Marcadores tumoraies

en circulacin:
conceptos bsicos y
aplicaciones clnicas
James T. Wu
C O N T E N I D O D E L C A P T U L O

CONCEPTOS BSICOS Marcadores tum oraies definidos monoclonales

Regulacin del crecimiento Marcadores tum oraies no especficos
Neoplasia e hiperplasia Marcadores tum oraies especficos celulares
Diferencias entre clulas normales y cancergenas RECOMENDACIONES PARA LA SOLICITUD DE UNA
Tumores benignos y malignos PRUEBA
Metstasis Solicitud de pruebas en serie
Va de transduccin de la seal Uso del mismo equipo
Ciclo celular Vida media del marcador tumoral
Apoptosis Efecto de gancho
Angiognesis MARCADORES TUMORALES SOLICITADOS CON
Adhesin FRECUENCIA
ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD Marcadores tum oraies individuales
UTILIDADES CLNICAS DE LOS MARCADORES Antgeno carcinoembrionario (ACE)
TUMORALES Crom ogranina A
Valoracin cido homovanlico (AHV)
Monitoreo en el tratam iento cido silico relacionado con lpidos en plasma
Pronstico (ASAL-P)
Deteccin temprana Antgeno de carcinoma celular escamoso (ACCE)
Terapia objetivo cido vanililm andlico (AVM)
TIPOS DE MARCADORES TUMORALES PREGUNTAS DE REPASO
Enzimas, protenas del suero y hormonas REFERENCIAS
Protenas carcinoembrinicas LECTURAS RECOMENDADAS

O B J E T I V O S

Al completar este captulo, el laboratorista clnico
podr:
Analizar la incidencia de cncer en Estados Unidos.
Explicar el papel de los marcadores tumoraies en
el tratamiento del cncer.
Identificar las caractersticas o propiedades de un
marcador tumoral ideal.
Establecer el valor clnico principal de los marcado
res tumoraies.
Enumerar los principales tumores y sus marcado
res relacionados.
Describir las principales propiedades, los mtodos
de anlisis y el uso clnico de ACE, AFP, CA125,
CA19-9, PSA, (3 -hCG, y PALP.
Explicar el uso de enzimas y hormonas como mar
cadores tumoraies.

T R MI N O S C L A V E

Antgeno especfico Antgeno relacionado ndice de DNA (ID) Oncogn

del tumor con el tumor Marcador tumoral Protooncogn
Antgeno oncofetal Cncer Neoplasma Secuencia

604
 CAPITULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS
CONCEPTOS BSICOS
Regulacin del crecim iento
Existen dos procesos principales implicados en el creci
miento celular: proliferacin y diferenciacin. El cncer
es una enfermedad de crecimiento anormal. Cuando el
crecimiento y desarrollo de una clula normal pierden el
control, comienzan a surgir las clulas tumorales. A esto
se le denomina tumorignesis.
Neoplasia e hiperplasia
La neoplasia e hiperplasia son dos procesos biolgicos
similares. La principal diferencia entre ellas radica en la
manera en que se controla el crecimiento. La hiperplasia
comprende la multiplicacin de clulas en un rgano o
tejido, que, como resultado, aumentan en volumen. Sin
embargo, la neoplasia abarca la posibilidad de que clulas
normales sufran proliferacin cancerosa como hiperplasia
que tiene lugar bajo condiciones menos controladas. Esta
es, por tanto, una forma de hiperplasia patolgica. De este
modo, la hiperplasia sigue un propsito til y est contro
lada por estmulos, en tanto la neoplasia no est regulada
ni atiende ningn propsito. En otras palabras, la eleva
cin de los marcadores tumorales en caso de hiperplasia
es pasajera, mientras que la neoplasia ser un fenmeno
de duracin prolongada si es que no se trata.
D iferencias entre clulas norm ales
y cancergenas
Cuando la diferenciacin o proliferacin no estn reguladas,
existe el riesgo de que clulas normales se vuelvan tumo-
rales. Por lo general, este proceso se relaciona con cambios
en los componentes genticos de la clula que explican las
diversas conductas y funciones observadas en el cncer.
Es posible que las modificaciones principales que distin
guen las clulas normales de las cancergenas se deban en
su totalidad a varios fenmenos relacionados con esque
mas genticos de la clula, como la mutacin de oncoge-
nes celulares y la regulacin anormal de su manifestacin o
reestructuracin de las secuencias oncognicas del DNA.
Tum ores benignos y m alignos
La mayor parte de las clulas tumorales pasan por una fase
benigna, progresan de manera gradual hacia la malignidad
y al final sufren metstasis si es que no se tratan .1 La ines
tabilidad gentica relacionada con las clulas tumorales
tal vez haga que stas sean ms sensibles a mutaciones
adicionales, que a la postre quiz conduzcan a enfermedad
maligna. Durante la fase benigna, los tumores permanecen
en el sitio primario y constituyen un menor riesgo para el
husped. En esta fase temprana, existe una buena oportu
nidad de que el paciente sea tratado con xito, como por
extirpacin completa del tumor. Por tanto, la deteccin
temprana de un tumor benigno es crtica para la preven
cin del cncer en general y para familias con alto riesgo
en particular. Todos los tumores benignos estn bien dife
605
renciados y constan de clulas que se asemejan a clulas
normales maduras del tejido de origen del neoplasma.
M etstasis
La mayor parte de las muertes por cncer estn relacionadas
con enfermedad metastsica. Varios cambios genticos cons
tituyen las razones principales de los desequilibrios de regu
lacin del crecimiento, lo que conduce a la proliferacin
incontrolable. La metstasis representa, por tanto, procesos
de varias etapas que impbcan numerosas interacciones clu
las tumorales-husped y clulas-matriz. Para que las clulas
tumorales produzcan metstasis ,2aquellas que se encuentran
en el sitio principal tienen que penetrar, en primer lugar, los
sitios circundantes adyacentes, que incluyen la membrana
basal epitelial y el estroma intersticial. Luego invaden los
vasos sanguneos o linfticos y se transportan a sitios distan
tes, hasta que al final se detienen en los lechos venosos/capi
lares o tejido slido de un rgano distante. En este nuevo
ambiente, estas clulas tumorales deben penetrar una vez
ms en las paredes vasculares para proliferar en el nuevo sitio
distante. En trminos generales, cuanto ms grande, ms
agresivo o de crecimiento ms rpido es el neoplasma princi
pal, ms probable ser que las clulas tumorales produzcan
metstasis. Hay que tomar en cuenta, tambin, que la mets
tasis es un proceso bastante selectivo. Las clulas aisladas a
partir de tumores individuales llegan a diferir de muchas
maneras con respecto a la capacidad de invasin y metstasis,
el ndice crecimiento, los receptores de superficie celulares, la
inmunogenicidad y la respuesta a frmacos citotxicos .2
Va de transduccin de la seal
La va de transduccin de la seal controla el ciclo celu
lar y la apoptosis (fig. 30-1). La va es una transmisin
ordenada y especfica de los mensajes reguladores del cre
cimiento del exterior de la clula a la maquinaria que con
trola la replicacin dentro del ncleo de la clula .3
En este proceso, los estmulos extracelulares se unen a
y activan sus receptores correspondientes con la actividad
proteincinasa tiroxina inducible en la superficie celular.
Estos estmulos incluyen hormonas, como la insulina y las
hormonas medulares suprarrenales; citocinas; factor |3 de
transformacin del crecimiento; factor epidrmico del creci
miento; c-erbB-2; factor del nervio de crecimiento; e incluso
antgenos. Despus, se genera, amplifica e integra una seal
del receptor, lo que da como resultado la expresin de los
genes blanco en el ncleo y las respuestas biolgicas subse
cuentes que instruyen a las clulas a proliferar o a cesar.
En fecha reciente, la va lineal del factor de crecimiento
y receptor de la membrana a la replicacin del DNA se
complet casi en su totalidad. En la unin del estmulo al
receptor, la transmisin de la seal se transporta por fosfo
rilacin proteica. Tiene lugar una ola de activacin protei
ca, que implica la activacin de la funcin enzimtica de
muchas cinasas proteicas. Por ejemplo, una gran cantidad
de seales extracelulares reaccionan inicialmente con vas
de sealizacin y usan protenas G (ras) para originar las
diversas consecuencias biolgicas.
606 PARTE IV REAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUMICA CLNICA

Factor de
crecimiento

Hormona

c-erbB-2

Ras y otras
oncoprotenas

Subconjuntos
Diferenciacin de genes Proliferacin

FIGURA 30-1. Transduccin de la seal.

Ciclo celular aceleran la evolucin celular y la progresin a la malignidad.

El ciclo celular es uno de los ms importantes factores
determinantes que controlan la proliferacin celular.
Incluye el paso de una clula a travs de una ronda com
pleta de replicacin. En la mayor parte de las clulas de
mamferos, el ciclo celular consta de cuatro fases: una sec
cin de interfase, compuesta de las fases G y S, y G2, y una
cuarta fase, M, o mitosis (fig. 3 0-2). La fase G 2 se define
como el intervalo entre la conclusin de la mitosis y el
comienzo de la replicacin de DNA. La fase S es el interva
lo en el que el genoma nuclear se replica. La fase G 2es el
intervalo entre la finalizacin de la replicacin nuclear de
DNA y el comienzo de la mitosis. En la mayor parte de las
poblaciones de clulas de replicacin, existe un depsito
de clulas sin replicar que mantiene la capacidad de rein
gresar a la replicacin. Estas clulas inactivas de manera
reversible ocupan un compartimiento metablico especial
o quinta fase, conocida como Gg. La finalizacin del ciclo
celular requiere la coordinacin de varias sntesis, ensam
bles y movimientos macromoleculares. La coordinacin de
estos procesos complejos se logra a travs de una serie de
cambios en las cinasas dependientes de la ciclina (CD C ).4
Las formas activas de las CDC constituyen un complejo
de cuando menos dos protenas, una cinasa y una ciclina.
Estos componentes del ciclo celular son codificados por
una categora separada de genes que, cuando mutan, no
slo incrementan la inestabilidad gentica, sino tambin
En trminos breves, los tumores se originan por la ausencia
de ciertos controles del ciclo celular.5 Por tanto, los defectos
en la maquinaria del ciclo celular quiz contribuyen a causar
cncer. En varios tipos de cncer se han encontrado muta
ciones en el gen ciclina.
A poptosis
El equilibrio entre la proliferacin y muerte celulares se
realiza, de hecho, por apoptosis. La apoptosis, muerte
celular o fisiolgica programada, es un sistema natural de
autodestruccin presente en todas las clulas .6 La incapa
cidad de las clulas para sufrir muerte celular apoptti-
ca tal vez conduzca a cncer. Se trata del proceso natural
que el cuerpo emplea para el reemplazo de las clulas, y
la supresin de clulas daadas inherentes en el funcio
namiento normal de los organismos multicelulares. La
apoptosis constituye un mecanismo de control para la
remodelacin tisular durante el crecimiento y desarrollo.
Por tanto, la apoptosis proporciona un mecanismo para
que el cuerpo elimine clulas producidas en exceso, de
desarrollo inadecuado o con dao gentico.
En la actualidad, varios marcadores relacionados con
la apoptosis incluyen la protena p53, Bel 2 y el ligando
Fas/Fas. Son tanto inductores como inhibidores de muerte
celular. Estos marcadores tendran gran potencial para el
diagnstico, el pronstico y la aplicacin teraputica.
 CAPTULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS 607

Ciclina
A y CDK2
Fase S (sntesis de DNA)

G2 Ciclina
E y CDK2

Fase M (mitosis)
Clulas
sin divisin
FIGURA 30-2. Fases del ciclo celular en mamferos.

A ngio g nesis de transformacin del crecimiento a (T G F-a). Todos ellos

La angiognesis es un proceso fundamental mediante el
cual se forman nuevos vasos sanguneos .67 El crecimiento
y la metstasis tumorales dependen de la angiognesis. sta
es crtica, no slo para el crecimiento de tumores slidos,
sino tambin para la dispersin de clulas del tumor pri
mario y el desarrollo de metstasis en sitios distantes .8 Los
nuevos vasos sanguneos insertados en un tumor propor
cionan una entrada para que las clulas tumorales ingre
sen a la circulacin y produzcan metstasis en los sitios
distantes. El grado de angiognesis en un tumor primario
inicial se correlaciona con la diseminacin metastsica e
ndices de supervivencia en los pacientes. Un tumor debe
estimular de manera continua el crecimiento de nuevos
vasos sanguneos capilares para que se desarrolle.
Por tanto, la valoracin de la angiognesis tumoral tal vez
resulte valiosa en la seleccin de pacientes con carcinoma de
pecho temprano para la terapia agresiva. La mayor parte
de los factores angiognicos m ejor conocidos son el fac
tor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), el factor de
crecimiento de fibroblasto bsico (aFGF y bFGF) y el factor
convierten clulas normales en fenotipos transformados.
A dhesin
Las molculas adhesivas constituyen una clase especfica
de glucoprotena transmembrana implicada cada vez que
las clulas se mueven e interactan, como en la curacin
de heridas, inflamacin y metstasis de cncer. Regulan
la migracin de leucocitos a sitios inflamados o dentro
de tejido linftico. En la evidencia creciente se demues
tra que el aspecto de ciertas molculas de la membrana se
relaciona con el potencial metastsico o es una seal de
la conversin de clulas normales a malignas. En muchos
estudios se confirma que la expresin de estas molculas
de adhesin en la membrana celular tiene impacto en el
comportamiento de la clula tumoral.
Se conocen tres clases de molculas de adhesin: selec-
tinas, integrinas y la superfamilia de inmunoglobulinas.
Cada clase posee elementos y caractersticas estructura
les nicos. Las molculas de adhesin solubles llegan a
encontrarse en sangre y lquidos tisulares.

ES T U D IO D E C A S O 30-1

Una mujer de 72 aos de edad informa diarrea inter Preguntas

mitente y estreimiento en las dos ltimas semanas,
as como prdida de peso de 10 kg en los seis meses
anteriores. El examen fsico resulta irrelevante, excepto
por heces positivo con guayaco. Se realiz colonosco-
pia, en la que se descubri una masa circunferencial en
el colon sigmoideo. En la biopsia se identific la masa
como un adenocarcinoma. Se obtuvo un nivel de ant
geno carcinoembrionario (ACE) como parte del trabajo
quirrgico inicial.
1. La prueba de ACE es til como examen de valora
cin de carcinoma del colon?
2. Qu otros trastornos llegan a ocasionar niveles ele
vados de ACE?
3. Cmo se utiliza el ACE para monitorear pacientes
despus de ciruga de cncer de colon?
4. Qu otras pruebas de laboratorio se deben tomar
en cuenta en el trabajo quirrgico inicial de este
paciente?
608 PARTE IV REAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUMICA CLNICA
ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD
Resulta esencial comprender el significado de la sensibili
dad de la prueba y la especificidad del marcador tumoral
antes de estudiar sus aplicaciones. De hecho, la utilidad
clnica de un marcador tumoral se vuelve dependiente casi
por completo de su especificidad y sensibilidad. Cuando
se dice que un examen de marcador tumoral tiene una sen
sibilidad de 100%, el mismo servir para detectar a todos
los pacientes con un tipo particular de cncer, en tanto un
examen con especificidad de 100% identificar slo a los
pacientes con el tipo especfico de tumor y no a aquellos
con enfermedades benignas. Por desgracia, ninguno de
los marcadores tumorales descubiertos hasta ahora alcan
za 100% de especificidad y sensibilidad de un marcador
tumoral ideal.
UTILIDADES CLNICAS DE LOS
M ARCAD O RES TU M ORALES
Valoracin
Hasta el momento, ninguno de los marcadores tumorales
descubiertos tuvo la especificidad y sensitividad suficientes
para la valoracin en la poblacin en general. En la mayor
parte de los marcadores tumorales no est recomendada
la valoracin, en especial en una poblacin asintomtica.
Adems de la falta de especificidad y sensibilidad deseadas
en los marcadores tumorales, la baja prevalencia de cncer
en general tambin desalentarla las valoraciones para cn
cer. Adems, se tema que la naturaleza no especfica de
la mayor parte de las pruebas con marcadores tumorales
causaran una alarma innecesaria o ansiedad en la pobla
cin general.
Sin embargo, hay excepciones en las que se llevaron a
cabo valoraciones exitosas de cncer al medir marcadores
tumorales en poblaciones definidas de manera cuidadosa.
a -Fetoprotena (AFP)
En pases asiticos, el examen del hepatoma primario se
basa en la medicin de la AFP srica. Se considera que es
buen ejemplo de una excepcin como resultado de la ele
ES T U D IO D E C A S O 30-2
Un hombre caucsico de 69 aos de edad se present
en la clnica mdica con molestias por aumento de la
miccin y dificultad en la misma. En el interrogatorio
adicional se revel la necesidad de orinar varias veces
por la noche. Aunque ha padecido el problema por
cierto tiempo, se agrav en fecha reciente. Se obtuvo
un antgeno srico especfico de la prstata (PSA), y se
realiz examen rectal digital. La concentracin de PSA
se elev a 15 ng/ml (rango de referencia, < 4 ng/ml),
y en el examen digital se mostr agrandamiento de la
prstata sin nodulos palpables.
vada incidencia de cncer heptico en esa rea del mundo.
Se requiere informacin y estudio adicionales para con
firmar esto.
Antgeno especfico de la prstata (PSA) y PSA libre
Debido a la especificidad tisular, el PSA se volvi el primer
marcador tumoral recomendado para la valoracin de cn
cer de prstata en hombres mayores de 50 aos de edad .9El
propsito fue detectar cncer de prstata en fases tempra
nas curables, cuando el tumor an est confinado dentro
del rgano. El denominado PSA en realidad se encuentra
presente en la circulacin sangunea en dos formas princi
pales: PSA libre y un complejo PSA-oq-antiquimiotripsina
(PSA-ACT). La medicin del porcentaje de PSA libre (PSA
libre/PSA total X 100) o de la proporcin entre PSA libre y
PSA-ACT tal vez contribuya a diferenciar la hiperplasia de
prstata benigna (BPH) del cncer de prstata .10
Susceptibilidad de genes
Varios cnceres familiares estn relacionados con muta
ciones de la lnea del germen en varios genes. Los ms
prominentes de stos son los genes para susceptibilidad a
cncer de pecho y ovrico, como BRCA1 y BRCA2. En el
colon, el gen coli de poliposis adenomatoso (CPA) quiz
sea hereditario y predisponga a cncer. En la actualidad se
encuentran disponibles pruebas de BRCA1 y BRCA2 para
evaluar esas familias para la identificacin de los porta
dores.
M onitoreo en el tratam iento
Una de las dos aplicaciones mas tiles de los marcadores
tumorales corresponde a su uso en el monitoreo del curso
durante el tratamiento del paciente con cncer. La medi
cin de los marcadores tumorales sricos durante el trata
miento proporciona una indicacin de la efectividad del
frmaco anti tumoral empleado, y proporciona una gua
para la seleccin del frmaco ms efectivo para cada caso
individual (es decir, ofrece un medio para determinar la
eficacia teraputica).
Preguntas
1. Es posible utilizar slo el PSA como prueba de
valoracin para cncer de prstata?
2. Cules son algunas causas de la elevacin del PSA
srico?
3. Si el cncer de este paciente se limita a la prstata,
es necesario monitorear los valores de PSA des
pus de la prostatectoma o la terapia de radiacin, o
ambas?
4. Qu otras pruebas de laboratorio hay que realizar
en el trabajo inicial de este paciente?
 CAPTULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS
Deteccin de recurrencia
El monitoreo de los marcadores tumoraies para la detec
cin de la recurrencia despus de la extirpacin quirrgi
ca del tumor constituye la segunda aplicacin ms til de
los marcadores tumoraies. Debido a que en los pacientes
monitoreados ya se identific su cncer, la especificidad del
marcador tumoral es menos importante que la sensibili
dad. Lo deseable es monitorear al paciente con una prueba
de marcador tumoral de elevada sensibilidad para detectar
la recurrencia lo ms pronto posible. Habr que notar que la
aparicin de la mayor parte de los marcadores circulantes tie
ne un tiempo de produccin de varios meses (3 a 6 meses)
antes de la fase en la que es posible utilizar muchos de los
procedimientos fsicos para la deteccin del cncer.
Pronstico
En pacientes con cncer, la determinacin del pronstico
se basa en la evaluacin de la agresividad tumoral, que,
a su vez, determina la manera en que se debe tratar a un
paciente. Adems, los factores de pronstico que se miden
en el laboratorio clnico indican el riesgo y predicen la
amplitud de una recada franca, asi como, en trminos
generales, el perodo de supervivencia al momento de la
terapia primaria. Esta prctica gan popularidad en aos
recientes. Por ejemplo, los factores de pronstico (o fac
tores de riesgo) se miden de manera rutinaria en el citosol
tumoral del pecho para ayudar a determinar la terapia qu
mica o endocrina apropiada para los pacientes despus de
la extirpacin del tumor.
Debido a que la concentracin srica de los marcadores
tumoraies aumenta con la progresin del tumor, y por lo
general alcanza las concentraciones ms elevadas cuando
los tumores producen metstasis, es probable que los valo
res sricos de los marcadores tumoraies en el diagnstico
reflejen la agresividad del tumor y ayuden a predecir el
resultado para los pacientes. Las concentraciones elevadas
del marcador tumoral srico medidas durante el diagns
tico indicaran la presencia de un tumor maligno o metas-
tsico relacionado con un pronstico malo.
Deteccin tem prana
La deteccin de fenotipos en la circulacin sangunea
correspondiente a mutaciones tempranas de un cncer
permite que se descubra un neoplasma precoz en la fase
curable .11 Hay que notar que varios factores de riesgo con
ducen a tumorignesis, que es posible identificar y elimi
nar con un ajuste diettico y cambio en el estilo de vida.
La mayor parte de los factores de riesgo se relacionan con
inflamacin y tensin oxidativa. La medicin de todos los
fenotipos mutantes y de los factores de riesgo en la circula
cin ayudara a identificar individuos en riesgo de cncer
o a detectar tumores tempranos en la fase benigna.
Terapia objetivo
En el pasado, los frmacos usados en quimioterapia fueron
sobre todo frmacos con actividad de DNA que eran bastante
txicos y tenan eficacia limitada. En fecha reciente, se intro
609
dujeron anticuerpos monoclonales e inhibidores de enzimas
que interactan con molculas de la va de transduccin de
la seal, apoptosis del ciclo celular, angiognesis y adhesin
a los anlisis clnicos. Es posible que la interrupcin de las
seales permanentes o constitutivas que controlan el creci
miento celular tumoral constituya una terapia antitumoral
ms eficaz. La inhibicin de la proliferacin celular tumo-
ral tambin llega a ser eficaz al introducir agentes (o genes)
que desactivan la va de sealizacin o vas que controlan
de manera especfica la proliferacin dentro de un tumor o
tipo de tumor dado. El nuevo conocimiento prevaleciente
se dirige al desarrollo de frmacos inteligentes selectivos
al objetivo con base en los mecanismos caracterizados de la
accin. Por tanto, el defecto especfico del tumor identifica
do por estos nuevos marcadores tumoraies debe conducir
al diseo de frmacos ms especficos, incluso anticuerpos
y molculas pequeas, que inhiban los receptores del factor
de crecimiento y el receptor de tiroxina cinasas.
TIPOS DE M ARCADORES TU M O RALES
La expresin fenotpica ms notable relacionada con
clulas cancergenas se relaciona con la regulacin del
crecimiento celular. Cualquier molcula identificada con
transformacin maligna, proliferacin, desdiferenciacin
y metstasis de clulas tumoraies funciona como marcador
del tumor. El valor clnico de cualquier marcador tumoral
dado depende de su uso clnico esperado, as como de su
especificidad y sensibilidad.
Enzim as, protenas del suero y horm onas
Warburg fue el primero en notar que los tumores malig
nos suelen mostrar una tasa elevada de actividad glucoltica
en presencia de oxgeno. A partir de entonces, se vigilan
las enzimas glucolticas durante el tratamiento de ciertos
pacientes con cncer.12 Incluso en aos recientes, an se
utilizaron de manera extensa varias enzimas e isoenzimas
como marcadores tumoraies (cuadros 30-1 y 30-2). Aun
que se comprob que estas enzimas sricas ubicuas no eran
especficas para cncer, sus concentraciones a menudo
reflejaban progresin del tumor y, al mismo tiempo, el esta
do clnico del paciente. Por tanto, son tiles desde el punto
de vista clnico para verificar el xito de terapia. Al princi
pio, los mtodos para medir estos marcadores tumoraies se
limitaban a la actividad enzimtica y electroforesis, ambas
pruebas de sensibilidad relativamente baja. Se desarroll
una cantidad creciente de inmunoanlisis para enzimas e
isoenzimas, en fecha ms reciente con el uso de anticuerpos
monoclonales especficos, con el propsito de una mejora
adicional en la sensibilidad y especificidad de la prueba.
Ms de un mecanismo explica la elevacin de enzimas
en el cncer. En la mayor parte de los casos, la elevacin se
relaciona con el mayor porcentaje de proliferacin de las
clulas tumoraies. Sin embargo, es posible que el aumento
de ciertas enzimas sea resultado de la expresin oncofetal y
otras se relacionen con la mutacin del gen. A las isoenzi
mas con especificidades tisulares diferentes (p. ej., lactato
deshidrogenasa [LD], creatinina cinasa [CK], y fosfata
sa alcalina [ALP]) tambin se les identifica con muchas
610 PARTE IV REAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUMICA CLNICA

CUADRO 30-1. EN ZIM A S CO M O M A R C A D O R ES TU M O R A LES

ENZIM A EN FERM EDA D M ALIGN A RELACIO N ADA

Fosfatasa cido prosttica Carcinoma prosttico, fase tarda

Lisozima Cncer de colon; leucemia monoctica y mielomonoctica
Lactato deshidrogenasa Leucemia aguda; linfoma maligno; tumores celulares germinales; cnceres
metastsicos de colon, pecho y pulmn
5'-Nucletido fosfodiesterasa Cncer de pulmn; metstasis heptica
Sialitransferasa No especifica
Fucosiltransferasa Tumores malignos mltiples
Timidina cinasa Linfoma de Hodgkin; ciertas leucemias; carcinoma celular pequeo del pulmn
Terminal deoxinucleotidil Cncer linfoblstico
transferasa

enfermedades malignas .13 En estudios se ha demostrado
en forma repetida que la elevacin de ciertas isoenzimas
especficas es responsable de los incrementos observa
dos de las actividades enzimticas globales en muchas
enfermedades malignas. Es posible que la medicin de las
isoenzimas especficas, en lugar de la actividad enzimtica
total, mejorara la especificidad de la prueba.
Protenas carcinoem brinicas
Bajo condiciones normales, la expresin de todas las pro
tenas est sujeta a la regulacin gentica. En cierta fase
del desarrollo celular, el comienzo de la diferenciacin
celular bloquear de manera selectiva la expresin de cier
tos fenotipos (supresin) y permitir que slo unos cuan
tos continen. Sin embargo, este proceso bien regulado
se perder en distintos grados cuando la clula normal se
transforme en una clula tumoral, lo que depende de la
etapa del tumor. En otras palabras, la expresin de algunas
protenas, que se espera que resulten bloqueadas durante
los procesos de desarrollo normal, tal vez se reactive en
clulas tumorales. La deteccin de cantidades casi equi
valente de productos del gen de oncodesarrollo durante
el desarrollo fetal y la carcinognesis conduce a creer que
hay un proceso bsico comn relacionado con el gen en el
desarrollo, al igual que en la carcinognesis. Por la misma

CUADRO 30-2. ISOENZIMAS SRICAS COMO M ARCADORES TUMORALES

ISOEN ZIM A EN FERM EDA DES M ALIGN AS RELACIO N ADA S

CK-BB Adenocarcinom a de prstata, pulmn y estmago; no especfico

Macro-CK tipo 2 (CK Cncer heptico metastsico y varios carcinomas
mitocondrial oligomrica)3
Macro-CK tipo 1 Varias enferm edades neoplsicas
(complejo entre CK-BB e IgG)
Complejo CK-lgA mitocondrial Detectado en varios carcinomas. Al parecer se trata de un pronosticador para
pacientes con tumores avanzados
Galactosiltransferasa llb Cnceres ovrico, heptico y esofgico
ALP placentaria (PALP)C Cncer colorrectal avanzado; no especfico
ALP sem ejante a la placentaria La frecuencia ms elevada se encontr en tumores celulares germinales
(izoenzima de Regan) (p. ej., seminomas) y cnceres ovricos; no especficos
ALP heptica Metstasis heptica. Tambin elevada en seminomas y cnceres ovricos
ALP sea Osteosarcoma; metstasis sea
LD-1 Tumores celulares germinales testiculares (seminomas, tum or del saco vitelino)
Isoenzimas LD-4 y LD-5 Elevadas en la mayor parte de los cnceres en fase avanzada
a Datos tom ados de Kanem itsu F. Clinical significance and characteristics of creatine kinasa-im m unoglobulin com plexes in sera from patients w ith
m alignant tum ors. Clin Chim Acta, 1986;160:19-26.
b Datos tom ados de U em ura M, Yam asaki M, Yoshida S, et al. An enzym e im m unoassay fo r galctosyltransferase isoenzym e II, and its clinical application

to cncer diagnosis. Clin Chem , 1990;36:598-601.

c La isoenzim a sem ejan te a la placentaria tien e diferentes propiedades bioqum icas e inm unoqum icas en com paracin con la ALP placentaria. Sin
em bargo, hay un 98% de hom ologa en la secuencia de am inocidos en tre estas dos enzim as.
 CAPTULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS
ES T U D IO D E C A S O 30-3
En un hombre de 25 aos de edad se encontr des
hidrogenasa lactato (LD) elevada de 350 UI/L (rango
de referencia, 93 a 139 UI/L), lo que se confirm con
una segunda muestra. Se realiz electroforesis de LD,
que revel aumento de la isoenzima LD-1 por arriba
del rango normal. Los estudios del electrocardiograma
(ECG ) fueron negativos para infarto agudo al miocar
dio. En la electroforesis de la creatinina cinasa (CK)
slo se mostr una banda de CK-MM. En el examen
fsico, se encontr que el hombre tena una masa tumo-
ral en el escroto izquierdo. Se solicitaron pruebas de a -
fetoprotena srica (AFP) y de gonadotropina corinica
humana (3 ((3-hCG).
razn, la transformacin maligna debe tratarse como una
fase especial de desarrollo.
Muchas de estas protenas carcinoembrionarias, como
el antgeno carcinoembrionario (ACE) y la AFP, no tienen
funciones fisiolgicas definidas con claridad. La mayor par
te de estas molculas estn presentes en concentraciones
en nanogramos y en picogramos en la circulacin sangu
nea. La cuantificacin de sus concentraciones circulantes
en la sangre para el diagnstico y el control del paciente
requiere la sensibilidad de los radioinmunoanlisis (RIA) o
inmunoanlisis enzimticos (IAE ).14 Sin embargo, la espe
cificidad y sensibilidad de estas protenas carcinoembrio
narias no son de 100%; no obstante, son mucho mayores
que las de enzimas, protenas sricas y hormonas cuando
se usan como marcadores pulmonares. La concentracin
srica de estas protenas carcinoembrionarias no slo se
correlaciona con la actividad tumoral, sino que tambin
tiene potencial para establecer pronsticos.
M arcadores tum orales definidos m onoclonales
Varios epitopos que aparecen en el marcador tumoral se
identifican por anticuerpos monoclonales. En principio
se desarrollaron en un esfuerzo por reemplazar el ACE
CUADRO 30.3. INMUNOANLISIS CON
M ARCADORES TUMORALES MONOCLONALES
KIT M O N O CLO N AL EN FERM EDA D M ALIGN A
PRINCIPAL RELACIO N ADA
CA 125 Carcinoma ovrico
Hibri-BREScan Carcinoma de pecho
(CA 549) o CA 15-3a
Hibri-Cmark Carcinoma pancretico
(CA 195) o CA 19-9a
CA 72-4 Carcinoma gstrico
PSA libre Diferenciacin entre BPH y
carcinoma prosttico
Hybritech (San Diego, CA).
611
Preguntas
1. Cul es el diagnstico primario ms probable para
este paciente?
2. Qu tipo de enfermedades benignas deben conside
rarse en el diagnstico diferencial? Por qu?
3. Es posible determinar el tipo de tumor testicular
con base en los resultados de AFP y (3-hCG sricas?
4. Es posible establecer un diagnstico final con base
slo en los hallazgos del marcador tumoral? De no
ser as, cul es la razn?
para el tratamiento de pacientes con varios carcinomas.
En efecto, estos anticuerpos monoclonales proporcionan
un grado mayor de especificidad y sensibilidad que el an
lisis del ACE en el control de pacientes con carcinomas de
pecho, ovricos y pancreticos (cuadro 30-3).
Cabe hacer notar que ms de un tipo de molcula expre
sa el mismo epitopo; de hecho, muchos epitopos relacio
nados con tumores tambin son compartidos por varios
marcadores tumorales derivados de diferentes tumores.
Como resultado, los anlisis monoclonales llegan a reac
cionar con diferentes molculas, siempre y cuando ambas
expresen el mismo epitopo.
M arcadores tum orales no especficos
Ciertos marcadores tumorales son detectables de mane
ra no especfica en muchos tipos de cncer. Son mucho
menos especficos que la mayor parte de los marcadores
tumorales usados en forma rutinaria para el control de
pacientes con cncer. No obstante, sus concentraciones
son sensibles a cambios de la actividad tumoral. Muchos
de estos marcadores tumorales no especficos son econ
micos y sencillos de medir, por lo que son tiles para el
monitoreo de la terapia y la deteccin de recurrencia en
pacientes con diagnstico conocido. Por ejemplo, el ci
do silico relacionado con lpidos en plasma (ASAL-P) se
puede cuantificar con un procedimiento calorimtrico sim
ple, rpido y econmico, y sus concentraciones sricas son
bastante cercanas a las de muchos marcadores tumorales
de alta especificidad.
M arcadores tum orales especficos celulares
La mayor parte de los marcadores tumorales antes descri
tos estn relacionados con carcinomas, que se derivan de
clulas epiteliales. Sin embargo, es posible encontrar clu
las neuroendocrinas y escamosas en varios tumores, que
tal vez progresen a malignidad. Por ejemplo, el antgeno
celular escamoso (ACCE) es el marcador para el carcino
ma celular escamoso (CC E), en tanto la cromogranina A
(CgA) y la enolasa neuroespecfica (ENE) son marcadores
del carcinoma celular neuroendocrino.
612 PARTE IV REAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUMICA CLNICA
RECOM EN DACION ES PARA LA SOLICITUD
DE UNA PRUEBA
Es importante saber cmo solicitar una prueba con marca
dor tumoral para el tratamiento de pacientes con cncer.
Se deben tomar en cuenta varios factores durante la solici
tud de la prueba.
Solicitud de pruebas en serie
Debido a que la mayor parte de los marcadores tumoraies
no son especficos, es difcil diferenciar entre enfermeda
des malignas y benignas con base slo en los resultados
elevados de una prueba nica.
Uso del mism o equipo
Se ha encontrado que los pacientes llegan a recibir tra
tamiento inadecuado debido a resultados de laboratorio
inconsistentes obtenidos de diferentes laboratorios con el
uso de distintos equipos comerciales.
Vida m edia del m arcador tum oral
Los valores sricos del marcador tumoral se miden de mane
ra rutinaria para determinar el xito de la extirpacin qui
rrgica del tumor. Para tener la certeza que la concentracin
determinada no es afectada por la concentracin residual
del marcador tumoral circulante en la sangre antes de la
ciruga, el marcador tumoral preexistente necesita suficien
te tiempo para depurarse de la circulacin antes de obtener
una muestra sangunea del paciente para su medicin. Para
determinar el intervalo apropiado despus de la ciruga y
antes de la prueba, es necesario tomar en cuenta la vida
media del marcador tumoral en la circulacin sangunea.
Es concebible que, adems de la vida media del marcador
tumoral, la concentracin preexistente y el lmite superior
normal del marcador tumoral tambin intervienen en la
determinacin del perodo antes de obtener una muestra
del paciente despus de la ciruga para su anlisis.
Efecto de gancho
Una desventaja del popular inmunoanlisis de fase slida
tipo sndwich es su relacin con el efecto de gancho. ste
tiende a proporcionar un valor falsamente bajo cuando la
concentracin srica del marcador tumoral aumenta por
arriba de un determinado nivel elevado. La consecuencia del
efecto de gancho llega ser importante, en especial cuando
los valores caen dentro del rango normal y se malinterpre-
tan como normales cuando, en realidad, el paciente padece
una enfermedad maligna. Por ejemplo, no es raro encontrar
muestras que miden ms de 1 0 0 0 0 0 U/ml de CA 19-9 en
pacientes con carcinoma pancretico. En esos pacientes, tal
vez se informe CA 19-9 falsamente bajo, como resultado
del efecto de gancho. Por tanto, es importante determinar
a cul nivel del marcador tumoral comenzar a ocurrir el
efecto de gancho con el equipo que se utiliza para las medi
ciones. La medicin de los marcadores tumoraies a dos
diluciones diferentes, con cuando menos una diferencia de
10 veces, por lo general evitar el efecto de gancho. Cabe
hacer notar que no hay efecto de gancho en inmunoanlisis
con base en un formato de unin competitiva.
M ARCADORES TU M O RALES SOLICITADOS
CON FRECUENCIA
M arcadores tum oraies individuales
a-Fetopro tena (AFP)
La AFP es la principal protena del suero fetal, adems de
una de las protenas carcinoembronarias principales. Es
posible encontrar AFP elevada en pacientes con carcinoma
hepatocelular (CHC) primario y tumores de clulas ger
minales derivados del saco vitelino. La AFP es el marcador
srico ms til para el diagnstico y tratamiento de CHC.
Sin embargo, la AFP tambin se eleva de manera temporal
durante el embarazo y en muchas enfermedades hepticas
benignas, como hepatitis y cirrosis del hgado. Debido a la
elevada prevalencia de cncer heptico en China y otros
pases del sudeste asitico, se han utilizado con xito las
pruebas de AFP para evaluar hepatoma en esa regin del
mundo. El lmite superior normal para el AFP srico es
de alrededor de 15 ng/ml en adultos. Los recin nacidos
y lactantes menores tienen valores sricos de AFP mucho
ms elevados. Alrededor de los 8 meses de edad, el valor
de AFP srico se aproxima a los valores del adulto .15
|32-Microglobulina (|32M )
La |32M es una protena de bajo peso molecular (1 1 8 0 0 D)
y la cadena ligera constante del antgeno del sitio de histo-
compatibilidad humana (HLA) expresada en la superficie
de la mayor parte de las clulas nucleadas. Las superficies
de linfocitos y monocitos son particularmente ricas en (32M.
sta constituye un marcador tumoral no especfico porque
es elevado, no slo en tumores slidos sino tambin en
enfermedades linfoproliferativas y varios trastornos inflama
torios, entre los que se incluyen artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistmico, sndrome de Sjgren y enfermedad
de Crohn. La |32M es estable en suero pero se degrada con
rapidez en la orina a un pH < 6 .0 . Se requiere un anlisis
ms sensible para medir (32M en orina. La concentracin
(32M srica normal es de alrededor de 0.9 a 2.5 mg/L.
Antgeno de cncer 125 (CA 125)
El CA 125 se defini por primera vez por un anticuer
po OC 125 m onoclonal murino elevado en comparacin
con una lnea de carcinoma celular ovrico srico. Este
epitopo se relaciona con una glucoprotena semejante a la
mucina de elevado peso molecular ( > 2 0 0 kD) expresada
en el epitelio celmico durante el desarrollo embrionario,
y en las clulas del carcinoma ovrico humano. El CA 125
es un antgeno glucoprotenico en el que una mitad del
carbohidrato tambin es parte del antgeno determinante.
Se observa un CA 125 srico elevado en ms de 80% de
los carcinomas ovricos epiteliales no mucinosos, como
el cistadenocarcinoma srico del ovario. El CA 125 no es
especfico para el carcinoma ovrico. Sin embargo, se ha
encontrado que la manifestacin de un CA 125 elevado
precede a los diagnsticos clnicos de enfermedades recu
rrentes de uno a cuatro meses.
El CA 125 tal vez sea til para la deteccin de tumores
ovricos en una fase temprana, y para el monitoreo de tra
tamientos sin procedimiento quirrgico. El lmite superior
normal para el CA 125 en suero es de 35 U/ml.
 CAPTULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS
Antgeno de cncer 15-3 (CA 15-3)
El CA 15-3 representa epitopos distintos en una gluco-
protena mucnica (mucina epitelial polimrfica) de peso
molecular elevado (300 a 4 50 kD) expresados por varios
adenocarcinomas, en especial aquellos relacionados con el
pecho. Se observan valores sricos elevados de CA 15-3
( > 2 5 U/ml) en 70 a 80% de pacientes con cncer de pecho
metastsico. Sin embargo, los niveles de CA 15-3 tambin
llegan a elevarse en presencia de hepatitis crnica, cirro
sis heptica, sarcoidosis, tuberculosis y lupus eritemato-
so sistmico. En la actualidad, el CA 15-3 se utiliza para
vigilar el curso clnico de pacientes con cncer de pecho.
El CA 15-3 es un marcador ms sensible y especfico para
el monitoreo del curso clnico de pacientes con cncer de
pecho metastsico y constituye un marcador ms sensible
para cncer de pecho metastatizado que el ACE.
Antgeno de cncer 19-9 (CA 19-9)
La molcula que transporta el epitopo CA 19-9 aparece como
una m ucina en la sera de pacientes con cncer, pero
com o un ganglisido en clulas tumorales. El CA 19-9 se
relaciona con las sustancias del grupo sanguneo de Lewis,
y slo un antgeno srico de pacientes con cncer que per
tenecen al grupo sanguneo Le(a b 1) o Le(a'b ) ser posi
tivo para CA 19-9. All, el anlisis para CA 19-9 mide un
determinante antignico de carbohidrato expresado en una
mucina con peso molecular elevado .16 El CA 19-9, al igual
que otros antgenos de mucina, no es especfico de ningn
rgano, y se eleva en varios adenocarcinomas, entre los
que se encuentran carcinomas pancreticos, pulmonares,
colorrectales y gstricos. La sensibilidad ms elevada de
CA 19-9 se encontr en cnceres pancreticos y gstricos.
Las concentraciones sricas de CA 19-9 no slo se ele
van de manera importante y con frecuencia en carcinomas
gstricos y pancreticos, sino que tambin son tiles para
vigilar el xito de la terapia, y detectar la recurrencia en
estos pacientes con cncer. El lmite normal superior para
el CA 19-9 en suero es de 37 U/ml.
A ntg eno carcinoem brionario (ACE)
El ACE es una glucoprotena con peso molecular de alre
dedor de 200 kD. El ACE representa la primera de las
denominadas protenas carcinoembrionarias descubiertas
por Gold y Freedman .17-18 Hoy en da, el ACE an repre
senta el marcador tumoral ms usado para cncer gastro
intestinal (G I); sin embargo, la mayor parte de los anlisis
de ACE en los que se utilizaban anticuerpos policlonales
ha sido reemplazada por exmenes en los que se emplean
anticuerpos anti-ACE monoclonales. Al principio se pen
saba que el ACE era un marcador especfico para cncer
colorrectal. Sin embargo, despus de estudios adicionales,
se encontr que se trataba de un marcador no especfico.
Los valores elevados de ACE ( > 1 0 ng/ml) suelen relacio
narse con malignidad. Es posible que el dao heptico
afecte la eliminacin de ACE y conduzca al aumento de las
concentraciones en la circulacin sangunea. Se ha obser
vado incremento de las concentraciones de ACE en perso
nas con elevado consumo de tabaco, y en ciertos pacientes
que siguen tratamiento de radiacin y quimioterapia. El
rango normal superior para ACE en suero es de 2.5 a 5
ng/ml, lo que depende del equipo empleado.
613
Crom ogranina A
La cromogranina A es una protena soluble principal de
los grnulos de cromatina, una vescula de almacenamien
to de catecolaminas. La cromogranina A se produce a par
tir de la mdula suprarrenal, jun to con catecolaminas, en
la estimulacin del nervio esplnico. Se trata de un ndice
til de catecolaminas simpaticosuprarrenales liberadas en
animales en el laboratorio. Sin embargo, la cromogranina
A no se confina a las clulas de cromatina de la mdu
la suprarrenal y las neuronas simpticas. Tambin se
encuentra presente en varios tejidos neuroendocrinos. La
cromogranina A es un marcador til de la actividad sim-
paticosuprarrenal exocitsica en pacientes con feocromo-
citoma. Adems, la cromogranina A plasmtica se eleva en
pacientes con tumores productores de pptidos. Tambin
se han encontrado niveles sricos elevados de cromograni
na A en presencia de tumor pancretico endocrino, tumo
res carcinoides y cncer pulmonar de clulas pequeas.
Receptor de estrgeno (RE)
El RE es una protena (70 kD) que se localiza en los ncleos
del tejido mamario y uterino. Tanto el RE como el RPg (recep
tor de progesterona) tambin son factores de transcripcin
que, en unin con el DNA, activan el DNA y modulan las
expresiones del gen especfico. La medicin de RE y RP en el
citosol del tumor de pecho se usa para identificar a aquellos
pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la tera
pia endocrina. Alrededor de 55-60% y 80% de los pacientes
con tumores primarios en los que se demuestra RE y RE y
RPg, respectivamente, respondern a la terapia hormonal.
Pacientes con tumores primarios ricos en RE/RPg tambin
experimentan intervalos libres de enfermedad ms prolonga
dos despus de mastectoma, y mayor supervivencia general
que aquellos con cncer con deficiencia de receptor.
Gonadotropina corinica humana (hCG)
La hCG, una sialoglucoprotena (45 kD) que consiste en
subunidades dismiles a y (3 unidas con un enlace no cova
lente, es secretada por clulas trofoblsticas de la placenta
normal. Las clulas trofoblsticas malignas y no malignas
sintetizan y secretan no slo el dmero activo biolgico, sino
tambin las subunidades a y |3 libres. La hCG se eleva en la
orina y el suero durante el embarazo, pero se presenta slo
en cantidades remanentes (< 0 .3 UI/2) en sera normal. Sin
embargo, es posible encontrar hCG elevada en tumores tro-
foblsticos, coriocarcinoma y tumores celulares germinales
de los ovarios y los testculos. Ms de 60 a 70% de los pacien
tes sin seminomas y, en ocasiones, aquellos con seminomas
tienen |3-hCG libre elevada. A veces la P~hCG ectpica tam
bin aumenta en presencia de cncer ovrico y algunos cn
ceres pulmonares. La p-hCG libre, no la P-hCG o hCG total,
es sensible y especfica para neoplasmas agresivos. La P-hCG
no es detectable (< 1 0 0 ng/L) en el suero de sujetos sanos.
cido hom ovanlico (AHV)
En adultos, el AHV y el cido vanililmandlico (AVM)
son secretados en cantidades ms grandes de lo normal
en pacientes con tumores originados de la base neural. La
medicin del AVM y AHV urinarios se considera til para
la deteccin y el monitoreo de pacientes con feocromoci-
614 PARTE IV REAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUMICA CLNICA
toma. Su medicin tambin es til para el diagnstico de nal, una proteasa serina semejante a calicrena producida
neuroblastoma en nios.
cido silico relacionado con lpidos
en plasm a (ASAL-P)
Los cidos silicos (cidos N-acetilneuramnicos) son los ro. El principal complejo del PSA detectado en suero es el
derivados acilados del cido neuramnico y los residuos
terminales del final no reducido de las cadenas de carbo
hidratos en muchas glucoprotenas, glucolpidos y proteo-
glucanos. Las sialoglucoprotenas de la superficie celular
tumoral tienen un largo historial de relacin con invasivi-
dad y metstasis. El ASAL-P se encuentra elevado en varias
enfermedades malignas, como en las de pecho, GI o pulmo
nares. Adems, se altera en presencia de leucemia, linfoma,
enfermedad de Hodgkin y melanoma, as como en enfer
medades inflamatorias no malignas. Al parecer, el ASAL-P
no es especfico para cualquier tipo especfico de tumor, y
se utiliza junto con otros marcadores tumorales para detec
tar aumento de los niveles de sensibilidad y especificidad.
Enolasa especfica de la neurona (ENE)
La ENE es la subunidad y de una isoenzima enolasa en
la va glucoltica, que se encuentra sobre todo en clulas
neuronales y neuroendocrinas. La ENE se detecta, tam
bin, en varias clulas, entre las que se encuentran aque
llas que componen la captacin del precursor amino y los
sistemas de descarboxilacin (APUD) y las clulas del sis
tema neuroendocrino difuso.
Es posible encontrar concentraciones elevadas de ENE
en tumores que se originan en el sistema celular neuroen
docrino, como glucagonomas e insulinomas. Los niveles
ms elevados se encontraron en carcinomas de clulas
de avena, clulas pequeas y carcinoma pulmonar. Ade
ms, se observa aumento de la ENE srica en nios con
neuroblastoma; ms de la mitad de estos nios presentan
concentraciones de ENE mayores de 100 ng/ml. Algunos
pacientes con otros cnceres pulmonares tambin podran
mostrar cifras elevadas de ENE srica; sin embargo, no se
encontr elevacin alguna en pacientes con enfermedades
del pulmn benignas.
Receptor de progesterona (RPg)
El RPg es miembro de una superfamilia de factores de
transcripcin nuclear de ligando activado, y se compone
de dominios especficos implicados en el DNA, la unin
con hormonas y la transactivacin. En seres humanos,
el RPg se detecta como dos protenas distintas de pesos
moleculares diferentes de alrededor de 94 y 120 kD, res
pectivamente. Debido a que la sntesis del RPg en tumores
de pecho depende del RE, el RPg constituye un indicador
an ms sensible que el RE de la sensibilidad potencial a
terapia endocrina. Cuando los pacientes fueron positivos
para RE y para RPg, casi 80% respondi a diversas terapias
hormonales, en tanto el ndice de respuesta fue de slo
alrededor de 60% en pacientes positivos slo para RE.
Antgeno especfico de la prstata (PSA)
El PSA libre es una glucoprotena de cadena simple (alrede
dor de 33 a 34 kD) que es, desde el punto de vista funcio
slo por las clulas epiteliales que recubren los cinos y los
conductos de la glndula prosttica. Se trata de una prote
na principal del plasma seminal. Debido a que el PSA libre
es una proteasa serina, el PSA libre forma complejos con
varios inhibidores de la proteasa y crea complejos en el sue
complejo PSA-ACT. Todos los equipos comerciales actuales
para PSA srico miden tanto el PSA libre como el PSA-ACT,
al que se le denomina PSA total (PSA). El PSA es quiz el
mejor marcador tumoral descubierto hasta ahora. La espe
cificidad tisular del PSAt hace que sea el marcador tumo-
ral ms til disponible para el diagnstico y tratamiento de
cncer de prstata. La falta de especificidad para cncer es
el nico inconveniente con el PSA. Los trastornos benignos,
como hiperplasia de prstata benigna (BPH), prostatitis e
infarto, tambin llegan a ocasionar elevacin de los valores
de PSA srico. Debido a su especificidad tisular, el anli
sis de PSA es en particular til para monitorear el xito de
prostatectoma quirrgica y para detectar recurrencia. La
extirpacin completa de la prstata debe dar como resulta
do una concentracin indetectable de PSA. Cualquier PSA-
medible despus de prostatectoma radical indicara tejido
prosttico residual o metstasis. En estos pacientes, las
concentraciones crecientes de PSA despus de una ciruga
exitosa indican en gran medida la presencia de una enfer
medad recurrente. Se ha recomendado el uso del PSA sri
co en combinacin con examen rectal digital (ERD) como
herramienta de valoracin para detectar cncer de prstata
de importancia clnica. La valoracin permite el tratamiento
del cncer de prstata confinado al rgano potencialmen
te curable descubierto en hombres con esperanza de vida
de ms de 10 aos. La medicin del PSA libre (PSAl) y el
clculo del porcentaje de PSA ([PSA/PSA] X 100) son tiles
para diferenciar entre BPH y tumor de prstata.
Antgeno de carcinoma celular escamoso (ACCE)
El antgeno de CCE es una subfraccin neutral prxima
del antgeno tumoral TA-4, que es posible purificar a par
tir de tejido con carcinoma celular escamoso del cuello
cervical uterino. El ACCE es til para vigilar carcinomas
celulares escamosos de cabeza y cuello, pulmn, esfago
y canal anal. Las concentraciones sricas de ACCE son
las ms elevadas en pacientes con metstasis. Hasta 50%
de los pacientes con insuficiencia renal pueden mostrar
aumento de las concentraciones sricas de A CCE .19 Ms
de 70% de los pacientes con cncer cervical avanzado tie
nen ACCE elevado. Los anlisis del ACCE srico en serie
se correlacionan con la progresin y regresin de cncer
cervical durante la quimioterapia. En un estudio, ms de
90% de los pacientes con enfermedad recurrente mostr
niveles de ACCE elevados. Sin embargo, el ACCE tambin
se incrementa en algunos trastornos no malignos, como
enfermedad heptica extensa.
cido vanililm andlico (AVM)
Tanto el AVM como el AHV son metabolitos cidos de las
catecolaminas. Se excretan en concentraciones elevadas
 CAPTULO 30 MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIN: CONCEPTOS BSICOS Y APLICACIONES CLNICAS 615

por pacientes con neuroblastoma y feocromocitoma y, por miento. La determinacin urinaria del AVM constituye
tanto, pudieran utilizarse como marcadores tumoraies para una prueba diagnstica til en pacientes con neuroblastoma
el diagnstico y monitoreo de pacientes durante el trata- y feocromocitoma.

P R E G U N T A S DE R E P A S O

1. Cul porcentaje de muertes anuales en Estados Uni 6. El uso clnico principal del CA 125 es el monitoreo de
dos corresponde a cncer? la respuesta al tratamiento de:
a) 5%. a) Carcinoma ovrico.
b) 13%. b ) Cncer colorrectal.
c) 20%. c) Cncer de prstata.
d) 23%. d) Cncer de pecho.

2. Las pruebas con marcadores tumoraies se usan para: 7. Cul de los siguientes marcadores tumoraies se utili
a) Ayudar en el tratamiento del cncer. za en el tratamiento de pacientes con cncer de prs
b) Monitorear la respuesta a la terapia. tata?
c) Detectar enfermedad recurrente. a) cido prosttico-fosfatasa.
d) Todas las anteriores. b) Antgeno especfico de la prstata.
c) CA 549.
3. Los marcadores tumoraies pueden definirse como:
d) Antgeno del polipptido celular.
a) Pruebas analticas (p. ej., citometra de flujo) usa
das para marcar clulas cancergenas. 8. Cul de las siguientes enzimas suele emplearse como
b) Sustancias y qumicos radiactivos empleados para marcador tumoral?
ayudar al mdico a identificar las clulas cancer a) Lipasa.
genas. b ) LD.
c) Sustancias biolgicas sintetizadas y liberadas por c) Aldolasa.
clulas cancergenas, o sustancias producidas por el d) Catalasa.
husped en respuesta a las clulas cancergenas.
9. Un marcador tumoral usado en la evaluacin del car
d) Ninguna de las anteriores.
cinoma o lunar hidatidiforme es:
4. Cul de los siguientes es un antgeno oncofetal? a) |3-hCG.
a) a-Fetoprotena. b) ACE.
b) LD. c) AFP.
c) PAP. d) IgG.
d) Enolasa especfica de la neurona.
10. El anlisis del DNA (medicin del contenido del DNA
5. Cul de los siguientes marcadores tumoraies se nuclear) puede utilizarse para:
encuentra tanto en el carcinoma como en el tejido a) Diagnosticar cncer.
embrionario, y es til como indicador de pronstico b) Marcar clulas cancergenas para la extirpacin
en el carcinoma colorrectal? por ciruga.
a) AFP. c) Diferenciar entre enfermedad benigna y maligna.
b ) ACE. d) Detectar alteraciones en genes.
c) PAP.
d) CA 120.

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16. Feller WF, Henslee HE, Kinders RJ, et al. Mucin glycoproteins as
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17. Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumour specific antigens
in human colonic carcinomata by immunological tolerance and
absorption techniques. J Exp Med 1963;121:439-461.
18. Gold P, Freedman SO. Specific carcinoembryonic antigens of the
human digestive system. J Exp Med 1965;122:467-481.
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LECTURAS RECOMENDADAS
Wu JT, Nakamura R, eds. Human Circulating Tumor Markers: Current
Concepts and Clinical Applications. Chicago: ASCP Press, 1997.
Wu JT, ed. Circulating Tumor Markers of the New Millennium: Target
Therapy, Early Detection, and Prognosis. Washington, D.C.: AACC
Press, 2002.
 Vitaminas, grasas
esenciales y
macronutrientes
Larry H. Bernstein

C O N T E N I D O DE L C A P T U L O

REQUERIMIENTOS ENERGTICOS EVALUACIN NUTRICIONAL

ENERGA DE COMBUSTIBLES Programa de prevencin del riesgo de desnutricin
VITAMINAS ndice creatinina/altura
Vitaminas solubles en grasa Pruebas inmunolgicas
Vitaminas solubles en agua Composicin corporal
Requerimiento diettico recomendado (RDR) Pruebas funcionales
Metabolismo vitamnico Marcadores protenicos en la evaluacin nutricional
Dietas especiales Nutricin parenteral total
CIDOS GRASOS ESENCIALES RESUMEN
RIESGO DE DESNUTRICIN PREGUNTAS DE REPASO
Personas en riesgo de desnutricin REFERENCIAS
Respuesta Inflamatoria sistmica y la dicotoma
adaptativa nutricional dependiente
Hipermetabolismo por estrs

O B J E T I V O S

Al completar este captulo, el laboratorista clnico
podr:
Analizar la contribucin de las clases de nutrientes
individuales al metabolismo humano.
Describir el soporte nutricional teraputico por
vas enteral y parenteral.
Enumerar los parmetros bioqumicos para moni-
torear el estado nutricional.
Describir las funciones bioqumicas de las vitaminas.
Correlacionar alteraciones en los estados vita
mnicos con circunstancias de aumento de los
requerimientos metablicos, cambios fisiolgicos
relacionados con la edad o trastornos patolgicos.
Describir las interacciones frmaco-nutriente que
influyen en el estado vitamnico.
Delinear los procedimientos de laboratorio usados
en la evaluacin del estado vitamnico.
Establecer el papel del laboratorio en la evalua
cin y el monitoreo nutricionales.
Enumerar las poblaciones en riesgo de desnutri
cin.
Identificar los cambios proteicos en el plasma
como resultado del estrs.
Describir algunas de las anormalidades electrolti
cas y de minerales relacionadas con NPT.

T E R M I N O S C L A V E

Alimentacin enteral Hipervitaminosis Nutricin parenteral total Requerimientos dietticos

Anabolismo Hipovitaminosis (NPT) recomendados (RDR)
Catabolismo ndice de masa corporal Nutriente Tasa metablica basal
Desnutricin (IMC) Nutrientes esenciales (TMB)
Equilibrio de kcal (kilocaloras) Osteomalacia Vitamina
nitrgeno Kwashiorkor Pelagra
Escorbuto Marasmo Raquitismo

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