Limfoproliferarile cronice

Limfoproliferarile cronice maligne reprezinta proliferari clonale* ale limfocitelor, mature sau
imature, aflate in diferite stadii de diferentiere;
De-a lungul timpului au existat mai multe clasificari ale limfoamelor: Rappaport
( morfologica), Kiel ( dupa aspectul microscopic si imuno), Working Formulation ( dupa
marime, dispunere, grad de agresivitate), REAL ( adauga criteriul genetic la Working
Formulation, astfel incat tratamentul sa devina tintit), WHO ( a subimpartit clasificarea REAL,
pastrand aceeasi structura).
Pentru clasificarea limfoproliferarilor cronice trebuie precizata foarte clar linia, si de cele mai
multe ori proba bioptica pe care se pune diagnosticul e un ganglion. Din acest ganglion se pot
realiza:
- histologie clasica prin analiza la microscop si diagnostic morfologic ;
- amprenta pe lama si colorare, pentru extemporaneu ( nu pune diagnosticul, ci
suspiciunea );
- imunofenotipare prin imunohistochimie ( monoparametrica, doar ac monoclonal) sau
flow-citometrie ( multiparametrica);
- examen citogenetic;
- examen molecular pentru identificarea genelor de fuziune;
- culturi ( pentru confirmarea/infirmarea infectiei);
Epidemiologie: afectiuni mai frecvente la barbati, adulti, a caror incidenta creste cu varsta si
la care varsta medie de diagnosticare e 45-55 ani.
Factori predispozanti: imunodeficienta, infectiile cronice ( din cauza stimularii cronice
antigenice a sistemului imun), sexul masculin, varsta, istoricul familial de limfom, istoricul
personal de cancer sau expunerea la medicamente ( imunosupresive, antiepileptice, MTX);
factori ocupationali ( expunere ierbicide, pesticide, solventi, adezivi); alti factori ( colorantii
de par, factori nutritionali, transfuziile).
Factorii infectiosi demonstrati a fi asociati cu sindroamele limfoproliferative cronice: virusul E-
B ( asociere cu limfoame Burkitt), HTLV-1 ( adult T-cell lymphoma), virusul H-Z 8 ( asociat
sarcomului Kaposi), helicobacter pylori ( limfomul MALT), virusul hepatitic C, Campylobacter
jejunii, Borellia Burgdorferi ( pentru limfoame cutanate), Chlamydia ( limfoame ale anexelor
oculare).
Conditiile prelimfomatoase:
congenitale: sindromul imunodeficientei congenitale ( ataxia, sindromul hiper IgE/ IgM,
hiper gamaglobulinemia);
dobandite: post transplant de organ, SIDA, alte boli ce afecteaza imunitatea: PR, SS,
tiroidita autoimuna Hashimoto, LES; boli inflamatorii cronice intestinale ( RCUH, Crohn),
maladia Castelman ( benigna, policlonala initial, cu hiperplazia celulelor B, ce evolueaza
la un moment dat spre o limfoproliferare), boala Hodgkin;
sprue non-tropical, limfadenopatia angioimunoblastica, papuloza limfomatoida;
Stadializarea se face in functie de locul unde apar adenopatiile si foloseste tot clasificarea
Ann Arbor ( stadiul IV= determinare la nivel medular), dar nu are aceeasi corelatie
prognostica; de aceea se foloseste un index de prognostic international- IPI cu mai multi
parametri, printre care statusul de performanta, LDH seric, nr de localizari extranodale, stadiul
Ann Arbor, varsta peste 60 de ani, etc

LIMFOPROLIFERARILE CRONICE CU CELULA B

Sunt cele mai frecvente limfoproliferari cronice si apar la nivelul de maturatie post-medular:
daca apare blocaj in zona de manta- limfoame de manta, daca apare blocajul in zona centrului
germinal- limfoame foliculare/ Burkitt, blocajul in zona marginala- limfoame de zona
marginala, iar blocajul in plasmocit duce la aparitia mielomului multiplu.
Stabilirea clonalitatii celulei B se poate face prin identificarea lanturilor usoara kappa
si lambda ale Ig; normal, in sangele periferic exista un raport kappa/lambda de 2/1; sau
inversarea raportului identifica populatia clonala; pentru a considera populatia de
limfocite B clonala se accepta un procent > 20% din populatia limfoida.
Neoplasme cu descarcare periferica: LLC/limfomul limfocitic cu celula mica, limfomul de
manta, limfomul marginal splenic, leucemia cu celule paroase, +/-limfomul folicular.
 1. Limfomul de manta
E un limfom rar <10% ; frecvent la varstnici >60 ani, raportul b/f= 2/3.
Caracteristic: limfocitoza cu limfocite polimorfe, cu nucleu clivat, asociat frecvent cu
determinari la nivelul tubului digestiv ( in special polipoza gastrica). Evolutie INDOLENTA,
supravietuire 3-5 ani, adenopatii generalizate, HSM, frecvent exista determinari medulare.
Factori de prognostic prost: adenopatiile generalizate, infiltrarea difuza, varianta blastica, 2
microglobulina , modificari de cariotip.
Diagnosticul: din punct de vedere histologic exista 4 variante: limfomul de zona de manta,
nodular, difuz infiltrativ si tip blastoid.
Identificarea tipului celular se face prin: 1. Imunofenotipare ( CD19+, CD5+, CD23-);
2.Restrictie lanturi usoare lambda> kappa ( pentru stabilirea clonalitatii); 3.aberatii
cromozomiale t(11, 14) ce corespunde genei PRAD1 cu proteina cyclin D1.
Tratamentul: pentru pacienti asimptomatici si fara factori prognostic negativ: urmarire;
pentru pacientii simptomatici se pot folosi: agenti alchilanti oral
( Ciclofosfamida, Leukeran) in diferite combinatii terapeutice polichimioterapice; analogi
purinici ( Fludarabin), anticorpi monoclonali anti CD20 ( Rituximab) in monoterapie si
imunochimioterapie, radioimunoterapie cu Y- Ibritumomab ( rezultate foarte bune pentru
pacientii cu adenopatii mici si infiltrari difuze).

2. Limfomul folicular
Este tot un limfom INDOLENT relativ frecvent (30% din LMNH). Media de varsta de aparitie e
60 ani, insa peste 40% debuteaza direct in stadiul IV cu determinari in MOH. In legatura cu
morfologia, sunt de retinut cele 2 tipuri celulare: centrocitele cu nucleul clivat ( celule mici) si
centroblastele cu nucleu regulat ( celule mari).
Imunologic: CD19+, CD20+, CD10+ ( antigenul Calla)
Citogenetic: t(14, 18) cu aparitia unei gene de fuziune ce determina superproductia unei
proteine antiapoptotice, BCL2.
Exista 3 tipuri histologice, in functie de numarul de celule: gradul 1, gradul 2 si gradul 3
( cu centroblaste > 15% si agresivitate mare). Stadializarea FLIPI imparte limfoamele
foliculare in unele cu agresivitate mica, unele cu agresivitate mare si unele intermediare,
dupa mai multi parametri: varsta> 60 ani, stadiile III si IV, anemie cu Hb< 12 g/dl, nivel seric
de LDH si numarul de localizari nodale >4.
Tratamentul: fiind o boala indolenta, de cele mai multe ori e suficienta atitudinea tip watch
and wait; daca exista simptome sau factori de prognostic negativi, atunci se pot folosi:
Rituximab in monoterapie sau terapie combinata, tratament de salvare pentru recaderi,
remisiune/mentinere cu Rituximab/ IFN timp de 2 ani, radioimunoterapie sau transplantul
medular.

3. Limfomul marginal
Este de 3 tipuri: ganglionar, extra-ganglionar si splenic.
Din punct de vedere imunofenotipic, e definit de CD19+, CD20+, CD10- , CD23-, CD5-.
1.Limfomul marginal tip ganglionar ( monocitoid): e cel mai rar, varsta de aparitie ~60
de ani, morfologic definit de o heterogenitate celulara, celule cu nucleu clivat tip centrocite,
plasmocite si celule viloase. Apare ca masa mediastinala, si caracteristic nu exista descarcare
periferica.

2.Limfomul marginal tip extraganglionar ( MALT): apare din placile Peyer, la nivelul
tubului digestiv. Asociaza frevent alte boli autoimune ( Helycobacter, tiroidita Hashimoto) si
poate disemina, local si la distanta, in tesut limfoid similar ( bronhii, medular, piele, anexe
oculare, glande salivare, pulmon, san, tiroida, mucoase, cai respiratorii superioare).
Tratamentul Ab poate fi curativ in cazul infectiei cu Helycobacter, altfel se folosesc
chimioterapia, imunoterapia sau radioimunoterapia.

3.Limfomul marginal tip splenic, cu limfocite viloase: are origine in pulpa alba splenica
si e frecvent asociat infectiei HCV sau EBV. Din punct de vedere clinic exista splenomegalie
importanta, fara a asocia insa adenopatii. Morfologic e definit de limfocite cu citoplasma
viloasa, cu prelungiri. Are descarcare leucemica in peste 50% din cazuri, si determinari
medulare. Diagnosticul diferential se face cu leucemia cu celule paroase ( in primul rand) prin
imunofenotipare ( expresie de IgD, poate avea secretie monoclonala de Ig). Factori
prognostici: anemia ( Hb<12 g/dl), LDH , hipoalbuminemie < 3,5 g/dl. Tratamentul:
splenectomia poate fi utila, altfel imunochimioterapie sau radioimunoterapie ( care insa nu e
disponibila in Romania).

4. Limfomul difuz cu celula mare

E unul dintre cele mai frecvente tipuri de limfom non-Hodgkinian ( 40% ). Caracteristica
morfologica e reprezentata de limfocite de talie mare, ce infiltreaza difuz foliculul. Exista mai
multe forme histologice, cu prognostic si evolutie diferite: centroblastic, imunoblastic, bogat
in limfocite T / histiocite, anaplazic CD30+ CD15- ALK-, plasmablastic, cu expresie de ALK,
mediastinal ( timic) sau intravascular.
Imunofenotipul general: CD19+, CD20+, +/- CD10.
Clinic sunt cancere agresive, cu tendinta la diseminare la distanta si extraganglionar ( cel mai
adesea la nivel SNC- e necesara profilaxie!)
Tratamentul: chimioterapie combinata ( schema clasica RCHOP- Rituximab, Citoxan,
Hidroxidaunorubicina ( Adriamicina), Oncovin (Vincristin) si Prednison), administrare
intratecala de chimioterapic in scop profilactic, sau, daca exista o masa tumorala foarte mare,
cu compresie pe structuri ale mediastinului, cu sindrom de VCS, amenintator de viata, se
poate incepe cu radioterapia pentru reducerea dimensiunilor si ulterior chimioterapie. Daca se
obtine raspunsul complet e indicat autotransplantul sau allotransplantul, pentru ca ulterior,
fiind vorba de o tumora cu agresivitate foarte mare, sa se preteze la transplantul de celule
stem.

5. Limfomul limfoblastic B si Burkitt

Sunt amblele variante foarte agresive de limfoame non-hodgkiniene, Burkitt fiind caracterizat
de infiltrarea difuza cu limfocite polimorfe, iar limfomul B de aceeasi infiltrare difuza dar cu
limfocite medii, cu citoplasma putina. Exista diferente de imunofenotip care le definesc.
Limfomul Burkitt e mai frecvent intalnit in zona de endemie a EBV, cu translocatia
caracteristica t(8, 14) cu gena MYC, in timp ce limfomul limfoblastic e definit de
translocatiile t (12,21) cu gena tel-aml1 si t(9,22) cu gena BRC-ABL.
Din punct de vedere clinic, limfomul Burkitt apare la barbati, in copilarie, in zone endemice din
Africa de Nord, manifestandu-se prin tumori faciale si mandibulare. Exista de asemenea o
forma sporadica, cu afectare abdominala, si una epidemica, asociata infectiei HIV-SIDA.
Limfomul limfoblastic este mai rar, nu are determinari periferice la momentul diagnosticului si
infiltreaza MOH in procent< 25%, existand adesea si infiltratie ganglionara si organomegalie.

LIMFOPROLIFERARILE CRONICE CU CELULA T

Asociaza extrem de frecvent determinari cutanate, ori sub forma de rash, ori ca tumorete mici
sau eritrodermie generalizata. Exista si aici markeri imuno diferiti pentru fiecare tip, insa ceea
ce intereseaza e linia si localizarea determinarii.

1. Limfomul T periferic
Este destul de frecvent, cca 15% din limfoproliferari. Asociaza frecvent rash si un sindrom
paraneoplazic ce ridica suspiciunea: ori AHAI, ori hipergamaglobulinemie, destul de frecvent
eozinofilie, hipercalcemie, elemente vasculitice, hemofagocitoza.
Determinari de laborator: +/- limfocitoza, LDH , hipercalcemie
Diagnosticul: prin biopsia leziunii cutanate si uneori, daca exista limfocitoza, prin
imunofenotipare.
Tratamentul: chimioterapie cu agenti alchilanti sau IFN si tratament localizat ( PUVA-terapia).
Sindromul Sezary reprezinta o etapa avansata a limfoproliferarilor cu celula T periferice,
definita de triada eritrodermie, adenopatii generalizate si limfocitoza cu celule T
clonale, cu nucleu cerebriform, in sange, piele si ganglioni ( celulele Sezary). Asociaza un
raport CD4/ CD8 > 10 sau >1000 celule Sezary/ mmc.
Din punct de vedere imunofenotipic: CD4+, CD3+, TCR + si CD2+, cu CD7-.
Prognosticul: supravietuirea la 5 ani e < 20%, boala e foarte agresiva.
Tratamentul: chimioterapie + IFN+ PUVAterapie in diferite combinatii sau tratament anti-CD52
minim 6 luni ( MABCAMPATH)

2. Adult T-cell lymphoma leukemia ( ATLL)

E strict asociata de prezenta HTLV-1, 2% din purtatori fac boala sub una din cele 4 forme:
 - acuta, cu hiperleucocitoza, anemie, trombocitopenie, limfocitoza, hipercalcemie, leziuni
cutanate , HSM, adenopatii ( limfocite Thelper clonale tip memory cell cu CD4+,
CD25+, CD45RO+) si cu prezentare leucemica;
- cronica, asociata cu leucocitoza si ocazional adenopatii/organomegalie;
- limfom primitiv extranodal: cutanat, sinusuri, pleura, gastrointestinal, inelul Waldayer;
- forma smoldering, cu evolutie indolenta, pacientul putand avea doar o crestere a
numarului de leucocite, fara determinari cutanate sau ganglionare, fara determinari
hepatosplenice sau fara alte complicatii ale limfoproliferarilor. E o forma cu prognostic
prost, cu supravietuire medie 3 ani, in ciuda terapiei avand raspuns incomplet si risc de
recadere foarte mare.
Tratamentul: schema EPOCH, asocierea de IFN sau anticorpi anti CD52, cu eficienta buna
dar fara studii clinice semnificative. Se recomanda administrarea in asociere de tratament
antiretroviral pentru eradicarea HTLV-1 si e necesara o ancheta epidemiologica pentru ca
exista risc de limfoproliferari printre purtatori.

3. Limfomul hepatosplenic -
Se datoreaza proliferarii clonale a limfocitului T ce are pe suprafata acel receptor TCR si e
CD4- si CD8-. Acest tip de limfocite e prezent normal <5% in sangele periferic, cu rol incert.
Determinarile primitive sunt cele din ficat si splina, de aceea asociaza intotdeauna HSM
importanta, alaturi de leziuni cutanate. Evolutia este agresiva, tratamentul se face cu
polichimioterapie si IFN.
E posibila si descarcarea in sangele periferic, ce duce la o usoara limfocitoza, putandu-se
detecta astfel imunofenotipic clona maligna.

In cazul limfoproliferarilor T, clonalitatea se poate demonstra prin analiza TCR, care are in
mod normal 2 subunitati, si , in 95% din limfocite, si si in 5 % din cazuri. In ultima
situatie clonalitatea este demonstrata, insa altfel e nevoie de prezenta sau absenta simultana
a CD4 si CD8, sau de analiza subunitatii din TCR, subunitate ce are 24 de varietati ( prin
analiza se cauta ca toate celulele sa aiba acelasi tip de subunitate ).