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Marcadores tumoraies en circulación:

conceptos básicos y aplicaciones clínicas

James T. Wu

CO NT ENID O

CONCEPTOS BÁSICOS

Regulación del crecimiento Neoplasia e hiperplasia Diferencias entre células normales y cancerígenas Tumores benignos y malignos Metástasis Vía de transducción de la señal Ciclo celular Apoptosis Angiogénesis Adhesión

ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD UTILIDADES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES

Valoración Monitoreo en el tratamiento Pronóstico Detección temprana Terapia objetivo

TIPOS DE MARCADORES TUMORALES

Enzimas, proteínas del suero y hormonas Proteínas carcinoembriónicas

DEL

CAPÍTULO

Marcadores tumoraies definidos monoclonales Marcadores tumoraies no específicos Marcadores tumoraies específicos celulares

RECOMENDACIONES PARA LA SOLICITUD DE UNA PRUEBA

Solicitud de pruebas en serie Uso del mismo equipo Vida media del marcador tumoral Efecto de gancho

MARCADORES TUMORALES SOLICITADOS CON FRECUENCIA

Marcadores tumoraies individuales Antígeno carcinoembrionario (ACE) Cromogranina A Ácido homovanílico (AHV) Ácido siálico relacionado con lípidos en plasma (ASAL-P) Antígeno de carcinoma celular escamoso (ACCE) Ácido vanililmandélico (AVM)

PREGUNTAS DE REPASO REFERENCIAS LECTURAS RECOMENDADAS

OBJETIVOS

Al completar este capítulo, el laboratorista clínico podrá:

• Analizar la incidencia de cáncer en Estados Unidos.

• Explicar el papel de los marcadores tumoraies en el tratamiento del cáncer.

• Identificar las características o propiedades de un marcador tumoral ideal.

• Establecer el valor clínico principal de los marcado­ res tumoraies.

• Enumerar los principales tumores y sus marcado­ res relacionados.

• Describir las principales propiedades, los métodos de análisis y el uso clínico de ACE, AFP, CA125, CA19-9, PSA, (3 -hCG, y PALP.

• Explicar el uso de enzimas y hormonas como mar­ cadores tumoraies.

T

É

R M I N

O

S

C

L

A

V

E

Antígeno específico

Antígeno relacionado

índice de DNA (ID)

Oncogén

del tumor

con el tumor

Marcador tumoral

Protooncogén

Antígeno oncofetal

Cáncer

Neoplasma

Secuencia

604

CAPITULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

605

CONCEPTOS BÁSICOS

Regulación del crecimiento

Existen dos procesos principales implicados en el creci­ miento celular: proliferación y diferenciación. El cáncer es una enfermedad de crecimiento anormal. Cuando el crecimiento y desarrollo de una célula normal pierden el control, comienzan a surgir las células tumorales. A esto se le denomina tumorigénesis.

Neoplasia e hiperplasia

La neoplasia e hiperplasia son dos procesos biológicos similares. La principal diferencia entre ellas radica en la manera en que se controla el crecimiento. La hiperplasia comprende la multiplicación de células en un órgano o tejido, que, como resultado, aumentan en volumen. Sin embargo, la neoplasia abarca la posibilidad de que células normales sufran proliferación cancerosa como hiperplasia que tiene lugar bajo condiciones menos controladas. Esta es, por tanto, una forma de hiperplasia patológica. De este modo, la hiperplasia sigue un propósito útil y está contro­ lada por estímulos, en tanto la neoplasia no está regulada ni atiende ningún propósito. En otras palabras, la eleva­ ción de los marcadores tumorales en caso de hiperplasia es pasajera, mientras que la neoplasia será un fenómeno de duración prolongada si es que no se trata.

Diferencias entre células normales y cancerígenas

Cuando la diferenciación o proliferación no están reguladas, existe el riesgo de que células normales se vuelvan tumo- rales. Por lo general, este proceso se relaciona con cambios en los componentes genéticos de la célula que explican las diversas conductas y funciones observadas en el cáncer. Es posible que las modificaciones principales que distin­ guen las células normales de las cancerígenas se deban en su totalidad a varios fenómenos relacionados con esque­ mas genéticos de la célula, como la mutación de oncoge- nes celulares y la regulación anormal de su manifestación o reestructuración de las secuencias oncogénicas del DNA.

Tumores benignos y malignos

La mayor parte de las células tumorales pasan por una fase benigna, progresan de manera gradual hacia la malignidad y al final sufren metástasis si es que no se tratan.1La ines­ tabilidad genética relacionada con las células tumorales tal vez haga que éstas sean más sensibles a mutaciones adicionales, que a la postre quizá conduzcan a enfermedad maligna. Durante la fase benigna, los tumores permanecen en el sitio primario y constituyen un menor riesgo para el huésped. En esta fase temprana, existe una buena oportu­ nidad de que el paciente sea tratado con éxito, como por extirpación completa del tumor. Por tanto, la detección temprana de un tumor benigno es crítica para la preven­ ción del cáncer en general y para familias con alto riesgo en particular. Todos los tumores benignos están bien dife­

renciados y constan de células que se asemejan a células normales maduras del tejido de origen del neoplasma.

Metástasis

La mayor parte de las muertes por cáncer están relacionadas con enfermedad metastásica. Varios cambios genéticos cons­ tituyen las razones principales de los desequilibrios de regu­ lación del crecimiento, lo que conduce a la proliferación incontrolable. La metástasis representa, por tanto, procesos de varias etapas que impbcan numerosas interacciones célu­ las tumorales-huésped y células-matriz. Para que las células tumorales produzcan metástasis ,2 aquellas que se encuentran en el sitio principal tienen que penetrar, en primer lugar, los sitios circundantes adyacentes, que incluyen la membrana basal epitelial y el estroma intersticial. Luego invaden los vasos sanguíneos o linfáticos y se transportan a sitios distan­ tes, hasta que al final se detienen en los lechos venosos/capi­

lares o tejido sólido de un órgano distante. En este nuevo ambiente, estas células tumorales deben penetrar una vez más en las paredes vasculares para proliferar en el nuevo sitio distante. En términos generales, cuanto más grande, más agresivo o de crecimiento más rápido es el neoplasma princi­ pal, más probable será que las células tumorales produzcan metástasis. Hay que tomar en cuenta, también, que la metás­ tasis es un proceso bastante selectivo. Las células aisladas a partir de tumores individuales llegan a diferir de muchas maneras con respecto a la capacidad de invasión y metástasis,

el índice crecimiento, los receptores de superficie celulares, la

inmunogenicidad y la respuesta a fármacos citotóxicos .2

Vía de transducción de la señal

La vía de transducción de la señal controla el ciclo celu­

lar y la apoptosis (fig. 30-1). La vía es una transmisión ordenada y específica de los mensajes reguladores del cre­ cimiento del exterior de la célula a la maquinaria que con­ trola la replicación dentro del núcleo de la célula .3 En este proceso, los estímulos extracelulares se unen a

y activan sus receptores correspondientes con la actividad

proteincinasa tiroxina inducible en la superficie celular. Estos estímulos incluyen hormonas, como la insulina y las hormonas medulares suprarrenales; citocinas; factor |3 de transformación del crecimiento; factor epidérmico del creci­ miento; c-erbB-2; factor del nervio de crecimiento; e incluso antígenos. Después, se genera, amplifica e integra una señal del receptor, lo que da como resultado la expresión de los genes blanco en el núcleo y las respuestas biológicas subse­ cuentes que instruyen a las células a proliferar o a cesar. En fecha reciente, la vía lineal del factor de crecimiento

y receptor de la membrana a la replicación del DNA se

completó casi en su totalidad. En la unión del estímulo al receptor, la transmisión de la señal se transporta por fosfo­ rilación proteica. Tiene lugar una ola de activación protei­ ca, que implica la activación de la función enzimática de

muchas cinasas proteicas. Por ejemplo, una gran cantidad de señales extracelulares reaccionan inicialmente con vías de señalización y usan proteínas G (ras) para originar las diversas consecuencias biológicas.

606 PARTE IV ■ ÁREAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUÍMICA CLÍNICA

Factor de

crecimiento

Ras y otras oncoproteínas

T

Hormona

c-erbB-2

Diferenciación

Subconjuntos

de genes

Proliferación

FIGURA 30-1.

Transducción de la señal.

Ciclo celular

El ciclo celular es uno de los más importantes factores determinantes que controlan la proliferación celular. Incluye el paso de una célula a través de una ronda com­ pleta de replicación. En la mayor parte de las células de mamíferos, el ciclo celular consta de cuatro fases: una sec­ ción de interfase, compuesta de las fases G y S, y G2, y una cuarta fase, M, o mitosis (fig. 30-2). La fase G2 se define como el intervalo entre la conclusión de la mitosis y el comienzo de la replicación de DNA. La fase S es el interva­ lo en el que el genoma nuclear se replica. La fase G2es el intervalo entre la finalización de la replicación nuclear de DNA y el comienzo de la mitosis. En la mayor parte de las poblaciones de células de replicación, existe un depósito de células sin replicar que mantiene la capacidad de rein­ gresar a la replicación. Estas células inactivas de manera reversible ocupan un compartimiento metabólico especial o quinta fase, conocida como Gg. La finalización del ciclo celular requiere la coordinación de varias síntesis, ensam­ bles y movimientos macromoleculares. La coordinación de estos procesos complejos se logra a través de una serie de cambios en las cinasas dependientes de la ciclina (CDC).4 Las formas activas de las CDC constituyen un complejo de cuando menos dos proteínas, una cinasa y una ciclina. Estos componentes del ciclo celular son codificados por una categoría separada de genes que, cuando mutan, no sólo incrementan la inestabilidad genética, sino también

aceleran la evolución celular y la progresión a la malignidad. En términos breves, los tumores se originan por la ausencia de ciertos controles del ciclo celular.5 Por tanto, los defectos en la maquinaria del ciclo celular quizá contribuyen a causar cáncer. En varios tipos de cáncer se han encontrado muta­ ciones en el gen ciclina.

Apoptosis

El equilibrio entre la proliferación y muerte celulares se realiza, de hecho, por apoptosis. La apoptosis, muerte celular o fisiológica programada, es un sistema natural de autodestrucción presente en todas las células .6 La incapa­ cidad de las células para sufrir muerte celular apoptóti- ca tal vez conduzca a cáncer. Se trata del proceso natural que el cuerpo emplea para el reemplazo de las células, y la supresión de células dañadas inherentes en el funcio­ namiento normal de los organismos multicelulares. La apoptosis constituye un mecanismo de control para la remodelación tisular durante el crecimiento y desarrollo. Por tanto, la apoptosis proporciona un mecanismo para que el cuerpo elimine células producidas en exceso, de desarrollo inadecuado o con daño genético. En la actualidad, varios marcadores relacionados con la apoptosis incluyen la proteína p53, Bel 2 y el ligando Fas/Fas. Son tanto inductores como inhibidores de muerte celular. Estos marcadores tendrían gran potencial para el diagnóstico, el pronóstico y la aplicación terapéutica.

CAPÍTULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

Ciclina A y CDK2

Fase S (síntesis de DNA)

607

G2

Ciclina E y CDK2

Fase M (mitosis)

Células

sin división

FIGURA 30-2.

Fases del ciclo celular en mamíferos.

Angiogénesis

La angiogénesis es un proceso fundamental mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos .67 El crecimiento y la metástasis tumorales dependen de la angiogénesis. Ésta es crítica, no sólo para el crecimiento de tumores sólidos, sino también para la dispersión de células del tumor pri­ mario y el desarrollo de metástasis en sitios distantes.8 Los nuevos vasos sanguíneos insertados en un tumor propor­ cionan una entrada para que las células tumorales ingre­ sen a la circulación y produzcan metástasis en los sitios distantes. El grado de angiogénesis en un tumor primario inicial se correlaciona con la diseminación metastásica e índices de supervivencia en los pacientes. Un tumor debe estimular de manera continua el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares para que se desarrolle. Por tanto, la valoración de la angiogénesis tumoral tal vez resulte valiosa en la selección de pacientes con carcinoma de pecho temprano para la terapia agresiva. La mayor parte de los factores angiogénicos mejor conocidos son el fac­ tor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), el factor de crecimiento de fibroblasto básico (aFGF y bFGF) y el factor

de transformación del crecimiento a

convierten células normales en fenotipos transformados.

(TG F-a). Todos ellos

Adhesión

Las moléculas adhesivas constituyen una clase específica de glucoproteína transmembrana implicada cada vez que las células se mueven e interactúan, como en la curación de heridas, inflamación y metástasis de cáncer. Regulan la migración de leucocitos a sitios inflamados o dentro de tejido linfático. En la evidencia creciente se demues­ tra que el aspecto de ciertas moléculas de la membrana se relaciona con el potencial metastásico o es una señal de la conversión de células normales a malignas. En muchos estudios se confirma que la expresión de estas moléculas de adhesión en la membrana celular tiene impacto en el comportamiento de la célula tumoral. Se conocen tres clases de moléculas de adhesión: selec- tinas, integrinas y la superfamilia de inmunoglobulinas. Cada clase posee elementos y características estructura­ les únicos. Las moléculas de adhesión solubles llegan a encontrarse en sangre y líquidos tisulares.

ESTUDIO D E CA SO 30-1

Una mujer de 72 años de edad informa diarrea inter­ mitente y estreñimiento en las dos últimas semanas, así como pérdida de peso de 10 kg en los seis meses anteriores. El examen físico resulta irrelevante, excepto por heces positivo con guayaco. Se realizó colonosco- pia, en la que se descubrió una masa circunferencial en el colon sigmoideo. En la biopsia se identificó la masa como un adenocarcinoma. Se obtuvo un nivel de antí­ geno carcinoembrionario (ACE) como parte del trabajo quirúrgico inicial.

Preguntas

1. ¿La prueba de ACE es útil como examen de valora­ ción de carcinoma del colon?

2. ¿Qué otros trastornos llegan a ocasionar niveles ele­ vados de ACE?

3. ¿Cómo se utiliza el ACE para monitorear pacientes después de cirugía de cáncer de colon?

4. ¿Qué otras pruebas de laboratorio se deben tomar en cuenta en el trabajo quirúrgico inicial de este paciente?

608 PARTE IV ■ ÁREAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUÍMICA CLÍNICA

ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD

Resulta esencial comprender el significado de la sensibili­ dad de la prueba y la especificidad del marcador tumoral antes de estudiar sus aplicaciones. De hecho, la utilidad clínica de un marcador tumoral se vuelve dependiente casi por completo de su especificidad y sensibilidad. Cuando se dice que un examen de marcador tumoral tiene una sen­ sibilidad de 100%, el mismo servirá para detectar a todos los pacientes con un tipo particular de cáncer, en tanto un examen con especificidad de 100% identificará sólo a los pacientes con el tipo específico de tumor y no a aquellos con enfermedades benignas. Por desgracia, ninguno de los marcadores tumorales descubiertos hasta ahora alcan­ za 100% de especificidad y sensibilidad de un marcador tumoral ideal.

UTILIDADES CLÍNICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES

Valoración

Hasta el momento, ninguno de los marcadores tumorales descubiertos tuvo la especificidad y sensitividad suficientes para la valoración en la población en general. En la mayor parte de los marcadores tumorales no está recomendada la valoración, en especial en una población asintomática. Además de la falta de especificidad y sensibilidad deseadas en los marcadores tumorales, la baja prevalencia de cáncer en general también desalentarla las valoraciones para cán­ cer. Además, se temía que la naturaleza no específica de la mayor parte de las pruebas con marcadores tumorales causaran una alarma innecesaria o ansiedad en la pobla­ ción general. Sin embargo, hay excepciones en las que se llevaron a cabo valoraciones exitosas de cáncer al medir marcadores tumorales en poblaciones definidas de manera cuidadosa.

a -Fetoproteína (AFP)

En países asiáticos, el examen del hepatoma primario se basa en la medición de la AFP sérica. Se considera que es buen ejemplo de una excepción como resultado de la ele­

vada incidencia de cáncer hepático en esa área del mundo. Se requiere información y estudio adicionales para con­ firmar esto.

Antígeno específico de la próstata (PSA) y PSA libre

Debido a la especificidad tisular, el PSA se volvió el primer marcador tumoral recomendado para la valoración de cán­ cer de próstata en hombres mayores de 50 años de edad .9 El propósito fue detectar cáncer de próstata en fases tempra­ nas curables, cuando el tumor aún está confinado dentro del órgano. El denominado PSA en realidad se encuentra presente en la circulación sanguínea en dos formas princi­ pales: PSA libre y un complejo PSA-oq-antiquimiotripsina (PSA-ACT). La medición del porcentaje de PSA libre (PSA libre/PSA total X 100) o de la proporción entre PSA libre y PSA-ACT tal vez contribuya a diferenciar la hiperplasia de próstata benigna (BPH) del cáncer de próstata.10

Susceptibilidad de genes

Varios cánceres familiares están relacionados con muta­ ciones de la línea del germen en varios genes. Los más prominentes de éstos son los genes para susceptibilidad a cáncer de pecho y ovárico, como BRCA1 y BRCA2. En el colon, el gen coli de poliposis adenomatoso (CPA) quizá sea hereditario y predisponga a cáncer. En la actualidad se encuentran disponibles pruebas de BRCA1 y BRCA2 para evaluar esas familias para la identificación de los porta­ dores.

Monitoreo en el tratamiento

Una de las dos aplicaciones mas útiles de los marcadores tumorales corresponde a su uso en el monitoreo del curso durante el tratamiento del paciente con cáncer. La medi­ ción de los marcadores tumorales séricos durante el trata­ miento proporciona una indicación de la efectividad del fármaco antitumoral empleado, y proporciona una guía para la selección del fármaco más efectivo para cada caso individual (es decir, ofrece un medio para determinar la eficacia terapéutica).

ESTUDIO DE CASO 30-2

Un hombre caucásico de 69 años de edad se presentó en la clínica médica con molestias por aumento de la micción y dificultad en la misma. En el interrogatorio adicional se reveló la necesidad de orinar varias veces por la noche. Aunque ha padecido el problema por cierto tiempo, se agravó en fecha reciente. Se obtuvo un antígeno sérico específico de la próstata (PSA), y se realizó examen rectal digital. La concentración de PSA se elevó a 15 ng/ml (rango de referencia, < 4 ng/ml), y en el examen digital se mostró agrandamiento de la próstata sin nodulos palpables.

Preguntas

1. ¿Es posible utilizar sólo el PSA como prueba de valoración para cáncer de próstata?

2. ¿Cuáles son algunas causas de la elevación del PSA sérico?

3. Si el cáncer de este paciente se limita a la próstata, ¿es necesario monitorear los valores de PSA des­ pués de la prostatectomía o la terapia de radiación, o ambas?

4. ¿Qué otras pruebas de laboratorio hay que realizar en el trabajo inicial de este paciente?

CAPÍTULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

609

Detección de recurrencia

El monitoreo de los marcadores tumoraies para la detec­ ción de la recurrencia después de la extirpación quirúrgi­ ca del tumor constituye la segunda aplicación más útil de los marcadores tumoraies. Debido a que en los pacientes monitoreados ya se identificó su cáncer, la especificidad del marcador tumoral es menos importante que la sensibili­ dad. Lo deseable es monitorear al paciente con una prueba de marcador tumoral de elevada sensibilidad para detectar

la recurrencia lo más pronto posible. Habrá que notar que la

aparición de la mayor parte de los marcadores circulantes tie­

ne un tiempo de producción de varios meses (3 a 6 meses) antes de la fase en la que es posible utilizar muchos de los procedimientos físicos para la detección del cáncer.

Pronóstico

En pacientes con cáncer, la determinación del pronóstico se basa en la evaluación de la agresividad tumoral, que,

a su vez, determina la manera en que se debe tratar a un

paciente. Además, los factores de pronóstico que se miden en el laboratorio clínico indican el riesgo y predicen la amplitud de una recaída franca, asi como, en términos generales, el período de supervivencia al momento de la terapia primaria. Esta práctica ganó popularidad en años recientes. Por ejemplo, los factores de pronóstico (o fac­ tores de riesgo) se miden de manera rutinaria en el citosol tumoral del pecho para ayudar a determinar la terapia quí­ mica o endocrina apropiada para los pacientes después de la extirpación del tumor.

Debido a que la concentración sérica de los marcadores tumoraies aumenta con la progresión del tumor, y por lo general alcanza las concentraciones más elevadas cuando los tumores producen metástasis, es probable que los valo­ res séricos de los marcadores tumoraies en el diagnóstico reflejen la agresividad del tumor y ayuden a predecir el resultado para los pacientes. Las concentraciones elevadas del marcador tumoral sérico medidas durante el diagnós­ tico indicarían la presencia de un tumor maligno o metas- tásico relacionado con un pronóstico malo.

Detección temprana

La detección de fenotipos en la circulación sanguínea correspondiente a mutaciones tempranas de un cáncer permite que se descubra un neoplasma precoz en la fase

curable.11Hay que notar que varios factores de riesgo con­ ducen a tumorigénesis, que es posible identificar y elimi­ nar con un ajuste dietético y cambio en el estilo de vida. La mayor parte de los factores de riesgo se relacionan con inflamación y tensión oxidativa. La medición de todos los fenotipos mutantes y de los factores de riesgo en la circula­ ción ayudaría a identificar individuos en riesgo de cáncer

o a detectar tumores tempranos en la fase benigna.

Terapia objetivo

En el pasado, los fármacos usados en quimioterapia fueron sobre todo fármacos con actividad de DNA que eran bastante tóxicos y tenían eficacia limitada. En fecha reciente, se intro­

dujeron anticuerpos monoclonales e inhibidores de enzimas que interactúan con moléculas de la vía de transducción de

la señal, apoptosis del ciclo celular, angiogénesis y adhesión

a los análisis clínicos. Es posible que la interrupción de las señales permanentes o constitutivas que controlan el creci­ miento celular tumoral constituya una terapia antitumoral más eficaz. La inhibición de la proliferación celular tumo-

ral también llega a ser eficaz al introducir agentes (o genes) que desactivan la vía de señalización o vías que controlan de manera específica la proliferación dentro de un tumor o tipo de tumor dado. El nuevo conocimiento prevaleciente se dirige al desarrollo de fármacos “inteligentes” selectivos al objetivo con base en los mecanismos caracterizados de la acción. Por tanto, el defecto específico del tumor identifica­ do por estos nuevos marcadores tumoraies debe conducir al diseño de fármacos más específicos, incluso anticuerpos

y moléculas pequeñas, que inhiban los receptores del factor de crecimiento y el receptor de tiroxina cinasas.

TIPOS DE MARCADORES TUMORALES

La expresión fenotípica más notable relacionada con células cancerígenas se relaciona con la regulación del crecimiento celular. Cualquier molécula identificada con transformación maligna, proliferación, desdiferenciación

y metástasis de células tumoraies funciona como marcador

del tumor. El valor clínico de cualquier marcador tumoral dado depende de su uso clínico esperado, así como de su

especificidad y sensibilidad.

Enzimas, proteínas del suero y hormonas

Warburg fue el primero en notar que los tumores malig­ nos suelen mostrar una tasa elevada de actividad glucolítica en presencia de oxígeno. A partir de entonces, se vigilan las enzimas glucolíticas durante el tratamiento de ciertos pacientes con cáncer.12 Incluso en años recientes, aún se utilizaron de manera extensa varias enzimas e isoenzimas como marcadores tumoraies (cuadros 30-1 y 30-2). Aun­ que se comprobó que estas enzimas séricas ubicuas no eran específicas para cáncer, sus concentraciones a menudo reflejaban progresión del tumor y, al mismo tiempo, el esta­ do clínico del paciente. Por tanto, son útiles desde el punto de vista clínico para verificar el éxito de terapia. Al princi­ pio, los métodos para medir estos marcadores tumoraies se limitaban a la actividad enzimática y electroforesis, ambas pruebas de sensibilidad relativamente baja. Se desarrolló una cantidad creciente de inmunoanálisis para enzimas e isoenzimas, en fecha más reciente con el uso de anticuerpos monoclonales específicos, con el propósito de una mejora adicional en la sensibilidad y especificidad de la prueba. Más de un mecanismo explica la elevación de enzimas en el cáncer. En la mayor parte de los casos, la elevación se relaciona con el mayor porcentaje de proliferación de las células tumoraies. Sin embargo, es posible que el aumento de ciertas enzimas sea resultado de la expresión oncofetal y otras se relacionen con la mutación del gen. A las isoenzi­ mas con especificidades tisulares diferentes (p. ej., lactato deshidrogenasa [LD], creatinina cinasa [CK], y fosfata­ sa alcalina [ALP]) también se les identifica con muchas

610 PARTE IV ■ ÁREAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUÍMICA CLÍNICA

CUADRO 30-1. ENZIM AS

COMO M ARCADORES TUM ORALES

ENZIMA

ENFERMEDAD MALIGNA RELACIONADA

Fosfatasa ácido prostática

Carcinoma prostático, fase tardía

Lisozima

Cáncer de colon; leucemia monocítica y mielomonocítica

Lactato deshidrogenasa

Leucemia aguda; linfoma maligno; tumores celulares germinales; cánceres metastásicos de colon, pecho y pulmón

5'-Nucleótido fosfodiesterasa

Cáncer de pulmón; metástasis hepática

Sialitransferasa

No especifica

Fucosiltransferasa

Tumores malignos múltiples

Timidina cinasa

Linfoma de Hodgkin; ciertas leucemias; carcinoma celular pequeño del pulmón

Terminal deoxinucleotidil transferasa

Cáncer linfoblástico

estudios se ha demostrado

en forma repetida que la elevación de ciertas isoenzimas específicas es responsable de los incrementos observa­ dos de las actividades enzimáticas globales en muchas enfermedades malignas. Es posible que la medición de las isoenzimas específicas, en lugar de la actividad enzimática

enfermedades malignas.13 En

total, mejoraría la especificidad de la prueba.

Proteínas carcinoembriónicas

Bajo condiciones normales, la expresión de todas las pro­ teínas está sujeta a la regulación genética. En cierta fase del desarrollo celular, el comienzo de la diferenciación

celular bloqueará de manera selectiva la expresión de cier­ tos fenotipos (supresión) y permitirá que sólo unos cuan­ tos continúen. Sin embargo, este proceso bien regulado se perderá en distintos grados cuando la célula normal se transforme en una célula tumoral, lo que depende de la etapa del tumor. En otras palabras, la expresión de algunas proteínas, que se espera que resulten bloqueadas durante los procesos de desarrollo normal, tal vez se reactive en células tumorales. La detección de cantidades casi equi­ valente de productos del gen de oncodesarrollo durante el desarrollo fetal y la carcinogénesis conduce a creer que hay un proceso básico común relacionado con el gen en el desarrollo, al igual que en la carcinogénesis. Por la misma

CUADRO 30-2. ISOENZIMAS SÉRICAS COMO MARCADORES TUMORALES

ISOENZIMA

ENFERMEDADES MALIGNAS RELACIONADAS

CK-BB Adenocarcinoma de próstata, pulmón y estómago; no específico

Macro-CK tipo 2 (CK mitocondrial oligomérica)3

Macro-CK tipo 1 (complejo entre CK-BB e IgG)

Complejo CK-lgA mitocondrial

Cáncer hepático metastásico y varios carcinomas

Varias enfermedades neoplásicas

Detectado en varios carcinomas. Al parecer se trata de un pronosticador para pacientes con tumores avanzados

Cánceres ovárico, hepático y esofágico

Cáncer colorrectal avanzado; no específico

La frecuencia más elevada se encontró en tumores celulares germinales (p. ej., seminomas) y cánceres ováricos; no específicos

Metástasis hepática. También elevada en seminomas y cánceres ováricos

Osteosarcoma; metástasis ósea

Galactosiltransferasa llb

ALP placentaria (PALP)C

ALP semejante a la placentaria (izoenzima de Regan)

ALP hepática

ALP ósea

LD-1 Tumores celulares germinales testiculares (seminomas, tumor del saco vitelino)

Isoenzimas LD-4 y LD-5

Elevadas en la mayor parte de los cánceres en fase avanzada

a Datos tom ados de Kanemitsu F. Clinical significance and characteristics of creatine kinasa-immunoglobulin complexes in sera from patients with m alignant tumors. Clin Chim Acta, 1986;160:19-26.

b Datos tomados de Uemura M, Yamasaki M, Yoshida S, et al. An enzyme immunoassay for galctosyltransferase isoenzyme II, and its clinical application to cáncer diagnosis. Clin Chem, 1990;36:598-601. c La isoenzima sem ejante a la placentaria tiene diferentes propiedades bioquímicas e inmunoquímicas en comparación con la ALP placentaria. Sin em bargo, hay un 98% de homología en la secuencia de aminoácidos entre estas dos enzimas.

CAPÍTULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

611

ESTUDIO DE CASO 30-3

En un hombre de 25 años de edad se encontró des­ hidrogenasa lactato (LD) elevada de 350 UI/L (rango de referencia, 93 a 139 UI/L), lo que se confirmó con una segunda muestra. Se realizó electroforesis de LD, que reveló aumento de la isoenzima LD-1 por arriba del rango normal. Los estudios del electrocardiograma (ECG) fueron negativos para infarto agudo al miocar­ dio. En la electroforesis de la creatinina cinasa (CK) sólo se mostró una banda de CK-MM. En el examen físico, se encontró que el hombre tenía una masa tumo- ral en el escroto izquierdo. Se solicitaron pruebas de a - fetoproteína sérica (AFP) y de gonadotropina coriónica humana (3 ((3-hCG).

Preguntas

1.

¿Cuál es el diagnóstico primario más probable para este paciente?

2.

¿Qué tipo de enfermedades benignas deben conside­ rarse en el diagnóstico diferencial? ¿Por qué?

3.

¿Es posible determinar el tipo de tumor testicular con base en los resultados de AFP y (3-hCG séricas?

4.

¿Es posible establecer un diagnóstico final con base sólo en los hallazgos del marcador tumoral? De no ser así, ¿cuál es la razón?

razón, la transformación maligna debe tratarse como una fase especial de desarrollo. Muchas de estas proteínas carcinoembrionarias, como el antígeno carcinoembrionario (ACE) y la AFP, no tienen funciones fisiológicas definidas con claridad. La mayor par­ te de estas moléculas están presentes en concentraciones en nanogramos y en picogramos en la circulación sanguí­ nea. La cuantificación de sus concentraciones circulantes en la sangre para el diagnóstico y el control del paciente requiere la sensibilidad de los radioinmunoanálisis (RIA) o inmunoanálisis enzimáticos (IAE).14Sin embargo, la espe­ cificidad y sensibilidad de estas proteínas carcinoembrio­ narias no son de 100%; no obstante, son mucho mayores que las de enzimas, proteínas séricas y hormonas cuando se usan como marcadores pulmonares. La concentración sérica de estas proteínas carcinoembrionarias no sólo se correlaciona con la actividad tumoral, sino que también tiene potencial para establecer pronósticos.

Marcadores tumorales definidos monoclonales

Varios epitopos que aparecen en el marcador tumoral se

En principio

identifican por anticuerpos monoclonales.

se desarrollaron en un esfuerzo por reemplazar el ACE

CUADRO 30.3. INMUNOANÁLISIS CON MARCADORES TUMORALES MONOCLONALES

KIT MONOCLONAL

ENFERMEDAD MALIGNA PRINCIPAL RELACIONADA

CA 125

Carcinoma ovárico

Hibri-BREScan (CA 549) o CA 15-3a

Carcinoma de pecho

Hibri-Cmark (CA 195) o CA 19-9a

Carcinoma pancreático

CA 72-4

Carcinoma gástrico

PSA libre

Diferenciación entre BPH y carcinoma prostático

“Hybritech (San Diego, CA).

para el tratamiento de pacientes con varios carcinomas. En efecto, estos anticuerpos monoclonales proporcionan un grado mayor de especificidad y sensibilidad que el aná­ lisis del ACE en el control de pacientes con carcinomas de pecho, ováricos y pancreáticos (cuadro 30-3). Cabe hacer notar que más de un tipo de molécula expre­ sa el mismo epitopo; de hecho, muchos epitopos relacio­ nados con tumores también son compartidos por varios marcadores tumorales derivados de diferentes tumores. Como resultado, los análisis monoclonales llegan a reac­ cionar con diferentes moléculas, siempre y cuando ambas expresen el mismo epitopo.

Marcadores tumorales no específicos

Ciertos marcadores tumorales son detectables de mane­ ra no específica en muchos tipos de cáncer. Son mucho menos específicos que la mayor parte de los marcadores tumorales usados en forma rutinaria para el control de pacientes con cáncer. No obstante, sus concentraciones son sensibles a cambios de la actividad tumoral. Muchos de estos marcadores tumorales no específicos son econó­ micos y sencillos de medir, por lo que son útiles para el monitoreo de la terapia y la detección de recurrencia en pacientes con diagnóstico conocido. Por ejemplo, el áci­ do siálico relacionado con lípidos en plasma (ASAL-P) se puede cuantificar con un procedimiento calorimétrico sim­ ple, rápido y económico, y sus concentraciones séricas son bastante cercanas a las de muchos marcadores tumorales de alta especificidad.

Marcadores tumorales específicos celulares

La mayor parte de los marcadores tumorales antes descri­ tos están relacionados con carcinomas, que se derivan de células epiteliales. Sin embargo, es posible encontrar célu­ las neuroendocrinas y escamosas en varios tumores, que tal vez progresen a malignidad. Por ejemplo, el antígeno celular escamoso (ACCE) es el marcador para el carcino­ ma celular escamoso (CCE), en tanto la cromogranina A (CgA) y la enolasa neuroespecífica (ENE) son marcadores del carcinoma celular neuroendocrino.

612 PARTE IV ■ ÁREAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUÍMICA CLÍNICA

RECOMENDACIONES PARA LA SOLICITUD DE UNA PRUEBA

Es importante saber cómo solicitar una prueba con marca­ dor tumoral para el tratamiento de pacientes con cáncer. Se deben tomar en cuenta varios factores durante la solici­ tud de la prueba.

Solicitud de pruebas en serie

Debido a que la mayor parte de los marcadores tumoraies no son específicos, es difícil diferenciar entre enfermeda­ des malignas y benignas con base sólo en los resultados elevados de una prueba única.

Uso del mismo equipo

Se ha encontrado que los pacientes llegan a recibir tra­ tamiento inadecuado debido a resultados de laboratorio inconsistentes obtenidos de diferentes laboratorios con el uso de distintos equipos comerciales.

Vida media del marcador tumoral

Los valores séricos del marcador tumoral se miden de mane­ ra rutinaria para determinar el éxito de la extirpación qui­ rúrgica del tumor. Para tener la certeza que la concentración determinada no es afectada por la concentración residual del marcador tumoral circulante en la sangre antes de la cirugía, el marcador tumoral preexistente necesita suficien­ te tiempo para depurarse de la circulación antes de obtener una muestra sanguínea del paciente para su medición. Para determinar el intervalo apropiado después de la cirugía y antes de la prueba, es necesario tomar en cuenta la vida media del marcador tumoral en la circulación sanguínea. Es concebible que, además de la vida media del marcador tumoral, la concentración preexistente y el límite superior normal del marcador tumoral también intervienen en la determinación del período antes de obtener una muestra del paciente después de la cirugía para su análisis.

Efecto de gancho

Una desventaja del popular inmunoanálisis de fase sólida tipo sándwich es su relación con el efecto de gancho. Éste tiende a proporcionar un valor falsamente bajo cuando la concentración sérica del marcador tumoral aumenta por arriba de un determinado nivel elevado. La consecuencia del efecto de gancho llega ser importante, en especial cuando los valores caen dentro del rango normal y se malinterpre- tan como normales cuando, en realidad, el paciente padece una enfermedad maligna. Por ejemplo, no es raro encontrar muestras que miden más de 100000 U/ml de CA 19-9 en pacientes con carcinoma pancreático. En esos pacientes, tal vez se informe CA 19-9 falsamente bajo, como resultado del efecto de gancho. Por tanto, es importante determinar a cuál nivel del marcador tumoral comenzará a ocurrir el efecto de gancho con el equipo que se utiliza para las medi­ ciones. La medición de los marcadores tumoraies a dos diluciones diferentes, con cuando menos una diferencia de 10 veces, por lo general evitará el efecto de gancho. Cabe hacer notar que no hay efecto de gancho en inmunoanálisis con base en un formato de unión competitiva.

MARCADORES TUMORALES SOLICITADOS CON FRECUENCIA

Marcadores tumoraies individuales

a-Fetopro teína (AFP)

La AFP es la principal proteína del suero fetal, además de una de las proteínas carcinoembronarias principales. Es posible encontrar AFP elevada en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) primario y tumores de células ger­ minales derivados del saco vitelino. La AFP es el marcador sérico más útil para el diagnóstico y tratamiento de CHC. Sin embargo, la AFP también se eleva de manera temporal durante el embarazo y en muchas enfermedades hepáticas benignas, como hepatitis y cirrosis del hígado. Debido a la elevada prevalencia de cáncer hepático en China y otros países del sudeste asiático, se han utilizado con éxito las pruebas de AFP para evaluar hepatoma en esa región del mundo. El límite superior normal para el AFP sérico es de alrededor de 15 ng/ml en adultos. Los recién nacidos

y lactantes menores tienen valores séricos de AFP mucho

más elevados. Alrededor de los 8 meses de edad, el valor

de AFP sérico se aproxima a los valores del adulto.15

|32-Microglobulina (|32M)

La |32M es una proteína de bajo peso molecular (11800 D)

y la cadena ligera constante del antígeno del sitio de histo-

compatibilidad humana (HLA) expresada en la superficie de la mayor parte de las células nucleadas. Las superficies de linfocitos y monocitos son particularmente ricas en (32M. Ésta constituye un marcador tumoral no específico porque es elevado, no sólo en tumores sólidos sino también en enfermedades linfoproliferativas y varios trastornos inflama­ torios, entre los que se incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren y enfermedad de Crohn. La |32M es estable en suero pero se degrada con rapidez en la orina a un pH < 6.0. Se requiere un análisis más sensible para medir (32M en orina. La concentración (32M sérica normal es de alrededor de 0.9 a 2.5 mg/L.

Antígeno de cáncer 125 (CA 125)

El CA 125 se definió por primera vez por un anticuer­

po OC 125 monoclonal murino elevado en comparación con una línea de carcinoma celular ovárico sérico. Este epitopo se relaciona con una glucoproteína semejante a la

mucina

en el epitelio celómico durante el desarrollo embrionario,

y en las células del carcinoma ovárico humano. El CA 125

es un antígeno glucoproteínico en el que una mitad del carbohidrato también es parte del antígeno determinante. Se observa un CA 125 sérico elevado en más de 80% de los carcinomas ováricos epiteliales no mucinosos, como el cistadenocarcinoma sérico del ovario. El CA 125 no es específico para el carcinoma ovárico. Sin embargo, se ha encontrado que la manifestación de un CA 125 elevado precede a los diagnósticos clínicos de enfermedades recu­ rrentes de uno a cuatro meses. El CA 125 tal vez sea útil para la detección de tumores ováricos en una fase temprana, y para el monitoreo de tra­ tamientos sin procedimiento quirúrgico. El límite superior normal para el CA 125 en suero es de 35 U/ml.

de elevado peso molecular (> 2 0 0 kD) expresada

CAPÍTULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

613

Antígeno de cáncer 15-3 (CA 15-3)

El CA 15-3 representa epitopos distintos en una gluco- proteína mucínica (mucina epitelial polimórfica) de peso molecular elevado (300 a 450 kD) expresados por varios adenocarcinomas, en especial aquellos relacionados con el pecho. Se observan valores séricos elevados de CA 15-3 (> 2 5 U/ml) en 70 a 80% de pacientes con cáncer de pecho metastásico. Sin embargo, los niveles de CA 15-3 también llegan a elevarse en presencia de hepatitis crónica, cirro­ sis hepática, sarcoidosis, tuberculosis y lupus eritemato- so sistémico. En la actualidad, el CA 15-3 se utiliza para vigilar el curso clínico de pacientes con cáncer de pecho. El CA 15-3 es un marcador más sensible y específico para el monitoreo del curso clínico de pacientes con cáncer de pecho metastásico y constituye un marcador más sensible para cáncer de pecho metastatizado que el ACE.

Antígeno de cáncer 19-9 (CA 19-9)

La molécula que transporta el epitopo CA 19-9 aparece como una mucina en la sera de pacientes con cáncer, pero como un gangliósido en células tumorales. El CA 19-9 se relaciona con las sustancias del grupo sanguíneo de Lewis, y sólo un antígeno sérico de pacientes con cáncer que per­ tenecen al grupo sanguíneo Le(a b 1) o Le(a'b ) será posi­ tivo para CA 19-9. Allí, el análisis para CA 19-9 mide un determinante antigénico de carbohidrato expresado en una mucina con peso molecular elevado.16 El CA 19-9, al igual que otros antígenos de mucina, no es específico de ningún órgano, y se eleva en varios adenocarcinomas, entre los que se encuentran carcinomas pancreáticos, pulmonares, colorrectales y gástricos. La sensibilidad más elevada de CA 19-9 se encontró en cánceres pancreáticos y gástricos. Las concentraciones séricas de CA 19-9 no sólo se ele­ van de manera importante y con frecuencia en carcinomas gástricos y pancreáticos, sino que también son útiles para vigilar el éxito de la terapia, y detectar la recurrencia en estos pacientes con cáncer. El límite normal superior para el CA 19-9 en suero es de 37 U/ml.

Antígeno carcinoembrionario (ACE)

El ACE es una glucoproteína con peso molecular de alre­ dedor de 200 kD. El ACE representa la primera de las denominadas proteínas carcinoembrionarias descubiertas por Gold y Freedman.17-18 Hoy en día, el ACE aún repre­ senta el marcador tumoral más usado para cáncer gastro­ intestinal (GI); sin embargo, la mayor parte de los análisis de ACE en los que se utilizaban anticuerpos policlonales ha sido reemplazada por exámenes en los que se emplean anticuerpos anti-ACE monoclonales. Al principio se pen­ saba que el ACE era un marcador específico para cáncer colorrectal. Sin embargo, después de estudios adicionales, se encontró que se trataba de un marcador no específico. Los valores elevados de ACE (> 1 0 ng/ml) suelen relacio­ narse con malignidad. Es posible que el daño hepático afecte la eliminación de ACE y conduzca al aumento de las concentraciones en la circulación sanguínea. Se ha obser­ vado incremento de las concentraciones de ACE en perso­ nas con elevado consumo de tabaco, y en ciertos pacientes que siguen tratamiento de radiación y quimioterapia. El rango normal superior para ACE en suero es de 2.5 a 5 ng/ml, lo que depende del equipo empleado.

Cromogranina A

La cromogranina A es una proteína soluble principal de

los gránulos de cromatina, una vesícula de almacenamien­

to de catecolaminas. La cromogranina A se produce a par­

tir de la médula suprarrenal, junto con catecolaminas, en

la estimulación del nervio esplénico. Se trata de un índice

útil de catecolaminas simpaticosuprarrenales liberadas en animales en el laboratorio. Sin embargo, la cromogranina

A no se confina a las células de cromatina de la médu­

la suprarrenal y las neuronas simpáticas. También se encuentra presente en varios tejidos neuroendocrinos. La cromogranina A es un marcador útil de la actividad sim- paticosuprarrenal exocitósica en pacientes con feocromo- citoma. Además, la cromogranina A plasmática se eleva en pacientes con tumores productores de péptidos. También

se

han encontrado niveles séricos elevados de cromograni­

na

A en presencia de tumor pancreático endocrino, tumo­

res carcinoides y cáncer pulmonar de células pequeñas.

Receptor de estrógeno (RE)

El RE es una proteína (70 kD) que se localiza en los núcleos

del tejido mamario y uterino. Tanto el RE como el RPg (recep­ tor de progesterona) también son factores de transcripción

que, en unión con el DNA, activan el DNA y modulan las expresiones del gen específico. La medición de RE y RP en el citosol del tumor de pecho se usa para identificar a aquellos pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la tera­ pia endocrina. Alrededor de 55-60% y 80% de los pacientes con tumores primarios en los que se demuestra RE y RE y RPg, respectivamente, responderán a la terapia hormonal. Pacientes con tumores primarios ricos en RE/RPg también experimentan intervalos libres de enfermedad más prolonga­ dos después de mastectomía, y mayor supervivencia general que aquellos con cáncer con deficiencia de receptor.

Gonadotropina coriónica humana (hCG)

La hCG, una sialoglucoproteína (45 kD) que consiste en subunidades disímiles a y (3 unidas con un enlace no cova­ lente, es secretada por células trofoblásticas de la placenta normal. Las células trofoblásticas malignas y no malignas

sintetizan y secretan no sólo el dímero activo biológico, sino

subunidades a y |3 libres. La hCG se eleva en la

orina y el suero durante el embarazo, pero se presenta sólo

en cantidades remanentes (< 0.3 UI/2) en sera normal. Sin

embargo, es posible encontrar hCG elevada en tumores tro-

foblásticos, coriocarcinoma y tumores celulares germinales

de los ovarios y los testículos. Más de 60 a 70% de los pacien­

tes sin seminomas y, en ocasiones, aquellos con seminomas

también las

tienen |3-hCG libre elevada. A veces la P~hCG ectópica tam­ bién aumenta en presencia de cáncer ovárico y algunos cán­ ceres pulmonares. La p-hCG libre, no la P-hCG o hCG total,

es

sensible y específica para neoplasmas agresivos. La P-hCG

no

es detectable (< 1 0 0 ng/L) en el suero de sujetos sanos.

Ácido homovanílico (AHV)

En adultos, el AHV y el ácido vanililmandélico (AVM) son secretados en cantidades más grandes de lo normal

en pacientes con tumores originados de la base neural. La

medición del AVM y AHV urinarios se considera útil para

la detección y el monitoreo de pacientes con feocromoci-

614 PARTE IV ■ ÁREAS DE ESPECIALIDAD DE LA QUÍMICA CLÍNICA

toma. Su medición también es útil para el diagnóstico de neuroblastoma en niños.

Ácido siálico relacionado con lípidos en plasma (ASAL-P)

Los ácidos siálicos (ácidos N-acetilneuramínicos) son los derivados acilados del ácido neuramínico y los residuos terminales del final no reducido de las cadenas de carbo­ hidratos en muchas glucoproteínas, glucolípidos y proteo- glucanos. Las sialoglucoproteínas de la superficie celular tumoral tienen un largo historial de relación con invasivi- dad y metástasis. El ASAL-P se encuentra elevado en varias enfermedades malignas, como en las de pecho, GI o pulmo­ nares. Además, se altera en presencia de leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin y melanoma, así como en enfer­ medades inflamatorias no malignas. Al parecer, el ASAL-P no es específico para cualquier tipo específico de tumor, y se utiliza junto con otros marcadores tumorales para detec­ tar aumento de los niveles de sensibilidad y especificidad.

Enolasa específica de la neurona (ENE)

La ENE es la subunidad y de una isoenzima enolasa en la vía glucolítica, que se encuentra sobre todo en células neuronales y neuroendocrinas. La ENE se detecta, tam­ bién, en varias células, entre las que se encuentran aque­ llas que componen la captación del precursor amino y los sistemas de descarboxilación (APUD) y las células del sis­ tema neuroendocrino difuso. Es posible encontrar concentraciones elevadas de ENE en tumores que se originan en el sistema celular neuroen­ docrino, como glucagonomas e insulinomas. Los niveles más elevados se encontraron en carcinomas de células de avena, células pequeñas y carcinoma pulmonar. Ade­ más, se observa aumento de la ENE sérica en niños con neuroblastoma; más de la mitad de estos niños presentan concentraciones de ENE mayores de 100 ng/ml. Algunos pacientes con otros cánceres pulmonares también podrían mostrar cifras elevadas de ENE sérica; sin embargo, no se encontró elevación alguna en pacientes con enfermedades del pulmón benignas.

Receptor de progesterona (RPg)

El RPg es miembro de una superfamilia de factores de transcripción nuclear de ligando activado, y se compone de dominios específicos implicados en el DNA, la unión con hormonas y la transactivación. En seres humanos, el RPg se detecta como dos proteínas distintas de pesos moleculares diferentes de alrededor de 94 y 120 kD, res­ pectivamente. Debido a que la síntesis del RPg en tumores de pecho depende del RE, el RPg constituye un indicador aún más sensible que el RE de la sensibilidad potencial a terapia endocrina. Cuando los pacientes fueron positivos para RE y para RPg, casi 80% respondió a diversas terapias hormonales, en tanto el índice de respuesta fue de sólo alrededor de 60% en pacientes positivos sólo para RE.

Antígeno específico de la próstata (PSA)

El PSA libre es una glucoproteína de cadena simple (alrede­ dor de 33 a 34 kD) que es, desde el punto de vista funcio­

nal, una proteasa serina semejante a calicreína producida sólo por las células epiteliales que recubren los ácinos y los conductos de la glándula prostática. Se trata de una proteí­ na principal del plasma seminal. Debido a que el PSA libre es una proteasa serina, el PSA libre forma complejos con varios inhibidores de la proteasa y crea complejos en el sue­ ro. El principal complejo del PSA detectado en suero es el complejo PSA-ACT. Todos los equipos comerciales actuales para PSA sérico miden tanto el PSA libre como el PSA-ACT,

al que se le denomina PSA total (PSA). El PSA es quizá el

mejor marcador tumoral descubierto hasta ahora. La espe­

cificidad tisular del PSAt hace que sea el marcador tumo- ral más útil disponible para el diagnóstico y tratamiento de cáncer de próstata. La falta de especificidad para cáncer es

el único inconveniente con el PSA. Los trastornos benignos,

como hiperplasia de próstata benigna (BPH), prostatitis e infarto, también llegan a ocasionar elevación de los valores de PSA sérico. Debido a su especificidad tisular, el análi­ sis de PSA es en particular útil para monitorear el éxito de prostatectomía quirúrgica y para detectar recurrencia. La extirpación completa de la próstata debe dar como resulta­ do una concentración indetectable de PSA. Cualquier PSA- medible después de prostatectomía radical indicaría tejido prostático residual o metástasis. En estos pacientes, las concentraciones crecientes de PSA después de una cirugía exitosa indican en gran medida la presencia de una enfer­ medad recurrente. Se ha recomendado el uso del PSA séri­ co en combinación con examen rectal digital (ERD) como herramienta de valoración para detectar cáncer de próstata de importancia clínica. La valoración permite el tratamiento del cáncer de próstata confinado al órgano potencialmen­ te curable descubierto en hombres con esperanza de vida de más de 10 años. La medición del PSA libre (PSAl) y el cálculo del porcentaje de PSA ([PSA/PSA] X 100) son útiles para diferenciar entre BPH y tumor de próstata.

Antígeno de carcinoma celular escamoso (ACCE)

El antígeno de CCE es una subfracción neutral próxima

del antígeno tumoral TA-4, que es posible purificar a par­ tir de tejido con carcinoma celular escamoso del cuello cervical uterino. El ACCE es útil para vigilar carcinomas celulares escamosos de cabeza y cuello, pulmón, esófago

y canal anal. Las concentraciones séricas de ACCE son

las más elevadas en pacientes con metástasis. Hasta 50% de los pacientes con insuficiencia renal pueden mostrar aumento de las concentraciones séricas de ACCE.19 Más de 70% de los pacientes con cáncer cervical avanzado tie­ nen ACCE elevado. Los análisis del ACCE sérico en serie se correlacionan con la progresión y regresión de cáncer cervical durante la quimioterapia. En un estudio, más de 90% de los pacientes con enfermedad recurrente mostró niveles de ACCE elevados. Sin embargo, el ACCE también se incrementa en algunos trastornos no malignos, como enfermedad hepática extensa.

Ácido vanililmandélico (AVM)

Tanto el AVM como el AHV son metabolitos ácidos de las catecolaminas. Se excretan en concentraciones elevadas

CAPÍTULO 30 ■ MARCADORES TUMORALES EN CIRCULACIÓN: CONCEPTOS BÁSICOS Y APLICACIONES CLÍNICAS

615

por pacientes con neuroblastoma y feocromocitoma y, por tanto, pudieran utilizarse como marcadores tumoraies para el diagnóstico y monitoreo de pacientes durante el trata-

miento. La determinación urinaria del AVM constituye una prueba diagnóstica útil en pacientes con neuroblastoma y feocromocitoma.

PREGUNTAS

1. ¿Cuál porcentaje de muertes anuales en Estados Uni­ dos corresponde a cáncer?

DE

R

E

P

A

S

O

6 . El uso clínico principal del CA 125 la respuesta al tratamiento de:

es el monitoreo de

a)

5%.

a)

Carcinoma ovárico.

b)

13%.

b)

Cáncer colorrectal.

c)

20%.

c)

Cáncer de próstata.

d)

23%.

d)

Cáncer de pecho.

2. Las pruebas con marcadores tumoraies se usan para:

7.

¿Cuál de los siguientes marcadores tumoraies se utili­

a)

Ayudar en el tratamiento del cáncer.

 

za en el tratamiento de pacientes con cáncer de prós­

b)

Monitorear la respuesta a la terapia.

tata?

c)

Detectar enfermedad recurrente.

 

a)

Ácido prostático-fosfatasa.

d)

Todas las anteriores.

 

b)

Antígeno específico de la próstata.

 

c)

CA 549.

3. Los marcadores tumoraies pueden definirse como:

a)

 

d)

Antígeno del polipéptido celular.

 

Pruebas analíticas (p. ej., citometría de flujo) usa­ das para marcar células cancerígenas.

8.

¿Cuál de las siguientes enzimas suele emplearse como

b)

Sustancias y químicos radiactivos empleados para

marcador tumoral?

ayudar al médico a identificar las células cancerí­

 

a)

Lipasa.

genas.

 

b ) LD.

c)

Sustancias biológicas sintetizadas y liberadas por

 

c)

Aldolasa.

células cancerígenas, o sustancias producidas por el huésped en respuesta a las células cancerígenas.

9.

d)

Catalasa.

Un marcador tumoral usado en la evaluación del car­

d)

Ninguna de las anteriores.

 

cinoma o lunar hidatidiforme es:

4. ¿Cuál de los siguientes es un antígeno oncofetal?

 

a)

|3-hCG.

a)

a-Fetoproteína.

 

b)

ACE.

b)

LD.

c)

AFP.

c)

PAP.

d)

IgG.

d)

Enolasa específica de la neurona.

 

10.

El análisis del DNA (medición del contenido del DNA

5. ¿Cuál

de

los

siguientes

marcadores

tumoraies se

nuclear) puede utilizarse para:

encuentra tanto en el carcinoma como en el tejido

a)

Diagnosticar cáncer.

embrionario, y es útil como indicador de pronóstico

b)

Marcar células cancerígenas para la extirpación

en el carcinoma colorrectal?

por cirugía.

a)

AFP.

c)

Diferenciar entre enfermedad benigna y maligna.

b)

ACE.

d)

Detectar alteraciones en genes.

c)

PAP.

d)

CA 120.

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LECTURAS RECOMENDADAS

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Vitaminas, grasas esenciales y macronutrientes

Larry H. Bernstein

C ONT ENI DO

DEL

REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS ENERGÍA DE COMBUSTIBLES VITAMINAS

Vitaminas solubles en grasa Vitaminas solubles en agua Requerimiento dietético recomendado (RDR) Metabolismo vitamínico Dietas especiales

ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES RIESGO DE DESNUTRICIÓN

Personas en riesgo de desnutrición Respuesta Inflamatoria sistémica y la dicotomía adaptativa nutricional dependiente Hipermetabolismo por estrés

CAPÍTULO

EVALUACIÓN NUTRICIONAL

Programa de prevención del riesgo de desnutrición índice creatinina/altura Pruebas inmunológicas Composición corporal Pruebas funcionales Marcadores proteínicos en la evaluación nutricional Nutrición parenteral total

RESUMEN PREGUNTAS DE REPASO REFERENCIAS

OBJETIVOS

Al completar este capítulo, el laboratorista clínico podrá:

• Analizar la contribución de las clases de nutrientes individuales al metabolismo humano.

• Describir el soporte nutricional terapéutico por vías enteral y parenteral.

• Enumerar los parámetros bioquímicos para moni- torear el estado nutricional.

• Describir las funciones bioquímicas de las vitaminas.

• Correlacionar alteraciones en los estados vita­ mínicos con circunstancias de aumento de los requerimientos metabólicos, cambios fisiológicos relacionados con la edad o trastornos patológicos.

Describir las interacciones fármaco-nutriente que influyen en el estado vitamínico. Delinear los procedimientos de laboratorio usados en la evaluación del estado vitamínico. Establecer el papel del laboratorio en la evalua­ ción y el monitoreo nutricionales. Enumerar las poblaciones en riesgo de desnutri­ ción. Identificar los cambios proteicos en el plasma como resultado del estrés. Describir algunas de las anormalidades electrolíti­ cas y de minerales relacionadas con NPT.

Alimentación enteral Anabolismo Catabolismo Desnutrición Equilibrio de nitrógeno Escorbuto

TERMINOS

Hipervitaminosis Hipovitaminosis índice de masa corporal (IMC) kcal (kilocalorías) Kwashiorkor Marasmo

CLAVE

Nutrición parenteral total (NPT) Nutriente Nutrientes esenciales Osteomalacia Pelagra Raquitismo

Requerimientos dietéticos recomendados (RDR) Tasa metabólica basal (TMB) Vitamina

617