Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
MODELOS
TOXICOCINTICO
1
Toxicologa industrial.
Elementos
Exposicin ambiental Enfermedades
Exposicin personal
Trastornos funcionales
Cantidad absorbida
Dosis interna
Efectos biolgicos
Dosis en
rgano interno
Prevencin
Metabolismo
Absorcin
Distribucin
Depsito (rgano
blanco)
Biotransformacin
Excrecin
2
Toxicocinetica
Sustancia
Exposicin
Eliminacin
Absorcin presistmica
Reabsorcin Excrecin
Intoxicacin Desintoxicacin
EXPOSICIN Txico
ABSORCIN
DISTRIBUCIN rgano blanco
BIOTRANSFORMACIONES
ELIMINACIN
FASES DE LA DINMICA DE UN
XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS
EXPOSICIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
BIOTRANSFORMACIONES
ELIMINACIN
3
Fase de exposicin
A. Exposicin
Exposicin: el organismo contacta los compuestos
txicos.
Compartimentos ecolgicos
Agua: sustancia cuya solubilidad en agua.
Suelo: sustancia de gran afinidad con el suelo.
Aire; sustancias voltiles.
Biota; sustancias de gran afinidad con los organismos vivos se acumulan
en las plantas y los animales.
4
A. Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.
A. Exposicin
Afinidad de las sustancias qumicas con los diferentes compartimientos
ambientales en funcin de las caractersticas fisicoqumicas de las molculas
El valor numrico de cada parmetro indica el grado de afinidad con los cuatro
compartimientos ecolgicos bsicos
5
Fase de Absorcin
B. Absorcin
Proceso por el que un xenobitico ingresa al torrente
circulatorio de un organismo desde el ambiente,
atravesando barreras biolgicas.
6
B. Absorcin
Vas de absorcin:
Principales vas
Gastrointestinal
Drmica
Respiratoria.
B. Absorcin
Vas de absorcin
7
B. Absorcin
Membranas plasmticas
B. Absorcin
Membranas plasmticas
Bicapa lipdica
Fosfolpidos
Protenas
Intracelulares
Extracelulares
Transmembrana
8
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
9
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
1.- Difusin pasiva o simple
Lipo e Hidrofilicidad
El ms importante para la entrada de
txicos.
Coeficiente de reparto adecuado entre
las fases agua-lpido
Sustancias con elevada solubilidad en
lpidos.
Sustancias con poco grado de
ionizacin.
Sustancias de pequeo tamao y pm
100 200 (4 amstrong)
Modelos de transporte
La Velocidad de Difusin se basa en la Ley de Fick
v= k. A (C1-C2)/d
v: velocidad de difusin
d: espesor de la membrana
10
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
2. -Difusin facilitada / Filtracin
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
3.- Transporte activo (con protenas de membrana)
Protenas transportadoras
Mueven compuestos contra gradiente de concentracin (transporte
activo).
Algunos compuestos exgenos se absorben por sistemas especficos
del transporte
Algunos sistemas de transporte requieren energa
Iones unidos a ligandos, aminocidos y protenas
No para Xenobiticos.
11
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
4- Fagocitosis: (del griego phagein, "comer" y kytos, 'clula'), es un tipo de
endocitosis por el cual algunas clulas (fagocitos y protistas) rodean con su
membrana citoplasmtica partculas slidas y las introducen al interior
celular.
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad
Coeficiente de particin o coeficiente de reparto (K)
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos
Grado de ionizacin
pKa
Mecanismos transporte membranas
Pasivo
Activo
Facilitado
Endocitocis
12
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
2. Grado de ionizacin
Es la fuerza que tienen las molculas de disociarse (es el logaritmo
negativo de la constante de disociacin cida de un cido dbil).
Ecuacin de Henderson Hasselbach
13
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
Kow=B/A
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Ciclobarbital 13.9 24
Secobarbital 50.7 40
14
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
El coeficiente de reparto (Kow) afecta a la ABSORCIN
B. Absorcin
CINTICA de XBs en sangre
15
B. Absorcin
ABSORCIN DE XENOBITICOS por difusin pasiva
Vd= KA (C1-C2)/d
B. Absorcin
BIODISPONIBILIDAD Extensin de la absorcin (F)
16
B. Absorcin
K : velocidad de absorcin
F: extensin de la absorcin o biodisponibilidad
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Ruta ms frecuente en las
intoxicaciones.
Va ms importante para entrada de
txicos en el organismo.
El txico entra al tracto gastrointestinal
(TGI), el txico se absorbe en estmago
e intestinos.
Puede absorberse en cualquier lugar
del TGI.
Los cidos dbiles se absorben en el
estmago, donde hay un pH bajo, mientras
que las bases dbiles, se absorben mejor en el
intestino.
Peristaltismo intestinal y velocidad de
evacuacin gstrica.
Concentracin, rapidez de disolucin,
coeficiente de particin
(liposolubilidad).
17
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Los xenobiticos usan los mismos
mecanismos del TGI para absorber
nutrientes.
Para que un compuesto alcance la
circulacin general debe ser capaz de
resistir:
la accin de enzimas digestivas,
el pH estomacal
la biodegradacin por flora intestinal.
la biotransformacin por enzimas
hepticas.
La capacidad de absorcin del txico
ingerido depende de sus propiedades
fsicoqumicas.
Los compuestos liposolubles de bajo
peso molecular y los compuestos no
ionizados se absorben mejor.
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
La cantidad de txico ionizado y no ionizado depende del pKa del
txico y del pH del medio
Si el pH del medio es igual al pKa del compuesto disuelto:
50 % del compuesto se hallar en forma ionizada y el 50 % en forma no ionizada.
Ecuacin de Henderson-Hasselbalch:
18
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Absorcin intestinal de cidos y bases dbiles en funcin del pH, en ratas
cidos
Acetilsaliclico 3.5 35
p-hidroxipropiofenona 7.8 55
Bases
Acetanilida 0.3 36
Antipirina 1.4 14
Intestino
cidos
Acetilsaliclico 3.5 18
Fenol 9.9 50
Bases
p.nitroanilina 1 67
Anilina 4.6 53
19
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
La absorcin de un compuesto
es muy afectada por el pH del
medio y su eliminacin es
afectada por el pH de la orina.
Los xenobiticos no son muy
afectados
Suelen ser compuestos
anfteros
Cuando tienen grupos N son
ms afectados por el pH:
alcaloides
Diquat
paraquat (herbicidas bipiridilos no
selectivos).
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Estado fsico de
la sustancias
Gases. Vapores
Lquidos. Nieblas.
Aerosoles lquidos
Slidos. Aerosoles
Partculas
Polvos
Humos
Humos metlicos
Humos carbonosos
20
B. Absorcin
b.2.. Va inhalatoria
Va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles,
aerosoles y partculas suspendidas en el aire (CO, NO2,
benceno, formaldehido, CCl4, Pb, slice, asbestos, etc). Sitios de
absorcin: nariz y pulmones.
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Va importante de entrada de contaminantes
ambientales (metales pesados y derivados,
PCDD/PCDF*).
21
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
La toxicidad depender de la Constante de Haber: frecuencia
respiratoria y volumen respiratorio del sujeto.
Las partculas de 5 m o mas grandes se depositan en la regin
nasofarngea
Las partculas de 1 a 5 m se depositan en la regin
traqueobronquiolar del pulmn, y se eliminan por estornudos o
tos
Las partculas de 1 m y menos penetran a los alveolos
pulmonares.
Pueden ser absorbidas a la sangre o eliminadas por
macrofagos alveolares.
Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al
TGI.
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Relacin entre el dimetro de las partculas inhalas y su
deposito a lo largo del tracto respiratorio
22
B. Absorcin
b.3. Va cutnea
Va Transepidrmica
Va Pilosebcea
Solubilidad en agua y lpidos
Peso Molecular
Disolventes
Temperatura
Hidratacin
Circulacin
B. Absorcin
b.3. Va cutnea
Factores que afectan el procesos de absorcin
23
Calculo de la concentracin plasmtica
dC/dt = - kelC
Donde
C = concentracin plasmtica
kel = constante de velocidad de eliminacin de primer
orden
t = tiempo al que se muestre la sangre.
Distribucin
24
C. Distribucin
Una sustancia que no atraviesa la pared
capilar, nicamente se distribuye en el plasma;
C. Distribucin
En sta etapa el txico deja de estar
principalmente en el sistema circulatorio para
pasar a ubicarse en otros tejidos y rganos del
cuerpo.
Los compartimentos de destino pueden ser
rganos de almacenamiento o el blanco del
txico.
25
Distribucin
Tejidos de depsito
rgano blanco Tejido graso
Hueso
Protenas
Distribucin
Toxicocintica clsica: Las sustancias se desplazan por el organismo
como su hubiera uno o dos compartimientos que podran no tener realidad anatmica o
fisiolgica clara
26
Distribucin
27
Distribucin
Toxicicocinetica Fisiologica:
El organismo est representado por una serie de ecuaciones de balance de materia que
describen a cada rgano o tejido en funcin a determinadas caractersticas fisiolgicas
Se asemejan a varios modelos monocompartimentales unidos entre s, creando una estructura de
modelo real de cmo se unen entre s los compartimientos, y depende tanto de la sustancia qumica
como del organismo que se est estudiando.
Distribucin
Toxicicocinetica Fisiologica:
28
C. Distribucin
La distribucin hacia tejidos perifricos ocurre por
sistemas de transporte de lpidos y depende de:
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
29
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir las sustancias
txicas
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
Bioacumulacin del pesticida Atrazin en el pez Coregonus fera (salmnido)
30
C. Distribucin
Perfiles de distribucin.
Existen diferentes modelos que explican la distribucin de
los xenobiticos en el organismo:
Monocompartimental, en el que el Xb se distribuye
rpidamente por todo el organismo.
Bicompartimental, el xenobitico se distribuye
inicialmente en plasma y rganos muy irrigados,
alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del
organismo.
Tricompartimental, semejante al anterior pero a
continuacin se concentra en rganos especficos.
31
C. Distribucin
Acumulacin selectiva de los txicos
EJEMPLOS DE FIJACIN de XBs a TEJIDOS
ESPECFICOS
C. Distribucin
Acumulacin selectiva de los txicos
32
C. Distribucin
Acumulacin selectiva de los txicos
C. Distribucin
Acumulacin selectiva de los txicos
33
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
A. UNIN A PROTENAS:
Una vez absorbidos y en el torrente sanguneo, los txicos se unen a protenas plasmticas,
generalmente a la albmina, dando lugar a TXICO LIGADO.
Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos
de uniones:
Enlaces inicos a los grupos amino,
interacciones hidrfobas,
puentes de hidrgeno y
fuerzas de van der Waals.
Por unin a grupos sulfhidrilo (-SH),
Rara vez lo hacen mediante enlace covalente (unin fuerte).
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
A. UNIN A PROTENAS:
Este mecanismo tiene especial importancia en el caso de los metales pesados, los cuales se
unen a protenas con grupos SH formando complejos muy estables, hasta el punto de que in
vitro llegan a precipitar las protenas.
La protena tiene un nmero limitado de sitios para ligar, tanto un agente determinado
tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los
sitios de unin disponibles.
La unin reversible impide la difusin (no activo) simple pero no limita su
transporte activo.
Existen otras protenas ms especficas como la transferrina para el hierro, la
ceruloplasmina para el cobre y las lipoprotenas para sustancias muy liposolubles
(DDT).
A medida que el txico libre va difundiendo a los tejidos para ejercer su accin, la
fraccin ligada ir cediendo ms txico libre que ser distribuido por el organismo de
modo que la fraccin ligada constituye un almacn del txico que va liberndose poco
a poco.
Slo la fraccin libre es la toxicolgicamente activa por ser capaz de atravesar las
membranas biolgicas y llegar al lugar selectivo donde ejercer su efecto.
34
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
A. UNIN A PROTENAS:
Txico libre + protenas <-------> Txico ligado
Distribucin
UNIN A PROTENAS:
35
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
B. TRANSPORTE A TEJIDOS
ESPECIALES
a. Afinidad a protenas.
b. Coeficiente de particin.
c. Fijacin selectiva por afinidad qumica.
d. Grado de ionizacin.
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
B. TRANSPORTE A TEJIDOS ESPECIALES
Adems tambin habra que considerar otros dos:
Mayor o menor vascularizacin del tejido. Aquellos tejidos con mayor aporte
sanguneo tendrn ms probabilidad de incorporar al txicos desde el torrente
sanguneo. En lneas generales los tejidos se pueden dividir en 3 grupos en
funcin de su vascularizacin:
en primer lugar el cerebro, corazn y rin, que son los mejor vascularizados;
en segundo lugar, el msculo y piel y,
en tercer lugar, tejidos seo y adiposo.
Tipo de intoxicacin. La fijacin de los txicos no es igual en una intoxicacin
aguda o crnica. Ejemplos:
el plomo en la intoxicacin aguda se fija en hgado y rin, mientras que
en la intoxicacin crnica se fija fundamentalmente en la mdula sea y
faneras.
el benceno en la intoxicacin aguda se fija preferentemente en el SNC
(origina una depresin), en cambio en la intoxicacin crnica se fija
fundamentalmente a nivel de la mdula sea, produciendo aplasia medular.
36
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
E. OTROS TEJIDOS
37
C. Distribucin
MECANISMOS DE DEFENSA
a) La barrera placentaria que protege al feto
La barrera placentaria se compone por estructuras
que separan la sangre materna de la fetal, variando su
composicin a lo largo del curso del embarazo.
A lo largo del primer trimestre, consiste en una capa de sincitiotrofoblasto, una capa
remanente de citotrofoblasto (clulas de Langhans), el mesnquima que separa una
vellosidad de la otra donde puede ser posible hallar clulas con propiedades parecidas a
la de los macrfagos, las clulas ovoides de Hofbauer, y las paredes de los capilares
fetales.
A partir del cuarto mes, el citotrofoblasto desaparece de la pared de la vellosidad, lo
que hace que el grosor de la pared se vea disminuido y el rea superficial aumente a
unos 12m para el final del embarazo.
Ya para el siguiente mes, son lo vasos sanguneos quienes aumentan sus
diversificaciones llegando a acercarse ms aun a la superficie de la vellosidad.
A lo largo del sexto mes de embarazo, los ncelos del sincitiotrofoblasto se agrupan en
nodos proliferativos, siendo las zonas ms perifricas del sincitiotrofoblasto anucleadas
y adyacentes a los capilares, constituyendo una zona de intercambio entre ambas
estructuras.
C. Distribucin
MECANISMOS DE DEFENSA
Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero
tambin pueden ser excluidos de otros.
Los mecanismos de defensa en esta fase, que logran
proteger a rganos ms susceptibles e importantes del
cuerpo, estn dados por la acumulacin en rganos
especializados y por la existencia de membranas o
barreras de exclusin que impiden la entrada del
txico.
a) La barrera hemato-enceflica
b) La barrera placentaria
c) La barrera testicular
c)
38
C. Distribucin
MECANISMOS DE DEFENSA
a) La barrera hematoenceflica o barrera cerebro-sangre
o BBB (Blood-Brain Barrier), protege al Sistema Nervioso
Central (SNC) de la exposicin a muchas sustancias
qumicas. La barrera del SNC tiene tres mecanismos de
exclusin:
Las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC
estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos
entre las clulas. Esto impide la difusin pasiva de
sustancias polares de bajo peso molecular.
Los capilares del SNC estn rodeados de clulas
gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional
que cruzar.
La concentracin de protenas en el lquido intersticial
del SNC es la ms baja de todo el organismo, haciendo
que los lpidos no cuenten con transportadores
intercelulares.
La proteccin que proporciona la barrera vara, de una
regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el
suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.
C. Distribucin
MECANISMOS DE DEFENSA
B) La barrera hemato testicular
39
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
E. OTROS TEJIDOS
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
40
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
Fuerzas intermoleculares entre xenobiticos y clulas
41
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
En la unin influye:
La naturaleza qumica del sitio de unin
El ambiente de la protena
La estructura tridimensional del sitio de unin
La localizacin general en el conjunto global de la protena
Cooperatividad y efectos alostricos
Mtodos de estudio:
Grado de especificidad
Nmero de molculas de ligando unido a protenas
Nmero de sitios de unin en la protena
Para evaluar la curva de unin:
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
Unin de algunos ligandos a protenas y lipoprotenas
42
C. Distribucin
Receptores celulares
Molcula que se une a un ligando para
iniciar un cambio en la funcin celular.
Pueden estar en la membrana plasmtica:
Sitio de unin al ligando por fuera (receptor
de acetilcolina, insulina)
Hacia el interior de la clula (receptores de
hormonas esteroideas).
C. Distribucin
Receptores celulares
Unin de hormonas a su receptor
43
C. Distribucin
Disruptores endocrinos
Biotransformacion
44
D. Biotransformacin
Conjunto de reacciones enzimticas en rutas bioqumicas para mantener la
funcionalidad de las clulas con ciertas caractersticas estructurales y
funcionales.
Sustrato
Enzima Producto o metabolito
Cofactor
D. Biotransformacin
Biotransformacin:
Todas las transformaciones biolgicas de un xenobitico en un medio concreto
La capacidad biotransformadora depende de los organismos
Se relaciona al grado de exposicin a xenobiticos.
Biodegradacin:
Reaccin bioqumica sobre un xenobitico por enzimas de un organismo.
Biodegradacin son las transformaciones metablicas de un xenobitico a su
paso por el organismo.
Induccin enzimtica:
Estimulacin de la sntesis de enzimas para la biotransformacin de xenobiticos
por la presencia de stos.
Es proceso reversible y adaptativo a la exposicin.
Este proceso acelera la biotransformacin y biotransformacin de otros
compuestos.
45
D. Biotransformacin
BIOACUMULACIN
D. Bioacumulcin
BIOACUMULACIN
46
D. Biotransformacin
BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
D. Biotransformacin
BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
Desactivacin/detoxicacin y bioactivacin/activacin
47
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
A. Formacin de electrfilos, de radicales libres, de nuclefilos o de
reactivos redox
Aumentan la polaridad de los xenobiticos
La introduccin de grupos polares en una molcula promueve su
procesamiento a vas de detoxificacin
Si un xenobitico reacciona con una proteina, el DNA o cualquier metabolito,
la clula puede verse afectada por l.
El xenobitico podra causar un efecto txico.
Enzima
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
Otras reacciones de bioactivacion:
48
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
Otras reacciones de bioactivacion:
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
ADME (Absorcin Distribucin - Metabolismo Excrecin): tiempo que
permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido
expuesto a una dosis determinada del mismo.
Toxicocintica: Velocidad de cambio de concentracin de las sustancias
txicas dentro del organismo.
49
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en funcin
de la exposicin
El cuerpo es un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer
orden donde se llega al equilibrio en la interfase sangre-tejido.
El cambio de concentracin en plasma refleja cambio de concentracin en tejidos.
Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un
momento dado, es proporcional a su concentracin.
La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por las rutas de excrecin y
su desaparicin por biotransformacin
La cintica de contaminate pude darse por:
Cintica de orden cero
Cintica de primer orden
Cintica de segundo orden
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
La cintica de primer orden: La reaccin depende de la concentracin de un solo
reactante, que se descompone en uno o mas productos. La velocidad de la reaccin
es directamente proporcional a la concentracin de la droga.
dC/dt = - kelC
50
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
La cintica de orden cero: Los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo
una cintica de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su
eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente y la velocidad de conversin
de los reactivos es independiente de la concentracin de las sustancias reaccionantes,
es constante:
(dC/dt = K0
(dC/dt es la velocidad de la reaccin)
Dnde:K0 es la constante de velocidad de orden cero, C y t tienen el mismo significado
que en la ecuacin anterior.
El alcohol etlico sigue una cintica de orden cero: la velocidad de eliminacin es
independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo.
La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de una ruta
metablica.
Si la concentracin de un compuesto es muy alta, las enzimas se saturan y su
eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones
no saturantes presente una cintica de primer orden.
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
La cintica de segundo orden : La velocidad de formacin del producto depende de
la concentracin de dos sustratos
dC/dt = k [A]2
51
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
Si se aplican dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de
estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son
iguales.
Los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzar el estado
estacionario.
Clculo de la concentracin en estado estacionario:
C* = FD/tTs
Donde:
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
La vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la
concentracin del txico.
Un compuesto puede tener una vida media de 24 horas. Su concentracin en un momento dado
es 40 mg/L. En un da su concentracin bajar a 20 mg/L, pero volver a bajar otros 20 mg/L le
tomar de ms de 6 das.
52
D. Biotransformacin
Reacciones de Biotransformacion
Biotransformacion: conversiones
enzimticas de sustancias xenobiticas .
R.B.
Se denominan Reacciones de Fase II
Biotransformacin de Fase I y II
Excrecin
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase I y II.
En las reacciones de FASE I, hay conversin de compuestos lipoflicos (no
polares) en compuestos ms polares y ms solubles en agua, mediante
las reacciones de Fase I: oxidaciones, reducciones e hidrlisis.
53
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase I
Reacciones de Biotransformacion fase I Ejemplo
Oxidacin Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa Monoxigenasa
RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP+ + H2O
Alcohol deshidrogenasa Oxigenasa
Aldehido deshidrogenasa
Xantina oxidasa
NADPH + O2 + H+ NADP+ + H2O2
Peroxidasa
RH + LOOH ROH + LOH
Reduccin Citocromo P-450
Hidrlisis Esterasas
Hidratacin Epxido hidratasa
Isomerizacin Isomerasas
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase II.
Las reacciones de FASE II son reacciones de
conjugacin de los xenobiticos, o sus metabolitos, con
molculas endgenas polares; Se da con reacciones de:
glucuronidacin, sulfonacin o sulfatacin y conjugacin
con glutatin (GSH) con formacin de cido
mercaptrico
Enzima Sustrato endgeno
UDP-glucuroniltransferasa UDP-glucurnico
UDP-glucosiltransferasa UDP-glucosa
Sulfotransferasa 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfato
Acetiltransferasa Acetil-coenzima A
Metiltransferasa S-adenosilmetionina (SAME)
Glutation S-transferasa Glutation
54
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase II.
Conjugacin con glucornico
(Glucoronidacin)
Mediada por la enzima UDP
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase II.
Conjugacin con glutatin
55
D. Biotransformacin
D. Biotransformacin
56
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
HbO2 + CO COHb + O2
57
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
Inhibicin de enzimas
Plaguicidas organofosforados:
La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina, siendo sta mediadora de la
seal nerviosa.
La inhibicin de esta enzima produce acumulacin de acetilcolina:
manifestaciones clnicas de la intoxicacin.
58
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
Plomo: Inhibe a las enzimas necesarias para la sntesis del grupo hemo.
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
59
D. Biotransformacin
D. Biotransformacin
Factores que modifica la toxicidad
Influencia del medio
Localizacin geogrfica.
Tasa de mortalidad por cncer mamario es varias veces mayor en los EEUU que en Japn
Carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente en Japn que en EEUU.
Diferencias en la dieta
En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y es cancergeno.
Ocupacin.
Siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto entre los
limpiadores de chimeneas
Propiedades cancergenas del alquitrn de hulla e hidrocarburos aromticos policclicos(benzo
alfa pireno) como los responsables de este efecto.
60
D. Biotransformacin
Factores que modifica la toxicidad
Interacciones qumicas
Efectos combinados: aditivos, sinrgicos, potenciantes o antagnicos.
Aditiva: La suma de las dos respuestas individuales; por ejemplo, dos insecticidas
organofosforados
producen una inhibicin aditiva de la colinesterasa.
Sinrgica: Cuando es mayor que la esperada por la adicin de las respuestas
individuales. P.E. el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos, producen
una lesin mucho mayor cuando son administrados juntos
Potenciante: Cuando una sustancia no es txica en un rgano blanco, pero si se
agrega junto a otra hace que sta se vuelva mucho ms txica. P.E. isopropanol no
es txico para el hgado pero si se administra con tetracloruro de carbono, aumenta
la actividad hepatotxica de este ltimo compuesto.
Antagnica: Cuando dos sustancias administradas simultneamente se interfieren
entre si en sus acciones o una interfiere con la accin de la otra.
Antagonismo funcional: P.e., norepinefrina (vasodepresor) para bajar la alta presin producida por intoxicaciones con barbitricos.
Antagonismo qumico, o inactivacin, P.E. quelacin del dimercaptol con iones metlicos.
Antagonismo disposicional alteracin de absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un compuesto para disminuir su
concentracin o duracin en el sitio blanco. P.E. la absorcin de un txico con carbn.
Antagonismo por recepcin : P.e. naloxona para tratar la depresin respiratoria causada por morfina y narcticos similares. Otro:
bloqueo del receptor de la colinesterasa con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
D. Biotransformacin
HERENCIA Y CANCER
61
D. Biotransformacin
veces mayor que la poblacin original).
FISIOLOGIA Multigeneracional.
Estado hormonal Requiere una alta concentracin del agente qumico.
Obesidad Debe eliminar a los individuos susceptibles para
Estado de salud seleccionar.
Dieta y estado nutricional Requiere de meses a aos (varias generaciones) para
Edad revertir.
Constitucin gentica de una poblacin. Es comn en insectos, microbios y plantas.
Implica seleccin de genes. Es comparativa y relativamente rara en vertebrados.
Posee un nivel de adaptacin generalmente alto (100-1000
D. Biotransformacin
Mecanismos Generales De Resistencia A Drogas Y Contaminantes
62
Eliminacin
E. Eliminacin
Los agentes txicos son
eliminados del
organismo por
diferentes v vas, sin
embargo el ri es el
rgano ms importante
de este proceso. En el
caso de los compuestos
gaseosos o voltiles los
ms importantes son los
pulmones.
63
E. Eliminacin
EXCRECION RENAL
E. Eliminacin
A. Filtracin glomerular:
Filtrado pasivo del plasma.
Selecciona nicamente por el tamao
y los solutos de peso molecular
inferior a 5000 Da atravesarn los
poros.
Si hay molculas pequeas unidas o
absorbidas inespecficamente a otras
molculas ms grandes que no son
capaces de pasar a travs de los
poros glomerulares tampoco pasarn.
Se produce un ultrafiltrado de plasma
sanguneo conteniendo sustancias
txicas y derivados.
64
E. Eliminacin
B. Reabsorcin tubular:
La mayor parte del filtrado se recupera.
Se reabsorbe glucosa, aminocidos, minerales,
protenas y cidos orgnicos
Sustancias txicas parecidas compiten por la
reabsorcin.
Estos compuestos se acumulan en el
organismo y adems parte de su toxicidad
puede deberse que provocan prdida de
metabolitos correspondientes en la orina.
El agua y los iones cloro son reabsorbidos en
forma pasiva
La reabsorcin de xenobiticos es
principalmente pasiva.
Los compuestos lipoflicos se reabsorben en
mayor proporcin que los xenobiticos polares
o desechos endgenos.
La excrecin renal de xenobiticos lipoflicos es
menor..
E. Eliminacin
C. Secrecin tubular
Ocurre en el tbulo distal.
Hay transporte solutos desde el fluido
peritubular al lumen del tbulo.
Puede ser activa y pasiva.
Un mecanismo activo acta para la
secrecin de cidos orgnicos, (cido
glucurnico y conjugados de sulfato)
Un segundo mecanismo activo segrega
bases orgnicas fuertes.
La variacin de pH influye en la difusin de
compuestos ionizables a travs de las
membranas
La secrecin de bases dbiles y dos cidos
dbiles ocurre por un mecanismo pasivo.
65
E. Eliminacin
C. Secrecin tubular
Ocurre en el tbulo distal.
Hay transporte solutos desde el fluido peritubular
al lumen del tbulo.
Puede ser activa y pasiva.
Un mecanismo activo acta para la secrecin de
cidos orgnicos, (cido glucurnico y conjugados
de sulfato)
Un segundo mecanismo activo segrega bases
orgnicas fuertes.
La variacin de pH influye en la difusin de
compuestos ionizables a travs de las
membranas
La secrecin de bases dbiles y dos cidos
dbiles ocurre por un mecanismo pasivo.
E. Eliminacin
EXCRECION RENAL
66
E. Eliminacin
Aclaramiento renal
67