Cumarine

Definiie, rspndire, localizare ................................................................. 118

Structur chimic i clasificare ................................................................. 119
Cumarine simple i dimeri ........................................................................ 119
Furanocumarine ....................................................................................... 120
Piranocumarine ........................................................................................ 121
Cumestani ................................................................................................. 122
Izocumarine .............................................................................................. 122
Biosintez ................................................................................................. 123
Proprieti fizico-chimice ......................................................................... 124
Extracie, identificare, dozare .................................................................. 124
Rol fiziologic ............................................................................................. 125
Aciune i ntrebuinri ............................................................................ 125
Produse vegetale ..................................................................................... 127

Cumarinele sunt substane lactonice naturale, cu structur a-benzo-pironic. Rezultate prin

deshidratarea acizilor o-hidroxi-Z-cinamici, glicozidate sau negiicozidate.
Denumirea lor deriv de la planta Coumarouna odorata Aublet sin. Dipieryx odorata Willd.
(Fabaceae) din ale crei semine, cunoscute sub denumirea de coumarou sau Faba Tonka, a fost
izolat cumarina, n 1820.

acid o-hidroxicinamic cumarina

Rspndire. Sunt puin rspndite n plantele inferioare, la alge, ciuperci (Streptomyces niveus) i
licheni, dar sunt frecvente in plantele superioare, mai ales n familiile: Apiaceae, Fabaceae, Lamiaceae,
Asteraceae, Orchidaceae, Solanaceae, Oleaceae, Thymeleaceae. Rubiaceae. Furanocumarinele se gsesc
n Apiaceae i n Rutaceae.
Localizare: n organe subterane (Angelicae radix, Levistici radix), n frunze (Fraxini folium), n
flori (Meliloti flores), n ntreaga parte supraterestr (Rutae herba), n fructe (Ammi majoris
fructus), deseori solubilizate n uleiuri volatile (Lavandulae flores, Citrus sp.) i n rini.
Structura chimic. Cu excepia cumarinei, majoritatea acestor compui sunt derivai de
substituie ai a-benzopironei cu grupri hidroxil, mctoxil, izoprenil, fenil etc. Cumarinele pot
prezenta o structura simpl, uneori dimerizat, sau o structur mai complex, rezultat prin
sudarea la nucleul benzenic a unui heterociclu (furan sau piran).

Clasificare. In funcie de structura chimic, cumarinele se pot clasifica n:

cumarine simple i dimeri;
furanocumarine;
piranocumarinc;
izocumarinc;
cumcstani.

Cumarine Simple i Dimeri

n acest grup sunt incluse toate cumarinele avnd unul sau dou nuclee a-benzopironice,
substituite cu diferii radicali (hidroxil, mctoxil, fenil, terpenil). Substituia este frecvent la C6.
CI, C8, dar se ntlnete i la C5 i C4. Majoritatea acestor compui sunt 7-hidroxilai. Gruprile
hidroxilice pot fi libere, glucozidate sau eterificate cu alcool metilic sau cu terpenoide.

Mai recent (Nassar i Mohamed, 1998) au izolat din Ferula assa - foetida (Apiaceae) o
nou cumarin substituit la OH-ul de la C 7 cu un radical sesquiterpenic (episamarcandin-3'-O-
acetilat).

Partea glucidic este alctuit de obicei din glucoz, legat la oricare grupare oxidril liber.
Dintre cumarinele glicozidate, menionm: esculozida (6- sau 7-O-glucozida esculetolului).
scopolctozida (7-gIucozida scopolctolului). fraxozida (7- sau 8-O-glucozida fraxetolului),
izofiraxozida (7-O-glucozida izofraxetolului), skimozida (7-O-glucozida umbeliferonei).

n unele condiii, prin procese fermentative, rezult compui dimeri. Legtura dintre
cele dou nuclee se realizeaz prin intermediului unui atom de oxigen, ca la
dafnoretol (dafnoretin), izolat din Daphne mezereum L. Sau prin grupare
metilenic, aa cum prezint dicumarolul rezultat prin fermentaia trifoiului (Trifolim
sp.)
Tabelul 2. Structura cumarinelor simple

Nc Denumirea compusului Radicalii de la

C4 C5 C6 CI C8
1 Cumarina H H H H H
Umbeliferol
2 (umbeliferona) H H H OH H
3 Esculetol H H OH OH H

4 Esculozid H H O-glucozil OH H
5 Hemiarin H H H OCH3 H

6 Scopoletol H H OCH3 OH H
7 Fraxetol H H OCH3 OH OH

8 Izofraxetol H H OCH3 OH OCH3

9 Dalbergol (dalbergina) C6H5 H OH OCH3 H

Aurapten H H H H
10
11 Ostol H H H OCH3

Furanocumarine
Se formeaz prin condensarea a-benzocromonei cu furanul. Dup poziiile atomilor de
carbon de care se sudeaz hcterociclul se cunosc mai multe serii de furanocumarine:
seria normal (6.7-furanocumarina = psoralen):
scria izo (7,8-furanocumarina = izopsoralen);
seria allo (5.6-furanocumarina = allopsoralen)
Substituia se face de obicei la C 5, C 8 i la C 3 sau pe nucleul furanic, cu hidroxil, metoxi,
dimetul sau alte terpene.

Se ntlnesc n familiile: Apiaceae (.Ammi majus L., Angelica archangelica L.,

Pastinaca sativa L., Psoralea corylifolia, Pimpinella saxifraga L., Peucedanum officinale L.,
Levisticum offlcinale L.), Rutaceae {Ruta graveolens L., Citrus bergamia var. vulgaris Risso,
Citrus aurantifolia (Christm) Swing, Citrus aurantium L. ssp. bergamia (Risso et Poit.) Wrigt.
et Arn.), Rubiaceae {Asperula odorata L.), Asteraceae (Hieracium pilosella L.).
 Structura unor furanocumarine

Cele mai rspndite furanocumarine din seria normal sunt: bergaptenul, xantotoxina,
izopimpinelina, imperatorina, bergaptina (bergamotina), marmezina i rutamarina, peucedanina
(10-isopropil-l 1-metoxi-psoralen).

Din seria izopsoralenului (angelicinei), mai frecvente sunt pimpinelina (5,6-

dimetoxiizopsoralen), izobergaptenul (5-metoxiizopsoralen) i majurina (2-izopro- pilen-
izopsoralen), antamantina, oroselolul, orpselona etc.
PlRANOCUMARINE

Rezult din sudarea a-benzopironei cu un ciclu piranic. Dup locul de sudur se cunosc:

7,8-piranocumarine (samidina, dihidrosamidina, visnadina, visnaganul);

5,6-piranocumarine (calofilolida, inofilolida);

6,7-piranocumarine (xantiletina, avicenina).

Tabelul 3. Structura unor furanocumarine din seria normal

Nc Cumarina C5 C8
1 bergapten OCH3 H
2 xantotoxina H OCH3

3 isopimpinelina OCH3 OCH3

4 imperatorina H
5 isoimperatorina H
visnadina calofilolida xantiletina
bergaptina
Structura unor piranocumarino
H
6

Cumestani
Deriv din 3-fenil-cumarine i sunt 4,14-epoxizi ai acestora, substituii cu hidroxil, metoxil
sau metilendioxi la C 7, 8, 10, 11 sau 12. Au fost izolai din specii de Medicago (medicagol,
lucernol, sativol) i Trifolium (cumestrol, ripensol, trifoliol) .a.
 sativol

Structura unor cumarine

IZOCUMARINE
Sunt lactone ale acidului 2-etenolbenzoic, substituite cu grupri carbonil, fenil su alchil. Au
fost izolate din Gentianaceae, Saxifrgaceae i Asteraceae. Dintre izocumarinele izolate citm:

eritrocentaurina din Centaurium erythraea Rafii., hidrangenolul din florile de Hidrangea

opuloides L. i capilarina din Artemisia dracunculus L. Se cunosc i furoizocumarine.

Biosintez. Cumarinele se formeaz din compuii rezultai din metabolizarea fenilalaninei,

prin intermediul acidului E-cinamic care, dup hidroxilare la C 2 (n orto), se izomerizeaz
fotocatalitic n acid Z-hidroxicinamic i se lactonizeaz. Rareori are loc glucozidarea acidului
cinamic i atunci lactonizarea nu mai are loc. n aceste cazuri, derivaii cumarinici se obin numai
dup o eventual hidroliz enzimatic (ex. melilotozida). Cumarinele polihidroxilate se formeaz
prin hidroxilarea umbeliferonei.

Furano- i piranocumarinele se formeaz prin prenilarea nucleului benzenic al

umbeliferonei, n poziiile 6 sau 8, cu ajutorul dimetilalilpirofosfatului (DMAPP) urmat de
oxidarea dublei legturi a izopentenilului grefat. Se obine un epoxiderivat. n urma unui atac
nucleofil al hidroxilului din C 7 asupra epoxidului, are loc o ciclizare. n funcie de orientarea
atacului nucleofil asupra carbonului teriar participant la gruparea epoxi, se obine o
hidroxiizopropildihidro-furanocumarin sau o hidroxidimetildihidro-piranocumarin. n sprijinul
acestei ipoteze, se aduce ca argument prezena concomitent a (+)-(R)-lomatolului (7,8-
piranocumarin) i a (+)-(S)-columbianozidei (7,8-furanocumarin) n aceeai specie. Eliminarea
restului hidroxiizopropilic se realizeaz prin retroaldolizare. Substituia intervine ulterior i este
dependent de prezena oxidazelor i a O-metil-transferazelor. Prenilarea la C 6 conduce la
formarea furano- i a piranocumarinelor seriei normale (cu cicluri colineare), n timp ce
prenilarea la C 8 genereaz omologi angulari.

Obinerea 5,6-piranocumarinelor are ca punct de plecare un derivat 4-hidroxilat al

cumarinei.
 Proprieti fizico - chimice. Cumarinele sunt substane solide, cristalizate, sublimabile, cu
miros caracteristic, aromat care emit radiaii caracteristice n U.V. (fluorescen verzuie, albastr
sau violet, mai intens dup alcalinizare).

Cumarinele forme heterozidice sunt solubile n ap, alcool diluat i concentrat (metilic,
etilic), n aceton, n funcie de gradul de hidroxilare. Formele neheterozidice, furano- i
piranocumarinele, precum i cumarinele cu radicali terpenil i fenil, nehidroxilate, sunt solubile
n solveni apolari (eter, cloroform, dicloretan etc.) i n alcool.

Prin alcalinizare (pH = 9 - 10), datorit scindrii lactonei, cumarinele genereaz sruri ale
hidroxiacizilor aromatici, solubile n ap, intens fluorescente n U.V. La acidulare (pH = 3 - 4 )
sunt regenerate cumarinele iniiale, solubile n solveni apolari. Datorit acestei proprieti,
cumarinele pot fi separate de compuii nsoitori (purificate). Hidroxiacizii formeaz acizi
hidroxamici cu hidroxilamina, care se coloreaz n violet n prezena clorurii de fier (III) i
compui de cuplare cu derivaii diazoici aromai, de culoare roie.

Unele cumarine pot precipita cu acetatul de plumb (neutru sau bazic), motiv pentru care
purificarea acestora prin precipitare cu acetat de plumb nu poate fi aplicat n mod curent.

Sublim prin nclzire, de cele mai multe ori cu alterarea structurii originale, astfel nct n
final se obin artefacte.

Cumarinele prezint spectre caracteristice n U.V. (puternic influenate de natura i poziia

substituenilor, de mediul alcalin apos sau alcalin alcoolic) i n I.R.

Extracie. Formele heterozidice se extrag cu ap sau alcool diluat, la cald (prin refluxare),
iar cumarinele neheterozidice cu solveni apolari sau cu hidroxid de sodiu sau de potasiu 5 - 1 0
%.

Purificarea se poate realiza, n primul caz, prin concentrarea la reziduu i reluarea acestuia
cu solveni apolari, pentru ndeprtarea impuritilor, apoi cu alcool i ap, pentru solubilizarea
heterozidelor. n cel de-al doilea caz, se aciduleaz soluia extractiv alcalin i se agit cu eter
pentru extracia cumarinelor neheterozidice. Pot fi folosite i diferite procedee cromatografice.

Identificare. Prin cuplare cu compui diazoici aromatici sau cu hidroxilamin clorhidric i

clorur de fier (III), cumarinele dau compui colorai n rou sau violet (reacii caracteristice o-
hidroxiacizilor aromatici). Reaciile pot fi executate att pe soluii extractive, ct i pe
cromatograme (faza fix: hrtie, silicagel etc).

Dozare. Spectrofotometric (dup eluia spoturilor de pe cromatograme), densitometric (pe

cromatograme), colorimetric (prin cuplare cu sruri de diazoniu - metoda Nikonov) sau prin
cromatografie de lichide de nalt performan (HPLC).

Rol fiziologic. Sunt inhibitori ai germinaiei i creterii plantelor n cantiti mari,

stimulatori ai creterii plantelor (efect auxinic) n cantiti mici. Inhibarea creterii i germinaiei
se datorete blocrii acidului adenozintrifosforic (ATP) care conduce la scderea activitii
fosforilante a mitocondriilor. Traumatismele, parazitrile, substanele toxice i borul favorizeaz
biosinteza cumarinelor.
 Aciune. Unele cumarine diminu permeabilitatea capilar i cresc debitul limfatic i venos
(melilotozida); venoton i vasoprotectoare (esculozida); antibiotic (novobiocina);
bacteriostatic (umbeliferona); coleretic (izofraxozida, scopoletolul, umbeliferona); diuretic cu
favorizarea eliminrii acidului uric (ffaxozida); antimitotic de tip mitoclazic; analgezic
(dafnoretina); antiinflamatoare (calofilolida, inofilolida, dafiioretina); antispastic (visnagina,
samidina); anticoagulant, trombolitic (dicumarol); oestrogen (cumestrol); fotosensibilizatoare
(psoralen, bergapten, xantotoxina); ecranante mpotriva radiaiilor solare (cumarina i derivai),
antihelmintic, inhibitoare a formrii celulelor gigante n urma infectrii cu virusul HIV a
culturilor de celule (licoarilcumarina din Glycyrrhiza uralensis).

Unele produse vegetale coninnd furanocumarine (Angelica sp., Pastinaca sativa L.,
Heracleum sphondylium L Ruta graveolens L.) determin fenomene de fototoxicitate (dermite
acute nsoite de bule i vezicule, uneori chiar de o hiperpigmentare care poate persista mult
timp). Acestea apar dup contactul cu plantele respective i expunerea la soare, fiind favorizate
de umiditate. Toxicitatea acestora se datorete cicloadiiei la dublele legturi din poziiile 3,4 sau
4',5' a bazelor pirimidinice din structura ADN. Cicloadiia poate fi mono- sau difuncional. n
acest ultim caz se pot forma legturi ncruciate ntre perechile de baze ale acizilor nucleici,
fenomenul inducnd leziuni ale genomului manifestate prin proprieti mutagene i cancerogene.

Prezint fototoxicitate i preparatele de parfumerie, cosmetologie i dermatologie, care

conin uleiuri volatile cu derivai cumarinici. Dintre acestea menionm uleiurile volatile obinute
din pericarpul sau florile unor specii de Citrus, n specia] Aetheroleum Bergamottae sau
extractele din diferite Apiaceae (Apium graveolens L., Angelica archangelica L., Foeniculum
vulgare Mill., Anthriscus sp., Daucus carota L., Pastinaca sativa L., Heracleum sphondylium
L.), Rutaceae (Ruta graveolens L., Dictamus albu L.), Asteraceae (Achilea millefolium L.),
Moraceae (Ficus carica L.), Chenopodiaceae (iChenopodium sp.) i Rosaceae (Agrimonia
eupatoriaL.).

Fototoxicitatea furanocumarinelor este mai mare n seria normal dect n seria izo sau
allo, la derivaii 5 i 8-metilai sau metoxilai fa de cei hidroxilai; alungirea radicalului alchilic
descrete activitatea fotosensibilizatoare.

Rolul protector (ecranant) fa de radiaiile U.V. al unor cumarine se explic prin creterea
concentraiei de acid urocainic, cu rol filtrant, eliminat prin transpiraie, de la 10 mg %
(concentraia normal) la 500 - 1000 mg % i prin formarea de melanozomi (granule de melanin
polimerizat, legat de proteine) care se depun n jurul nucleului celulelor epidermice sub form
de clopot. Acidul urocainic rezult prm ezaminarea histidinei, component al cheratinei din
epiderm, iar melanin se formeaz prm oxidarea

tirozinei sub aciunea tirozinazei. ... . . ,

Cumarinele simple, mai ales derivaii polihidroxilai i metoxilai, absorb cea mai mare
parte a radiaiilor UV nocive (290 - 320 nm lungime de und), lsnd libere radiaiile din zona
UV-A (320 - 400 nm lungime de und) care pigmenteaz pielea (UV -B = 280- 320 nmiUV-C =
200- 280 nm produc eriteme).

Aciunea anticoagulant se datoreaz reducerii sintezei hepatice a factorilor de agregare

plachetar, prin blocarea vitaminei K (cu rol de coenzim). . ,
 Piranocumarinele se gsesc n Ammi visnagae fructus, alturi de furanocromone, unde
contribuie la aciunea antispastic a produsu ui veg a. Visnadina prezint o aciune de 3 ori mai
puternic dect papaverina i este un

coronara - dilatator superior kelinei. .

Unele izoforanocumarine, cum sunt aflatoxinele elaborate de unele ciuperci inferioare

(Aspergillus), care se dezvolt pe produse vegetale insuficient uscate sau meninute n condiii de
temperatur i umiditate necorespunztoare, sunt cancerigene.

ntrebuinri. Cumarinele sunt utilizate n tratamentul trombozelor venoase i pulmonare,

infarctului miocardic acut, pentru prevenirea em o ii or bolnavii cu fibrilaie atrial, n chirurgia
cardiac, boli vasculare cerebra e ( icumaro u i derivaii si); la confecionarea de ecrane anti-
UV, n tehnic i ui in us ria op ic , ns absorbia radiaiilor i din zona de pigmentare (rein
radiaiile pan la 370 nm) le reduce aplicaiile; la obinerea unor preparate pentru bronzat.

n tratamentul fotochimioterapic (PUVA-terapie) al psoriazisului i al leucodermiilor

(vitiligo), se administrez oral preparate cu xantotoxm m oze umce de 20 - 40 mg i dup l ore
se expune bolnavul la lumin solar sau la lumin UV-A (320 - 380 nm lungime de und), timp
de 10 - 15 minute. Procedura comport riscul inducerii cancerului de piele i pulmonar i poate
determina tulburri digestive, mbtrnirea accelerat a cristalinului, fotosensibilizare. Este
contraindicat la femei gravide i copii, la bolnavii cu insuficien renal i cardiac.

Cumarinele antibacteriene (novobiocina) se folosesc n: septicemii, pneumonie, abces

pulmonar, endocardit, limfangit, enterit, flegmon, furunculoze, piodermite, osteomielit etc.

Specialiti farmaceutice: Trombostop comprimate a 2 mg, Dicoumarolum comprimate a

10 mg, Sintrom comprimate a 1 i 4 mg, Warfarina (dicumarine); Meladinine comprimate i
soluie de uz extern coninnd xanthotoxin = amoidin (8'-metoxi-psoralen), Neo - Meladinine,
Oxoralen soluie de uz extern, Esculina drajeuri a 100 mg.