosis
Solo hallazgos
radiolgicos
2 Sintomtico Descartar infeccin Considerar interrumpir la terapia
Considerar corticoides hasta que desaparezcan los
sntomas
Reiniciar everolims en menor
dosis
Si no hay recuperacin en
cuatro semanas, suspender
el tratamiento
3 Sintomtico Descartar tratamiento Suspender tratamiento hasta
Necesidad de O2 Glucocorticoides que desparezcan los
sntomas
Considerar reiniciar en menor
dosis. Si se repite la toxicidad,
suspender definitivamente el
tratamiento
4 Riesgo vital Suspender el everolims
Ventilacin mecnica
 Captulo | 15 Inhibidores de la va mTOR y de receptores tirosina cinasas...
El efecto inmunosupresor del everolims
predispone a los pacientes a mayor nmero
de infecciones que incluyen neumonas, sep-
sis, infecciones por micobacterias, aspergi-
losis, candidiasis y reactivacin del virus de
la hepatitis B.
INHIBIDORES DE TIROSINA
CINASAS
Son un grupo de frmacos que inhiben la
actividad tirosina cinasa de una familia de
receptores de membrana, por lo que impiden
su fosforilacin y la sealizacin intracelular
a travs de cascadas moleculares especficas
que intervienen en la angiognesis, prolife-
racin celular y apoptosis.
Los TNE expresan muchos de estos re-
ceptores, como VEGFR, PDGFR, c-Kit,
RET, FGFR (del ingls, fibroblast growth
factor receptor) y EGFR (del ingls, epider-
mal growth factor receptor)33. Existen anti-
cuerpos monoclonales como bevacizumab y
frmacos que actan en la regin intracelular
de los receptores, como sorafenib, vandeta-
nib, pazopanib, cabozantinib y axitinib, que
ya han sido estudiados o estn pendientes de
resultados de estudios fase II en monoterapia
o en combinacin34,35. Un estudio abierto en
44 pacientes con TNE-GEP avanzados que
recibieron terapia combinada con bevacizu-
mab y sorafenib consigue una mediana de
PFS de 12,4 meses 36. Los resultados ms
favorables han sido obtenidos con su
nitinib, un inhibidor multicinasa oral con
efecto antiangiogncio y antitumoral. Es un
potente inhibidor de c-Kit, PDGFR-a y b,
VEGFR-1, 2 y 3, FMT3 (del ingls, Fms-like
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
tyrosine kinase-3 receptor) y del protoonco-
gn RET37. El sunitinib ha sido aprobado
para el tratamiento de tumores del estroma
gstrico resistentes o intolerantes al imatinib,
carcinoma renal avanzado y TNE de pncreas
con metstasis o tumores no resecables
localmente.
En modelos preclnicos de ratones trans-
gnicos RiP1-Tag2, el sunitinib reduce la
densidad de las clulas endoteliales y de los
pericitos, disminuyendo el flujo vascular y el
volumen tumoral38. En un estudio fase II con
sunitinib en dosis de 50mg/da por va oral
245
que incluy a 107 pacientes (66 con TNE de
pncreas avanzados y 41 con tumores carci-
noides), los TNE de pncreas obtuvieron una
tasa de respuestas del 16,7% y un 56,1% de
estabilizacin de la enfermedad durante seis
meses. La mediana de tiempo a la progresin
tumoral fue de 7,7 meses39. El estudio que
avala la eficacia del frmaco es un estudio
fase III, aleatorizado y doble ciego, contro-
lado con placebo, en pacientes con TNE pan-
creticos avanzados bien diferenciados en los
que se demostr progresin radiolgica con
criterios RECIST en los 12 meses previos a
la inclusin del estudio. Un total de 171 pa-
cientes fueron aleatorizados a recibir 37,5mg
de sunitinib va oral (86 pacientes) frente a
placebo (85 pacientes). El objetivo primario
del estudio fue la PFS y los objetivos secun-
darios el porcentaje de respuesta, la super-
vivencia global y la seguridad del frmaco.
El estudio fue discontinuado de forma tem-
prana, porque sucedieron mayores efectos
adversos y muertes en el grupo del placebo. La
mediana de PFS fue de 11,4 meses en el gru
po del sunitinib frente a 5,5 meses en el
grupo del placebo (HR: 0,42; p<0,001).
El porcentaje objetivo de respuestas fue del
9,3% en el grupo del sunitinib frente al 0%
en el grupo del placebo. Se observaron nue-
ve muertes en el grupo del sunitinib (10%)
y 21 muertes en el grupo del placebo (25%)
(HR: 0,41; p<0,02)40.
Los efectos adversos ms frecuentes
observados con el sunitinib son la astenia,
diarrea, nuseas, vmitos, anemia y neutro-
penia, estomatitis, prdida de peso, colora-
cin amarillenta de pelo y piel, hipertensin
arterial y sndrome mano-pie. La mayora
son de grado 1 o 2, no requieren suspender
el tratamiento y mejoran con descansos del
tratamiento o descensos de dosis a 25mg/da
(v. tabla15-1).
El hipotiroidismo de nueva aparicin o la
necesidad de aumento de dosis en pacientes
tratados con levotiroxina son hallazgos fre-
cuentes en pacientes tratados con inhibidores
de receptores tirosina cinasas, sobre todo con
sunitinib (del 53 al 85% de los pacientes).
Los mecanismos no son del todo conocidos,
pero el ms probable es debido a la induccin
de regresin de los capilares del tiroides41.
246
FIGURA 15-2 Varn de 26 aos con un tumor neuroendocrino de intestino medio. Respuesta tumoral tras la
combinacin de everolims con anlogos de la somatostatina.
Adems, la hipoxia, a travs del factor indu-
cible de hipoxia (HIF-1), induce la actividad
de la desyodasa D3 que degrada la tiroxina a
triyodotironina reverse42.
La hipertensin arterial se presenta en
el 16% de los pacientes tratados y en el
4,7% es grave (ms de 200/110mmHg). Se
produce por inhibicin de los mecanismos
vasodilatadores mediados por VEGF, por in-
cremento de la resistencia vascular perifrica,
por disminucin del filtrado glomerular y
por la retencin renal de sodio, mediada por
factores angiognicos solubles43.
TRATAMIENTOS COMBINADOS
YSECUENCIALES
La terapia combinada y secuencial podra ser
la solucin a la resistencia o escape de algu-
nos tumores tratados con frmacos antian-
giognicos. La inhibicin de VEGF induce
hipoxia tisular, que aumenta la transcripcin
de factores proangiognicos como HIF-1 y
SP1, que promueven de nuevo la angiogne-
sis tumoral44. La combinacin de anlogos de
la somatostatina con everolims est basada
en conceptos moleculares y algunos datos
clnicos. La inhibicin de la va mTOR por
el everolims desbloquea el sustrato del re-
ceptor de la insulina acoplado al receptor de
factor de crecimiento seudoinsulnico, lo que
provoca activacin de la va de Akt y el escape
Actualizacin en Neuroendocrinologa
tumoral45. El bloqueo de dicho receptor por
anlogos de la somatostatina podra evitar
este fenmeno (fig.15-2). Adems, en los
estudios RADIANT, los subgrupos tratados
de forma combinada con los anlogos de la
somatostatina obtienen mayores beneficios28.
Existen menos datos de las combinaciones
de anlogos de la somatostatina con los
inhibidores de tirosina cinasas. Un estudio
retrospectivo analiza las respuestas radiol-
gicas de los pacientes con TNE tratados con
lanretido y sunitinib, sorafenib, pazopanib,
bevacizumab o everolims. Se objetivan un
67 y 68% de estabilizaciones del tumor en
el grupo de lanretido con everolims y con
sunitinib, respectivamente. Las medianas de
PFS son mayores que las publicadas en los
estudios prospectivos (PFS de 21,9 meses con
everolims ms lanretido y de 31,9 meses
con sunitinib ms lanretido46).
Actualmente estn en desarrollo nuevos
frmacos dirigidos a la va PI3K/akt/mTOR,
como los inhibidores selectivos de PI3K o
Akt, inhibidores duales de PI3K y mTOR
e inhibidores selectivos de la subunidad a
de PI3K. En modelos preclnicos de rato-
nes transgnicos RiP1-Tag2 a los que se ha
aplicado la combinacin de everolims y
erlotinib, un inhibidor de EGFR, se observa
una disminucin de la proliferacin celular,
aumento de la apoptosis y prolongacin de
la supervivencia47. Estn en marcha nuevos
 Captulo | 15 Inhibidores de la va mTOR y de receptores tirosina cinasas...
ensayos clnicos que investigan otras combi-
naciones, como bevacizumab ms interfern,
axitinib ms octretido LAR y everolims
ms pasiretido LAR.
La secuenciacin de los distintos trata-
mientos antiangiognicos entre s y con otras
modalidades de tratamiento, como la quimio-
terapia y los radionclidos, nos mostrarn nue-
vos datos para conocer cules son los mejores
esquemas teraputicos en estos pacientes.
GUAS DE TRATAMIENTO DE LOS
TUMORES NEUROENDOCRINOS
Tras los buenos resultados obtenidos en los
ensayos clnicos, el everolims y el sunitinib
se han integrado como parte de las guas cl-
nicas europeas y americanas de los TNE48-50.
En los bien diferenciados de intestino medio
con metstasis, el everolims est indicado en
segunda lnea tras progresin o en pacientes
con resistencia o taquifilaxia a los anlogos
de la somatostatina. En los TNE de pncreas
metastsicos, tanto el everolims como el
sunitinib se sitan en primera lnea de tra-
tamiento al mismo nivel que los anlogos
de la somatostatina, la quimioterapia y los
radionclidos. En los insulinomas malignos,
el everolims tiene la ventaja de controlar las
hipoglucemias, por el efecto del frmaco en
el metabolismo de la glucosa.
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Papel de los vaptanes en el
tratamiento de la hiponatremia
Carles Villabona Artero
FISIOLOGA DE LOS RECEPTORES
DE VASOPRESINA
Los receptores de la hormona arginina-
vasopresina (AVP) son receptores trans-
membrana acoplados a la protena G. Se
distinguen tres subtipos de receptores que
difieren en los lugares de expresin y diferen-
tes acciones de la AVP: V1a, V1b (llamados
anteriormente V3) y V21-4.
Tanto el receptor V1a (V1aR) como el
V1b (V1bR) se hallan acoplados a la prote-
na Gq unida a la fosfolipasa C y a la va de
sealizacin del fosfoinositol, siendo el Ca++
intracelular el segundo mensajero1-4.
Los receptores V1a (V1aR) se hallan
ampliamente extendidos en el organismo y
se localizan principalmente en las clulas
musculares lisas de los vasos, el miocardio,
los hepatocitos, las plaquetas, el cerebro y
las clulas de la glndula suprarrenal, y son
responsables de diferentes acciones, como
la vasoconstriccin, la hipertrofia cardaca,
la glucogenlisis heptica y la agregacin
plaquetaria, entre otros1-3.
Los receptores V1b (V1bR) se hallan
especialmente en la hipfisis anterior y su
activacin da lugar a la liberacin de la
corticotropina (ACTH) y endorfinas, con
accin sinrgica con la hormona liberadora
de la ACTH (CRH) y tambin en el sistema
nervioso central, donde se han implicado en
2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos
Captulo 16
la regulacin neurohumoral de la respuesta al
estrs1-4. En menor medida, tambin se locali-
zan en tejidos perifricos, como el pncreas,
donde participan en la liberacin de insulina.
El receptor V2 (V2R) es una protena
con siete dominios transmembrana, cuatro
extracelulares y tres intracelulares. Los V2R
se encuentran principalmente en la porcin
basolateral de las clulas del tbulo colector
renal y su activacin da lugar a la reabsorcin
de agua con reduccin de la excrecin de
agua libre. Los V2R se hallan, adems, en el
endotelio vascular, donde median la libera-
cin de factores de coagulacin (factor von
Willebrand y factor VIII)1-3.
La unin de AVP al V2R da lugar a
cambios conformacionales en el receptor
y la conversin de guanosina difosfato a
guanosina trifosfato en la subunidad a de la
protena Gs. Ello produce la activacin de
laadenil ciclasa con generacin del segundo
mensajero adenosina monofosfato cclico
(cAMP), la activacin de la va de sealiza-
cin intracelular con estimulacin de la pro-
tena cinasa A (PKA) y, en ltimo trmino,
la fosforilacin del canal de agua acuaporina
2 (AQP2) preformado y localizado en ves-
culas intracelulares1-8. Una vez que ocurre la
fosforilacin de AQP2, existe un desplaza-
miento de esta protena a la porcin apical
de la clula. Se produce una insercin exoc-
tica de AQP2 con la membrana celular, que
251
252
determina un incremento en la permeabilidad
y permite la entrada de agua del tbulo co-
lector al interior de la clula1-9. Una vez en el
interior de la clula, el agua vuelve de nuevo
a la circulacin a travs de la accin de AQP3
y AQP4 situadas en la porcin basolateral de
la clula del tbulo. La AVP da lugar tam-
bin a un aumento de la permeabilidad de la
urea y del sodio, aumentando el gradiente
del intersticio medular e incrementando la
antidiuresis. La AQP2 es una protena con
seis dominios transmembrana con ambos ex-
tremos localizados en la porcin intracelular.
Los monmeros formados se organizan en
la membrana formando complejos homote-
trmeros1-8.
Existen dos sistemas de control de la per-
meabilidad del agua. Un control inmediato,
que se consigue como consecuencia del des-
plazamiento de las vesculas que contienen
AQP2 hacia la porcin apical de la mem-
brana, donde se produce la translocacin de
la acuaporina. Este hecho ocurre en pocos
minutos, en respuesta a las concentraciones
de AVP en el plasma. En segundo lugar, un
control tardo, que ocurre a partir de las 24h,
que requiere concentraciones plasmticas de
AVP elevadas de forma mantenida, y que da
lugar a un aumento de la expresin de AQP21.
DESARROLLO DE LOS
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR
DE LA ARGININA-VASOPRESINA
Aunque hace ms de un siglo ya se conoca
el efecto antidiurtico y vasopresor de los
extractos de hipfisis, no fue hasta la dcada
de los aos cincuenta del siglo xx que se aisl
la AVP que presenta ambas acciones9,10. En
la misma dcada se inici la cuantificacin
rutinaria del sodio en el suero. Paralelamente,
se consider que gran parte de los estados
de hiponatremia se producan como conse-
cuencia de un incremento excesivo en plasma
de AVP. No fue hasta 20 aos ms tarde que
se determin dicha hormona por radioinmu-
noensayo, confirmndose, en efecto, que en la
mayor parte de las situaciones de hiponatre-
mia las concentraciones plasmticas de AVP
se hallaban elevadas o inadecuadas para la
situacin de hipoosmolalidad plasmtica10,11.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
La aproximacin fisiopatolgica fue que el
aumento de la AVP plasmtica se produca
como consecuencia de un incremento de los
estmulos no osmticos presentes en gran
parte de los cuadros de hiponatremia10-20.
Inicialmente se desarrollaron los anlogos de
AVP con efectos similares a la hormona na-
tiva, apareciendo la desmopresina (DDAVP)
agonista V2 de larga duracin. Poco despus
se iniciaron los estudios de los antagonistas
de la AVP. En animales de experimentacin
se estudiaron pptidos antagonistas de los
receptores de vasopresina, buscando tanto el
efecto presor como antidiurtico de esta hor-
mona21,22. Se observ el efecto acuartico, con
aumento del aclaramiento de agua libre, sin
cambios en la excrecin de electrlitos. No
obstante, se constat, en humanos, un efecto
paradjico agonstico sobre los receptores
V2, junto con una biodisponibilidad escasa
por va oral, con una vida media corta y
una mala penetracin en el sistema nervioso
central que obligaba a la administracin paren-
teral, por todo lo cual se abandon la inves-
tigacin de estos pptidos22,23. Al comienzo
de la dcada de los noventa se investigaron
sustancias no peptdicas, caracterizndose en
1992 el mozavaptn (OPC-31260), primer
antagonista de esta clase24,25. Estos compues-
tos tienen una mayor disponibilidad y una vi-
da media ms prolongada que los preparados
anteriores. Los frmacos de esta clase que se
disponen en la actualidad se conocen con el
nombre genrico de vaptanes (de vasopres-
sin antagonists) y son principalmente moza-
vaptn, satavaptn, lixivaptn, conivaptn y
tolvaptn26-31. La diferencia ms importante
entre ellos reside en la afinidad heterognea
por los diferentes subtipos de receptores de
la AVP22-31.
ARGININA-VASOPRESINA EN
LOS ESTADOS HIPOOSMOLARES
En condiciones fisiolgicas, la disminucin
de la osmolalidad plasmtica por debajo de
un umbral (umbral osmtico) da lugar a una
supresin de AVP en plasma que se hace
indetectable, dando lugar a una respuesta
acuartica. En el sndrome de secrecin ina-
propiada de ADH (SIADH), la liberacin de
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
AVP no se halla inhibida totalmente a pesar
de la hipotonicidad plasmtica21. En otros es-
tados de hiponatremia, como la insuficiencia
cardaca (IC) o cirrosis heptica (CH), como
consecuencia de la disminucin de la llegada
de solutos a los segmentos de dilucin renal
o incluso por una reduccin del filtrado glo-
merular, aparece tambin una reduccin en la
capacidad mxima de excrecin de agua. Se
considera que la persistencia de la liberacin
de AVP por estmulos no osmticos es el
mecanismo predominante responsable de la
disminucin de la excrecin de agua18,19.
CARACTERSTICAS GENERALES
DE LOS ANTAGONISTAS
DE LA ARGININA-VASOPRESINA
Los vaptanes son antagonistas no peptdicos
de la AVP que producen una eliminacin ni-
camente de agua libre, sin dar lugar a la ex-
crecin de electrlitos como sodio o potasio.
La disminucin del agua libre total corporal
produce un aumento de la osmolalidad plas-
mtica y la concentracin srica de sodio32-35.
Estos frmacos se consideran preparados
acuarticos, dado que producen tan solo
una diuresis acuosa, en contraposicin a los
diurticos clsicos, que producen, en mayor
o menor medida, una excrecin aumentada
de sodio (natriuresis o saliuresis) y otros compuesto en 11 pacientes con SIADH. La
electrlitos. Muchos de estos frmacos dan
lugar a un incremento de la sed, que reduce,
en parte, el incremento de la natremia11,32-35.
Por lo que respecta al mecanismo ntimo
de accin de los vaptanes, estos se unen pro-
fundamente a nivel de la regin transmem-
brana del receptor, mientras que la AVP se
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
une a lugares de la superficie del receptor36.
De forma competitiva, los vaptanes impiden
la unin de la AVP con el locus de la hlice
H1, que es el lugar crtico para la actuacin
de la protena G mediada por el receptor25,36.
Todos los vaptanes son inhibidores del
citocromo (CYP) P450 3A4, siendo el ms
potente el conivaptn, por lo que, si bien ac-
ta de forma oral, tan solo se utiliza de forma
parenteral para su empleo durante breves das
en pacientes hospitalizados, dada la poten-
cial interaccin con otros frmacos33. Los
otros vaptanes tienen una menor actividad
253
inhibitoria del citocromo y se desarrollan
como preparados orales. La mayor parte de
estos frmacos tiene una vida media inferior
a 12h, y habitualmente se precisa su adminis-
tracin diaria37,38.
En EE. UU. estn autorizados, desde el
ao 2005, conivaptn y tolvaptn, ambos con
las indicaciones de empleo en la hiponatre-
mia euvolmica (principalmente el SIADH)
y la hiponatremia hipervolmica. En Japn
tambin est autorizado el mozavaptn, con
indicacin del SIADH paraneoplsico. Des-
de agosto de 2009, la European Medicines
Agency autoriz el uso de tolvaptn con in-
dicacin teraputica de la hiponatremia se-
cundaria al SIADH en pacientes adultos33-38.
En la tabla16-1 se describen las carac-
tersticas generales ms relevantes de los
principales vaptanes.
Mozavaptn
El mozavaptn (OPC 31260) fue el primer
antagonista no peptdico de la nueva clase de
vaptanes descrito en 1992 por Yamamura24.
Se une con gran afinidad al receptor V2 de
la AVP con una accin antagonista dbil
sobre el receptor vascular V1. No tiene pro-
piedades agonsticas intrnsecas24. En 1997,
Saito etal.39 estudiaron los efectos de este
administracin endovenosa daba lugar a un
aumento del volumen urinario y del aclara-
miento de agua libre, con un incremento de
la natremia de aproximadamente 3mmol/l.
Como se ha comentado, este vaptn tan solo
se dispone en Japn, con la indicacin tera-
putica del SIADH paraneoplsico y, dado
que tiene una potencia escasa y su eficacia
est superada por nuevos preparados de la
misma clase teraputica, en la actualidad
apenas tiene utilidad prctica.
Satavaptn
El satavaptn es un antagonista oral selectivo
del V2R con una vida media prolongada des-
crito por primera vez en 199628. El estudio
ms destacado con satavaptn se efectu en
34 pacientes con hiponatremia secundaria a
SIADH en un ensayo clnico multicntrico
254 Actualizacin en Neuroendocrinologa

TABLA 16-1 Caractersticas generales de los vaptanes

Frmaco Satavaptn Lixivaptn Conivaptn Tolvaptn
Receptor V2 V2 V1a/V2 V2
Va de Oral Oral Intravenosa Oral
administracin
Volumen urinario
Osmolalidad
urinaria
Excrecin urinaria en dosis bajas
de sodio (24 h) en dosis altas
Nap
Desarrollo clnico Hiponatremia Hiponatremia Hiponatremia Hiponatremia
euvolmica o euvolmica o euvolmica o secundaria a
hipervolmica hipervolmica hipervolmica SIADH (aprobado
(fase III) (fase III) en pacientes por la EMA)
hospitalizados Hiponatremia
(solo aprobado clnicamente
en EE. UU.) significativa
(Nap<125
mmol/l)
o hiponatremia
menos marcada
que es sintomtica
y no responde a
restriccin hdrica
(aprobado
por la FDA)
, aumento; , disminucin; , sin modificaciones; EMA, European Medicines Agency; FDA, Food and
Drug Administration; Nap, natremia; SIADH, sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica.

fase II, aleatorizado, doble ciego 40. Los
pacientes recibieron 25 o 50mg una vez al
da o placebo. La ingesta hdrica se limit a
1,5l/da, y el estudio abarc cinco das en la
fase de ciego y hasta 23 das ms en la fase
abierta. Las concentraciones sricas de sodio
basales oscilaron entre 125 y 127mmol/l en
los tres brazos. La respuesta, definida como la
normalizacin de la natremia o un incremen-
to de la concentracin srica de sodio igual o
superior a cinco mmol/l desde el da de inicio
al da quinto, se consigui en un 13% en el
grupo placebo (1305mmol/l), un 79% en
el grupo con 25mg (1363mmol/l) y un 83%
en el brazo con 50mg/da (1406mmol/l).
La osmolalidad urinaria disminuy de forma
significativa en los grupos que recibieron el
frmaco, aproximadamente el 50%. No hubo
disminucin de peso a pesar de la acuaresis
y no se describieron efectos indeseables des-
tacados. Se observ una excesiva correccin
de la natremia (superior a 12mmol/l en 24h)
en alrededor del 10% de los pacientes. Se
realiz una extensin del protocolo de for-
ma abierta hasta alcanzar los 12 meses en
10 pacientes, confirmndose la eficacia y
seguridad del frmaco40,41.
Lixivaptn
El lixivaptn es un antagonista oral no
peptdico selectivo del receptor V2 que
apareci en 199842. La mayora de los es-
tudios con lixivaptn en humanos presentaba
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
hiponatremia dilucional. El estudio de Wong
etal.43 es un ensayo clnico fase II, aleatori-
zado, doble ciego, controlado con placebo,
en 44 pacientes hospitalizados con hipona-
tremia estable leve (inferior a 130mmol/l).
De los pacientes incluidos, 33 tenan CH,
seis IC y cinco SIADH; tenan una ingesta
de sodio y una restriccin hdrica constantes
y se distribuyeron de forma aleatorizada a
placebo o a tres dosis diferentes de lixivaptn
(25, 125 o 250mg, dos veces al da) durante
siete das. Los objetivos primarios fueron las
modificaciones en el balance hdrico, el acla-
ramiento de agua libre y la osmolalidad plas-
mtica. Los resultados mostraron un aumento
significativo, en el aclaramiento de agua libre
con dosis de 125 o 250mg, dos veces al da,
frente a placebo a lo largo del estudio. La na-
tremia se increment de forma proporcional
a la dosis del frmaco, aunque pareca existir
un plateau, en parte debido al abandono del
estudio de un 27% de los pacientes, la mitad
de ellos como consecuencia de hipotensin
ortosttica. No hubo cambios significativos
en la presin arterial ni en las concentracio-
nes sricas de creatinina o en la excrecin uri-
naria de sodio en ninguno de los grupos con
frmaco respecto al placebo. Sin embargo, la
dosis mxima de 250mg, dos veces al da, se
toler peor en algunos casos (cinco pacientes
con la dosis ms elevada y dos con las otras
dosis), y se asociaba a un aumento de la sed,
valorada por una escala visual analgica, y a
un incremento de la natremia a valores que
aconsejaron la supresin de una o ms dosis.
La correccin excesiva no dio lugar a efectos
adversos neurolgicos. Las concentraciones
plasmticas de AVP aumentaron de forma
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
significativa en los grupos con las dosis ms
elevadas de frmaco. Las concentraciones
sricas de renina y aldosterona no se modifi-
caron. No se especifican los resultados segn
cada una de las enfermedades43.
Otro ensayo clnico multicntrico, alea-
torizado, controlado con placebo y a doble
ciego se efectu en 60 pacientes con CH
e hiponatremia dilucional44. Los pacientes
recibieron bien placebo, bien 100 o 200mg
de lixivaptn durante siete das o hasta que la
natremia se normalizara. La ingesta hdrica
se limitaba a 1l/da. El objetivo principal
255
fue la normalizacin de la natremia (definida
como igual o superior a 136mmol/l). Los
tres brazos presentaban una natremia basal
similar (oscilaba entre 127 y 128mmol/l). La
natremia se consigui normalizar en el 27%
de los pacientes con la dosis de 100mg/da
y el 50% con la dosis de 200mg/da, com-
parado con ninguno en el grupo placebo. Los
grupos con el frmaco, con ambas dosis, se
asociaban a reducciones significativas en la
osmolalidad urinaria, mientras que la reduc-
cin de peso corporal solo fue significativa en
el grupo con la dosis ms elevada. Igualmen-
te apareci incremento de la sed en el grupo
con la dosis de 200mg, pero no en el de 100
o en el grupo placebo. El lixivaptn fue en
general bien tolerado y no se describieron
complicaciones neurolgicas44.
El estudio de Abraham etal.45 con lixi-
vaptn se centraba nicamente en pacientes
con IC. El estudio era aleatorizado, doble cie-
go, controlado con placebo. Se incluyeron 42
pacientes con IC con grado funcional II-III
de la New York Heart Association (NYHA),
y se dieron dosis escalonadas desde 10mg
hasta 400mg. La excrecin urinaria aument
de 1,8l/da con placebo frente a 3,9 l con
400mg del frmaco, y se acompaaba de un
aumento significativo en la excrecin de agua
libre de solutos e igualmente de aumento
significativo de la natremia45.
El estudio multicntrico, aleatorizado,
doble ciego, THE BALANCE (Treatment of
Hyponatremia Based on Lixivaptan in NYHA
Class III/IV Cardiac Patient Evaluation) se
centra en pacientes hospitalizados con hi-
ponatremia e IC grado III-IV de la NYHA.
Su objetivo primario es evaluar la eficacia y
seguridad del lixivaptn en el incremento de
la concentracin srica de sodio en pacientes
con IC descompensada con hiponatremia
hipervolmica comparado con placebo.
Como objetivo secundario tiene analizar las
tasas de mortalidad general, mortalidad car-
diovascular y hospitalizacin por IC46. Los
resultados ser hallan pendientes de anlisis46.
Recientemente se ha estudiado la eficacia
y seguridad del lixivaptn a largo plazo en pa-
cientes con hiponatremia con inicio en rgi-
men ambulatorio. Los pacientes presentaban
hiponatremia euvolmica y se aleatorizaron a
256
lixivaptn (154 casos) o placebo (52 casos).
Se inici la dosis con 25mg diariamente y
se ajust la dosis en funcin de la respues-
ta hasta un mximo de 100mg/da. En los
enfermos con lixivaptn, la natremia se in-
crement desde el da basal al sptimo da en
3,20,5mmol/l frente a 0,80,6mmol/l hospitalizados con hiponatremia dilucional
en el grupo placebo. Se constat, pues, la
seguridad de iniciar lixivaptn en la situacin
ambulatoria sin sobrecorreccin de la na-
tremia47. Un estudio similar se llev a cabo
en rgimen de hospitalizacin48.
Conivaptn
Se trata del principal antagonista mixto
V1aR y V2R. El uso de este agente tiene la
ventaja terica de reducir la activacin no
antagonizada de V1a que ocurre en la mayor
parte de los vaptanes33,49. Esto es de especial
relevancia en la IC. El primer estudio con es-
te frmaco por va oral fue el de Decaux en el
ao 200150 en dos pacientes con hiponatremia
crnica por SIADH empleando conivaptn
20mg oral dos veces al da. Previamente los
pacientes haban estado sometidos tan solo a
restriccin hdrica, y esta haba resultadoin-
fructuosa. El uso combinado del frmaco junto
con la restriccin hdrica a lo largo de 90 das
consigui mantener la natremia dentro del
lmite de la normalidad. Cada uno de los
pacientes present una acuaresis importante
a las 6 u 8h de la administracin del frmaco,
sin efectos hemodinmicos adversos. La su-
presin del frmaco dio lugar de nuevo a la
aparicin de la hiponatremia, con mejora
parcial con la administracin de urea por va
oral50.
El estudio de Udelson etal.51 incluy 142
pacientes con IC clase III o IV de la NYHA,
que se aleatorizaron a recibir placebo o una
dosis nica de conivaptn, 10, 20 o 40mg.
Con la dosis de 40mg se comprob una dis-
minucin de la presin capilar pulmonar y
una disminucin de la presin auricular dere-
cha frente a placebo. La osmolalidad urinaria
disminuy y aument la diuresis en los gru-
pos con el frmaco, y no se observaron modi-
ficaciones en la frecuencia cardaca, presin
arterial media, ndice cardaco, y resistencias
vasculares sistmica o pulmonar. La natremia
Actualizacin en Neuroendocrinologa
no se modific de forma significativa. Las
concentraciones plasmticas de AVP aumen-
taron discreta aunque significativamente51.
Posteriormente, un estudio aleatorizado,
controlado con placebo, doble ciego, evalu
dos dosis de conivaptn oral en pacientes
(euvolmica o hipervolmica). Se aleatoriza-
ron 74 pacientes con natremia basal entre 115
y 130mml/l a recibir 40mg/da (24 casos)
u 80mg/da (27 casos) del frmaco, o bien
placebo (23 casos) durante cinco das. El
porcentaje de pacientes que consiguieron una
natremia normal, por encima de 135mmol/l,
o un incremento de 6 mmol/l fue del 48% en
el grupo placebo, del 71% en el de 40mg/da
y del 82% en el de 80mg/da de conivaptn.
Los efectos indeseables fueron muy similares
en ambos grupos con el frmaco: cefalea,
nuseas, hipotensin arterial, constipacin e
hipotensin postural52.
El primer estudio con conivaptn por
va endovenosa es el de Zeltser etal.53. Se
trata de un estudio aleatorizado, doble cie-
go, multicntrico, en grupos paralelos. Se
incluyeron 84 pacientes adultos con hipona-
tremia euvolmica o hipervolmica (SIADH
o IC), con una natremia que oscilaba entre
115 y menos de 130mmol/l. Haba un gru-
po placebo (29 casos) frente a conivaptn
20mg i.v. en bolo seguido de una infusin
continua de 40mg/da (29 casos) u 80mg/
da (26 casos) a lo largo de cuatro das, junto
con una restriccin moderada de agua (2l/
da). El criterio principal de valoracin fue
el incremento de la natremia desde el nivel
basal, medida por el rea bajo la curva desde
el inicio al final del perodo de tratamien
to. Ambas dosis del frmaco consiguieron
aumentos significativos en el incremento me-
dio del sodio srico en el da 4 (6,30,7mEq/l
con 40mg/da; y 9,40,8mEq/l con 80mg/
da frente a placebo (0,89,8mg/da), as
como en el porcentaje de pacientes con
normalizacin de la natremia y aumento
del aclaramiento de agua, reflejo del efecto
acuartico del frmaco. En los pacientes que
recibieron la dosis de 40mg/da, la natremia
se increment alrededor de 6mmol/l en las
primeras 24h del inicio del tratamiento. La
tolerancia al frmaco fue buena, aunque en
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
un pequeo nmero de casos aparecieron re-
acciones, especialmente flebitis, en el lugar
de la administracin, que se atribuyen al
polietilenglicol que vehiculiza el frmaco.
Otros efectos adversos fueron hipotensin
arterial transitoria, pirexia e hipercaliemia.
Tan solo dos pacientes en cada grupo con
el frmaco tuvieron una correccin rpida
de la natremia, sin ningn efecto adverso.
La correccin de la natremia en las primeras
24h fue ms rpida que con cualquiera de
los otros antagonistas administrados por va
oral, lo que sugiere una mayor disponibilidad
del frmaco cuando se administra por va
parenteral53,54.
Dos estudios recientes han empleado co-
nivaptn en pacientes con patologa neurol-
gica (accidente vascular cerebral, hemorragia
subaracnoidea, traumatismos craneoence-
flicos, tumores cerebrales, infecciones,
hidrocefalia, sndrome de Guillain-Barr y
otras lesiones vasculares) en unidades de
pacientes neurocrticos. En estos estudios se
tuvo especial atencin en excluir pacientes
con vasoespasmo o sndrome de prdida de
sal de origen cerebral (cerebral salt wasting
[CSW]). El estudio de Murphy etal.55 in-
cluy a 19 pacientes con hiponatremia en
quienes se emple conivaptn en dosis de
20 o 40mg en bolo i.v. En este estudio, el
71% de los pacientes respondi a una dosis
nica del frmaco con un incremento de al
menos 4mmol/l en la natremia en 12h, y la
respuesta se mantuvo ms all de las 72h
en la mayor parte de los casos. El estudio
de Wright etal.56 analiz 22 pacientes a los
que se administr conivaptn 20mg en bolo
seguido por una infusin de 20 o 40mg/
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
da. Ambos estudios sugieren que el coni-
vaptn puede ser un frmaco til en algunas
situaciones en el paciente neurocrtico. Los
resultados cabe tomarlos con precaucin,
en parte porque se incluan pacientes con
procesos muy diversos, y es difcil precisar
qu pacientes pueden realmente beneficiar-
se de este tratamiento. Por otra parte, dada
la posibilidad de la presencia de CSW, en
el que el empleo de los vaptanes est con-
traindicado, se debe ser especialmente cauto
en excluir esta situacin o la presencia de
vasoespasmo55,56.
257
En la actualidad, el conivaptn se dispone
en EE. UU. para su empleo por va endoveno-
sa con las indicaciones teraputicas de hipo
natremia euvolmica e hipervolmica. Se
recomienda una dosis de inicio de 20mg i.v.
en 30min, seguida por una infusin continua
a lo largo de 24h de 20mg/da. Esta dosis se
puede prolongar de uno a tres das ms al
mismo ritmo, hasta un mximo de cuatro
das. La dosis puede incrementarse a 40mg/
da si la natremia no se incrementa al ritmo
deseado26,33. Cabe sealar que el antagonismo
del receptor V1 en la CH puede conllevar un
riesgo de vasodilatacin esplcnica que pue-
de contribuir a hipotensin arterial, sndrome
hepatorrenal o sangrado de varices, por lo
que su uso debe equilibrar los beneficios res-
pecto a los potenciales posibles efectos
adversos.
Tolvaptn
El tolvaptn es un antagonista selectivo oral
del V2R que ha demostrado una gran poten-
cia acuartica tanto en estudios en animales
como en humanos.
Existen diversos estudios de este an-
tagonista, especialmente en pacientes con
hiponatremia dilucional (IC, CH), en SIADH
y tambin con hiponatremia en diferentes
situaciones49.
En el estudio ACTIV in CHF (Acute and
Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin
Antagonist in Congestive Heart Failure) se
aleatorizaron 319 pacientes que se hallaban
bajo tratamiento estndar para IC, con tres
diferentes dosis de tolvaptn (30, 60 o 90mg
al da) y placebo a lo largo de 60 das. Los
pacientes que reciban tolvaptn presentaron
disminucin en el peso, ligero aumento de
la natremia (el 21,3% de los pacientes tena
hiponatremia basal), sin deterioro de la fun-
cin renal, alteraciones del potasio, ni cam-
bios en la frecuencia cardaca ni hipotensin
arterial57.
En el ensayo clnico EVEREST (Efficacy
of Vasopressin Antagonism in Heart Failure
Outcome Study With Tolvaptan), se estudi
a 4.133 pacientes aleatorizados a tolvaptn
30mg frente placebo ms la terapia estn-
dar. En el grupo de tolvaptn hubo reduccin
258
significativa de peso y una discreta mejora
de la disnea. El seguimiento a largo plazo
no mostr diferencias en todas las causas
de mortalidad, mortalidad cardiovascular y
hospitalizacin por IC en ambos grupos. El
8% de los pacientes tena hiponatremia de
base, y en ellos se observ un incremento de
5,5mmol/l de aumento de la natremia en el
grupo de tolvaptn frente a 1,8mmol/l en
el grupo de placebo; sin embargo, este ha-
llazgo tampoco signific un impacto en la
mortalidad a largo plazo58.
En pacientes con IC avanzada, en el
grupo de pacientes que reciban tolvaptn
se comprob disminucin de las presiones
de llenado con mejora del gasto urinario en
dosis entre 15 y 60mg al da.
El estudio VICTOR (Vasopressin Inhi-
bition in CHF by Tolvaptan Oral Regimen)
se llev a cabo en 83 pacientes con IC grado
II-II de la NYHA, con restriccin de sodio
en la dieta y a los que se les suspendi el
tratamiento diurtico durante dos das. En
ese momento se aleatorizaron a placebo o
tolvaptn 30mg/da en monoterapia, furo-
semida (80mg) o ambos, una vez al da. El
anlisis a los siete das demostr que la tera-
pia con tolvaptn redujo el peso y los edemas
comparada con placebo, sin cambios en los
electrlitos. Se observ un aumento en la
diuresis, pero sin apreciarse cambios en el
peso tanto en el grupo con tolvaptn como
en el de tolvaptn con furosemida59.
El estudio METEOR (Multicenter Eva-
luation of Tolvaptan Effect On Remodeling)
valoraba el efecto del tolvaptn sobre el
tamao y la funcin del ventrculo izquier-
do60,61. Se reclutaron 240 pacientes con IC
sintomtica (grado II y III de la NHYA) con
una fraccin de eyeccin inferior al 30%,
que se aleatorizaron a tolvaptn 30mg/da
o placebo. Tras un ao de tratamiento, no
se observaron diferencias en el volumen
del ventrculo izquierdo o en la fraccin de
eyeccin60,61.
Los estudios ms relevantes con tolvap-
tn en pacientes con hiponatremia son el
SALT-1 (en EE. UU.) y SALT-2 (internacio-
nal) (Study of Ascending Levels of Tolvaptan
in Hyponatremia), estudios multicntricos,
aleatorizados, doble ciego, controlados con
Actualizacin en Neuroendocrinologa
placebo, que incluan a 448 pacientes con
hiponatremia hipervolmica (IC y CH) o
euvolmica (SIADH)62. La dosis de tolvaptn
fue inicialmente de 15mg, que se aument
a 30mg y, finalmente, hasta 60mg, ajustada
en funcin de la natremia. Los dos criterios
principales de evaluacin fueron la modifica-
cin del rea bajo la curva media diaria de la
concentracin srica de sodio desde la visita
basal hasta el da cuatro y el cambio desde la
visita basal hasta el da 30. Comparado con
placebo (223 casos), el grupo con tolvaptn
(225 casos) aument de forma significativa
la natremia en el da cuatro (130mmol/l
frente a 135mmol/l), as como en el da 30
(131mmol/l frente a 136mmol/l). Las na-
tremias basales en todos los grupos eran de
alrededor de 128mmol/l. Si bien el inicio del
tratamiento se realiz con el paciente hos-
pitalizado, la mayor parte de los pacientes
continu en rgimen ambulatorio. Tras la
suspensin del tratamiento al final del pe-
rodo de estudio, las natremias descendieron
al nivel de hiponatremia similar al grupo
placebo. El estudio comprob, asimismo,
mejora del componente mental de la calidad
de vida en el SALT1. Los efectos secunda-
rios ms destacados fueron el aumento de
la sed, sequedad de boca e incremento de la
miccin. Solo cuatro pacientes (1,8%) mos-
traron un aumento superior a 12mmol/l al
da62-64, sin cuadros de sndrome de desmie-
linizacin osmtica (SDO). En este estudio
no se describen los resultados por separado
de cada uno de los subgrupos incluidos (pa-
cientes con SIADH, IC o CH)65. El estudio
SALTWATER es un anlisis de extensin
de los estudios previos SALT-1 y SALT-266.
Se incluyeron 111 pacientes con el fin de
evaluar la seguridad y eficacia del tolvaptn
a largo plazo. Se incluyeron pacientes tanto
del grupo placebo como del grupo que ha-
ba recibido el frmaco. Se inici con dosis
de 15mg/da y se ajust hasta conseguir la
normonatremia. Los pacientes se siguieron
una media de 701 das. La natremia ascendi
de forma similar a los estudios iniciales de
partida y se mantuvo a lo largo de todo el
estudio de forma estable. La interrupcin
del tratamiento por los efectos adversos
ocurri tan solo en seis casos. Los efectos
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
indeseables ms frecuentes fueron aumento
en la frecuencia urinaria, sed y astenia. A lo
largo del estudio ocurri una sobrecorreccin
de la hiponatremia en 23 pacientes, pero tan
solo un paciente requiri abandonar el es-
tudio. De igual forma que en los estudios
SALT, no se describi ningn caso de SDO66.
De los pacientes que participaron en los es-
tudios SALT-1 y SALT-2, aproximadamente
un tercio presentaba hiponatremia euvolmi-
ca, mayoritariamente SIADH. Un anlisis
pormenorizado del subgrupo con SIADH de
estos estudios concluy que el tolvaptn da
lugar a un aumento significativo en la natre-
mia comparado con placebo en el da cuarto
y el 30. La normalizacin de la natremia ocu-
rri en un 66% del grupo con tolvaptn frente
a un 27% del grupo placebo67. Aunque no de
forma significativa, tanto en el estudio SALT
como en el SALTWATER el tolvaptn pa-
rece ms eficaz en el subgrupo con SIADH
frente a los pacientes con IC. El grupo donde
parece menos eficaz es el de CH66.
En el presente ao, la Food and Drug
Administration, a raz del estudio TEMPO68,
donde se comprueba la eficacia del tolvaptn
en pacientes con poliquistosis renal, emiti
una advertencia sobre el empleo del tolvaptn
y la elevacin de las enzimas hepticas. Cabe
sealar que las alteraciones hepticas ocu-
rrieron tan solo en tres pacientes y la dosis
empleada era hasta el doble de la aprobada
en la hiponatremia. Por ello se aconseja la
monitorizacin de la funcin heptica en
pacientes bajo tratamiento con tolvaptn y
no utilizarlo en pacientes con CH y con una
duracin mxima de 30 das68,69. La European
Medicines Agency no ha emitido ninguna
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
advertencia al respecto.
CONSIDERACIONES GENERALES
DEL TRATAMIENTO
DE LA HIPONATREMIA
En el caso de la hiponatremia grave que
compromete la vida, si bien el empleo
de frmacos con accin acuartica parece
muy atractivo, los estudios disponibles no
permiten conocer el verdadero papel de es-
tos frmacos sin el empleo de suero salino
hipertnico (SSH)26,70,71. Todos los ensayos
259
clnicos efectuados hasta la actualidad con
los vaptanes son aleatorizados, controlados
con placebo, que excluan a aquellos pa-
cientes que no podran, por consideraciones
ticas, ser aleatorizados a recibir placebo.
Por tanto, no se inclua a los pacientes con
hiponatremias graves y profundas (en ningn
estudio controlado se incluan pacientes con
natremia inferior a 115mmol/l)72-74.
El tratamiento inicial con SSH a un ritmo
de 1 o 2mmol/l/h permite incrementar en
pocos mmol/l la natremia y reducir el riesgo
de edema cerebral. Se considera que el au-
mento de la natremia en 4 mmol/l reduce un
50% el edema cerebral75,76. Este tratamiento
debe instaurarse con carcter urgente cuan-
do los sntomas son graves (convulsiones,
sndrome confusional, parada respiratoria)76.
Si la administracin del suero origina una
sobrecarga de volumen, se recomienda aso-
ciar furosemida. Se recomienda suspender el
tratamiento agudo cuando: a) se resuelvan
los sntomas del paciente; b) se alcance una
natremia segura (por lo general en torno a
los 120mmol/l), o c) se logre una magnitud
total de correccin de 10mmol/l en 24h o
de 18mmol/l en 48h. No obstante, en aque-
llos pacientes con mayor riesgo de desarro-
llar SDO (alcoholismo, malnutricin, hipo-
potasemia, hepatopata, etc.), el incremento
mximo debera ser de 6 a 8mmol/l y de
14 a 16mmol/l a las 24 y las 48h, respecti-
vamente76. Si la hiponatremia fuese de ins-
tauracin aguda (inferior 48h), la natremia
puede incrementarse con mayor rapidez,
sin consecuencias negativas. Se aconseja
efectuar control de la natremia a las 2h de
haber instaurado este tratamiento y realizar
controles cada 4h hasta que se alcancen
los objetivos previamente sealados, pu-
dindose iniciar pasar a tratamientos menos
intensivos (restriccin de lquidos junto con
aporte de sal o valorar el tratamiento con vap
tanes)26,70-78.
En los estados de hiponatremia hipovo-
lmica, el uso de suero salino isotnico da
lugar una replecin de volumen que adecua-
damente inhibir el estmulo no osmtico
responsable del aumento de la AVP 26,70-78.
Consecuentemente, la adecuada inhibicin
de las concentraciones plasmticas de AVP
260
dar lugar a una excrecin del exceso de agua
y a la correccin de la hiponatremia26,72-80.
En las hiponatremias muy graves que
ocurren con euvolemia o hipervolemia, la
situacin es ms compleja. En estos estados
se emplea el SSH, independientemente de la
etiologa concreta con el fin de corregir los
efectos deletreos de la hiponatremia profun-
da26,70-78. No obstante, este enfoque se halla
lejos de ser un abordaje fisiopatolgico. Se ha
de tener presente el riesgo de sobrecarga de
volumen o una correccin demasiado rpida
de la hiponatremia con el riesgo del desarro-
llo del SDO80,81. Una dificultad aadida es
que las frmulas para el clculo del aporte de
sodio son inexactas y con frecuencia no pre-
dicen el ritmo de incremento de la natremia,
lo que exige una monitorizacin frecuente de
la natremia78-81.
Un tratamiento estndar es la restric-
cin de lquidos, con el fin de conseguir
un balance hdrico negativo e incrementar
la natremia. Este enfoque es con frecuencia
de difcil aplicacin, limitada eficacia y de
resultados insatisfactorios. Frecuentemente,
el paciente presenta sensacin de sed, que de
forma adecuada debera estar suprimida, lo
que limita la eficacia de esta medida82.
Desde hace aos se introdujeron diferen-
tes agentes, muchos de los cuales determinan
una diabetes inspida nefrognica. El litio es
un inhibidor de la adenilato ciclasa induci-
da por AVP a nivel del tbulo colector. No
obstante, es una sustancia potencialmente
nefrotxica y es difcil conseguir el lmite
teraputico adecuado83,84.
La demeclociclina, un derivado de las
tetraciclinas, se emple durante aos prcti-
camente como nico agente farmacolgico
en el tratamiento de la hiponatremia secun-
daria a SIADH. No obstante, es un frmaco
que da lugar a azotemia y es nefrotxico,
especialmente en la CH85. Desde hace aos
no se dispone en nuestro pas, por lo que hoy
en da apenas se emplea.
La urea en forma de cpsulas en dosis
de varios gramos da lugar a una diuresis os-
mtica y a un incremento de la excrecin
de agua libre. Tiene dificultades respecto
a la palatabilidad, por lo no tiene una gran
aceptacin por los pacientes75,86,87.
Actualizacin en Neuroendocrinologa
Por ltimo, el empleo de diurticos de
asa, como la furosemida, se ha considerado
en combinacin con el SSH un tratamiento
estndar en el SIADH76,79. El uso de dosis
elevadas de furosemida produce una diuresis
copiosa con un bajo contenido de sodio. El
empleo del SSH replecionar el sodio ex-
cretado, corrigindose la hiponatremia. Es
un tratamiento efectivo, aunque laborioso, y
no goza de gran predicamento76,79,88.
En conjunto, por tanto, los tratamientos
disponibles hasta la actualidad no son de gran
eficacia, son poco especficos y de manejo
difcil.
Por ello, el advenimiento de los antago-
nistas de la vasopresina abre las puertas a un
tratamiento ms racional y fisiopatolgico
adecuado de las hiponatremias euvolmicas
e hipervolmicas89.
VAPTANES EN EL TRATAMIENTO
DE LA HIPONATREMIA
Aunque la aparicin de los vaptanes es re-
ciente, se han ido acumulando conocimientos
y experiencia en su empleo. En EE. UU. se
dispone desde hace ocho aos de conivaptn
y tolvaptn, y en diferentes pases europeos
de tolvaptn, aprobado en 2009. Pese a ello,
persisten algunas incgnitas que estn por
desvelar. Los vaptanes constituyen una fa-
milia con base fisiopatolgica slida y se
han mostrado eficaces y seguros, y vienen a
ocupar un hueco teraputico, principalmente
en el manejo de la hiponatremia euvolmica,
donde las otras alternativas teraputicas, es-
casas, se han demostrado insuficientes90-100.
En primer lugar, debe haber una selec-
cin precisa del paciente a quien se indica
esos frmacos80. Naturalmente, su empleo
est contraindicado en las situaciones de
hiponatremia por deplecin de volumen, en
el que el uso de estos frmacos podra agra-
var la contraccin de volumen y ocasionar
hipotensin arterial. Ello exige, por tanto,
efectuar un diagnstico correcto diferencial
de las hiponatremias72.
En aquellos pacientes hospitalizados en
que no es posible el tratamiento por va oral o
en aquellos en que se precisa una correccin
rpida de la hiponatremia, el conivaptn es el
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
antagonista de eleccin26,71,72,78. El incremento
de la natremia ocurre 1 o 2h despus de su
administracin y, como se ha comentado,
se aconseja su uso durante un perodo que
no supere los cuatro das. El otro antagonis-
ta, tolvaptn, se pueden utilizar cuando es
posible la administracin por va oral y en
las formas ms crnicas de hiponatremia72,80.
En el cuadro16-1 se exponen las reco-
mendaciones generales del uso teraputico
de los vaptanes disponibles en la actualidad:
conivaptn y tolvaptn72,80-91.
Como se ha comentado, diversos es-
tudios con vaptanes han demostrado que la
respuesta teraputica es diferente segn la
etiologa. As, algunos estudios indican que
los pacientes con hiponatremia por SIADH
tienen una respuesta ms rpida y mejor que
los pacientes con hiponatremia secundaria a
IC, y especialmente la CH34,91. En este senti-
do, un estudio indica que tan solo algo ms de
la mitad de los pacientes con CH presenta un
incremento de la natremia91. Esto implica que
Cuadro 16-1 Recomendaciones generales del empleo de los vaptanes
actualmente disponibles
Conivaptn
Hiponatremia euvolmica o hipervolmica
Inicio hospitalario
Va parenteral
20mg i.v. en 30min
Seguir con infusin continua de 20mg a lo
largo de 24h
Continuar, si es preciso, con 20mg/24h,
1 a 3 das ms, mximo 4 das
Monitorizar Nap cada 6h hasta la dosis es-
table
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Incrementar a 40mg/da en funcin de la
natremia
Tolvaptn
Hiponatremia euvolmica o hipervolmica
Inicio hospitalario
Va oral. Una dosis/da
Iniciar con dosis de 15mg/da. Ajustar en
funcin de respuesta hasta 60mg/da
Controlar la velocidad del incremento de la
Nap: monitorizacin de la Nap los primeros
das cada 6-24h
FDA, Food and Drug Administration; Nap, natremia.
261
se debe individualizar siempre la dosis. Una
dosis puede ser excesiva para un paciente con
SIADH, e insuficiente en otro con CH. Aun-
que el empleo prolongado de los vaptanes es
reducido, no se han descrito fenmenos de
taquifilaxia91.
Desde el inicio del empleo de los vapta-
nes en diferentes estudios se observ que
algunos pacientes no responden en absoluto
a la terapia con un antagonista. Existen dife-
rentes explicaciones a este hecho. Por una
parte, algunos pacientes incrementan consi-
derablemente la ingesta hdrica como conse-
cuencia del aumento de la sed, contrarres-
tando de esta forma el efecto de los
vaptanes91. En segundo lugar, pueden existir
variaciones farmacocinticas individuales,
que dan lugar a una disminucin en la efica-
cia del frmaco. Un paciente que reciba sa-
tavaptn con hiponatremia por SIADH no
tuvo respuesta alguna al antagonista, dado
que reciba tambin carbamacepina. Se trata
de un bien conocido inductor de CYP 450
No ajustar la dosis por edad, sexo, funcin
renal (aunque no evaluada con filtrado glo-
merular<10ml/min), heptica o cardaca
No se debe restringir la ingesta hdrica por
peligro de incremento demasiado rpido de
Nap, especialmente las primeras 24h
Evitar correccin demasiado rpida de la
hiponatremia (no Nap>10mmol/l/24h)
Embarazo: categora C de la FDA
Evitar asociar otros tratamientos de la hipo-
natremia
Si la Nap aumenta demasiado rpido:
Suspender tratamiento
Valorar administracin de suero hipot-
nico y/o desmopresina
Si hay desarrollo de signos o sntomas de
hipovolemia (especialmente si reciben
diurticos y existe restriccin de lquidos):
suspender tratamiento
262
3A4 que reduca las concentraciones del
antagonista en un 90%40. Por ltimo, existe
la posibilidad, en pacientes con hiponatremia
por SIADH, de que presenten mutaciones
constitutivas y activadoras del V2R, cuadro
descrito en los ltimos aos, conocido con el
nombre de sndrome nefrognico de antidiu-
resis inapropiada y que cursa con concen-
traciones plasmticas de AVP indetecta-
bles92,93. Al parecer, esta posibilidad podra
ocurrir en un 10% de los pacientes con
SIADH70. Este estado sera asimilable, en
parte, a los casos de SIADH tipo D101,102.
Riesgos del empleo de los vaptanes
Dado que hasta la fecha el empleo de esta
nueva clase de frmacos es limitado, exis-
te una especial atencin a la seguridad de
estos. Si bien existe la posibilidad de una
correccin excesiva de la hiponatremia, en
los diferentes estudios clnicos con estos
nuevos frmacos no se ha reportado ningn
caso de SDO. Ello puede ser debido a que
todos los estudios seleccionaban de forma
muy precisa los pacientes que se iban a in-
cluir, el control del incremento de la natremia
era muy riguroso y los investigadores tenan
muy presente esta posible complicacin, por
lo que eran habituales las determinaciones
frecuentes y seriadas de la natremia26,103,104.
Por tanto, si fuese preciso, la suspensin
temporal de estos frmacos permite reducir
el rpido incremento en la natremia. Incluso
si la velocidad de aumento de la natremia es
exagerada, puede estar indicado el empleo
de medidas correctoras, con reinduccin de
la hiponatremia con el empleo de soluciones
hipotnicas y/o desmopresina80. En cualquier
caso, y a pesar de estas medidas que previe-
nen la rpida correccin de la natremia, es
obligada la cuantificacin frecuente de la
natremia26,76,103,104. Tras la comercializacin
del tolvaptn se ha descrito el desarrollo de
SDO en dos casos en la situacin de post
operatorio de neurociruga, con la aparicin
de un cuadro de diabetes inspida seguida
por SIADH100.
Un efecto posible del empleo de los anta-
gonistas de la vasopresina es la hipotensin
arterial, especialmente con el empleo de los
Actualizacin en Neuroendocrinologa
agentes con bloqueo tanto de los V1aR como
de los V2R, como el conivaptn. En los es-
tudios con estos frmacos no se ha descrito
hasta la actualidad dicho efecto adverso. Sin
embargo, el empleo de un antagonista dual
como el conivaptn podra dar lugar a una
vasodilatacin esplcnica, aumento de la
presin portal y posible sangrado de varices
esofgicas, por lo que el uso de este antago-
nista en la CH se halla contraindicado72,91.
Aunque es bien conocido el uso de des-
mopresina en pacientes con enfermedad de
von Willebrand, no se han descrito compli-
caciones de sangrado con el empleo de un
antagonista del V2R, si bien se requieren es-
tudios ms extensos y a ms largo plazo99,100.
Interacciones medicamentosas
Como se ha comentado previamente, los
antagonistas no peptdicos de la vasopresi-
na pueden interferir con el metabolismo de
otros frmacos a travs de CYP 450 3A4.
Esta posibilidad no parece de importancia en
el uso de estos frmacos en breves perodos
de tiempo; sin embargo, el empleo a largo
plazo no se conoce y puede requerir una
monitorizacin estrecha cuando se emplean
otros frmacos que se metabolizan por esa
va96,99,100.
No se aconseja el empleo de un vaptn
con inhibidores del CYP 450 3A4 (p.ej.,
ketoconazol, diltiacem, etc.), dado que se
incrementaran considerablemente las con-
centraciones del antagonista. Inversamente,
el empleo de un vaptn con un inductor de
la enzima CYP 450 3A4 (p.ej., rifampicina,
barbitricos, etc.) puede requerir un aumento
en la dosis que se debe emplear del antago-
nista98-100. En el cuadro16-2 se describen las
interacciones medicamentosas ms relevan-
tes del tolvaptn.
RECOMENDACIONES EN
EL EMPLEO DE TOLVAPTN
EN LA PRCTICA CLNICA
Las caractersticas farmacocinticas ms
destacadas del tolvaptn se exponen en el
cuadro16-3.
 Captulo | 16 Papel de los vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia
Cuadro 16-2 Interacciones
medicamentosas de tolvaptn
Inductores CYP3A4 (rifampicina, barbi-
tricos): [tolvaptn] plasma.
Inhibidores CYP3A4 (ketoconazol, an-
tibiticos macrlidos, diltiacem, zumo de
pomelo): [tolvaptn] plasma.
Sustratos CYP3A4 (warfarina, amioda-
rona, estatinas, amlodipino, midazolam):
puede potencialmente la exposicin.
[lovastatina] 1,3 a 1,5 veces.
Diurticos: no hay evidencia de interac-
ciones con tiacidas y diurticos de asa. No ad-
ministrarlos nunca en el inicio del tratamiento.
Digoxina: concentracin de digoxi-
na coadministrada con dosis mltiples de
60mg de tolvaptn. Monitorizar.
Administracin conjunta de soluciones
salinas hipertnicas: no hay experiencia en
el empleo concomitante de tolvaptn y no
se recomienda su uso.
, aumento; , disminucin.
Cuadro 16-3 Farmacocintica
del tolvaptn
Absorcin y distribucin
Va de administracin: oral en dosis
nica matutina.
Lmites de dosis: 15 a 60mg/da (farma-
cocintica lineal).
Absorcin rpida de concentraciones
plasmticas mximas 2h despus de la
dosis, biodisponibilidad 56%.
Semivida de eliminacin terminal de 8h.
Las concentraciones en estado estacionario
se obtienen despus de la primera dosis.
No le afecta la ingesta de alimentos.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Distribucin: fijacin reversible (98%) a
protenas.
No es til si el filtrado glomerular es bajo
y la creatinina srica>2,5mg/dl.
Biotransformacin y eliminacin
Se metaboliza por el hgado (CYP3A4).
Eliminacin:
Urinaria: 41% (40% metabolizada,
1% inalterada).
Heces: 59% (27% metabolizada, 32%
inalterada).
Nap, natremia.
263
Con la experiencia acumulada hasta la
actualidad, se pueden perfilar las recomenda-
ciones ms sobresalientes en su empleo90-100.
Se recomienda iniciar tolvaptn en hipona-
tremias leves o moderadas secundarias a
SIADH, por lo general con natremias igua-
les o superiores a 120mmol/l. Aunque se ha
utilizado con hiponatremias ms profundas,
existe un riesgo mayor de sobrecorreccin.
De igual forma, se desaconseja el uso del
tolvaptn con otras medidas destinadas al
tratamiento de la hiponatremia, tambin por
el riesgo de una velocidad excesiva en la co-
rreccin de la hiponatremia. Por ello, se debe
insistir en que el da de inicio del tolvaptn la
ingesta hdrica debe ser liberalizada. Se debe
tener presente que usualmente el paciente
llega de una etapa de restriccin hdrica y, por
ello, si no se subraya la importancia del cese
de la restriccin, el riesgo de sobrecorreccin
es importante80,99,100.
Parece acumularse experiencia en la que
la normalizacin de la natremia permite una
estancia hospitalaria ms corta. De igual
forma, el paciente dado de alta con euna-
tremia realiza un menor nmero de ingresos
posteriores con el consiguiente ahorro eco-
nmico que ello supone. Se precisan estudios
extensos y ms detallados en este sentido.
Igualmente, la normalizacin de la natremia
de un paciente con hiponatremia euvolmica
permite, en ocasiones, llevar al paciente en
una mejor situacin clnica para una posible
ciruga99,100.
Debe resaltarse que el objetivo del trata-
miento con cualquier vaptn, y el tolvaptn
en particular, es la eunatremia. Es inade-
cuado, tras el inicio de su uso, dar de alta al
paciente sin haber alcanzado una natremia
estrictamente normal80.
Un tema que despierta mucho inters y
que plantea todava numerosos interrogan-
tes es el tiempo de duracin del tratamiento.
Existen unas pautas generales en relacin
con que la duracin del tratamiento depende
principalmente de la etiologa de la hipona-
tremia y, en gran nmero de casos, el tiempo
es tan solo de das. Mencin aparte merece
el paciente oncolgico con SIADH secunda-
rio a una neoplasia responsable del cuadro.
El tratamiento especfico del cncer puede
264
eliminar totalmente el SIADH secundario y,
por tanto, permitir suspender el tratamiento
con tolvaptn. En ocasiones, sin embargo, la
remisin del cncer no es posible y la persis-
tencia del SIADH paraneoplsico obliga a
mantener el tratamiento con el antagonista
de la vasopresina72,80,99,100.
Otro aspecto que hay que remarcar es que
no es infrecuente el empleo de dosis inferio-
res a 15mg/da, dosis recomendada inicial-
mente. Diferentes autores sugieren iniciar el
tratamiento con la mitad de la dosis (7,5mg/
da), evitando as una correccin excesiva de
la natremia el primer da, cuando el riesgo
desobrecorreccin es mayor y se desconoce
la respuesta en un paciente concreto. De igual
forma, algunos pacientes pueden mantener
dosis de mantenimiento con regmenes dife-
rentes a los pautados inicialmente, dosis
bajas diarias o incluso administraciones en
das alternos o incluso dos veces a la se
mana100,103-107.
Por lo general, tras dar de alta al paciente,
despus de haber conseguido la eunatremia,
se deber efectuar un control de la natremia,
en rgimen ambulatorio, a la semana del
alta. Ello permitir comprobar la tolerancia
del frmaco, la ingesta hdrica, el volumen
aproximado de las diuresis y un ajuste preci-
so de la dosis. Si la situacin lo permite, un
nuevo control a las cuatro semanas parece
apropiado. Las natremias en que debemos
mantener al paciente se aconseja que oscilen
entre 135 y 140mmol/l. Valores inferiores
sugieren una dosis insuficiente y obligan a
incrementar discretamente la dosis. Inver-
samente, concentraciones superiores de la
natremia por encima de 140mmol/l hacen
pensar que la dosis es excesiva o la causa
subyacente del SIADH ha cedido, en cuyo
caso se aconseja la reduccin de la dosis de
tolvaptn. Ms que la suspensin brusca del
frmaco, se recomienda la disminucin a
la mitad de la dosis que reciba. Alternati-
vamente, la dosis se puede espaciar en das
alternos o incluso tres dosis semanales. Con
esas modificaciones debe monitorizarse la
natremia cada semana hasta su suspensin
definitiva. Si la hiponatremia reaparece y las
concentraciones sricas oscilan entre 130 y
135mmol/l, puede reanudarse la ltima dosis
Actualizacin en Neuroendocrinologa
sin precisar el reingreso. Si la hiponatremia es
ms profunda, es prudente reingresar de nue-
vo al paciente y reintroducir el frmaco con
las recomendaciones ya comentadas80,107-112.
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 ndice alfabtico

ERRNVPHGLFRVRUJ
A corticales, 234 somatotropos escasamente
ABC-G2, transportadores, 25 de grado IV, 9 granulados, 172
Abordaje(s) de hipfisis, radioterapia, 199 stem cell acidfilos, 172
transcraneales, 180 accidentes cerebrovasculares, tpicos, 172
transesfenoidal, 180 210 Adenosarcomas, 234
Accidente alteraciones Adenosina monofosfato cclico,
cerebrovascular, 155 endocrinolgicas, 208 40, 124, 137, 251
vascular cerebral, 257 visuales, 210 dependiente de fosfodiesterasa, 111
Acelerador lineal, 130, 201 complicaciones, 208 Adrenalectoma bilateral, 206
Acetilacin de E2F1, 9 neurolgicas, 210 Agalactia, 216
cido(s) conclusiones, 211 Agonista(s)
grasos libres, 219 control y seguimiento, 210 de dopamina, 89
5-hidroxiindolactico, 243 neuropatas de los pares II, dopaminrgicos, 123, 128, 135,
retinoico, 97, 162 III, IV y VI, 210 171, 174, 217
Acromegalia, 31, 43, 45, 85, 110, nuevas tcnicas, 200 aspectos farmacogenmicos
135, 199, 233 pares craneales III y VI, 210 del tratamiento, 136
familiar, 110, 121 radionecrosis, 210 quimricos D2/SSTR5, 97
farmacogenmica, 135 resultados, 202 de receptores
tratamiento, 121 tumores radioinducidos, 210 D2 de dopamina, 217
farmacolgico, 123 unidades de tratamiento, 202 del glucagon-like peptide-1, 162
radiociruga estereotxica, de paratiroides, 225 Agresividad, definicin, 171
130 espordicos, 114 AHR
radioterapia, 129 familiar aislado, 1 complejo, 111
fraccionada estereotxica, funcionantes, 199 receptor, 111
130 radioterapia, 204 AIP
Acrostudy, 135, 145 hipofisarios, 31, 43, 57, 109, 171 gen, 94, 109
ACTH agresivos atpicos, 98 mutacin, 175
dependiente, 95 estudios moleculares, 87 AIP-Zac1, interaccin, 115
independiente, 95 familiares aislados, 175 AL-AMCA, dipptido
ACTIV in CHF, estudio, 257 mixtos hormona de fluorescente, 19
Activacin de oncogenes, 1 crecimiento (GH)/ Alcoholismo, 259
Actividad tirosina cinasa, 31 prolactina, 9 Aldosterona, 254
Acute and Chronic Therapeutic no funcionantes, 171 sintetasa, 164
Impact of a Vasopressin secretores Alelo txico invLoxP, 27
Antagonist in Congestive de corticotropina, Alteraciones
Heart Failure, 257 radioterapia, 206 campimtricas, 180
Adamantinomatosos, 33 de gonadotropinas, 85 de la libido, 89
Adenil ciclasa-cAMP-protena de hormona de crecimiento, de la lnea media, 71
cinasa A, 137 radioterapia, 204 menstruales, 89
Adenilato ciclasa, 42, 124 mamosomatotropos, 88, 92 Amenorrea, 89
Adenofibromas, 234 mixtos productores de GH y American Association of Clinical
Adenohipfisis, 17 prolactina, 92 Endocrinologist, 2009,
Adenoma(s) no funcionantes, 43, 57, 114 protocolo, 71
acidfilo de clulas radioterapia, 203 Ames, ratn, 29
progenitoras, 88 no secretores, 4 Amiloidosis-liquen cutneo, 226
agresivos, 1 productor Anlogos de la somatostatina, 90,
atpicos, 172 de corticotropina, nico o 115, 123, 124, 135, 161, 162,
de clulas mltiple, 155 175, 241
corticotropas, 85 de gonadotrofinas, 78 aspectos farmacogenmicos
nulas, 91 con secrecin mixta de GH del tratamiento, 136
somatotropas, 85 y prolactina, 45 intubacin endotraqueal, 127

2015. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos 269

270 ndice alfabtico

Andrgenos, 219 Bromocriptina, 32, 89, 128, 136, Ciber knife, 202
Angiofibromas, 223 161, 217 Ciclina B inactiva, 3
faciales, 232 BUB R1, 2 Ciclina B1, 3
Angiomiolipomas, 232, 233 Bulimia, 219 Ciclina E, 6
Angiotensin-I converting enzyme, Ciclo celular, 1
19 desregulacin, 1
Anomalas en las vas de C y sus reguladores, 2
sealizacin, 1 c-Kit, 241 Cinasas dependientes de ciclinas, 2
Anorexia, 219 Cabergolina, 45, 89, 90, 128, 161 Ciproheptadina, 163
Anosmia, 61 Cabozantinib, 245 Cirrosis heptica, 252
Anovulacin, 89 cAMP response element-binding, Ciruga
Antagonista(s) del receptor 124 endoscpica, 122
de la arginina-vasopresina Cncer renal, 232 hipofisaria, 58, 122
caractersticas generales, 253 Candidiasis, 245 dficit visual, 122
desarrollo, 252 Carbamacepina, 261 transcraneal, 122
de hormona de crecimiento, 85, Carcinoides, 223 transesfenoidal, 122
123, 128 bronquiales, 225 Cistoadenomas benignos del
Antidiuresis, 251 Carcinoma(s) epiddimo, 229
Apnea del sueo, 93, 121 hipofisario, 1, 172 Citocinas, 216
Apopleja hipofisaria, 60, 122 medular de tiroides, 226 hematopoyticas de clase I, 137
Apoptosis, 91, 124 mixto adenoneuroendocrino, Citoqueratina, 20, 125
fisiolgica, 30 241 Citoqueratina 18, 142
Apoptosis and cell cycle, 137 neuroendocrino pobremente CKI, 5
Arginina-vasopresina, 55, 57 diferenciado, 241 Cobalto-60, 130
en los estados hipoosmolares, papilares, 234 Cociente a/b", 201
252 de paratiroides, 234 Codn de stop, 143
hormona, receptores, 251 pituitario, 111 prematuro, 112
ARNm de OCT4, 32 renal Colagenoma, 223
Arritmias, 218 avanzado, 245 Colecistocinina, 124
Arteriosclerosis, 218 de clulas claras, 229 Colesterol LDL, 68
Artralgias, 77, 93 Cardiopata isqumica, 144 Colimadores, 202
Artritis reumatoide, 217 Carney, complejo, 1, 95, 109, 121, Combined pituitary hormone
Aryl hydrocarbon receptor 223, 233 deficiency, 29
interacting protein [AIP], b-catenina, 4, 19 Complejo(s)
109, 137 CCND1, gen, 4 ciclina-CDK, 2
Asociacin fenotipo-genotipo, 225 CDC73, 234 ciclina E-CDK2, 2
Aspergilosis, 245 CDK de esclerosis tuberosa, 232
Astenia, 243 interfsicas, 2 mutacin patognica
Astrocitomas, 210 mittica, 2 TSC1, 232
ATP-dependent helicase ATRX, CDK4, 4 TSC2, 232
241 CDK4, R24C, 4 E3-ubiquitina ligasa, 3
Aurora B, 2 CDKN1B, 109, 228 promotor de la anafase o
Autismo, 232 Cdkn1b, gen, 228 ciclosoma (APC/C), 3
Autocrinas, 218 CDKN1B, mutaciones, 226 PTTG1-separasa, 8
Axitinib, 245 CDKN2A, gen, 86 SKP1-culina-protena F-box, 3
Cefalea, 93 Conivaptn, 252, 256
Celiaqua, 217 Contraste de gadolinio, 89
B Clulas Convulsiones, 259
Barbitricos, 262 corticotropas, 43 Corticotropina, 9, 55, 91, 110, 142,
Basic fibroblast growth factor, 97 foliculoestrelladas, 23 174, 241, 251
Bauman, variante, 61 gonadotropas, 43 Corticotropinomas, 43
Bcl-2, 142 hipofisarias silentes, 174
Bevacizumab, 100, 187, 245 GH4 de rata, 6 enfermedad de Cushing, 94
BEZ235, 186 tumorales AtT20 productoras Cortisol, 43
bGH-E117L, 141 de hormona corticotropa, libre urinario, 207
bGHG119K, 141 40 nocturno, 157
BIM23A760, 97 inmunocompetentes, 218 Cortistatina, 37
Bocio, 93 lactotropas, 43 Craneofaringiomas, 33, 58, 78
Bourneville-Pringle, enfermedad, precursoras urogenitales, 226 radioterapia, 78
232 somatotropas, 43 Crecimiento de las partes blandas,
BRAF, 86 Cerebelo, 229 93
Bragg, pico, 202 Chiari, malformacin, tipo 1, 63 Cresta neural, 226
 ndice alfabtico 271

Crisis de insuficiencia suprarrenal, meningitis, 75 Efecto

160
Cromogranina A, 47, 242
Cromosoma 11q13.1-13.3, 110
Crooke, clulas, adenomas, 95,
172
Cuestionario de calidad de vida del
GHD en adultos, 76
Cushing
enfermedad, 43, 114
ciruga transesfenoidal, 155
integridad del ritmo circadiano,
156
manejo, 155
persistencia, 156
radioterapia, 159
convencional, 159
estereotxica, 159
acelerador lineal, 159
administracin
fraccionada, 159
recidiva, 156
elementos predictores, 157
reintervencin quirrgica, 157
suprarrenalectoma bilateral,
157
supresin con dexametasona,
156
tasas de remisin, 156
tratamiento farmacolgico,
161
frmacos que actan a nivel
hipofisario, 161
suprarrenal, 163
combinado, 165
sndrome, 199, 233
endgeno, 155
formas familiares, 95
D Displasia
D1-like, 136
D2-like, 136
d3/d3-GHR, 139
d3/fl-GHR, 139
Dacarbacina, 181
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
Sheehan, sndrome, 75 acuartico, 252
silla turca vaca, 75 gancho (hook), 89
tumores hipofisarios, 75 Eflides axilar o inguinal, 231
poca de transicin, 67 Efficacy of Vasopressin Antagonism
tratamiento, 67 in Heart Failure Outcome
monitorizacin, 74 Study With Tolvaptan, 257
perodo de vacaciones, 74 Eje
sensibilidad a la insulina, hipotlamo-hipfisis-adrenal, 94
68 somatotropo, 59, 69
Deficitarios de inicio Elevacin
en la edad adulta, 68 de las enzimas hepticas, 259
en la infancia, 68 de transaminasas, 163
Delecin Embarazo, 216
del exn 3 del receptor de Embryonic stem cell, 21
hormona de crecimiento, 139 Endocrino mltiple tipo 1, 95
tratamiento neuroquirrgico, Endorfinas, 17, 251
139 Endotelina, 216
de p18/INK4c, 4 Enfermedad
Demeclociclina, 260 adrenocortical nodular
Densidad mineral sea, 67 pigmentada primaria, 233
11-deoxicortisol, 164 autoinmunitaria, 217
Desmopresina, 157, 252 tiroidea autoinmunitaria, 217
Desyodasa D3, 245 valvular, 89
Dexfenfluramina, 89 Enolasa neuronal especfica, 242
Diabetes Entrada y progresin en G1:
inspida, 56, 158 alteraciones de pRB/CICLINA
mellitus, 121, 128, 144, 160 D/CDK4/INK4, 3
mal controlada, 94 Enzima(s)
tipo 2, 77, 219 hepticas, 128
Diarrea, 243 reparadora de ADN, O6-metilgua-
Diltiacem, 262 nina-ADN-metiltransferasa,
Dimerizacin, 39 100
Disfuncin Epidermal growth factor receptor,
endotelial, 218 245
erctil, 163 Epilepsia, 232
sexual, 93 Epstein-Barr, virus, 111
Disgenesia del tallo hipofisario, 63 EQ-5D, 76
Disgerminoma recurrente, 78 Eritropoyetina, 216
Dislipidemia, 164 ERK1, va, 89
ERK2, va, 89
esfenoidal, 231 Esclerosis
septoptica, 63 sistmica, 217
Diurticos, 260 tuberosa, 223
Dopamina, 85, 136 Estados proinflamatorios, 218
Dopamina 2, 40 Estimulador clsico de la secrecin

Deathdomain associated protein, Dopastatina, 128 de ACTH, 40

241 Estimulante del folculo, 55
Debulking, 180 Estmulos no osmticos, 252
Dficit de hormona de crecimiento, E Estomatitis, 243
67 E-cadherina, 19, 94, 137 Estradiol, 88
en el adulto, 67 E1, 3 Estrgenos, 219
tratamiento, 75 E2, 3 administracin, 123
apopleja hipofisaria, 75 E3, 3 Etomidato, 164
astrocitomas, 75 E174frameshift, 112 Eunatremia, 263
craneofaringiomas, 75 mutacin, 112 Euro-Qol, 76
disgerminomas, 75 4EBP1, 242 European Medicines Agency, 181,
gliomas, 75 Ecocardiografa, 89 253
hipofisitis, 75 Ectodermo anterior, 17 European Society of Pediatric
histiocitosis, 74, 75 Edema Endocrinology, protocolo, 69
linfomas, 75 macular, 77 EVEREST, ensayo clnico, 257
meningiomas, 75 perifrico, 77 Everolims, 186, 242
272 ndice alfabtico

Excrecin de agua libre, 251 Fosfatidil inositol 3 cinasa, 138 Guanosina

Exposicin a radiacin, 226 Fosfatidoinositol-3-cinasa/Akt/ difosfato, 251
Extensin paraselar, 121 mTOR, 42 trifosfato, 124, 251
Fosfoinositol 3-cinasa/protena Guillain-Barr, sndrome, 257
cinasa B/mammalian target of Gy, 199
F rapamycin, 231
F-box, protena, 3, 8 Fosfolipasa C/fosftidos de
F-box FBW7, protena, 6 inositol/protena cinasa A, 42 H
Factor 4E-binding protein Fosforilacin del canal de agua H49L-GHR, mutacin, 142
type 1, 243 acuaporina 2, 251 Hamartina, 232, 241
Factor(es) Fosfotirosina fosfatasa, 42, 137 Hamartomas, 232, 234
angiognicos, 45 Furosemida, 260 del iris, 231
de crecimiento HbA1c, 219
derivado de plaquetas, 143 Helix-Turn-Helix, 29
epidrmico, 88 G Hemangioblastomas en la retina,
de fibroblasto, 88, 174 G47_R54del, 112 229
seudoinsulnico, 175 GADD45G, gen, 86 Hemorragia subaracnoidea, 257
similar a la insulina I, 68, 93, GADD45b, 9 Hepatopata, 259
122, 135, 162, 205 GADD45g, 9 Herencia autosmico dominante,
vasculoendotelial, 142 Galactopoyesis, 215 223
estimuladores de granulocitos Galactorrea, 89 Hesx-1, 61, 71
y macrfagos, 216 Galanina, 95 Heterocigosidad, prdida, 225
inducible de hipoxia, 245 Galectina 3, 142, 179 Hidrocefalia, 257
remodeladores de la cromatina, Gamma knife, 130, 159, 200 Hidrocortisona, 164
241 Gastrina, 241 3-b-hidroxiesteroide
similar a la insulina, 43 Gastrinomas, 225 deshidrogenasa, 164
de transcripcin Gata-2, 61 11-b-hidroxiesteroide
E2F, 2 GDNF, ligando, 31 deshidrogenasa tipo 1, 74
Sp1, 7 Gefitinib, 187 11-b-hidroxilasa, 163
transformante b, 88 Gen 17-a-hidroxilasa, 163
Fallo cardaco, 144 que codifica para G-alpha-s, 86 18-hidroxilasa, 163
Familia supresor de tumores, 223 25-hidroxivitamina D, 232
homeobox, 29 GFRa1, 30 HIF1 a, 229
INK4, 2, 4 GFRa2, 18, 19 HIF2 a, 229
pRB, 3 GFRa3, 19 High mobility group A, 9
de receptores PRL/GH/citocinas, GH related peptide 6 (GHRP6), 72 Hiperactividad endocrina, 233
128 GH3, clulas, 4 Hipercaliemia, 256
Familial isolated pituitary GHR-H49L, variante, 142 Hipercolesterolemia, 243
adenomas, 109 Ghrelina, 76, 124 Hipercortisolemia, 94
Frmacos GHRH-arginina, 71 Hiperfagia, 219
citostticos, 163 GHRH ms arginina, 72 Hiperglucemia, 93, 127, 243
nefrotxico, demeclociclina, 260 Gigantismo, 121 Hiperhidrosis, 93
FBW7, 3 Gilbert, sndrome, 146 Hiperinsulinismo, 219
Fenotipo cushingoide, 160 Ginecomastia, 163 Hipermetilacin del promotor de
Feocromocitoma, 223, 229, 234 Gliomas, 179, 182 RB1, 3
FGFR2, gen, 86 ptico, predisposicin, 231 Hiperparatiroidismo familiar
Fibroblast growth factor, 7 Glucagn, 124, 241 aislado, 225
Fibroblast growth factor receptors, Glucocorticoides, 94 Hiperpigmentacin cutnea, 233
245 Glucuronoconjugacin, 146 Hiperplasia o por adenomas de las
Fibroblstico b, 178 Gold standard, 71 glndulas paratiroides, 226
FIPA, sndromes, 109 Gonadotropinas, 110 Hiperprolactinemia, 136, 216
fl/fl-GHR, 139 Gonadotropinomas, 43, 110 Hipersomatotropinemia, 126
Fms-like tyrosine kinase-3 GPS, clulas, 19 Hipertensin
receptor, 245 GPS GFRa2, marcador, 32 arterial, 93, 96, 121, 144, 160,
Folitropina, 142 Gradiente del intersticio medular, 245
y luteotropina 251 esencial, 218
subunidad a, 43 Granulacin PAS positiva, 95 endocraneal, 122
subunidad b, 43 Graves, enfermedad, 97 Hipertiroidismo, 98
lutropina, 9 Grosor de la pared ntima-media, Hipertrigliceridemia, 243
Food and Drug Administration, 75 Hipocortisolismo agudo, 78
181, 259 GSK3b, 8, 137 Hipofisarios, 225
Fosfatasa alcalina, 25 GSP-a, mutaciones, 125 Hipfisis
 ndice alfabtico
anterior, 251
clulas madre, 17
desarrollo embrionario, 17
zona marginal, 17, 19
enfermedades inflamatorias o
infiltrativas, 59
resonancia magntica, 29
Hipofisitis, 59
granulomatosa, 59
linfoctica, 59
xantomatosa, 59
Hipoglucemia insulnica, 69
Hipogonadismo, 56, 216
hipogonadotropo, 61, 69, 96
Hiponatremia, 252
dilucional, 255
tratamiento
consideraciones generales,
259
malnutricin, 259
vaptanes, 260
interacciones
medicamentosas, 262
riesgos, 262
Hipoosmolalidad plasmtica, 252
Hipopituitarismo, 28, 55, 78, 158
en el adulto, epidemiologa, 55
causas
adquiridas, 57
autoinmunitarias, 59
genticas, 61
idiopticas, 63
diabetes mellitus, 60
hipertensin arterial, 60
lesiones vasculares, 57
neoplasias, 57
prevalencia, 55
procesos inflamatorios, 57
radioterapia, 59
secundario a traumatismos
craneales, 56
Hipoplasia hipofisaria, 62
Hipopotasemia, 164, 259
Hiposmia, 61
Hipotlamo, 19
Hipotensin
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
arterial, 256
postural, 256
Hiptesis 2R, 38
Hipotiroidismo, 96, 217, 245
Hipotonicidad plasmtica, 252
Hirschsprung, enfermedad, 226
Histamina, 241
Histiocitosis X, 60
HMGA, protenas, 179
HMGA2, gen, 88
Hormona
corticotropa (ACTH), 17
del crecimiento (GH), 38, 55,
110, 121, 135, 175, 205,
215
estimulante del folculo, 43
273
hipotalmica secretora de de tirosina cinasa, 163, 245
hormona de crecimiento, de transforming growth
241 factor-b, 23
liberadora, 121 de la va
de ACTH, 95, 251 mTOR, 242
de la corticotropina Wnt WIF1, 4
produccin ectpica, 155 Inmunoglobulinas, 216
de GH, 41, 62, 71 Inmunoprecipitacin, 39
de la hormona del crecimiento, Insuficiencia
93 cardaca, 93, 252
linfoma productor, 121 respiratoria, 93
luteinizante, 43, 55 Insulin-like growth factor 1
protenas transportadoras, 138 receptor, 241
tumores productores, 121 Insulina, 124, 128, 241
HRPT2, 234 Insulinomas, 225
Hsp90, protena, 111 Interfern, 246
HSPC300, gen contiguo, 230 Interfern g, 216
Hueso trabecular, 77 Interleucinas 1, 2 y 6, 216
HypoCCS, cohorte, 78 Invasin del seno cavernoso, 180
HYPOPRONOS, 173 Iones de helio, 202
Irradiacin estereotxica, 200
I
IGF-I, determinacin, 71 J
diabetes mellitus, 71 Jak2-Stat, 215
eje hipotlamo-hipofisario- Jak2/STAT, va, 138
adrenal, 71 Janus cinasa 2, 138
hipotiroidismo, 71 JUN activation domain binding
obesidad, 71 protein, 6
insuficiencia renal, 72
pruebas
de clonidina, 72 K
de glucagn, 72 KAL, gen, 61
Imatinib, 245 Kallmann, sndrome, 61
Importina b, 111 Ketoconazol, 156, 159, 161, 163,
ndice 262
de masa corporal, 219 Ki-67, 8, 9, 26, 91, 115, 125, 175,
de proliferacin (Ki-67), 172 241
de senescencia, 179 Ki-67/MIB-1, 142
Inductor de hipogonadismo, KIMS, cohorte, 77
163 KLF-4, 25
Infarto de miocardio, 155, 160 Knosp, clasificacin propuesta,
Infeccin(es), 160, 243, 257 175
por micobacterias, 245 Knudson, modelo de doble hit,
Inhibicin 112
de fibroblast growth factor, 23 Ku70, 7
de la ruta de sealizacin de las
MAP cinasas, 94
Inhibidor(es) L
de la adenilato ciclasa inducida Lactancia, 215
por AVP a nivel del tbulo Lactgeno placentario, 215
colector, 260 Lactotropos densamente granulados,
de CDK, 187 172
del citocromo (CYP) P450 3A4, LAR, octretido, 125
253 Lanretido, 37, 38, 45, 115, 124,
de la dipeptidil peptidasa-4, 162 137, 162
de la enzima b-secretasa, 21 autogel, 125
de factores de crecimiento, 187 PR, 125
del mammalian target of Laurence-Moon-Bield,
rapamycin, 163 sndrome, 61
de mTOR, 241 Leiomiomas, 234
de pi3K-AKT-mTOR, 186 Leptina, 216
274 ndice alfabtico

Lesin(es) Microadenomas, 57, 121 correlacin genotipo-

carotdea, 158 Microprolactinoma, 88 fenotipo, 227
hiperplsicas, 241 Microsatlite altamente polimrfico, tipo 4, 223, 228
preneoplsicas, 241 144 Nestin, 19
Leucemias, 231 Mielosupresin, 184 Neumonitis
Levotiroxina, 74 Mifepristona, 165 no infecciosa, 243
Lhx-3, 71 Miocardiopata, 93 por hipersensibilidad, 185
Lhx-4, 71 dilatada periparto, 217 Neurofibromas, 231
Lhx3, 61 Miopata proximal, 160 Neurofibromatosis tipo 1, 223, 231
Lhx4, 61 Mir21, 241 Neurofibromatosis type 1, 241
17-20 liasa, 163, 164 Mir204, 241 Neurofibromina, 232
Licuorrea, 158 Mitogen-activated protein kinase/ Neurohipfisis, 17
Linfocitos B, 216 ERK kinase, 241 Neuropata ptica, 159
Lipohipertrofia en el lugar de la Mitotano, 164 Neuropptido Y, 219
inyeccin, 135 Mixomas, 233 Neurotoxicidad, 164
Lipomas, 223 MMP, 179 Nevus
Lquido amnitico, 218 Modelos transgnicos, 1 azules, 233
Lisch, ndulos, 231 Moduladores selectivos del del tejido conectivo, 232
Lisurida, 136 receptor estrognico, 123 New York Heart Association, 255
Litio, 260 Morbilidad y mortalidad NF-b/JNK/caspasas, 42
Lixivaptn, 252, 254 cardiovasculares, 218 NF1, 231
Lomeguatrib, 188 Mozavaptn, 252, 253 Nicho
Lu 177, 187 MPS1, 2 de clulas madre hematopoytico,
Lupus eritematoso sistmico, 217 mTORC1, 242 34
Lutropina, 142 mTORC2, 242 en la hipfisis normal, 26
Lysosafe, sistema, 164 Multicenter Evaluation of Noggin (inhibidor de BMP), 23
Tolvaptan Effect On Notch, 21
Remodeling, 258 Nottingham, perfil de salud, 76
M Multiplex ligation-dependent Nuevos genes y perspectivas
Macimorelina, 76 probe amplification, futuras, 9
Macroadenomas, 57, 121, 135 230
Macroprolactina, 215 tcnica, 117
Macroprolactinoma, 88 Mutacin(es) O
Mculas hipopigmentadas, 232 activadora(s) O-metilguanil metiltransferasa,
Manchas caf con leche, 231 Gs a del receptor de GHRH, 163
MAPK, 137 142 O6-metil-guanina-DNA-metil-
va, 89 de la subunidad a, 137 transferasa, 179
Masa magra, 67 en los exones 4 y 5 del receptor Obesidad, 96, 160, 219
Matrix metalloproteinase, 174 de hormona de crecimiento, OCT4, 25
MAX, 236 141 Octretido, 11, 37, 38, 45, 115,
McCune-Albright, sndrome, 1, germinales, 225 124, 137, 162
117 intrnicas, 226 ODA, grupo, 75
Mdula espinal, 229 missense, 231 Oncocitomas, 232
MEG3, gen, 86 R22X, 114 Osmolalidad urinaria, 253
Melanocortinas, 17 Osmorregulacin, 216
MEN1, gen, 5, 223 Osteoartropata, 93
Menina, 5, 223, 241 N Osteoporosis, 155
Menina, gen, 109 Natriuresis, 253 xido ntrico, guanilato ciclasa/
Meningiomas, 210 Natural killers, 216 guanosn monofosfato cclico,
Meningitis, 158 Necrosis isqumica de la hipfisis, 42
MENX, fenotipo, 228 57
Metstasis hipofisarias, 60 Nelson, sndrome, 95, 160, 208
METEOR, estudio, 258 NEM1-like, sndrome, 1 P
Metformina, 162 NEM2A, 226 P16, 142
Metiltriacenoimidazol NEM2B, 226 p18/INK4c, 4
carboxiamida, 181 NEM4, 109 P21, 142
Metisergida, 89 Neoplasias, 78 p21/Cip1, 6
Metopirona, 156, 161, 164 endocrina mltiple p23, 111
mi-ARN, 179 gentica, 223 P27, 142
MIB-1, anticuerpo, 176 tipo 1, 1, 109, 121, 223 p27/Kip1, 4
Micro-ARN, 9 tipo 2, 223, 226 p27 (Kip1), expresin, 25
 ndice alfabtico 275

p27, protena, 229 de un nico nucletido, 145 PTTG1-binding factor, 8

p53, 1, 86 de la uridina difosfato-5- PTTG1, 91
P53, 142 glucuronosiltransferasa y de PTTG2, 6
p53, 9, 30, 172 la alcohol deshidrogenasa, PTTG3, 6
Pancreticos, 225 145 Pubertad retrasada fisiolgica, 69
Paracrinas, 218 Polipptido intestinal vasoactivo, Puerperio, 216
Parada respiratoria, 259 241
Parafibromina, 234 Pou1f1, 61, 71
Paragangliomas, 229 PPAR-a, 111 Q
familiar, 223, 234 Prader-Willi, sndrome, 61 Q142X, 112
Paratiroides, 225 pRB, 5 Q217X, 112
Pares craneales, 89 pRB-E2F, 9 Q239X, 112
Parestesias, 77, 93 Preeclampsia, 218 Q285frameshift, 112
Pasiretido, 37, 38, 45, 90, 127, Preparacin de Referencia QoL-AGHDA, 76
137, 162, 186 Internacional 98/574, 73 Queratinas, 95
Pathway RET/Pit-1/Arf/p53/ Presin arterial, 254 Quiasma ptico, 89
apoptosis, 30 PRKAR1A, 109, 233 Quimioterapia, 247
Pazopanib, 245, 246 problemas de comportamiento, Quinagolida, 136
PDGFR a, 138 232 Quistes
Pegvisomant, 128, 135 Prognatismo, 93 de la bolsa de Rathke, 58
aspectos farmacogenmicos del Progresin de las tumoraciones pancreticos, 229
tratamiento, 137 hipotlamo-hipofisarias, 78 renales, 229, 234
disfuncin heptica secundaria, Prolactina, 9, 18, 38, 55, 121, 142,
145 215
Peptide receptor radionuclide accin(es) R
therapy, 187 antiangiognica, 220 R271W, mutacin, 114
Pptido vasointestinal vasoactivo, vasoconstrictoras, 218 R304X, mutacin, 112
225 acrofases y cortisol, 219 RADIANT, estudios, 242
Prdidas allicas de RB1, 3 conclusiones, 220 RADIANT 2, 243
Perfil lipdico, 68 conducta alimentaria, 215 RADIANT 3, 243
Pergolida, 89 inmunidad, 215, 216 Radiociruga, 59, 159, 200
Phosphatase and tensin homolog, metabolismo, 215 Radionecrosis, 159
241 regulacin hidroelectroltica, Radionclidos, 247
PI3K/AKT, 242 215 Radioterapia, 90
Pico de masa sea, 68 Prolactinomas, 8, 85, 87, 110, 136 afectacin de otros pares
PIK3/Akt/mTOR, va, 241 radioterapia, 204 craneales, 159
PIK3CA, protooncogn, 99 Proopiomelanocortina, 17, 43, conformada tridimensional,
Pirexia, 256 96, 162 199
Pit-1, 19, 88 Prop1, 19 convencional, 200
Pit-1, 61 Prop1, 61, 71 estereotxica fraccionada, 201
Pit-1, expresin, 9 Proteasoma, 8 guiada por imagen, 200
Pituitary tumor transforming gene, Protena(s) hipotalmica, 72
178 cinasa A, 124, 251 Radovick et al., protocolo, 71
Pitx1, 21 cinasas activadas por mitgenos, Rapamicina, 11
Placas aterosclerticas de arterias 42 RAS, 1, 86
coronarias humanas, 218 inhibidora de la RAF Rash cutneo, 163, 243
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Placenta, 218 cinasa, 94 Rathke, bolsa, 17

Planificaciones con intensidad
modulada, 200
Platelet-derived growth
factor, 241
Polietilenglicol, 256
Polihidramnios, 218
Polimorfismos
del gen
del factor de crecimiento
similar a la insulina I,
144
de protenas transportadoras
de la hormona de
crecimiento, 145
inhibitoria Ras-cinasa, 137 Ratn
de la matriz extracelular, 179 hormona de crecimiento
nuclear translocadora especfica, (GH)-CRE/iDTR, 27
111 knock-out, 115
del retinoblastoma, 2, 11, 178 de RET, 30
3 de unin al factor de PRL-CRE/iDTR, 27
crecimiento similar a la transgnico
insulina, 68 enano G119K, 141
Protemica, 91 gigante E117L, 141
Proton density weighted, RB1, gen, 86
secuencias, 175 RC con protones, 200
Protooncogn c-myc, 234 Reabsorcin de agua, 251
Pseudotumor cerebri, 77 Reaccin en cadena de la
PTTG/Ki-67, cociente, 178 polimerasa, 43
276 ndice alfabtico

Reactivacin del virus de la Rifampicina, 262 de secrecin inapropiada de

hepatitis B, 245 Ritmo circadiano de secrecin ADH, 252
Receptor de PRL y cortisol, 219 del tnel del carpo, 77
de citocinas, 215 Roscovitina, 11 Sipple, sndrome, 226
de dopamina, 45 Rosiglitazona, 97 Sistema nervioso central, 229
dopaminrgicos D2, 161 Rutas de sealizacin, 91 SKP2, 3, 6
de factor de crecimiento Smo/Patch/Gli, va, 21
epidrmico, 174 Sobrecarga de glucosa patolgica,
seudoinsulnico, 246 S 220
de hormona de crecimiento, S6 cinasa, 243 Sodio, 251
137 S6K1, 242 SOM-230, 127, 137
otros polimorfismos, 144 Saliuresis, 253 Somatolactina, 215
de membrana de somatostatina, SALT-1, 258 Somatolactotropinomas, 110
85 SALT-2, 258 Somatoprim, 186
mineralocorticoide, 165 SALTWATER, estudio, 258 Somatostatina, 37, 124
de opioides, 40 Sangrado de varices, 257 nuevos anlogos, 186
peroxisome proliferator- Sarcoidosis, 60 receptores, 38
activated receptor g, 163 Sarcomas, 210 canales de potasio y calcio, 41
del secretagogo de GH, 124 Satavaptn, 252, 253 estructura, 38
de siete dominios Sca1, 19 farmacologa, 38
transmembrana acoplados a SDHAF2, 236 tumores hipofisarios, 37
protenas G (GPCR), 37 SDHD, 236 Somatotropas, 21
de somatostatina, 137 Secretina, 124 Somatotropin, 124
de somatostatina 5, 115 Securina, 3 Somatotropinomas, 4, 32, 43, 110,
somatostatinrgicos, 124 PTTG1, 3 121, 137, 175
tirosina cinasa, 241, 242 Seliciclib, 187 acromegalia, 92
de la toxina diftrica, 27 Seno(s) Somatulina Autogel, 125
de vasopresina, fisiologa, 251 esfenoidal, 171 Sonic Hedgehog/Smo (Shh),
de vasopresina 1a, 96 cavernosos, 171 va, 21
de vasopresina 2, 96 Sensibilidad a la insulina Sorafenib, 245
RECIST, criterios, 242 y regulacin de la ingesta y Sordera neurosensorial, 185
Regulacin hidroelectroltica y de del peso corporal, 219 Southern blot, 43
la presin arterial, y sistema Separasa, 3 Sox2+, clulas, 19
cardiovascular, 218 Septo-optic displasia, 28 Sox2/Ki-67, 27
Reguladores del ciclo celular: p27 Serotonina, 241 Spindle assembly checkpoint, 3
y p21, 178 Seudo-Cushing, 94 Splicing alternativo del exn 9, 138
Reirradiacin, 202 Seudoartrosis, 231 SRIF1, receptores, 38
Renina, 254 Sheehan, sndrome, 60 SRIF2, receptores, 38
Reparacin SHP1, 137 SST5TMD4, 137
de errores de emparejamiento, SHP2, 137 SST5TMD5, 137
181 SIADH paraneoplsico, 253 SSTR-AIP, conexin, 115
mediante escisin de bases, 181 Side population, 31 SSTR1, 38
Resistencia Siete dominios transmembrana SSTR2, 38
a glucocorticoides, 94 a-hlice (DTM), 38 SSTR3, 38
a la insulina, 218 Sfilis terciaria, 60 SSTR4, 38
Resonancia magntica, 89, 157, Silla turca vaca, 59 SSTR5, 38
175, 199 Sndrome SSTR5TMD4, receptor, 44
Response Evaluation Criteria in carcinoide, 89 STAT 1, 3, 5A y 5B, 138
Solid Tumors, 242 confusional, 259 Stem
Restriccin de lquidos, 260 de feocromocitoma, 223 cell, 19
RET, 19 hepatorrenal, 257 adenomas, 88
mutaciones germinales, 226 de hiperparatiroidismo, hematopoyticas, clulas, 24
oncogn, 111 234 Stem-progenitora-diferenciada
protooncogn, 226 de interrupcin del tallo secretora, 21
RET/caspasa 3 activada, 31 hipofisario, 57, 63 Stevens-Johnson, sndrome, 185
RET/PTC, 226 resonancia magntica, 63 Study of Ascending Levels of
Retinopata proliferativa, 77 mano-pie, 245 Tolvaptan in Hyponatremia,
Retraso mental, 232 de neoplasia endocrina mltiple, 258
Reverse transcription/ polymerase 175 Subunidad(es)
chain reaction, 124 de ovario poliqustico, 220 a de PI3K, 246
Riesgo anestsico cardiopulmonar, de prdida de sal de origen a de la protena Gs, 251
127 cerebral, 257 b de las molculas de TSH, 62
 ndice alfabtico 277

Suero salino hipertnico, 259 Treatment of Hyponatremia vas moleculares implicadas,

Sunitinib, 100, 244, 245 Based on Lixivaptan in NYHA 241
Supervivencia libre de progresin, Class III/IV Cardiac Patient no funcionantes, 90, 241
203 Evaluation, 255 pancreticos, 229
Suprarrenalectoma, 95 Triglicridos, 219 plurihormonales, 92
bilateral, 160 Triyodotironina reverse, 245 productores de prolactina, 171
Supresores tumorales, prdida, 1 Trombocitopenia, 243 testiculares, 233
Sustancia nefrotxica, litio, 260 Tromboembolismo venoso, 155 tiroideos, 233
Sustrato del receptor de la insulina, Trombopoyetina, 216 renales, 234
246 Tronco enceflico, 229 del saco endolinftico, 229
TRa, 97 tiroideos derivados de clula
TSH, 124, 217 folicular, 223
T Tuberculosis, 60 uterinos benignos, 234
T-Pit, 61 Tuberina, 232, 241 Tumorognesis hipofisaria, 1
Tamoxifeno, 28 Tumor necrosis factor-a converting TUNEL (terminal deoxynucleotidyl
Tejido hipofisario ectpico, 95 enzyme, 138 transferase dUTP nick end
Telomapping, 21 Tumores labeling), 30
Telomerasa, 25 adrenocorticales, 223 Turner, sndrome, 69
Telmeros, 21 cerebrales, 257
Temozolomida, 100, 161, 163, 181 enteropancreticos, 225
ms capecitabina, 187 del estroma gstrico, 245 U
ms inhibidores de O6-metil- fibroseos de la mandbula y Ubiquitinacin, 2
guanina-DNA-metil- maxilar, 234 Umbral osmtico, 252
transferasa, 188 hipofisarios, 1, 85 Urea, 251
ms radioterapia, 188 agresivos
nuevas combinaciones, 187 manejo, 171
TEMPO, estudio, 259 tratamiento, 180 V
Tetraciclinas, 260 asociacin con sndromes V1a, 251
THE BALANCE, 255 genticos, 175 V1b, 251
Tiroiditis autoinmunitaria, 217 caractersticas radiolgicas, V2, 251
Tirotropina, 18, 55, 142, 217 175 Valvulopata, 166
Tirotropinoma, 43, 85, 97, 110, clasificacin Vandetanib, 245
174 anatomopatolgica, 172 Vaptanes, tratamiento
TNE bien diferenciados de grado gigante, 173 de la hiponatremia, 251, 260
1, 241 macroadenoma, 173 Variante truncada del receptor
Tolerancia a la glucosa, 219 marcadores SSTR5, 94
Tolvaptn, 252, 257 clnicos de agresividad, 174 Vascular endothelial growth factor,
en la prctica clnica, moleculares de agresividad, 241
recomendaciones, 262 176 Vasodilatacin esplcnica, 257
Tono dopaminrgico, 219 microadenoma, 173 Vasoendothelial growth factor, 7
Tpit (Tbx19), 21 radiociruga, 180 Vasoespasmo, 257
TR b, 97 radioterapia, 180 Vasopressin antagonists, 252
Transcripcin inversa-reaccin resonancia magntica, 173 Vasopressin Inhibition in CHF by
de polimerasa en cadena, tcnicas estereotxicas, 180 Tolvaptan Oral Regimen, 258
mtodos cuantitativos, 8 tipo de produccin hormonal, VEGFR1, 142
Transcriptmica, 91 174 VEGFR2, 142
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Transferencia de energa de tratamiento farmacolgico, VEGFR3, 142

resonancia de Frster, 39 181 Vertebrados homeotermos, 216
Transicin efectos secundarios, 184 Va
G1/S: alteraciones de p27/KIP1, del ligamento ancho, 229 laparoscpica, 160
CICLINA E Y p21/CIP1, 5 de mandbula, 234 pRB/ciclina D1/CDK4/INK4, 4
metafase-anafase: alteraciones mixtos, 128 de la protena Rb, 175
del gen pituitary tumor neuroendocrinos, 241 VICTOR, estudio, 258
transforming gene 1, 6 tratamiento(s) VIPomas, 225
Transit amplifying cells (TAE), gastroenteropancreticos, 241 Virus de la hepatitis B, 111
19 combinados y secuenciales, von Hippel-Lindau, enfermedad,
Transportador de glucosa GLUT1, 246 223, 229
243 guas, 247 gen responsable
Trastornos gastrointestinales, 164 inhibidores de la enfermedad, VHL, 229
Traumatismos craneoenceflicos, de receptores tirosina von Recklinghausen, enfermedad,
257 cinasas, 241 231
bTrCP, 3, 8 de la va mTOR, 241 von Willebrand, factor, 251
278 ndice alfabtico

W X Z
Wermer, sndrome, 223 X- linked helicase II, 241 Zac/PLAGL1/LOT-1, 137
diagnstico gentico, 225 Zac1, 91, 175
Western blot, 39 Zac1, gen, 94
Wilms, tumores, 234 Y Zinc finger, 137
Wnt, va, 33 Y 90, 187 Zollinger-Ellison, 225
Wnt/b-catenina, 21, 42

ERRNVPHGLFRVRUJ