CASO CLNICO

ENFERMEDAD DE LEIGH
Lactante varn de 4 meses, hijo nico de padres sanos y no consanguneos,
remitido por llanto/succin dbil y escasa ganancia ponderal de 1 mes de
evolucin. El embarazo, parto y perodo neonatal cursaron sin incidencias
patolgicas. Una hermana de la madre, diagnosticada de parlisis cerebral,
falleci a los 21 aos por estatus epilptico, y una prima hermana de la madre
padece un transtorno motor aparentemente no progresivo diagnosticado de
parlisis cerebral distnica. En el examen se aprecia retraso ponderal, leve
hipotona generalizada con reflejos osteotendinosos presentes, sostn ceflico
incompleto con respuesta a la traccin retrasada, fijacin ocular por breves
instantes pero sin seguimiento y succin/deglucin lenta y dbil. La analtica
rutinaria bsica era normal a excepcin de una leve elevacin de las
transaminasas. El nivel basal de lactato en sangre era 1,5 mM/L (rango normal
0,67-1,80), y en LCR 2,60 mM/L (rango normal < 2,30 mM/L). Dos semanas tras el
ingreso y coincidiendo con infeccin respiratoria de vas altas present de forma
brusca insuficiencia respiratoria aguda no obstructiva (bradipnea), que precis
intubacin endotraqueal y ventilacin mecnica. En las horas siguientes sufri
episodios distnicos breves que afectaban al cuello y miembros y crisis clnicas
de hemicuerpo derecho que cedieron con fenitona. Los anlisis en sangre
realizados en las muestras obtenidas durante esta fase de agudizacin revelaron:
lactato 3,54 mM, piruvato 0,13 mM (rango 0,05-0,19 mM), Beta-OH-butirato 0,66
mM (rango < 0,15), acetoacetato 0,09 (rango < 0,06), con amonio y aminocidos
dentro de la normalidad. La TAC craneal realizada a las 12 horas del inicio del
trastorno ventilatorio y un estudio IRM cerebral efectuado 1 semana despus
mostraron imgenes compatibles con necrosis subcortical y sugestivas de la
enfermedad de Leigh. Extubado a las 48 horas, se apreci una ausencia total de
fijacin visual, de respuesta a estmulos tactiles o sonoros, y de succin, pero con
mejora progresiva en los das siguientes, pudiendo reiniciarse alimentacin oral.
En este momento presentaba frecuentes episodios distnicos y crisis oculgiras
de breve duracin as como fases de hiperpnea o bradipnea de 30-60 seg. que
cedan espontneamente. Remitido a su domicilio con monitor de apnea, se
deterior durante los 2 meses siguientes, con prdida de la succin-deglucin,
crisis epilpticas y distnicas cada vez ms numerosas e intratables y arritmias
respiratorias en aumento. A los 6 meses de vida ingres por estatus epilptico.
Permaneci intubado durante 10 das, falleciendo por bronconeumona y shock
sptico. Una determinacin sangunea durante esta ltima fase de la enfermedad
mostr los siguientes resultados: lactato 7,27 mM, piruvato 0,23 mM, beta-OH-
butirato 0,30 mM y acetoacetato 0,03 mM.

Hallazgos neuropatolgicos
El examen anatomopatolgico cerebral revel una encefalopata necrotizante
bilateral y simtrica que afectaba principalmente a los ganglios basales (caudado y
putamen), substancia gris periacueductal, substacia negra y zonas dorsales de la
protuberancia y bulbo. La histopatologa se caracterizaba por zonas de
espongiosis (degeneracin vacuolar) y microquistes alternando con zonas de
necrosis franca y gliosis reactiva. Estudios bioqumicos El estudio de la cadena
respiratoria en msculo cudriceps (biopsia efectuada a los 21 das del primer
ingreso) mostr actividades normales para NADH-deshidrogenasa, succinato-
deshidrogenasa, succiato-citocromo C reductasa y citocromo C oxidasa, mientras
que haba un dficit total de la actividad NADHcitocromo C reductasa (8,9
Uds/citrato-sintasa, inferior al 50% del valor inferior del rango), que era indicativo
de dficit del complejo I. Diversas actividades enzimticas estudiadas en
fibroblastos cutneos (piruvato deshidrogenasa, piruvato-carboxilasa y ciclo de
Krebs) fueron normales. El ADNmt no presentaba la mutacin T > G 8993 descrita
en algunos casos de enfermedad de Leigh. No fue posible estudiar otras
mutaciones del ADNmt.

Discusin
La enfermedad de Leigh o encefalomielopata necrotizante subaguda define a una
constelacin de hallazgos anatomopatolgicos relativamente constantes
asociados a manifestaciones clnicas variables, y, por lo que se conoce en un
nmero significativo de casos, debidos a diversos trastornos bioqumicos que
afectan al metabolismo energtico. Presentado es un exponente tpico de la forma
infantil precoz, la ms frecuente, caracterizada por una encefalopata rpidamente
progresiva y letal. Son tpicas las alteraciones centrales del ritmo respiratorio
(hiper/hipoventilacin, apneas), los fenmenos distnicos y ciertas alteraciones de
la motilidad ocular. La alteracin neuropatolgica, en forma de marcada
espongiosis del neuropilo con preservacin relativa de las neuronas, afecta de
forma bilateral y simtrica al tegmento protuberancial y mesenceflico, la sustancia
gris periacueductal, la sustancia negra y otras estructuras troncoenceflicas.
Tambin hay afectacin de los ganglios basales, pero en stos hay un gran
componente necrtico pudiendo haber cavitacin secundaria. En muchos de los
casos descritos en la literatura no fue posible investigar la etiologa. Sin embargo,
y cada vez con ms frecuencia, se detectan trastornos que afectan al metabolismo
energtico. Si bien las deficiencias de piruvato carboxilasa y piruvato
deshidrogenasa fueron los primeros defectos metablicos descritos, el trastorno
que parece encontrarse con mayor frecuencia el la deficiencia del complejo IV
(citocromo-oxidasa) de la cadena respiratoria. Con menos frecuencia se han
descrito deficiencias de otros complejos de la cadena respiraloria, como sucedi
en nuestro caso. Recientemente, y cada vez con ms frecuencia debido a los
avances en gentica molecular, se han ido comunicando mutaciones del ADNmt
en nios con sndrome. de Leigh secundario a dficit de la cadena respiratoria, de
las cules parecen ser las ms frecuentes las que afectan a la posicin 8993 del
genoma mitocondrial. Indudablemente, a medida que se avance en el
conocimiento de la bioqumica del metabolismo oxidativo mitocondrial y en el de la
gentica molecular se identificar la etiologa en un mayor porcentaje de casos. La
herencia en la mayora de las ocasiones es autosmica recesiva, como
corresponde a la mayora de los trastornos bioqumicos descritos. Sin embargo, en
otros casos el patrn es compatible con herencia materna (p. ej. mutaciones del
ADN mitocondrial). El diagnstico se basa fundamentalmente en el cuadro clnico
compatible y en los hallazgos de neuroimagen, que estn siempre presentes, y
que son un correlato de la neuropatologa. Consisten de forma tpica en zonas
hipodensas (TAC) que pueden afectar en grado variable y de forma bilateral a
ganglios basales, y tegumento mesenceflico principalmente. En la IRM se
aprecian las mismas zonas de afectacin con hiperseal marcada en secuencias
potenciadas en T2. En plasma se puede detectar hiperlactacidemia (en ocasiones
con elevacin del piruvato segn el dficit bioqumico causal), que puede oscilar
de un momento a otro de la enfermedad como sucedi en nuestro paciente. Sin
embargo, no es infrecuente, especialmente en los casos idiopticos o en
trastornos de la cadena respiratoria, que el lactato en sangre sea normal. En estos
casos el lactato en LCR puede estar claramente elevado, por lo que siempre es
aconsejable determinar el lactato intratecal. Los estudios bioqumicos (cadena
respiratoria) e inmunohistoqumicos (citocromo-oxidasa) en msculo estriado y de
piruvato deshidrogenasa, piruvato-carboxilasa y cadena respiratoria en
fibroblastos cutneos sern el ltimo eslabn que permita identificar un posible
error innato metablico. La trascendencia de esta identificacin tiene una doble
vertiente. Por un lado podr guiar la instauracin alguna medida teraputica (p. ej.
suplementos de coenzimas) si bien con pocas probabilidades de afectar de forma
significativa el curso de la enfermedad. Por otro lado permitir, en caso de futuros
embarazos, la posibilidad de deteccin intratero del trastorno y el consejo
gentico.
 CASO CLINICO
SNDROME MELAS
Paciente masculino de 29 aos de edad ingresa al servicio de emergencias del
Hospital Central de Mendoza-Argentina en septiembre de 2014 presentando
cefalea, convulsiones, y alteracin del estado de conciencia. Presenta
antecedentes de convulsiones de larga data y antecedentes heredofamiliares de
importancia; con madre y hermana fallecida antes de los cuarenta aos, segn
reportes ambas presentaron cuadros convulsivos con alteraciones motoras y
mentales antes de su muerte. En el servicio de emergencias se le solicit una TC
de cerebro que evidenci a nivel de los ncleos de la base imgenes de densidad
clcica, a nivel de la cabeza del ncleo caudado, ncleo lenticular y del tlamo
ptico en forma bilateral y sim- trica.
Los exmenes de laboratorio se encontraban dentro de los parmetros normales.
Debido al cuadro convulsivo, los antecedentes familiares y las calcificaciones a
nivel de los ncleos de la base, se sospech el diagnstico de Sndrome de Fahr,
que es una rara patologa con las caractersticas clnicas e imagenolgicas
mencionadas. En noviembre del mismo ao el paciente ingres nuevamente al
servicio de emergencias presentando un cuadro de crisis convulsiva, alteracin del
estado de conciencia, lenguaje incoherente, familiares refieren la disminucin del
peso corporal y de la ingesta de lquidos. Al examen neurolgico el paciente se
encontr vigil, pupilas isocricas fotorreactivas; sin signos de foco motor ni
meningismo, present trastornos conductuales y excitacin psicomotriz,
incapacidad de responder a rdenes simples, los signos vitales se encontraron
dentro de los parmetros normales. Por las caractersticas mencionadas se decide
su internacin.

Se solicit exmenes de laboratorio y una nueva TC: el resultado laboratorial

ms relevante fue el cido lctico elevado en sangre venosa 5 mmol/L (Valor
normal 0,5 a 2,2 mmol/L), leucocitos de 14 200mm3 (Valor normal 5 000 a 10
000mm3 ), tanto la glucemia, calcio, potasio, y sodio se encontraron dentro los
valores normales. La nueva tomografa detecta hipodensidad cortico-subcortical a
nivel temporo-parieto-occipital del lado izquierdo y en menor medida a nivel
temporo-parietal del lado derecho. Con la sospecha de un ictus agudo se le realiz
una RM en la que se evidenci: Lesiones cortico-subcorticales a nivel temporo-
parieto-occipital del lado izquierdo y temporo-parietal del lado derecho, con seal
hipointensa en T1 e hiperintensa en T2, FLAIR y difusin, con edema de las
circunvoluciones, y compresin de los dos surcos corticales. La lesin del lado
izquierdo present en nuestro paciente un ligero efecto de masa sobre el sistema
ventricular homolateral produciendo colapso parcial del asta occipital del ventrculo
lateral. Dichas imgenes son compatibles con lesiones pseudoictales corticales,
tambin se evidenciaron las calcificaciones en los ganglios de la base ya descritas
en la TC. Ante los antecedentes heredofamiliares, la evolucin neurolgica, la
edad del paciente, la presencia de acidosis lctica, las calcificaciones de los
ganglios de la base, y el accidente cerebrovascular evidenciado por la RM, se
confirma un sndrome de MELAS. Lamentablemente no existe un tratamiento
definitivo ni cura para este sndrome, y una vez iniciada la lesin cerebrovascular,
el cuadro sigue un curso rpido y de mal pronstico, por lo que el paciente
permanece internado con medidas higinico dietticas permanentes brindndole
de ese modo una mejor calidad de vida.

Discusin
El pronstico del sndrome MELAS es malo, y progresa con mltiples dficits
neurolgicos y finalmente la muerte, puede ser de origen espordico o familiar;
que en dicho caso es de transmisin materna. La presentacin clnica del
sndrome de MELAS es muy variable, y se asocia a accidentes cerebrovasculares
antes de los 40 aos, aunque se han reportados casos de pacientes con edad
avanzada. Los niveles elevados de cido lctico pueden encontrarse dentro de los
valores normales o levemente aumentados hasta las fases avanzadas, dificultando
de este modo un diagnstico precoz. Acorde a la clnica de nuestro paciente, los
antecedentes familiares de una madre y hermana fallecidas habiendo presentado
cuadros convulsivos, nos orientaron a una patologa de origen gentico, las
primeras imgenes ya descritas mostraron calcificaciones en los ganglios basales,
pero no as lesiones infartadas, los laboratorios iniciales no mostraron alteraciones
en el cido lctico, por lo que no tenamos un diagnstico preciso. En cuanto a los
estudios imagenolgicos los hallazgos en la TC son inespecficos, en los cuales se
pueden evidenciar zonas infartadas de localizacin parieto-occipital afectando a
los ncleos de la base que pueden presentar calcificaciones o infartos. En la RM
las imgenes no son patognomnicas, pero cumplen un patrn caracterstico de
este sndrome, sobre todo por la presencia de infartos corticales temporo-
occipitales sin respetar los territorios vasculares y la calcificacin bilateral y
simtrica de los ganglios basales, junto con la hiperintensidad en secuencias
ponderadas en T1, T2 y FLAIR en forma simtrica de ambos pulvinares , aunque
se han reportado casos en los que la RM se encuentra normal6 . En relacin a
nuestro paciente fue en la crisis convulsiva, la excitacin psicomotriz y los
trastornos de conciencia, cuando la ltima TC evidenci zonas infartadas a nivel
temporo-parieto-occipital del lado izquierdo y en menor medida a nivel temporo-
parietal del lado derecho, la RM demostr tambin hiperintensidad en T2, y FLAIR.
Actualmente no existe un tratamiento curativo especfico para este sndrome, ya
que se han utilizado diversos tratamientos y drogas con la esperanza de detener el
progreso y deterioro de los pacientes, junto con terapias para lograr un incremento
en la produccin de ATP como Coenzima Q10, corticoesteroides, cido flico,
tiamina, vitamina C, etc., con poco xito. Podemos concluir que el sndrome de
MELAS debe ser considerado como diagnstico diferencial en los pacientes
jvenes que presentaron infartos cerebrales con predominio en la zona cortical y
localizacin temporo-parieto-occipital que no se adapten a un solo territorio
vascular, y que para conseguir un diagnstico de certeza es necesario un enfoque
multidisciplinario, siendo las imgenes una herramienta fundamental,
acompaadas de los controles y la evolucin del paciente.
 CASO CLNICO
ENFERMEDAD DE GAUCHER
Nia de 12 aos y 6 meses de edad, que ingresa para estudio de dolor e
impotencia funcional de la extremidad inferior izquierda y pancitopenia moderada.
Antecedentes familiares: padre con dficit del factor V de la coagulacin. Hermano
de 16 aos con retraso psicomotor y crisis epilpticas.

Antecedentes personales: historia desde los 9 aos de dolores seos en

extremidades inferiores que limitan su actividad fsica. Anemia microctica no
controlada y retraso pondoestatural.

Exploracin fsica: palidez de piel y de mucosas. Peso 28,5 kg y talla 135,5.

ORL: normal. Trax: auscultacin normal. Tonos cardacos normales. Abdomen
blando y depresible. Esplenomegalia (7 cm), indolora que rebasa la lnea media
abdominal. Exploracin coxofemoral izquierda con limitacin en la abduccin,
adduccin y flexin. Exploracin renal normal.

Exploraciones complementarias: hemograma: Htes. 4,1X1012/L, Hb 106 g/L,

Hto 0,30 L/L, VCM 74fL, HCM 25,4 pg, reticulocitos corregidos 0.9%, leucocitos
4,7X109/L (72 S, 22 L, 1 E, 5 M), plaquetas 90X109/L. P. Coagulacin: AP 67%,
TTPA 44, Factor V 53%. Bioqumica plasmtica: fosfatasa cida total 31U/L,
colesterol 2.82 mmol/l, triglicridos 1.3 mmol/l., Urea y creatinina normal.
Metabolismo hierro y electroforesis de hemoglobinas: sin alteraciones
significativas. Rx de trax: normal. ECG: Normal. Ecografa abdominal:
esplenomegalia de ecoestructura homognea que rebasa la lnea media. Resto
dentro de la normalidad. TC abdominal: esplenomegalia homognea sin otras
alteraciones. Rx extremidades inferiores : necrosis isqumica en la epfisis de
fmur derecho, sobretabulacin y ensanchamiento metafisario de ambos fmures
junto a patrn osteoescleroso, adelgazamiento cortical de las tibias y patrn mixto
ltico y esclertico en burbujas de jabn en ambas rodillas . Aspirado de mdula
sea: abundantes macrfagos con citoplasma de aspecto apergaminado
sugestivos de Cs de Gaucher. Estudio de actividad enzimtica: 26,7 mmoles/h/mg
prot. (control 353).
Estudio gentico (anlisis de las mutaciones en el gen GBA): presenta
mutaciones N370 S/ L 444 P (heterocigoto compuesto). Con estos resultados
clnicos, analticos y radiolgicos, la enferma se diagnostic de enfermedad de
Gaucher tipo I con afectacin sea.

Se realiz un estudio gentico de los padres y del hermano, con el siguiente

resultado: Madre N370s/+, Padre L444P/+ y Hermano N370S/L44P . Por lo que el
hermano tambin es un heterocigoto compuesto con enfermedad de Gaucher tipo
I y los padres son portadores sanos con las mutaciones indicadas.
Evolucin: tras el diagnstico de enfermedad de Gaucher tipo I, y dadas las
manifestaciones clnicas y analticas se decidi iniciar tratamiento substitutivo con
aglucerasa a dosis de 60 U/kg cada 15 das. Adems de tratamiento ortopdico
sobre el fmur derecho. Tras 18 meses de tratamiento se ha objetivado una
notable mejora clnica y analtica con la prctica desaparicin de la
esplenomegalia y de la pancitopenia con un hemograma dentro de la normalidad,
as como recuperacin pondoestatural. Sin embargo, en las lesiones seas no han
mejorado proporcionalmente al resto de alteraciones. Durante el tiempo que la
enferma ha recibido el tratamiento con la aglucerasa no se ha observado ningn
efecto secundario.

Discusin
La enfermedad de Gaucher es una patologa de baja incidencia con mayor
prevalencia en determinadas etnias, como los judos de origen ashkenazi. Su
herencia es autosmica recesiva con mutaciones de los dos alelos del gen GCR
(localizado en la regin 21 del brazo corto del cromosoma 1).

Se han detectado ms de 50 mutaciones, entre las ms frecuentes destacan:

1226G (70% casos de los judos ashkenazis), 1448C (asociada a las formas ms
severas) y las mutaciones L444P y N370S que son las ms frecuentes entre la
poblacin de origen no judo y espaola respectivamente. Se han diferenciado tres
variantes clnicas relacionndose el fenotipo con el genotipo. El tipo I o del adulto
crnica (variante no neuroptica) es la forma ms frecuente, el tipo II o infantil
aguda (variante neuroptica) es la ms infrecuente y de peor pronstico y el tipo III
o juvenil subaguda neurolgica de mayor prevalencia en la regin sueca de
Norrbottiniam. La infiltracin por clulas de Gaucher en diferentes rganos y
tejidos explica en parte la hetereogeneidad de sntomas que puede dar esta
patologa. En este caso familiar, se trata de padres portadores de las mutaciones
N370S (madre) y L444P (padre) con dos hijos afectos de enfermedad de Gaucher
tipo I (N370/L444P). Las manifestaciones clnicas eran ms acusadas en la nia,
con esplenomegalia, infiltracin de mdula sea (pancitopenia moderada
secundaria) y alteraciones seas severas. Mientras que el hijo tan slo presentaba
una moderada esplenomegalia con escasa repercusin analtica.

Tratamiento
Respecto al tratamiento, tradicionalmente ha sido sintomtico y de soporte. En
casos ms severos se ha realizado esplenectoma, y de forma excepcional dado
su elevado riesgo, se ha realizado un transplante alognico de mdula sea. En
base a los resultados obtenidos en diferentes trabajos en la ltima dcada, con el
reemplazamiento enzimtico, tanto la aglucerasa, obtenida de placenta, como de
la imiglucerasa recombinante, se ha aportado una perspectiva diferente para
algunos de estos enfermos. Demostrndose una clara mejora clnica y analtica.
La indicacin del uso del reemplazamiento enzimtico viene dada por el tipo
clnico (tipo I) y la severidad de los sntomas. En este caso se cumplan los
criterios para su administracin, mientras que el hermano de la enferma pese a
tener un tipo I no tiene afectacin sistmica relevante y est asintomtico, por lo
que no es candidato a reemplazamiento enzimtico en la actualidad. Las dosis de
la enzima vienen determinadas por el peso del paciente y la severidad de las
manifestaciones clnicas. Una de las pautas ms utilizadas es 60 UI/kg/15 das,
dosis utilizada en este caso. Despus de 18 meses de tratamiento se ha
objetivado una recuperacin, tanto clnica, como analtica, y en es tos momentos
la paciente est asintomtica a excepcin de un dficit funcional de la extremidad
inferior izquierda debido a la falta de respuesta de las lesiones seas. La falta de
respuesta de las lesiones seas se ha demostrado en diversos trabajos, incluso
utilizando diversos regmenes teraputicos sin encontrar una justificacin clara.
Respecto a la duracin del tratamiento, una vez han mejorado los sntomas, la
dosis puede reducirse peridicamente un 50% en intervalos de 6 meses, segn la
evolucin del enfermo. Existen diversos trabajos que proponen distintas pautas
reductoras respecto a la dosis e intervalos de tiempo entre las mismas con
resultados similares, aunque no existe un consenso establecido. El principal
objetivo de estos estudios es definir la dosis ms baja que sea efectiva en el
control de la enfermedad.
La enfermedad de Gaucher es debida al dficit de la enzima lisosomial
glucocerebrosidasa (GCR), como consecuencia se produce el depsito del lpido
gucocerebrosidase (GL1) en las clulas del sistema reticuloendotelial. Su
presentacin clnica es muy heterognea e inespecfica por lo que su diagnstico
puede ser dificultoso. Actualmente el mtodo diagnstico se basa en la
determinacin de la actividad enzimtica y en muchas ocasiones se sospecha por
la identificacin de clulas de Gaucher en la mdula sea.