USO CORRECTO DE FRMACOS EN

PACIENTES CON CIRROSIS

HEPATICA

Avances en Hepatologa 2016

Dra. MIREN GARCA CORTS
Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Mlaga
Facultad de Medicina de la Universidad de Mlaga
 USO CORRECTO DE FRMACOS EN
PACIENTES CON CIRROSIS HEPATICA
I. Alteracin del metabolismo en la enfermedad heptica.

II. Datos sobre la prescripcin de frmacos en la cirrosis en prctica clnica.

III. Riesgo de hepatotoxicidad.

IV. Tratamiento de las comorbilidades ms frecuentes en la cirrosis:

Tratamiento del dolor
Antisecretores gstricos
Tratamiento de la Diabetes Mellitus.
Hipolipemiantes.
Antihipertensivos
Antimicrobianos
Antidepresivos
Tratamiento del sdr. de abstinencia.
 Introduccin
Cirrosis =Enfermedad heptica avanzada

Prdida de la arquitectura normal del

hgado: disminucin progresiva de sus Efectos
funciones. adversos

Esencial para el metabolismo de

frmacos y sustancias txicas. Supradosificacin Infradosificacin

Enfermedad heptica avanzada:

Cambios farmacodinmicos:
Respuesta anormal a los frmacos:
Benzodiazepinas, Opiceos, AINES. Interacciones Hepatotoxicidad
Cambios farmacocinticos
 PROPIEDADES FARMACOCINTICAS
EN LA ENFERMEDAD HEPTICA

Alteracin absorcin de los frmacos.

Metabolismo heptico :
Disminucin en la funcin y expresin de enzimas
Aumento de colaterales y shunts porto-sistmicos:
Aumento de la biodisponibilidad oral

Distribucin:
Disminucin de la sntesis de protenas .
Aumento en la fraccin libre de frmacos

Eliminacin: excrecin biliar y disfuncin renal.

Verbeeck RK. Eur J Clin Pharmacol.2008.
Bosilkovska et al. Drugs 2012.
 Causas del tratamiento inadecuado de las
comorbilidades en el paciente con enfermedad
heptica avanzada
Falta de asociacin entre la clasificacin clnica de la severidad de la
cirrosis heptica y el grado de afectacin del metabolismo del frmaco.

Ausencia marcador analtico para valorar el grado de afectacin del

metabolismo.

Escasos ensayos clnicos con correcta evidencia cientfica.

Falta de guas clnicas basadas en la evidencia.

Enfermedades asociadas como la enfermedad renal.

Polifarmacia.

Reacciones adversas conllevan la escasa adherencia al tratamiento.

Miedo, inexperiencia o falta de conocimientos del personal sanitario.

 DATOS SOBRE PRESCRIPCIN
DE FRMACOS EN CIRROSIS
Estudio multicntrico prospectivo analiz los patrones de prescripcin
en 568 pacientes con cirrosis ingresados en 5 das ndice valorando
datos clnicos, epidemiolgicos y de prescripcin al ingreso y al alta
hospitalaria.

Actitud conservadora: infradosificacin.

Variabilidad en los patrones de prescripcin con una notable utilizacin

de algunos frmacos: vitamina K e IBP.
Medicaciones ms frecuentes:
Clormetiazole
Comorbilidades ms frecuentes: Amoxicilina-clavulnico
DM (30%) Paracetamol
Infecciones (24%) Glibenclamida
Enfermedad cardiovascular (20%) Lorazepam
Alcoholismo activo (15%). Captopril
Tiaprida.
Lucena MI, y cols. Eur J Clin Pharmacol 2002.
 DATOS SOBRE PRESCRIPCIN
DE FRMACOS EN CIRROSIS
Retrospectivo 400 Pacientes cirrticos

>2/3 alcohlicos.

Media de 6 comorbilidades.

Media de 5 frmacos, 3 de eliminacin

heptica.

28% efectos adversos-: + fr diurticos.

21.5 % interacciones: >efectos adversos.

40% IBP.

Franz CC, et al. Eur Clin Pharmacol 2012.

 MAYOR RIESGO DE
HEPATOTOXICIDAD?
No mayor riesgo de HTX para la mayora de frmacos.
Mayor gravedad si HTX en paciente con enfermedad heptica basal.
Difcil diagnstico.
Antituberculosos

TARGA
Frmacos con aumento de riesgo de
hepatotoxicidad en pacientes con Metimazol
enfermedad heptica crnica
Metotrexate

Nefazodona

Propoxifeno

Acido valproico

Vitamina A
J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013
 TRATAMIENTO DEL
DOLOR EN LA CIRROSIS

Dolor: sntoma frecuente en los pacientes cirrticos.

El tratamiento es un verdadero reto y en ocasiones es inadecuado.

La mayora de los frmacos analgsicos son metabolizados en el hgado:

riesgo de complicaciones.

Clasificacin del dolor: Agudo-Crnico

Nociceptivo-Neuroptico.
 TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: PARACETAMOL

Primer eslabn teraputico.

Frmaco bien tolerado y el de mayor perfil de seguridad .

Hepatotoxicidad Intrnseca: sobredosificacin. No > Riesgo

EXCEPCIN: Alcohol : induccin CYP y deplecin de glutation:

> metabolitos reactivos: > riesgo de toxicidad heptica con menor
dosis de frmaco.

Dosis mxima permitida

personas adultas es de 4 gramos al da
2 gr al da en pacientes con alcoholismo (especialmente crnico).
 TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: AINES

Inhibidores de las prostaglandinas.

Alteracin de la funcin renal: Descompensacin

heptica.

Toxico gastrointestinal y actividad antiplaquetaria.

Hepatotoxidad es un efecto de clase ( idiosincratica)

independiente de la dosis.

Frmacos estn contraindicados en los

pacientes con enfermedad heptica crnica.
 TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: Metamizol e ICOX-2

METAMIZOL (dipirona): Antipirtico y analgsico.

Efectos adversos: agranulocitosis y aplasia de mdula osea.

Inductor enzimtico.

Inhibicin de prostaglandinas.

Frmacos estn contraindicados en los pacientes con cirrosis.

Los inhibidores de la COX-2

Menos efectos adversos gastrointestinales
Efectos adversos a nivel cardiovascular y renal, lo que restringe su
prescripcin en pacientes con cirrosis.

Ojeda A. Gastroenterol Hepatol. 2014

 TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: OPIOIDES

La mayora de los mrficos se metabolizan en el hgado.

Tratamiento del dolor moderado-severo.

Aumento de la Vm y acumulacin plasmtica: aumento de sus

efectos adversos: Petidina y morfina.
sedacin
estreimiento
encefalopata heptica

Utilizar preferentemente Tramadol, fentanilo o hidromorfona.

Segunda linea: Metadona.

Ojeda A, y cols. Gastroenterol Hepatol 2014.

 Tratamiento del dolor

Dolor neuroptico
Leve: Paracetamol 2-3 gr/d Antidepresivos:
Moderado: Tramadol 12,5- Amitriptilina
15 mg/8 h Aadir : 10-25mh/d
Severo: Fentanilo 12,5 Gabapentina 300-600mg/8h
(inicio 300/24) Venlafaxina
mcg/72h o Hidromorfona
1-2 mg//d Pregabalina 75-150mg/12h 150-225 mg/d
(inicio 25/d) Ttos
Dolor nociceptivo concomitantes
dolor neuroptico

Tratamiento local:
Parche de lidocana 5%
EMLA crema
Capsaicina crema 0.025-0.075%/6-8h.
 ANTISECRETORES
GSTRICOS

Tendencia generalizada a utilizarlos como protectores.

No eficacia en la prevencin o el tratamiento de la HDA 2 a HTP,
en la profilaxis o tratamiento a largo plazo de las lceras tras
escleroterapia o ligadura con bandas.
Indicacin inadecuada de los IBP en los pacientes con cirrosis:
42-81%.
 ANTISECRETORES GSTRICOS

Estudio Suecia se encontr que 51/128

pacientes (40%) reciban antisecretores y en 63%
Antisecretores
de los casos dicha indicacin no justificaba
70 dicha administracin.
60

50

40 Analisis multivariante OR IC 95%

Factores relacionados con
30
indicacin inadecuada
20 IBP
10 HDA variceal previa 5.42 1.76-16.64
0 Comedicacin 1.38 1.62-1.63
An Ar As IC Can Cat Md PV CV

25% IBP al ingreso

Lucena MI et al. Eur Clin Pharmacol 2002.
35% IBP al alta Kalaitzakis E,et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008.
 OR 2.77

Trikunadathan G, et al. Int J Clin Pract 2011

No mayor Mortalidad
asociada a IBP
ANTISECRETORES GSTRICOS
Medicamentos ms prescritos:
IBP 67% de los pacientes (59% sin indicacin)
 TRATAMIENTO DE LA
DIABETES MELLITUS EN
LA CIRROSIS

Norma general:
Efecto protector: los antidiabticos que desciendan la
resistencia insulnica y por tanto disminuyan su sntesis,
Efecto nocivo: frmacos como las sulfonilureas o la propia
insulina.
 HIPOGLUCEMIANTES:

Metformina: No hay mayor riesgo de hepatotoxicidad en el cirrtico.

Efecto protector frente al desarrollo de hepatocarcinoma y otros tumores.

Sulfonilureas: Recomendable el uso de frmacos que tengan Vm ms corta

(glicazida), evitando las de Vm ms larga (glibenclamida).

Los inhibidores de la glucosidasa: Acarbosa : Disminuyen la absorcin HC.

No se ha evaluado si existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad en cirrosis.

Tiazolidinodionas:
Troglitazona retirada del mercado por HTX y Rosiglitazona restringido su uso en
Europa por aumento riesgo de IAM.
Pioglitazona casos de dao heptico severo.

Inhib DPP-4 (sitagliptina, linagliptina) y Agonistas incretinas (exenatida,

liraglutida)
J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013.
Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015.
 TRATAMIENTO DE LA
DISLIPEMIA EN LA
CIRROSIS
La dislipemia y sus complicaciones son una patologa comn.
Las estatinas son los frmacos ms prescritos.
Beneficios:
Esteatohepatitis
hepatitis virales
factor protector contra el hepatocarcinoma.
Mejora de la disfuncin sinusoidal heptica en la cirrosis.
Protegen frente infecciones.
Riesgo de hepatotoxicidad? Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015.
Perdices EV, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2014 .
James H. Dig Dis Sci 2012.
Cohorte 1:
Dislipemia con
hipertransaminasemia basal y tt
estatinas.
Cohorte 2:
Dislipemia con transaminasas
normales y tratamiento estatinas.
Cohorte 3: Hipertransaminasemia
sin estatinas.
 Hipolipemiantes
Fibratos : Mejoran todos los componentes que causan aterogenicidad: triglicridos.

Metabolismo heptico mediante glucuronoconjugacin y excrecin renal.

Gemfibrozilo + estatinas contraindicado: potencial mioptico (rabdomiolisis).

Acido nicotnico : Especialmente eficaz en aumentar los niveles de HDL.

Se ha asociado a dao heptico dosis-dependiente: no superar 3 g/d.

Cuidado alcoholismo o enfermedad heptica previa: monitorizacin

enzimtica.

Ezetimiba : Inhibe la absorcin intestinal de colesterol.

Casos de hepatitis colestsica autoinmune.

 TRATAMIENTO
ANTIHIPERTENSIVO EN LA
CIRROSIS
IECAs y los ARA II
Interaccionan en la actividad del sistema renina-angiotensina
Riesgo de hipotensin e IR, encefalopata e hiperK.
No estn recomendados en pacientes con cirrosis y ascitis.
Calcioantagonistas
Pueden incrementar la HTP y el aclaramiento heptico.
Regulacin de la dosis en pacientes con fallo heptico avanzado.
Sokol SI, et al. J Clin Pharmacol 2000.
Ge PS, et al. J Hepatol 2014.
 ANTIHIPERTENSIVOS
Beta-bloqueantes
Efectos Efectos no
hemodinmicos hemodinmicos
Disminucin HDA y PBE y Mortalidad no
mortalidad por hemorragia. relacionada con hemorragia
Disminucin presin portal
Por mejora de la integridad de la
flujo sanguneo esplcnico
secundario a vasoconstriccin
barrera intestinal
esplcnica y gastocardaco
traslocacin bacteriana
Disminucin flujo y presin
variceal. PBE
Flujo sanguneo esplcnico y
porto-colateral estado inflamatorio
 Los beta- bloqueantes aumentan la
mortalidad en pacientes con cirrosis y
ascitis refractaria

Serste et al. Hepatology 2010.

 Hiptesis de la ventana:
Los Beta-bloqueantes aumentan sv en un
periodo de la cirrosis.

Krag. Et al. Gut 2012.

Beta-bloqueantes en cirrosis
 Prevencindelresangrado(modificadasdeBavenoV)

Usar los b-bloqueantes con cuidado en pacientes con cirrosis y ascitis

refractaria, con control estrecho de la presin arterial y el sodio y la
creatinina sricas (2b;B)

Hasta disponer de ensayos aleatorizados, suspender/reducir la dosis

de b-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria (ascitis?) que
desarrollen(5;D):
Presin arterial sistlica<90mmHg
Dao renal agudo (AKI)
Hiponatremia (<130mEq/l)

Reiniciar los beta-bloqueantes cuando los parmetros se hayan

normalizado.

Re-titular al reiniciar comenzando por la dosis ms baja (5;D)

 ANTIBITICOS
EN LA CIRROSIS

Las infecciones bacterianas en la cirrosis son comunes y

representan una de las causas ms frecuentes de
progresin, complicaciones y mortalidad.

Antibiticos de primera lnea en el tratamiento de las

infecciones : CFE de 3 generacin.
Profilaxis primaria y secundaria de PBE: quinolonas.

Jalan R, et al. J Hepatol 2014

 AGENTES ANTIMICROBIANOS

Bajo debate el uso de amoxicilina-cido clavulnico en el manejo de las

infecciones del paciente con cirrosis.

Aminoglucsidos: No recomendados.
Gran susceptibilidad de desarrollo de nefrotoxicidad
Riesgo de colestasis.

Se debe reducir la dosis de metronidazol a la mitad en pacientes con

cirrosis heptica y/o insuficiencia renal.

Fluorquinolonas
Excrecin urinaria: ajuste de dosis si alteracin de la funcin renal.
Riesgo de aumento del intervalo QT: precaucin en pacientes cirrticos
con TIPS en los que la biodisponibilidad de estos frmacos est
aumentada. Amarapurkar DN. Int J Hepatol 2011. J.
H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013.
Antituberculosos

Riesgo de hepatotoxicidad: 10%

Enfermedad heptica compensada (Child A):
Se puede usar la primera lnea de tratamiento clsico
Estrecha monitorizacin heptica.
Evitar pirazinamida o sustituirla por una quinolona.

Enfermedad heptica descompensada:

Rifampicina menos hepatotxica que isoniazida,
Completando el tratamiento con la combinacin de otros
frmacos ms seguros como etambutol, fluorquinolona o
incluso aminoglucsidos.
 ANTIDEPRESIVOS EN LA
CIRROSIS

Sntoma frecuente en pacientes con cirrosis.

Inhibidores de la recaptacin de serotonina: paroxetina.
Inhibidores serotonina/noradrenalina: venlafaxina.
Se desaconseja el uso de duloxetina en la cirrosis.
No se recomiendan los antidepresivos tricclicos y los IMAOs.

Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014.

Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.
 Tratamiento del Sndrome de
abstinencia etlica en la cirrosis

De eleccin las benzodiacepinas con menor vida media:

Lorazepam
Oxazepam
Bromazepam.
Los betabloqueantes, clonidina y los neurolpticos pueden ser
usados como terapia concomitante pero no estn recomendados
en monoterapia.
Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014.
Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.
 Conclusiones
En la cirrosis se producen cambios farmacocinticos y farmacodinmicos cuyo
conocimiento es importante a la hora de prescribir medicamentos en esta
poblacin.

No existe una clara correlacin entre ningn parmetro analtico y la funcin

metablica heptica, lo que hace imposible que se puedan dar pautas especficas
de dosificacin.

En general, no se ha probado la existencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad

en la enfermedad heptica crnica para la mayora de los frmacos salvo
algunas excepciones.

Se recomienda hacer un tratamiento correcto del dolor cuyo primer eslabn es el

paracetamol seguido del tramadol.

Se debe evitar el uso de antisecretores gstricos sin una correcta indicacin.

 Conclusiones

Se puede utilizar la metformina para el tratamiento de la DM.

No existe aumento de riesgo de hepatotoxicidad por estatinas en la cirrosis.

Evitar IECAs, ARA II y calcio-Antg en el tratamiento de la HTA.

Se recomienda retirar los beta-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria e

hipotensin, hiponatremia o insuficiencia renal aguda.

Los antidepresivos recomendados son la paroxetina y venlafaxina.

En el tratamiento del sdr. de abstinencia se recomiendan benzodiacepinas de

Vm corta.
Gracias